CN103827107A - 作为α2肾上腺素能受体的调节剂的N-(咪唑烷-2-亚基)喹啉衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新型N-(咪唑烷-2-亚基)喹啉衍生物、其制备方法、含有其的药物组合物以及其作为药物的用途。式I。

Description

作为α2肾上腺素能受体的调节剂的N-(咪唑烷-2-亚基)喹啉衍生物

相关申请

本申请要求在2011年7月25日提交的美国临时申请序列号61/511,298的权益，所述申请的公开内容由此以引用的方式整体并入本文。

发明领域

本发明涉及作为α2肾上腺素能调节剂的新型N-(咪唑烷-2-亚基)喹啉衍生物。已经通过分子和药理学方法表征了α2肾上腺素能受体，其包括α1A、α1B、α2A、α2B和α2C。这些α受体的活化引起生理反应。本发明中描述的肾上腺素能调节剂会活化α2受体而具有适用的治疗作用。

发明背景

人肾上腺素能受体为整合膜蛋白，其分为两大类：α肾上腺素能受体和β肾上腺素能受体。两个类型均在结合儿茶酚胺、去甲肾上腺素和肾上腺素时介导外周交感神经系统的作用。去甲肾上腺素由肾上腺素能神经末梢产生，而肾上腺素由肾上腺髓质产生。肾上腺素能受体对这些化合物的结合亲和力形成分类的一个依据：α受体倾向于与去甲肾上腺素的结合强于与肾上腺素的结合，并且远远强于与合成化合物异丙基肾上腺素的结合。这些激素的优选结合亲和力对于β受体则相反。在许多组织中，由α受体活化诱导的功能反应(如平滑肌收缩)与由β受体结合诱导的反应相反。

随后，通过对来自多种动物和组织来源的这些受体进行药理学表征来进一步突出和明确α受体和β受体之间的功能差别。已经认识到α₁受体和α₂受体之间的功能差异，并且已经开发出在这两种亚型之间显示选择性结合的化合物。

美国专利号6,723,741公开了作为α2肾上腺素能受体激动剂的苯并咪唑和苯并噻唑。

发明概述

本发明涉及作为α2肾上腺素能调节剂的新型N-(咪唑烷-2-亚基)喹啉衍生物。这些新型化合物将适用于治疗患有通过α2A、2B、2C活化而减轻的一系列病状和疾病的哺乳动物(包括人)，包括但不限于治疗青光眼、眼内压升高、缺血性神经病、视神经病、疼痛、内脏疼痛、角膜疼痛、头痛、偏头痛、癌症疼痛、背痛、肠易激综合征疼痛、肌肉疼痛以及与糖尿病性神经病变相关的疼痛、其它视网膜变性病状、中风、认知缺陷、神经精神性病状、药物依赖和成瘾、戒断症状、强迫症、肥胖、胰岛素抵抗、应激相关病状、腹泻、多尿、鼻充血、痉挛、注意力不足病症、精神病、焦虑、抑郁症、自家免疫性疾病、克罗恩氏疾病(Crohn's disease)、胃炎、阿茲海默氏症(Alzheimer's)、帕金森氏ALS(Parkinson's ALS)、神经变性疾病、视网膜神经保护、皮肤病状、皮肤疾病、酒渣鼻、晒伤、银屑病、红斑痤疮、绝经期相关潮热、由睾丸切除特应性皮炎(orchiectomyatopic dermatitis)造成的潮热、光老化、脂溢性皮炎、痤疮、过敏性皮炎、皮肤发红、治疗由虫咬造成的发红和发痒、与潮热相关的潮红和发红、与潮热相关的红斑、面部毛细管扩张(先前存在的小血管的扩张)、肥大性酒渣鼻(伴随小囊扩张的鼻肥大)、红色蒜头鼻、痤疮样皮疹(可渗出或结痂)、灼烧或刺痛感、眼睛刺激和充血以及流泪、皮肤红斑、伴随皮肤的血管扩张的皮机能亢进、莱尔氏综合征(Lyell's syndrome)、史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome)、轻型多形性红斑、重型多形性红斑和或其它炎症性皮肤疾病、年龄相关性黄斑变性、湿性黄斑变性、干性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、肿瘤、伤口愈合、炎症和视网膜静脉阻塞、提高因包括青光眼、色素性视网膜炎和多发性硬化继发性神经炎在内的病状而丧失视力的患者的视力。

一方面，本发明因此提供一种式I化合物、它的对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、晶形和互变异构体或其药学上可接受的盐

其中：

R¹为氢、取代的或未取代的C_1-8烷基或卤素；

Y为CH或N；

X为CH或N；以及

化合物N-(咪唑烷-2-亚基)喹啉-4-胺；

除了化合物N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3-喹啉胺以外。

在另一个方面，本发明提供一种式I化合物

其中：

R¹为氢、甲基、溴或氯；

Y为CH或N；以及

X为CH或N；

除了化合物N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3-喹啉胺以外。

另一方面，本发明提供一种式I化合物

其中：

R¹为甲基、溴或氯；

Y为CH或N；以及

X为CH或N。

另一方面，本发明提供一种式I化合物

其中：

R¹为甲基、溴或氯；

Y为CH或N；以及

X为CH或N。

另一方面，本发明提供一种式I化合物

其中：

R¹为甲基；

Y为CH或N；以及

X为CH或N。

另一方面，本发明提供一种式I化合物

其中：

R¹为溴；

Y为CH或N；以及

X为CH或N。

另一方面，本发明提供一种式I化合物

其中：

R¹为氯；

Y为CH或N；以及

X为CH或N。

另一方面，本发明提供一种式I化合物

其中：

R¹为氯；

Y为CH或N；以及

X为CH。

另一方面，本发明提供一种式I化合物

其中：

R¹为氯；

Y为CH；以及

X为CH或N。

本文所用的术语“烷基(alkyl)”定义为包括饱和单价烃部分，所述饱和单价烃部分具有直链或支链部分或其组合并且含有1-8个碳原子，优选1-6个碳原子并且更优选1-4个碳原子。烷基部分可任选由氨基、卤素取代或一个亚甲基(-CH₂-)可由羰基、NH、羧基或由氧置换。

本文所用的术语“H”是指氢原子。

本文所用的术语“O”是指氧原子。

本文所用的术语“N”是指氮原子。

本文所用的术语“氨基(amino)”是指式-NH₂基团。

本文所用的术语“卤素(halogen)”是指氯、溴、碘或氟原子。

本文所用的术语“羰基(carbonyl)”是指式-C=O基团。

本文所用的术语“羧基(carbonyl)”是指式-C(O)O-基团。

本发明化合物为：

N-(咪唑烷-2-亚基)喹啉-4-胺；

N-(咪唑烷-2-亚基)-4-甲基喹啉-3-胺；

4-氯代-N-(咪唑烷-2-亚基)喹啉-3-胺；

4-溴代-N-(咪唑烷-2-亚基)喹啉-3-胺；

N-(咪唑烷-2-亚基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-胺；

N-(咪唑烷-2-亚基)-8-吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-胺；

4-氯代-N-(咪唑烷-2-亚基)-1,5-萘啶-3-胺。

一些式I化合物以及其一些中间体在它们的结构中具有至少一个立体中心。这个立体中心可以R或S构型存在，所述R和S符号的使用与Pure Appli.Chem.(1976),45,11-13中所描述的规则一致。

本文所用的“互变异构体(tautomer)”是指相邻单键和双键之间的质子迁移。互变过程是可逆的。本文所述的化合物可经历在化合物的物理特性之内的任何可能的互变：

术语“药学上可接受的盐”是指保留了以上所鉴别化合物的所需生物活性并且显示最小毒理学作用或没有不良毒理学作用的盐或复合物。根据本发明的“药学上可接受的盐”包括式I化合物能够形成的治疗活性的无毒碱式或酸式盐形式。

以游离形式作为碱存在的式I化合物的酸加成盐形式可以通过用适当的酸处理游离碱来获得，所述适当的酸如为：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；或有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、富马酸、马来酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、双氢萘酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、蚁酸等(Handbook of Pharmaceutical Salts,P.Heinrich Stahal和Camille G.Wermuth(编),Verlag HelveticaChemica Acta-Zürich,2002,329-345)。

本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述化合物和药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂。在本发明中，“治疗有效量”为当向罹患化合物所奏效的疾病的受试者施用时，使得疾病减轻、缓解或消退的化合物的任何量。

药物载体可以为液体并且药物组合物可以呈溶液形式。药学上可接受的载体可以为固体，并且组合物可以呈散剂、胶囊或片剂形式。在另一个实施方案中，药物载体可以为凝胶，并且组合物可以呈栓剂或乳膏形式。在另一个实施方案中，可将化合物配制为药学上可接受的经皮贴剂的一部分。

固体载体可以包括一种或多种物质，所述物质还可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂；它还可以是包囊材料。在散剂中，载体为微细固体，其与细粉状活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要压缩性质的载体以合适的比例混合并且压实成所需的形状和尺寸。散剂和片剂优选含有高达99%的活性成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。在制备溶液、混悬液、乳剂、糖浆剂、酏剂和加压组合物时使用液体载体。活性成分可以溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体(如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪)中。液体载体可以含有其它合适的药物添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、颜料、粘度调节剂、稳定剂或嗅觉调节剂。

用于口服和胃肠外施用的液体载体的合适实例包括水(部分含有如上添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)和它们的衍生物，以及油(例如分馏椰子油和花生油)。对于胃肠外施用，载体还可以是油性酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体适用于无菌液体形式组合物中以便胃肠外施用。用于加压组合物的液体载体可以为卤代烃或其它药学上可接受的推进剂。

式I化合物和它们的盐可以呈溶剂合物形式，其包括在本发明的范围内。这些溶剂合物包括例如水合物、醇化物等。

关于本发明，除非具体提及了特定异构形式，否则提及化合物旨在涵盖所述化合物每种可能的异构形式以及其混合物。

根据本发明的化合物可以不同多晶形式存在。尽管在上式中没有明确指出，但是所述形式仍意图包括在本发明的范围内。

在任何给定病例中，要施用的化合物的实际量将由医师将相关情况(如病状的严重度、患者的年龄和体重、患者的一般身体状况、病状的起因以及施用途径)考虑在内来确定。

将以任何可接受的形式(如片剂、液体、胶囊、散剂等)向患者经口施用化合物，或可能需要或必需其它途径。这些其它途径可包括(无例外)经皮、胃肠外、皮下、鼻内、通过植入支架、鞘内、玻璃体内、眼睛局部、眼睛后部、眼睛前部、肌内、静脉内以及直肠内递送模式。另外，可设计制剂以将活性化合物的释放延迟给定时间段，或在治疗过程期间小心控制在给定时间释放的药物量。

另一方面，本发明涉及一种用于治疗有需要的患者的通过α2A、2B、2C活化而减轻的病状的方法，所述方法包括施用包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供药物组合物，其包括处于其药学上可接受的载体中的至少一种本发明化合物。词语“药学上可接受”的意思是载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。

在本发明的另一个实施方案中，提供一种制品，其包括包装材料和所述包装材料内所含的药剂，其中药剂是治疗有效的并且其中包装材料包括标签，所述标签指示药剂可以用于治疗与α2受体相关的病症，并且其中所述药剂包含有效量的至少一种式I化合物。

由于单个受试者可在症状的严重度上呈现很大变化，并且每种药物具有它独特的治疗特性，所以用于每个受试者的精确施用模式和剂量有赖于从业者的判断。

以下阐述的合成方案说明如何能制造根据本发明的化合物。本领域技术人员将能够常规地修改和/或调整以下方案来合成任何由式I涵盖的本发明化合物。

一般方案

式I化合物的合成是以吡啶-3-胺衍生物作为起始物，其在三乙胺(Et₃N)存在下在四氢呋喃中用二氯硫化碳(CSCl₂)处理得到异硫氰酸酯关键中间体。接着使异硫氰酸酯与乙烷-1,2-二胺反应，随后在甲醇中进行氧化汞处理，得到所需的式I化合物。

发明详述

应了解，上述一般描述以及随后详细描述仅为示例性和说明性的，并且不限制所要求保护的发明。除非另外明确陈述，否则如本文所用，单数的使用包括复数。

将对本领域技术人员显而易见的是，一些本发明化合物可含有一个或多个不对称中心，以使化合物可以对映体以及非对映体形式存在。除非另外特定说明，否则本发明的范围包括所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物。一些本发明化合物可与药学上可接受的酸或碱形成盐，并且本文所述的化合物的这些药学上可接受的盐也在本发明的范围内。

本发明包括所有药学上可接受的同位素增浓化合物。任何本发明化合物都可含有一个或多个增浓的或不同于自然比率的同位素原子，如氘²H(或D)替代氕¹H(或H)或使用¹³C增浓物质替代¹²C等。可以将类似取代用于N、O和S。使用同位素可有助于本发明的分析方面以及治疗方面。例如，使用氘可通过改变本发明化合物的代谢(速率)来增加体内半衰期。可以根据所描述的制备通过使用同位素增浓试剂来制备这些化合物。

以下实施例仅用于说明性目的并且不旨在，也不应将其解释为以任何方式限制本发明。本领域技术人员将认识到，可以对以下实施例做出变化和修改而不超出本发明的精神或范围。

用12.5版ACD产生实施例中提到的化合物的IUPAC名称。

除非在实施例中另外规定，否则根据以下方法来执行化合物的表征：

NMR谱是在300MHz Varian上记录并且在室温下获得。化学位移是以ppm给出，以内部TMS或残留溶剂信号作为参考。

合成未描述的所有试剂、溶剂、催化剂都购自化学品供应商，如Sigma Aldrich、Fluka、Lancaster，而提到CAS登记号的一些已知的反应中间体是按照已知程序内部制备的。

通常通过快速柱色谱法纯化本发明化合物。

在实施例中使用以下缩写：

DCM   二氯甲烷

EtOH  乙醇

MeOH  甲醇

NH₃    氨

EtOAc  乙酸乙酯

TEA    三乙胺

CSCl₂   二氯硫化碳

THF    四氢呋喃

实施例1

中间体1

1-(2-氨乙基)-3-(喹啉-4-基)硫脲

向乙烷-1,2-二胺(CAS107-15-3)(704mg,4.5eq)的苯(10mL)溶液中添加4-异硫氰基-喹啉(CAS868163-42-2)(480mg,2.61mmol)的苯(5mL)溶液。在室温下搅拌所得混合物16h。产物沉淀为浅黄色固体，过滤来收集固体，用乙醚洗涤而得到中间体1。

实施例2

中间体2

4-氯代-3-异硫氰基-1,5-萘啶

在0℃下，向4-氯代-1,5-萘啶-3-胺(CAS930276-73-6)(550g,3.07mmol)的THF(10mL)溶液中添加TEA(0.95mL,6.76mmol)，随后添加CSCl₂(0.26mL,3.4mmol)。在室温下搅拌混合物2h。向反应混合物中添加硅藻土(2g)，接着浓缩并且通过硅胶管柱色谱法、使用己烷:EtOAc(7:3)纯化而得到中间体2(360mg)。

实施例3

中间体3

1-(2-氨乙基)-3-(4-氯代-1,5-萘啶-3-基)硫脲

向乙烷-1,2-二胺(CAS107-15-3)(0.54mL,8.12mmol)的苯(10mL)溶液中添加中间体2(360mg)的苯(5mL)溶液。在室温下搅拌所得混合物16h。倾析出苯和过量乙烷-1,2-二胺。用乙醚洗涤产物而得到中间体3。

实施例4

化合物1

N-(咪唑烷-2-亚基)喹啉-4-胺

将中间体1溶于含氧化汞(618mg)的EtOH(15mL)中并且在回流温度下加热4h。混合物冷却至室温，并且通过硅藻土过滤。向滤液中添加硅胶并且浓缩并且通过用5%NH₃-MeOH:DCM的硅胶色谱纯化，得到呈白色固体状的化合物1(68mg)。

¹H NMR(甲醇-d₆)δ:8.54(d,J=5.0Hz,1H),8.23(d,J=7.9Hz,1H),7.88(d,J=8.5Hz,1H),7.61-7.72(m,1H),7.41-7.53(m,1H),7.05(d,J=5.3Hz,1H),3.56(s,4H)。

实施例5

化合物2

4-氯代-N-(咪唑烷-2-亚基)-1,5-萘啶-3-胺

将中间体3溶于含氧化汞(422mg)的EtOH(15mL)中并且在回流温度下加热2h。混合物冷却至室温，并且通过硅藻土过滤。向浓缩的滤液中添加硅胶并且通过使用5%NH₃-MeOH:DCM的硅胶色谱纯化，得到化合物2(120mg)。

¹H NMR(甲醇-d₄)δ:8.90(dd,J=4.1,1.5Hz,5H),8.68(s,1H),8.36(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.66(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),3.56(s,4H)。

化合物3、4、5、6和7是以类似于在实施例5中对于化合物2所描述的方法的方式，以相应起始材料起始来制备。结果在下表1中列出。

表1

以下测定用于证明根据本发明的化合物的效能和选择性。

实施例6

RSAT化合物筛选

合成新型化合物并且使用受体选择与扩增技术(RSAT)测定来测试其α肾上腺素能活性(Messier等,1995,Pharmacol.Toxicol.76,第308-311页)。用多种化合物孵育仅表达α2肾上腺素能受体中的每一个的细胞，并且测量受体介导的生长反应。将化合物的活性表示为它与标准完全激动剂相比的相对功效(参见表2)。本发明的化合物活化α2受体。

表2.生物学数据：固有活性EC₅₀nM(功效)

Claims (15)

1.一种式I化合物、它的对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹为氢、取代的或未取代的C_1-8烷基或卤素；

Y为CH或N；

X为CH或N；以及

化合物N-(咪唑烷-2-亚基)喹啉-4-胺；

除了N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3-喹啉胺以外。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中：

R¹为氢、甲基、溴或氯；

Y为CH或N；

X为CH或N；以及

除了化合物N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3-喹啉胺以外。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中：

R¹为甲基、溴或氯；

Y为CH或N；以及

X为CH或N。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中：

R¹为甲基；

Y为CH或N；以及

X为CH或N。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中：

R¹为溴；

Y为CH或N；以及

X为CH或N。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中：

R¹为氯；

Y为CH或N；以及

X为CH或N。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中：

R¹为氯；

Y为CH或N；以及

X为CH。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中：

R¹为氯；

Y为CH；以及

X为CH或N。

9.根据权利要求1所述的化合物，其选自：

N-(咪唑烷-2-亚基)喹啉-4-胺；

N-(咪唑烷-2-亚基)-4-甲基喹啉-3-胺；

4-氯代-N-(咪唑烷-2-亚基)喹啉-3-胺；

4-溴代-N-(咪唑烷-2-亚基)喹啉-3-胺；

N-(咪唑烷-2-亚基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-胺；

N-(咪唑烷-2-亚基)-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-胺；以及

4-氯代-N-(咪唑烷-2-亚基)-1,5-萘啶-3-胺。

10.一种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述化合物选自：

N-(咪唑烷-2-亚基)喹啉-4-胺；

N-(咪唑烷-2-亚基)-4-甲基喹啉-3-胺；

4-氯代-N-(咪唑烷-2-亚基)喹啉-3-胺；

4-溴代-N-(咪唑烷-2-亚基)喹啉-3-胺；

N-(咪唑烷-2-亚基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-胺；

N-(咪唑烷-2-亚基)-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-胺；以及

4-氯代-N-(咪唑烷-2-亚基)-1,5-萘啶-3-胺。

12.一种治疗通过α2受体活化而减轻的病状的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用包含治疗有效量的至少一种式I化合物的药物组合物

其中：

R¹为氢、取代的或未取代的C_1-8烷基或卤素；

Y为CH或N；

X为CH或N；以及

化合物N-(咪唑烷-2-亚基)喹啉-4-胺；

除了N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3-喹啉胺以外。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述病状选自：年龄相关性黄斑变性、湿性黄斑变性、干性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、肿瘤、视网膜静脉阻塞、高眼压、青光眼、色素性视网膜炎以及多发性硬化继发性神经炎。

14.根据权利要求12所述的方法，其中所述病症是选自以下的皮肤病状：酒渣鼻、晒伤、银屑病、红斑痤疮、绝经期相关性潮热、由睾丸切除特应性皮炎造成的潮热、光老化、脂溢性皮炎、痤疮、过敏性皮炎、皮肤发红、面部毛细管扩张、肥大性酒渣鼻、红色蒜头鼻、痤疮样皮疹、面部灼烧或刺痛感、眼睛刺激和充血以及流泪、皮肤红斑、伴随皮肤的血管扩张的皮机能亢进、莱尔氏综合征(Lyell'ssyndrome)、史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome)、轻型多形性红斑、重型多形性红斑和或其它炎症性皮肤疾病。

15.一种制品，其包括包装材料和所述包装材料内所含的药剂，其中所述药剂是治疗有效的并且其中所述包装材料包括标签，所述标签指示所述药剂可以用于治疗与α2受体相关的病症，并且其中所述药剂包含有效量的至少一种式I化合物：

其中：

R¹为氢、取代的或未取代的C_1-8烷基或卤素；

Y为CH或N；

X为CH或N；以及

化合物N-(咪唑烷-2-亚基)喹啉-4-胺；

除了N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3-喹啉胺以外。