TWI905095B - 用於治療腦機能障礙的氮呯-吲哚及其他雜環 - Google Patents
用於治療腦機能障礙的氮呯-吲哚及其他雜環Info
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Abstract
本發明提供氮呯-吲哚及其他雜環及使用該等化合物治療腦機能障礙之方法。
Description
本發明提供氮呯-吲哚及其他雜環及使用該等化合物治療腦機能障礙之方法。
致幻生物鹼伊波加因(ibogaine)在臨床及動物模型中具有穩健抗成癮性質。伊波加因具有治療對多種物質成癮之患者之潛力，該等物質例如包括鴉片劑、精神興奮劑、酒精及尼古丁。此外，其治療效應係持久的，此歸因於其經由神經營養因子信號傳導之活化來改變成癮相關之神經迴路之能力。伊波加因減輕停藥之症狀，降低對藥物之渴望，並防止復發。在齧齒類動物中，伊波加因減少藥物自投與並防止藥物誘導之多巴胺(dopamine)在若干腦區域中之釋放。然而，若干安全性問題阻礙伊波加因之臨床開發，包括例如其毒性、迷幻潛力及經由hERG通道抑制誘導心律不整之傾向。
伊波加因增加神經膠細胞系源性神經營養因子(GDNF)在腹側被蓋區(VTA)之表現，且在齧齒類動物中，VTA內輸注伊波加因降低尋酒精行為。伊波加因影響涉及成癮之病理生理學之多個腦區域中之腦源性神經營養因子(BDNF)及GDNF信號傳導。降伊波加因(Noribogaine，伊波加因之活性代謝物)係能夠增加皮質神經元樹突分枝複雜性之強效精神塑性劑(psychoplastogen)。其他精神塑性劑(例如麥角酸二乙醯胺(LSD)及二甲-4-羥色胺(賽洛西賓(psilocybin)之活性代謝物))在臨床上具有類似於伊波加因之抗成癮性質。精神塑性劑促進成癮相關迴路中之結構及功能神經可塑性之能力可解釋其在單次投與後數週至數月內減少尋找藥物行為的能力。此外，藉由改變神經迴路而非簡單地阻斷特定成癮物質(例如類鴉片受體、煙鹼受體等)之靶標，如伊波加因之精神塑性劑具有成為廣泛適用之抗成癮劑之潛力。
需要的是無伊波加因之毒性及迷幻效應但維持治療效能的新化合物。令人驚訝的是，本發明滿足此需要及其他需要。
在一個實施例中，本發明提供式I化合物：
(I)
其中： R
1係氫或C
1-6烷基；R
3a及R
3b各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基或C
4-14烷基-環烷基；R
3c係氫或C
1-6烷基；或者，R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
5-8雜環烷基，其經1至3個R
9基團取代，該等R
9基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
9基團組合形成=O；或者，R
2及R
3c與其附接之原子組合形成C
5-8環烷基，其經1至3個R
10基團取代，該等R
10基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
10基團組合形成=O；R
4、R
5、R
6及R
7各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、鹵素、C
1-6鹵代烷基、C
1-6烷基胺、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷氧基、-OR
8a、-NO
2、-CN、-C(O)R
8b、-C(O)OR
8b、-OC(O)R
8b、-OC(O)OR
8b、-N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)R
8c、-C(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)OR
8c、-OC(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)N(R
8cR
8d)、-C(O)C(O)N(R
8bR
8c)、-S(O
2)R
8b、-S(O)
2N(R
8bR
8c)、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，其中R
4、R
5、R
6及R
7中之至少一者不為H；或者，R
4及R
5、R
5及R
6或R
6及R
7與其各自附接之原子組合形成C
3-6環烷基、C
3-6雜環烷基、C
6-12芳基或C
5-10雜芳基；R
8a、R
8b、R
8c及R
8d各自獨立地係H、C
1-6烷基；其中在R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
7雜環烷基且R
3a係甲基時，則R
5不為OMe、OH或Cl；其中在R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
7雜環烷基且R
3a係乙基時，則R
6不為OMe；其中在R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
7雜環烷基且R
6係甲基、Cl、F或-OMe時，則R
4、R
5及R
7中之至少一者不為氫；其中在R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
6雜環烷基且R
6係C
1-6烷基、鹵素、C
1-6烷氧基、-C(O)H、-NH
2，則R
4、R
5及R
7中之至少一者不為氫；且其中在R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
6雜環烷基且R
6係甲基、鹵素或-C(O)H時，則R
4、R
5及R
7中之至少一者不為甲基或Cl；或其醫藥上可接受之鹽及異構物。
在另一實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
在另一實施例中，本發明提供增加神經元可塑性之方法，其包含使神經元細胞與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸：
(I)
其量足以增加該神經元細胞之神經元可塑性，其中： R
1係氫或C
1-6烷基；R
3a及R
3b各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基或C
4-14烷基-環烷基；R
3c係氫或C
1-6烷基；或者，R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
5-8雜環烷基，其經1至3個R
9基團取代，該等R
9基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
9基團組合形成=O；或者，R
2及R
3c與其附接之原子組合形成C
5-8環烷基，其經1至3個R
10基團取代，該等R
10基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
10基團組合形成=O；R
4、R
5、R
6及R
7各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、鹵素、C
1-6鹵代烷基、C
1-6烷基胺、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷氧基、-OR
8a、-NO
2、-CN、-C(O)R
8b、-C(O)OR
8b、-OC(O)R
8b、-OC(O)OR
8b、-N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)R
8c、-C(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)OR
8c、-OC(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)N(R
8cR
8d)、-C(O)C(O)N(R
8bR
8c)、-S(O
2)R
8b、-S(O)
2N(R
8bR
8c)、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，其中R
4、R
5、R
6及R
7中之至少一者不為H；或者，R
4及R
5、R
5及R
6或R
6及R
7與其各自附接之原子組合形成C
3-6環烷基、C
3-6雜環烷基、C
6-12芳基或C
5-10雜芳基；且R
8a、R
8b、R
8c及R
8d各自獨立地係H、C
1-6烷基。
在另一實施例中，本發明提供治療腦機能障礙之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式I化合物：
(I)
或其醫藥上可接受之鹽，藉此治療腦機能障礙，其中： R
1係氫或C
1-6烷基；R
3a及R
3b各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基或C
4-14烷基-環烷基；R
3c係氫或C
1-6烷基；或者，R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
5-8雜環烷基，其經1至3個R
9基團取代，該等R
9基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
9基團組合形成=O；或者，R
2及R
3c與其附接之原子組合形成C
5-8環烷基，其經1至3個R
10基團取代，該等R
10基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
10基團組合形成=O；R
4、R
5、R
6及R
7各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、鹵素、C
1-6鹵代烷基、C
1-6烷基胺、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷氧基、-OR
8a、-NO
2、-CN、-C(O)R
8b、-C(O)OR
8b、-OC(O)R
8b、-OC(O)OR
8b、-N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)R
8c、-C(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)OR
8c、-OC(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)N(R
8cR
8d)、-C(O)C(O)N(R
8bR
8c)、-S(O
2)R
8b、-S(O)
2N(R
8bR
8c)、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，其中R
4、R
5、R
6及R
7中之至少一者不為H；或者，R
4及R
5、R
5及R
6或R
6及R
7與其各自附接之原子組合形成C
3-6環烷基、C
3-6雜環烷基、C
6-12芳基或C
5-10雜芳基；且R
8a、R
8b、R
8c及R
8d各自獨立地係H、C
1-6烷基。
在另一實施例中，本發明提供增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者的方法，其包含使神經元細胞與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸：
(I)
其量足以增加該神經元細胞之神經元可塑性，其中： R
1係氫或C
1-6烷基；R
3a及R
3b各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基或C
4-14烷基-環烷基；R
3c係氫或C
1-6烷基；或者，R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
5-8雜環烷基，其經1至3個R
9基團取代，該等R
9基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
9基團組合形成=O；或者，R
2及R
3c與其附接之原子組合形成C
5-8環烷基，其經1至3個R
10基團取代，該等R
10基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
10基團組合形成=O；R
4、R
5、R
6及R
7各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、鹵素、C
1-6鹵代烷基、C
1-6烷基胺、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷氧基、-OR
8a、-NO
2、-CN、-C(O)R
8b、-C(O)OR
8b、-OC(O)R
8b、-OC(O)OR
8b、-N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)R
8c、-C(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)OR
8c、-OC(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)N(R
8cR
8d)、-C(O)C(O)N(R
8bR
8c)、-S(O
2)R
8b、-S(O)
2N(R
8bR
8c)、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，其中R
4、R
5、R
6及R
7中之至少一者不為H；或者，R
4及R
5、R
5及R
6或R
6及R
7與其各自附接之原子組合形成C
3-6環烷基、C
3-6雜環烷基、C
6-12芳基或C
5-10雜芳基；且R
8a、R
8b、R
8c及R
8d各自獨立地係H、C
1-6烷基。
相關申請案交叉參考
本申請案主張於2019年2月27日提出申請之美國臨時申請案第62/811,208號之優先權，該案件出於所有目的全文以引用方式併入本文中。
關於在聯邦資助之研究及研發下作出之發明權利的聲明
本發明係在國立衛生研究院所授予之授權號為R01GM128997之政府支持下完成。政府對本發明享有一定權利。
I. 概述
伊波加因作為潛在促進可塑性之抗成癮劑已引起關注；單劑量之此迷幻化合物已展現對治療酒精、鴉片劑、尼古丁及精神興奮劑成癮具有持續效能。研發能夠促進C6神經膠質瘤細胞中纖維母細胞生長因子2 (FGF2)誘導之GDNF釋放的伊波加因之類似物；然而，此化合物對神經可塑性之效應係未知的。
伊波加因高度促進可塑性。然而，伊波加因之迷幻效應對監管批准造成障礙，並嚴重限制其治療潛力。可將藥物之迷幻效應與其促進神經可塑性之能力分離。本文所述之化合物，缺乏伊波加因之異□啶且將甲氧基自吲哚之5位轉移至6位，係(例如)促進神經元生長之非迷幻伊波加因衍生物。
能夠改變控制動機、焦慮及藥物尋求行為之神經迴路的化合物具有治療抑鬱症、創傷後壓力病症(PTSD)及物質濫用障礙(SUD)之潛力。在一些情況下，該等精神塑性醫藥產生持續治療效應，此乃因該等醫藥治療迴路中之潛在病理變化。致幻化合物在此方面自身區分，此乃因(例如)其促進關鍵迴路中之結構及功能神經可塑性，在多種神經精神異常中引發治療反應，且產生在單次投與後持續數月之有益效應。
本文闡述伊波加因之水溶性、非迷幻類似物。儘管缺乏迷幻性質，但本文所述化合物在小鼠中促進結構神經可塑性，降低酒精消耗，且產生抗抑鬱樣效應。
在一些情況下，迷幻5-HT
2A激動劑(例如DMT、LSD、DOI等)可用於治療神經疾病(例如神經精神疾病)。(Ly等人，2018。)然而，該等化合物之迷幻及解離潛力限制了該等化合物在臨床中之使用。5-HT
2A拮抗劑消除具有5-HT
2A激動劑活性之迷幻化合物(例如DMT、LSD及DOI)之神經突發生及脊髓發生效應，展現5-HT
2A激動作用與促進神經可塑性之間之相關性(Ly等人，2018；Dunlap等人，2020)。
在一些實施例中，本文提供非迷幻精神塑性劑。在一些實施例中，本文所述之非迷幻伊波加因類似物由於(例如)減少總極性表面積具有改良之生理化學性質。在一些實施例中，本文闡述展現與迷幻5-HT
2A激動劑類似之治療潛力的非迷幻化合物。在一些實施例中，本文所述之非迷幻化合物提供比迷幻5-HT
2A調節劑對神經疾病更好之治療潛力。
本發明提供氮呯-吲哚及其他雜環非迷幻化合物，其可用於治療各種腦機能障礙及其他病況、以及增加神經元可塑性或增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者。
II.定義
除非另外明確指示，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與熟習本發明所屬技術領域之技術者通常所理解含義相同的含義。另外，與本文所述之方法或材料類似或等同之任何方法或材料可用於本發明之實踐中。出於本發明之目的，定義以下術語。
「一」(「A」、「an」)或「該」不僅包括具有一個成員之態樣，且亦包括具有多於一個成員之態樣。例如，除非上下文另外明確指明，否則單數形式「一」(「a」、「an」)及「該」包括複數個指示物。因此，例如，在提及「細胞」時包括複數個該等細胞，且在提及「試劑」時包括提及熟習此項技術者已知之一或多種試劑，等等。
縮寫.VEH = 媒劑；KET = 氯胺酮；IBO = 伊波加因；NOR = 降伊波加因；IBG = 伊波加因類似物；TBG = 馬山茶鹼類似物；KETSN = 酮色林；SI = 舍吲哚；DOI = 2,5-二甲氧基-4-碘安非他命；FST = 強迫游泳測試；EtOH = 乙醇，DMSO = 二甲亞碸，ATP = 三磷酸腺苷。
「烷基」係指具有指示數目之碳原子之直鏈或具支鏈、飽和、脂肪族基團。烷基可包括任何數目之碳，例如C
1-2、C
1-3、C
1-4、C
1-5、C
1-6、C
1-7、C
1-8、C
1-9、C
1-10、C
2-3、C
2-4、C
2-5、C
2-6、C
3-4、C
3-5、C
3-6、C
4-5、C
4-6及C
5-6。舉例而言，C
1-6烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基等。烷基亦可指具有最多20個碳原子之烷基，例如但不限於庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可經取代或未經取代。
「伸烷基」係指具有指示數目之碳原子且連接至少兩個其他基團之直鏈或具支鏈、飽和、脂肪族基團，即二價烴基團。連接至伸烷基之兩個部分可連接至伸烷基之相同原子或不同原子。例如，直鏈伸烷基可為-(CH
2)
n-之二價基團，其中n係1、2、3、4、5或6。代表性伸烷基包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸丙基、異伸丙基、伸丁基、異伸丁基、伸第二丁基、伸戊基及伸己基。伸烷基可經取代或未經取代。
「烯基」係指具有至少2個碳原子及至少一個雙鍵之直鏈或具支鏈烴。烯基可包括任何數目之碳，例如C
2、C
2-3、C
2-4、C
2-5、C
2-6、C
2-7、C
2-8、C
2-9、C
2-10、C
3、C
3-4、C
3-5、C
3-6、C
4、C
4-5、C
4-6、C
5、C
5-6及C
6。烯基可具有任何適宜數目之雙鍵，包括但不限於1、2、3、4、5或更多個。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基(乙烯基，乙烯基)、丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、異戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基或1,3,5-己三烯基。烯基可經取代或未經取代。
「炔基」係指具有至少2個碳原子及至少一個三鍵之直鏈或具支鏈烴。炔基可包括任何數目之碳，例如C
2、C
2-3、C
2-4、C
2-5、C
2-6、C
2-7、C
2-8、C
2-9、C
2-10、C
3、C
3-4、C
3-5、C
3-6、C
4、C
4-5、C
4-6、C
5、C
5-6及C
6。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、異戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基或1,3,5-己三炔基。炔基可經取代或未經取代。
「環烷基」係指含有3至12個環原子或指示數目之原子的飽和或部分不飽和、單環、二環、稠合二環或橋接多環總成。環烷基可包括任何數目之碳，例如C
3-6、C
4-6、C
5-6、C
3-8、C
4-8、C
5-8、C
6-8、C
3-9、C
3-10、C
3-11及C
3-12。飽和單環環烷基環包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環辛基。二環化合物包括螺環化合物、稠合二環化合物及橋接二環化合物。飽和二環及多環環烷基環包括(例如)降莰烷、[2.2.2]二環辛烷、十氫萘及金剛烷。環烷基亦可為部分不飽和的，環中具有一或多個雙鍵或三鍵。部分不飽和之代表性環烷基包括(但不限於)環丁烯、環戊烯、環己烯、環己二烯(1,3-及1,4-異構物)、環庚烯、環庚二烯、環辛烯、環辛二烯(1,3-、1,4-及1,5-異構物)、降莰烯及降莰二烯。在環烷基係飽和單環C
3-8環烷基時，實例性基團包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。在環烷基係飽和單環C
3-6環烷基時，實例性基團包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基可經取代或未經取代。
「烷基-環烷基」係指具有烷基組分及環烷基組分之基團，其中烷基組分將環烷基組分連接至附接點。烷基組分係如上文所定義，惟烷基組分係至少二價(即，伸烷基)，以連接至環烷基組分及附接點。在一些情況下，烷基組分可不存在。烷基組分可包括任何數目之碳，例如C
1-6、C
1-2、C
1-3、C
1-4、C
1-5、C
2-3、C
2-4、C
2-5、C
2-6、C
3-4、C
3-5、C
3-6、C
4-5、C
4-6及C
5-6。環烷基組分係如其中所定義。實例性烷基-環烷基包括(但不限於)甲基-環丙基、甲基-環丁基、甲基-環戊基及甲基-環己基。
「雜環烷基」係指具有3至12個環成員及1至4個N、O及S之雜原子的如上文所定義之環烷基。雜環烷基包括包括雜原子之二環化合物。二環化合物包括螺環化合物、稠合二環化合物及橋接二環化合物。雜原子亦可經氧化，例如但不限於-S(O)-及-S(O)
2-。雜環烷基可包括任何數目之環原子，例如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12個環成員。雜環烷基中可包括任何適宜數目之雜原子，例如1、2、3或4、或1至2、1至3、1至4、2至3、2至4或3至4。雜環烷基可包括諸如氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、氮雜環庚烷、氮雜環辛烷、□啶、吡唑啶、咪唑啶、六氫吡嗪(1,2-、1,3-及1,4-異構物)、環氧乙烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、噁烷(四氫吡喃)、氧雜環庚烷、硫環丙烷、硫雜環丁烷、硫雜環戊烷(四氫噻吩) (四氫噻吩)、硫代環己烷(四氫噻喃)、噁唑啶、異噁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、二氧戊環、二硫戊環、嗎啉、硫嗎啉、二噁烷或二噻烷等基團。雜環烷基亦可稠合至芳香族或非芳香族環系統以形成包括(但不限於)吲哚啉之成員。雜環烷基可經取代或未經取代。舉例而言，雜環烷基尤其可經C
1-6烷基或側氧基(=O)取代。
「烷基-雜環烷基」係指具有烷基組分及雜環烷基組分之基團，其中烷基組分將雜環烷基組分連接至附接點。烷基組分係如上文所定義，惟烷基組分係至少二價(即，伸烷基)，以連接至雜環烷基組分及附接點。烷基組分可包括任何數目之碳，例如C
0-6、C
1-2、C
1-3、C
1-4、C
1-5、C
1-6、C
2-3、C
2-4、C
2-5、C
2-6、C
3-4、C
3-5、C
3-6、C
4-5、C
4-6及C
5-6。在一些情況下，烷基組分可不存在。雜環烷基組分係如上所定義。烷基-雜環烷基可經取代或未經取代。
「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
「鹵代烷基」係指如上文所定義之烷基，其中一些或全部氫原子經鹵素原子置換。至於烷基，鹵代烷基可具有任何適宜數目之碳原子，例如C
1-6。舉例而言，鹵代烷基包括三氟甲基、氟甲基等。在一些情況下，術語「全氟」可用於定義其中所有氫皆經氟置換之化合物或基團。舉例而言，全氟甲基係指1,1,1-三氟甲基。
「烷氧基」係指具有將烷基連接至附接點之氧原子的烷基： 烷基-O-。至於烷基，烷氧基可具有任何適宜數目之碳原子，例如C
1-6。烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可進一步經其中所述之各種取代基取代。烷氧基可經取代或未經取代。
「鹵代烷氧基」係指其中一些或全部氫原子經鹵素原子置換之烷氧基。至於烷基，鹵代烷氧基可具有任何適宜數目之碳原子，例如C
1-6。烷氧基可經1、2、3或更多個鹵素取代。在所有氫皆經鹵素(例如氟)置換時，化合物經全取代，例如，全氟化。鹵代烷氧基包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2,-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。
「胺」係指-N(R)
2基團，其中R基團尤其可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。R基團可相同或不同。胺基可為一級(每一R係氫)、二級(一個R係氫)或三級(每一R皆不為氫)。
「烷基胺」係指具有一或多個胺基之其中所定義之烷基。胺基可為一級、二級或三級。烷基胺可進一步經羥基取代以形成胺基-羥基。可用於本發明中之烷基胺包括(但不限於)乙基胺、丙基胺、異丙基胺、乙烯二胺及乙醇胺。胺基可在烷基之ω位將烷基胺連接至與化合物之其餘部分之附接點，或將烷基之至少兩個碳原子連接在一起。熟習此項技術者應瞭解，其他烷基胺可用於本發明。
「芳基」係指具有任何適宜數目之環原子及任何適宜數目之環的芳香族環系統。芳基可包括任何適宜數目之環原子，例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個環原子，以及6至10、6至12或6至14個環成員。芳基可為單環、稠合以形成二環或三環基團、或由鍵連接以形成聯芳基基團。代表性芳基包括苯基、萘基及聯苯。其他芳基包括具有亞甲基連接基團之苄基。一些芳基可具有6至12個環成員，例如苯基、萘基或聯苯。其他芳基具有6至10個環成員，例如苯基或萘基。一些其他芳基具有6個環成員，例如苯基。芳基可經取代或未經取代。
「烷基-芳基」係指具有烷基組分及芳基組分之基團，其中烷基組分將芳基組分連接至附接點。烷基組分係如上文所定義，惟烷基組分係至少二價(即，伸烷基)，以連接至芳基組分及附接點。烷基組分可包括任何數目之碳，例如C
0-6、C
1-2、C
1-3、C
1-4、C
1-5、C
1-6、C
2-3、C
2-4、C
2-5、C
2-6、C
3-4、C
3-5、C
3-6、C
4-5、C
4-6及C
5-6。在一些情況下，烷基組分可不存在。芳基組分係如上所定義。烷基-芳基之實例包括(但不限於)苄基及乙基-苯。烷基-芳基可經取代或未經取代。
「雜芳基」係指含有5至16個環原子之單環或稠合二環或三環芳香族環總成，其中1至5個環原子係雜原子，例如N、O或S。雜芳基可包括任何數目之環原子，例如5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12個環成員。雜芳基中可包括任何適宜數目之雜原子，例如1、2、3、4、或5、或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5。雜芳基可具有5至8個環成員及1至4個雜原子、或5至8個環成員及1至3個雜原子、或5至6個環成員及1至4個雜原子、或5至6個環成員及1至3個雜原子。雜芳基可包括諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-及1,3,5-異構物)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、噁唑及異噁唑等基團。雜芳基亦可稠合至芳香族環系統，例如苯基環，以形成包括但不限於以下之成員：苯并吡咯，例如吲哚及異吲哚；苯并吡啶，例如喹啉及異喹啉；苯并吡嗪(喹喏啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)；苯并噠嗪，例如酞嗪及㖕啉；苯并噻吩及苯并呋喃。其他雜芳基包括由鍵連接之雜芳基環，例如聯吡啶。雜芳基可經取代或未經取代。
「烷基-雜芳基」係指具有烷基組分及雜芳基組分之基團，其中烷基組分將雜芳基組分連接至附接點。烷基組分係如上文所定義，惟烷基組分係至少二價(即，伸烷基)，以連接至雜芳基組分及附接點。烷基組分可包括任何數目之碳，例如C
0-6、C
1-2、C
1-3、C
1-4、C
1-5、C
1-6、C
2-3、C
2-4、C
2-5、C
2-6、C
3-4、C
3-5、C
3-6、C
4-5、C
4-6及C
5-6。在一些情況下，烷基組分可不存在。雜芳基組分係如其中所定義。烷基-雜芳基可經取代或未經取代。
「鹽」係指本發明方法中所用化合物之酸或鹼鹽。醫藥上可接受之鹽之闡釋實例係無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸及諸如此類)之鹽、有機酸(富馬酸、乙酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸及諸如此類)之鹽、四級銨(碘甲烷、碘乙烷及諸如此類)之鹽。應理解，醫藥上可接受之鹽係無毒的。關於適宜醫藥上可接受之鹽之額外資訊可參見Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985，其係以引用方式併入本文中。
該等化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸並以習用方式分離出母體化合物來重新生成。化合物之母體形式在某些物理性質(例如在極性溶劑中之溶解性)方面不同於各種鹽形式，然而該等鹽用於本發明目的在其他方面卻與化合物之母體形式等效。
「醫藥上可接受之鹽」係指呈鹽形式之化合物，其中化合物適於投與給個體。代表性醫藥上可接受之鹽包括以下之鹽：乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、乙二磺酸、富馬酸、龍膽酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、麩胺酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、馬來酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、黏酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸、菸鹼酸、硝酸、乳清酸、巴莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對-甲苯磺酸及羥萘甲酸及諸如此類。
「醫藥上可接受之賦形劑」係指有助於活性劑投與給個體及由個體吸收之物質。可用於本發明之醫藥賦形劑包括(但不限於)黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑及著色劑。熟習此項技術者將認識到，其他醫藥賦形劑可用於本發明。
「組合物」係指包含指定量之指定成分之產品，以及由指定量之指定成分之組合直接或間接產生之任何產品。「醫藥上可接受之」意指載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容。
「異構物」係指具有相同化學式但分子中原子之間連接性不同、從而導致不同化學結構之化合物。異構物包括結構異構物及立體異構物。結構異構物之實例包括(但不限於)互變異構物及區域異構物。立體異構物之實例包括(但不限於)非鏡像異構物及鏡像異構物。
「投與」係指向個體經口投與；以栓劑形式投與；局部接觸；靜脈內、腹膜內、肌內、病灶內、鼻內或皮下投與；鞘內投與；或植入緩慢釋放裝置(例如，微量滲透幫浦)。
「個體」係指動物，例如哺乳動物，包括(但不限於)靈長類(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及諸如此類。在某些實施例中，個體係人類。
「治療有效量」或「治療足量」或「有效量或足量」係指產生其投與之治療效應之劑量。精確劑量將取決於治療目的，且將由熟習此項技術者使用已知技術確認(例如，參見Lieberman,
Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷, 1992)；Lloyd,
The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,
Dosage Calculations(1999)；及
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins)。在敏化細胞中，治療有效劑量通常可低於非敏化細胞之習用治療有效劑量。
「神經元可塑性」係指腦在個體之整個生命中連續改變其結構及/或功能之能力。腦之變化之實例包括(但不限於)適應或響應內部及/或外部刺激(例如由於損傷)之能力，及產生新神經突、樹突棘及突觸之能力。
「腦機能障礙」係指影響腦之結構及功能之神經病症。腦機能障礙可包括(但不限於)阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、心理障礙、抑鬱症、治療抗性抑鬱症、成癮、焦慮症、創傷後壓力病症、自殺意念、重度抑鬱症、雙極性障礙、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷及物質使用障礙症。
「組合療法」係指治療疾病或病症之方法，其中兩種或更多種不同醫藥劑以重疊方案投與，使得個體同時暴露於兩種藥劑。舉例而言，本發明化合物可與其他醫藥活性化合物組合使用。本發明化合物可與其他藥物治療同時(作為單一製劑或單獨製劑)或順序投與。一般而言，組合治療設想在單一治療週期或療程期間投與兩種或更多種藥物。
「神經營養因子」係指支持發育及成熟神經元之存活、生長及分化之可溶性肽或蛋白質的家族。
「調節」(「Modulate」或「modulating」或「modulation」)係指特定活性、功能或分子之量、品質或效應的增加或減少。作為說明而非限制，G蛋白偶聯受體(例如5HT
2A)之激動劑、部分激動劑、拮抗劑及別位調節劑(例如正別位調節劑)係受體之調節劑。
「激動作用」係指受體或酶由調節劑或激動劑活化，以產生生物反應。
「激動劑」係指結合至受體或酶且活化受體以產生生物反應之調節劑。僅舉例而言，「5HT
2A激動劑」可用於指關於5HT
2A活性展示不超過約100 μM之EC
50之化合物。在一些實施例中，「激動劑」包括完全激動劑或部分激動劑。「完全激動劑」係指以激動劑可在受體處引發之最大反應結合並活化受體之調節劑。「部分激動劑」係指結合並活化給定受體、但相對於完全激動劑在該受體處具有部分效能(亦即小於最大反應)之調節劑。
「正別位調節劑」係指結合至不同於正構結合位點之位點且增強或放大激動劑之效應的調節劑。
「拮抗作用」係指由調節劑或拮抗劑使受體或酶不活化。例如，當分子結合至受體且不允許活性時，發生受體之拮抗作用。
「拮抗劑」或「中性拮抗劑」係指結合至受體或酶且阻斷生物反應之調節劑。在不存在激動劑或反向激動劑之情況下，拮抗劑無活性，但可阻斷任一者之活性，從而不引起生物反應變化。
「IC
50」係指50%抑制生物過程所需之物質(例如化合物或藥物)的濃度。舉例而言，IC
50係指如適宜分析中測定之物質之半數最大(50%)抑制濃度(IC)。在一些情況下，IC
50係在活體外分析系統中測定。在如本文所用之一些實施例中，IC
50係指50%抑制受體(例如5HT
2A)所需之調節劑(例如拮抗劑或抑制劑)之濃度。
III.化合物
本發明提供可用於治療各種腦機能障礙及其他病況之氮呯-吲哚及其他雜環非迷幻化合物(例如式(I)或式(Ia))。在一些實施例中，本文提供之氮呯-吲哚及其他雜環化合物係5-HT
2A調節劑且促進神經可塑性(例如皮質結構可塑性)。
在一些實施例中，本發明提供式I化合物：
(I)
其中： R
1係氫或C
1-6烷基；R
3a及R
3b各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基或C
4-14烷基-環烷基；R
3c係氫或C
1-6烷基；或者，R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
5-8雜環烷基，其經1至3個R
9基團取代，該等R
9基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
9基團組合形成=O；或者，R
2及R
3c與其附接之原子組合形成C
5-8環烷基，其經1至3個R
10基團取代，該等R
10基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
10基團組合形成=O；R
4、R
5、R
6及R
7各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、鹵素、C
1-6鹵代烷基、C
1-6烷基胺、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷氧基、-OR
8a、-NO
2、-CN、-C(O)R
8b、-C(O)OR
8b、-OC(O)R
8b、-OC(O)OR
8b、-N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)R
8c、-C(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)OR
8c、-OC(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)N(R
8cR
8d)、-C(O)C(O)N(R
8bR
8c)、-S(O
2)R
8b、-S(O)
2N(R
8bR
8c)、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，其中R
4、R
5、R
6及R
7中之至少一者不為H；或者，R
4及R
5、R
5及R
6或R
6及R
7與其各自附接之原子組合形成C
3-6環烷基、C
3-6雜環烷基、C
6-12芳基或C
5-10雜芳基；R
8a、R
8b、R
8c及R
8d各自獨立地係H、C
1-6烷基；其中在R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
7雜環烷基且R
3a係甲基時，則R
5不為OMe、OH或Cl；其中在R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
7雜環烷基且R
3a係乙基時，則R
6不為OMe；其中在R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
7雜環烷基且R
6係F時，則R
4、R
5及R
7中之至少一者不為氫；其中在R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
7雜環烷基且R
6係F、Cl、-Me或-OMe時，則R
3a係-Me；其中在R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
6雜環烷基且R
6係C
1-6烷基、鹵素、C
1-6烷氧基、-C(O)H、-NH
2時，則R
4、R
5及R
7中之至少一者不為氫；且其中在R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
6雜環烷基且R
6係甲基、鹵素或-C(O)H時，則R
4、R
5及R
7中之至少一者不為甲基或Cl；或其醫藥上可接受之鹽及異構物。
在一些實施例中，本發明提供式I化合物
(I)
其中R
1係氫或C
1-6烷基；R
3a及R
3b各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基或C
4-14烷基-環烷基；R
3c係氫或C
1-6烷基；或者，R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
5-8雜環烷基，其經1至3個R
9基團取代，該等R
9基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
9基團組合形成=O；或者，R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
5-8環烷基，其經1至3個R
10基團取代，該等R
10基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
10基團組合形成=O；R
4、R
5、R
6及R
7各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、鹵素、C
1-6鹵代烷基、C
1-6烷基胺、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷氧基、-OR
8a、-NO
2、-CN、-C(O)R
8b、-C(O)OR
8b、-OC(O)R
8b、-OC(O)OR
8b、-N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)R
8c、-C(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)OR
8c、-OC(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)N(R
8cR
8d)、-C(O)C(O)N(R
8bR
8c)、-S(O
2)R
8b、-S(O)
2N(R
8bR
8c)、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，其中R
4、R
5、R
6及R
7中之至少一者不為H；R
8b、R
8c及R
8d各自獨立地係H或C
1-6烷基；或其醫藥上可接受之鹽及異構物。
在一些實施例中，R
1係氫或C
1-6烷基。在一些實施例中，R
1係氫、甲基、乙基或丙基。在一些實施例中，R
1係氫或甲基。在一些實施例中，R
1係氫。在一些實施例中，R
1係甲基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R
1係氫或甲基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R
1係氫。
在一些實施例中，R
3a係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基或C
4-14烷基-環烷基。在一些實施例中，R
3a係氫或C
1-6烷基。在一些實施例中，R
3a係氫、甲基、乙基或丙基。在一些實施例中，R
3a係氫或甲基。在一些實施例中，R
3a係甲基。在一些實施例中，R
3a係氫。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R
3a係氫或C
1-6烷基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R
3a係氫或甲基。
在一些實施例中，R
4、R
5、R
6及R
7各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、鹵素、C
1-6鹵代烷基、C
1-6烷基胺、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷氧基、-OR
8a、-NO
2、-CN、-C(O)R
8b、-C(O)OR
8b、-OC(O)R
8b、-OC(O)OR
8b、-N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)R
8c、-C(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)OR
8c、-OC(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)N(R
8cR
8d)、-C(O)C(O)N(R
8bR
8c)、-S(O
2)R
8b、-S(O)
2N(R
8bR
8c)、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，其中R
4、R
5、R
6及R
7中之至少一者不為H；或者，R
4及R
5、R
5及R
6或R
6及R
7與其各自附接之原子組合形成C
3-6環烷基、C
3-6雜環烷基、C
6-12芳基或C
5-10雜芳基；且R
8a、R
8b、R
8c及R
8d各自獨立地係H、C
1-6烷基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R
4、R
5、R
6及R
7各自獨立地係氫、C
1-6烷基、鹵素、C
1-6鹵代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷氧基、-OR
8a、-NO
2、-CN、-N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)R
8c、-C(O)N(R
8bR
8c)、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基或C
4-16烷基-雜環烷基，其中R
4、R
5、R
6及R
7中之至少一者不為H；或者，R
4及R
5、R
5及R
6或R
6及R
7與其各自附接之原子組合形成C
3-6雜環烷基；且R
8a、R
8b或R
8c各自獨立地係H、C
1-6烷基或C
3-6環烷基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R
6係C
1-6烷基、鹵素、C
1-6鹵代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷氧基、-OR
8a、-NO
2、-CN、-N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)R
8c、-C(O)N(R
8bR
8c)、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基或C
4-16烷基-雜環烷基；或者，R
5及R
6與其各自附接之原子組合形成C
3-6雜環烷基；且R
8a、R
8b及R
8c各自獨立地係H、C
1-6烷基或C
3-6環烷基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R
4、R
5、R
6及R
7各自獨立地係氫、C
1-6烷基、鹵素、C
1-6鹵代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷氧基、-OR
8a、-N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)R
8c、C
4-10雜環烷基或C
4-16烷基-雜環烷基，其中R
4、R
5、R
6及R
7中之至少一者不為H；或者，R
5及R
6與其各自附接之原子組合形成C
3-6雜環烷基；且R
8a、R
8b及R
8c各自獨立地係H、C
1-6烷基或C
3-6環烷基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R
6係C
1-6烷基、鹵素、C
1-6鹵代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷氧基、-OR
8a、-N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)R
8c、C
4-10雜環烷基或C
4-16烷基-雜環烷基；或者，R
5及R
6與其各自附接之原子組合形成C
3-6雜環烷基；且R
8a、R
8b及R
8c各自獨立地係H、C
1-6烷基或C
3-6環烷基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R
4、R
5、R
6及R
7各自獨立地係氫、C
1-6烷基、鹵素、C
1-6鹵代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷氧基、-OR
8a、-N(R
8bR
8c)或-N(R
8b)C(O)R
8c，其中R
4、R
5、R
6及R
7中之至少一者不為H；R
8a係H；且R
8b及R
8c各自獨立地係H或-Me；或者，R
5及R
6與其各自附接之原子組合形成C
3-6雜環烷基。
在一些實施例中，本發明提供化合物，其中R
4、R
5、R
6及R
7各自獨立地係氫、C
1-6烷基、鹵素、C
1-6鹵代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷氧基或-OR
8a，其中R
4、R
5、R
6及R
7中之至少一者不為H；且R
8a係H；或者，R
5及R
6可與其各自附接之原子組合形成C
3-6雜環烷基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R
4、R
5、R
6及R
7各自獨立地係H、F、Cl、Br、-OH、-OMe、-CF
3、-OCF
3、-Me、-NMe
2、-NHC(O)Me或-N(Me)C(O)Me，其中R
4、R
5、R
6及R
7中之至少一者不為H；或者，R
5及R
6組合形成1,3-二氧雜環戊烯環或1,4-二噁烷環。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R
4係H、F、-Me、-CF
3、-OCF
3或-OMe；R
5係H、F、Cl、Br、-Me、-CF
3、-OCF
3、-OH或-OMe；R
6係H、F、-OH、-OMe、-OiPr、-Me、-CF
3、-OCF
3、-NMe
2、-NHC(O)Me或-N(Me)C(O)Me；或者，R
5及R
6組合形成1,3-二氧雜環戊烯環或1,4-二噁烷環；且R
7係H，其中R
4、R
5及R
6中之至少一者不為H。
在一些實施例中，本發明提供化合物，其中R
4、R
5、R
6及R
7各自獨立地係H、F、Cl、Br、-OH、-OMe、-CF
3或-OCF
3，其中R
4、R
5、R
6及R
7中之至少一者不為H；或者，R
5及R
6組合形成1,3-二氧雜環戊烯環。
在一些實施例中，本發明提供化合物，其中R
4係H、F或-OMe；R
5係H、F、Cl、Br、-OH或-OMe；R
6係H、F、-OMe、-CF
3或-OCF
3；或者，R
5及R
6組合形成1,3-二氧雜環戊烯環；且R
7係H，其中R
4、R
5、R
6及R
7中之至少一者不為H。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R
6係F、-OH、-OMe、-OiPr、-Me、-CF
3、-OCF
3、-NMe
2、-NHC(O)Me或-N(Me)C(O)Me；或者，R
5及R
6組合形成1,3-二氧雜環戊烯環或1,4-二噁烷環。
在一些實施例中，R
4及R
5、R
5及R
6或R
6及R
7與其各自附接之原子組合形成C
3-6環烷基、C
3-6雜環烷基、C
6-12芳基或C
5-10雜芳基。在一些實施例中，R
4及R
5、R
5及R
6或R
6及R
7與其各自附接之原子組合形成C
3-6環烷基或C
3-6雜環烷基。在一些實施例中，R
4及R
5與其各自附接之原子組合形成C
3-6雜環烷基。在一些實施例中，R
5及R
6與其各自附接之原子組合形成C
3-6雜環烷基。在一些實施例中，R
6及R
7與其各自附接之原子組合形成C
3-6雜環烷基。在一些實施例中，R
5及R
6組合形成1,3-二氧雜環戊烯環或1,4-二噁烷環。
在一些實施例中，R
3a及R
3b各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基或C
4-14烷基-環烷基；或者，R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
5-8雜環烷基，其經1至3個R
9基團取代，該等R
9基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
9基團組合形成=O；或者，R
2及R
3c與其附接之原子組合形成C
5-8環烷基，其經1至3個R
10基團取代，該等R
10基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
10基團組合形成=O。
在一些實施例中，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
5-8雜環烷基，其經1至3個R
9基團取代，該等R
9基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
9基團組合形成=O。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
5-8雜環烷基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
7-8雜環烷基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式I化合物具有以下結構：
其中： R
6係C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、鹵素、C
1-6鹵代烷基、C
1-6烷基胺、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷氧基、-OR
8a、-NO
2、-CN、-C(O)R
8b、-C(O)OR
8b、-OC(O)R
8b、-OC(O)OR
8b、-N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)R
8c、-C(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)OR
8c、-OC(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)N(R
8cR
8d)、-C(O)C(O)N(R
8bR
8c)、-S(O
2)R
8b、-S(O)
2N(R
8bR
8c)、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基；或者，R
4及R
5、R
5及R
6或R
6及R
7與其各自附接之原子組合形成C
3-6環烷基、C
3-6雜環烷基、C
6-12芳基或C
5-10雜芳基；R
8a、R
8b、R
8c及R
8d各自獨立地係H、C
1-6烷基；且n係1、2或3；其中在n係2且R
6係F時，則R
4、R
5及R
7中之至少一者不為氫；其中在n係2且R
6係F、Cl、甲基或OMe時，則R
3a係甲基；其中在n係1且R
6係C
1-6烷基、鹵素、C
1-6烷氧基、-C(O)H、-NH
2時，則R
4、R
5及R
7中之至少一者不為氫；且其中在n係1且R
6係甲基、鹵素或-C(O)H時，則R
4、R
5及R
7中之至少一者不為甲基或Cl。
在一些實施例中，本發明提供式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或異構物，其中該化合物具有以下結構：
(Ia)；
其中： R
1係氫或C
1-6烷基；R
3a係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基或C
4-14烷基-環烷基，R
3c係氫或C
1-6烷基；R
4、R
5及R
7各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、鹵素、C
1-6鹵代烷基、C
1-6烷基胺、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷氧基、-OR
8a、-NO
2、-CN、-C(O)R
8b、-C(O)OR
8b、-OC(O)R
8b、-OC(O)OR
8b、-N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)R
8c、-C(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)OR
8c、-OC(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)N(R
8cR
8d)、-C(O)C(O)N(R
8bR
8c)、-S(O
2)R
8b、-S(O)
2N(R
8bR
8c)、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基；R
6係C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、鹵素、C
1-6鹵代烷基、C
1-6烷基胺、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷氧基、-OR
8a、-NO
2、-CN、-C(O)R
8b、-C(O)OR
8b、-OC(O)R
8b、-OC(O)OR
8b、-N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)R
8c、-C(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)OR
8c、-OC(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)N(R
8cR
8d)、-C(O)C(O)N(R
8bR
8c)、-S(O
2)R
8b、-S(O)
2N(R
8bR
8c)、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基；或者，R
4及R
5、R
5及R
6或R
6及R
7可與其各自附接之原子組合形成C
3-8環烷基或C
3-6雜環烷基；R
8a、R
8b、R
8c及R
8d各自獨立地係氫、C
1-6烷基或C
3-6環烷基；n係1、2或3；或其鹽及異構物；且其中在n係1且R
6係C
1-6烷基、鹵基、C(O)H、NH
2或C
1-6烷氧基時，則R
4、R
5及R
7中之至少一者不為氫；其中在n係1且R
6係甲基、鹵素或C(O)H時，則R
4、R
5或R
7中之至少一者不為甲基或Cl；其中在n係2且R
6係F、Cl、甲基或OMe時，則R
3a係甲基；且其中在n係2且R
6係F時，則R
4、R
5及R
7中之至少一者不為氫。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式I或Ia化合物具有以下結構：
。
在一些實施例中，R
3a係甲基，且R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
5-8雜環烷基，其經1至3個R
9基團取代，該等R
9基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
9基團組合形成=O。在一些實施例中，R
3a係甲基，且R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
6-7雜環烷基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R
3a係甲基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式I或Ia化合物具有以下結構：
。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式I或Ia化合物具有以下結構：
其中： R
5及R
6各自獨立地係H、F、Cl、Br、I、-OH、-OMe、-OiPr、-Me、-CF
3、-OCF
3、-NMe
2、-NHC(O)Me或-N(Me)C(O)Me，其中R
5及R
6中之至少一者不為H；或者，R
5及R
6組合形成1,3-二氧雜環戊烯環或1,4-二噁烷環。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式I或Ia化合物具有以下結構：
其中： R
5及R
6各自獨立地係F、Cl、Br、I、-OH、-OMe、-OiPr、-Me、-CF
3、-OCF
3、-NMe
2、-NHC(O)Me或-N(Me)C(O)Me；或者，R
5及R
6組合形成1,3-二氧雜環戊烯環或1,4-二噁烷環。
在一些實施例中，本發明提供化合物，其中該式I或Ia化合物具有以下結構：
其中R
5係H、F、Cl、Br、-OH或-OMe；且R
6係H、F、-OMe、-CF
3或-OCF
3，其中R
5及R
6中之至少一者不為H。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式I或Ia化合物具有以下結構：
其中： R
4及R
6各自獨立地係H、F、Cl、Br、I、-OH、-OMe、-OiPr、-Me、-CF
3、-OCF
3、-NMe
2、-NHC(O)Me或-N(Me)C(O)Me，其中R
4及R
6中之至少一者不為H。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式I或Ia化合物具有以下結構：
其中：R
4及R
6各自獨立地係F、Cl、Br、I、-OH、-OMe、-OiPr、-Me、-CF
3、-OCF
3、-NMe
2、-NHC(O)Me或-N(Me)C(O)Me。
在一些實施例中，本發明提供化合物，其中該化合物係
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係
。
在一些實施例中，R
3a係氫，且R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
5-8雜環烷基，其經1至3個R
9基團取代，該等R
9基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
9基團組合形成=O。在一些實施例中，R
3a係氫，且R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
6-7雜環烷基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式I或Ia化合物具有以下結構：
。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係
。
在一些實施例中，R
3c係氫或C
1-6烷基。在一些實施例中，R
3c係氫、甲基、乙基或丙基。在一些實施例中，R
3c係氫。
在一些實施例中，R
1係C
1-6烷基。在一些實施例中，R
1係甲基、乙基或丙基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式I或Ia化合物具有以下結構：
。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係
。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R
2及R
3c與其附接之原子組合形成C
5-8環烷基，其經1至3個R
10基團取代，該等R
10基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
10基團組合形成=O。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R
2及R
3c與其附接之原子組合形成C
5-6環烷基，其經1至2個各自係氫之R
10基團取代，或兩個附接至同一原子之R
10基團組合形成=O。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係
本發明化合物亦可呈鹽形式，例如本發明化合物之酸或鹼鹽。醫藥上可接受之鹽之闡釋實例係無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸及諸如此類)之鹽、有機酸(富馬酸、乙酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸及諸如此類)之鹽、四級銨(碘甲烷、碘乙烷及諸如此類)之鹽。應理解，醫藥上可接受之鹽係無毒的。關於適宜醫藥上可接受之鹽之額外資訊可參見Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985，其係以引用方式併入本文中。
本發明亦包括同位素標記之本發明化合物，其中一或多個原子由具有指定原子質量或質量數之一或多個原子置換。可納入本發明化合物中之同位素之實例包括(但不限於)氫、碳、氮、氧、氟、硫及氯之同位素(例如
2H、
3H、
13C、
14C、
15N、
18O、
17O、
18F、
35S及
36Cl)。同位素標記之本發明化合物可用於化合物及其前藥及代謝物之組織分佈之分析中；該等分析之較佳同位素包括
3H及
14C。此外，在某些情況下，用較重同位素(例如氘(
2H))取代可提供增加之代謝穩定性，此提供治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。同位素標記之本發明化合物通常可根據熟習此項技術者已知之方法藉由用同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。本發明化合物可在芳香族中與鹼性胺毗鄰之位置及甲氧基取代基之甲基上經同位素標記。
本發明包括本發明化合物之所有互變異構物及立體異構物，其為混合物形式或為純或實質上純之形式。本發明化合物可在碳原子具有不對稱中心，且因此本發明化合物可以非鏡像異構物或鏡像異構物形式或其混合物存在。所有構形異構物(例如順式及反式異構物)及所有光學異構物(例如鏡像異構物及非鏡像異構物)、該等異構物之外消旋、非鏡像異構物及其他混合物、以及溶劑合物、水合物、同形體、多形物及互變異構物皆在本發明之範疇內。本發明化合物可使用非鏡像異構物、鏡像異構物或外消旋混合物作為起始原料製備。此外，非鏡像異構物及鏡像異構物產物可藉由層析、分段結晶或熟習此項技術者已知之其他方法分離。
Ⅳ. 醫藥組合物及調配物
在一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
本發明之醫藥組合物可以各種經口、非經腸及局部劑型製備。經口製劑包括適於患者攝取之錠劑、丸劑、粉劑、膠囊、液體、菱形錠劑、扁囊劑、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等。本發明之組合物亦可藉由注射投與，亦即靜脈內、肌內、皮內、皮下、十二指腸內或腹膜內注射。本文所述組合物亦可藉由吸入投與，例如鼻內吸入。另外，本發明之組合物可經皮投與。本發明之組合物亦可藉由眼內、陰道內及直腸內途徑投與，包括栓劑、吹入劑、粉劑及氣溶膠調配物(例如類固醇吸入劑，參見Rohatagi,
J. Clin. Pharmacol.35:1187-1193, 1995；Tjwa,
Ann. Allergy Asthma Immunol.75:107-111, 1995)。因此，本發明亦提供包括醫藥上可接受之載體或賦形劑及本發明化合物之醫藥組合物。
對於自本發明化合物製備醫藥組合物，醫藥上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括粉劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種物質，其亦可用作稀釋劑、矯味劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料。關於調配及投與之技術之詳情充分闡述於科學及專利文獻中，參見(例如)最新版本之Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA (「Remington's」)。
在粉劑中，載劑係與微細活性組分混合之微細固體。在錠劑中，活性組分與具有所需黏合性質之載劑以適宜比例混合並以期望形狀及大小壓縮。粉劑及錠劑較佳含有5%至70%或10%至70%之本發明化合物。
適宜固體賦形劑包括(但不限於)碳酸鎂；硬脂酸鎂；滑石；果膠；糊精；澱粉；黃蓍膠；低熔點蠟；可可脂；碳水化合物；糖，包括但不限於乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；來自玉米、小麥、稻穀、馬鈴薯或其他植物之澱粉；纖維素，例如甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素或羧甲基纖維素鈉；及膠，包括阿拉伯膠及黃蓍膠；以及蛋白質，包括但不限於明膠及膠原。若期望，可添加崩解劑或增溶劑，例如交聯聚乙烯基吡咯啶酮、瓊脂、海藻酸或其鹽(例如海藻酸鈉)。
對於製備栓劑，首先將低熔點蠟(例如，脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物)熔化且如藉由攪拌將本發明化合物均勻分散於其中。然後將熔化均勻混合物傾倒至具有便捷大小之模具中，使其冷卻並由此固化。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。對於非經腸注射，液體製劑可在聚乙二醇水溶液中之溶液中調配。
適於經口使用之水溶液可藉由將本發明化合物溶於水中並視需要添加適宜著色劑、矯味劑、穩定劑及增稠劑來製備。適於經口使用之水性懸浮液可藉由將微細活性組分與以下物質一起分散於水中來製得：黏性材料，例如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維鈉素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯樹膠；及分散或潤濕劑，例如天然磷脂(例如，卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如，十七乙烯氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯、一或多種染色劑、一或多種矯味劑及一或多種甜味劑(例如蔗糖、阿斯巴甜(阿斯巴甜)或糖精)。調配物可針對滲透性進行調整。
亦包括固體形式製劑，其意欲在即將使用前轉化為液體形式製劑以供經口投與。該等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。除了活性組分以外，該等製劑亦可含有著色劑、矯味劑、穩定劑、緩衝液、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及諸如此類。
油懸浮液可藉由將本發明化合物懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)、或礦物油(例如液體石蠟)或該等之混合物中。油懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑以提供適口之經口製劑，例如甘油、山梨醇或蔗糖。該等調配物可藉由添加抗氧化劑(例如抗壞血酸)來保存。作為可注射油媒劑之實例，參見Minto,
J. Pharmacol. Exp. Ther.281:93-102, 1997。本發明之醫藥調配物亦可呈水包油乳劑之形式。油相可為上述植物油或礦物油或該等之混合物。適宜乳化劑包括天然膠，例如阿拉伯樹膠及黃蓍膠；天然磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯，例如山梨醇酐單油酸酯；及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及矯味劑，如糖漿及酏劑之調配物中之甜味劑及矯味劑。該等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑或著色劑。
本發明之組合物亦可作為微球遞送以在體內緩慢釋放。舉例而言，微球可經調配用於經由真皮內注射緩慢地皮下釋放之含藥微球投與(參見Rao,
J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995)；作為生物可降解及可注射之凝膠調配物投與(參見例如Gao
Pharm. Res. 12:857-863, 1995)；或作為用於經口投與之微球投與(參見例如Eyles,
J. Pharm. Pharmacol.49:669-674, 1997)。經皮及真皮內途徑二者皆提供恆定遞送達數週或數月。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物可經調配用於非經腸投與，例如靜脈內(IV)投與或投與至體腔或器官內腔中。用於投與之調配物通常包含溶解於醫藥上可接受之載劑中之本發明組合物的溶液。可採用之可接受媒劑及溶劑係水及林格氏溶液(Ringer's solution)、等滲氯化鈉。另外，通常可採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用包括合成甘油單酸酯或甘油二酸酯之任何溫和不揮發性油。另外，在可注射製劑中同樣可使用諸如油酸等脂肪酸。該等溶液係無菌的且通常不含不期望之物質。該等調配物可藉由習用、眾所周知之滅菌技術滅菌。調配物可含有接近生理條件所需之醫藥上可接受之輔助物質，例如pH調整及緩衝劑、毒性調整劑，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉及諸如此類。本發明組合物在該等調配物中之濃度可廣泛地變化，且將主要基於流體體積、黏度、體重及諸如此類根據所選擇之特定投與模式及患者之需要來選擇。對於IV投與，調配物可為無菌可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術使用彼等適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為在無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇之溶液。
在一些實施例中，本發明組合物之調配物可藉由使用與細胞膜融合或被胞吞之脂質體遞送，即藉由採用與脂質體附接或直接與寡核苷酸附接之配體，該等配體與細胞之表面膜蛋白受體結合，從而導致胞吞作用。藉由使用脂質體，特別是在脂質體表面攜帶對靶細胞具有特異性之配體或另外優先針對特定器官的情況下，可集中將本發明之組合物遞送至活體內之靶細胞中。(例如，參見Al-Muhammed,
J. Microencapsul.13:293-306, 1996；Chonn,
Curr. Opin. Biotechnol.6:698-708, 1995；Ostro,
Am. J. Hosp. Pharm.46:1576-1587, 1989)。
V. 投與
本發明之組合物可藉由任何適宜方式遞送，包括經口、非經腸及局部方法。藉由局部途徑之經皮投與方法可調配為塗藥棒、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳霜、軟膏、糊劑、凝膠劑、塗劑、粉劑及氣溶膠。
醫藥製劑較佳地呈單位劑型。在該形式中，將該製劑再分為含有適當量之本發明化合物之若干單位劑量。單位劑型可為經包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑，例如小包錠劑、膠囊及小瓶或安瓿中之粉末。同樣，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或菱形錠劑自身，或其可為適當數目之該等包裝形式中之任一者。
本發明化合物可以任何適宜量存在，且可取決於各種因素，包括但不限於個體之體重及年齡、疾病狀態等。本發明化合物之適宜劑量範圍包括約0.1 mg至約10,000 mg、或約1 mg至約1000 mg、或約10 mg至約750 mg、或約25 mg至約500 mg、或約50 mg至約250 mg。本發明化合物之適宜劑量包括約1 mg、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000 mg。
本發明化合物可以任何適宜頻率、間隔及持續時間投與。舉例而言，本發明化合物可每小時一次、或每小時兩次、三次或更多次、每天一次、或每天兩次、三次或更多次、或每2天、3天、4天、5天、6天或7天一次投與，以提供較佳劑量值。在本發明化合物每天投與超過一次時，代表性間隔包括5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘及60分鐘、以及1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時、16小時、20小時及24小時。本發明化合物可投與一次、兩次或三次或更多次，持續1小時、1至6小時、1至12小時、1至24小時、6至12小時、12至24小時、一天、1至7天、一週、1至4週、一個月、1至12個月、一年或更長時間或甚至無限期。
組合物亦可含有其他相容之治療劑。本文所述化合物可彼此組合使用，與已知可用於調節糖皮質激素受體之其他活性劑組合使用，或與單獨可能無效但可有助於活性劑之效能之輔劑組合使用。
本發明化合物可另一活性劑共投與。共投與包括彼此在0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時、16小時、20小時或24小時內投與本發明化合物及活性劑。共投與亦包括同時、大致同時(例如，彼此在約1分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘或30分鐘內)或以任何順序依次投與本發明化合物及活性劑。此外，本發明化合物及活性劑可各自每天一次、或每天兩次、三次或更多次投與，以提供較佳之每天劑量值。
在一些實施例中，共投與可藉由共調配完成，即製備包括本發明化合物及活性劑二者之單一醫藥組合物。在其他實施例中，本發明化合物及活性劑可分開調配。
本發明化合物及活性劑可以任何適宜重量比(例如約1:100至約100:1 (w/w)、或約1:50至約50:1、或約1:25至約25:1、或約1:10至約10:1、或約1:5至約5:1 (w/w))存在於本發明之組合物中。本發明化合物及其他活性劑可以任何適宜重量比(例如約1:100 (w/w)、1:50、1:25、1:10、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1、25:1、50:1或100:1 (w/w))存在。本發明化合物及活性劑之其他劑量及劑量比在本發明之組合物及方法中係適宜的。
Ⅵ.治療方法
本發明化合物可用於增加神經元可塑性。本發明化合物亦可用於治療任何腦疾病。本發明化合物亦可用於增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者。
在一些實施例中，本發明化合物用於治療神經疾病。在一些實施例中，該等化合物具有(例如)抗成癮性質、抗抑鬱性質、抗焦慮性質或其組合。在一些實施例中，神經疾病係神經精神疾病。在一些實施例中，神經精神疾病係情緒障礙或焦慮症。在一些實施例中，神經疾病係偏頭痛、頭痛(例如叢集性頭痛)、創傷後壓力病症(PTSD)、焦慮症、抑鬱症、神經退化病症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、心理障礙、治療抗性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、雙極性障礙、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷及成癮(例如物質使用障礙症)。在一些實施例中，神經疾病係偏頭痛或叢集性頭痛。在一些實施例中，神經疾病係神經退化病症、阿茲海默氏病或帕金森氏病。在一些實施例中，神經疾病係心理障礙、治療抗性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、雙極性障礙、精神分裂症、創傷後壓力病症(PTSD)、成癮(例如物質使用障礙症)、抑鬱症或焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病係心理障礙、治療抗性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、雙極性障礙、精神分裂症、創傷後壓力病症(PTSD)、成癮(例如物質使用障礙症)、抑鬱症或焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病係創傷後壓力病症(PTSD)、成癮(例如物質使用障礙症)、精神分裂症、抑鬱症或焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病係成癮(例如物質使用障礙症)。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病係抑鬱症。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病係焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病係創傷後壓力病症(PTSD)。在一些實施例中，神經疾病係中風或創傷性腦損傷。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病係精神分裂症。
在一些實施例中，本發明化合物用於增加神經元可塑性。在一些實施例中，本文所述之化合物用於治療腦機能障礙。在一些實施例中，本文所述之化合物用於增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者。
在一些實施例中，本發明化合物具有作為5-HT
2A調節劑之活性。在一些實施例中，本發明化合物具有作為5-HT
2A調節劑之活性。在一些實施例中，本發明化合物藉由活化5-HT
2A受體(例如，別位調節或調節活化5-HT
2A受體之生物靶標)引發生物反應。5-HT
2A激動作用與神經可塑性之促進相關(Ly等人，2018)。迷幻劑(例如LSD及5-MeO-DMT)以激動劑模式活化5HT
2A感測器分析，但其非迷幻同源物(麥角乙脲(LIS)及6-MeO-DMT)則不(圖15)。此外，在動物(例如人類)中迷幻之化合物(例如5-MeO-DMT、LSD、DMT、DOI)以激動劑模式活化5HT
2A感測器分析，而在動物(例如人類)中非迷幻之化合物(例如6-MeO-DMT、LIS、6-F-DET、L-MDMA、R-MDMA、酮色林、BOL148)不以激動劑模式活化5HT
2A感測器分析(圖16，於10 µM化合物下)。在一些實施例中，活體外測定本發明化合物之迷幻潛力。在一些實施例中，使用5HT
2A感測器分析測定本發明化合物之迷幻潛力。在一些實施例中，5HT
2A感測器分析係以激動劑模式或拮抗劑模式。在一些實施例中，5HT
2A感測器分析係以激動劑模式。在一些實施例中，不以激動劑模式活化感測器之本發明化合物具有非迷幻潛力。在一些實施例中，不以激動劑模式活化感測器之本發明化合物係非迷幻化合物。
此外，在5HT
2A感測器分析以拮抗劑模式運行時，非迷幻化合物(例如麥角乙脲及6-MeO-DMT)競爭掉5-HT模式(圖17A及圖17B)。另外，在拮抗劑模式感測器分析中，在動物(例如人類)中非迷幻之化合物(例如6-F-DET、酮色林、BOL148)與5HT競爭結合至5HT
2A(圖18，在10 µM化合物下)。在一些實施例中，本發明化合物防止5-HT與5HT
2A結合。在一些實施例中，5HT
2A感測器分析係以以拮抗劑模式。在一些實施例中，本發明化合物防止5-HT與5HT
2A結合且具有非迷幻潛力。在一些實施例中，本發明化合物防止5-HT與5HT
2A結合且係非迷幻的。在一些實施例中，以拮抗劑模式防止5-HT與5HT
2A結合之本發明化合物具有非迷幻潛力。在一些實施例中，以拮抗劑模式防止5-HT之結合之本發明化合物係非迷幻化合物。在一些實施例中，以拮抗劑模式抑制感測器分析之反應的本發明化合物具有非迷幻潛力。在一些實施例中，以拮抗劑模式抑制感測器分析之反應的本發明化合物係非迷幻化合物。
在一些實施例中，激動劑模式感測器分析之結果表明本發明化合物係5-HT
2A受體之非迷幻配體。在一些實施例中，拮抗劑模式感測器分析之結果表明本發明化合物係5-HT
2A受體之非迷幻配體。在一些實施例中，激動劑模式及拮抗劑模式感測器分析之結果一起表明本發明化合物係5-HT
2A受體之非迷幻配體。
在一些實施例中，本文所述化合物係選擇性5-HT
2A調節劑。在一些實施例中，本文所述化合物係5-HT
2A調節劑，且促進神經可塑性(例如皮質結構可塑性)。在一些實施例中，本文所述化合物係選擇性5-HT
2A調節劑，且促進神經可塑性(例如皮質結構可塑性)。在一些實施例中，神經可塑性之促進包括(例如)增加之樹突棘生長、增加之突觸蛋白合成、增強之突觸反應、增加之樹突分枝複雜性、增加之樹突分枝含量、增加之脊髓發生、增加之神經突發生或其任一組合。在一些實施例中，增加之神經可塑性包括(例如)腦之前部中之增加之皮質結構可塑性。
在一些實施例中，5-HT
2A調節劑(例如5-HT
2A激動劑)係非迷幻劑。在一些實施例中，非迷幻5-HT
2A調節劑(例如5-HT
2A激動劑)用於治療神經疾病，該等調節劑不引發解離副作用。在一些實施例中，活體外評定本文所述化合物之迷幻潛力。在一些實施例中，將活體外評定之本文所述化合物之迷幻潛力與活體外評定之迷幻同源物之迷幻潛力進行比較。在一些實施例中，本文所述化合物在活體外引發比迷幻同源物低之迷幻潛力。
在一些實施例中，非迷幻5-HT
2A調節劑(例如5-HT
2A激動劑)用於治療神經疾病。在一些實施例中，神經疾病包含降低之神經可塑性、降低之皮質結構可塑性、降低之5-HT
2A受體含量、降低之樹突分枝複雜性、樹突棘損失、降低之樹突分枝含量、降低之脊髓發生、降低之神經突發生、神經突收縮或其任一組合。
在一些實施例中，非迷幻5-HT
2A調節劑(例如5-HT
2A激動劑)用於增加神經元可塑性。在一些實施例中，非迷幻5-HT
2A調節劑(例如5-HT
2A激動劑)用於治療腦機能障礙。在一些實施例中，非迷幻5-HT
2A調節劑(例如5-HT
2A激動劑)用於增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者。
A. 增加神經元可塑性之方法
神經元可塑性係指腦在個體之整個生命中改變結構及/或功能之能力。在個體之整個生命中，可產生新神經元並整合至中樞神經系統中。增加神經元可塑性包括(但不限於)促進神經元生長、促進神經突發生、促進突觸發生、促進樹突狀細胞發生、增加樹突分枝複雜性、增加樹突棘密度及增加腦中之興奮性突觸。在一些實施例中，增加神經元可塑性包含促進神經元生長、促進神經突發生、促進突觸發生、促進樹突狀細胞發生、增加樹突分枝複雜性及增加樹突棘密度。
在一些實施例中，增加神經元可塑性可治療神經退化病症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、心理障礙、抑鬱症、成癮、焦慮症、創傷後壓力病症、治療抗性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、雙極性障礙、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷、或物質使用障礙症。
在一些實施例中，本發明提供增加神經元可塑性之方法，其包含使神經元細胞與本發明化合物中之任一者接觸。在一些實施例中，增加神經元可塑性改良本文所述之腦機能障礙。
在一些實施例中，本發明化合物用於增加神經元可塑性。在一些實施例中，用於增加神經元可塑性之化合物具有(例如)抗成癮性質、抗抑鬱性質、抗焦慮性質或其組合。在一些實施例中，降低之神經元可塑性與神經精神疾病相關。在一些實施例中，神經精神疾病係情緒障礙或焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病包括(例如)偏頭痛、叢集性頭痛、創傷後壓力病症(PTSD)、精神分裂症、焦慮症、抑鬱症及成癮(例如物質濫用障礙)。在一些實施例中，腦機能障礙包括(例如)偏頭痛、成癮(例如物質使用障礙症)、抑鬱症及焦慮症。
在一些實施例中，確定本發明任何化合物之增加之神經元可塑性之實驗或分析係表型分析、樹突狀細胞發生分析、脊髓發生分析、突觸發生分析、Sholl分析、濃度-反應實驗、5-HT
2A激動劑分析、5-HT
2A拮抗劑分析、5-HT
2A結合分析或5-HT
2A阻斷實驗(例如酮色林阻斷實驗)。在一些實施例中，確定任何式I或式(Ia)化合物之迷幻潛力之實驗或分析係小鼠頭部抽搐反應(HTR)分析。
在一些實施例中，本發明提供增加神經元可塑性之方法，其包含使神經元細胞與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸：
(I)
其量足以增加該神經元細胞之神經元可塑性，其中： R
1係氫或C
1-6烷基；R
3a及R
3b各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基或C
4-14烷基-環烷基；R
3c係氫或C
1-6烷基；或者，R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
5-8雜環烷基，其經1至3個R
9基團取代，該等R
9基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
9基團組合形成=O；或者，R
2及R
3c與其附接之原子組合形成C
5-8環烷基，其經1至3個R
10基團取代，該等R
10基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
10基團組合形成=O；R
4、R
5、R
6及R
7各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、鹵素、C
1-6鹵代烷基、C
1-6烷基胺、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷氧基、-OR
8a、-NO
2、-CN、-C(O)R
8b、-C(O)OR
8b、-OC(O)R
8b、-OC(O)OR
8b、-N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)R
8c、-C(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)OR
8c、-OC(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)N(R
8cR
8d)、-C(O)C(O)N(R
8bR
8c)、-S(O
2)R
8b、-S(O)
2N(R
8bR
8c)、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，其中R
4、R
5、R
6及R
7中之至少一者不為H；或者，R
4及R
5、R
5及R
6或R
6及R
7與其各自附接之原子組合形成C
3-6環烷基、C
3-6雜環烷基、C
6-12芳基或C
5-10雜芳基；且R
8a、R
8b、R
8c及R
8d各自獨立地係H、C
1-6烷基。
在一些實施例中，本發明提供增加神經元可塑性之方法，其包含使神經元細胞與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及異構物接觸，其中： R
1係氫或C
1-6烷基；R
3a及R
3b各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基或C
4-14烷基-環烷基；R
3c係氫或C
1-6烷基；或者，R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
5-8雜環烷基，其經1至3個R
9基團取代，該等R
9基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
9基團組合形成=O；或者，R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
5-8環烷基，其經1至3個R
10基團取代，該等R
10基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
10基團組合形成=O；R
4、R
5、R
6及R
7各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、鹵素、C
1-6鹵代烷基、C
1-6烷基胺、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷氧基、-OR
8a、-NO
2、-CN、-C(O)R
8b、-C(O)OR
8b、-OC(O)R
8b、-OC(O)OR
8b、-N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)R
8c、-C(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)OR
8c、-OC(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)N(R
8cR
8d)、-C(O)C(O)N(R
8bR
8c)、-S(O
2)R
8b、-S(O)
2N(R
8bR
8c)、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，其中R
4、R
5、R
6及R
7中之至少一者不為H；R
8b、R
8c及R
8d各自獨立地係H或C
1-6烷基；其量足以增加神經元細胞之神經元可塑性。
B. 治療腦機能障礙之方法
在一些實施例中，本發明提供治療疾病之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物。在一些實施例中，本發明提供治療腦機能障礙之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物。在一些實施例中，本發明提供利用組合療法治療腦機能障礙之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物及至少一種額外治療劑。
在一些實施例中，5-HT
2A調節劑(例如5-HT
2A激動劑)用於治療腦機能障礙。在一些實施例中，腦機能障礙包含降低之神經可塑性、降低之皮質結構可塑性、降低之5-HT
2A受體含量、降低之樹突分枝複雜性、樹突棘損失、降低之樹突分枝含量、降低之脊髓發生、降低之神經突發生、神經突收縮或其任一組合。
在一些實施例中，本發明化合物用於治療腦機能障礙。在一些實施例中，該等化合物具有(例如)抗成癮性質、抗抑鬱性質、抗焦慮性質或其組合。在一些實施例中，腦機能障礙係神經精神疾病。在一些實施例中，神經精神疾病係情緒障礙或焦慮症。在一些實施例中，腦機能障礙包括(例如)偏頭痛、叢集性頭痛、創傷後壓力病症(PTSD)、焦慮症、抑鬱症、精神分裂症及成癮(例如物質濫用障礙)。在一些實施例中，腦機能障礙包括(例如)偏頭痛、成癮(例如物質使用障礙症)、抑鬱症及焦慮症。
在一些實施例中，本發明提供治療腦機能障礙之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式I化合物：
(I)
或其醫藥上可接受之鹽，藉此治療腦機能障礙，其中： R
1係氫或C
1-6烷基；R
3a及R
3b各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基或C
4-14烷基-環烷基；R
3c係氫或C
1-6烷基；或者，R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
5-8雜環烷基，其經1至3個R
9基團取代，該等R
9基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
9基團組合形成=O；或者，R
2及R
3c與其附接之原子組合形成C
5-8環烷基，其經1至3個R
10基團取代，該等R
10基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
10基團組合形成=O；R
4、R
5、R
6及R
7各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、鹵素、C
1-6鹵代烷基、C
1-6烷基胺、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷氧基、-OR
8a、-NO
2、-CN、-C(O)R
8b、-C(O)OR
8b、-OC(O)R
8b、-OC(O)OR
8b、-N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)R
8c、-C(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)OR
8c、-OC(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)N(R
8cR
8d)、-C(O)C(O)N(R
8bR
8c)、-S(O
2)R
8b、-S(O)
2N(R
8bR
8c)、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，其中R
4、R
5、R
6及R
7中之至少一者不為H；或者，R
4及R
5、R
5及R
6或R
6及R
7與其各自附接之原子組合形成C
3-6環烷基、C
3-6雜環烷基、C
6-12芳基或C
5-10雜芳基；且R
8a、R
8b、R
8c及R
8d各自獨立地係H、C
1-6烷基。
在一些實施例中，本發明提供治療腦機能障礙之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式I化合物，其中： R
1係氫或C
1-6烷基；R
3a及R
3b各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基或C
4-14烷基-環烷基；R
3c係氫或C
1-6烷基；或者，R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
5-8雜環烷基，其經1至3個R
9基團取代，該等R
9基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
9基團組合形成=O；或者，R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
5-8環烷基，其經1至3個R
10基團取代，該等R
10基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
10基團組合形成=O；R
4、R
5、R
6及R
7各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、鹵素、C
1-6鹵代烷基、C
1-6烷基胺、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷氧基、-OR
8a、-NO
2、-CN、-C(O)R
8b、-C(O)OR
8b、-OC(O)R
8b、-OC(O)OR
8b、-N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)R
8c、-C(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)OR
8c、-OC(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)N(R
8cR
8d)、-C(O)C(O)N(R
8bR
8c)、-S(O
2)R
8b、-S(O)
2N(R
8bR
8c)、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，其中R
4、R
5、R
6及R
7中之至少一者不為H；R
8b、R
8c及R
8d各自獨立地係H或C
1-6烷基；或其醫藥上可接受之鹽及異構物，藉此治療腦機能障礙。
在一些實施例中，腦機能障礙係神經退化病症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、心理障礙、抑鬱症、成癮、焦慮症、創傷後壓力病症、治療抗性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、雙極性障礙、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷或物質使用障礙症。
在一些實施例中，腦機能障礙係神經退化病症、阿茲海默氏病或帕金森氏病。在一些實施例中，腦機能障礙係心理障礙、抑鬱症、成癮、焦慮症或創傷後壓力病症。在一些實施例中，腦機能障礙係抑鬱症。在一些實施例中，腦機能障礙係成癮。在一些實施例中，腦機能障礙係治療抗性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、雙極性障礙、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷或物質使用障礙症。在一些實施例中，腦機能障礙係治療抗性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、雙極性障礙、精神分裂症或物質使用障礙症。在一些實施例中，腦機能障礙係治療抗性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、雙極性障礙或物質使用障礙症。在一些實施例中，腦機能障礙係中風或創傷性腦損傷。在一些實施例中，腦機能障礙係精神分裂症。在一些實施例中，腦機能障礙係酒精使用障礙。
在一些實施例中，該方法進一步包含投與一或多種額外治療劑，該治療劑係鋰、奧氮平(Olanzapine) (Zyprexa)、喹硫平(Quetiapine) (Seroquel)、利培酮(Risperidone) (Risperdal)、阿立哌唑(Ariprazole) (Abilify)、齊拉西酮(Ziprasidone) (Geodon)、氯氮平(Clozapine) (Clozaril)、雙丙戊酸鈉(divalproex sodium) (Depakote)、樂命達(lamotrigine) (Lamictal)、丙戊酸(Depakene)、卡巴馬平(carbamazepine) (Equetro)、托吡酯(topiramate) (Topamax)、左米那普侖(levomilnacipran) (Fetzima)、度洛西汀(duloxetine) (Cymbalta，Yentreve)、萬拉法辛(venlafaxine) (Effexor)、西酞普蘭(citalopram) (Celexa)、氟伏沙明(fluvoxamine) (Luvox)、依地普侖(escitalopram) (Lexapro)、氟西汀(fluoxetine) (Prozac)、帕羅西汀(paroxetine) (Paxil)、舍曲林(sertraline) (Zoloft)、氯米帕明(clomipramine) (Anafranil)、阿米替林(amitriptyline) (Elavil)、地昔帕明(desipramine) (Norpramin)、伊米帕明(imipramine) (Tofranil)、去甲替林(nortriptyline) (Pamelor)、苯乙肼(phenelzine) (Nardil)、反苯環丙胺(tranylcypromine) (Parnate)、二氮平(diazepam) (Valium)、阿普唑侖(alprazolam) (Xanax)或可那氮平(clonazepam) (Klonopin)。
在一些實施例中，本發明化合物與標準照護療法組合用於本文所述之神經疾病。標準照護療法之非限制性實例可包括(例如)、鋰、奧氮平、喹硫平、利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮、氯氮平、雙丙戊酸鈉、樂命達、丙戊酸、卡巴馬平、托吡酯、左米那普侖、度洛西汀、萬拉法辛、西酞普蘭、氟伏沙明、依地普侖、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氯米帕明、阿米替林、地昔帕明、伊米帕明、去甲替林、苯乙肼、反苯環丙胺、二氮平、阿普唑侖、可那氮平或其任一組合。抑鬱症之標準照護療法之非限制性實例係舍曲林、氟西汀、依地普侖、萬拉法辛或阿立哌唑。抑鬱症之標準照護療法之非限制性實例係西酞普蘭、依地普侖、氟西汀、帕羅西汀、二氮平或舍曲林。
C. 增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者的方法
「神經營養因子」係指支持發育及成熟神經元之存活、生長及分化之可溶性肽或蛋白質的家族。增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者可用於(但不限於)增加神經元可塑性、促進神經元生長、促進神經突發生、促進突觸發生、促進樹突狀細胞發生、增加樹突分枝複雜性、增加樹突棘密度及增加腦中之興奮性突觸。在一些實施例中，增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者可增加神經元可塑性。在一些實施例中，增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者可促進神經元生長、促進神經突發生、促進突觸發生、促進樹突狀細胞發生、增加樹突分枝複雜性及/或增加樹突棘密度。
在一些實施例中，5-HT
2A調節劑(例如5-HT
2A激動劑)用於增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者。在一些實施例中，本文所述之式I或式(Ia)化合物用於增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者。在一些實施例中，增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者治療偏頭痛、頭痛(例如叢集性頭痛)、創傷後壓力病症(PTSD)、焦慮症、抑鬱症、神經退化病症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、心理障礙、治療抗性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、雙極性障礙、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷及成癮(例如物質使用障礙症)。
在一些實施例中，用於確定神經營養因子之轉譯增加之實驗或分析包括ELISA、西方墨點、免疫螢光分析、蛋白質組學實驗及質譜。在一些實施例中，用於確定神經營養因子之轉錄增加之實驗或分析包括基因表現分析、PCR及微陣列。在一些實施例中，用於確定神經營養因子之分泌增加之實驗或分析包括ELISA、西方墨點、免疫螢光分析、蛋白質組學實驗及質譜。
在一些實施例中，本發明提供增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者之方法，其包含使神經元細胞與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸：
(I)
其量足以增加該神經元細胞之神經元可塑性，其中： R
1係氫或C
1-6烷基；R
3a及R
3b各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基或C
4-14烷基-環烷基；R
3c係氫或C
1-6烷基；或者，R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
5-8雜環烷基，其經1至3個R
9基團取代，該等R
9基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
9基團組合形成=O；或者，R
2及R
3c與其附接之原子組合形成C
5-8環烷基，其經1至3個R
10基團取代，該等R
10基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
10基團組合形成=O；R
4、R
5、R
6及R
7各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、鹵素、C
1-6鹵代烷基、C
1-6烷基胺、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷氧基、-OR
8a、-NO
2、-CN、-C(O)R
8b、-C(O)OR
8b、-OC(O)R
8b、-OC(O)OR
8b、-N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)R
8c、-C(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)OR
8c、-OC(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)N(R
8cR
8d)、-C(O)C(O)N(R
8bR
8c)、-S(O
2)R
8b、-S(O)
2N(R
8bR
8c)、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，其中R
4、R
5、R
6及R
7中之至少一者不為H；或者，R
4及R
5、R
5及R
6或R
6及R
7與其各自附接之原子組合形成C
3-6環烷基、C
3-6雜環烷基、C
6-12芳基或C
5-10雜芳基；且R
8a、R
8b、R
8c及R
8d各自獨立地係H、C
1-6烷基。
在一些實施例中，本發明提供增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者之方法，其包含使神經元細胞與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及異構物接觸，其中： R
1係氫或C
1-6烷基；R
3a及R
3b各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基或C
4-14烷基-環烷基；R
3c係氫或C
1-6烷基；或者，R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
5-8雜環烷基，其經1至3個R
9基團取代，該等R
9基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
9基團組合形成=O；或者，R
2及R
3b與其附接之原子組合形成C
5-8環烷基，其經1至3個R
10基團取代，該等R
10基團各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，或兩個附接至同一原子之R
10基團組合形成=O；R
4、R
5、R
6及R
7各自獨立地係氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、鹵素、C
1-6鹵代烷基、C
1-6烷基胺、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷氧基、-OR
8a、-NO
2、-CN、-C(O)R
8b、-C(O)OR
8b、-OC(O)R
8b、-OC(O)OR
8b、-N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)R
8c、-C(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)OR
8c、-OC(O)N(R
8bR
8c)、-N(R
8b)C(O)N(R
8cR
8d)、-C(O)C(O)N(R
8bR
8c)、-S(O
2)R
8b、-S(O)
2N(R
8bR
8c)、C
3-8環烷基、C
3-14烷基-環烷基、C
4-10雜環烷基、C
4-16烷基-雜環烷基、C
6-12芳基、C
7-18烷基-芳基、C
5-10雜芳基或C
4-16烷基-雜芳基，其中R
4、R
5、R
6及R
7中之至少一者不為H；R
8b、R
8c及R
8d各自獨立地係H或C
1-6烷基；其量足以增加神經元細胞之神經元可塑性。
VII. 實例
化學( 概述).除非另有說明，否則所有試劑均商業獲得。除非另有說明，否則使用烘箱乾燥(120℃)之玻璃器具實施反應。空氣及濕氣敏感之液體及溶液經由注射器或不銹鋼套管轉移。藉由旋轉蒸發在減壓(約5托)下濃縮有機溶液。藉由在12 psi N
2下通過活性氧化鋁管柱來純化溶劑。使用Fisher Chemical™矽膠吸附劑(230-400目，60級)實施層析。藉由層析純化之化合物通常使用指示之溶劑條件，根據溶解性需要添加最少量之二氯甲烷，施加至吸附床。在Merck矽膠60 F254板(250 μm)上實施薄層層析(TLC)。藉由螢光淬滅或藉由用用丁醇茚三酮、高錳酸鉀水溶液、乙醇香草醛或鉬酸鈰銨水溶液(CAM)染色完成顯色層析圖之可視化。
對於
1H及
13C，分別在400 MHz及100 MHz下操作之Bruker 400、600 MHz及150 MHz下操作之Varian-600上獲得核磁共振(NMR)譜，且根據殘留溶劑信號內部參考。1H NMR之數據記錄如下： 化學位移(δ，ppm)、多重性(s，單峰；br s，寬單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；quint，五重峰；sext，六重峰；m，多重峰)、積分及偶合常數(Hz)。。
13C NMR之數據以化學位移(δ，ppm)報告。使用具有Smart iTX附件(金剛石ATR)之Thermo Scientific Nicolet iS10光譜儀記錄紅外光譜，且以吸收頻率報告。使用Waters Acuity ARC LC-MS獲得低解析度質譜。
用於合成本文稿中報導之化合物之具體程序與表徵數據一起詳述如下。包括生物分析中測試之每一化合物之光譜數據(
1H及
13C NMR光譜)。
實例1. 伊波加類似物之合成及生物活性
伊波加因之藥效團繪示於
圖 1A中。合成一系列缺乏伊波加因之異□啶特徵之含四氫氮呯之化合物(
圖1B)。
將大鼠胚胎皮質神經元處理短時間(1 h)，然後處理適宜生長期(71 h)，以量測本文所述化合物之精神塑性效應。使用此簡短處理方案(Dunlap等人 Identification of Psychoplastogenic N,N-Dimethylaminoisotryptamine (isoDMT) Analogs Through Structure-Activity Relationship Studies.
J. Med. Chem.,
2019)，伊波加因展現如經由Sholl分析所量測之精神塑性效應。因此，評價伊波加類似物
8-
17對樹突生長之效應。
除了
11a，含有異□啶但缺乏四氫氮呯環之伊波加類似物(
8-10及
11b)係弱的精神塑性劑或與媒劑(VEH)對照相比不促進神經元生長(
圖5及
圖 6)。缺乏異□啶但保留四氫氮呯之伊波加類似物(
13-16)係有效的(
圖 5及
圖 6)。吲哚在C5處經氟或氯取代係可耐受的，但空間要求更高之溴取代基則不能。IBG (
13)表現與伊波加因相當，儘管具有顯著簡化之化學結構。
使用5-MeO-DMT (10 mg/kg)作為陽性對照之HTR分析(
圖2B)用於評估IBG及馬山茶鹼類似物(TBG)之迷幻潛力。儘管5-MeO-DMT產生穩健的HTR，但其構形受限之類似物IBG展現顯著降低之迷幻潛力。如藉由HTR分析所量測，TBG之6-甲氧基取代基未展示迷幻潛力。對於該等活體內研究，利用IBG及TBG之富馬酸鹽。與伊波加因鹽酸鹽不同，其易溶於0.9%鹽水中，高達40 mg/mL (
圖 2C)。伊波加因缺乏水溶性(
圖 7)不僅係臨床調配物之潛在問題，而且係臨床前測試期間對動物投與之潛在問題。
伊波加因之親脂性不僅對其投與造成實際問題，其可能係導致其毒性及不良心臟效應之主要因素。伊波加因以大約1 μM之IC
50抑制hERG通道(
圖2D)。相比之下，IBG及TBG之效力分別比伊波加因低大約10倍及100倍(IBG IC
50= 19.3 μM；TBG IC
50= 148 μM)，指示心臟毒性之潛力較低。將伊波加因投與給固定之幼體斑馬魚導致心率之視覺上顯著之降低(
圖 2E)及誘導心律不整增加之可能性，如藉由心房對心室之每分鐘跳動次數(BPM)之比率所量測(
圖 2F)。IBG及TBG皆不誘導該等不期望表型。
為了比較伊波加因、IBG及TBG之急性行為效應，將幼體斑馬魚處理1 h，且然後如前所述定量其在一系列光及聲音刺激期間之運動活動(
圖8)。隨著濃度增加，伊波加因、降伊波加因及hERG抑制劑氟派醇、舍吲哚及特非那定(terfenadine)在表型上變得與媒劑對照更不同，而更接近地類似於致死對照(丁香酚，100 μM) (
圖9)。在最高測試濃度(200 μM)下，降伊波加因及毒性殺蟲劑(安殺番)在表型上與致死對照一致。相反，IBG及TBG不產生此表型。機器學習方法顯示，在最高濃度下，與伊波加因、降伊波加因或致死對照相比，IBG及TBG引起之運動反應與媒劑對照更相似(
圖2G)。此表明新穎化合物具有優異的急性安全性輪廓。
由於已知伊波加因在極高劑量下引起癲癇發作，因此使用表現GCaMP5之幼體斑馬魚平均癲癇發作之潛力。伊波加因及TBG皆不產生如用已知誘導癲癇發作之化合物戊烯四唑(PTZ)處理後觀察到之過度神經活性(
圖10)。
最後，在充分確立之斑馬魚發育毒性分析中，伊波加因(100 μM)在受精後2及5天(dpf)分別顯著增加畸形及死亡率(
圖2H及
圖 2I)。在兩個時間點，有活力與無活力魚之比例與媒劑對照顯著不同(費雪精確性測試，p ＜ 0.0001)。伊波加因處理之動物患有許多畸形。降伊波加因處理產生更大之存活率，但大多數動物展現卵黃囊及/或心包水腫。與之形成鮮明對比的是，IBG及TBG處理(100 μM)在2 dpf及5 dpf時均比伊波加因或降伊波加因處理產生顯著更少之無活力魚(費雪精確性測試，在2 dpf及5 dpf時伊波加因相對於IBG及伊波加因相對於TBG之p＜0.0001；在2 dpf及5 dpf時降伊波加因相對於IBG及降伊波加因相對於TBG之p＜0.0001；在5 dpf時NOR相對於TBG之p = 0.0083)。此外，化合物誘導之畸形及/或死亡之效應既依賴時間(
圖2J)亦依賴濃度(
圖11)。重要的是，將TBG之濃度自100 μM降低至66 μM，導致在5 dpf後在統計學上與媒劑對照沒有區別之有活力魚與無有活力魚之比例(費雪精確性測試，p = 0.3864)。
為了驗證IBG及TBG之靶標，實施一組評價規範GPCR信號傳導之血清素(5-HT)及類鴉片受體功能分析。與降伊波加因不同，IBG及TBG顯示弱的類鴉片激動劑活性或無類鴉片激動劑活性(
圖12及
圖 13)。然而，IBG及TBG在人類(
圖2K)及小鼠5-HT2A受體(
圖12)中展現強效激動劑活性。許多5-HT2A激動劑(例如5-MeO-DMT)亦係5-HT2B受體之激動劑，其可導致心臟瓣膜病。幸運的是，IBG及TBG用作5-HT2B受體之拮抗劑(
圖2K)。當跨5-HT受體組剖析時，與5-MeO-DMT相比，兩種化合物皆展示不同輪廓(
圖12、
圖 13及
圖 14)，包括較弱之5-HT1A及5-HT2C激動劑活性。事實上，IBG及TBG比構形限制較少之5-MeO-DMT展現更大選擇性及可能更安全之輪廓，與相似之5-HT受體或類鴉片受體相比，更優先活化5-HT
2A受體。
實例2. 化合物4a及4b
於-78℃下經由緩慢逐滴添加向吡啶(10.0 g, 126.4 mmol, 1.0 equiv)及硼氫化鈉(4.8 g, 126.4 mmol, 1.0 equiv)於MeOH (56 mL, 2.3 M)中之溶液中添加氯甲酸苄基酯(18.0 mL, 21.6 g, 126.4 mmol, 1.0 equiv)。觀察到氣體逸出。將混合物於-78℃下攪拌3h，用Et
2O (100 mL)及H
2O (50 mL)稀釋，且升溫至室溫。將水層用Et
2O (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，且在減壓下濃縮，以產生澄清油。使產物穿過短矽膠塞並使用己烷:EtOAc (95:5)作為溶析液。在減壓下濃縮所得濾液。用氮氣吹掃後，向燒瓶中添加甲基乙烯基酮(10.5 mL, 126.4 mmol, 1.0 equiv)且將純淨溶液加熱至80℃並保持24h。將混合物冷卻至室溫後，添加MeOH (250 mL)，之後添加25% w/w NaOMe水溶液(2.4 mL, 8.9 mmol, 0.07 equiv)。將所得混合物攪拌15 min，用H
2O (5 mL)淬滅，則在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM (250 mL)中且然後用H
2O (100 mL)洗滌，之後用鹽水(50 mL)洗滌。將有機層經Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠上層析(3:1己烷:EtOAc)純化產物，以產生含有
4a及
4b之混合物(26.5 g, 經3個步驟73%, 呈旋轉異構物之混合物形式之約1:1外:內)的澄清油。
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.4-7.2 (m, 5H), 6.57-6.23 (m, 2H), 5.22-4.94 (m, 3H), 3.33 (t,
1H, J = 10.3 Hz), 3.18-2.58 (m, 3H), 2.35-2.05 (m, 3H), 1.91-1.66 (m, 1H), 1.64-1.23 (m, 1H) ppm；IR (Smart iTX Diamond) ν 3060, 2957, 2878, 1699, 1417, 1366, 1337, 1300, 1279, 1113, 764, 699 cm
-1；LC-MS (ES
+) C
17H
20NO
3[M + H]之計算值286.14，實驗值286.22。
實例3. 化合物5a及5b
向
4a及
4b(4.8 g, 17.0 mmol, 1.0 equiv)於無水THF (13 mL, 1.3 M)中之混合物中添加對甲苯磺醯基醯肼(3.16 g, 17.0 mmol, 1 equiv)。將混合物回流15-20小時，直至如藉由TLC測定起始材料被消耗。在減壓下濃縮反應混合物，用Et
2O (20 mL)稀釋，且超音波處理15 min。過濾白色沈澱且用Et
2O (4 × 5 mL)洗滌，以產生
5b。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠上層析(梯度溶析： 5:1→1:1己烷:EtOAc)純化，以產生
5a(75%；外 = 5.88 g，內 = 7.33 g，外及內之混合物 = 2.62 g)。
分離為白色固體(5.88 g, 旋轉異構物之混合物)；
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.80 (dd, 2H, J = 20.1, 8.3 Hz), 7.43-7.26 (m, 4H), 7.25-7.11 (m, 3H), 6.49-6.36 (m, 2H), 5.10 (dd, 1H, J = 36.0, 12.3 Hz), 4.80-4.57 (m, 2H), 3.02 (dd, 1H, J = 10.0, 2.1 Hz), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.75-2.67(m, 1H), 2.48-2.13 (m, 5H), 1.89 (s, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.47 (s, 1H), 1.39-1.27 (m, 1H) ppm；IR (Smart iTX Diamond) ν 3207, 2952, 2876, 1675, 1418, 1368, 1337, 1303, 1258, 1165, 1117, 1030, 917, 813, 763, 705, 667, 552 cm
-1；LC-MS (ES+) C
24H
28N
2O
4S [M + H]之計算值454.18，實驗值454.33。
分離為白色固體(7.33 g, 旋轉異構物之混合物)；
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.79 (t, 2H,
J= 8.9 Hz), 7.42-7.27 (m, 6H), 7.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.21 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.08-6.00 (m, 1H), 5.23-5.05 (m, 2H), 4.93-4.82 (m, 1H), 3.33-3.23 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.93-1.46 (m, 6H) ppm；IR (Smart iTX Diamond) ν 3105, 2939, 2878, 1671, 1446, 1420, 1372, 1338, 1322, 1298, 1280, 1262, 1241, 1167, 976, 932, 818, 804, 766, 724, 670, 550 cm
-1；LC-MS (ES+) C
24H
28N
2O
4S [M + H]之計算值454.18，實驗值454.33。
實例4. 化合物6a及6b
向
5a或
5b(3.78 g, 8.35 mmol, 1.0 equiv)於THF (16.7 mL, 2 M)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(2.1 g, 33.4 mmol, 4 equiv)及對甲苯磺酸(159 mg, 0.835 mmol, 0.1 equiv)。將混合物回流18 h，用H
2O (30 mL)稀釋，且用環己烷(5 × 25 mL)萃取。將合併之有機萃取物用H
2O (20mL)、飽和NaHCO
3水溶液(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，之後經Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮，以產生
6a或
6b。
分離為澄清油(2.01g, 57%, 旋轉異構物之混合物)；
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.41-7.27 (m, 5H), 6.55-6.38 (m, 1H), 6.33 (q, 1H, J = 7.7 Hz), 5.22-5.02 (m, 2H), 4.58 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.75-2.58 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.53-1.30 (m, 3H), 1.05-0.98 (m, 1H), 0.98-0.84 (m, 3H) ppm；IR (Smart iTX Diamond) ν 3052, 2957, 2873, 1699, 1417, 1335, 1295, 1106, 986, 764, 699 cm
-1；LC-MS (ES+) C
17H
21NO
2[M + H]之計算值272.17，實驗值272.29。
分離為澄清油(2.66 g, 62%, 旋轉異構物之混合物)；
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.39-7.26 (m, 5H), 6.42-6.22 (m, 2H), 5.18-5.08 (m, 2H), 4.73-4.55 (m, 1H), 3.32-3.20 (m, 1H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.28-1.11 (m, 1H), 1.05-0.82 (m, 5H) ppm；IR (Smart iTX Diamond) ν 3052, 2958, 2931, 2874, 1699, 1416, 1333, 1301, 1276, 1111, 977, 766, 698 cm
-1. LC-MS (ES+ ) C
17H
21NO
2[M + H]之計算值272.17，實驗值272.29。
實例5. 化合物8a及8b
將
6a或
6b(132 mg, 0.95 mmol, 1.0 equiv)於乙酸(0.5 mL, 1.9 M)中之溶液加熱至55℃，之後添加硼氫化鈉(165 mg, 4.37 mmol, 4.6 equiv)。觀察到氣體逸出。將混合物於55℃下攪拌10 h，用H
2O (2 mL)稀釋，冷卻至0℃且用固體NaOH鹼化(直至pH = 14)。將水層用Et
2O (4 × 10 mL)萃取，經Na
2SO
4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠上層析(100:1 DCM:MeOH，具有0.5% NH
4OH)純化殘餘物，以得到產物。
分離為黃色油(12 mg, 7%)；
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 3.05-2.96 (m, 1H), 2.47 (q, 2H,
J= 7.2 Hz), 2.37 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 2.20 (dt, 1H, J = 9.3, 1.5 Hz), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.56-1.36 (m, 5H), 1.32-1.23 (m, 1H), 1.19-1.11 (m, 1H), 1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.86 (t, 3H, J = 7.1 Hz) ppm；
13C NMR (CDCl
3, 100 MHz) δ 56.67, 51.92, 49.18, 40.36, 32.76, 27.15, 26.89, 25.34, 21.52, 13.64, 11.98 ppm；IR (Smart iTX Diamond) ν 2955, 2926, 2857, 2793, 1458, 1372, 1259, 1100, 1048, 799 cm
-1；LC-MS (ES+ ) C
11H
21N [M + H]之計算值168.18，實驗值168.33。
分離為黃色油(71.5 mg, 47%)；
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 2.76 (dt, 1H,
J= 9.8, 2.7 Hz), 2.65-2.46 (m, 3H), 2.45-2.39 (m, 1H), 1.91-1.70 (m, 3H), 1.66-1.55 (m, 3H), 1.47-1.37 (m, 1H), 1.35-1.20 (m, 2H), 1.07 (d, 3H, J = 14.4 Hz), 0.99 (dt, 1H, J = 6.3, 2.2 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7.4 Hz) ppm；
13C NMR (CDCl
3, 100 MHz) δ 55.71, 52.90, 49.55, 35.32, 32.94, 27.67, 26.63, 25.30, 20.02, 13.47, 12.19 ppm；IR (Smart iTX Diamond) ν 2958, 2931, 2872, 2860, 2792, 1464, 1371, 1217, 1161, 1094, 819, 756 cm
-1；LC-MS (ES+) C
11H
21N [M + H]之計算值168.17，實驗值168.25。
實例6. 5-取代之色醇之製備
製備肼之一般程序.大部分肼有市售，然而，4-碘及4-苄基氧基肼係根據以下程序室內合成。將4-取代之苯胺(3.99 mmol, 1 equiv)於濃HCl水溶液之0.5 M溶液冷卻至0℃，之後添加2.0 M NaNO
2水溶液(3.91 mmol, 0.98 equiv)。將溶液於0℃下攪拌20 min。接下來，添加SnCl
2•2H
2O (10.4 mmol, 2.6 equiv)溶解於濃HCl水溶液(2.4 mL)中之溶液。將混合物攪拌2 h，升溫至室溫，過濾且用H
2O及Et
2O沖洗。在減壓下乾燥固體且不經進一步純化立即使用。
所有5-取代之色醇皆係自相應4-取代之肼如本文所概述製備。
一般方案：
將苯基肼(0.5 g, 3.46 mmol, 1 equiv)於10 mL DMA及4% H
2SO
4水溶液之1:1混合物中之溶液加熱至100℃。經由逐滴添加向此溶液中添加1,2-二氫呋喃(0.29 mL, 266 mg, 3.8 mmol, 1.1 equiv)。將所得混合物於100℃下攪拌直至如藉由TLC測定起始材料被消耗(約3 h)。然後將反應物冷卻至室溫且用EtOAc (10mL)稀釋。用EtOAc (5 × 10 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物用5% LiCl水溶液(15 mL)、飽和NaHCO
3水溶液(15 mL)及H
2O (15 mL)洗滌，之後經Na
2SO
4乾燥。藉由矽膠上層析(3:1己烷:EtOAc)純化所得產物，以產生褐色固體狀期望色醇(258 mg, 92%)；
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.70-7.59 (m, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.15 (td, 1H, J = 7.6, 7.1, 1.0 Hz), 7.09-7.00 (m, 1H), 3.91 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.04 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.86 (s, 1H) ppm；
13C NMR (CDCl
3, 100 MHz) δ 136.47, 127.44, 122.54, 122.23, 119.49, 118.86, 112.27, 111.26, 62.64, 28.77 ppm；IR (Smart iTX Diamond) ν 3390, 3322, 3059, 2933, 2905, 2863, 1456, 1424, 1352, 1338, 1229, 1094, 1045, 1005, 738, 591 cm
-1；LC-MS (ES+) C
10H
11NO [M + H]之計算值162.09，實驗值162.21。
將
p-MeO-苯基肼(2g, 11.45 mmol, 1 equiv)於32.6 mL DMA及4% H
2SO
4水溶液之1:1混合物中之溶液加熱至100℃。經由逐滴添加向此溶液中添加1,2-二氫呋喃(0.95 mL, 0.883 g, 12.6 mmol, 1.1 equiv)。將所得混合物於100℃下攪拌直至如藉由TLC測定起始材料被消耗(約5 h)。然後將反應物冷卻至室溫且用EtOAc (20 mL)稀釋。用EtOAc (4 × 25 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物用5% LiCl水溶液(20 mL)、飽和NaHCO
3水溶液(20 mL)及H
2O (20 mL)洗滌，之後經Na
2SO
4乾燥。藉由矽膠上層析(梯度溶析： 3:1→1:1己烷:EtOAc)純化所得產物，以產生黃色油狀期望產物(1.71 g, 78%)；
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 8.01 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.06 (d, 2H, J = 2.5 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 3.90 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.01 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.70 (s, 1H) ppm；13C NMR (CDCl
3, 100 MHz) δ 154.09, 131.70, 127.91, 123.46, 112.45, 112.09, 111.97, 100.76, 62.67, 56.06, 28.82 ppm；IR (Smart iTX Diamond) ν 3409, 2938, 2831, 1624, 1584, 1486, 1456,1440, 1214, 1067, 1043, 922, 798 cm
-1；LC-MS (ES+) C
11H
13NO
2[M + H]之計算值192.10，實驗值192.27。
將
p-BnO-苯基肼(398 mg, 1.59 mmol, 1 equiv)於4.54 mL DMA及4% H
2SO
4水溶液之1:1混合物中之溶液加熱至100℃。經由逐滴添加向此溶液中添加1,2-二氫呋喃(0.13 mL, 123 mg, 1.75 mmol, 1.1 equiv)。將所得混合物於100℃下攪拌直至如藉由TLC測定起始材料被消耗(約3 h)。然後將反應物冷卻至室溫且用EtOAc (10mL)稀釋。用EtOAc (4 × 10 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物用5% LiCl水溶液(10 mL)、飽和NaHCO
3水溶液(10 mL)及H
2O (2 × 10 mL)洗滌，之後經Na
2SO
4乾燥。藉由矽膠上層析(梯度溶析： 3:1→1:1己烷:EtOAc)純化所得產物，以產生褐色油狀期望產物(160 mg, 38%)；
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.95 (s, 1H), 7.49 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.43-7.30 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 5.12 (s, 2H), 3.89 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.00 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.59 (s, 1H) ppm；
13C NMR (CDCl
3, 100 MHz) δ 153.25, 137.61, 131.79, 128.53, 127.85, 127.82, 127.63, 123.34, 113.13, 112.07, 111.93, 102.44, 71.04, 62.59, 28.77 ppm；IR (Smart iTX Diamond) ν 3419, 3062, 3032, 2929, 2878, 1624, 1582, 1483, 1454, 1381, 1293, 1219, 1194, 1064, 1043, 1025, 797, 740, 698 cm
-1；LC-MS (ES+) C
17H
18NO
2[M + H]之計算值268.13，實驗值268.24。
實例7. 化合物9a及9b
首先，將上文所示之色醇之羥基轉化為碘化物。為了完成此轉變，將碘(251 mg, 0.99 mmol, 1.4 equiv)及三苯基膦(260 mg, 0.99 mmol, 1.4 equiv)於DCM (2.75 mL, 0.25 M)中之溶液冷卻至0℃。接下來，逐滴添加色醇(0.71 mmol, 1.0 equiv)。攪拌溶液直至如藉由TLC測定起始材料被消耗(約5 h)。在減壓下濃縮反應混合物，以得到烷基碘化物，其不經進一步純化立即使用。
在單獨燒瓶中，將
6a或
6b(271 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv)及10% Pd/C (85 mg, 0.08 mmol, 0.08 equiv)之混合物在MeOH (5 mL, 0.2 M)中在N
2氣氛下攪拌。然後將燒瓶用H
2氣體吹掃且在H
2氣氛下劇烈攪拌，直至如藉由TLC測定起始材料被消耗(約3 h)。經矽藻土墊過濾混合物，將其用50 mL含有1% NH
4OH水溶液之MeOH洗滌。然後將濾液經Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮，以產生澄清油。立即將油溶解於DMF (2.5 mL, 0.4 M)中且添加至含有未純化之烷基碘化物(271 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv, 如上文所述生成)及固體NaHCO
3(168 mg, 2 mmol, 2 equiv.)之燒瓶中。將混合物於80℃下加熱20h，之後冷卻至室溫且用1M Na
2CO
3水溶液(15 mL)及EtOAc (15 mL)稀釋。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物用H
2O (10 mL)、5% LiCl水溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，之後經Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠上層析(100:1 DCM:MeOH，具有0.5% NH
4OH)純化產物。
分離為黃褐色固體(30 mg, 24%, 2個步驟)；
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.95 (s, 1H), 7.64 (d, 1H,
J= 7.8 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.0 Hz),7.24-7.16 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.96-2.72 (m, 4H), 2.49 (s, 1H), 2.36 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.71- 1.65 (m, 1H), 1.63-1.42 (m, 5H), 1.40-1.31 (m, 1H), 1.24-1.16 (m, 1H), 0.90 (t, 3H, J = 7.1 Hz) ppm；13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 136.29, 127.83, 121.84, 121.65, 119.13, 119.04, 115.21, 111.15, 56.89, 56.82, 53.30, 40.62, 32.87, 27.44, 26.95, 25.35, 24.40, 21.97, 12.04 ppm；IR (Smart iTX Diamond) ν 3418, 3170, 3055, 2930, 2860, 2798, 1456, 1357, 1228, 1147, 1092, 740 cm
-1；LC-MS (ES+) C
19H
26N
2[M + H]之計算值283.22，實驗值283.35。
分離為黃褐色固體(66 mg, 23%, 2個步驟)；
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.65 (d, 1H,
J= 7.8 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.07-7.03 (m, 1H), 3.01-2.91 (m, 3H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 1H), 1.97-1.78 (m, 3H), 1.73-1.56 (m, 3H), 1.52-1.41 (m, 1H), 1.36-1.26 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 1H), 0.89 (t, 3H, J = 7.4 Hz) ppm；
13C NMR (CDCl
3, 100 MHz) δ 136.37, 127.73, 122.03, 121.65, 119.30, 119.10, 114.97, 111.21, 57.30, 56.20, 53.91, 35.48, 32.92, 27.68, 26.67, 25.26, 24.39, 20.15, 12.19 ppm；IR (Smart iTX Diamond) ν 3416, 3139, 3055, 2926, 2858, 2823, 1456, 1354, 1231, 1112, 1088, 738 cm
-1；LC-MS (ES+) C
19H
26N
2[M + H]之計算值283.22，實驗值283.35。
實例8. 化合物10a及10b
分離為非晶形褐色固體(71.2 mg, 44%, 2個步驟)；
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 8.05 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H, J = 8.8, 2.3 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.27-3.12 (m, 1H), 2.96-2.76 (m, 4H), 2.54 (s, 1H), 2.37 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.65-1.43 (m, 5H), 1.42-1.33 (m, 1H), 1.28-1.16 (m, 1H), 0.91 (t, 3H, J = 7.1 Hz) ppm；
13C NMR (CDCl
3, 100 MHz) δ 153.91, 131.50, 128.16, 122.60, 114.58, 111.97, 111.87, 101.05, 56.85, 56.57, 56.13, 53.35, 40.43, 32.66, 27.38, 26.78, 25.15, 24.20, 21.90, 12.03 ppm；IR (Smart iTX Diamond) ν 3415, 3045, 2931, 2860, 2828, 1624, 1585, 1485, 1456, 1215, 1172, 1064, 1032, 796 cm
-1；LC-MS (ES+) C20H29N2O [M + H]之計算值313.23，實驗值313.34。
分離為非晶形褐色固體(56 mg, 18%, 2個步驟)；
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 8.67 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.02-2.93 (m, 3H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.02-1.83 (m, 3H), 1.75-1.59 (m, 3H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.40-1.29 (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 0.92 (t, 3H, J = 7.4 Hz) ppm；
13C NMR (CDCl
3, 100 MHz) δ 153.77, 131.57, 127.99, 122.66, 114.24, 114.21, 111.94, 100.83, 57.10, 56.10, 55.99, 53.63, 35.34, 32.87, 27.58, 26.60, 25.23, 24.32, 20.10, 12.14 ppm；IR (Smart iTX Diamond) ν 3412, 3041, 2930, 2871, 2827, 1625, 1586, 1486, 1456, 1216, 1173, 1064, 1032, 795 cm
-1；LC-MS (ES+) C
20H
29N
2O [M + H]之計算值313.23，實驗值313.34。
實例9. 化合物11a及11b
首先，如上文所述合成5-苄基氧基-異□啶。接下來，在N
2氣氛下將此起始材料(100 mg, 0.26 mmol, 1.0 equiv)溶解於含有10% Pd/C (22 mg, 0.02 mmol, 0.08 equiv)之MeOH (1.3 mL, 0.2 M)中。然後將燒瓶用H
2氣體吹掃且在H
2氣氛下劇烈攪拌，直至如藉由TLC測定起始材料被消耗(約24 h)。經矽藻土墊過濾混合物，將其用50 mL含有1% NH
4OH水溶液之MeOH洗滌。然後將濾液經Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮，以產生褐色油。藉由矽膠上層析(30:1 DCM:MeOH，具有1% NH
4OH)純化產物。
分離為黃褐色泡沫(32 mg, 41%, 3個步驟)；
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.96 (s, 1H), 7.14 (d, 1H,
J= 8.6 Hz), 6.94 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.80-6.72 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 5.74 (bs, 1H), 3.13 (dt, 1H, J = 9.2, 2.9 Hz), 2.93-2.71 (m, 4H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.35 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.70-1.64 (m, 1H), 1.63-1.40 (m, 5H), 1.39-1.17 (m, 2H), 0.88 (t, 3H, J = 7.1 Hz) ppm；
13C NMR (CDCl
3, 100 MHz) δ 149.82, 131.40, 128.36, 122.85, 114.05, 112.26, 111.91, 103.71, 56.99, 56.59, 53.67, 40.64, 32.59, 27.43, 26.66, 25.01, 23.95, 22.08, 12.17 ppm；IR (Smart iTX Diamond) ν 3400, 3278, 2929, 2860, 1625, 1581, 1456, 1362, 1186, 1092, 936, 796, 754 cm
-1；LC-MS (ES+) C
19H
27N
2O [M + H]之計算值299.21，實驗值299.34。
分離為黃褐色泡沫(20 mg, 15%, 3個步驟)；
1H NMR (CDCl
3, 600 MHz) δ 7.98 (s, 1H), 7.16 (d, 1H,
J= 8.6 Hz), 6.94 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 8.6, 2.2 Hz), 3.03-2.92 (m, 4H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.01-1.82 (m, 3H), 1.69 (s, 1H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 1H), 1.35-1.19 (m, 3H), 1.05-0.99 (m, 1H), 0.83 (t, 3H, J = 7.4 Hz) ppm；
13C NMR (CDCl
3, 150 MHz) δ 150.66, 131.34, 128.18, 122.68, 113.51, 113.03, 112.03, 103.77, 57.33, 55.57, 54.52, 34.85, 32.65, 27.52, 26.35, 24.90, 24.01, 19.49, 12.09 ppm；IR (Smart iTX Diamond) ν 3402, 3286, 2924, 2857, 1625, 1581, 1456, 1377, 1208, 1080, 936, 795, 751 cm
-1；LC-MS (ES+) C
19H
27N
2O [M + H]之計算值299.21，實驗值299.34。
實例10. 化合物12
向4-取代之苯基肼鹽酸鹽(1.0 mmol)於EtOH (0.1 M)中之溶液中添加1-甲基氮雜環庚烷-4-酮鹽酸鹽(164 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv)，之後添加濃HCl水溶液(0.5 mL, 6.0 mmol, 6.0 equiv)。將混合物回流24h且然後在減壓下濃縮。將油狀殘餘物溶解於DCM (約25mL)中且用1M NaOH水溶液(約20mL)鹼化。用DCM (3 × 20 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物經Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮，以產生油，藉由矽膠上層析(20:1 DCM:MeOH，具有0.5% NH
4OH)對其進行純化。
一般方案：
分離為褐色固體(127 mg, 64%)；
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.28 (d, 1H,
J= 1.6 Hz), 7.15-7.05 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 4H), 2.92-2.82 (m, 4H), 2.53 (s, 3H) ppm；
13C NMR (CDCl
3, 100 MHz) δ 136.10, 134.68, 129.05, 121.12, 119.36, 117.74, 112.89, 110.44, 58.05, 56.30, 46.16, 28.59, 23.95 ppm；IR (Smart iTX Diamond) ν 3140, 3055, 3032, 2904, 2829, 2756, 1451, 1337, 739 cm
-1；LC-MS (ES
+) C
13H
17N
2[M + H]之計算值201.14，實驗值201.33。
實例11. 化合物13
分離為淺褐色固體(146 mg, 63%；
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.74 (s, 1H), 7.15 (d, 1H,
J= 8.7 Hz), 6.92 (d, 1H,
J= 2.4 Hz), 6.77 (dd, 1H,
J= 8.7, 2.4 Hz), 3.85 (s, 3H), 2.98-2.82 (m, 8H), 2.53 (s, 3H) ppm；
13C NMR (100 MHz, CDCl
3) δ 154.13, 137.12, 129.79, 129.40, 112.70, 111.15, 110.91, 100.13, 58.04, 56.29, 56.11, 46.15, 28.61, 24.00 ppm。IR (Smart iTX Diamond) ν 3136, 3035, 2924, 2882, 2822, 1594, 1451, 1215, 1107, 1035, 837, 791 cm
-1；LC-MS (ES
+) C
14H
19N
2O [M + H]之計算值231.15，實驗值231.32。
實例12. 化合物14
自對苄基氧基肼合成，之後使苄基氫解。在費雪吲哚環化後，在N
2氣氛下向10% Pd/C (0.08 equiv)於MeOH (4.6 mL)中之混合物中添加苄基氧基吲哚。將漿液於室溫下攪拌12小時，經小的矽藻土墊過濾，且用50 mL甲醇及1%氫氧化銨沖洗。將濾液在減壓下濃縮成褐色油。藉由矽膠上層析(30:1 DCM:MeOH，具有0.5% NH
4OH)純化期望產物，以產生白色結晶固體(80 mg, 40%, 兩個步驟)。
1H NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz) δ 10.32 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 6.99 (d, 1H,
J= 8.5 Hz), 6.65 (d, 1H,
J= 2.2 Hz), 6.47 (dd, 1H,
J= 8.5, 2.2 Hz), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.70-2.68 (m, 6H), 2.39 (s, 3H) ppm；
13C NMR (DMSO-
d
6 , 100 MHz) δ 150.18, 137.63, 129.39, 129.05, 111.02, 110.58, 110.00, 101.62, 57.95, 56.14, 45.80, 27.76, 23.70 ppm；IR (Smart iTX Diamond) ν 3391, 3273, 3047, 2927, 1590, 1455, 1200, 1111, 928, 840, 797, 735 cm
-1. LC-MS (ES
+) C
13H
17N
2O [M + H]之計算值217.13，實驗值217.32。
實例13. 化合物15
分離為黃色固體(97 mg, 88%)；
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.79 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H,
J= 8.8, 4.4 Hz), 7.09 (dd, 1H,
J= 9.77, 2.37 Hz), 6.84 (td, 1H,
J= 9.0, 2.4 Hz), 3.01-2.92 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 6H), 2.52 (s, 3H) ppm。
13C NMR (CDCl
3, 100 MHz) δ 158.01 (d,
J= 233.9 Hz), 138.24, 131.12, 129.50 (d,
J= 9.5 Hz), 113.23 (d,
J= 4.6 Hz), 110.90 (d,
J= 9.7 Hz), 109.11 (d,
J= 26.3 Hz), 102.86 (d,
J= 23.4 Hz), 57.95, 56.19, 46.21, 28.77, 24.09 ppm。IR (Smart iTX Diamond) ν 3146, 3103, 3040, 2929, 2880, 2809, 2753, 1584, 1453, 1169, 1103, 932, 855, 794, 767, 749 cm
-1。LC-MS (ES
+) C
13H
16FN
2[M + H]之計算值219.13，實驗值219.31。
實例14. 化合物16
分離為黃色固體(89 mg, 62%)；
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.99 (s, 1H), 7.41 (d, 1H,
J= 1.7 Hz), 7.14 (d, 1H,
J= 8.5 Hz), 7.04 (dd, 1H,
J= 8.5, 1.9 Hz), 2.98-2.79 (m, 8H), 2.52 (s, 3H) ppm；
13C NMR (CDCl
3, 100 MHz) δ 137.82, 133.01, 130.16, 125.00, 121.13, 117.33, 112.68, 111.37, 57.84, 56.08, 46.04, 28.55, 23.85 ppm；IR (Smart iTX Diamond) ν 3128, 3085, 3020, 2922, 2849, 2736, 2694, 1446, 1361, 1316, 1052, 917, 851, 783, 718, 601 cm
-1。LC-MS (ES
+) C
13H
16ClN
2[M + H]之計算值235.10，實驗值235.30。
實例15. 化合物17
分離為褐色固體(161 mg, 65%)；
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.93 (s, 1H), 7.57 (d, 1H,
J= 1.24 Hz), 7.17 (dd, 1H,
J= 8.5, 1.5 Hz), 7.10 (d, 1H,
J= 8.5 Hz), 2.99-2.77 (m, 8H), 2.52 (s, 3H) ppm；
13C NMR (CDCl
3, 100 MHz) δ 137.66, 133.27, 130.84, 123.71, 120.45, 112.66, 112.58, 111.82, 57.86, 56.11, 46.12, 28.62, 23.91 ppm；IR (Smart iTX Diamond) ν 3126, 3082, 3020, 2922, 2848, 2733, 1575, 1450, 1316, 1113, 1046, 914, 852, 781, 739, 594 cm
-1。LC-MS (ES
+) C
13H
16BrN
2[M + H]之計算值279.05，實驗值279.22。
實例16. 化合物18
化合物18 (TBG)係類似於化合物12-17製備，僅略作修改。
一般方案：
向冰冷6 M HCl水溶液(15 mL)中逐滴添加3-甲氧基苯胺(2.2 ml, 20.0 mmol, 1.0 equiv)。接下來，將NaNO
2(1.520 g, 22.0 mmol, 1.1 equiv)溶解於H
2O (15 mL)中且緩慢添加至溶液中。於0℃下攪拌15分鐘後，向溶液中逐滴添加溶解於濃HCl水溶液(15 mL)中之SnCl
2(11.4 g, 60.0 mmol, 3.0 equiv)。於0℃下攪拌2.5 h後，過濾反應混合物，用己烷洗滌，且在減壓下乾燥，以產生淺黃色固體狀產物，其不經進一步純化即使用。
向3-甲氧基苯基肼鹽酸鹽(1.566 g, 9.0 mmol, 3.0 equiv)於0.1 M EtOH (30 mL)中之溶液中添加1-甲基氮雜環庚烷-4-酮鹽酸鹽(489 mg, 3.0 mmol, 1.0 equiv)，之後添加濃HCl水溶液(1.0 mL, 12.0 mmol, 4.0 equiv)。將混合物回流12 h且然後在減壓下濃縮。將油狀殘餘物溶解於DCM (約25mL)中且用1M NaOH水溶液(約20mL)鹼化。用DCM (3 × 20 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物經Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮，以產生6-及4-取代之吲哚之混合物。藉由矽膠上層析(10:1 DCM:MeOH，具有0.5% NH
4OH)純化6-取代之吲哚。
分離為淺黃色固體(379 mg, 55%)；
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.67 (br s, 1H), 7.32 (d, 1H,
J= 8.5 Hz), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.98 - 2.83 (m, 8H), 2.53 (s, 3H) ppm；
13C NMR (CDCl
3, 100 MHz) δ 155.93, 135.33, 134.68, 123.59, 118.29, 112.53, 108.80, 94.66, 57.98, 56.34, 55.95, 45.93, 28.36, 23.91 ppm；IR (Smart iTX Diamond) ν 3153, 3121, 3073, 2940, 2879, 1628, 1458, 1197, 1033, 910, 834, 799 cm
-1；LC-MS (ES
+) C
14H
19N
2O [M+H]之計算值231.15，實驗值231.36。
實例17. 製備化合物13 • ½富馬酸鹽之程序
向含有丙酮(12 mL)之密封管中添加富馬酸(116 mg, 1.0 mmol, 0.8 equiv)。小心地加熱溶液直至所有富馬酸皆溶解。將溶液冷卻至室溫後，添加
13游離鹼(288 mg, 1.25 mmol, 1.0 equiv)於丙酮(1 mL)中之溶液，且將混合物在冷凍器中冷卻過夜。過濾固體，用丙酮洗滌，且在減壓下乾燥，以產生呈2:1鹽形式之
13• 富馬酸鹽(220 mg, 61%)；
1H NMR (CD
3OD, 400 MHz) δ 7.15 (d, 1H,
J= 8.7 Hz), 6.92 (s, 1H), 6.72 (d, 1H,
J= 8.7 Hz), 6.68 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.42-3.34 (m, 4H), 3.18 (t, 2H,
J= 5.5 Hz), 3.10 (t, 2H,
J= 5.5 Hz), 2.91 (s, 3H) ppm；
13C NMR (CD
3OD, 100 MHz) δ 171.76, 155.37, 136.32, 135.55, 131.75, 129.59, 112.49, 112.31, 110.58, 100.58, 58.77, 56.70, 56.27, 44.77, 25.09, 21.55 ppm。IR (Smart iTX Diamond) ν 3384, 2979, 2924, 2297, 2822, 1695, 1551, 1353 1167, 982, 912, 802 cm
-1；LC-MS (ES
+) C
14H
19N
2O [M+H]之計算值231.15，實驗值231.36。
實例18. 製備化合物18 • 富馬酸鹽之程序
向含有丙酮(8 mL)之密封管中添加富馬酸(77 mg, 0.66 mmol, 0.8 equiv)。小心地加熱溶液直至所有富馬酸皆溶解。將溶液冷卻至室溫後，添加
18游離鹼(193 mg, 0.84 mmol, 1.0 equiv)於丙酮(1 mL)中之溶液，且將混合物在冷凍器中冷卻過夜。過濾固體，用丙酮洗滌，且在減壓下乾燥，以產生呈1:1鹽形式之
18• 富馬酸鹽(187 mg, 64%)。
1H NMR (CD
3OD, 400 MHz) δ 7.28 (d, 1H,
J= 8.7 Hz), 6.82 (s, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.68 (d, 1H,
J= 8.7 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.54-3.45 (m, 4H), 3.22 (t, 2H,
J= 5.3 Hz), 3.13 (t, 2H,
J= 5.3 Hz), 3.00 (s, 3H) ppm；
13C NMR (CD
3OD, 100 MHz) δ 170.71, 157.57, 137.23, 135.99, 133.23, 123.71, 118.86, 110.47, 110.10, 95.31, 58.62, 56.68, 55.99, 44.48, 24.77, 21.35 ppm；IR (Smart iTX Diamond) ν 3375, 3008, 2899, 2505, 1694, 1556, 1337, 1162, 1034, 967, 814, 775 cm
-1；LC-MS (ES
+) C
14H
19N
2O [M+H]之計算值231.15，實驗值231.36。
實例19. 化合物18 • 富馬酸鹽之大規模製備之程序
向冰冷6 M HCl水溶液(30 mL)中逐滴添加3-甲氧基苯胺(4.4 ml, 40.0 mmol, 1.0 equiv)。接下來，將NaNO
2(3.040 g, 44.0 mmol, 1.1 equiv)溶解於H
2O (30 mL)中且緩慢添加至溶液中。於0℃下攪拌15分鐘後，向溶液中逐滴添加溶解於濃HCl (30 mL)中之SnCl
2(22.8 g, 120.0 mmol, 3.0 equiv)。於0℃下攪拌2.5 h後，過濾反應混合物，用己烷洗滌，且在減壓下乾燥，以產生淺黃色固體狀3-甲氧基苯基肼鹽酸鹽(5.4 g, 78%)，其不經進一步純化即使用。
向3-甲氧基苯基肼鹽酸鹽(4.802 g, 27.6 mmol, 3.0 equiv)於0.15 M EtOH (60 mL)中之溶液中添加1-甲基氮雜環庚烷-4-酮鹽酸鹽(1.5 g, 9.2 mmol, 1.0 equiv)，之後添加濃HCl (3.1 mL, 36.8 mmol, 4.0 equiv)。將混合物回流12 h且然後在減壓下濃縮。將油狀殘餘物溶解於DCM (約50 mL)中且用1M NaOH水溶液(約50 mL)鹼化。用DCM (3 × 30 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物經Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮，以產生6-及4-取代之吲哚之混合物。向未純化之產物混合物中添加EtOAc導致6-取代之異構物沈澱，經由過濾對其分離。濃縮母液，且此程序重複六次直至收集總共1.028 g馬山茶鹼類似物游離鹼(49%)。
接下來，向含有丙酮(20 mL)之密封管中添加富馬酸(408 mg, 3.5 mmol, 0.8 equiv)。小心地加熱溶液直至所有富馬酸皆溶解。將溶液冷卻至室溫後，添加18游離鹼(1.028 mg, 4.4 mmol, 1.0 equiv)於丙酮(5 mL)中之溶液，且將混合物在冷凍器中冷卻過夜。過濾固體，用丙酮洗滌，且在減壓下乾燥，以產生呈1:1鹽形式之
18• 富馬酸鹽(1.055 g, 69%)。
實例20. 實例21至24之一般程序
一般合成方案 ： 一般程序 :
向經取代之苯基肼鹽酸鹽(1.0 mmol)於EtOH (0.1 M) 中之溶液中添加1-甲基氮雜環庚烷-4-酮鹽酸鹽(1.0 equiv)，之後添加濃HCl水溶液(6.0 equiv)。將混合物回流24h且藉由TLC監測反應進程。
處理及純化程序： 完成完成後，在減壓下濃縮反應混合物。將油狀殘餘物溶解於DCM (約25mL)中且用1M NaOH水溶液(約20mL)鹼化。用DCM (3 × 20 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物經Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮，以產生油，藉由combi-flash使用CH
2Cl
2中具有變化%之MeOH之0.5% NH
4OH對其進行純化。蒸發藉由TLC更清潔之部分且然後將獲得之殘餘物用EtOAc稀釋且用水洗滌多次。分離有機層且然後蒸發且乾燥，以得到純產物。
藉由prep-HPLC純化來純化幾種化合物且在各別靶化合物處捕獲純化方法。
實例21. 化合物19
產率： 150 mg (8%, 灰白色固體)。LCMS: 99%, m/z=217.1 [M+H]
+ 1H NMR (DMSO-
d
6 ,400 MHz): δ 10.42 (s, 1H), 7.20 (d,
J=8.56 Hz, 1H), 6.72 (d,
J=2.20 Hz, 1H), 6.57 (dd,
J=2.20, 8.56 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.87-2.91 (m, 4H), 2.79-2.82 (m, 2H), 2.68-2.72 (m, 2H)。
實例22. 化合物20及化合物21
藉由prep-HPLC純化粗製物，以得到部分-1及部分-2。藉由
1H NMR，部分-2係上述左側化合物，而部分-1係上述右側化合物。
Prep-HPLC純化方法：
製備型HPLC管柱： Viridis BEH-2 EP OBD (250*19mm,5µ)
移動相A： 正己烷中之0.1% DEA
移動相B： EtOH: MeOH ( 50:50)
流速： 16.0 mL/min
等度表：
用於稀釋之溶劑： 甲醇/乙醇
| 時間 | % A | % B |
| 0 | 90 | 10 |
| 25 | 90 | 10 |
化合物20： 產率：12.8%
(80 mg, 淺褐色固體)。LCMS: 99.2%, m/z=285.2 [M+H]
+ 1H NMR (DMSO-
d
6 ,400 MHz): δ 10.97 (s, 1H), 7.43 (d,
J=8.56 Hz, 1H), 7.18 (d,
J=0.86 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 2.88-2.93 (m, 2H), 2.72-2.83 (m, 6H), 2.41 (s, 3H)。
化合物21： 產率：
1.6% (10 mg,
灰白色固體)。LC-MS: 99.6%, m/z=285.2 [M+H]
+ 1H NMR (DMSO-
d
6 ,400 MHz): δ 11.20 (br s, 1H), 7.27 (d,
J=8.07 Hz, 1H), 7.02 (t,
J=7.95 Hz, 1H), 6.87 (br d,
J=7.09 Hz, 1H), 2.97-3.00 (m, 2H), 2.91-2.94 (m, 2H), 2.69-2.73 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。
實例23. 化合物22
Prep-HPLC純化方法：
製備型HPLC管柱： X-select CSH C18 (250*19mm),5um
移動相A： 乙腈
移動相B： 0.05%氨氣於H
2O中
流速： 15.0 mL/min
梯度表：
用於稀釋之溶劑： 乙腈/MeOH
| 時間 | % A | % B |
| 0.01 | 20 | 80 |
| 3.00 | 20 | 80 |
| 20.00 | 30 | 70 |
| 24.00 | 30 | 70 |
| 24.10 | 100 | 0 |
| 30.00 | 100 | 0 |
| 30.10 | 20 | 80 |
| 35.00 | 20 | 80 |
產率： 15.6% (30 mg, 灰白色固體)。LCMS: 99.6%, m/z=261.1 [M+H]
+ 1H NMR (DMSO-
d
6 ,400 MHz): δ 10.32 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.73 (d,
J=1.59 Hz, 6H), 2.81-2.85 (m, 2H), 2.68-2.74 (m, 6H), 2.39 (s, 3H)。
實例24. 化合物23
產率：220 mg (34%，淺褐色固體)。LCMS: 100%, m/z=245.1 [M+H]
+ 1H NMR (DMSO-
d
6 ,400 MHz): δ 10.45 (br s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 2.79-2.82 (m, 2H), 2.68 (br s, 6H), 2.37 (s, 3H)。
實例25. 化合物24及化合物25
藉由prep-HPLC純化粗製物，以得到部分-1及部分-2。藉由
1H NMR，部分-1係# (左側)，而部分-2係# (右側)。
Prep-HPLC純化方法：
製備型HPLC管柱： Viridis BEH-2 EP OBD (250*19mm,5µ)
移動相A： 正己烷中之0.1% DEA
移動相B： EtOH: MeOH ( 50:50)
流速： 16.0 mL/min
等度表：
用於稀釋之溶劑： 甲醇/乙醇
| 時間 | % A | % B |
| 0 | 97.2 | 2.8 |
| 25 | 97.2 | 2.8 |
化合物24： 產率：
9.1%
(80 mg , 灰白色固體)。LCMS: 98.7%, m/z=215.2 [M+H]
+ 1H NMR (DMSO-
d
6 ,400 MHz): δ 10.47 (s, 1H), 7.22 (d,
J=7.95 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.74 (dd,
J=0.98, 7.95 Hz, 1H), 2.84-2.88 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
化合物25： 產率：
3.4% (30 mg,
灰白色固體)。LC-MS: 95.8%, m/z=215.2 [M+H]
+ 1H NMR (DMSO-
d
6 ,400 MHz): δ 10.68 (br s, 1H), 7.05 (d,
J=7.95 Hz, 1H), 6.82 (t,
J=7.52 Hz, 1H), 6.62 (d,
J=7.09 Hz, 1H), 3.10-3.14 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 2H), 2.81 (br s, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.46 (br s, 3H)。
實例26. 化合物26及化合物27
藉由prep-HPLC純化粗製物，以得到部分-1及部分-2。藉由
1H NMR，部分-1係# (左側)，而部分-2係# (右側)。
Prep-HPLC純化方法：
製備型HPLC管柱： Chiralpak IC (250*30mm,5µ)
移動相A： 正己烷中之0.1% DEA
移動相B： EtOH: MeOH (80:20)
流速： 35.0 mL/min
等度表：
用於稀釋之溶劑： 甲醇/乙醇
| 時間 | % A | % B |
| 0 | 90 | 10 |
| 20 | 90 | 10 |
化合物26： 產率：
24.6%
(160 mg , 灰白色固體)。LCMS: 100%, m/z=245.1 [M+H]
+ 1H NMR (DMSO-
d
6 ,400 MHz): δ 10.33 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.81-2.85 (m, 2H), 2.69-2.73 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
化合物27： 產率：
3.1% (20 mg,
灰白色固體)。LC-MS: 100%, m/z=245.1 [M+H]
+ 1H NMR (DMSO-
d
6 ,400 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 6.89 (d,
J=8.07 Hz, 1H), 6.75 (d,
J=8.07 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.03-3.06 (m, 2H), 2.82-2.85 (m, 2H), 2.64-2.67 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
實例27. 化合物28
化合物28: 產率：4.7% (30 mg，淺褐色固體)。LC-MS: 96.2%, m/z=261.2 [M+H]
+ 1H NMR (DMSO-
d
6 ,400 MHz): δ 10.44 (s, 1H), 6.32 (d, J=1.96 Hz, 1H), 6.05 (d, J=1.96 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.02-3.04 (m, 2H), 2.77-2.80 (m, 2H), 2.64 (br dd, J=3.24, 6.17 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H)。
可塑性效應.
用TBG處理大鼠胚胎皮質神經元導致活體外6天(DIV6)時樹突分枝複雜性增加，如基於Sholl分析所量測(
圖3A-C)。TBG對樹突生長之效應似乎係5-HT2A依賴性的，此乃因用酮色林(一種5-HT2A拮抗劑)預處理完全消除其效應(
圖3D)，此進一步驗證活體外受體剖析。
除了促進樹突生長之外，TBG亦將樹突棘密度增加至與成熟皮質培養物(DIV20)中之伊波加因相當之程度(
圖3E及
圖 3F)。使用經顱2光子成像(
圖 3G)評價TBG對活體內皮質樹突棘動力學之效應。首先，在由其與血管及樹突架構之關係限定之特定樹突基因座上對棘成像。接下來，全身投與動物媒劑、TBG或迷幻5-HT2A激動劑2,5-二甲氧基-4-碘安非他命(DOI)。24 h後，使相同樹突片段重新成像，且量化獲得或損失之棘之數量。TBG及DOI皆不影響棘消除。兩種化合物皆增加小鼠初級感覺皮質中之棘形成(
圖 3H及
圖 3I)。
由於腦前部之皮質結構可塑性增加介導氯胺酮之持續(＞24 h)抗抑鬱樣效應且在5-HT2A激動劑之治療效應中起作用，評價TBG對強迫游泳測試(FST)行為之影響(
圖4A及
圖 4B)。首先，使用預測試誘導抑鬱表型。在預測試後24 h投與藥物，且在藥物投與後24 h及7 d實施FST。氯胺酮及TBG二者在藥物投與後24 h顯著降低不動性。
為了評價TBG之抗成癮潛力，採用飲酒範例，其模擬人類之重度飲酒及狂飲行為。使用2瓶選擇設置(20%乙醇(v/v)、EtOH對水、H
2O)，在7週之過程中使小鼠經受重複之狂飲及戒斷循環(
圖 4C)。此時間表導致大量EtOH消耗(11.44 ± 0.76 g/kg/24h)、狂飲樣行為(3.89 ± 0.33 g/kg/4h)，且產生與患有酒精使用障礙(AUD)之人類個體之血液酒精含量相當之血液酒精含量。接下來，在飲酒時段之前3 h經由腹膜內注射投與TBG或媒劑，且監測EtOH及H
2O消耗(
圖 4C)。如
圖 4D中所示，TBG在前4 h期間穩健地減少狂飲，其中每隻動物(總共19隻)減少EtOH消耗。水攝入不受影響(
圖 4D)。在TBG投與後至少兩天，乙醇之消耗更低，且對水攝取無影響(
圖 4E)。先前已觀察到伊波加因之類似效應，此表明TBG可為治療AUD之高度有效之藥劑。
生物方案
數據分析及統計學.隨機化進行處理，且藉由對處理條件不知情之實驗者分析數據。除非另有說明，否則使用GraphPad Prism (版本8.1.2)實施統計學分析。在實施每一實驗之前計劃所有比較。除非另有說明，否則數據表示為平均值± SEM，其中星號指示*p ＜ 0.05，**p ＜ 0.01，***p ＜ 0.001，且****p ＜ 0.0001。箱線圖繪示分佈之三個四分位數值，晶鬚延伸至位於下四分位數及上四分位數之1.5 IQR (四分位距)內之點。獨立地展示落在此範圍之外之觀察結果。對於
圖 2B 、3C 、3D 、3F 、3I 、4B及
5B，使用單因子ANOVA與Dunnett事後測試，將化合物處理與VEH對照進行比較。對於
圖 2E 及F，使用配對t-測試比較時間0 h及時間1 h (分別在藥物投與之前及之後)。對於
圖 2I及
11，使用費雪精確性測試比較化合物處理，且p-值顯示在正文中。對於
圖 4D，使用配對t-測試分析數據。
圖 4E，使用二因子ANOVA與Sidak事後測試分析數據。
藥物.NIH藥物供應程式提供伊波加因鹽酸鹽(IBO)及降伊波加因(NOR)。其他化學品購自商業來源，例如氯胺酮鹽酸鹽(KET, Fagron)、酮色林(KETSN, ApexBio)、丁香酚(Tokyo Chemical Industries)及5-羥基色胺(Sigma-Aldrich)。如先前所述，室內合成5-甲氧基-
N,
N-二甲基色胺之富馬酸鹽(2:1，5-MeO-DMT:富馬酸)，且基於NMR及LC-MS數據判斷其為分析純的。對於細胞培養實驗，VEH = 0.1% (激動劑研究)或0.2% (拮抗劑研究)分子生物學級二甲亞碸(Sigma-Aldrich)。對於活體內實驗，VEH = USP級鹽水(0.9%)。游離鹼用於所有細胞實驗，而伊波加因類似物及馬山茶鹼類似物之富馬酸鹽用於活體內研究。
動物.所有動物之實驗程序皆得到UCD、UCSF或UCSC實驗動物照護及使用委員會(IACUC)之批准，並遵守國立衛生研究院對實驗動物之照護及使用指南中闡述之原則。The University of California, Davis (UCD)、the University of California, San Francisco (UCSF)及the University of California, Santa Cruz (UCSC)由實驗動物照護國際協會評定及鑒定協會(AAALAC)認可。
CNS MPO 評分之計算.使用先前公佈之方法計算CNS MPO評分。使用Marvin Sketch (19.25.0)測定預測之PKA值。使用Molinspiration預測LogP及總極性表面積。使用以下等式計算LogD：LogD = LogP - LOG
10(1+10
(pka-7.4))。
樹突狀細胞發生實驗.對於使用培養之皮質神經元執行之樹突狀細胞發生實驗，自Charles River Laboratories (Wilmington, MA)獲得定時妊娠Sprague Dawley大鼠。如先前所述實施完全培養、染色及分析詳情。(Dunlap, L.等人，2019)
頭部抽搐反應(HTR).如先前所述使用雄性及雌性C57BL/6J小鼠(每次處理2隻)實施頭部抽搐反應分析。小鼠獲自Jackson Laboratory (Sacramento, CA)，且在實驗時為大約8週齡。使用0.9%鹽水作為媒劑，經由腹膜內注射(5 mL/kg)投與化合物。作為陽性對照，利用5-MeO-DMT富馬酸鹽(2:1胺/酸)，其如先前所述合成。對行為進行錄像，稍後由兩個不知情之觀察者評分，且對結果求平均(Pearson相關係數= 0.93)。
hERG 抑制研究.所有實驗皆係在室溫下以膜片鉗技術之全細胞模式使用EPC-10放大器(HEKA, Lambrecht/Pfalz, Germany)手動執行。在G418選擇下穩定表現hKv11.1 (hERG)之HEK-293細胞係來自Craig January (University of Wisconsin, Madison)之慷慨禮物。在含有10% 胎牛血清、2 mM麩醯胺酸、1 mM丙酮酸鈉、100 U/mL青黴素、100 µg/mL鏈黴素及500 mg/ml G418之DMEM中培養細胞。在實驗之前，將細胞培養至60-80%匯合，且使用TrypLE培養，並鋪於聚-L-離胺酸塗覆之蓋玻片上。膜片吸量管係鹼石灰玻璃(微-血容比管)中拉出且具有2-4 MΩ之電阻。對於外部溶液，使用正常林格鈉(160 mM NaCl、4.5 mM KCl、2 mM CaCl
2、1 mM MgCl
2、10 mM HEPES pH 7.4及290-310 mOsm)。所用之內部溶液係氟化鉀及ATP (160 mM KF、2 mM MgCl
2、10 mM EGTA、10 mM HEPES、4 mM NaATP pH = 7.2及300-320 mOsm)。使用自-80 mV首先至40 mV持續2 sec且然後至-60 mV持續4 sec之2步脈衝(每10 sec施加)引發hERG電流。測定藥物對尾電流幅值之降低百分比，且數據顯示為平均值+/- SD。對於所有實驗，藥物之溶液由DMSO中之10 mM原液新鮮製備。最終DMSO濃度從未超過1%。
血清素及類鴉片受體功能分析.使用相同化合物稀釋液及384孔形式之高通量測定平臺平行實施5-HT及類鴉片受體之功能分析篩選。分析評價了所有人類受體同種型之活性，除了指出小鼠5-HT2A受體之活性。pcDNA載體中之受體構築體係自Presto-Tango GPCR文庫產生，進行稍微修改。所有化合物在藥物緩衝液(HBSS、20 mM HEPES pH7.4，補充有0.1%牛血清白蛋白及0.01%抗壞血酸)中連續稀釋，並使用FLIPR
TETRA(Molecular Devices)分配至384孔分析板中。每個板包括陽性對照，例如5-HT (對於所有5-HT受體)、DADLE (DOR)、丹酚A (KOR)及DAMGO (MOR)。為了量測5-HT2A、5-HT2B及5-HT2C Gq介導之鈣通量功能，向HEK Flp-In 293 T-Rex穩定細胞系(Invitrogen)加載Fluo-4染料達1小時，用化合物刺激並於25℃下在FLIPR
TETRA上讀取基線(0-10秒)及峰值超過基礎之倍數螢光(5分鐘)。為了量測5-HT6及5-HT7a功能分析，於25℃下以15 min藥物培育，在使用HEKT細胞中在Microbeta Trilux (Perkin Elmer)上量測發光之分裂螢光素酶GloSensor分析檢測Gs介導之cAMP積累。對於5-HT1A、5-HT1B、5-HT1F、MOR、KOR及DOR功能分析，在HEKT細胞中使用分裂螢光素酶GloSensor分析量測Gi/o介導之cAMP抑制，與上述類似地執行，但與0.3 µM異丙腎上腺素(5-HT1A、5-HT1B、5-HT1F)或1 μM福司柯林(forskolin) (MOR、KOR及DOR)組合以刺激內源性cAMP積累。為了量測5-HT1D、5-HT1E、5-HT4及5-HT5A功能分析，如先前所述，藉由利用表現TEV融合之β-抑制蛋白2之HTLA細胞的Tango分析量測β-抑制蛋白2招募，進行稍微修改。將所有分析之數據作圖，並在Graphpad Prism中使用「log(激動劑)對反應」實施非線性回歸，以產生Emax及EC
50參數估計值。
5HT
2A 感測器分析.HEK293T (ATCC) 5HT2A感測器穩定系(sLight1.3s)係經由HIV-EF1α-sLight1.3之慢病毒轉導生成且自單一群落繁殖。慢病毒係使用第2代慢病毒質體pHIV-EF1α-sLight1.3、pHCMV-G及pCMV-δR8.2產生。
為了篩選41種化合物，在成像前24小時，將sLight1.3s細胞以40000之密度平鋪於96孔板中。在成像當天，將溶解於DMSO中之化合物自100 mM原液稀釋至1 mM、100 μM及1 μM之工作濃度，DMSO濃度為1%。在成像之前，立即用HBSS (Gibco)洗滌生長在DMEM (Gibco)中之細胞2次，並在最終洗滌後，以激動劑模式向每一孔中添加180μL HBSS或以拮抗劑模式添加160μL HBSS。對於激動劑模式，在向含有180μL HBSS之孔中添加20μL化合物工作溶液之前及之後拍攝影像。此產生100μM、10μM及100nM之最終化合物濃度，DMSO濃度為0.1%。對於拮抗劑模式，在添加20μL 900 nM 5-HT之前及之後拍攝影像，且在添加20μL化合物工作溶液之後再次拍攝影像，以產生對於5HT之100nM之最終濃度以及對於化合物之100μM、10μM及100nM之最終濃度，DMSO濃度為0.1%。對於每一濃度(100μM、10μM及100nM)，一式三份(3個孔)測試每一化合物。另外，在每一板內，亦對100 nM 5HT及0.1% DMSO對照進行成像。
使用具有40倍物鏡之Leica DMi8倒置顯微鏡、使用預置為460nm激發及512-542nm發射之FITC實施成像。對於每一孔，使用適應性聚焦對照自動聚焦靶向5HT2A感測器之細胞膜，且用2×2裝倉處理之每一影像拍攝來自孔內不同區之5個影像。
為了進行數據處理，將來自每一影像之膜區段化，並使用寫在MATLAB中之定製算法進行分析，產生單一原始螢光強度值。對於每一孔，對自5個影像生成之5個原始螢光強度值求平均，且螢光強度之變化(dFF)計算為：
dFF = (F
sat- F
apo)/ F
apo
對於激動劑及拮抗劑兩種模式，將僅HBSS中之化合物添加之前之螢光強度值用作F
apo值，而將化合物添加後之螢光強度值用作F
sat值。
對於激動劑模式，數據呈相對於5HT之活化百分比形式，其中0係DMSO孔之平均值，且100係100 μM 5HT孔之平均值。對於拮抗劑模式，不活化評分計算為：
不活化評分= (dFFF(化合物+5HT) - dFF(5HT))/dFF(5HT)
脊髓發生實驗.如先前所述實施脊髓發生實驗，除了細胞在DIV19處理並在DIV20處理後24 h固定。(Ly, C.等人，2018) 在Nikon HCA共聚焦顯微鏡a上以100x/NA 1.45油物鏡拍攝影像。DMSO及氯胺酮(10 μM)分別用作媒劑及陽性對照。
活體內棘動力學.雄性及雌性
Thy1-GFP-M系小鼠(每個條件n = 5)購自Jackson實驗室(JAX #007788)，並根據IACUC批准之方案維持於UCSC動物設施中。如先前所述實施活體內經顱雙光子成像及數據分析。簡言之，簡言之，利用腹膜內(i.p.)注射氯胺酮(87 mg/kg)及甲苯噻嗪(8.7 mg/kg)之混合物麻醉小鼠。將暴露顱骨之小區域手工減薄至20-30 μm以進行光學訪問。使用配備有Olympus水浸物鏡(40x，NA = 0.8)及Ti:藍寶石雷射器(Spectra-Physics Mai-Tai，激發波長920 nm)之Bruker Ultima IV雙光子顯微鏡對小鼠初級感覺皮質中頂樹突上之棘成像。以4.0之變焦(像素大小0.143 × 0.143 µm)及0.7 μm之Z步長拍攝影像。小鼠在其自第一次成像階段之前給予之麻醉恢復後立即接受腹膜內注射(注射體積= 5 mL/kg) DOI (10 mg/kg)或TBG (50 mg/kg)。在藥物投與後24 h使動物重新成像。使用ImageJ分析樹突棘動力學。將棘形成及消除量化為第0天之棘數目之百分比。
強迫游泳測試(FST).雄性C57/BL6J小鼠(實驗時9-10週齡，每個條件n = 10)係自Jackson Lab獲得且遵循IACUC批准之方案以4-5隻小鼠/籠圈養在UCD動物飼養所中。在動物飼養所中1週後，每隻小鼠由男性實驗者操作約1分鐘，連續3天，直至第一次FST。所有實驗皆由實施操作之同一男性實驗者實施。在FST期間，小鼠在40 cm高、直徑20 cm並填充有30 cm 24±1℃水之透明Plexiglas圓筒中經歷6 min之游泳期。每隻小鼠使用淡水。在處理及對實驗者進行適應之後，未接觸藥物之小鼠首先經歷預測試游泳，以在隨後之FST期中更可靠地誘導抑鬱表型。在預測試後測定所有小鼠之不動性評分，且將小鼠隨機分配至處理組中，以產生具有相似平均不動性評分之組，用於隨後之兩個FST期。次日，動物接受腹膜內注射TBG (50 mg/kg)、陽性對照(氯胺酮，3 mg/kg)或媒劑(鹽水)。第二天，使動物經受FST且然後放回其飼養籠中。一週後，再次實施FST以評價藥物之持續效應。所有FST皆在8 am與1 pm小時之間實施。對實驗進行視訊記錄並離線手動評分。在6 min試驗之最後4 min對不動性時間-定義為被動漂浮或保持不動，除了保持小鼠頭部高於水所需之活動外無活動-進行評分。
酒精消耗.雄性C57/BL6J小鼠(6-8週齡)係自Jackson實驗室(Bar Harbor, ME)獲得且單獨圈養在逆光/暗循環室(在10:00 pm-10:00am開燈)中。溫度保持恆定在22 ± 2℃，且相對濕度維持在50 ± 5%。小鼠可隨意獲取食物及自來水。在對動物飼養所適應一週後，如先前所述執行兩瓶選擇飲酒範例。在其飼養籠中間歇給予小鼠酒精達7週。在星期一、星期三及星期五，兩個瓶子可供使用24 h，一個含有20%乙醇且另一個僅含水。在星期二、星期四、星期六及星期日，僅給予動物水。7週後，在開始飲酒期之前3 h經由腹膜內注射向小鼠投與TBG (50 mg/kg)或媒劑(鹽水)。在第一個4 h (初始狂飲)、第一個24 h及第二個24 h期間監測乙醇(g/kg)及水(ml/kg)攝入。接下來，當監測乙醇及水之消耗時，在開始另一飲酒期之前，動物僅給予水達48 h。在每個階段中改變瓶子之放置(右或左)以控制偏側偏好。在附近未使用之籠子中使用額外瓶監測溢出。酒精偏好計算為酒精/ (水+酒精)之間之比率。使用在治療之間有一週之無藥物飲酒方案的對抗平衡之個體內設計來測試小鼠。由於瓶洩漏，一隻小鼠被排除。
儘管出於清晰理解之目的已藉助說明及實例相當詳細地闡述了上述發明，但熟習此項技術者將理解，在隨附申請專利範圍之範疇內實踐某些變化及修改。另外，本文提供之每一參考文獻以引用方式整體併入本文，其併入程度如同將每一參考文獻以引用方式個別地併入一般。在本申請案與本文提供之參考文獻之間存在衝突之情況下，本申請案將佔主導地位。
圖1A至圖1B顯示伊波加類似物(ibogalog)之功能定向之合成。圖1A顯示伊波加因及相關生物鹼之關鍵結構特徵。異□啶或四氫氮呯之缺失導致簡化之伊波加因類似物。圖1B顯示含四氫氮呯之伊波加類似物之合成。
圖2A至圖2K顯示，馬山茶鹼類似物(tabernanthalog，TBG)係伊波加(iboga)生物鹼之更安全類似物。圖2A顯示伊波加因類似物(IBG)及TBG之設計，分別係伊波加因及馬山茶鹼之簡化類似物。圖2B顯示，小鼠HTR分析展現TBG並非迷幻的。指示IBG及TBG之劑量(mg/kg)。+Ctrl = 5-MeO-DMT (10 mg/kg)。圖2C顯示各種藥物在0.9%鹽水溶液中之溶解性。圖2D顯示HEK293細胞中表現之hERG通道之抑制。圖2E顯示，與伊波加因不同，IBG及TBG在幼體斑馬魚中不誘導心動過緩。圖2F顯示心房對心室之每分鐘跳動次數(BPM)之比率。與1之偏差指示增加之心律不整風險。舍吲哚(Sertindole，SI)用作陽性對照。圖2G顯示用於IBO、NOR、IBG及TBG (200 μM)、加上VEH及致死對照之分類之混淆矩陣。細胞顯示真實標記(Y軸)與預測標記(X軸)之間之分類之比例。圖2H顯示用化合物(100 μM)處理2 dpf之斑馬魚之代表性影像。比例尺 = 1 mm。圖2I顯示用化合物(100 μM)處理後有活力及無活力(畸形或死亡)斑馬魚之比例。圖2J顯示化合物處理對畸形及死亡隨時間之效應。圖2K顯示如藉由Gq介導之鈣通量量測之對5-HT2A及5-HT2B受體之激動劑及拮抗劑活性。數據代表自至少三次獨立之一式兩份實驗實施之5-HT超過基礎之倍數反應百分比。IBO = 伊波加因，NOR = 降伊波加因。
圖3A至圖3I顯示TBG促進神經可塑性。圖3A顯示用TBG或VEH處理之大鼠胚胎皮質神經元(DIV6)之代表性影像。比例尺 = 10 μm。圖3B顯示TBG及VEH處理之神經元之Sholl分析。光陰影代表95%信賴區間。圖3C顯示b中Sholl圖之最大交叉數(N
max)，展現TBG增加樹突分枝複雜性。圖3D顯示TBG對樹突生長之效應被5-HT2A拮抗劑酮色林(KETSN)阻斷。圖3E顯示用伊波加類似物處理24小時後大鼠胚胎皮質神經元(DIV20)之次級分枝之代表性影像。比例尺= 2 μm。圖3F顯示處理24 h後，TBG增加大鼠胚胎皮質神經元(DIV20)上之樹突棘密度。KET =氯胺酮。圖3G顯示圖解說明使用經顱2光子成像之活體內棘動力學實驗設計的示意圖。圖3H顯示在用VEH、DOI或TBG處理之前(第0天)及之後(第1天)來自小鼠初級感覺皮質之相同樹突片段的代表性影像。藍色、紅色及白色箭頭分別代表新近形成之棘、消除之棘及絲狀偽足。比例尺= 2 μm。圖3I顯示棘動力學之量化，其揭示DOI及TBG增加棘形成，但對棘消除無效應。
圖4A至圖4E顯示TBG具有抗抑鬱及抗成癮性質。圖4A顯示圖解說明FST實驗之設計的示意圖。對小鼠進行預測試，投用化合物，且然後在藥物投與後24 h及7天再測試。圖4B顯示不動之量化，其揭示TBG具有抗抑鬱樣效應。圖4C顯示狂飲(binge-drinking)實驗之時間線。每1-2天，20% EtOH (白色液滴)及H
2O (藍色液滴)之瓶可供使用達24 h時段，持續7週。在飲酒階段之間，提供兩瓶H
2O。圖4D顯示TBG在狂飲階段期間降低EtOH消耗及偏好而不影響H
2O攝入。圖4E顯示TBG投與導致EtOH消耗之長效降低。
圖5A至圖5B顯示伊波加類似物對樹突狀細胞發生之效應。圖5A顯示用化合物處理之大鼠胚胎皮質神經元(DIV6)之代表性影像。比例尺= 10 μm。圖5B顯示Sholl圖之最大交叉數目(N
max)，其展現含有四氫氮呯之伊波加類似物在增加樹突分枝複雜性方面比含有異□啶之伊波加類似物更有效。
圖6顯示若干伊波加類似物促進樹突狀細胞發生。Sholl分析(圓半徑= 1.34 μm增量)展現與媒劑對照(每次處理n = 52-83個神經元)相比，用若干伊波加類似物處理之培養皮質神經元具有更複雜之樹突分枝。圍繞每條線之陰影區域代表95%信賴區間。對照化合物、異□啶及四氫氮呯分別以藍色、紫色及紅色顯示。
圖7顯示伊波加因鹽酸鹽在各種基於鹽水之媒劑中展現有限之溶解性。將含有各種百分比之共溶劑/添加劑之鹽水溶液(0.9%)添加至細碎之伊波加因鹽酸鹽中。經由粉碎、超音處理及溫和加熱(＜50℃)來改善其溶解性之所有嘗試皆不成功。此外，向媒劑中添加共溶劑(乙醇、二甲亞碸、甘油)、表面活性劑(Kolliphor)或增水溶劑(ATP)實質上不改善其溶解性。經由NMR、LC-MS及X射線結晶學實驗之組合確認該等研究中所用之伊波加因鹽酸鹽之純度及屬性(identity)。
圖8顯示代表與媒劑對照(假Z評分)相比每孔之聚集幼體斑馬魚自發活動之熱圖。紅色及藍色分別指示比媒劑對照之平均值更高及更低之活性，而白色指示在對照之±1 SD內之活性。在熱圖下指示隨時間施加之刺激。彩色指示各別顏色之明亮LED光，黑色跡線代表聲音刺激之波形，且灰色垂直線指示作為次級聲音刺激之物理敲擊。
圖9顯示增加濃度之IBG及TBG在幼體斑馬魚中不產生類似於致死濃度之丁香酚(100 μM)之運動反應。圖8顯示經由一系列刺激之化合物的濃度-反應曲線。反應與分類準確度成反比；0-20%指示無能力，且100%指示完美分類。較低之百分比指示更經常分類為媒劑(藍色)或致死(紅色)之處理。實線表示中值，且陰影表示藉由自舉計算之第95個百分位數信賴區間。N = 8個孔/條件(64隻動物/條件)。
圖10顯示TBG不誘導幼體斑馬魚癲癇發作。將表現GCaMP5G之轉基因幼體斑馬魚固定在瓊脂糖中，用化合物處理，並隨時間成像。已知之誘導癲癇發作之化合物PTZ用作陽性對照。所有化合物皆以200 μM處理(每個條件n = 2)。
圖11A及圖11B顯示TBG (66 μM)在斑馬魚中不引起發育毒性。圖11A顯示用VEH及TBG (66 μM)處理5 dpf後有活力及無活力(畸形+死亡)斑馬魚之比例(費雪精確性測試： p = 0.3864) 圖11B顯示用VEH及TBG (66 μM)處理2及5 dpf之斑馬魚之代表性影像。比例尺 = 2 mm。
圖12顯示展現伊波加類似物及相關化合物活化5-HT及類鴉片受體之能力的濃度-反應曲線。所有化合物皆使用相同藥物稀釋液平行分析。圖反映代表性之濃度-反應曲線，其繪製以一式兩份或一式三份實施之數據點之平均值及標準誤差。分析詳情闡述於方法中。
圖13顯示伊波加類似物及相關化合物之藥理學輪廓。表中顯示來自至少兩條以一式兩份或一式三份實施之獨立濃度-反應曲線之EC
50及Emax估計值。Log包括Log(Emax/EC
50)作為系統激動劑活性之估計值。無活性=在激動劑模式中無活性；N.D. =不確定；藍色方框=展現拮抗劑活性；暗灰色方框=在激動劑模式中無活性，但在拮抗劑模式中未測試；橙色方框指示反向激動劑。
圖14顯示DMT衍生物及伊波加類似物之篩選揭示5-HT受體組輪廓之差異。伊波加類似物係比5-MeO-DMT更具選擇性之5-HT
2A激動劑。
圖15顯示迷幻及非迷幻化合物對激動劑模式之5HT
2A感測器分析的劑量反應輪廓。
圖16顯示迷幻及非迷幻化合物對激動劑模式之5HT
2A感測器分析的反應輪廓。
圖17顯示5HT、6-MeO-DMT (圖17A)及麥角乙脲(圖17B)對拮抗劑模式之5HT
2A感測器分析的劑量反應曲輪廓。
圖18顯示迷幻及非迷幻化合物對拮抗劑模式之5HT
2A感測器分析的劑量反應輪廓。
Claims (30)
- 一種具有以下結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物或水合物， 其中： R 4係H、-Me、-OMe或-OCF 3； R 5係H、F、Cl、Br、-Me、-OH或-OMe； R 6係-Me、-OMe或-OCF 3； 或者，R 5及R 6組合以形成1,3-二氧雜環戊烯環或1,4-二噁烷環；且 R 7係H。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物或水合物，其中 R 5及R 6組合以形成1,3-二氧雜環戊烯環或1,4-二噁烷環。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物或水合物，其中該化合物具有以下結構： 。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物或水合物，其中該化合物具有以下結構： 其中： R 5係F、Cl、Br、-OH、-OMe、或-Me； 或者，R 5及R 6組合以形成1,3-二氧雜環戊烯環或1,4-二噁烷環。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物或水合物，其中該化合物具有以下結構： 其中： R 4係H、-OMe、-Me或-OCF 3。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物或水合物，其中該化合物具有以下結構： 其中： R 4係-OMe、-Me或-OCF 3。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物或水合物，其中該化合物係 , , , , 或 。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物或水合物，其中該化合物係 , , , , , , , 或 。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物或水合物，其中該化合物係 , , , 或 。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物或水合物，其中該化合物係 。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物或水合物，其中該化合物係 。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物或水合物，其中該化合物係 。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物或水合物，其中該化合物係 。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物或水合物，其中該化合物係 。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物或水合物，其中該化合物係 。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物或水合物，其中該化合物係 、 、 、 、 或 。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物或水合物，其中該化合物係 。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物或水合物及醫藥上可接受之賦形劑。
- 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物或水合物之用途，其係用以製備增加神經元可塑性之醫藥品。
- 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物或水合物之用途，其係用以製備治療腦機能障礙之醫藥品的用途。
- 如請求項20之用途，其中該腦機能障礙係神經退化病症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)或帕金森氏病(Parkinson’s disease)。
- 如請求項20之用途，其中該腦機能障礙係心理障礙、抑鬱症、成癮、焦慮症或創傷後壓力病症。
- 如請求項22之用途，其中該腦機能障礙係抑鬱症。
- 如請求項22之用途，其中該腦機能障礙係成癮。
- 如請求項20之用途，其中該腦機能障礙係治療抗性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、雙極性障礙或物質使用障礙症。
- 如請求項20之用途，其中該腦機能障礙係精神分裂症。
- 如請求項20之用途，其中該腦機能障礙係酒精使用障礙。
- 如請求項20之用途，其中該腦機能障礙係中風或創傷性腦損傷。
- 如請求項20至28中任一項之用途，其中該醫藥品另包含一或多種額外治療劑或該醫藥品與一或多種額外治療劑共同投與，該額外治療劑係鋰、奧氮平(Olanzapine) (Zyprexa)、喹硫平(Quetiapine) (Seroquel)、利培酮(Risperidone) (Risperdal)、阿立哌唑(Ariprazole) (Abilify)、齊拉西酮(Ziprasidone) (Geodon)、氯氮平(Clozapine) (Clozaril)、雙丙戊酸鈉(divalproex sodium) (Depakote)、樂命達(lamotrigine) (Lamictal)、丙戊酸(Depakene)、卡巴馬平(carbamazepine) (Equetro)、托吡酯(topiramate) (Topamax)、左米那普侖(levomilnacipran) (Fetzima)、度洛西汀(duloxetine) (Cymbalta，Yentreve)、萬拉法辛(venlafaxine) (Effexor)、西酞普蘭(citalopram) (Celexa)、氟伏沙明(fluvoxamine) (Luvox)、依地普侖(escitalopram) (Lexapro)、氟西汀(fluoxetine) (Prozac)、帕羅西汀(paroxetine) (Paxil)、舍曲林(sertraline) (Zoloft)、氯米帕明(clomipramine) (Anafranil)、阿米替林(amitriptyline) (Elavil)、地昔帕明(desipramine) (Norpramin)、伊米帕明(imipramine) (Tofranil)、去甲替林(nortriptyline) (Pamelor)、苯乙肼(phenelzine) (Nardil)、反苯環丙胺(tranylcypromine) (Parnate)、二氮平(diazepam) (Valium)、阿普唑侖(alprazolam) (Xanax)或可那氮平(clonazepam) (Klonopin)。
- 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物或水合物之用途，其係用以製備增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者之醫藥品。
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