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CN113784962A - 用于治疗脑部疾病的氮杂环庚三烯并-吲哚类和其他杂环 - Google Patents

用于治疗脑部疾病的氮杂环庚三烯并-吲哚类和其他杂环 Download PDF

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CN113784962A
CN113784962A CN202080017483.XA CN202080017483A CN113784962A CN 113784962 A CN113784962 A CN 113784962A CN 202080017483 A CN202080017483 A CN 202080017483A CN 113784962 A CN113784962 A CN 113784962A
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heterocycloalkyl
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Abstract

本发明提供氮杂环庚三烯并‑吲哚和其他杂环以及使用该化合物治疗脑部疾病的方法。

Description

用于治疗脑部疾病的氮杂环庚三烯并-吲哚类和其他杂环
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年2月27日提交的美国临时申请号为62/811,208的优先权，出于所有目的将其通过引用整体并入本文。
关于在联邦资助的研究和开发下进行的发明的权利声明
本发明是在美国国立卫生研究院授予的R01GM128997号资助下在政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。
背景技术
迷幻生物碱伊波加因(ibogaine)在临床和动物模型中具有强大的抗成瘾特性。伊波加因具有治疗对多种物质成瘾的患者的潜力，例如，包括阿片类药物、精神兴奋剂、酒精和尼古丁。此外，它的治疗效果是持久的，这归因于它能够通过激活神经营养因子信号转导来改变成瘾相关的神经回路。伊波加因减少药物戒断症状，减少对药物的渴望，并防止复发。在啮齿动物中，伊波加因减少药物自我给药并防止药物诱导的多巴胺在多个脑部区域的释放。然而，一些安全问题阻碍了伊波加因的临床开发，包括，例如其毒性、致幻可能和通过hERG通道抑制诱发心律失常的倾向。
伊波加因增加腹侧被盖区(VTA)中神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)的表达，并且伊波加因的VTA内输注降低了啮齿动物的嗜酒行为。伊波加因影响了与成瘾病理生理学有关的多个脑部区域中的脑源性神经营养因子(BDNF)和GDNF的信号转导。降伊波加因(Noribogaine)，伊波加因的活性代谢物，是一种能够增加皮层神经元树突棘(dendriticarbor)的复杂性的有效的精神塑性剂(psychoplastogen)。其他精神塑性剂，如麦角酸二乙胺(LSD)和二甲-4-羟色胺(赛洛西宾的活性代谢物)在临床上具有与伊波加因相似的抗成瘾特性。精神塑性剂在成瘾相关回路中促进结构和功能神经可塑性的能力可以解释它们在单次给药后数周至数月内减少觅药行为的能力。此外，通过改变神经回路而非简单地阻断特定成瘾物质(例如阿片受体、烟碱受体等)的靶点，像伊波加因这样的精神塑性剂有可能成为广泛适用的抗成瘾剂。
需要的是无伊波加因的毒性和致幻作用但仍能保持治疗效果的新型化合物。令人惊奇的是，本发明满足了这一需求和其他需求。
发明内容
在一个实施方式中，本发明提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐和异构体：
Figure BDA0003234694760000021
其中：R1为氢或C1-6烷基；R3a和R3b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、或C4-14烷基-环烷基；R3c为氢或C1-6烷基；或者，R2和R3b与它们连接的原子结合形成被1至3个R9基团取代的C5-8杂环烷基，所述R9各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R9基团结合形成＝O；或者，R2和R3c与它们连接的原子结合形成C5-8环烷基，其被1至3个R10基团取代，R10基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R10基团结合形成＝O；R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；或者，R4和R5、R5和R6、或R6和R7与它们各自连接的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基或C5-10杂芳基；R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地为H、C1-6烷基；其中当R2和R3b与它们连接的原子结合形成C7杂环烷基且R3a为甲基时，则R5不为OMe、OH或Cl；其中当R2和R3b与它们连接的原子结合形成C7杂环烷基且R3a为乙基时，则R6不为OMe；其中当R2和R3b与它们连接的原子结合形成C7杂环烷基且R6为甲基、Cl、F或-OMe时，则R4、R5和R7中的至少一个不是氢；其中当R2和R3b与它们连接的原子结合形成C6杂环烷基且R6为C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、-C(O)H、-NH2时，则R4、R5和R7中的至少一个不是氢；和其中当R2和R3b与它们连接的原子结合形成C6杂环烷基且R6是甲基、卤素或-C(O)H时，则R4、R5和R7中的至少一个不是甲基或Cl。
在另一实施方式中，本发明提供了一种化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure BDA0003234694760000031
在另一实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
在另一实施方式中，本发明提供了一种增加神经元可塑性的方法，包括使神经元细胞与式I化合物或其药学上可接受的盐接触：
Figure BDA0003234694760000032
以足以增加神经元细胞的神经元可塑性的量，其中：R1为氢或C1-6烷基；R3a和R3b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-14烷基-环烷基；R3c为氢或C1-6烷基；或者，R2和R3b与它们连接的原子结合形成被1至3个R9基团取代的C5-8杂环烷基，所述R9各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R9基团结合形成＝O；或者，R2和R3c与它们连接的原子结合形成C5-8环烷基，其被1至3个R10基团取代，R10基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R10基团结合形成＝O；R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；或者，R4和R5、R5和R6、或R6和R7与它们各自连接的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基或C5-10杂芳基；并且R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地为H、C1-6烷基。
在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗脑部疾病的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物：
Figure BDA0003234694760000041
或其药学上可接受的盐，从而治疗脑部疾病，其中：R1为氢或C1-6烷基；R3a和R3b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基，或C4-14烷基-环烷基；R3c为氢或C1-6烷基；或者，R2和R3b与它们连接的原子结合形成被1至3个R9基团取代的C5-8杂环烷基，R9基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R9基团结合形成＝O；或者，R2和R3c与它们连接的原子结合形成C5-8环烷基，其被1至3个R10基团取代，R10基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R10基团结合形成＝O；R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；或者，R4和R5、R5和R6、或R6和R7与它们各自连接的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基或C5-10杂芳基；并且R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地为H、C1-6烷基。
在另一实施方式中，本发明提供了一种用于增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种的方法，包括使神经元细胞与式I化合物或其药学上可接受的盐接触：
Figure BDA0003234694760000051
以足以增加神经元细胞的神经元可塑性的量，其中：R1为氢或C1-6烷基；R3a和R3b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-14烷基-环烷基；R3c为氢或C1-6烷基；或者，R2和R3b与它们连接的原子结合形成被1至3个R9基团取代的C5-8杂环烷基，R9基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R9基团结合形成＝O；或者，R2和R3c与它们连接的原子结合形成C5-8环烷基，其被1至3个R10基团取代，R10基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R10基团结合形成＝O；R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；或者，R4和R5、R5和R6、或R6和R7与它们各自连接的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基或C5-10杂芳基；并且R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地为H、C1-6烷基。
附图简要说明
图1A至图1B示出了依波加类似物的功能-导向的合成。图1A示出依波加因及相关生物碱的主要结构特征。异奎宁环或四氢氮杂环庚三烯的缺失得到简化的依波加因类似物。图1B示出含四氢氮杂环庚三烯的依波加类似物的合成。
图2A至图2K示出了马山茶碱类似物(tabernanthalog，TBG)是依波加生物碱的更安全类似物。图2A示出了依波加因类似物(ibogainalog，IBG)和TBG的设计，其分别为依波加因和马山茶碱的简化类似物。图2B示出小鼠HTR测定表明TBG不致幻。指示了IBG和TBG的剂量(mg/kg)。+Ctrl＝5-MeO-DMT(10mg/kg)。图2C示出了各种药物在0.9％盐水溶液中的溶解度。图2D示出了在HEK293细胞中表达的hERG通道的抑制。图2E示出了与依波加因不同，IBG和TBG不会诱发斑马鱼幼虫的心动过缓。图2F示出了心房对心室每分钟心跳次数(BPM)的比率。与1的偏差表示心律失常的风险增加。舍吲哚(SI)作为阳性对照。图2G示出了用于IBO、NOR、IBG和TBG(200μM)、加上VEH和致死对照的分类的混淆矩阵。单元格显示真实标签(Y轴)和预测标签(X轴)之间的分类比例。图2H示出了用化合物(100μM)处理受精后2天(2dpf)的斑马鱼的代表性图像。比例尺＝1mm。图2I示出了用化合物(100μM)处理后存活和非存活(畸形或死亡)斑马鱼的比例。图2J示出了随着时间的推移，化合物治疗对畸形和死亡的影响。图2K示出了通过Gq介导的钙通量测量的对5-HT2A和5-HT2B受体的激动剂和拮抗剂活性。数据表示从至少三个独立的一式两份实验中进行的5-HT超过基线的倍数响应百分比。IBO＝依波加因，NOR＝降依波加因。
图3A至图3I示出了TBG促进神经可塑性。图3A示出了用TBG或VEH处理的大鼠胚胎皮质神经元(DIV6)的代表性图像。比例尺＝10μm。图3B示出了TBG和VEH处理的神经元的肖尔分析(Sholl analysis)。浅阴影代表95％的置信区间。图3C示出了b中肖尔图的最大交叉数(Nmax)，表明TBG增加了树突棘的复杂性。图3D示出了TBG对树突生长的影响被5-HT2A拮抗剂酮色林(KETSN)阻断。图3E示出了用依波加类似物处理24小时后大鼠胚胎皮质神经元(DIV20)次级分支的代表性图像。比例尺＝2μm。图3F示出在处理24小时后TBG增加大鼠胚胎皮质神经元(DIV20)上的树突棘密度。KET＝氯胺酮。图3G示出了使用经颅的2-光子成像的体内棘动力学实验设计的示意图说明。图3H示出了在用VEH、DOI或TBG处理之前(第0天)和之后(第1天)来自小鼠初级感觉皮层的相同树突片段的代表性图像。蓝色、红色和白色箭头分别代表新形成的棘、消除的棘和丝状伪足。比例尺＝2μm。图3I示出了棘动力学的量化，表明DOI和TBG增加了棘形成但对棘消除没有影响。
图4A至图4E示出了TBG具有抗抑郁和抗成瘾的特性。图4A示出了FST实验设计的示意图说明。小鼠进行了预测试，服用化合物，然后在给药后24小时和7天再进行测试。图4B示出了不动行为的量化，表明TBG具有抗抑郁样作用。图4C示出了酗酒实验的时间线。20％EtOH(白色液滴)和H2O(蓝色液滴)的瓶子每1-2天提供24小时，持续7周。在饮酒期间，提供两瓶H2O。图4D示出了在酗酒期TBG减少了EtOH消耗和偏好而不影响H2O摄入。图4E显示TBG给药导致EtOH消耗量的长期下降。
图5A至图5B示出了依波加类似物对树突生成的影响。图5A示出了用化合物处理的大鼠胚胎皮质神经元(DIV6)的代表性图像。比例尺＝10μm。图5B示出了肖尔图的最大交叉数(Nmax)，表明含有四氢氮杂环庚三烯的依波加类似物比含有异奎宁环的依波加类似物在增加树突棘(arbor)复杂性方面更有效。
图6示出了几种依波加类似物促进树突生成。肖尔分析(圆半径＝1.34μm增量)表明，与载体对照(每次处理n＝52-83个神经元)相比，用几种依波加类似物处理的培养皮层神经元具有更复杂的树突棘。每条线周围的阴影区域代表95％的置信区间。对照化合物、异奎宁环和四氢氮杂环庚三烯分别以蓝色、紫色和红色表示。
图7示出了依波加因盐酸盐在各种盐基载体中表现出有限的溶解性。将含有不同百分比的共溶剂/添加剂的盐水(0.9％)溶液加入到细碎的依波加因盐酸盐中。通过粉碎、超声处理和温和加热(<50℃)来提高其溶解性的所有尝试均未成功。此外，向载体中添加共溶剂(乙醇、二甲亚砜、甘油)、表面活性剂(泊洛沙姆Kolliphor)或水溶助长剂(ATP)并没有实质上提高其溶解性。通过NMR、LC-MS和X射线晶体学实验的结合证实这些研究中使用的依波加因盐酸盐的纯度和特性(identity)。
图8示出了代表与载体对照(伪Z分数)相比，每孔中聚集的斑马鱼幼虫运动活动的热图。红色和蓝色分别表示高于和低于载体对照平均值的活动，而白色表示活动在对照±1SD以内。随着时间的推移施加的刺激在热图下显示。颜色表示各自颜色的明亮LED灯，黑色轨迹代表声刺激的波形，灰色竖线表示作为次级声音刺激的物理敲击。
图9示出了增加浓度的IBG和TBG不会在斑马鱼幼虫中产生类似于致死浓度(100μM)的丁香酚的运动反应。受到一系列刺激的化合物的浓度-反应曲线如图8所示。响应与分类准确度成反比；0-20％表示没有能力，100％表示完美分类。较低的百分比表示该处理更常被归类为载体(蓝色)或致死的(红色)。实线表示中位数，阴影表示通过bootstrap计算的95％置信区间。N＝8孔/条件(64只动物/条件)。
图10示出了TBG不会诱导斑马鱼幼虫的癫痫发作。表达GCaMP5G的转基因斑马鱼幼虫被固定在琼脂糖中，用化合物处理，并随着时间的推移进行成像。已知的诱发癫痫发作的化合物PTZ作为阳性对照。所有化合物均以200μM处理(每种条件n＝2)。
图11A和图11B示出了TBG(66μM)不会对斑马鱼造成发育毒性。图11A示出了用VEH和TBG(66μM)处理受精后5天(5dpf)的存活和非存活(畸形+死亡)斑马鱼的比例(费舍尔精确检验(Fisher's exact test)：p＝0.3864)。图11B示出了用VEH和TBG(66μM)处理受精后2和5天的斑马鱼的代表性图像。比例尺＝2mm。
图12示出了浓度-响应曲线表明依波加类似物及相关化合物激活5-HT和阿片受体的能力。使用相同的药物稀释液平行测定所有化合物。图反映了代表性的浓度-响应曲线，其绘制了两次重复或三次重复测试的数据点的平均值和标准误差S.E.M。测定细节在方法中描述。
图13示出了依波加类似物及相关化合物的药理学分析。表格示出了由至少两个两次重复或三次重复测试的独立的浓度-响应曲线的EC50和Emax估计值。Log(Emax/EC50)活性作为体系激动剂活性的估计值包括在内；无活性(Inactive)＝在激动剂模式下无活性；N.D.＝不确定；蓝色框＝表现出拮抗剂活性；深灰色框＝在激动剂模式下无活性但未在拮抗剂模式下测试；橙色框表示反向激动剂。
图14示出了DMT衍生物和依波加类似物的筛选表明5-HT受体分析结果的差异。依波加类似物是比5-MeO-DMT更具选择性的5-HT2A激动剂。
图15示出了致幻性和非致幻性化合物对激动剂模式下的5HT2A传感器测定的剂量响应图。
图16示出了致幻性和非致幻性化合物对激动剂模式下的5HT2A传感器测定的响应图。
图17示出了5HT、6-MeO-DMT(图17A)和麦角乙脲(图17B)对拮抗剂模式下的5HT2A传感器测定的剂量响应图。
图18示出了致幻性和非致幻性化合物对拮抗剂模式下的5HT2A传感器测定的响应图。
发明详述
I.概述
依波加因作为一种潜在的促进可塑性的抗成瘾剂而受到关注；单剂量的这种致幻化合物已显示出对治疗酒精、阿片类药物、尼古丁和精神兴奋剂成瘾的持续疗效。开发了一种依波加因的类似物，能够促进C6胶质瘤细胞中成纤维细胞生长因子2(FGF2)诱导的GDNF释放；然而，这种化合物对神经可塑性的影响尚不清楚。
依波加因是高度可塑性促进的。然而，依波加因的致幻作用对监管部门的批准构成了障碍，并严重限制了其治疗潜力。可以将药物的致幻作用与其促进神经可塑性的能力分离。本文所述的化合物，缺少依波加因的异奎宁环并且将甲氧基从吲哚的5-位转置到6-位，是非致幻性依波加因衍生物，其例如促进神经元生长。
能够改变控制动机、焦虑和寻求药物行为的神经回路的化合物具有治疗抑郁症、创伤后应激障碍(PTSD)和药物滥用障碍(SUD)的潜力。在某些情况下，这种精神塑性药物会产生持续的治疗效果，因为这些药物可治疗回路中的潜在病理变化。迷幻化合物在这方面脱颖而出，因为例如，它们促进关键回路中的结构和功能神经可塑性，引发多种神经精神疾病的治疗反应，并在单次给药后产生持续数月的有益效果。
本文描述的是依波加因的水溶性、非致幻性类似物。尽管没有致幻特性，本文所述的化合物在小鼠中促进结构神经可塑性、减少酒精消耗并产生抗抑郁样效果。
在一些情况下，致幻性5-HT2A激动剂(例如，DMT、LSD、DOI等)可用于治疗神经疾病，例如神经精神疾病(Ly等人，2018年)。然而，这种化合物的致幻性和分离的可能限制了这些化合物在临床中的使用。5-HT2A拮抗剂消除了具有5-HT2A激动剂活性的致幻化合物(例如DMT、LSD和DOI)的神经突生成和树突棘生成(spinogenesis)作用，表明5-HT2A激动作用与促进神经可塑性之间的相关性(Ly等人，2018年；Dunlap等人，2020年)。
在一些实施方式中，本文提供的是非致幻性精神塑性剂。在一些实施方式中，本文所述的非致幻性依波加因类似物具有改善的理化性质，因为例如总极性表面积降低。在一些实施方式中，本文所述的是表现出与致幻性5-HT2A激动剂类似的治疗潜力的非致幻性化合物。在一些实施方式中，本文所述的非致幻性化合物为神经系统疾病提供了比致幻性5-HT2A调节剂更好的治疗潜力。
本发明提供了氮杂环庚三烯并-吲哚(azepino-indole)和其他杂环非致幻化合物，其可用于治疗多种脑部疾病和其他病症，以及增加神经元可塑性，或增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种。
II.定义
除非另外特别指明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。此外，与本文所述的方法或材料相似或相同的任何方法或材料均可用于本发明的实践。出于本发明的目的，定义了以下术语。
“一个”、“一种”或“这”不仅包括具有一个成员的方面，还包括具有多个成员的方面。例如，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”、“一种”和“这”包括复数形式的指示物。因此例如，提及“一个细胞”包括多个这种细胞并且提及“药剂”包括提及本领域技术人员已知的一种或多种药剂，等等。
缩写.VEH＝载体；KET＝氯胺酮；IBO＝依波加因；NOR＝降依波加因；IBG＝依波加因类似物；TBG＝马山茶碱类似物；KETSN＝酮色林；SI＝舍吲哚；DOI＝2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺；FST＝强迫游泳测试；EtOH＝乙醇，DMSO＝二甲基亚砜，ATP＝三磷酸腺苷。
“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链饱和脂肪族基团。烷基可包括任意数量的碳，例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。例如，C1-6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。烷基还可以指具有最多20个碳原子的烷基，例如但不限于庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可以是取代或未取代的。
“亚烷基”是指具有指定的碳原子数并连接至少两个其他基团的直链或支链饱和脂肪族基团，即二价烃基团。连接到亚烷基的两个基团可以连接到亚烷基上相同的或不同原子。例如，直链亚烷基可以是-(CH2)n-的二价基团，其中n是1、2、3、4、5或6。代表性的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基和亚己基。亚烷基可以是取代或未取代的。
“烯基”是指具有至少2个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃。烯基可包括任何数量的碳，例如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6和C6。烯基基团可具有任何合适数量的双键，包括但不限于1、2、3、4、5或更多个。烯基的实例包括但不限于乙烯基(乙烯基)、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基或1,3,5-己三烯基。烯基可以是取代或未取代的。
“炔基”是指具有至少2个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃。炔基可包括任何数量的碳，例如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6和C6。丙炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、异戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基或1,3,5-己三炔基。炔基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和的单环、双环、稠合双环或桥连多环的环组件，其含有3至12个环原子或指定的原子数。环烷基可以包括任意数量的碳，例如C3-6、C4-6、C5-6、C3-8、C4-8、C5-8、C6-8、C3-9、C3-10、C3-11和C3-12。饱和单环环烷基环包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。双环化合物包括螺环化合物、稠合双环化合物和桥连双环化合物。饱和双环和多环环烷基环包括，例如降冰片烷、[2.2.2]双环辛烷、十氢萘和金刚烷。环烷基也可以是部分不饱和的，在环中具有一个或多个双键或三键。部分不饱和的代表性环烷基包括，但不限于环丁烯、环戊烯、环己烯、环己二烯(1,3-和1,4-异构体)、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯(1,3-、1,4-和1,5-异构体)、降冰片烯和降冰片二烯。当环烷基为饱和单环C3-8环烷基时，示例性基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。当环烷基为饱和单环C3-6环烷基时，示例性基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以是取代或未取代的。
“烷基-环烷基”是指具有烷基组分和环烷基组分的基团，其中烷基组分将环烷基组分连接至连接点。烷基组分如上所定义，不同的是烷基组分至少是二价的，亚烷基，连接到环烷基组分并连接到连接点。在某些情况下，可以不存在烷基成分。烷基组分可以包括任意数量的碳，例如C1-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。环烷基组分如本文所定义。示例性的烷基-环烷基包括但不限于甲基-环丙基、甲基-环丁基、甲基-环戊基和甲基-环己基。
“杂环烷基”是指如上定义的环烷基，其具有3至12个环成员和1至4个N、O和S的杂原子。杂环烷基包括含有杂原子的双环化合物。双环化合物包括螺环化合物、稠合双环化合物和桥连双环化合物。所述杂原子也可以被氧化，例如但不限于-S(O)-和-S(O)2-。杂环烷基可包括任何数目的环原子，例如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3到11或3到12个环成员。任何合适数量的杂原子可包括在杂环烷基中，例如1、2、3或4，或1至2、1至3、1至4、2至3、2至4或3至4。杂环烷基可包括基团例如氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、奎宁环、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪(1,2-、1,3-和1,4-异构体)、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、恶烷(四氢吡喃)、氧杂环庚烷、硫杂环丙烷、硫杂环丁烷、硫杂环戊烷(四氢噻吩)、硫杂环己烷(四氢噻喃)、恶唑烷、异恶唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊烷、二硫戊烷、吗啉、硫代吗啉、二恶烷或二噻烷。杂环烷基也可与芳香的或非芳香环体系稠合以形成包括但不限于二氢吲哚的成员。杂环烷基可以是未取代的或取代的。例如，杂环烷基可以被C1-6烷基或氧代(＝O)等取代。
“烷基-杂环烷基”是指具有烷基组分和杂环烷基组分的基团，其中烷基组分将杂环烷基组分连接至连接点。烷基组分如上所定义，不同的是烷基组分至少是二价的，亚烷基，连接到杂环烷基组分并连接到连接点。烷基组分可以包括任意数量的碳，例如C0-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。在一些情况下，可以不存在烷基组分。杂环烷基组分如上所定义。烷基-杂环烷基可以是取代或未取代的。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指如上所定义的烷基，其中部分或全部的氢原子被卤素原子取代。至于烷基，卤代烷基可以具有任何合适数目的碳原子，例如C1-6。例如，卤代烷基包括三氟甲基、氟甲基等。在某些情况下，术语“全氟”可用于定义所有的氢都被氟取代的化合物或基团。例如，全氟甲基是指1,1,1-三氟甲基。
“烷氧基”是指具有将烷基连接到连接点的氧原子的烷基：烷基-O-。至于烷基，烷氧基可具有任何合适数目的碳原子，例如C1-6。烷氧基包括，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可进一步被本文描述的各种取代基取代。烷氧基可以是取代或未取代的。
“卤代烷氧基”是指部分或全部的氢原子被卤素原子取代的烷氧基。至于烷基，卤代烷氧基可以具有任意合适数目的碳原子，例如C1-6。烷氧基可以被1、2、3或更多个卤素取代。当所有的氢都被卤素取代时，例如被氟取代，化合物为全取代的，例如全氟的。卤代烷氧基包括，但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。
“胺”是指-N(R)2基团，其中R基团可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基等。R基团可以相同或不同。氨基可以是伯氨基(每个R是氢)、仲氨基(一个R是氢)或叔氨基(每个R都不是氢)。
“烷基胺”是指具有一个或多个氨基的本文定义的烷基。所述氨基可以是伯氨基、仲氨基或叔氨基。烷基胺可进一步被羟基取代以形成氨基-羟基。可用于本发明的烷基胺包括但不限于乙胺、丙胺、异丙胺、乙二胺和乙醇胺。氨基可以在烷基的ω位置将烷基胺连接到化合物的其余部分的连接点，或将烷基的至少两个碳原子连接在一起。本领域技术人员将理解其他烷基胺可用于本发明。
“芳基”是指具有任何合适数量的环原子和任何合适数量的环的芳环体系。芳基可包括任何合适数目的环原子，例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子，以及6至10、6至12个或6至14个环成员。芳基可以是单环的，稠合形成双环或三环基团，或通过键连接形成双芳基基团。代表性的芳基包括苯基、萘基和联苯基。其他芳基包括苄基，具有亚甲基连接基团。一些芳基具有6至12个环成员，例如苯基、萘基或联苯基。其他芳基具有6至10个环成员，例如苯基或萘基。一些其他芳基有6个环成员，如苯基。芳基可以是取代或未取代的。
“烷基-芳基”是指具有烷基组分和芳基组分的基团，其中烷基组分将芳基组分连接至连接点。烷基组分如上所定义，不同的是烷基组分至少是二价的，亚烷基，连接到芳基组分并连接到连接点。烷基组分可以包括任意数量的碳，例如C0-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。在一些情况下，可以不存在烷基组分。芳基组分如上所定义。烷基-芳基的实例包括但不限于苄基和乙基-苯。烷基-芳基可以是取代或未取代的。
“杂芳基”是指含有5至16个环原子的单环或稠合双环或三环芳环组件，其中1至5个环原子为杂原子，例如N、O或S。杂芳基可包括任何数量的环原子，例如5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12个环成员。杂芳基中可包括任何合适数目的杂原子，例如1、2、3、4或5，或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5个。杂芳基可具有5至8个环成员和1至4个杂原子，或5至8个环成员和1至3个杂原子，或5至6个环成员和1至4个杂原子，或5至6个环成员和1至3个杂原子。杂芳基可以包括诸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、恶唑和异恶唑的基团。杂芳基还可以稠合到芳环体系，例如苯环，形成包括但不限于苯并吡咯例如吲哚和异吲哚、苯并吡啶例如喹啉和异喹啉、苯并吡嗪(喹喔啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并哒嗪例如酞嗪和噌啉、苯并噻吩和苯并呋喃的成员。其他杂芳基包括通过键连接的杂芳基环，例如联吡啶。杂芳基可以是取代或未取代的。
“烷基-杂芳基”是指具有烷基组分和杂芳基组分的基团，其中烷基组分将杂芳基组分连接至连接点。烷基组分如上所定义，不同的是烷基组分至少是二价的，亚烷基，连接到杂芳基组分并连接到连接点。烷基组分可以包括任意数量的碳，例如C0-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。在一些情况下，可以不存在烷基组分。杂芳基组分如本文所定义。烷基-杂芳基可以是取代或未取代的。
“盐”是指本发明方法中使用的化合物的酸或碱盐。药学上可接受的盐的说明性实例是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(富马酸、乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(甲基碘化物、乙基碘化物等)盐。应理解药学上可接受的盐是无毒的。可以在《雷明顿的药学科学》，第17版，麦克出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿，1985年中找到关于合适的药学上可接受的盐的其他信息，其通过引用并入本文。
可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但在其他方面，为了本发明的目的，这些盐等同于化合物的母体形式。
“药学上可接受的盐”是指盐形式的化合物，其中化合物适合施用于受试者。代表性的药学上可接受的盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、马尿酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、苦杏仁酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、萘-2,6-二磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、帕莫酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐和昔萘酸(xinafoic acid)盐等。
“药学上可接受的赋形剂”是指有助于将活性成分施用于受试者并被受试者吸收的物质。可用于本发明的药学赋形剂包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂和色素。本领域技术人员将认识到其他药学赋形剂可用于本发明。
“组合物”是指包含特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接产生的任何产品。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容。
“异构体”是指化学式相同但分子中原子之间的连接方式不同，导致化学结构不同的化合物。异构体包括结构异构体和立体异构体。结构异构体的实例包括但不限于互变异构体和区域异构体。立体异构体的实例包括但不限于非对映异构体和对映异构体。
“施用”是指口服施用、作为栓剂施用、局部接触、肠胃外、静脉内、腹膜内、肌肉内、病灶内、鼻内或皮下施用、鞘内施用或植入缓释装置例如微型渗透泵，到受试者。
“受试者”是指动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在某些实施方式中，所述受试者是人。
“治疗有效量”或“治疗上足够的量”或“有效量或足够的量”是指产生治疗效果的给药剂量。确切的剂量将取决于治疗的目的，并且将由本领域技术人员使用已知技术确定(参见，例如利伯曼，药物剂型(第1-3卷，1992年)；劳埃德，药物合成的艺术、科学和技术(1999年)；皮卡，剂量计算(1999年)；和雷明顿：药学的科学与实践，2003年第20版，真纳罗，利平科特，威廉姆斯和威尔金斯出版社)。在致敏细胞中，治疗有效剂量通常低于非致敏细胞的常规治疗有效剂量。
“神经元可塑性”是指脑在受试者的一生中不断改变其结构和/或功能的能力。脑变化的例子包括但不限于适应或响应内部和/或外部刺激(例如由于损伤)的能力，以及产生新的神经突、树突棘和突触的能力。
“脑部疾病”是指影响脑结构和功能的神经系统疾病。脑部疾病可包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、心理障碍、抑郁症、治疗抵抗性抑郁症、成瘾、焦虑症、创伤后应激障碍、自杀意念、重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤和物质使用障碍。
“联合疗法”是指治疗疾病或病症的方法，其中以重叠方案施用两种或更多种不同的药剂，使得受试者同时暴露于两种药剂中。例如，本发明的化合物可以与其他药物活性化合物组合使用。本发明的化合物可以与其他药物疗法同时施用(作为单一制剂或单独的制剂)或相继施用。一般而言，联合疗法设想在单个治疗周期或疗程期间施用两种或更多种药物。
“神经营养因子”是指支持发育中的神经元和成熟神经元的存活、生长和分化的可溶性肽或蛋白质家族。
“调节”或“调控”或“调整”是指特定活性、功能或分子的数量、质量或效果的增加或减少。作为说明而非限制，G蛋白偶联受体(例如，5HT2A)的激动剂、部分激动剂、拮抗剂和变构调节剂(例如，正变构调节剂)是受体的调节剂。
“激动”是指通过调节剂或激动剂激活受体或酶以产生生物反应。
“激动剂”是指与受体或酶结合并激活受体以产生生物反应的调节剂。仅举例来说，“5HT2A激动剂”可用于指相对于5HT2A活性表现出不超过约100μM的EC50的化合物。在一些实施方式中，“激动剂”包括完全激动剂或部分激动剂。“完全激动剂”是指这样一种调节剂，其以激动剂可在受体上引起的最大反应结合并激活受体。“部分激动剂”是指结合并激活给定受体的调节剂，但相对于完全激动剂，其对受体具有部分功效，即小于最大反应。
“正变构调节剂”是指结合与正构结合位点不同的位点并增强或放大激动剂作用的调节剂。
“拮抗作用”是指调节剂或拮抗剂使受体或酶失活。例如，当分子与受体结合并且不允许发生活性时，发生受体的拮抗作用。
“拮抗剂”或“中性拮抗剂”是指与受体或酶结合并阻断生物反应的调节剂。在没有激动剂或反向激动剂的情况下，拮抗剂没有活性，但可以阻断任一者的活性，不会引起生物反应的变化。
“IC50”是指生物过程抑制50％所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。例如，IC50是指在合适的测定中确定的物质的半数最大(50％)抑制浓度(IC)。在一些情况下，IC50在体外测定系统中确定。在如本文所用的一些实施方式中，IC50是指对受体例如5HT2A进行50％抑制所需的调节剂(例如拮抗剂或抑制剂)的浓度。
III.化合物
本发明提供了氮杂环庚三烯并-吲哚和其他杂环非致幻化合物(例如，式(I)或式(Ia))用于治疗多种脑部疾病和其他病症。在一些实施方式中，本文提供的氮杂环庚三烯并-吲哚和其他杂环化合物是5-HT2A调节剂并促进神经可塑性(例如，皮质结构可塑性)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐和异构体：
Figure BDA0003234694760000151
其中：R1为氢或C1-6烷基；R3a和R3b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、或C4-14烷基-环烷基；R3c为氢或C1-6烷基；或者，R2和R3b与它们连接的原子结合形成被1至3个R9基团取代的C5-8杂环烷基，所述R9各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R9基团结合形成＝O；或者，R2和R3c与它们连接的原子结合形成C5-8环烷基，其被1至3个R10基团取代，R10基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R10基团结合形成＝O；R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；或者，R4和R5、R5和R6、或R6和R7与它们各自连接的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基或C5-10杂芳基；R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地为H、C1-6烷基；其中，当R2和R3b与它们连接的原子结合形成C7杂环烷基，且R3a为甲基时，则R5不为OMe、OH或Cl；其中，当R2和R3b与它们连接的原子结合形成C7杂环烷基，且R3a为乙基时，则R6不为OMe；其中，当R2和R3b与它们连接的原子结合形成C7杂环烷基，且R6为F时，则R4、R5和R7中的至少一个不是氢；其中，当R2和R3b与它们连接的原子结合形成C7杂环烷基，且R6为F、Cl、-Me或-OMe时，则R3a是-Me；其中，当R2和R3b与它们所连接的原子结合形成C6杂环烷基，R6为C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、-C(O)H、-NH2时，则R4、R5和R7中的至少一个不是氢；和其中，当R2和R3b与它们连接的原子结合形成C6杂环烷基，且R6是甲基、卤素或-C(O)H时，则R4、R5和R7中的至少一个不是甲基或Cl。
在一些实施方式中，本发明提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐和异构体：
Figure BDA0003234694760000161
其中R1为氢或C1-6烷基；R3a和R3b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、或C4-14烷基-环烷基；R3c为氢或C1-6烷基；或者，R2和R3b与它们连接的原子结合形成被1至3个R9基团取代的C5-8杂环烷基，所述R9各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R9基团结合形成＝O；或者，R2和R3b与它们连接的原子结合形成C5-8环烷基，其被1至3个R10基团取代，R10基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R10基团结合形成＝O；R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；R8b、R8c和R8d各自独立地为H、C1-6烷基。
在一些实施方式中，R1是氢或C1-6烷基。在一些实施方式中，R1是氢、甲基、乙基或丙基。在一些实施方式中，R1是氢或甲基。在一些实施方式中，R1是氢。在一些实施方式中，R1是甲基。在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢或甲基。在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢。
在一些实施方式中，R3a是氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-14烷基-环烷基。在一些实施方式中，R3a是氢或C1-6烷基。在一些实施方式中，R3a是氢、甲基、乙基或丙基。在一些实施方式中，R3a是氢或甲基。在一些实施方式中，R3a是甲基。在一些实施方式中，R3a是氢。在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是氢或C1-6烷基。在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是氢或甲基。
在一些实施方式中，R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；或者，R4和R5、R5和R6、或R6和R7与它们各自连接的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基或C5-10杂芳基；且R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地为H、C1-6烷基。
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中：R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基或C4-16烷基-杂环烷基，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；或者，R4和R5、R5和R6、或R6和R7与它们各自连接的原子结合形成C3-6杂环烷基；且R8a、R8b或R8c各自独立地为H、C1-6烷基，或C3-6环烷基。
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基或C4-16烷基-杂环烷基；或者，R5和R6与它们各自连接的原子结合形成C3-6杂环烷基；且R8a、R8b和R8c各自独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基。
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、C4-10杂环烷基或C4-16烷基-杂环烷基，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；或者，R5和R6与它们各自连接的原子结合形成C3-6杂环烷基；且R8a、R8b和R8c各自独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基。
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中：R6是C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、C4-10杂环烷基或C4-16烷基-杂环烷基；或者，R5和R6与它们各自连接的原子结合形成C3-6杂环烷基；且R8a、R8b和R8c各自独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基。
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中：R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-N(R8bR8c)、或-N(R8b)C(O)R8c，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；R8a是H；且R8b和R8c各自独立地为H或-Me；或者，R5和R6与它们各自连接的原子结合形成C3-6杂环烷基。
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物，其中R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或–OR8a，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；且R8a是H；或者，R5和R6与它们各自连接的原子结合形成C3-6杂环烷基。
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中：R4、R5、R6和R7各自独立地为H、F、Cl、Br、-OH、-OMe、-CF3、-OCF3、-Me、-NMe2、-NHC(O)Me或-N(Me)C(O)Me，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；或者，R5和R6结合形成1,3-二氧杂环戊烯(dioxole)环或1,4-二氧六环。
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中：R4是H、F、-Me、-CF3、-OCF3或-OMe；R5是H、F、Cl、Br、-Me、-CF3、-OCF3、-OH或-OMe；R6是H、F、-OH、-OMe、-OiPr、-Me、-CF3、-OCF3、-NMe2、-NHC(O)Me或-N(Me)C(O)Me；或者，R5和R6结合形成1,3-二氧杂环戊烯环或1,4-二氧六环；且R7是H，其中R4、R5和R6中的至少一个不为H。
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物，其中R4、R5、R6和R7各自独立地为H、F、Cl、Br、-OH、-OMe、-CF3或-OCF3，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；或者，R5和R6结合形成1,3-二氧杂环戊烯环。
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物，其中R4是H、F或-OMe；R5是H、F、Cl、Br、-OH或-OMe；R6是H、F、-OMe、-CF3或-OCF3；或者，R5和R6结合形成1,3-二氧杂环戊烯环；且R7是H，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H。
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是F、-OH、-OMe、-OiPr、-Me、-CF3、-OCF3、-NMe2、-NHC(O)Me或-N(Me)C(O)Me；或者，R5和R6结合形成1,3-二氧杂环戊烯环或1,4-二氧六环。
在一些实施方式中，R4和R5、R5和R6、或R6和R7与它们各自连接的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基或C5-10杂芳基。在一些实施方式中，R4和R5、R5和R6、或R6和R7与它们各自连接的原子结合形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基。在一些实施方式中，R4和R5与它们各自连接的原子结合形成C3-6杂环烷基。在一些实施方式中，R5和R6与它们各自连接的原子结合形成C3-6杂环烷基。在一些实施方式中，R6和R7与它们各自连接的原子结合形成C3-6杂环烷基。在一些实施方式中，R5和R6结合形成1,3-二氧杂环戊烯环或1,4-二氧六环。
在一些实施方式中，R3a和R3b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-14烷基-环烷基；或者，R2和R3b与它们连接的原子结合形成被1至3个R9基团取代的C5-8杂环烷基，其中R9各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或者连接在同一原子上的两个R9基团结合形成＝O；或者，R2和R3c与它们连接的原子结合形成C5-8环烷基，其被1至3个R10基团取代，R10基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基，C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R10基团结合形成＝O。
在一些实施方式中，本发明提供了一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3b与它们连接的原子结合形成被1至3个R9基团取代的C5-8杂环烷基，其中R9各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R9基团结合形成＝O。在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3b与它们连接的原子结合形成C5-8杂环烷基。在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3b与它们连接的原子结合形成C7-8杂环烷基。
在一些实施方式中，本发明提供一种化合物或其药学上可接受的盐，其中式I化合物具有以下结构：
Figure BDA0003234694760000191
其中：R6为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基；或者，R4和R5、R5和R6、或R6和R7与它们各自连接的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基或C5-10杂芳基；R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地为H、C1-6烷基；且n为1、2或3；其中，当n为2且R6为F时，则R4、R5和R7中的至少一个不是氢；其中，当n为2且R6为F、Cl、甲基或OMe时，则R3a为甲基；其中，当n为1且R6为C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、-C(O)H、-NH2时，则R4、R5和R7中的至少一个不是氢；和其中，当n为1且R6为甲基、卤素或-C(O)H时，则R4、R5和R7中的至少一个不是甲基或Cl。
在一些实施方式中，本发明提供了式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其中所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0003234694760000201
其中：R1为氢或C1-6烷基；R3a各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-14烷基-环烷基；R3c为氢或C1-6烷基；R4、R5和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基；R6为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基；或者，R4和R5、R5和R6、或R6和R7可以与它们各自连接的原子结合形成C3-8环烷基或C3-6杂环烷基；R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；n为1、2或3；或其盐和异构体；且其中，当n为1且R6为C1-6烷基、卤素、C(O)H、NH2或C1-6烷氧基时，则R4、R5和R7中的至少一个不是氢；其中，当n为1且R6为甲基、卤素或C(O)H时，则R4、R5和R7中的至少一个不是甲基或Cl；其中，当n为2且R6为F、Cl、甲基或OMe时，则R3a为甲基；和其中，当n为2且R6为F时，则R4、R5和R7中的至少一个不是氢。
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中式I或式Ia化合物具有以下结构：
Figure BDA0003234694760000202
在一些实施方式中，R3a是甲基，R2和R3b与它们连接的原子结合形成被1至3个R9基团取代的C5-8杂环烷基，其中R9各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R9基团结合形成＝O。在一些实施方式中，R3a是甲基，且R2和R3b与它们连接的原子结合形成C6-7杂环烷基。
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是甲基。在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中式I或式Ia化合物具有以下结构：
Figure BDA0003234694760000211
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中式I或式Ia化合物具有以下结构：
Figure BDA0003234694760000212
其中：R5和R6各自独立地为H、F、Cl、Br、I、-OH、-OMe、-OiPr、-Me、-CF3、-OCF3、-NMe2、-NHC(O)Me或-N(Me)C(O)Me，其中R5和R6中的至少一个不为H；或者，R5和R6结合形成1,3-二氧杂环戊烯环或1,4-二氧六环。
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中式I或式Ia化合物具有以下结构：
Figure BDA0003234694760000213
其中：R5和R6各自独立地为F、Cl、Br、I、-OH、-OMe、-OiPr、-Me、-CF3、-OCF3、-NMe2、-NHC(O)Me或-N(Me)C(O)Me；或者，R5和R6结合形成1,3-二氧杂环戊烯环或1,4-二氧六环。
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物，其中式I或式Ia化合物具有以下结构：
Figure BDA0003234694760000214
其中R5是H、F、Cl、Br、-OH或-OMe；R6是H、F、-OMe、-CF3或-OCF3，其中R5和R6中的至少一个不为H。
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中式I或式Ia化合物具有以下结构：
Figure BDA0003234694760000221
其中：R4和R6各自独立地为H、F、Cl、Br、I、-OH、-OMe、-OiPr、-Me、-CF3、-OCF3、-NMe2、-NHC(O)Me或-N(Me)C(O)Me，其中R4和R6中的至少一个不为H。
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中式I或式Ia化合物具有以下结构：
Figure BDA0003234694760000222
其中：R4和R6各自独立地为F、Cl、Br、I、-OH、-OMe、-OiPr、-Me、-CF3、-OCF3、-NMe2、-NHC(O)Me或-N(Me)C(O)Me。
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
Figure BDA0003234694760000223
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure BDA0003234694760000231
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure BDA0003234694760000232
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure BDA0003234694760000233
Figure BDA0003234694760000241
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure BDA0003234694760000242
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure BDA0003234694760000251
在一些实施方式中，R3a是氢，R2和R3b与它们连接的原子结合形成被1至3个R9基团取代的C5-8杂环烷基，其中R9各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R9基团结合形成＝O。在一些实施方式中，R3a是氢，且R2和R3b与它们连接的原子结合形成C6-7杂环烷基。
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或式Ia化合物具有以下结构：
Figure BDA0003234694760000252
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure BDA0003234694760000253
在一些实施方式中，R3c是氢或C1-6烷基。在一些实施方式中，R3c是氢、甲基、乙基或丙基。在一些实施方式中R3c是氢。
在一些实施方式中，R1是C1-6烷基。在一些实施方式中，R1是甲基、乙基或丙基。在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中式I或式Ia化合物具有以下结构：
Figure BDA0003234694760000254
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure BDA0003234694760000255
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3c与它们连接的原子结合形成C5-8环烷基，其被1至3个R10基团取代，R10基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R10基团结合形成＝O。
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3c与它们连接的原子结合形成C5-6环烷基，其被1至2个均为氢的R10基团取代，或连接在同一原子上的两个R10基团结合形成＝O。
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure BDA0003234694760000261
本发明的化合物也可以是盐的形式，例如本发明化合物的酸或碱盐。药学上可接受的盐的说明性实例是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(富马酸、乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(甲基碘化物、乙基碘化物等)盐。应当理解，药学上可接受的盐是无毒的。可以在《雷明顿的药学科学》，第17版，麦克出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿，1985年中找到关于合适的药学上可接受的盐的其他信息，其通过引用并入本文。
本发明还包括同位素标记的本发明的化合物，其中一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子取代。可并入本发明的化合物中的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素(例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、35S和36Cl)。同位素标记的本发明的化合物可用于分析化合物及其前药和代谢物的组织分布；用于这种测定的优选同位素包括3H和14C。此外，在某些情况下，用较重的同位素(例如氘(2H))替代可以提供更好的代谢稳定性，从而提供治疗优势，例如延长体内半衰期或减少剂量要求。同位素标记的本发明的化合物通常可以根据本领域技术人员已知的方法通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。本发明的化合物可以在与碱性胺相邻的位置、芳环中和甲氧基取代基的甲基中进行同位素标记。
本发明包括本发明化合物的所有互变异构体和立体异构体，可以以混合物或纯的或基本上纯的形式。本发明的化合物可以在碳原子处具有不对称中心，因此本发明的化合物可以以非对映体或对映体形式或其混合物存在。所有构象异构体(例如，顺式和反式异构体)和所有旋光异构体(例如，对映异构体和非对映异构体)、外消旋体、非对映异构体和这种异构体的其他混合物，以及溶剂化物、水合物、同晶型物、多晶型物和互变异构体均在本发明的范围内。根据本发明的化合物可以使用非对映异构体、对映异构体或外消旋混合物作为起始材料来制备。此外，非对映异构体和对映异构体产物可以通过色谱、分级结晶或本领域技术人员已知的其他方法分离。
IV.药物组合物和制剂
在一些实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物可以制成各种口服、肠胃外和局部剂型。口服制剂包括适合患者摄入的片剂、丸剂、粉剂、胶囊剂、液体剂、锭剂、扁囊剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、混悬剂等。本发明的组合物还可以通过注射给药，即静脉内、肌肉内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内注射。此外，本文所述的组合物可通过吸入给药，例如鼻内给药。此外，本发明的组合物可以经皮给药。本发明的组合物也可以通过眼内、阴道内和直肠内途径给药，包括栓剂、吹入剂、粉剂和气雾剂制剂(例如类固醇吸入剂，参见罗哈塔吉，药学临床杂志，35:1187-1193，1995；泰加，过敏、哮喘和免疫学年鉴，75:107-111，1995)。因此，本发明还提供了包含药学上可接受的载体或赋形剂和本发明的化合物的药物组合物。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可用作稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在科学和专利文献中详细描述了配制和给药技术，参见例如雷明顿的药学科学的最新版本，麦克出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿(“Remington's”)。
在粉剂中，载体是细碎的固体，它与细碎的活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要粘合特性的载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选含有5％至70％或10％至70％的本发明化合物。
合适的固体赋形剂包括但不限于碳酸镁；硬脂酸镁；滑石；果胶；糊精；淀粉；黄蓍胶；低熔点蜡；可可脂；碳水化合物；糖类包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇、来自玉米、小麦、大米、马铃薯或其他植物的淀粉；纤维素，如甲基纤维素、羟甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶，包括阿拉伯树胶和黄蓍胶；以及蛋白质，包括但不限于明胶和胶原蛋白。如果需要，可以加入崩解剂或增溶剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
为了制备栓剂，首先熔化低熔点的蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，然后通过搅拌将本发明的化合物均匀分散在其中。然后将熔融的均相混合物倒入合适尺寸的模具中，使其冷却，从而固化。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射液，液体制剂可在聚乙二醇水溶液中的溶液中配制。
适合口服使用的水溶液可以通过将本发明的化合物溶解在水中并根据需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。口服使用的水悬浮液可以通过将细碎分散的活性成分与粘性物质，例如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶，以及分散剂或润湿剂，例如天然磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七亚乙基氧十六醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)一起分散在水中制备。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、阿斯巴甜或糖精。可以针对渗透压调整制剂。
还包括固体形式的制剂，其旨在在使用前不久转化为用于口服给药的液体形式的制剂。这种液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除了活性成分之外，这些制剂还可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
油性悬浮液可以通过将本发明的化合物悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油如液体石蜡；或这些的混合物中来配制。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂以提供可口的口服制剂，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这些制剂可以通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。作为可注射油载体的示例，参见Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102,1997。本发明的药物制剂也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是上述的植物油或矿物油或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然胶(例如阿拉伯树胶和黄蓍胶)，天然磷脂(例如大豆卵磷脂)，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇酐单油酸酯)，以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)。该乳剂也可以含有甜味剂和调味剂，如在糖浆和酏剂的制剂中。这种制剂还可包含缓和剂、防腐剂或着色剂。
本发明的组合物还可以作为微球递送用于在体内缓慢释放。例如，微球可配制成通过皮内注射含药微球给药，其在皮下缓慢释放(参见Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995)；作为可生物降解和可注射的凝胶制剂(参见例如，Gao Pharm.Res.12:857-863,1995)；或者，作为用于口服给药的微球(参见例如，Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。透皮和皮内途径可提供数周或数月的持续递送。
在一些实施方式中，本发明的药物组合物可以配制成肠胃外给药，例如静脉内(IV)给药或给药到体腔或器官腔内。用于给药的制剂通常包含溶解在药学上可接受的载体中的本发明组合物的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水和林格氏溶液，等渗氯化钠。此外，无菌的不挥发油通常可以用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸也可用于制备注射剂。这些溶液是无菌的并且通常不含不需要的物质。这些制剂可以通过常规的、众所周知的灭菌技术进行灭菌。该制剂可含有接近生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，例如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。本发明的组合物在这些制剂中的浓度可以广泛变化，并且将主要基于流体体积、粘度、体重等，根据所选择的特定给药方式和患者的需要进行选择。对于IV给药，制剂可以是无菌可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。这种悬浮液可以根据已知技术使用那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如1,3-丁二醇溶液)中的无菌注射溶液或悬浮液。
在一些实施方式中，本发明的组合物的制剂可以通过使用与细胞膜融合或被内吞的脂质体来递送，即通过使用连接到脂质体或直接连接到寡核苷酸的配体，其与细胞表面膜蛋白受体结合引起内吞作用。通过使用脂质体，特别是当脂质体表面携带对靶细胞特异的配体或以其他方式优先针对特定器官的情况下，可以将本发明的组合物在体内集中递送到靶细胞中。(参见，例如，穆罕默德，微胶囊杂志，13:293-306，1996；宗，生物技术新观点，6:698-708,1995；奥斯创，美国医院药学杂志，46:1576-1587，1989)。
V.施用
本发明的组合物可以通过任何合适的方式递送，包括口服、肠胃外和局部方法。通过局部途径的透皮给药方法可以配制成涂抹棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、胶冻、涂剂、粉剂和气雾剂。
药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，制剂被细分为含有适量本发明化合物的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，该包装包含离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊剂和小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适当数量的包装形式中的任一个。
本发明的化合物可以以任何合适的量存在，并且可以取决于多种因素，包括但不限于受试者的体重和年龄、疾病状态等。本发明的化合物的合适剂量范围包括约0.1mg至约10,000mg、或约1mg至约1000mg、或约10mg至约750mg，或约25mg至约500mg、或约50mg至约250mg。本发明化合物的合适剂量包括约1mg、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000mg。
本发明的化合物可以以任何合适的频率、间隔和持续时间施用。例如，本发明的化合物可以每小时一次，或每小时两次、三次或更多次，每天一次，或每天两次、三次或更多次，或每2、3、4、5、6或7天一次施用，以提供优选的剂量水平。当每天施用本发明的化合物一次以上时，代表性的间隔包括5、10、15、20、30、45和60分钟，以及1、2、4、6、8、10、12、16、20和24小时。本发明的化合物可以给药一次、两次或三次或更多次，给药持续1小时、1-6小时、1-12小时、1-24小时、6-12小时、12-24小时、1天、1-7天、一周、1到4周、一个月、1-12个月、一年或更长时间，甚至无限期。
组合物还可以包含其他相容的治疗剂。本文所述的化合物可彼此组合使用，与已知可用于调节糖皮质激素受体的其他活性剂组合使用，或与可能单独无效但可有助于活性剂功效的辅助剂组合使用。
本发明的化合物可以与另一种活性剂共同施用。共同施用包括在0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内分别给药本发明的化合物和活性剂。共同施用还包括同时、大致同时(例如，彼此在约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任何顺序依次给药本发明化合物和活性剂。此外，本发明的化合物和活性剂可以各自每天给药一次，或每天给药两次、三次或更多次以每天提供优选的剂量水平。
在一些实施方式中，共同施用可以通过共同配制完成，即制备包含本发明化合物和活性剂的单一药物组合物。在其他实施方式中，本发明的化合物和活性剂可以分开配制。
本发明的化合物和活性剂可以任何合适的重量比存在于本发明的组合物中，例如约1:100至约100:1(w/w)、或约1:50至约50:1、或约1:25至约25:1、或约1:10至约10:1、或约1:5至约5:1(w/w)。本发明的化合物和其他活性剂可以任何合适的重量比存在，例如约1:100(w/w)、1:50、1:25、1:10、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1、25:1、50:1或100:1(w/w)。本发明的化合物和活性剂的其他剂量和剂量比适用于本发明的组合物和方法。
VI.治疗方法
本发明的化合物可用于增加神经元可塑性。本发明的化合物还可用于治疗任何脑部疾病。本发明的化合物还可用于增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种。
在一些实施方式中，本发明的化合物用于治疗神经疾病。在一些实施方式中，所述化合物具有例如抗成瘾特性、抗抑郁特性、抗焦虑特性，或其组合。在一些实施方式中，所述神经疾病是神经精神疾病。在一些实施方式中，所述神经精神疾病是情绪或焦虑障碍。在一些实施方式中，所述神经疾病是偏头痛、头痛(例如丛集性头痛)、创伤后应激障碍(PTSD)、焦虑症、抑郁症、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、心理障碍、治疗抵抗性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤和成瘾(例如，物质使用障碍)。在一些实施方式中，所述神经疾病是偏头痛或丛集性头痛。在一些实施方式中，所述神经疾病是神经退行性疾病、阿尔茨海默病或帕金森病。在一些实施方式中，所述神经系统疾病是心理障碍、治疗抵抗性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、创伤后应激障碍(PTSD)、成瘾(例如物质使用障碍)、抑郁症或焦虑症。在一些实施方式中，所述神经精神疾病是心理障碍、治疗抵抗性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、创伤后应激障碍(PTSD)、成瘾(例如，物质使用障碍)、抑郁症或焦虑症。在一些实施方式中，所述神经精神疾病或神经疾病是创伤后应激障碍(PTSD)、成瘾(例如，物质使用障碍)、精神分裂症、抑郁症或焦虑症。在一些实施方式中，所述神经精神疾病或神经疾病是成瘾(例如，物质使用障碍)。在一些实施方式中，所述神经精神疾病或神经疾病是抑郁症。在一些实施方式中，所述神经精神疾病或神经疾病是焦虑症。在一些实施方式中，所述神经精神疾病或神经疾病是创伤后应激障碍(PTSD)。在一些实施方式中，所述神经疾病是中风或外伤性脑损伤。在一些实施方式中，所述神经精神疾病或神经疾病是精神分裂症。
在一些实施方式中，本发明的化合物用于增加神经元可塑性。在一些实施方式中，本文所述的化合物用于治疗脑部疾病。在一些实施方式中，本文所述的化合物用于增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种。
在一些实施方式中，本发明的化合物具有作为5-HT2A调节剂的活性。在一些实施方式中，本发明的化合物具有作为5-HT2A调节剂的活性。在一些实施方式中，本发明的化合物通过激活5-HT2A受体(例如激活5-HT2A受体的生物靶标的变构调节或调节)引发生物反应。5-HT2A激动与神经可塑性的促进相关(Ly等人，2018)。致幻剂(例如LSD和5-MeO-DMT)以激动剂模式激活5HT2A传感器测定，但它们的非致幻同源物(麦角乙脲(LIS)和6-MeO-DMT)不会(图15)。此外，在动物(例如人类)中具有致幻作用的化合物(例如5-MeO-DMT、LSD、DMT、DOI)以激动剂模式激活5HT2A传感器测定，而在动物(例如人类)中是非致幻剂的化合物，例如6-MeO-DMT、LIS、6-F-DET、L-MDMA、R-MDMA、酮色林、BOL148，不在激动剂模式下激活5HT2A传感器检测(图16，10μM化合物)。在一些实施方式中，本发明化合物的致幻性是在体外测定的。在一些实施方式中，使用5HT2A传感器测定法测定本发明化合物的致幻性。在一些实施方式中，所述5HT2A传感器测定处于激动剂模式或拮抗剂模式。在一些实施方式中，所述5HT2A传感器测定处于激动剂模式。在一些实施方式中，不以激动剂模式激活传感器的本发明化合物无致幻性。在一些实施方式中，不以激动剂模式激活传感器的本发明化合物是非致幻化合物。
此外，当5HT2A传感器测定以拮抗剂模式运行时，非致幻性化合物(例如麦角乙脲和6-MeO-DMT)竞争5-HT(图17A和图17B)。此外，在动物(例如人)中无致幻性的化合物例如6-F-DET、酮色林、BOL148，在拮抗剂模式传感器测定中与5HT竞争结合5HT2A(图18，10μM化合物)。在一些实施方式中，本发明的化合物阻止5-HT与5HT2A结合。在一些实施方式中，5HT2A传感器测定处于拮抗剂模式。在一些实施方式中，阻止5-HT与5HT2A结合的本发明的化合物具有非致幻性潜力。在一些实施方式中，阻止5-HT与5HT2A结合的本发明的化合物是非致幻性的。在一些实施方式中，在拮抗剂模式中阻止5-HT与5HT2A结合的本发明化合物具有非致幻性潜力。在一些实施方式中，在拮抗剂模式中阻止5-HT的结合的本发明化合物是非致幻化合物。在一些实施方式中，在拮抗剂模式中抑制传感器测定的响应的本发明化合物具有非致幻性潜力。在一些实施方式中，在拮抗剂模式中抑制传感器测定的响应的本发明化合物是非致幻化合物。
在一些实施方式中，激动剂模式传感器测定的结果表明本发明的化合物是5-HT2A受体的非致幻性配体。在一些实施方式中，拮抗剂模式传感器测定的结果表明本发明的化合物是5-HT2A受体的非致幻性配体。在一些实施方式中，激动剂模式和拮抗剂模式传感器测定的结果共同表明本发明的化合物是5-HT2A受体的非致幻性配体。
在一些实施方式中，本文所述的化合物是选择性5-HT2A调节剂。在一些实施方式中，本文所述的化合物是5-HT2A调节剂并促进神经可塑性(例如，皮质结构可塑性)。在一些实施方式中，本文所述的化合物是选择性5-HT2A调节剂且促进神经可塑性(例如，皮质结构可塑性)。在一些实施方式中，所述的促进神经可塑性包括，例如增加树突棘生长、增加突触蛋白合成、增强突触反应、增加树突棘复杂性、增加树突分支含量、增加棘发生、增加神经发生，或其任何组合。在一些实施方式中，增加神经可塑性包括，例如增加脑前部的皮质结构可塑性。
在一些实施方式中，5-HT2A调节剂(例如，5-HT2A激动剂)是非致幻性的。在一些实施方式中，非致幻性5-HT2A调节剂(例如，5-HT2A激动剂)用于治疗神经系统疾病，其中所述调节剂不会引起解离性副作用。在一些实施方式中，在体外评估本文所述化合物的致幻性。在一些实施方式中，将本文所述化合物在体外评估的致幻性与致幻同系物在体外评估的致幻性进行比较。在一些实施方式中，与致幻同系物相比，本文所述的化合物在体外引起更少的致幻可能。
在一些实施方式中，非致幻性5-HT2A调节剂(例如，5-HT2A激动剂)用于治疗神经疾病。在一些实施方式中，所述神经系统疾病包括神经可塑性降低、皮质结构可塑性降低、5-HT2A受体含量降低、树突棘复杂性降低、树突棘损失、树突分支含量降低、棘发生减少、神经突生成减少、轴突回缩，或其任何组合。
在一些实施方式中，非致幻性5-HT2A调节剂(例如，5-HT2A激动剂)用于增加神经元可塑性。在一些实施方式中，非致幻性5-HT2A调节剂(例如，5-HT2A激动剂)用于治疗脑部疾病。在一些实施方式中，非致幻性5-HT2A调节剂(例如，5-HT2A激动剂)用于增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种。
A.增加神经元可塑性的方法
神经元可塑性是指在受试者的一生中脑改变结构和/或功能的能力。在受试者的一生中，可以产生新的神经元并将其整合到中枢神经系统中。增加神经元可塑性包括但不限于促进神经元生长、促进神经突生成、促进突触发生、促进树突发生、增加树突棘复杂性、增加树突棘密度和增加脑中的兴奋性突触。在一些实施方式中，增加神经元可塑性包括促进神经元生长、促进神经突生成、促进突触发生、促进树突发生、增加树突棘复杂性和增加树突棘密度。
在一些实施方式中，增加神经元可塑性可以治疗神经退行性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、心理障碍、抑郁症、成瘾、焦虑症、创伤后应激障碍、治疗抵抗性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤或物质使用障碍。
在一些实施方式中，本发明提供了增加神经元可塑性的方法，包括使神经元细胞与本发明的任何化合物接触。在一些实施方式中，增加神经元可塑性改善了本文所述的脑部疾病。
在一些实施方式中，本发明的化合物用于增加神经元可塑性。在一些实施方式中，所述用于增加神经元可塑性的化合物具有例如抗成瘾特性、抗抑郁特性、抗焦虑特性或其组合。在一些实施方式中，神经元可塑性降低与神经精神疾病有关。在一些实施方式中，所述神经精神疾病是一种情绪或焦虑障碍。在一些实施方式中，所述神经精神疾病包括例如偏头痛、丛集性头痛、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、焦虑症、抑郁和成瘾(例如，物质滥用障碍)。在一些实施方式中，脑部疾病包括例如偏头痛、成瘾(例如物质使用障碍)、抑郁症和焦虑症。
在一些实施方式中，确定本发明的任何化合物的神经元可塑性增加的实验或测定是表型测定、树突生成测定、棘发生测定、突触发生测定、肖尔(Sholl)分析、浓度-响应实验、5-HT2A激动剂测定、5-HT2A拮抗剂测定、5-HT2A结合测定或5-HT2A阻断实验(例如，酮色林阻断实验)。在一些实施方式中，确定式I或式(Ia)的任何化合物的致幻性的实验或测定是小鼠头部抽搐反应(HTR)测定。
在一些实施方式中，本发明提供了一种增加神经元可塑性的方法，包括使神经元细胞与式I化合物或其药学上可接受的盐接触：
Figure BDA0003234694760000331
以足以增加神经元细胞的神经元可塑性的量，其中：R1为氢或C1-6烷基；R3a和R3b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-14烷基-环烷基；R3c为氢或C1-6烷基；或者，R2和R3b与它们连接的原子结合形成被1至3个R9基团取代的C5-8杂环烷基，所述R9各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R9基团结合形成＝O；或者，R2和R3c与它们连接的原子结合形成C5-8环烷基，其被1至3个R10基团取代，R10基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R10基团结合形成＝O；R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；或者，R4和R5、R5和R6、或R6和R7与它们各自连接的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基或C5-10杂芳基；并且R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地为H、C1-6烷基。
在一些实施方式中，本发明提供了一种增加神经元可塑性的方法，包括使神经元细胞与式I化合物或其药学上可接受的盐接触，以足以增加神经元细胞的神经元可塑性的量，其中：R1为氢或C1-6烷基；R3a和R3b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-14烷基-环烷基；R3c为氢或C1-6烷基；或者，R2和R3b与它们连接的原子结合形成被1至3个R9基团取代的C5-8杂环烷基，其中R9各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R9基团结合形成＝O；或者，R2和R3b与它们连接的原子结合形成C5-8环烷基，其被1至3个R10基团取代，R10基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R10基团结合形成＝O；R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；R8b、R8c和R8d各自独立地为H、C1-6烷基。
B.治疗脑部疾病的方法
在一些实施方式中，本发明提供了一种治疗疾病的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物。在一些实施方式中，本发明提供了一种治疗脑部疾病的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物。在一些实施方式中，本发明提供了一种用联合疗法治疗脑部疾病的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物和至少一种另外的治疗剂。
在一些实施方式中，5-HT2A调节剂(例如，5-HT2A激动剂)用于治疗脑部疾病。在一些实施方式中，所述大脑疾病包括神经可塑性降低、皮质结构可塑性降低、5-HT2A受体含量降低、树突棘复杂性降低、树突棘丢失、树突分支含量降低、棘发生减少、神经突生成减少、神经突回缩，或其任何组合。
在一些实施方式中，本发明的化合物用于治疗脑部疾病。在一些实施方式中，化合物具有例如抗成瘾特性、抗抑郁特性、抗焦虑特性或其组合。在一些实施方式中，所述脑部疾病是神经精神疾病。在一些实施方式中，所述神经精神疾病是情绪障碍或焦虑障碍。在一些实施方式中，所述脑部疾病包括，例如偏头痛、丛集性头痛、创伤后应激障碍(PTSD)、焦虑症、抑郁症、精神分裂症和成瘾(例如，药物滥用障碍)。在一些实施方式中，所述脑部疾病包括例如偏头痛、成瘾(例如物质使用障碍)、抑郁症和焦虑症。
在一些实施方式中，本发明提供了一种治疗脑部疾病的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物：
Figure BDA0003234694760000351
或其药学上可接受的盐，从而治疗脑部疾病，其中：R1为氢或C1-6烷基；R3a和R3b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-14烷基-环烷基；R3c为氢或C1-6烷基；或者，R2和R3b与它们连接的原子结合形成被1至3个R9基团取代的C5-8杂环烷基，其中R9各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R9基团结合形成＝O；或者，R2和R3c与它们连接的原子结合形成C5-8环烷基，其被1至3个R10基团取代，R10基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R10基团结合形成＝O；R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；或者，R4和R5、R5和R6、或R6和R7与它们各自连接的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基或C5-10杂芳基；并且R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地为H、C1-6烷基。
在一些实施方式中，本发明提供了一种治疗脑部疾病的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，进而治疗脑部疾病，其中：R1为氢或C1-6烷基；R3a和R3b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-14烷基-环烷基；R3c为氢或C1-6烷基；或者，R2和R3b与它们连接的原子结合形成被1至3个R9基团取代的C5-8杂环烷基，其中R9各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R9基团结合形成＝O；或者，R2和R3b与它们连接的原子结合形成C5-8环烷基，其被1至3个R10基团取代，R10基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R10基团结合形成＝O；R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；R8b、R8c和R8d各自独立地为H、C1-6烷基。
在一些实施方式中，所述脑部疾病是神经退行性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、心理障碍、抑郁症、成瘾、焦虑症、创伤后应激障碍、治疗抵抗性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤或物质使用障碍。
在一些实施方式中，所述脑部疾病是神经退行性疾病、阿尔茨海默病或帕金森病。在一些实施方式中，所述脑部疾病是心理障碍、抑郁症、成瘾、焦虑症或创伤后应激障碍。在一些实施方式中，所述脑部疾病是抑郁症。在一些实施方式中，所述脑部疾病是成瘾。在一些实施方式中，所述脑部疾病是治疗抵抗性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤或物质使用障碍。在一些实施方式中，所述脑部疾病是治疗抵抗性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症或物质使用障碍。在一些实施方式中，所述脑部疾病是治疗抵抗性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、双相情感障碍或物质使用障碍。在一些实施方式中，所述脑部疾病是中风或外伤性脑损伤。在一些实施方式中，所述脑部疾病是精神分裂症。在一些实施方式中，所述脑部疾病是酒精使用障碍。
在一些实施方式中，所述方法进一步包括施用一种或多种另外的治疗剂，即锂、奥氮平(Olanzapine)(Zyprexa再普乐)、喹硫平(Quetiapine)(Seroquel思瑞康)、利司培酮(Risperidone)(Risperdal维思通)、阿立哌唑(Ariprazole)(Abilify安律凡)、齐拉西酮(Ziprasidone)(吉东(Geodon))、氯氮平(Clozapine)(Clozaril可致律)、双丙戊酸钠(德巴科特(Depakote))、拉莫三嗪(lamotrigine)(Lamictal利必通)、丙戊酸(Depakene德巴金)、卡马西平(carbamazepine)(埃奎罗(Equetro))、托吡酯(topiramate)(Topamax妥泰)、左旋米那普仑(levomilnacipran)(费齐马(Fetzima))、度洛西汀(duloxetine)(Cymbalta欣百达、言特里夫(Yentreve))、文拉法辛(venlafaxine)(Effexor怡诺思)、西酞普兰(citalopram)(Celexa喜普妙)、氟伏沙明(fluvoxamine)(兰释(Luvox))、依他普仑(escitalopram)(Lexapro来士普)、氟西汀(Prozac百忧解)、帕罗西汀(paroxetine)(帕希尔(Paxil))、舍曲林(Zoloft左洛复)、氯米帕明(安拿芬尼(Anafranil))、阿米替林(挨拉维尔(Elavil))、地昔帕明(desipramine)(Norpramin诺波明)、丙咪嗪(Tofranil妥富脑)、去甲替林(帕梅洛(Pamelor))、苯乙肼(Nardil纳迪尔)、反苯环丙胺(tranylcypromine)(帕内特(Parnate))、地西泮(diazepam)(Valium安定)、阿普唑仑(Xanax佳乐定)或氯硝西泮(Klonopin克诺平)。
在一些实施方式中，本发明的化合物与标准护理疗法组合用于本文所述的神经系统疾病。标准护理疗法的非限制性实例可包括，例如锂、奥氮平、喹硫平、利司培酮、阿立哌唑、齐拉西酮、氯氮平、双丙戊酸钠、拉莫三嗪、丙戊酸、卡马西平、托吡酯、左旋米那普仑、度洛西汀、文拉法辛、西酞普兰、氟伏沙明、依他普仑、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氯米帕明、阿米替林、地昔帕明、丙咪嗪、去甲替林、苯乙肼、反苯环丙胺、地西泮、阿普唑仑、氯硝西泮，或其任何组合。抑郁症标准护理疗法的非限制性实例是舍曲林、氟西汀、依他普仑、文拉法辛或阿立哌唑。抑郁症标准护理疗法的非限制性实例是西酞普兰、依他普仑、氟西汀、帕罗西汀、地西泮或舍曲林。
C.增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种的方法
神经营养因子是指支持发育中的神经元和成熟神经元的存活、生长和分化的可溶性肽或蛋白质家族。增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种可用于，但不限于增加神经元可塑性、促进神经元生长、促进神经突生成、促进突触发生、促进树突发生、增加树突棘复杂性、增加树突棘密度，并增加大脑中的兴奋性突触。在一些实施方式中，增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种可以增加神经元可塑性。在一些实施方式中，增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种可以促进神经元生长、促进神经突生成、促进突触发生、促进树突发生、增加树突棘复杂性和/或增加树突棘密度。
在一些实施方式中，5-HT2A调节剂(例如5-HT2A激动剂)用于增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种。在一些实施方式中，本文所述的式I或式(Ia)化合物用于增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种。在一些实施方式中，所述增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种可治疗偏头痛、头痛(例如丛集性头痛)、创伤后应激障碍(PTSD)、焦虑症、抑郁症、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、心理障碍、抗药性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤和成瘾(例如，物质使用障碍)。
在一些实施方式中，用于确定神经营养因子翻译增加的实验或测定包括ELISA、蛋白质印迹、免疫荧光测定、蛋白质组学实验和质谱。在一些实施方式中，用于确定神经营养因子转录增加的实验或测定包括基因表达测定、PCR和微阵列。在一些实施方式中，用于确定神经营养因子分泌增加的实验或测定包括ELISA、蛋白质印迹、免疫荧光测定、蛋白质组学实验和质谱。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种的方法，包括使神经元细胞与式I化合物或其药学上可接受的盐接触：
Figure BDA0003234694760000381
以足以增加神经元细胞的神经元可塑性的量，其中：R1为氢或C1-6烷基；R3a和R3b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-14烷基-环烷基；R3c为氢或C1-6烷基；或者，R2和R3b与它们连接的原子结合形成被1至3个R9基团取代的C5-8杂环烷基，R9基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R9基团结合形成＝O；或者，R2和R3c与它们连接的原子结合形成C5-8环烷基，其被1至3个R10基团取代，R10基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R10基团结合形成＝O；R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；或者，R4和R5、R5和R6、或R6和R7与它们各自连接的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基或C5-10杂芳基；并且R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地为H、C1-6烷基。
在一些实施方式中，本发明提供了一种增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种的方法，包括使神经元细胞与式I化合物或其药学上可接受的盐或异构体接触，以足以增加神经元细胞的神经元可塑性的量，其中：R1为氢或C1-6烷基；R3a和R3b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-14烷基-环烷基；R3c为氢或C1-6烷基；或者，R2和R3b与它们连接的原子结合形成被1至3个R9基团取代的C5-8杂环烷基，其中R9各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基，或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R9基团结合形成＝O；或者，R2和R3b与它们连接的原子结合形成C5-8环烷基，其被1至3个R10基团取代，R10基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R10基团结合形成＝O；R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；R8b、R8c和R8d各自独立地为H、C1-6烷基。
VII.实施例
化学(通用)。除非另有说明，所有试剂均为商业获得。除非另有说明，使用烘箱干燥(120℃)的玻璃器皿进行反应。通过注射器或不锈钢套管转移对空气和水分敏感的液体和溶液。通过旋转蒸发在减压(～5托)条件下浓缩有机溶液。在12psi N2下过活性氧化铝柱来纯化溶剂。使用Fisher ChemicalTM硅胶吸附剂(230-400目，60级)进行色谱分析。通常使用指定的溶剂和根据溶解度的需要加入的最少量的二氯甲烷，将通过色谱法纯化的化合物施加到吸附床上。薄层色谱(TLC)在默克硅胶60F254板(250μm)上进行。通过荧光猝灭或通过丁醇茚三酮、高锰酸钾水溶液、乙醇香草醛或钼酸铈铵水溶液(CAM)染色来实现显色色谱的可视化。
核磁共振(NMR)的1H和13C谱分别在400和100MHz下操作的布鲁克(Bruker)400或在600和150MHz下操作的瓦里安(Varian)-600下获得，并根据残留溶剂信号内部参照。1H NMR数据记录如下：化学位移(δ，ppm)、多重性(s，单峰；brs，宽单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；quint，五重峰；sext，六重峰；m，多重峰)、积分和耦合常数(Hz)。13C NMR的数据以化学位移(δ，ppm)报告。使用带有Smart iTX附件(金刚石ATR)的赛默科技尼科莱(ThermoScientific Nicolet)iS10光谱仪记录红外光谱，并以吸收频率报告。使用沃特斯(Waters)Acuity Arc LC-MS获得低分辨率质谱。
用于合成在本手稿中报道的化合物的具体步骤连同表征数据详述如下。包括在生物测定中测试的每种化合物的光谱数据(1H和13C NMR光谱)。
实施例1.依波加类似物(Ibogalog)的合成和生物活性
依波加因的药效团如图1A所示。合成了一系列缺乏依波加因的异奎宁环特征的含四氢氮杂环庚三烯的化合物(图1B)。
胚胎大鼠皮层神经元被处理一小段时间(1小时)，然后是合适的生长期(71小时)以测量本文所述化合物的精神塑性效应。使用这种简短的治疗方案(邓拉普等人，通过构效关系研究鉴定精神塑性的N,N-二甲氨基异色胺(isoDMT)类似物，药物化学杂志，2019年)，如肖尔分析所测量，依波加因展示了精神塑性效应。因此，评估了依波加类似物8-17对树突生长的影响。
除了11a，与载体(VEH)对照相比，含有异奎宁环但没有四氢氮杂环庚三烯环的依波加类似物(8-10和11b)是弱精神塑性剂或不促进神经元生长(图5和图6)。没有异奎宁环但保留四氢氮杂环庚三烯的依波加类似物(13-16)是有效的(图5和图6)。在C5处用氟或氯取代吲哚是可接纳的，但对空间要求更高的溴取代基则不能。IBG(13)尽管化学结构大大简化，但表现与依波加因相当。
使用5-MeO-DMT(10mg/kg)作为阳性对照的HTR测定(图2B)用于评估IBG和马山茶碱类似物(TBG)的致幻潜力。虽然5-MeO-DMT产生强大的HTR，但其构象受限的类似物IBG表现出显著降低的致幻潜力。如HTR测定法所测量的，TBG的6-甲氧基取代基没有表现出致幻潜力。对于这些体内研究，使用了IBG和TBG的富马酸盐。与依波加因盐酸盐不同，它们易溶解在0.9％盐水中达到40mg/mL(图2C)。依波加因缺乏水溶性(图7)不仅是临床制剂的潜在问题，还有临床前试验期间对动物给药的潜在问题。
依波加因的亲脂性不仅对其给药造成实际问题，而且可能是导致其毒性和不良心脏作用的主要因素。依波加因以大约1μM的IC50抑制hERG通道(图2D)。相比之下，IBG和TBG的效力分别比依波加因低约10倍和100倍(IBG IC50＝19.3μM；TBG IC50＝148μM)，表明心脏毒性的可能性较低。依波加因施用于固定的斑马鱼幼虫导致心率视觉上明显降低(图2E)，并且，如每分钟心房对心室搏动的比率(BPM)所测量，诱发心律失常的可能性增加(图2F)。IBG和TBG均未诱导这些不需要的表型。
为了比较依波加因、IBG和TBG的急性行为效应，幼虫斑马鱼被处理1小时，然后在如前所述量化它们在一系列光和声音刺激期间的运动活动(图8)。随着浓度的增加，依波加因、降依波加因和hERG抑制剂氟哌啶醇、舍吲哚和特非那定在表型上变得与载体对照更加不同，而与致死对照(丁香酚，100μM)更加相似(图9)。在测试的最高浓度(200μM)下，降依波加因和一种有毒农药(硫丹endosulfan)在表型上与致死对照一致。相反，IBG和TBG不产生这种表型。机器学习方法表明，在最高浓度下，与依波加因、降依波加因或致死对照相比，IBG和TBG引起的运动反应更类似于载体对照(图2G)。这表明新型化合物具有优异的急性安全性。
已知依波加因会在非常高的剂量下引起癫痫发作，因此评估了使用表达GCaMP5的斑马鱼幼虫的癫痫发生潜力。在用已知的诱发癫痫发作的化合物如戊四唑(PTZ)处理后，未观察到依波加因和TBG产生过度的神经活动(图10)。
最后，在充分确立的斑马鱼发育毒性试验中，依波加因(100μM)在受精后第2天和第5天(dpf)分别显著增加畸形率和死亡率(图2H和图2I)。在两个时间点，存活鱼与未存活鱼的比例与载体对照显著不同(费舍尔精确检验，p<0.0001)。依波加因处理的动物有许多畸形。降依波加因处理提高了存活率，但大多数动物表现出卵黄囊和/或心包水肿。与此形成鲜明对比的是，在受精后2天和5天后，IBG和TBG处理(100μM)导致的未存活鱼明显少于依波加因或降依波加因处理(费舍尔精确检验，在受精后2天和5天依波加因相对IBG和依波加因相对TBG的p<0.0001；在受精后2天和5天降依波加因相对IBG和在受精后2天降依波加因相对TBG的p<0.0001；在受精后5天NOR相对TBG的p＝0.0083)。此外，化合物诱导的畸形和/或死亡的影响是时间依赖性的(图2J)和浓度依赖性的(图11)。重要的是，将TBG的浓度从100μM降低到66μM，导致受精后5天存活鱼和未存活鱼的比例与载体对照在统计上无法区分(费舍尔精确检验，p＝0.3864)。
为了验证IBG和TBG的靶标，进行了一组评估经典GPCR信号传导的血清素(5-HT)和阿片受体功能测定。与降依波加因不同，IBG和TBG表现出弱的或无阿片类激动剂活性(图12和图13)。然而，IBG和TBG在人(图2K)和小鼠的5-HT2A受体(图12)中显示出有效的激动剂活性。许多5-HT2A激动剂，如5-MeO-DMT，也是5-HT2B受体的激动剂，可导致心脏瓣膜病。幸运的是，IBG和TBG是5-HT2B受体的拮抗剂(图2K)。当跨5-HT受体组进行分析时，与5-MeO-DMT相比，两种化合物都显示出不同的分析结果(图12、图13和图14)，包括较弱的5-HT1A和5-HT2C激动剂活性。事实上，与IBG和TBG表现出比构象限制较少的5-MeO-DMT更具选择性和可能更安全的特征，以及与类似的5-HT受体或阿片受体相比，它们更优先激活5-HT2A受体。
实施例2.化合物4a和4b
在-78℃下，向吡啶(10.0g，126.4mmol，1.0当量)和硼氢化钠(4.8g，126.4mmol，1.0当量)在MeOH(56mL,2.3M)中的溶液中缓慢滴加氯甲酸苄酯(18.0mL，21.6g，126.4mmol，1.0当量)。观察到气体逸出。将混合物在-78℃搅拌3小时，用Et2O(100mL)和H2O(50mL)稀释，然后升温至室温。水层用Et2O(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(3×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以产生澄清油。使用己烷:EtOAc(95:5)作为洗脱剂使产物通过硅胶短塞。减压浓缩所得滤液。用氮气吹扫后，将甲基乙烯基酮(10.5mL，126.4mmol，1.0当量)添加到烧瓶中，并将纯净溶液加热至80℃保持24小时。将混合物冷却至室温后，加入MeOH(250mL)，然后加入25％w/w的NaOMe水溶液(2.4mL，8.9mmol，0.07当量)。将所得混合物搅拌15分钟，用H2O(5mL)淬灭，然后减压浓缩。将残余物溶解在DCM(250mL)中，接着用H2O(100mL)洗涤，然后盐水(50mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩。产物通过硅胶色谱法(己烷:EtOAc 3:1)纯化，以得到含有4a和4b的混合物的澄清油(26.5g，经3步骤73％，～1:1内型：外型(exo：endo)的旋转异构体的混合物)。
Figure BDA0003234694760000421
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.4–7.2(m,5H),6.57–6.23(m,2H),5.22–4.94(m,3H),3.33(t,1H,J＝10.3Hz),3.18–2.58(m,3H),2.35–2.05(m,3H),1.91–1.66(m,1H),1.64–1.23(m,1H)ppm；IR(Smart iTX金刚石(Diamond))ν3060,2957,2878,1699,1417,1366,1337,1300,1279,1113,764,699cm-1；LC-MS(ES+)C17H20NO3[M+H]的计算值286.14，实测286.22.
实施例3.化合物5a和5b
向4a和4b(4.8g，17.0mmol，1.0当量)在无水THF(13mL，1.3M)中的混合物中加入对甲苯磺酰肼(3.16g，17.0mmol，1当量)。将混合物回流15-20小时，直到TLC确定起始材料被消耗。减压浓缩反应混合物，用Et2O(20mL)稀释，并超声处理15分钟。过滤白色沉淀物并用Et2O(4×5mL)洗涤得到5b。将滤液减压浓缩并通过硅胶色谱纯化(梯度洗脱：5:1→1:1己烷:EtOAc)，得到5a(75％；外型＝5.88g，内型＝7.33g，外型和内型＝2.62g)。
Figure BDA0003234694760000422
分离为白色固体(5.88g，旋转异构体的混合物)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.80(dd,2H,J＝20.1,8.3Hz),7.43–7.26(m,4H),7.25–7.11(m,3H),6.49–6.36(m,2H),5.10(dd,1H,J＝36.0,12.3Hz),4.80–4.57(m,2H),3.02(dd,1H,J＝10.0,2.1Hz),2.92–2.84(m,1H),2.75–2.67(m,1H),2.48–2.13(m,5H),1.89(s,2H),1.59(s,1H),1.47(s,1H),1.39–1.27(m,1H)ppm；IR(Smart iTX金刚石)ν3207,2952,2876,1675,1418,1368,1337,1303,1258,1165,1117,1030,917,813,763,705,667,552cm-1；LC-MS(ES+)C24H28N2O4S[M+H]的计算值454.18，实测454.33.
Figure BDA0003234694760000431
分离为白色固体(7.33g，旋转异构体的混合物)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.79(t,2H,J＝8.9Hz),7.42–7.27(m,6H),7.09(d,1H,J＝8.0Hz),6.21(t,1H,J＝7.3Hz),6.08–6.00(m,1H),5.23–5.05(m,2H),4.93–4.82(m,1H),3.33–3.23(m,1H),3.06–2.96(m,1H),2.96–2.86(m,1H),2.81–2.71(m,1H),2.41(s,3H),1.93–1.46(m,6H)ppm；IR(Smart iTX金刚石)ν3105,2939,2878,1671,1446,1420,1372,1338,1322,1298,1280,1262,1241,1167,976,932,818,804,766,724,670,550cm-1；LC-MS(ES+)C24H28N2O4S[M+H]的计算值454.18，实测454.33.
实施例4.化合物6a和6b
向5a或5b(3.78g，8.35mmol，1.0当量)在THF(16.7mL，2M)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(2.1g，33.4mmol，4当量)和对甲苯磺酸(159mg，0.835mmol，0.1当量)。将混合物回流18小时，用H2O(30mL)稀释，环己烷(5×25mL)萃取。合并的有机萃取物用H2O(20mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并减压浓缩得到6a或6b。
Figure BDA0003234694760000432
分离为澄清油(2.01g，57％，旋转异构体的混合物)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41–7.27(m,5H),6.55–6.38(m,1H),6.33(q,1H,J＝7.7Hz),5.22–5.02(m,2H),4.58(d,1H,J＝6.1Hz),3.30–3.20(m,1H),3.08–2.96(m,1H),2.75–2.58(m,1H),1.69–1.59(m,1H),1.53–1.30(m,3H),1.05–0.98(m,1H),0.98–0.84(m,3H)ppm；IR(Smart iTX金刚石)ν3052,2957,2873,1699,1417,1335,1295,1106,986,764,699cm-1；LC-MS(ES+)C17H21NO2[M+H]的计算值272.17，实测272.29.
Figure BDA0003234694760000433
分离为澄清油(2.62g，62％，旋转异构体的混合物)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.39–7.26(m,5H),6.42–6.22(m,2H),5.18–5.08(m,2H),4.73–4.55(m,1H),3.32–3.20(m,1H),3.04–2.95(m,1H),2.77–2.62(m,1H),2.05–1.91(m,1H),1.87–1.77(m,1H),1.28–1.11(m,1H),1.05–0.82(m,5H)ppm；IR(Smart iTX金刚石)ν3052,2958,2931,2874,1699,1416,1333,1301,1276,1111,977,766,698cm-1.LC-MS(ES+)C17H21NO2[M+H]的计算值272.17，实测272.29.
实施例5.化合物8a和8b
将6a或6b(132mg，0.95mmol，1.0当量)在乙酸(0.5mL，1.9M)中的溶液加热至55℃，然后加入硼氢化钠(165mg，4.37mmol，4.6当量)。观察到气体逸出。将混合物在55℃搅拌10小时，用H2O(2mL)稀释，冷却至0℃并用固体NaOH碱化(直至pH＝14)。水层用Et2O(4×10mL)萃取，用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(100:1DCM:MeOH，含0.5％NH4OH)纯化，得到产物。
Figure BDA0003234694760000441
分离为黄色油(12mg，7％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.05–2.96(m,1H),2.47(q,2H,J＝7.2Hz),2.37(t,1H,J＝2.4Hz),2.20(dt,1H,J＝9.3,1.5Hz),2.00–1.89(m,1H),1.73–1.64(m,1H),1.64–1.58(m,1H),1.56–1.36(m,5H),1.32–1.23(m,1H),1.19–1.11(m,1H),1.00(t,3H,J＝7.2Hz),0.86(t,3H,J＝7.1Hz)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ56.67,51.92,49.18,40.36,32.76,27.15,26.89,25.34,21.52,13.64,11.98ppm；IR(Smart iTX金刚石)ν2955,2926,2857,2793,1458,1372,1259,1100,1048,799cm-1；LC-MS(ES+)C11H21N[M+H]的计算值168.18，实测168.33.
Figure BDA0003234694760000442
分离为黄色油(71.5mg，47％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.76(dt,1H,J＝9.8,2.7Hz),2.65–2.46(m,3H),2.45–2.39(m,1H),1.91–1.70(m,3H),1.66–1.55(m,3H),1.47–1.37(m,1H),1.35–1.20(m,2H),1.07(d,3H,J＝14.4Hz),0.99(dt,1H,J＝6.3,2.2Hz),0.88(t,3H,J＝7.4Hz)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ55.71,52.90,49.55,35.32,32.94,27.67,26.63,25.30,20.02,13.47,12.19ppm；IR(Smart iTX金刚石)ν2958,2931,2872,2860,2792,1464,1371,1217,1161,1094,819,756cm-1；LC-MS(ES+)C11H21N[M+H]的计算值168.17，实测168.25.
实施例6.5-取代色醇的制备
制备肼的一般步骤。大多数肼是可商购的，但是4-碘代和4-苄氧基肼根据以下步骤在内部合成。将4-取代苯胺(3.99mmol，1当量)在浓HCl水溶液中的0.5M溶液冷却至0℃，之后加入2.0M NaNO2水溶液(3.91mmol，0.98当量)。将溶液在0℃搅拌20分钟。接着，加入SnCl2 2H2O(10.4mmol，2.6当量)在浓盐酸水溶液(2.4mL)中的溶液。将混合物搅拌2小时，升温至室温，过滤，并用H2O和Et2O冲洗。将固体减压干燥并立即使用而无需进一步纯化。
所有5-取代的色醇均由相应的4-取代的肼如此处概述制备。
通用方案：
Figure BDA0003234694760000451
将苯肼(0.5g，3.46mmol，1当量)在10mL的DMA和4％H2SO4水溶液的1:1混合物中的溶液加热至100℃。通过滴加向该溶液中加入1,2-二氢呋喃(0.29mL，266mg，3.8mmol，1.1当量)。将所得混合物在100℃搅拌直至如TLC确定的起始材料消耗完(～3小时)。然后将反应冷却至室温并用EtOAc(10mL)稀释。水层用EtOAc(5×10mL)萃取。合并的有机萃取物用5％LiCl水溶液(15mL)、饱和NaHCO3水溶液(15mL)和H2O(15mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。所得产物通过硅胶色谱法(3:1己烷:EtOAc)纯化，得到所需色醇，为棕色固体(258mg，92％)；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.23(s,1H),7.70–7.59(m,1H),7.36(d,1H,J＝8.1Hz),7.25–7.19(m,1H),7.15(td,1H,J＝7.6,7.1,1.0Hz),7.09–7.00(m,1H),3.91(t,2H,J＝6.4Hz),3.04(t,2H,J＝6.4Hz),1.86(s,1H)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ136.47,127.44,122.54,122.23,119.49,118.86,112.27,111.26,62.64,28.77ppm；IR(Smart iTX金刚石)ν3390,3322,3059,2933,2905,2863,1456,1424,1352,1338,1229,1094,1045,1005,738,591cm-1；LC-MS(ES+)C10H11NO[M+H]的计算值162.09，实测162.21.
Figure BDA0003234694760000452
将p-MeO-苯肼(2g，11.45mmol，1当量)在32.6mL的DMA和4％H2SO4水溶液的1:1混合物中的溶液加热至100℃。通过滴加向该溶液中加入1,2-二氢呋喃(0.95mL，0.883g，12.6mmol，1.1当量)。将所得混合物在100℃搅拌直至如TLC确定的起始材料消耗完(～5小时)。然后将反应冷却至室温并用EtOAc(20mL)稀释。水层用EtOAc(4×25mL)萃取。合并的有机萃取物用5％LiCl水溶液(20mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)和H2O(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。所得产物通过硅胶色谱纯化(梯度洗脱：3:1→1:1己烷:EtOAc)，得到黄色油状的所需产物(1.71g，78％)；H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.01(s,1H),7.25(s,1H),7.06(d,2H,J＝2.5Hz),6.88(dd,1H,J＝8.8,2.4Hz),3.90(t,2H,J＝6.4Hz),3.87(s,3H),3.01(t,2H,J＝6.4Hz),1.70(s,1H)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ154.09,131.70,127.91,123.46,112.45,112.09,111.97,100.76,62.67,56.06,28.82ppm；IR(Smart iTX金刚石)ν3409,2938,2831,1624,1584,1486,1456,1440,1214,1067,1043,922,798cm-1；LC-MS(ES+)C11H13NO2[M+H]的计算值192.10，实测192.27.
Figure BDA0003234694760000461
将p-BnO-苯肼(398mg，1.59mmol，1当量)在4.54mL的DMA和4％H2SO4水溶液的1:1混合物中的溶液加热至100℃。通过滴加向该溶液中加入1,2-二氢呋喃(0.13mL，123mg，1.75mmol，1.1当量)。将所得混合物在100℃搅拌直至如TLC确定的起始材料被消耗(～3小时)。然后将反应冷却至室温并用EtOAc(10mL)稀释。水层用EtOAc(4×10mL)萃取。合并的有机萃取物用5％LiCl水溶液(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)和H2O(2×10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。所得产物通过硅胶色谱纯化(梯度洗脱：3:1→1:1己烷:EtOAc)，得到呈棕色油状的所需产物(160mg，38％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.95(s,1H),7.49(d,2H,J＝7.4Hz),7.43–7.30(m,3H),7.26(s,1H),7.15(d,1H,J＝2.3Hz),7.06(d,1H,J＝2.2Hz),6.96(dd,1H,J＝8.8,2.4Hz),5.12(s,2H),3.89(t,2H,J＝6.3Hz),3.00(t,2H,J＝6.3Hz),1.59(s,1H)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ153.25,137.61,131.79,128.53,127.85,127.82,127.63,123.34,113.13,112.07,111.93,102.44,71.04,62.59,28.77ppm；IR(Smart iTX金刚石)ν3419,3062,3032,2929,2878,1624,1582,1483,1454,1381,1293,1219,1194,1064,1043,1025,797,740,698cm-1；LC-MS(ES+)C17H18NO2[M+H]的计算值268.13，实测268.24.
实施例7.化合物9a和9b
首先，将上述色醇的羟基转化为碘化物。为了完成该转化，将碘(251mg，0.99mmol，1.4当量)和三苯基膦(260mg，0.99mmol，1.4当量)在DCM(2.75mL，0.25M)中的溶液冷却至0℃。接着，滴加色醇(0.71mmol，1.0当量)。搅拌溶液直至TLC测定起始材料已消耗(～5小时)。在减压下浓缩反应混合物得到烷基碘化物，其无需进一步纯化即可立即使用。
在单独的烧瓶中，在N2气氛中将6a或6b(271mg，1.0mmol，1.0当量)和10％Pd/C(85mg，0.08mmol，0.08当量)的混合物在MeOH(5mL,0.2M)中搅拌。然后用H2气吹扫烧瓶并在H2气氛下剧烈搅拌直到如TLC确定起始材料已消耗(～3小时)。混合物在硅藻土垫上过滤，用50mL含有1％NH4OH水溶液的MeOH洗涤。然后将滤液用Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到澄清的油。将油立即溶解在DMF(2.5mL，0.4M)中并添加到含有未纯化的烷基碘化物(271mg，1.0mmol，1.0当量，如上所述产生)和固体NaHCO3(168mg,2mmol,2当量)。将混合物在80℃加热20小时，然后冷却至室温并用1M Na2CO3水溶液(15mL)和EtOAc(15mL)稀释。水层用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物用H2O(10mL)、5％LiCl水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。产物通过硅胶色谱法(100:1DCM:MeOH，含0.5％NH4OH)纯化。
Figure BDA0003234694760000471
分离为棕褐色固体(30mg，24％，2步)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.95(s,1H),7.64(d,1H,J＝7.8Hz),7.35(d,1H,J＝8.0Hz),7.24–7.16(m,1H),7.16–7.10(m,1H),7.05(d,1H,J＝1.8Hz),3.19–3.12(m,1H),2.96–2.72(m,4H),2.49(s,1H),2.36(d,1H,J＝9.2Hz),2.09–1.99(m,1H),1.79–1.71(m,1H),1.71–1.65(m,1H),1.63–1.42(m,5H),1.40–1.31(m,1H),1.24–1.16(m,1H),0.90(t,3H,J＝7.1Hz)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ136.29,127.83,121.84,121.65,119.13,119.04,115.21,111.15,56.89,56.82,53.30,40.62,32.87,27.44,26.95,25.35,24.40,21.97,12.04ppm；IR(Smart iTX金刚石)ν3418,3170,3055,2930,2860,2798,1456,1357,1228,1147,1092,740cm-1；LC-MS(ES+)C19H26N2[M+H]的计算值283.22，实测283.35.
实施例8.化合物10a和10b
Figure BDA0003234694760000472
分离为无定形棕色固体(71.2mg，44％，2步)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.05(s,1H),7.23(d,1H,J＝8.7Hz),7.09(d,1H,J＝2.0Hz),7.04–6.98(m,1H),6.86(dd,1H,J＝8.8,2.3Hz),3.88(s,3H),3.27–3.12(m,1H),2.96–2.76(m,4H),2.54(s,1H),2.37(d,1H,J＝9.3Hz),2.11–1.98(m,1H),1.81–1.72(m,1H),1.72–1.65(m,1H),1.65–1.43(m,5H),1.42–1.33(m,1H),1.28–1.16(m,1H),0.91(t,3H,J＝7.1Hz)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ153.91,131.50,128.16,122.60,114.58,111.97,111.87,101.05,56.85,56.57,56.13,53.35,40.43,32.66,27.38,26.78,25.15,24.20,21.90,12.03ppm；IR(Smart iTX金刚石)ν3415,3045,2931,2860,2828,1624,1585,1485,1456,1215,1172,1064,1032,796cm-1；LC-MS(ES+)C20H29N2O[M+H]的计算值313.23，实测313.34.
Figure BDA0003234694760000473
分离为无定形棕色固体(56mg，18％，2步)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.05(s,1H),7.23(d,1H,J＝8.7Hz),7.09(d,1H,J＝2.0Hz),7.04–6.98(m,1H),6.86(dd,1H,J＝8.8,2.3Hz),3.88(s,3H),3.27–3.12(m,1H),2.96–2.76(m,4H),2.54(s,1H),2.37(d,1H,J＝9.3Hz),2.11–1.98(m,1H),1.81–1.72(m,1H),1.72–1.65(m,1H),1.65–1.43(m,5H),1.42–1.33(m,1H),1.28–1.16(m,1H),0.91(t,3H,J＝7.1Hz)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ153.91,131.50,128.16,122.60,114.58,111.97,111.87,101.05,56.85,56.57,56.13,53.35,40.43,32.66,27.38,26.78,25.15,24.20,21.90,12.03ppm；IR(Smart iTX金刚石)ν3415,3045,2931,2860,2828,1624,1585,1485,1456,1215,1172,1064,1032,796cm-1；LC-MS(ES+)C20H29N2O[M+H]的计算值313.23，实测313.34.
实施例9.化合物11a和11b
首先，如上所述合成5-苄氧基-异奎宁环。接下来，在N2气氛下，将该起始材料(100mg，0.26mmol，1.0当量)溶解在含有10％Pd/C(22mg，0.02mmol，0.08当量)的MeOH(1.3mL，0.2M)中。然后用H2气吹扫烧瓶并在H2气氛下剧烈搅拌直到如TLC确定的起始材料已消耗(～24小时)。混合物在硅藻土垫上过滤，用50mL含有1％NH4OH水溶液的MeOH洗涤。然后用Na2SO4干燥滤液并在减压下浓缩得到棕色油。产物通过硅胶色谱纯化(30:1DCM:MeOH，含1％NH4OH)。
Figure BDA0003234694760000481
分离为棕褐色泡沫(32mg，41％，3步)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.96(s,1H),7.14(d,1H,J＝8.6Hz),6.94(s,1H),6.83(d,1H,J＝1.8Hz),6.80–6.72(dd,1H,J＝8.6,1.8Hz),5.74(bs,1H),3.13(dt,1H,J＝9.2,2.9Hz),2.93–2.71(m,4H),2.56–2.49(m,1H),2.35(d,1H,J＝9.5Hz),2.08–1.95(m,1H),1.80–1.71(m,1H),1.70–1.64(m,1H),1.63–1.40(m,5H),1.39–1.17(m,2H),0.88(t,3H,J＝7.1Hz)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ149.82,131.40,128.36,122.85,114.05,112.26,111.91,103.71,56.99,56.59,53.67,40.64,32.59,27.43,26.66,25.01,23.95,22.08,12.17ppm；IR(Smart iTX金刚石)ν3400,3278,2929,2860,1625,1581,1456,1362,1186,1092,936,796,754cm-1；LC-MS(ES+)C19H27N2O[M+H]的计算值299.21，实测299.34.
Figure BDA0003234694760000482
分离为棕褐色泡沫(20mg，15％，3步)；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.98(s,1H),7.16(d,1H,J＝8.6Hz),6.94(s,1H),6.88(d,1H,J＝2.0Hz),6.78(dd,1H,J＝8.6,2.2Hz),3.03–2.92(m,4H),2.76–2.71(m,1H),2.62–2.57(m,1H),2.01–1.82(m,3H),1.69(s,1H),1.67–1.57(m,2H),1.48–1.41(m,1H),1.35–1.19(m,3H),1.05–0.99(m,1H),0.83(t,3H,J＝7.4Hz)ppm；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ150.66,131.34,128.18,122.68,113.51,113.03,112.03,103.77,57.33,55.57,54.52,34.85,32.65,27.52,26.35,24.90,24.01,19.49,12.09ppm；IR(Smart iTX金刚石)ν3402,3286,2924,2857,1625,1581,1456,1377,1208,1080,936,795,751cm-1；LC-MS(ES+)C19H27N2O[M+H]的计算值299.21，实测299.34.
实施例10.化合物12
向4-取代的苯肼盐酸盐(1.0mmol)在EtOH(0.1M)中的溶液中加入1-甲基氮杂环庚烷-4-酮盐酸盐(164mg，1.0mmol，1.0当量)，然后加入浓HCl水溶液(0.5mL，6.0mmol，6.0当量)。将混合物回流24小时，然后减压浓缩。将油状残余物溶解在DCM(～25mL)中并用1MNaOH水溶液(～20mL)碱化。水层用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并减压浓缩以产生油状物，将其通过硅胶色谱法(20:1DCM:MeOH，含0.5％NH4OH)纯化。
通用方案：
Figure BDA0003234694760000491
分离为棕色固体(127mg，64％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.78(s,1H),7.50–7.43(m,1H),7.28(d,1H,J＝1.6Hz),7.15–7.05(m,2H),3.01–2.92(m,4H),2.92–2.82(m,4H),2.53(s,3H)ppm；13C NMR(CDCl3--,,,100MHz)δ136.10,134.68,129.05,121.12,119.36,117.74,112.89,110.44,58.05,56.30,46.16,28.59,23.95ppm；IR(Smart iTX金刚石)ν3140,3055,3032,2904,2829,2756,1451,1337,739cm-1；LC-MS(ES+)C13H17N2[M+H]的计算值201.14，实测201.33.
实施例11.化合物13
Figure BDA0003234694760000492
分离为浅棕色固体(146mg，63％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.74(s,1H),7.15(d,1H,J＝8.7Hz),6.92(d,1H,J＝2.4Hz),6.77(dd,1H,J＝8.7,2.4Hz),3.85(s,3H),2.98–2.82(m,8H),2.53(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.13,137.12,129.79,129.40,112.70,111.15,110.91,100.13,58.04,56.29,56.11,46.15,28.61,24.00ppm.IR(Smart iTX金刚石)ν3136,3035,2924,2882,2822,1594,1451,1215,1107,1035,837,791cm-1；LC-MS(ES+)C14H19N2O[M+H]的计算值231.15，实测231.32.
实施例12.化合物14
Figure BDA0003234694760000493
从对苄氧基肼合成，然后对苄基进行氢解。在费舍尔吲哚环化之后，在N2气氛下将苄氧基吲哚加入到10％Pd/C(0.08当量)在MeOH(4.6mL)中的混合物中。将浆液在室温下搅拌12小时，用小硅藻土垫过滤，并用50mL甲醇和1％氢氧化铵冲洗。滤液在减压下浓缩成棕色油。所需产物通过硅胶色谱法(30:1DCM:MeOH，含0.5％NH4OH)纯化，得到白色结晶固体(80mg，40％，两步)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.32(s,1H),8.46(s,1H),6.99(d,1H,J＝8.5Hz),6.65(d,1H,J＝2.2Hz),6.47(dd,1H,J＝8.5,2.2Hz),2.87–2.79(m,2H),2.70–2.68(m,6H),2.39(s,3H)ppm；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ150.18,137.63,129.39,129.05,111.02,110.58,110.00,101.62,57.95,56.14,45.80,27.76,23.70ppm；IR(Smart iTX金刚石)ν3391,3273,3047,2927,1590,1455,1200,1111,928,840,797,735cm-1.LC-MS(ES+)C13H17N2O[M+H]的计算值217.13，实测217.32.
实施例13.化合物15
Figure BDA0003234694760000501
分离为黄色固体(97mg，88％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.79(s,1H),7.16(dd,1H,J＝8.8,4.4Hz),7.09(dd,1H,J＝9.77,2.37Hz),6.84(td,1H,J＝9.0,2.4Hz),3.01–2.92(m,2H),2.91–2.80(m,6H),2.52(s,3H)ppm.13C NMR(CDCl3,100MHz)δ158.01(d,J＝233.9Hz),138.24,131.12,129.50(d,J＝9.5Hz),113.23(d,J＝4.6Hz),110.90(d,J＝9.7Hz),109.11(d,J＝26.3Hz),102.86(d,J＝23.4Hz),57.95,56.19,46.21,28.77,24.09ppm.IR(SmartiTX金刚石)ν3146,3103,3040,2929,2880,2809,2753,1584,1453,1169,1103,932,855,794,767,749cm-1.LC-MS(ES+)C13H16FN2[M+H]的计算值219.13，实测219.31.
实施例14.化合物16
Figure BDA0003234694760000502
分离为黄色固体(89mg，62％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.99(s,1H),7.41(d,1H,J＝1.7Hz),7.14(d,1H,J＝8.5Hz),7.04(dd,1H,J＝8.5,1.9Hz),2.98–2.79(m,8H),2.52(s,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ137.82,133.01,130.16,125.00,121.13,117.33,112.68,111.37,57.84,56.08,46.04,28.55,23.85ppm；IR(Smart iTX金刚石)ν3128,3085,3020,2922,2849,2736,2694,1446,1361,1316,1052,917,851,783,718,601cm-1.LC-MS(ES+)C13H16ClN2[M+H]的计算值235.10，实测235.30.
实施例15.化合物17
Figure BDA0003234694760000503
分离为棕色固体(161mg，65％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.93(s,1H),7.57(d,1H,J＝1.24Hz),7.17(dd,1H,J＝8.5,1.5Hz),7.10(d,1H,J＝8.5Hz),2.99–2.77(m,8H),2.52(s,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ137.66,133.27,130.84,123.71,120.45,112.66,112.58,111.82,57.86,56.11,46.12,28.62,23.91ppm；IR(Smart iTX金刚石)ν3126,3082,3020,2922,2848,2733,1575,1450,1316,1113,1046,914,852,781,739,594cm-1.LC-MS(ES+)C13H16BrN2[M+H]的计算值279.05，实测279.22.
实施例16.化合物18
类似于化合物12-17稍加修改来制备化合物18(TBG)。
通用方案：
Figure BDA0003234694760000511
向冰冷的6M HCl水溶液(15mL)中滴加3-甲氧基苯胺(2.2ml，20.0mmol，1.0当量)。接着，将NaNO2(1.520g，22.0mmol，1.1当量)溶解在H2O(15mL)中并缓慢加入到溶液中。在0℃搅拌15分钟后，将溶解在浓HCl水溶液(15mL)中的SnCl2(11.4g，60.0mmol，3.0当量)滴加到溶液中。在0℃下搅拌2.5小时后，将反应混合物过滤，用己烷洗涤，并在减压下干燥，得到产物，为浅黄色固体，无需进一步纯化即可使用。
向3-甲氧基苯肼盐酸盐(1.566g，9.0mmol，3.0当量)在0.1M EtOH(30mL)中的溶液中加入1-甲基氮杂环庚烷-4-酮盐酸盐(489mg，3.0mmol，1.0当量)，然后加入浓HCl水溶液(1.0mL，12.0mmol，4.0当量)。将混合物回流12小时，然后减压浓缩。将油状残余物溶解在DCM(～25mL)中并用1M NaOH水溶液(～20mL)碱化。水层用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并在减压下浓缩以产生6-和4-取代的吲哚的混合物。6-取代的吲哚通过硅胶色谱法(10:1DCM:MeOH，含0.5％NH4OH)纯化。
Figure BDA0003234694760000512
分离为淡黄色固体(379mg，55％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.67(br s,1H),7.32(d,1H,J＝8.5Hz),6.80–6.73(m,2H),3.83(s,3H),2.98–2.83(m,8H),2.53(s,3H)ppm；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ155.93,135.33,134.68,123.59,118.29,112.53,108.80,94.66,57.98,56.34,55.95,45.93,28.36,23.91ppm；IR(Smart iTX金刚石)ν3153,3121,3073,2940,2879,1628,1458,1197,1033,910,834,799cm-1；LC-MS(ES+)C14H19N2O[M+H]的计算值231.15，实测231.36.
实施例17.化合物131/2富马酸盐的制备步骤
将富马酸(116mg，1.0mmol，0.8当量)加入到含有丙酮(12mL)的密封管中。将溶液小心加热直至所有富马酸溶解。将溶液冷却至室温后，加入13游离碱(288mg，1.25mmol，1.0当量)的丙酮(1mL)溶液，并将混合物在冰箱中冷却过夜。过滤固体，用丙酮洗涤，减压干燥至得到13富马酸盐，为2:1盐(220mg，61％)；1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.15(d,1H,J＝8.7Hz),6.92(s,1H),6.72(d,1H,J＝8.7Hz),6.68(s,1H),3.80(s,3H),3.42–3.34(m,4H),3.18(t,2H,J＝5.5Hz),3.10(t,2H,J＝5.5Hz),2.91(s,3H)ppm；13C NMR(CD3OD,100MHz)δ171.76,155.37,136.32,135.55,131.75,129.59,112.49,112.31,110.58,100.58,58.77,56.70,56.27,44.77,25.09,21.55ppm.IR(Smart iTX金刚石)ν3384,2979,2924,2297,2822,1695,1551,1353 1167,982,912,802cm-1；LC-MS(ES+)C14H19N2O[M+H]的计算值231.15，实测231.36.
实施例18.化合物18富马酸盐的制备步骤
将富马酸(77mg，0.66mmol，0.8当量)加入到含有丙酮(8mL)的密封管中。将溶液小心加热直至所有富马酸溶解。将溶液冷却至室温后，加入18游离碱(193mg，0.84mmol，1.0当量)在丙酮(1mL)中的溶液，并将混合物在冰箱中冷却过夜。过滤固体，用丙酮洗涤，减压干燥至得到18富马酸盐，为1:1盐(187mg，64％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.28(d,1H,J＝8.7Hz),6.82(s,1H),6.71(s,2H),6.68(d,1H,J＝8.7Hz),3.79(s,3H),3.54–3.45(m,4H),3.22(t,2H,J＝5.3Hz),3.13(t,2H,J＝5.3Hz),3.00(s,3H)ppm；13C NMR(CD3OD,100MHz)δ170.71,157.57,137.23,135.99,133.23,123.71,118.86,110.47,110.10,95.31,58.62,56.68,55.99,44.48,24.77,21.35ppm；IR(Smart iTX金刚石)ν3375,3008,2899,2505,1694,1556,1337,1162,1034,967,814,775cm-1；LC-MS(ES+)C14H19N2O[M+H]的计算值231.15，实测231.36.
实施例19.化合物18富马酸盐的大规模制备步骤
向冰冷的6M HCl水溶液(30mL)中逐滴加入3-甲氧基苯胺(4.4ml，40.0mmol，1.0当量)。接着，将NaNO2(3.040g,44.0mmol,1.1当量)溶解在H2O(30mL)中并缓慢加入到溶液中。在0℃下搅拌15分钟后，将溶解在浓HCl水溶液(30mL)中的SnCl2(22.8g，120.0mmol，3.0当量)逐滴加入溶液中。在0℃搅拌2.5小时后，将反应混合物过滤，用己烷洗涤，减压干燥，得到3-甲氧基苯肼盐酸盐，为淡黄色固体(5.4g，78％)，无需进一步纯化即可使用.
向3-甲氧基苯肼盐酸盐(4.802g，27.6mmol，3.0当量)在0.15M EtOH(60mL)中的溶液中加入1-甲基氮杂环庚烷-4-酮盐酸盐(1.5g，9.2mmol，1.0当量)，然后加入浓HCl水溶液(3.1mL,36.8mmol,4.0当量)。将混合物回流12小时，然后减压浓缩。将油状残余物溶解在DCM(～50mL)中并用1M NaOH水溶液(～50mL)碱化。水层用DCM(3×30mL)萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并在减压下浓缩以产生6-和4-取代的吲哚的混合物。向未纯化的产物混合物中加入EtOAc使6-取代的异构体沉淀，通过过滤将其分离。将母液浓缩，并将该过程重复六次，直到收集到总共1.028g的马山茶碱类似物游离碱(49％)。
接着，将富马酸(408mg，3.5mmol，0.8当量)加入到含有丙酮(20mL)的密封管中。将溶液小心加热直至所有富马酸溶解。将溶液冷却至室温后，逐滴加入18游离碱(1.028mg，4.4mmol，1.0当量)的丙酮(5mL)溶液，并将混合物在冰箱中冷却过夜。过滤固体，用丙酮洗涤，减压干燥得到18富马酸盐，为1:1盐(1.055g，69％)。
实施例20.实施例21至24的通用步骤
通用合成方案：
Figure BDA0003234694760000531
通用步骤：
向取代的苯肼盐酸盐(1.0mmol)在EtOH(0.1M)中的溶液中加入1-甲基氮杂环庚烷-4-酮盐酸盐(1.0当量)，然后加入浓HCl水溶液(6.0当量)。将混合物回流24小时并通过TLC监测反应进程。
后处理和纯化程序：反应完成后，将反应混合物减压浓缩。将油状残余物溶解在DCM(～25mL)中并用1M NaOH水溶液(～20mL)碱化。水层用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并在减压下浓缩得到油，该油通过使用在CH2Cl2中的0.5％NH4OH和不同百分比的MeOH通过combi-flash进行纯化。通过TLC蒸发更干净的级分，然后将获得的残余物用EtOAc稀释并用水洗涤几次。分离有机层，然后蒸发并干燥得到纯产物。
一些化合物通过制备型HPLC纯化进行纯化，纯化方法在各自的目标化合物上描述。
实施例21.化合物19
Figure BDA0003234694760000532
产率：150mg(8％，灰白色固体).LCMS:99％,m/z＝217.1[M+H]+1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.42(s,1H),7.20(d,J＝8.56Hz,1H),6.72(d,J＝2.20Hz,1H),6.57(dd,J＝2.20,8.56Hz,1H),3.72(s,3H),2.87-2.91(m,4H),2.79-2.82(m,2H),2.68-2.72(m,2H).
实施例22.化合物20和化合物21
Figure BDA0003234694760000541
通过制备型HPLC纯化粗产物，得到级分1和级分2。通过1HNMR，级分2是上述左侧化合物，而级分1是上述右侧化合物。
制备型HPLC纯化方法:
制备型HPLC柱： Viridis BEH-2EP OBD(250*19mm,5μ)
流动相A： 0.1％DEA的正己烷溶液
流动相B： EtOH:MeOH(50:50)
流速： 16.0mL/min
等度表：
时间 ％A ％B
0 90 10
25 90 10
稀释溶剂：甲醇/乙醇
化合物20：产率：12.8％(80mg，淡棕色固体).LCMS:99.2％,m/z＝285.2[M+H]+1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.97(s,1H),7.43(d,J＝8.56Hz,1H),7.18(d,J＝0.86Hz,1H),6.87-6.92(m,1H),2.88-2.93(m,2H),2.72-2.83(m,6H),2.41(s,3H).
化合物21：产率：1.6％(10mg，灰白色固体).LC-MS:99.6％,m/z＝285.2[M+H]+1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.20(br s,1H),7.27(d,J＝8.07Hz,1H),7.02(t,J＝7.95Hz,1H),6.87(br d,J＝7.09Hz,1H),2.97-3.00(m,2H),2.91-2.94(m,2H),2.69-2.73(m,4H),2.40(s,3H).
实施例23.化合物22
Figure BDA0003234694760000542
制备型HPLC纯化方法：
制备型HPLC柱： X-select CSH C18(250*19mm),5um
流动相A： 乙腈
流动相B： 水中0.05％氨
流速： 15.0mL/min
等度表：
时间 ％A ％B
0.01 20 80
3.00 20 80
20.00 30 70
24.00 30 70
24.10 100 0
30.00 100 0
30.10 20 80
35.00 20 80
稀释溶剂： 乙腈/MeOH
产率：15.6％(30mg，灰白色固体).LCMS:99.6％,m/z＝261.1[M+H]+1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.32(s,1H),6.87(s,1H),6.76(s,1H),3.73(d,J＝1.59Hz,6H),2.81-2.85(m,2H),2.68-2.74(m,6H),2.39(s,3H).
实施例24.化合物23
Figure BDA0003234694760000551
产率：220mg(34％，浅棕色固体).LCMS:100％,m/z＝245.1[M+H]+1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.45(br s,1H),6.84(s,1H),6.75(s,1H),5.86(s,2H),2.79-2.82(m,2H),2.68(br s,6H),2.37(s,3H).
实施例25.化合物24和化合物25
Figure BDA0003234694760000552
通过制备型HPLC纯化粗产物，得到级分1和级分2。通过1HNMR，级分1为#(左)，而级分2为#(右)。
制备型HPLC纯化方法：
制备型HPLC柱： Viridis BEH-2EP OBD(250*19mm,5μ)
流动相A： 0.1％DEA的正己烷溶液
流动相B： EtOH:MeOH(50:50)
流速： 16.0mL/min
等度表：
时间 ％A ％B
0 97.2 2.8
25 97.2 2.8
稀释溶剂： 甲醇/乙醇
化合物24：产率：9.1％(80mg，灰白色固体).LCMS:98.7％,m/z＝215.2[M+H]+1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.47(s,1H),7.22(d,J＝7.95Hz,1H),7.00(s,1H),6.74(dd,J＝0.98,7.95Hz,1H),2.84-2.88(m,2H),2.70-2.76(m,6H),2.40(s,3H),2.35(s,3H).
化合物25：产率：3.4％(30mg，灰白色固体).LC-MS:95.8％,m/z＝215.2[M+H]+1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.68(br s,1H),7.05(d,J＝7.95Hz,1H),6.82(t,J＝7.52Hz,1H),6.62(d,J＝7.09Hz,1H),3.10-3.14(m,2H),2.89-2.92(m,2H),2.81(br s,4H),2.56(s,3H),2.46(br s,3H).
实施例26.化合物26和化合物27
Figure BDA0003234694760000561
通过制备型HPLC纯化粗产物，得到级分1和级分2。通过1HNMR，级分1为#(右)，而级分2为#(左)。
制备型HPLC纯化方法：
制备型HPLC柱： Chiralpak IC(250*30mm,5μ)
流动相A： 0.1％DEA的正己烷溶液
流动相B： EtOH:MeOH(80:20)
流速： 35.0mL/min
等度表：
时间 ％A ％B
0 90 10
20 90 10
稀释溶剂： 甲醇/乙醇
化合物26：产率：24.6％(160mg，灰白色固体).LCMS:100％,m/z＝245.1[M+H]+1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.33(s,1H),7.07(s,1H),6.71(s,1H),3.75(s,3H),2.81-2.85(m,2H),2.69-2.73(m,6H),2.39(s,3H),2.18(s,3H).
化合物27：产率：3.1％(20mg，灰白色固体).LC-MS:100％,m/z＝245.1[M+H]+1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.63(s,1H),6.89(d,J＝8.07Hz,1H),6.75(d,J＝8.07Hz,1H),3.65(s,3H),3.03-3.06(m,2H),2.82-2.85(m,2H),2.64-2.67(m,4H),2.37(s,3H),2.23(s,3H).
实施例27.化合物28
Figure BDA0003234694760000571
化合物28：产率：4.7％(30mg，浅棕色固体).LC-MS:96.2％,m/z＝261.2[M+H]+1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.44(s,1H),6.32(d,J＝1.96Hz,1H),6.05(d,J＝1.96Hz,1H),3.76(s,3H),3.71(s,3H),3.02-3.04(m,2H),2.77-2.80(m,2H),2.64(br dd,J＝3.24,6.17Hz,4H),2.35(s,3H).
可塑性效应
如通过肖尔分析(图3A-C)所测量的，用TBG处理大鼠胚胎皮质神经元使得在体外第6天(DIV6)时树突棘复杂性增加。TBG对树突生长的影响似乎是5-HT2A依赖性的，因为用酮色林(一种5-HT2A拮抗剂)预处理完全消除了其影响(图3D)，这进一步验证了体外受体分析。
除了促进树突生长之外，TBG还增加树突棘密度到与依波加因在成熟皮质培养物中相当的程度(DIV20)(图3E和图3F)。使用经颅2-光子成像(图3G)评估了TBG对体内皮质树突棘动力学的影响。首先，在由树突位点与血管和树突结构的关系限定的特定树突位点上对棘进行成像。接着，对动物全身施用载体、TBG或致幻剂5-HT2A激动剂2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺(DOI)。24小时后，对相同的树突片段进行重新成像，并量化获得或失去的棘的数量。TBG和DOI均不影响棘消除。两种化合物都增加了小鼠初级感觉皮层的棘形成(图3H和图3I)。
由于脑前部的皮质结构可塑性增加介导氯胺酮的持续(>24h)抗抑郁样作用并在5-HT2A激动剂的治疗作用中起作用，因此评估了TBG对强迫游泳测试(FST)行为的影响(图4A和图4B)。首先，使用预测试来诱导抑郁表型。预测试后24h给药，给药后24h和7d进行FST。在给药后24小时，氯胺酮和TBG均显著降低了不动行为(immobility)。
为了评估TBG的抗成瘾潜力，采用了模拟人类大量饮酒和酗酒行为的饮酒范式。使用2瓶选择设置(20％乙醇(v/v)，EtOH相对水，H2O)，小鼠在7周的过程中经历重复的酗酒和戒断循环(图4C)。该时间表导致大量EtOH消耗(11.44±0.76g/kg/24h)和酗酒行为(3.89±0.33g/kg/4h)，并产生与患有酒精使用障碍(AUD)的人类受试者的血液酒精含量相当的血液酒精含量。接下来，在饮酒期之前3小时通过腹膜内注射施用TBG或载体，并监测EtOH和H2O消耗量(图4C)。如图4D所示，TBG在前4小时内大幅减少了酗酒，每只动物(总共19只)都减少了EtOH消耗。水的摄入量没有受到影响(图4D)。在TBG给药后至少两天，乙醇的消耗量更少，对水的摄入量没有影响(图4E)。此前，也观察到了依波加因的类似效果，这表明TBG可能是治疗AUD的高效药物。
生物协议
数据分析和统计。处理是随机的，数据由对处理条件不知情的实验者分析。除非另有说明，否则使用GraphPad Prism(版本8.1.2)进行统计分析。在进行每个实验之前计划了所有对比。除非另有说明，否则数据表示为平均值±SEM，星号表示*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001和****p<0.0001。箱线图描绘了分布的三个四分位数值，须延伸到位于下四分位数和上四分位数的1.5IQR(四分位距)内的点。超出此范围的观测值将独立显示。对于图2B、3C、3D、3F、3I、4B和5B，使用带有邓尼特(Dunnett)事后检验的单因素方差分析比较化合物处理组与VEH对照组。对于图2E和F，使用配对t检验比较时间0小时和时间1小时(分别是给药前和给药后)。对于图2I和11，使用费舍尔精确检验比较化合物处理组，文本中示出p值。对于图4D，使用配对t检验分析数据。图4E，使用带有西达克(Sidak)事后检验的双因素方差分析对数据进行分析。
药物。NIH药物供应计划提供了依波加因盐酸盐(IBO)和降依波加因(NOR)。其他化学品购自商业来源，例如盐酸氯胺酮(KET，福格Fagron)、酮色林(KETSN，艾派克斯生物(ApexBio))、丁香酚(东京化学工业公司)和5-羟色胺(西格玛奥德里奇)。5-甲氧基-N,N-二甲基色胺的富马酸盐(2:1，5-MeO-DMT:富马酸)如前所述在内部合成，并基于NMR和LC-MS数据判断为分析纯。对于细胞培养实验，VEH＝0.1％(激动剂研究)或0.2％(拮抗剂研究)分子生物学级二甲基亚砜(西格玛奥德里奇)。对于体内实验，VEH＝USP级盐水(0.9％)。游离碱用于所有细胞实验，而伊波加因类似物和马山茶碱类似物的富马酸盐用于体内研究。
动物。所有涉及动物的实验程序均获得UCD、UCSF或UCSC实验动物保护和利用委员会(IACUC)的批准，并遵守美国国立卫生研究院实验室动物护理和使用指南中描述的原则。加州大学戴维斯分校(UCD)、加州大学旧金山分校(UCSF)和加州大学圣克鲁兹分校(UCSC)获得了国际实验动物评估和认可委员会(AAALAC)的认可。
CNS MPO评分的计算。CNS MPO分数是使用先前公布的方法计算的。使用MarvinSketch(19.25.0)确定预测的PKA值。使用Molinspiration预测LogP和总极性表面积。LogD使用以下等式计算LogD＝LogP-LOG10(1+10(pka-7.4))。
树突生成实验。对于使用培养的皮质神经元进行的树突生成实验，从查尔斯河实验室(马萨诸塞州，威尔明顿)获得定时妊娠的斯普拉格-道利(Sprague Dawley)大鼠。如前所述进行完整的培养、染色和分析细节。(邓拉普，L.等人，2019年)
头部抽搐反应(HTR)。如前所述使用雄性和雌性C57BL/6J小鼠(每次处理2只)进行头部抽搐反应测定。小鼠获自杰克逊实验室(加利福尼亚州，萨克拉门托市)，在实验时大约8周龄。使用0.9％盐水作为载体，通过腹膜内注射(5mL/kg)施用化合物。作为阳性对照，使用5-MeO-DMT富马酸盐(2:1胺/酸)，其合成方法如前所述。行为被录像，随后由两名不知情的观察者评分，结果取平均值(皮尔逊(Pearson)相关系数＝0.93)。
hERG抑制研究。所有实验均在室温下以膜片钳技术的全细胞模式使用EPC-10放大器(HEKA，兰布雷希特/法耳次，德国)手动进行。在G418选择下稳定表达hKv11.1(hERG)的HEK-293细胞是克雷格贾纽厄里(威斯康星大学麦迪逊分校)的慷慨礼物。细胞在含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素和500mg/mlG418的DMEM中培养。在实验之前，将细胞培养至60-80％的汇合度并使用TrypLE消化并接种到聚L-赖氨酸涂层的盖玻片上。贴片移液管从钠钙玻璃(微血细胞比容管)中拉出，电阻为2-4MΩ。对于外部溶液，使用正常的林格钠(160mM NaCl、4.5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mMHEPES，pH7.4和290-310mOsm)。使用的内部溶液是含ATP的氟化钾(160mM KF、2mM MgCl2、10mM EGTA、10mM HEPES、4mM NaATP，pH＝7.2和300-320mOsm)。2步脉冲(每10秒施加一次)，从-80mV首先加到40mV持续2秒，然后到-60mV持续4秒，用于引发hERG电流。确定药物引起的尾电流振幅的减少百分比，数据显示为平均值+/-SD。对于所有实验，由在DMSO中的10mM储备溶液新鲜制备药物溶液。最终的DMSO浓度从未超过1％。
血清素和阿片受体功能测定。使用相同的化合物稀释液和384孔形式的高通量分析平台并行进行5-HT和阿片受体的功能分析筛选。测定评估了受体的所有人类同种型的活性，除了注意到的小鼠5-HT2A受体。pcDNA载体中的受体构建体是从稍作修改的普雷斯托探戈(Presto-Tango)GPCR库中生成。所有化合物在药物缓冲液(HBSS，20mM HEPES，pH7.4，添加0.1％牛血清白蛋白和0.01％抗坏血酸)中连续稀释，并使用FLIPRTETRA(分子仪器)分配到384孔测定板中。每个板都包含阳性对照，例如5-HT(针对所有5-HT受体)、DADLE(DOR)、丹酚A(KOR)和DAMGO(MOR)。对于测量5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C Gq介导的钙通量功能，HEK Flp-In 293T-Rex稳定细胞系(英杰生命)装载Fluo-4染料一小时，用化合物刺激并在25℃在FLIPRTETRA上读取基线(0-10秒)和峰值超过基线的倍数荧光(5分钟)。对于5-HT6和5-HT7a功能测定的测量，在25℃下药物孵育15分钟，在HEKT细胞中使用在Microbeta Trilux(珀金埃尔默)上测量发光的分裂荧光素酶GloSensor测定检测Gs介导的cAMP积累。对于5-HT1A、5-HT1B、5-HT1F、MOR、KOR和DOR功能测定，在HEKT细胞中使用分裂荧光素酶GloSensor测定测量Gi/o介导的cAMP抑制，与上述类似进行实验，但与0.3μM异丙肾上腺素(5-HT1A、5-HT1B、5-HT1F)或1μM毛喉素(MOR、KOR和DOR)联合以刺激内源性cAMP积累。
对于5-HT1D、5-HT1E、5-HT4和5-HT5A功能测定的测量，β-抑制蛋白(arrestin)2募集通过使用表达TEV融合-β-抑制蛋白2的HTLA细胞的探戈(Tango)测定来测量，如前所述，稍作修改。绘制所有测定的数据，并使用Graphpad Prism中的“log(激动剂)对响应”进行非线性回归，以得出Emax和EC50参数估计值。
5HT2A传感器分析。HEK293T(ATCC)5HT2A传感器稳定系(sLight 1.3s)通过HIV-EF1α-sLight1.3的慢病毒转导产生并从单个菌落繁殖。使用第二代慢病毒质粒pHIV-EF1α-sLight1.3、pHCMV-G和pCMV-δR8.2产生慢病毒。
为了筛选41种化合物，在成像前24小时将sLight1.3s细胞以40000的密度接种在96孔板中。在成像当天，溶解在DMSO中的化合物从100mM储备溶液中稀释到1mM、100μM和1μM的工作浓度，DMSO浓度为1％。在即将成像之前，将在DMEM(Gibco)中生长的细胞用HBSS(吉布科，Gibco)洗涤2次，并在最后一次洗涤后将180μL HBSS(激动剂模式)或160μL HBSS(拮抗剂模式)添加到每个孔中。对于激动剂模式，在将20μL化合物工作溶液加入含有180μLHBSS的孔之前和之后拍摄图像。这产生了100μM、10μM和100nM的化合物终浓度，DMSO浓度为0.1％。对于拮抗剂模式，在添加20μL的900nM 5-HT之前和之后拍摄图像以及在加入20μL化合物工作溶液后再次拍摄，以产生5HT的100nM的最终浓度和化合物的100μM、10μM和100nM的最终浓度，DMSO浓度为0.1％。对于每种浓度(100μM、10μM和100nM)，每种化合物进行三次重复(3孔)测试。此外，在每个板内，还对100nM 5HT和0.1％DMSO对照进行了成像。
使用预置为460nm激发和512-542nm发射的FITC，使用具有40x物镜的莱卡DMi8倒置显微镜进行成像。对于每个孔，靶向5HT2A传感器的细胞膜使用自适应聚焦控制进行自动聚焦，并从孔内不同区域拍摄5个图像，每个图像用2×2分箱处理。
对于数据处理，使用在MATLAB中编写的定制算法对来自每个图像的膜进行分割和分析，产生单个原始荧光强度值。对于每个孔，从5个图像生成的5个原始荧光强度值取平均值，荧光强度的变化(dFF)计算如下：
dFF＝(Fsat–Fapo)/Fapo
对于激动剂和拮抗剂两种模式，将在添加化合物之前仅在HBSS中的荧光强度值用作Fapo值，将添加化合物后的荧光强度值用作Fsat值。
对于激动剂模式，数据是相对5HT的活化百分比，其中0是DMSO孔的平均值，100是100μM 5HT孔的平均值。对于拮抗剂模式，失活分数计算如下：
失活分数＝(dFFF(化合物+5HT)–dFF(5HT))/dFF(5HT)
棘发生实验。如前所述进行棘发生实验，除了细胞在DIV19处理并在DIV20处理后固定24小时(Ly,C.等人，2018年)，这些图像是在带有100×/NA 1.45油物镜的尼康HCA共聚焦显微镜上拍摄。DMSO和氯胺酮(10μM)分别用作载体和阳性对照。
体内棘动力学。雄性和雌性Thy1-GFP-M系小鼠(每个条件n＝5)购自杰克逊实验室(JAX#007788)，并根据IACUC批准协议维持在UCSC动物设施中。如前所述进行体内经颅双光子成像和数据分析。简而言之，通过腹膜内(i.p.)注射氯胺酮(87mg/kg)和甲苯噻嗪(8.7mg/kg)的混合物麻醉小鼠。将暴露的头骨的一小块区域手动减薄到20-30μm用于透光。使用配备奥林巴斯水浸物镜(40×，NA＝0.8)和钛：蓝宝石激光(光谱物理Mai-Tai，激发波长920nm)的布鲁克Ultima IV双光子显微镜对小鼠初级感觉皮层顶端树突上的棘进行成像。图像以4.0的变焦(像素大小0.143×0.143μm)和0.7μm的Z步长进行拍摄。小鼠在它们从第一次成像部分之前施与的麻醉中恢复后立即进行i.p.注射(注射量＝5mL/kg)DOI(10mg/kg)或TBG(50mg/kg)。给药后24小时对动物再次成像。使用ImageJ分析树突棘动力学。棘形成和消除被量化为第0天棘数量的百分比。
强迫游泳测试(FST)。雄性C57/BL6J小鼠(实验时9-10周龄，每种条件n＝10)从杰克逊实验室获得，并按照IACUC批准的协议将4-5只小鼠/笼安置在UCD动物饲养室中。在动物饲养室中1周后，在第一次FST之前，男性实验者连续3天处理每只小鼠约1分钟。所有实验均由执行处理的同一男性实验者进行。在FST期间，小鼠在一个40cm高、20cm直径，且充满30cm的24±1℃水的透明有机玻璃圆柱体中进行了6分钟的游泳。每只小鼠都使用新鲜的水。在对实验者进行处理和适应之后，未使用药物的小鼠首先进行了预测试游泳，以在随后的FST期内更可靠地诱导抑郁表型。在预测试后确定所有小鼠的不动分数，并将小鼠随机分配到处理组以生成具有相似平均不动分数的组，以用于随后两个FST期。次日，动物接受腹膜内注射TBG(50mg/kg)、阳性对照(氯胺酮，3mg/kg)或载体(盐水)。接下来的一天，动物进行FST然后返回它们的笼子。一周后，再次进行FST以评估药物的持续作用。所有FST均在上午8点至下午1点之间进行。实验被录像并离线手动评分。在6分钟试验的最后4分钟，对不动时间(定义为被动漂浮或保持静止，除了保持小鼠头部高于水面所需的活动外没有其他活动)进行评分。
酒精消耗。雄性C57/BL6J小鼠(6-8周龄)来自杰克逊实验室(缅因州，巴尔港)，并单独安置在逆光/暗循环室(晚上10:00至上午10:00灯亮)。温度保持恒定在22±2℃，相对湿度保持在50±5％。小鼠可以随意获得食物和自来水。在适应动物饲养室一周后，如前所述进行两瓶选择饮酒范式。7周内，小鼠在它们的笼子里间歇性地接触酒精。在星期一、星期三和星期五，可24小时使用两瓶——一个含有20％的乙醇，另一个只含有水。在星期二、星期四、星期六和星期日，动物只能喝水。7周后，在开始饮酒之前3小时，通过腹腔注射给小鼠施用TBG(50mg/kg)或载体(盐水)。监测在第一个4小时(初始酗酒)、第一个24小时和第二个24小时内乙醇(g/kg)和水(ml/kg)摄入量。接下来，当监测乙醇和水的消耗时，在另一次饮酒期开始之前仅给动物喂水48小时。瓶子的放置(右侧或左侧)在每次期间都会改变，以控制方位偏好。使用附近未使用的笼子中的额外的瓶子监测溢出。酒精偏好计算为酒精/(水+酒精)之间的比率。使用在治疗之间有一周的无药物饮酒方案的平衡的(counterbalanced)受试者内设计来对小鼠进行测试。由于瓶子漏水，一只老鼠被排除在外。
尽管为了清楚理解的目的已经通过说明和实施例的方式对前述发明进行了一些详细描述，但是本领域技术人员将理解，可以在所附权利要求书的范围内实施某些改变和修改。此外，本文提供的每篇参考文献均以引用的方式整体并入，其程度与每篇参考文献通过引用单独并入一样。当本申请与本文提供的参考文件存在冲突时，以本申请为准。

Claims (47)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐和异构体：
Figure FDA0003234694750000011
其中：
R1为氢或C1-6烷基；
R3a和R3b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、或C4-14烷基-环烷基；
R3c为氢或C1-6烷基；
或者，R2和R3b与它们连接的原子结合形成被1至3个R9基团取代的C5-8杂环烷基，其中R9基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基，或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R9基团结合形成＝O；
或者，R2和R3c与它们连接的原子结合形成C5-8环烷基，其被1至3个R10基团取代，R10基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基，或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R10基团结合形成＝O；
R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基，或C4-16烷基-杂芳基，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；
或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自连接的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基或C5-10杂芳基；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地为H、C1-6烷基；
其中当R2和R3b与它们连接的原子结合形成C7杂环烷基，且R3a为甲基时，则R5不为OMe、OH或Cl；
其中当R2和R3b与它们连接的原子结合形成C7杂环烷基，且R3a为乙基时，则R6不为OMe；
其中当R2和R3b与它们连接的原子结合形成C7杂环烷基，且R6为F时，则R4、R5和R7中的至少一个不是氢；
其中当R2和R3b与它们连接的原子结合形成C7杂环烷基，且R6为F、Cl、-Me或-OMe时，则R3a为-Me；
其中当R2和R3b与它们连接的原子结合形成C6杂环烷基时，R6为C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、-C(O)H、-NH2时，则R4、R5和R7中的至少一个不是氢；和
其中当R2和R3b与它们连接的原子结合形成C6杂环烷基，且R6是甲基、卤素或-C(O)H时，则R4、R5和R7中的至少一个不是甲基或Cl。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢或甲基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3a为氢或C1-6烷基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3a为氢或甲基。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基，或C4-16烷基-杂环烷基，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；
或者，R4和R5、R5和R6、或R6和R7与它们各自连接的原子结合形成C3-6杂环烷基；且
R8a、R8b或R8c各自独立地为H、C1-6烷基，或C3-6环烷基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R6为C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基或C4-16烷基-杂环烷基；
或者，R5和R6与它们各自连接的原子结合形成C3-6杂环烷基；且
R8a、R8b或R8c各自独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基。
8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、C4-10杂环烷基或C4-16烷基-杂环烷基，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；
或者，R5和R6与它们各自连接的原子结合形成C3-6杂环烷基；且
R8a、R8b或R8c各自独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R6为C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、C4-10杂环烷基或C4-16烷基-杂环烷基；
或者，R5和R6与它们各自连接的原子结合形成C3-6杂环烷基；且
R8a、R8b或R8c各自独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基。
10.如权利要求1至6或8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-N(R8bR8c)或-N(R8b)C(O)R8c，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；
R8a为H；且
R8b和R8c各自独立地为H或-Me；
或者，R5和R6与它们各自连接的原子结合形成C3-6杂环烷基。
11.如权利要求1至6、8或10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4、R5、R6和R7各自独立地为H、F、Cl、Br、-OH、-OMe、-CF3、-OCF3、-Me、-NMe2、-NHC(O)Me或-N(Me)C(O)Me，
其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；
或者，R5和R6结合形成1,3-二氧杂环戊烯环或1,4-二氧六环。
12.如权利要求1至6、8、10或11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为H、F、-Me、-CF3、-OCF3或-OMe；
R5为H、F、Cl、Br、-Me、-CF3、-OCF3、-OH或-OMe；
R6为H、F、-OH、-OMe、-OiPr、-Me、-CF3、-OCF3、-NMe2、-NHC(O)Me或-N(Me)C(O)Me；
或者，R5和R6结合形成1,3-二氧杂环戊烯环或1,4-二氧六环；和
R7为H，其中R4、R5和R6中的至少一个不为H。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R6为F、-OH、-OMe、-OiPr、-Me、-CF3、-OCF3、-NMe2、-NHC(O)Me或-N(Me)C(O)Me；
或者，R5和R6结合形成1,3-二氧杂环戊烯环或1,4-二氧六环。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2和R3b与它们连接的原子结合形成被1至3个R9基团取代的C5-8杂环烷基，其中R9基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R9基团结合形成＝O。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2和R3b与它们连接的原子结合形成C5-8杂环烷基。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2和R3b与它们连接的原子结合形成C7-8杂环烷基。
17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物具有以下结构：
Figure FDA0003234694750000041
其中：
R6为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基；
或者，R4和R5、R5和R6、或R6和R7与它们各自连接的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基或C5-10杂芳基；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地为H、C1-6烷基；且
n为1、2或3；
其中当n为2且R6为F时，则R4、R5和R7中的至少一个不是氢；
其中当n为2且R6为F、Cl、甲基或OMe时，则R3a为甲基；
其中当n为1且R6为C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、-C(O)H、-NH2时，则R4、R5和R7中的至少一个不是氢；和
其中当n为1且R6为甲基、卤素或-C(O)H时，则R4、R5和R7中的至少一个不是甲基或Cl。
18.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物具有以下结构：
Figure FDA0003234694750000042
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3a是甲基。
20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物具有以下结构：
Figure FDA0003234694750000043
21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物具有以下结构：
Figure FDA0003234694750000051
其中：
R5和R6各自独立地为H、F、Cl、Br、I、-OH、-OMe、-OiPr、-Me、-CF3、-OCF3、-NMe2、-NHC(O)Me或-N(Me)C(O)Me，
其中R5和R6中的至少一个不为H；
或者，R5和R6结合形成1,3-二氧杂环戊烯环或1,4-二氧六环。
22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物具有以下结构：
Figure FDA0003234694750000052
其中：
R5和R6各自独立地为F、Cl、Br、I、-OH、-OMe、-OiPr、-Me、-CF3、-OCF3、-NMe2、-NHC(O)Me或-N(Me)C(O)Me；
或者，R5和R6结合形成1,3-二氧杂环戊烯环或1,4-二氧六环。
23.如权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物具有以下结构：
Figure FDA0003234694750000053
其中：
R4和R6各自独立地为H、F、Cl、Br、I、-OH、-OMe、-OiPr、-Me、-CF3、-OCF3、-NMe2、-NHC(O)Me或-N(Me)C(O)Me，
其中R4和R6中的至少一个不为H。
24.如权利要求1至20或23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物具有以下结构：
Figure FDA0003234694750000054
其中：
R4和R6各自独立地为F、Cl、Br、I、-OH、-OMe、-OiPr、-Me、-CF3、-OCF3、-NMe2、-NHC(O)Me或-N(Me)C(O)Me。
25.如权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物为：
Figure FDA0003234694750000061
26.如权利要求1至20或25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物为
Figure FDA0003234694750000062
27.如权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物为
Figure FDA0003234694750000063
Figure FDA0003234694750000071
28.如权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物为
Figure FDA0003234694750000072
29.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物具有如下结构：
Figure FDA0003234694750000081
30.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物具有如下结构：
Figure FDA0003234694750000082
31.如权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为
Figure FDA0003234694750000083
32.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2和R3c与它们连接的原子结合形成C5-8环烷基，其被1至3个R10基团取代，R10基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R10基团结合形成＝O。
33.如权利要求1至12或32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2和R3c与它们连接的原子结合形成C5-6环烷基，其被1至2个均为氢的R10基团取代，或连接在同一原子上的两个R10基团结合形成＝O。
34.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为：
Figure FDA0003234694750000084
Figure FDA0003234694750000091
35.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
36.一种增加神经元可塑性的方法，其特征在于，包括使神经元细胞与式I化合物或其药学上可接受的盐接触：
Figure FDA0003234694750000092
以足以增加神经元细胞的神经元可塑性的量，其中：
R1为氢或C1-6烷基；
R3a和R3b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-14烷基-环烷基；
R3c为氢或C1-6烷基；
或者，R2和R3b与它们连接的原子结合形成被1至3个R9基团取代的C5-8杂环烷基，其中R9基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基，或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R9基团结合形成＝O；
或者，R2和R3c与它们连接的原子结合形成C5-8环烷基，其被1至3个R10基团取代，R10基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R10基团结合形成＝O；
R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；
或者，R4和R5、R5和R6、或R6和R7与它们各自连接的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基或C5-10杂芳基；且
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地为H、C1-6烷基。
37.一种治疗脑部疾病的方法，其特征在于，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物：
Figure FDA0003234694750000101
或其药学上可接受的盐，从而治疗脑部疾病，其中：
R1为氢或C1-6烷基；
R3a和R3b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-14烷基-环烷基；
R3c为氢或C1-6烷基；
或者，R2和R3b与它们连接的原子结合形成被1至3个R9基团取代的C5-8杂环烷基，其中R9基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R9基团结合形成＝O；
或者，R2和R3c与它们连接的原子结合形成C5-8环烷基，其被1至3个R10基团取代，R10基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R10基团结合形成＝O；
R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，其中R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H；
或者，R4和R5、R5和R6、或R6和R7与它们各自连接的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基或C5-10杂芳基；且
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地为H、C1-6烷基。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述脑部疾病是神经退行性疾病、阿尔茨海默病或帕金森病。
39.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述脑部疾病是心理障碍、抑郁症、成瘾、焦虑症或创伤后应激障碍。
40.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述脑部疾病是抑郁症。
41.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述脑部疾病是成瘾。
42.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述脑部疾病是治疗抵抗性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、双相情感障碍或物质使用障碍。
43.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述脑部疾病是精神分裂症。
44.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述脑部疾病是酒精使用障碍。
45.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述脑部疾病是中风或创伤性脑损伤。
46.如权利要求37至45中任一项所述的方法，其特征在于，包括施用一种或多种其他治疗剂，其为锂、奥氮平(再普乐)、喹硫平(思瑞康)、利司培酮(维思通)、阿立哌唑(安律凡)、齐拉西酮(吉东(Geodon))、氯氮平(可致律)、双丙戊酸钠(德巴科特(Depakote))、拉莫三嗪(利必通)、丙戊酸(德巴金)、卡马西平(埃奎罗(Equetro))、托吡酯(妥泰)、左旋米那普仑(费齐马(Fetzima))、度洛西汀(欣百达、言特里夫(Yentreve))、文拉法辛(怡诺思)、西酞普兰(喜普妙)、氟伏沙明(兰释(Luvox))、依他普仑(来士普)、氟西汀(百忧解)、帕罗西汀(帕希尔(Paxil))、舍曲林(左洛复)、氯米帕明(安拿芬尼(Anafranil))、阿米替林(挨拉维尔(Elavil))、地昔帕明(诺波明)、丙咪嗪(妥富脑)、去甲替林(帕梅洛(Pamelor))、苯乙肼(纳迪尔)、反苯环丙胺(帕内特(Parnate))、地西泮(安定)、阿普唑仑(佳乐定)或氯硝西泮(克诺平)。
47.一种用于增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种的方法，其特征在于，包括使神经元细胞与式I化合物或其药学上可接受的盐接触：
Figure FDA0003234694750000111
以足以增加神经元细胞的神经元可塑性的量，其中：
R1为氢或C1-6烷基；
R3a和R3b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-14烷基-环烷基；
R3c为氢或C1-6烷基；
或者，R2和R3b与它们连接的原子结合形成被1至3个R9基团取代的C5-8杂环烷基，R9基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R9基团结合形成＝O；
或者，R2和R3c与它们连接的原子结合形成C5-8环烷基，其被1至3个R10基团取代，R10基团各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，或连接在同一原子上的两个R10基团结合形成＝O；
R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基或C4-16烷基-杂芳基，其中R4、R5、R6和R7的至少一个不为H；
或者，R4和R5、R5和R6、或R6和R7与它们各自连接的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基或C5-10杂芳基；且
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地为H、C1-6烷基。
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