TWI663155B - 製造嘧啶磺醯胺衍生物之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種製造式I化合物或其鹽之方法，
其中R係H、(C1-C6)烷基或苄基，該方法包括使式I-1化合物或其鹽
其中X係Br、Cl或F，與I-2化合物或其鹽
其中R係H、(C1-C6)烷基或苄基，在鹼之存在下及(當X係Br或Cl時)在四正丁基氟化銨水合物或氟化銫之存在下反應。本發明進一步係關於該式I-1化合物及其用途。
Description
本發明係關於一種製造式I嘧啶磺醯胺衍生物之方法：
其中R代表H、(C1-C6)烷基或苄基。
式I化合物係最先在WO 02/053557中揭示之內皮素受體拮抗劑。在此等化合物之中，馬西替坦(macitentan)(式I化合物，其中R係正丙基；化學名稱：N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺醯胺或N-[5-(4-溴苯基)-6-{2-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]乙氧基}嘧啶-4-基]-N’-丙基硫酸二醯胺)係內皮素受體拮抗劑，其由美國食品及藥物管理局及歐洲委員會特別批准用於治療肺動脈高血壓。WO 02/053557中所描述之可能製備途徑中之一者的最後一個步驟(稱為「可能性A」及「可能性B」)可如隨後之流程圖A1中所示般概述。
在流程圖A1中，G1代表反應性殘基，及優先係氯原子。
在Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861頁中已進一步描述WO 02/053557之「可能性B」之馬西替坦之製法。因此：˙向含於二甲氧基乙烷中之大量過量乙二醇之溶液添加KOtBu及向其中添加式I1化合物，其中G1係C1(參見上文之流程圖A1)；在100℃下加熱70h，涉及萃取及藉由管柱層析法之純化之處理後，獲得86%產率之式I2化合物；及˙向含於THF中之NaH之懸浮液添加該式I2化合物，攪拌該混合物並用DMF稀釋，接著添加5-溴-2-氯嘧啶；在60℃下加熱及涉及萃取及結晶步驟之處理後，獲得88%產率之馬西替坦。
然而，上述用於製造馬西替坦之方法不適用於製造足夠純度之馬西替坦，除非在進行對應於WO 02/053557之「可能性B」之步驟之前實施許多純化步驟以自式I2化合物移除雜質(包含乙二醇)。因此，
應提及乙二醇事實上具有危害性且由於其沸點高而難以藉由蒸餾移除。
此外，WO 2009/024906中已揭示其中R係H的式I化合物。可如隨後之流程圖A2中所示般概述WO 2009/024906中所述之可能製備途徑的最後步驟。
在流程圖A2中，G2代表諸如鹵素原子(較佳係氯原子)之反應性基團，及PG代表諸如苄基或4-甲氧基-或2,4-二甲氧基苄基之保護基。
根據WO 2009/024906中所揭示之途徑(參見流程圖A2)，在鹼之存在下，在存在或缺乏額外溶劑下及較佳在高溫下，可使式I0化合物與乙二醇反應。然後在強鹼之存在下，可使所得中間物與5-溴-2-氯嘧啶或當量之反應性實體在諸如THF、DMF、二噁烷等或其混合物的溶劑中反應。然後可藉由標準方法移除保護基PG以產生其中R係H的式I化合物。
WO 2009/024906中所揭示之亦可以PG=Fmoc或PG=Boc嘗試之製造途徑亦具有在其一個後期階段中使用乙二醇的缺點。
雖然在一個最終階段中使用乙二醇之製造途徑具有已知的缺點，然而熟習此項技術者將不瞭解任何真實之提供成功之合理期望的替代途徑。特定言之，熟習此項技術者將預期以下流程圖0中所示之反應不可能進行，其中X代表諸如氟、溴或氯之鹵素原子及R代表氫或烷基，因為電子效應使式I-1化合物的嘧啶環系統無效，從而不可能呈現芳香族親核取代。
因此，其中之一可例如係指March's Advanced Organic Chemistry手冊(參見March's Advanced Organic Chemistry,Reactions,Mechanisms and Structures，第六版(2007)，864-867中之章節「Aromatic Substitution,Nucleophilic and Organometallic」之「Reactivity」部分)。因此熟習此項技術者知曉式I-1化合物由於其烷氧基側鏈而對芳香族親核取代無效；此外，同時熟習此項技術者知曉磺醯胺或正丙基胺基磺醯胺係欠佳之親核劑(仲介效應導致N孤對電子對硫之離域作用)。
根據芳香族親核取代反應之預期失敗，因此本發明人可觀察到其中X係氯的式I-1化合物與諸如KF或NaF之標準氟化劑的反應不產生具有足夠純度及產率之氟化中間物。此外亦觀察到其中X係氯的式I-1
化合物與磺醯胺之反應在70℃下於DMSO中不發生。此等發現證實式I-1化合物不適用於芳香族親核取代的事實，特定言之，若意欲用於芳香族親核取代之親核劑係欠佳之親核劑，諸如磺醯胺。
然而，現已意外發現式I化合物之替代途徑係可能，其中將在最後之步驟中藉由嘧啶核上之親核取代引入磺醯胺官能。然而，僅當使用由本發明人發現及隨後描述之特定反應條件時，可以令人滿意的方式通過在嘧啶核上之親和取代引入磺醯胺官能。
因此該替代途徑要求獲得具有高純度之氟化中間物，該結果僅可使用氟化劑四正丁基氟化銨水合物或氟化銫適當地獲得。
此替代途徑之一顯著優點係其容許在最後步驟中使用在位置6上已具有官能化側鏈(即，2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基側鏈)之嘧啶衍生物，此避免在製造方法之後期階段中使用過量乙二醇(在某刻需要以獲得2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基側鏈-參見例如WO 02/053557或Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861頁)。此外，此途徑容許使用單一中間物以在單一步驟中製備任何式I化合物，其中R代表H、(C1-C6)烷基或苄基。
隨後提供本發明之各種實施例：
1)首先，本發明係關於一種用於製造式I化合物或其鹽之方法，
其中R係H、(C1-C6)烷基或苄基，該方法包括使式I-1化合物
其中X係溴、氯或氟(及特定言之係氯或氟)，與式I-2化合物或該式I-2化合物之鹽反應
其中R係H、(C1-C6)烷基或苄基，該反應係在鹼之存在下在極性非質子性有機溶劑或非質子性有機溶劑之極性混合物中進行，及(當X係溴或氯時)在四正丁基氟化銨水合物或氟化銫之存在下進行。
2)較佳地，在實施例1)之方法中所使用之鹼將選自由以下各物組成之群：NaOH、KOH、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、第三丁醇鉀、Na2CO3、K2CO3及Cs2CO3(及特別地選自由以下各物組成之群：NaOH、KOH、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、第三丁醇鉀、Na2CO3及K2CO3)。
3)特定言之，在實施例1)之方法中所使用之鹼係K2CO3。
4)較佳地，在實施例1)至3)中任一項之方法中之式I-1化合物與式I-2化合物的反應將在自20至140℃之溫度下進行。
5)更佳地在實施例1)至3)中任一項之方法中之式I-1化合物與式I-2化合物的反應將在自60至80℃之溫度下進行。
6)亦較佳地，在實施例1)至5)中任一項之方法中之式I-1化合物與式I-2化合物之反應將為使得每當量式I-1化合物使用0.9至4當量(及特
定言之，0.9至1.5當量)之式I-2化合物。
7)更佳地，在實施例1)至5)中任一項之方法中之式I-1化合物與式I-2化合物之反應將為使得每當量式I-1化合物使用1至3當量(例如，1至1.5當量及特別係1至1.2當量)之式I-2化合物。
8)此外，在實施例1)至7)中任一項之方法中之式I-1化合物(其中X係氯)與式I-2化合物之反應將較佳為使得每當量式I-1化合物使用1.1至10當量之四正丁基氟化銨水合物或氟化銫。
9)特定言之，在實施例1)至7)中任一項之方法中之式I-1化合物(其中X係氯)與式I-2化合物之反應將為使得每當量式I-1化合物使用2至4當量之四正丁基氟化銨水合物或氟化銫。
10)亦較佳地，在實施例1)至9)中任一項之方法中之式I-1化合物與式I-2化合物之反應將為使得每當量式I-1化合物使用1.5至10當量(及特別地，1.5至5當量)之鹼。
11)更佳地，在實施例1)至9)中任一項之方法中之式I-1化合物與式I-2化合物之反應將為使得每當量式I-1化合物使用2至7當量(及特別地，2至4當量)之K2CO3。
12)根據本發明之一較佳實施例，在實施例1)至11)中任一項之方法中之式I-1化合物與式I-2化合物之反應將為使得極性非質子性有機溶劑或非質子性有機溶劑之極性混合物選自由MeCN、氯苯、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO、環丁碸及兩種溶劑之混合物(藉此此等兩種溶劑之第一種係選自由甲苯及DCM組成之群及此等兩種溶劑之第二種係選自由MeCN、氯苯、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO、環丁碸組成之群)及甲苯、DCM及第三種溶劑之混合物組成之群，該第三種溶劑係選自由MeCN、氯苯、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO及環丁碸組成之群。
13)較佳地，在實施例12)之方法中之式I-1化合物與式I-2化合物之反應將為使得極性非質子性有機溶劑或非質子性有機溶劑之極性混合物應包括二甲亞碸。
14)更佳地，在實施例12)之方法中之式I-1化合物與式I-2化合物之反應中將使用二甲亞碸作為溶劑進行。
15)較佳地，當式I-1化合物係使得X為溴或氯時，實施例1)至14)之方法將在四正丁基氟化銨水合物存在下進行。
16)在一另一較佳實施例中，實施例1)至15)之方法將為使得X為氯及式I-1化合物與式I-2化合物的反應在四正丁基氟化銨水合物之存在下並使用二甲亞碸作為溶劑進行。
17)或者，當式I-1化合物係使得X為溴或氯時，實施例1)至14)之方法較佳將在氟化銫之存在下進行。
18)較佳地，實施例16)之方法將為使得每當量式I-1化合物使用1.1至4當量(及特別係1.1至1.5當量或1.1至1.3當量)之氟化銫。
19)特定言之，實施例16)之方法將為使得每當量式I-1化合物使用2.5至3.5當量之氟化銫。
20)根據實施例1)至19)之方法之一變化項，式I化合物或其鹽將為使得R為H。
21)根據實施例1)至19)之方法之另一變化項，式I化合物或其鹽將為使得R為(C1-C6)烷基。
22)較佳地，在實施例21)之方法中，式I化合物或其鹽將為使得R為正丙基。
23)根據實施例1)至19)之方法之又另一變化項，式I化合物或其鹽將為使得R為苄基。
24)此外，本發明係關於在製造式I嘧啶磺醯胺衍生物中有用之新穎合成中間物，即式I-1化合物
其中X係溴、氯或氟，及關於該等化合物之鹽。
25)根據實施例24)之一變化項，式I-1化合物或其鹽將為使得X為氯。
26)根據實施例24)之其他變化項，式I-1化合物或其鹽將為使得X為氟。
27)本發明進一步係關於實施例24)至26)中任一項之式I-1化合物或其鹽在用於製造如實施例1)中所定義之式I化合物或其鹽之方法中的用途。
28)根據實施例27)之一變化項，實施例27)之用途中之式I-1化合物或其鹽將為使得X為氯。
29)根據實施例27)之其他變化項，實施例27)之用途中之式I-1化合物或其鹽將為使得X為氟。
30)根據實施例27)至29)之用途之一重要變化項，式I化合物或其鹽將為使得R為H。
31)根據實施例27)至29)之用途之另一重要變化項，式I化合物或其鹽將為使得R為(C1-C6)烷基。
32)較佳地，在實施例31)之用途中，式I化合物或其鹽將為使得R為正丙基。
33)根據實施例27)至29)之用途之又另一重要變化項，式I化合物或其鹽將為使得R為苄基。
34)此外，本發明係關於實施例25)之式I-1化合物或其鹽在用於製造如實施例26)中所定義之式I-1化合物或其鹽之方法中的用途。
35)較佳地，實施例34)之用途將為使得該用於製造如實施例26)中所定義之式I-1化合物之方法將包括實施例25)之式I-1化合物或其鹽與四正丁基氟化銨水合物的反應。
36)根據實施例35)之用途之一變化項，該實施例25)之式I-1化合物或其鹽與四正丁基氟化銨水合物的反應將在鹼之存在下進行。
37)較佳地，實施例36)之用途將為使得該鹼選自由以下各物組成之群：NaOH、KOH、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、第三丁醇鉀、Na2CO3、K2CO3及Cs2CO3(及特定言之，使得該鹼選自由NaOH、KOH、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、第三丁醇鉀、Na2CO及K2CO3組成之群)。
38)更佳地，實施例36)之用途將為使得該鹼為K2CO3。
39)根據實施例35)之用途之另一變化項，實施例25)之式I-1化合物或其鹽與四正丁基氟化銨水合物的反應將在缺乏鹼之情況下進行。
40)此外，本發明係關於如實施例34)至39)中任一項所定義之用途，藉此，使用由此獲得之式I-1化合物以製造如實施例1中所定義之式I化合物。
41)較佳地，實施例40)之用途將為使得如實施例1中所定義之式I化合物之製造將藉由使由此獲得之式I-1化合物或其鹽與如實施例2中所定義之I-2化合物或其鹽在鹼之存在下在極性非質子性有機溶劑或非質子性有機溶劑之極性混合物中反應來進行。
42)較佳地，在實施例41)之方法中所使用之鹼將選自由NaOH、KOH、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、第三丁醇鉀、Cs2CO3、Na2CO3及K2CO3組成之群。
43)特定言之，在實施例41)之方法中所使用之鹼將為K2CO3。
44)根據實施例41)至43)之用途之一較佳實施例，式I-1化合物與式I-2化合物之反應將為使得該極性非質子性有機溶劑或非質子性有機溶劑之極性混合物選自由MeCN、氯苯、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO、環丁碸及兩種溶劑之混合物(藉此，此等兩種溶劑之第一種係選自由甲苯及DCM組成之群及此等兩種溶劑之第二種係選自由MeCN、氯苯、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO、環丁碸組成之群)及甲苯、DCM及第三種溶劑之混合物組成之群，該第三種溶劑係選自由MeCN、氯苯、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO及環丁碸組成之群。
45)較佳地，在實施例44)之用途中之式I-1化合物與式I-2化合物之反應將為使得該極性非質子性有機溶劑或非質子性有機溶劑之極性混合物包括二甲亞碸。
46)更佳地，在實施例44)之用途中之式I-1化合物與式I-2化合物之反應將使用二甲亞碸作為溶劑來進行。
47)如替代之較佳實施例，實施例34)之用途將為使得該用於製造如實施例26)中所定義之式I-1化合物的方法將包括在鹼之存在下使實施例25)之式I-1化合物或其鹽與氟化銫反應。
48)較佳地，實施例47)之用途將為使得該鹼選自由NaOH、KOH、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、第三丁醇鉀、Na2CO3、K2CO3及Cs2CO3組成之群。
49)更佳地，根據實施例47之用途將為使得該鹼係K2CO3。
50)根據實施例47)至49)之用途之一較佳實施例，式I-1化合物與式I-2化合物之反應將為使得該極性非質子性有機溶劑行或非質子性有機溶劑之極性混合物選自由MeCN、氯苯、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO、環丁碸及兩種溶劑之混合物
(藉此，此等兩種溶劑之第一種係選自由甲苯及DCM組成之群及此等兩種溶劑之第二種係選自由MeCN、氯苯、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO、環丁碸組成之群)及甲苯、DCM及第三種溶劑之混合物組成之群，該第三種溶劑係選自由MeCN、氯苯、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO及環丁碸組成之群。
51)較佳地，在根據實施例50)之用途中之式I-1化合物與式I-2化合物之反應將為使得該極性非質子性有機溶劑或非質子性有機溶劑的極性混合物包括二甲亞碸。
52)更佳地，實施例50)之用途中之式I-1化合物與式I-2化合物的反應將使用二甲亞碸作為溶劑進行。
53)此外，本發明係關於一種用於製造式I化合物之方法
其中R係H、(C1-C6)烷基或苄基，或用於製造其鹽的方法，該方法包括式I-1化合物之反應，該方法包括以下步驟：a)使式I-1C1化合物
或其鹽與四正丁基氟化銨水合物或氟化銫，在鹼之存在下在極性非質子性有機溶劑或非質子性有機溶劑之極性混合物中反應，以產生式I-1F化合物
及b)使在步驟a)中獲得之式I-1F化合物與式I-2化合物或其鹽
其中R係H、(C1-C6)烷基或苄基，在鹼之存在下在極性非質子性有機溶劑或非質子性有機溶劑之極性混合物中反應，以產生該式I化合物或其鹽。
54)較佳地，實施例53)之製造方法的步驟a)將藉由使式I-1C1化合物與氟化銫反應進行。
55)較佳地，在實施例53)或54)之製造方法之步驟a)中所使用的鹼將選自由NaOH、KOH、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙
胺、第三丁醇鉀、Na2CO3、K2CO3及Cs2CO3組成之群。
56)更佳地，在實施例53)或54)之製造方法之步驟a)中所使用的鹼係K2CO3。
57)較佳地，在實施例53)至56)中任一項之製造方法之步驟b)中所使用的鹼將選自由NaOH、KOH、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、第三丁醇鉀、Na2CO3、K2CO3及Cs2CO3組成之群。
58)更佳地，在實施例53)至56)中任一項之製造方法之步驟b)中所使用的鹼係K2CO3。
59)特定言之，在實施例53)或54)之製造方法之步驟a)及b)中均將使用K2CO3作為鹼。
60)根據實施例53)至59)中任一項之方法之一較佳實施例，在步驟a)及步驟b)中所使用之每種極性非質子性有機溶劑或非質子性有機溶劑之極性混合物係獨立地選自由MeCN、氯苯、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO、環丁碸及兩種溶劑的混合物(藉此，此等兩種溶劑之第一種係選自由甲苯及DCM組成之群及此等兩種溶劑之第二種係選自由MeCN、氯苯、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO、環丁碸組成之群)、及甲苯、DCM與第三種溶劑之混合物組成之群，該第三種溶劑係選自由MeCN、氯苯、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO及環丁碸組成之群。
61)較佳地，根據實施例60)之方法將使得在步驟a)及步驟b)中所使用之每種極性非質子性有機溶劑或非質子性有機溶劑之極性混合物將包括二甲亞碸。
62)更佳地，實施例60)之方法之步驟a)及步驟b)將分別使用二甲亞碸作為溶劑進行。
63)特定言之，實施例53)之方法將使得：
該製造方法之步驟a)藉由使I-1C1化合物與氟化銫反應來進行，及在步驟a)及b)中均使用二甲亞碸作為溶劑。
64)較佳地，在實施例63)之製造方法之步驟a)及b)之每個步驟中，該鹼將獨立地選自由NaOH、KOH、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、第三丁醇鉀、Na2CO3、K2CO3及Cs2CO3組成之群。
65)更佳地，在實施例63)或64)之製造方法之步驟a)中，該鹼係Cs2CO3。
66)根據本發明之一較佳變化項，實施例53)至65)中任一項之製造方法將為使得R為正丙基。
67)根據本發明之另一較佳變化項，實施例53)至65)中任一項之製造方法將為使得R為H。
因此本發明特別係關於如實施例1)、24)、27)、34)及53)中任一項所定義之製造方法、化合物及用途或係關於在考慮特徵為實施例2)至23)、25)及26)、28)至33)、35)至39)及54)至67)中任一項之其各自附屬性下進一步限制的此等製造方法、化合物及用途。特定言之，基於如上文揭示之不同實施例的附屬性，下列製造方法、化合物及用途實施例係因此可能並預期的及此處以個別化形式明確揭示：1、2+1、3+1、4+1、4+2+1、4+3+1、5+1、5+2+1、5+3+1、6+1、6+3+1、6+5+1、6+5+2+1、6+5+3+1、7+1、7+3+1、7+5+1、7+5+2+1、7+5+3+1、8+1、8+3+1、8+5+1、8+5+2+1、8+5+3+1、8+7+1、8+7+3+1、8+7+5+1、8+7+5+2+1、8+7+5+3+1、9+1、9+3+1、9+5+1、9+5+2+1、9+5+3+1、9+7+1、9+7+3+1、9+7+5+1、9+7+5+2+1、9+7+5+3+1、10+1、10+3+1、10+5+1、10+5+2+1、10+5+3+1、10+7+1、10+7+3+1、10+7+5+1、10+7+5+2+1、10+7+5+3+1、10+9+1、10+9+3+1、10+9+5+1、10+9+5+2+1、
10+9+5+3+1、10+9+7+1、10+9+7+3+1、10+9+7+5+1、10+9+7+5+2+1、10+9+7+5+3+1、11+1、11+3+1、11+5+1、11+5+2+1、11+5+3+1、11+7+1、11+7+3+1、11+7+5+1、11+7+5+2+1、11+7+5+3+1、11+9+1、11+9+3+1、11+9+5+1、11+9+5+2+1、11+9+5+3+1、11+9+7+1、11+9+7+3+1、11+9+7+5+1、11+9+7+5+2+1、11+9+7+5+3+1、12+1、12+3+1、12+5+1、12+5+2+1、12+5+3+1、12+7+1、12+7+3+1、12+7+5+1、12+7+5+2+1、12+7+5+3+1、12+9+1、12+9+3+1、12+9+5+1、12+9+5+2+1、12+9+5+3+1、12+9+7+1、12+9+7+3+1、12+9+7+5+1、12+9+7+5+2+1、12+9+7+5+3+1、12+11+1、12+11+3+1、12+11+5+1、12+11+5+2+1、12+11+5+3+1、12+11+7+1、12+11+7+3+1、12+11+7+5+1、12+11+7+5+2+1、12+11+7+5+3+1、12+11+9+1、12+11+9+3+1、12+11+9+5+1、12+11+9+5+2+1、12+11+9+5+3+1、12+11+9+7+1、12+11+9+7+3+1、12+11+9+7+5+1、12+11+9+7+5+2+1、12+11+9+7+5+3+1、13+12+1、13+12+3+1、13+12+5+1、13+12+5+2+1、13+12+5+3+1、13+12+7+1、13+12+7+3+1、13+12+7+5+1、13+12+7+5+2+1、13+12+7+5+3+1、13+12+9+1、13+12+9+3+1、13+12+9+5+1、13+12+9+5+2+1、13+12+9+5+3+1、13+12+9+7+1、13+12+9+7+3+1、13+12+9+7+5+1、13+12+9+7+5+2+1、13+12+9+7+5+3+1、13+12+11+1、13+12+11+3+1、13+12+11+5+1、13+12+11+5+2+1、13+12+11+5+3+1、13+12+11+7+1、13+12+11+7+3+1、13+12+11+7+5+1、13+12+11+7+5+2+1、13+12+11+7+5+3+1、13+12+11+9+1、13+12+11+9+3+1、13+12+11+9+5+1、13+12+11+9+5+2+1、13+12+11+9+5+3+1、13+12+11+9+7+1、13+12+11+9+7+3+1、13+12+11+9+7+5+1、13+12+11+9+7+5+2+1、
13+12+11+9+7+5+3+1、14+12+1、14+12+3+1、14+12+5+1、14+12+5+2+1、14+12+5+3+1、14+12+7+1、14+12+7+3+1、14+12+7+5+1、14+12+7+5+2+1、14+12+7+5+3+1、14+12+9+1、14+12+9+3+1、14+12+9+5+1、14+12+9+5+2+1、14+12+9+5+3+1、14+12+9+7+1、14+12+9+7+3+1、14+12+9+7+5+1、14+12+9+7+5+2+1、14+12+9+7+5+3+1、14+12+11+1、14+12+11+3+1、14+12+11+5+1、14+12+11+5+2+1、14+12+11+5+3+1、14+12+11+7+1、14+12+11+7+3+1、14+12+11+7+5+1、14+12+11+7+5+2+1、14+12+11+7+5+3+1、14+12+11+9+1、14+12+11+9+3+1、14+12+11+9+5+1、14+12+11+9+5+2+1、14+12+11+9+5+3+1、14+12+11+9+7+1、14+12+11+9+7+3+1、14+12+11+9+7+5+1、14+12+11+9+7+5+2+1、14+12+11+9+7+5+3+1、15+1、15+3+1、15+5+1、15+5+2+1、15+5+3+1、15+7+1、15+7+3+1、15+7+5+1、15+7+5+2+1、15+7+5+3+1、15+9+1、15+9+3+1、15+9+5+1、15+9+5+2+1、15+9+5+3+1、15+9+7+1、15+9+7+3+1、15+9+7+5+1、15+9+7+5+2+1、15+9+7+5+3+1、15+11+1、15+11+3+1、15+11+5+1、15+11+5+2+1、15+11+5+3+1、15+11+7+1、15+11+7+3+1、15+11+7+5+1、15+11+7+5+2+1、15+11+7+5+3+1、15+11+9+1、15+11+9+3+1、15+11+9+5+1、15+11+9+5+2+1、15+11+9+5+3+1、15+11+9+7+1、15+11+9+7+3+1、15+11+9+7+5+1、15+11+9+7+5+2+1、15+11+9+7+5+3+1、15+14+12+1、15+14+12+3+1、15+14+12+5+1、15+14+12+5+2+1、15+14+12+5+3+1、15+14+12+7+1、15+14+12+7+3+1、15+14+12+7+5+1、15+14+12+7+5+2+1、15+14+12+7+5+3+1、15+14+12+9+1、15+14+12+9+3+1、15+14+12+9+5+1、
15+14+12+9+5+2+1、15+14+12+9+5+3+1、15+14+12+9+7+1、15+14+12+9+7+3+1、15+14+12+9+7+5+1、15+14+12+9+7+5+2+1、15+14+12+9+7+5+3+1、15+14+12+11+1、15+14+12+11+3+1、15+14+12+11+5+1、15+14+12+11+5+2+1、15+14+12+11+5+3+1、15+14+12+11+7+1、15+14+12+11+7+3+1、15+14+12+11+7+5+1、15+14+12+11+7+5+2+1、15+14+12+11+7+5+3+1、15+14+12+11+9+1、15+14+12+11+9+3+1、15+14+12+11+9+5+1、15+14+12+11+9+5+2+1、15+14+12+11+9+5+3+1、15+14+12+11+9+7+1、15+14+12+11+9+7+3+1、15+14+12+11+9+7+5+1、15+14+12+11+9+7+5+2+1、15+14+12+11+9+7+5+3+1、16+1、16+3+1、16+5+1、16+5+2+1、16+5+3+1、16+7+1、16+7+3+1、16+7+5+1、16+7+5+2+1、16+7+5+3+1、16+9+1、16+9+3+1、16+9+5+1、16+9+5+2+1、16+9+5+3+1、16+9+7+1、16+9+7+3+1、16+9+7+5+1、16+9+7+5+2+1、16+9+7+5+3+1、16+11+1、16+11+3+1、16+11+5+1、16+11+5+2+1、16+11+5+3+1、16+11+7+1、16+11+7+3+1、16+11+7+5+1、16+11+7+5+2+1、16+11+7+5+3+1、16+11+9+1、16+11+9+3+1、16+11+9+5+1、16+11+9+5+2+1、16+11+9+5+3+1、16+11+9+7+1、16+11+9+7+3+1、16+11+9+7+5+1、16+11+9+7+5+2+1、16+11+9+7+5+3+1、16+14+12+1、16+14+12+3+1、16+14+12+5+1、16+14+12+5+2+1、16+14+12+5+3+1、16+14+12+7+1、16+14+12+7+3+1、16+14+12+7+5+1、16+14+12+7+5+2+1、16+14+12+7+5+3+1、16+14+12+9+1、16+14+12+9+3+1、16+14+12+9+5+1、16+14+12+9+5+2+1、16+14+12+9+5+3+1、16+14+12+9+7+1、16+14+12+9+7+3+1、16+14+12+9+7+5+1、16+14+12+9+7+5+2+1、
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42+41+40+38+36+35+34、42+41+40+39+35+34、43+41+40+34、43+41+40+35+34、43+41+40+36+35+34、43+41+40+37+36+35+34、43+41+40+38+36+35+34、43+41+40+39+35+34、44+41+40+34、44+41+40+35+34、44+41+40+36+35+34、44+41+40+37+36+35+34、44+41+40+38+36+35+34、44+41+40+39+35+34、44+42+41+40+34、44+42+41+40+35+34、44+42+41+40+36+35+34、44+42+41+40+37+36+35+34、44+42+41+40+38+36+35+34、44+42+41+40+39+35+34、44+43+41+40+34、44+43+41+40+35+34、44+43+41+40+36+35+34、44+43+41+40+37+36+35+34、44+43+41+40+38+36+35+34、44+43+41+40+39+35+34、45+44+41+40+34、45+44+41+40+35+34、45+44+41+40+36+35+34、45+44+41+40+37+36+35+34、45+44+41+40+38+36+35+34、45+44+41+40+39+35+34、45+44+42+41+40+34、45+44+42+41+40+35+34、45+44+42+41+40+36+35+34、45+44+42+41+40+37+36+35+34、45+44+42+41+40+38+36+35+34、45+44+42+41+40+39+35+34、45+44+43+41+40+34、45+44+43+41+40+35+34、45+44+43+41+40+36+35+34、45+44+43+41+40+37+36+35+34、45+44+43+41+40+38+36+35+34、45+44+43+41+40+39+35+34、46+44+41+40+34、46+44+41+40+35+34、46+44+41+40+36+35+34、46+44+41+40+37+36+35+34、46+44+41+40+38+36+35+34、46+44+41+40+39+35+34、46+44+42+41+40+34、46+44+42+41+40+35+34、46+44+42+41+40+36+35+34、46+44+42+41+40+37+36+35+34、46+44+42+41+40+38+36+35+34、46+44+42+41+40+39+35+34、46+44+43+41+40+34、46+44+43+41+40+35+34、46+44+43+41+40+36+35+34、
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66+56+53、66+56+54+53、66+58+53、66+58+54+53、66+58+55+53、66+58+55+54+53、66+58+56+53、66+58+56+54+53、66+59+53、66+59+54+53、66+60+53、66+60+54+53、66+60+55+53、66+60+55+54+53、66+60+56+53、66+60+56+54+53、66+60+57+53、66+60+57+54+53、66+60+57+55+53、66+60+57+55+54+53、66+60+57+56+53、66+60+57+56+54+53、66+60+58+53、66+60+58+54+53、66+60+58+55+53、66+60+58+55+54+53、66+60+58+56+53、66+60+58+56+54+53、66+60+59+53、66+60+59+54+53、66+62+60+53、66+62+60+54+53、66+62+60+55+53、66+62+60+55+54+53、66+62+60+56+53、66+62+60+56+54+53、66+62+60+57+53、66+62+60+57+54+53、66+62+60+57+55+53、66+62+60+57+55+54+53、66+62+60+57+56+53、66+62+60+57+56+54+53、66+62+60+58+53、66+62+60+58+54+53、66+62+60+58+55+53、66+62+60+58+55+54+53、66+62+60+58+56+53、66+62+60+58+56+54+53、66+62+60+59+53、66+62+60+59+54+53、66+63+53、66+65+63+53、66+65+64+63+53、67+53、67+54+53、67+56+53、67+56+54+53、67+58+53、67+58+54+53、67+58+55+53、67+58+55+54+53、67+58+56+53、67+58+56+54+53、67+59+53、67+59+54+53、67+60+53、67+60+54+53、67+60+55+53、67+60+55+54+53、67+60+56+53、67+60+56+54+53、67+60+57+53、67+60+57+54+53、67+60+57+55+53、67+60+57+55+54+53、67+60+57+56+53、67+60+57+56+54+53、67+60+58+53、67+60+58+54+53、67+60+58+55+53、67+60+58+55+54+53、67+60+58+56+53、67+60+58+56+54+53、67+60+59+53、67+60+59+54+53、67+62+60+53、67+62+60+54+53、
67+62+60+55+53、67+62+60+55+54+53、67+62+60+56+53、67+62+60+56+54+53、67+62+60+57+53、67+62+60+57+54+53、67+62+60+57+55+53、67+62+60+57+55+54+53、67+62+60+57+56+53、67+62+60+57+56+54+53、67+62+60+58+53、67+62+60+58+54+53、67+62+60+58+55+53、67+62+60+58+55+54+53、67+62+60+58+56+53、67+62+60+58+56+54+53、67+62+60+59+53、67+62+60+59+54+53、67+63+53、67+65+63+53及67+65+64+63+53。
在以上列表中，數字係指根據其提供於上文之編號之實施例，而「+」表示自另一實施例之附屬性。藉由逗號分隔不同之個別化實施例。換而言之，例如，「5+2+1」係指實施例5)附屬於實施例2)、附屬於實施例1)，即，實施例「5+2+1」對應於進一步受限於實施例2)及5)之特徵之實施例1)。同樣地，加以變通，「9+7+3+1」係指實施例9)附屬於實施例7)及3)、附屬於實施例1)，即，實施例「9+7+3+1」對應於進一步受限於實施例3)之特徵、進一步受限於實施例7)及9)之特徵進之實施例1)。
在下文「初始材料之製法」部分中描述用於製備初始化合物(即，如實施例1)中所定義之式I-1及I-2化合物)之方法，而在下文「式I-1化合物之用途」部分中描述用於自如實施例1)中所定義之式I-1化合物及式I-2化合物獲得式I化合物的方法。
初始材料之製法
可如下文流程圖1中所概述般製備式I-1化合物。
在鹼(例如，tBuOK或DBU)之存在下，可使5-溴-2-氯嘧啶(化合物IA)與乙二醇反應(流程圖1)，提供2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙醇(化合物IB)。獲得化合物IB之另一方法係在諸如tBuOK之鹼之存在下進行5-溴-2-氯嘧啶與2-(第三丁氧基)乙醇之反應，及然後藉由使用濃HCl水溶液或藉由使用甲酸且接著使用NaOH水溶液移除第三丁基保護基；如Kokatla及Lakshman，Org.Lett.(2010)，12，第4478-4481頁中描述進行用於獲得化合物IB之又一另一方法。然後在鹼之存在下在極性非質子性溶劑中，可使化合物IB與5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶或5-(4-溴苯基)-4,6-二溴嘧啶(式IC化合物，其中X係Br或Cl)反應，從而提供式I-1化合物，其中X係Br或Cl。為獲得其中X係F的式I-1化合物，可使
其中X係Br或Cl的式I-1化合物在存在或缺乏鹼之情況下在極性非質子性溶劑中與TBAF水合物反應。可藉由與彼等描述於Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861頁中者類似或與彼等描述在WO 2010/091824中者類似之方法製備其中X係Br或Cl的式IC化合物。
式I-2之化合物係可購得(當R係H時)，或可藉由與彼等描述於Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861頁中用於獲得其中R係正丙基的式I-2化合物者類似的方法製備(當R係(C1-C6)烷基或苄基時)。
式I-1化合物之用途
其中X係Br或Cl的式I-1化合物可尤其用於直接獲得式I化合物(例如，參見上文實例實施例1))或用於獲得其中X係F的式I-1化合物(藉由在存在或缺乏鹼之情況下與TBAF反應)。其中X係F的式I-1化合物可尤其用於獲得式I化合物(例如，參見上文實例實施例1))。
本文所使用之縮寫及術語
縮寫：
在整個說明書及實例中使用以下縮寫
本文所使用之特定術語之定義：
下列段落提供用於本發明之化合物之各種化學部分及本文使用之其他特定術語之定義，且意欲一致性地應用於整個說明書及申請專利範圍中，除非另有明文陳述之定義提供更廣泛或更狹隘的定義：
術語「烷基」係指含有一至六個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。術語「(C1-Cx)烷基」(x係整數)係指含有1至x個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。例如，(C1-C6)烷基含有一至六個碳原子。烷基之代表性
實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘及較佳係指氟或氯。
表述「極性非質子性溶劑」係指無酸性氫且具有至少1.5德拜(Debye)之電偶極矩的溶劑。極性非質子性溶劑之代表性實例包含MeCN、氯苯、EA、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO或環丁碸。
表述「非質子性溶劑之極性混合物」係指無酸性氫之溶劑之混合物，藉此該混合物具有至少1.5德拜之電偶極矩。非質子性溶劑之混合物的代表性實例包含但不限於：兩種溶劑之混合物，藉此此等溶劑之第一種係選自由甲苯及DCM組成之群及此等溶劑之第二種係選自由MeCN、氯苯、EA、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO及環丁碸組成之群；或甲苯、DCM與另一溶劑之混合物，該另一溶劑係選自由MeCN、氯苯、EA、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO及環丁碸組成之群。
本文使用之表述「室溫」係指自20至30℃之溫度，及較佳係25℃。
除非針對溫度使用，否則在本申請案中置於數值「X」之前之術語「約(about)」或「約(approximately)」係指自X-10%X延伸至X+10%X之區間，及較佳係指自X-5%X延伸至X+5%X之區間。在針對溫度之特定情況下，在本申請案中置於溫度「Y」之前之術語「約」係指自溫度Y-10℃延伸至Y+10℃之區間，及較佳係指自Y-5℃延伸至Y+5℃之區間。
下列實例中描述本發明之特定實施例，其等用於更詳細說明本發明而不以任何方式限制其範圍。
實例
給出之所有溫度皆係外部溫度及規定為℃。藉由1H-NMR(400MHz)或13C-NMR(100MHz)(Bruker；以相對於所用溶劑之ppm表示化學位移δ；多重性：s=單重峰、d=雙重峰、t=三重峰、p=五重峰、hex=六重峰、hept=七重峰、m=多重峰、br.=寬峰，以Hz表示偶合常數)；藉由GC-MS；藉由LC-MS(具有HP、1100二元泵(Binary Pump)及DAD之Finnigan Navigator)對化合物進行表徵。
LC-MS方法1之參數：
注射體積：2μL
管柱：Kinetex C18,2.6μm,2.1 x 50mm
管柱流速：1mL/min
溶離劑：溶離劑A：水+0.08% TFA
溶離劑B：MeCN+0.012% TFA
梯度：2.0min 95% B
2.8min 95% B
3.0min 5% B
溫度：40℃
偵測器波長：210nm
LC-MS方法2之參數：
注射體積：0.40μL
管柱：Hypersil Gold,1.7μm,3.0 x 50mm
管柱流速：1.2mL/min
溶離劑：溶離劑A：水+0.04% TFA
溶離劑B：MeCN
梯度：0.0min 2% B
4.5min 90% B
5.7min 90% B
6.0min 2% B
溫度：40℃
偵檢器波長：210nm
LC-MS方法3之參數：
實例1：5-(4-溴苯基)-4-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)-6-氯嘧啶：
變化項I：
將5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶(26.7g；88.0mmol)及2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙醇(20g；91.3mmol；1.04當量；如在Kokatla及Lakshman，Org.Lett.(2010)，12，第4478-4481頁中之描述進行製備)懸浮於甲苯(266mL)中。在10-20℃下分批添加KOtBu(11.3g；101mmol；1.15當量)。在20-25℃下攪拌所得混合物(白色懸浮液變為橘色混合物)。1.5h後，添加40%檸檬酸水溶液(100mL)直至pH約2-3。分離各層。用水(100mL)清洗有機相3次並濃縮至乾以產生呈橘色油狀之粗標題化合物(46g)。添加MeOH(65mL)及形成黃色沉澱。添加更多MeOH(160mL)及於回流下漿化所得漿體懸浮液30min。將其冷卻至20-25℃。將其過濾掉，用MeOH沖洗並真空乾燥以產生呈白色粉末之標題化合物(36.3g；85%產率)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.54(s,1H),8.50(s,2H),7.55-7.51(m,2H),7.22-7.18(m,2H),4.78-4.74(m,2H),4.66-4.64(m,2H)。
[M+1]+=485及487。
LC-MS(方法1)：tR=1.97min；96.5% a/a。
變化項II：
將5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶(100g；329mmol)及2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙醇(72.1g；329mmol；1當量；如在Kokatla及Lakshmah，Org.Lett.(2010)，12，第4478-4481頁中之描述進行製備)懸浮於甲苯(1L)中。在20-40℃下滴加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(73.6mL；493mmol；1.5當量)。在80-85℃下攪拌所得混合物5h。讓其冷卻至20-25℃。添加水(1L)。分離各層。用10%檸檬酸水溶液(1L)清洗有機相。分離各層並用甲苯(500mL)反萃取該液相。用水清
洗合併之有機萃取物。在50-55℃下用iPrOH真空萃取甲苯。在50-55℃下攪拌所得混合物2h。歷時2h讓其冷卻至20-25℃，將其過濾掉並用iPrOH沖洗以提供呈白色粉末之標題化合物(136g；85%產率)。
該產物具有與彼等針對變化項I之產物獲得者相等之NMR資料。
實例2：5-(4-溴苯基)-4-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)-6-氟嘧啶：
變化項I：
將實例1之化合物(20.0g；41.1mmol；1.0當量)及氟化銫(7.5g；49.3mmol；1.2當量)懸浮於DMSO(200mL)中。歷時4h將其加熱至70-75℃。使棕色反應混合物冷卻至20-25℃。用EA(140mL)稀釋，用水(140mL)、10%檸檬酸水溶液(140mL)及鹽水(140mL)清洗。將其濃縮至乾以提供呈粗黃色固體之標題化合物。將此材料懸浮於iPrOH(40mL)中並加熱至回流10min。添加THF(5mL)及將所得混合物熱至回流10min，藉此獲得澄清溶液。讓其自身冷卻至20-25℃，而在IT=43℃下接種。將其過濾掉，用iPrOH(5mL)沖洗並真空乾燥以提供呈黃色固體之標題產物(17.9g；93%產率)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.52(s,2H),8.47(d,J=1.9Hz,1H),7.55-7.51(m,2H)；7.36-7.33(m,2H),4.84-4.82(m,2H),4.72-4.70(m,2H)。
[M+1]+=471及473。
LC-MS(方法1)：tR=1.92min；100% a/a。
變化項II：
將實例1之化合物(5.0g；10.3mmol；1.0當量)及TBAF.3H2O(5.4g；17.0mmol；1.7當量)懸浮於DMSO(50mL)中。在20-25℃下攪拌混合物6h。添加EA(50mL)，接著添加飽和CaCl2水溶液(10mL)。分離各層並用鹽水(每次50mL)清洗有機相3次，然後用水(25mL)清洗一次。於減壓下濃縮該有機相至乾。自iPrOH(10mL)及THF(1.25mL)中再結
晶殘餘物以提供呈白色粉末之標題產物(3.2g；66%產率)。
該產物具有與彼等針對變化項I之產物獲得者相等之NMR資料。
LC-MS(方法1)：tR=1.92min；88% a/a。
變化項III：
在反應器中裝入實例1之化合物(600g；1.23mmol；1.0當量)、氟化銫(562g；3.69mmol；3.0當量)、DMSO(3L)及甲苯(1.2L)。將甲苯蒸餾掉，及在70℃下攪拌剩餘混合物2h。冷卻至RT後，添加EA(2.4L)及水(2.4L)。分離各層，並依次用7.5% w/v CaCl2溶液(2.4L)、鹽水(2.4L)及水(3L)清洗有機層。該溶劑交換至iPrOH(2.4L)，添加THF(150mL)，及將該漿體加熱至回流。使所得溶液緩慢冷卻至室溫。過濾，用iPrOH(0.6L)清洗並乾燥提供呈灰白色固體之標題化合物(526g，91%產率)。
LC-MS(方法3)：tR=5.27min；99.3%純度。
實例3：{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺醯胺之製法：
變化項I：
在20-25℃下，將實例1之化合物(25g；51.4mmol)、磺醯胺(5.4g；56.5mmol；1.1當量)、TBAF.3H2O(48.6g；154mmol；3當量)及碳酸鉀(21.3g；154mmol；3當量)懸浮於DMSO(250mL)中。將該混合物加熱至70-75℃，維持1h。在此時，LC-MS指示完全轉化。使該反應混合物冷卻至10-15℃。添加水(200mL)及DCM(350mL)(注意：放熱)。分離各層並用水(200mL)清洗有機相兩次。用20%檸檬酸水溶液(200mL)及水(200mL；pH約3-4)清洗。濃縮有機相至乾以提供呈橘色油狀之粗標題產物。以DCM使此材料吸附在Isolute(30g)上。使用EA作為溶劑(600mL)在矽膠(300g)上純化此殘餘物以產生白色發泡體(26g)。將後者溶解於EA(50mL)中並加熱至回流。觀察到自發性結
晶。將其加熱至回流10min。添加更多EA(50mL)。讓其冷卻至20-25℃，過濾，用EA沖洗並真空乾燥以產生呈白色粉末之標題化合物(12.6g；45%產率)。
該產物具有與彼等在與Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861頁相關之補充資訊中所報告者相等之NMR資料。
變化項II：
在20-25℃下，將實例1之化合物(10g；20.6mmol)、磺醯胺(2.2g；22.9mmol；1.1當量)、TBAF.3H2O(16.2g；51.4mmol；2.5當量)及碳酸鉀(7.1g；51.4mmol；2.5當量)懸浮於DMSO(50mL)中。將該混合物加熱至70-75℃，維持1h。在此時，LC-MS指示完全轉化。使該反應混合物冷卻至10-15℃。添加水(100mL)及DCM(100mL)(注意：放熱)。分離各層並用鹽水(至pH=11；100mL)、40%檸檬酸水溶液(至pH=3；100mL)清洗有機相，用鹽水(100mL)清洗兩次及最後用水(50mL)清洗。將混合物濃縮至約50mL之剩餘體積。在20-25℃下接種。在20-25℃下緩慢發生結晶。將其冷卻至4℃並攪拌1h。將其過濾掉，用冷DCM(10mL)清洗並真空乾燥以提供呈白色固體之標題化合物(7.1g；63%產率)。
該產物具有與彼等在與Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861頁相關之補充資訊中所報告者相等之NMR資料。
變化項III：
在20-25℃下，將實例1之化合物(100g；206mmol)、磺醯胺(21.7g；226mmol；1.1當量)、TBAF.3H2O(162g；514mmol；2.5當量)及碳酸鉀(71g；514mmol；2.5當量)懸浮於DMSO(500mL)中。將該混合物加熱至70-75℃，維持2h。在此時，LC-MS指示完全轉化。使該反應混合物冷卻至10-15℃。添加水(1L)及DCM(1L)(注意：放熱)。分離各層並用鹽水(1L)清洗有機相。依序用飽和CaCl2溶液清洗
(1L)及40%檸檬酸水溶液(1L)清洗，用鹽水(1L)清洗三次及最後用水(0.5L)清洗。在RT下接種該混合物並歷時15h讓其冷卻至0℃。將其過濾掉，用冷EA(100mL)清洗並真空乾燥以提供呈白色固體之標題化合物(52g；46%產率)。
該產物具有與彼等在與Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861頁相關之補充資訊中所報告者相等之NMR資料。
LC-MS(方法2)：tR=2.80min；98.5% a/a。
變化項IV：
將實例2之化合物(2g；4.25mmol)、磺醯胺(0.45g；4.68mmol；1.1當量)及碳酸鉀(1.5g；10.6mmol；2.5當量)懸浮於DMSO(10mL)中。將該其加熱至70℃，維持15h。使該反應混合物冷卻至20-25℃。滴加40%檸檬酸水溶液(20mL)，接著添加DCM(20mL)。分離各層並用鹽水(20mL)及水(10mL)清洗有機相。於減壓下濃縮該等合併之有機層至約20mL之剩餘體積。將其冷卻至0-5℃，用冷DCM(5mL)清洗，過濾並於減壓(40℃，10mbar)下乾燥以提供呈白色固體之標題化合物(1.51g；65%產率)。
該產物具有與彼等在與Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861頁相關之補充資訊中所報告者相等之NMR資料。
LC-MS(方法1)：tR=1.59min；99.0% a/a。
變化項V：
在20-25℃下，將實例2之化合物(2g；4.25mmol)、磺醯胺(0.58g；6.0mmol；1.4當量)、氟化銫(1.6g；10.4mmol；1.5當量)及碳酸鉀(1.8g；12.7mmol；3當量)懸浮於DMSO(10mL)中。將該混合物加熱至70-75℃，維持15h。在此時，LC-MS(方法1)指示完全轉化。使該反應混合物冷卻至10-15℃，添加DCM(20mL)及30%檸檬酸水溶液(20mL)。分離各層並用30%檸檬酸水溶液清洗有機相兩次，接著濃
縮至乾。將殘餘物溶於DCM(10mL)中，漿化30min並過濾掉以提供呈白色固體之標題化合物(400mg；17%產率)。
該產物具有與彼等在與Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861頁相關之補充資訊中所報告者相等之NMR資料。
LC-MS(方法1)：tR=1.57min；98.4% a/a。
變化項VI：
將實例2之化合物(100g；0.213mmol；1.0當量)、磺醯胺(40.9g；0.425mmol；2.0當量)、K2CO3(147g)及DMSO(500mL)之混合物加熱至70℃，維持3h。冷卻至RT後，過濾該混合物並用EA/iPrOAc 1：1(300mL)清洗濾餅。用木炭處理該溶液並用EA/iPrOAc 1：1(300mL)沖洗，接著添加1M NaOAc溶液(500mL)。用EtOAc/iPrOAc 1：1(500mL)清洗溶液相。緩慢添加1M H2SO4(200mL)導致粗產物結晶，用水(2 x 1L)將其清洗兩次。在RT下在水(1L)中漿化該粗材料3h。過濾及用水(1L)清洗後，乾燥該材料以提供呈灰白色固體之標題化合物(75g；65%產率)。
該產物具有與彼等在與Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861頁相關之補充資訊中所報告者相等之NMR資料。
LC-MS(方法3)：tR=3.77min；99.5%純度。
變化項VII：
在70℃下，攪拌實例1之化合物(10.00g；20.6mmol；1.0當量)、氟化銫(9.378g；61.7mmol；3.0當量)及DMSO(25mL)之混合物2.5h。添加碳酸鉀(14.2g；103mmol；5.0當量)及磺醯胺(3.95g；41.1mmol；2.0當量)並再繼續加熱3h。冷卻至RT後，過濾該混合物並用EA/iPrOAc 1：1(50mL)清洗濾餅。用1M H2SO4(10mL)酸化合併之濾液以提供渾濁溶液。水(50mL)之添加導致懸浮液之形成。過濾該固體，用水(2 x 100mL)清洗兩次並乾燥以產生呈白色粉末之標題化合
物(8.6g；77%產率)。
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實例4：丙基胺磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-醯胺(馬西替坦)之製法：
變化項I：
將實例1之化合物(10g；20.6mmol)、丙基磺醯胺(3.1g；22.6mmol；1.1當量；如在Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861頁中之描述製備)、TBAF.3H2O(19.5g；61.7mmol；3當量)及碳酸鉀(8.5g；61.7mmol；3當量)懸浮於DMSO(100mL)中。將該混合物加熱至100℃，維持1h及然後冷卻至20-25℃。添加水(100mL)及DCM(100mL)。用水(每次100mL)3次、20%檸檬酸水溶液(100mL)及水(100mL)清洗該有機層，接著在減壓下濃縮至乾。將該殘餘物懸浮於EA(15mL)中並加熱至回流。添加Hept(30mL)。讓該混合物自身冷卻至20-25℃。過濾掉沉澱及用Hept(10mL)沖洗。自EA(30mL)及Hept(25mL)中再結晶由此收集之灰棕色固體(11.0g)以提供呈白色固體之標題化合物(6.4g；53%產率)。
該產物具有與彼等在Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861頁中所報告者相等之MS及NMR資料。
LC-MS(方法1)：tR=1.89min；100% a/a。
變化項II：
在20-25℃下，將實例2之化合物(2g；4.25mmol)、丙基磺醯胺(735mg；5.32mmol；1.2當量；如在Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861頁中之描述製備)、氟化銫(2.0g；12.8mmol；3當量)及碳酸鉀(1.7g；12.8mmol；3當量)懸浮於DMSO(20mL)中。將該混合物加熱至70-75℃，維持15h。添加水(20mL)及
DCM(20mL)。分離各層並用30%檸檬酸水溶液(20mL)清洗有機相，接著濃縮至乾。自甲苯中再結晶殘餘物以產生呈白色粉末之標題化合物(600mg；24%產率)。
該產物具有與彼等在Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861頁中所報告者相等之MS及NMR資料。
LC-MS(方法1)：tR=1.83min；96.7% a/a。
實例5：苄基-胺磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-醯胺之製法：
在20-25℃下，將實例2之化合物(14g；28.7mmol)、苄基磺醯胺鉀鹽(7.09g；31.6mmol；1.1當量；如在Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861頁中之描述製備)、TBAF.3H2O(27.2g；86.2mmol；3當量)及碳酸鉀(15.9g；115mmol；4當量)懸浮於DMSO(140mL)中。將該混合物加熱至100-105℃，維持1h。在此時，LC-MS(方法1)指示完全轉化。使該反應混合物冷卻至10-15℃。添加水(140mL)及DCM(140mL)。分離各層並用水(140mL)兩次、10%檸檬酸水溶液(140mL)及水(140mL)清洗有機層。將其於減壓下濃縮。藉由急速層析法在矽膠(溶離劑：Hept/EA)上純化該油性殘餘物以提供呈白色固體之標題化合物(4.75g；26%產率)。
該產物具有與彼等在Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861頁中所報告者相等之NMR資料。
[M+1]+=635及637。
LC-MS(方法1)：tR=1.94min；81.0% a/a。
Claims (10)
- 一種製造式I化合物或其鹽之方法，其中R係H，該方法包括使該式I-1化合物
其中X係溴、氯或氟，與該式I-2化合物或該式I-2化合物之鹽反應
其中R係H，該反應係在鹼之存在下在極性非質子性有機溶劑或非質子性有機溶劑之極性混合物中進行，且當X係溴或氯時，在四正丁基氟化銨水合物或氟化銫之存在下進行。
- 如請求項1之方法，其中該鹼係選自由以下各物組成之群：NaOH、KOH、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、第三丁醇鉀、Na2CO3、K2CO3及Cs2CO3。
- 如請求項2之方法，其中該鹼係K2CO3。
- 如請求項2之方法，其中該極性非質子性有機溶劑或非質子性有機溶劑之極性混合物包括二甲亞碸。
- 如請求項3之方法，其係使用二甲亞碸作為溶劑進行。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中X係氯且該式I-1化合物與該式I-2化合物的該反應係在四正丁基氟化銨水合物之存在下及使用二甲亞碸作為溶劑進行。
- 一種式I-1化合物，其中X係氟；或該化合物之鹽。
- 一種如請求項7之式I-1化合物或其鹽的用途，其係用於製造如請求項1中所定義之式I化合物或其鹽之方法中。
- 一種製造式I化合物的方法，其中R係H，或製造其鹽的方法，該方法包括該式I-1化合物之反應，該方法包括以下步驟：a)使該式I-1C1化合物或其鹽
與四正丁基氟化銨水合物或氟化銫在鹼之存在下在極性非質子性有機溶劑或非質子性有機溶劑之極性混合物中反應，以產生該式I-1F化合物
及b)使該在步驟a)獲得之式I-1F化合物與式I-2化合物或其鹽
其中R係H，在鹼之存在下在極性非質子性有機溶劑或非質子性有機溶劑之極性混合物中反應，以產生該式I化合物或其鹽。
- 如請求項9之方法，其中步驟a)係藉由使該式I-1C1化合物與氟化銫反應來進行。
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