CN103012279B - 一种4,5,6-三氟嘧啶化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4，5，6-三氟嘧啶化合物的制备方法：以4，6-二氯-5-氟嘧啶为原料，在氟化试剂、相转移催化剂、强极性非质子溶剂的存在下，常压下反应制得4，5，6-三氟嘧啶。本发明反应工艺条件简单，反应温度低，时间短，且在常压下进行，无需高压设备，生产成本低。所得产物收率和纯度都较高，收率在80%以上，纯度在97%以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种4，5，6-三氟嘧啶化合物的制备方法。
背景技术
4，5，6-三氟嘧啶是合成新型杀菌剂的重要中间体，对其合成进行研究，并开发适合于工业化生产的工艺路线具有较重要的现实意义。
德国拜耳公司的U·海内曼、H·加耶、P·格尔德斯等研究的卤代嘧啶类及其作为减少寄生虫方法的应用（CN1146550C），以4,5,6-三氯嘧啶为原料反应制得4,5,6-三氟嘧啶，该方法需要分两步进行，且使用了高压条件。
德国的普莱斯切克、马霍尔德报道了使用4,5,6-三氯嘧啶为原料只经一步反应直接制得4,5,6-三氟嘧啶的方法（CN1718572A）。然而该反应仍要在高压下进行，反应温度较高，且所报道的催化剂是特制的，该催化剂在空气中极不稳定，需要在惰性气体中保存，工艺条件较为苛刻。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单，成本低，环境友好，产物收率高，纯度高的4，5，6-三氟嘧啶的制备方法。
本发明采用的技术方案是：
一种式I所示的4，5，6-三氟嘧啶化合物的制备方法，所述方法为：以式II所示的4，6-二氯-5-氟嘧啶为原料，在氟化试剂、强极性非质子溶剂、相转移催化剂的存在下，20-260℃温度下反应，跟踪检测至反应完全后，反应液后处理制得式I所示的4，5，6-三氟嘧啶；所述的氟化试剂为氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯、四丁基氟化铵、三乙胺三氢氟酸盐、氟化氢吡啶盐中的一种或两种以上的组合，优选氟化钾；所述4，6-二氯-5-氟嘧啶、氟化试剂、相转移催化剂的物质的量的比例为1：2～40：0.001～1，优选为1：4～8：0.01～0.05；
化学方程式如下：
本发明所述相转移催化剂为聚醚类化合物、季铵盐、季膦盐或冠醚类化合物中的一种或两种以上的组合，优选为PEG6000、苄基三乙基氯化铵（简称TEBA）、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、四苯基溴化膦、18-冠醚-6、15-冠醚-5或环糊精中的一种或两种以上的组合，最优选为四丁基溴化铵。
本发明所述强极性非质子溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、苯乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上的组合，优选为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或环丁砜。
本发明所述强极性非质子溶剂的体积用量以4，6-二氯-5-氟嘧啶的质量通常计为5~15mL/g。
本发明所述氟化试剂、强极性非质子溶剂在反应前需要经除水处理，所述除水方式通常为共沸蒸馏带水或减压蒸馏脱水，这都是本领域技术人员公知的除水方法。优选为减压蒸馏脱水。即所述氟化试剂和强极性非质子溶剂，经共沸蒸馏带水或减压蒸馏脱水后，再加入相转移催化剂和4，6-二氯-5-氟嘧啶原料进行反应。
所述减压蒸馏脱水时，减压蒸馏的真空度通常为-0.098MPa～-0.010Mpa，优选为-0.095Mpa～-0.080Mpa。
本发明所述反应的温度为20-260℃，优选为40-70℃，最优选55~65℃。
所述反应通常利用气相色谱检测原料反应完全后即表示反应结束，通常反应时间为0.5-16小时，优选为1-8小时。
本发明所述反应液后处理方法为：反应结束后，反应液常压蒸馏，收集气相温度85-86℃馏分，即得到式I所示的4，5，6-三氟嘧啶。
进一步，优选本发明方法按以下步骤进行：氟化试剂和强极性非质子溶剂，经减压蒸馏脱水，然后除去真空，加入相转移催化剂和4，6-二氯-5-氟嘧啶原料，40-70℃温度下反应，跟踪检测至反应完全后，反应液常压蒸馏，收集气相温度85-86℃馏分，即得到式I所示的4，5，6-三氟嘧啶；所述4，6-二氯-5-氟嘧啶、氟化试剂、相转移催化剂的物质的量的比例为1：4～8：0.01～0.05；所述氟化试剂为氟化钾，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵；所述强极性非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或环丁砜
本发明的有益效果在于：
反应工艺条件简单，反应温度低，时间短，且在常压下进行，无需高压设备，生产成本低。所得产物收率和纯度都较高，收率在80%以上，纯度在97%以上。本发明方法是适用于工业产业化的4，5，6-三氟嘧啶的制备方法，对环境友好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：
在带有机械搅拌、温度计、减压蒸馏装置的500 ml四口烧瓶中加入58 g(1.00 mol)氟化钾，300 mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，升温至约50 ℃，调节真空度至-0.090MPa，期间可馏出少量DMF，继续升温至约70-80 ℃，蒸馏出约80-100 mL DMF以尽量除去原料和溶剂中的水分，然后除去真空，降温至60-65 ℃，加入3.2 g(0.01 mol) 四丁基溴化铵和32.2 g(0.19 mol)4，6-二氯-5-氟嘧啶，在此温度下搅拌反应5 h。用气相色谱检测原料反应完全后，将反应装置改为常压蒸馏装置，收集气相温度85-86℃馏分，得到无色透明液体4，5，6-三氟嘧啶21.5 g，经气相色谱检测纯度为97.6%，收率81.3%（以4，6-二氯-5-氟嘧啶计）。
实施例2：
在带有机械搅拌、温度计、减压蒸馏装置的500 ml四口烧瓶中加入58 g(1.00 mol)氟化钾，300 mL 二甲基亚砜(DMSO)，升温至约90℃，调节真空度至-0.095MPa，期间可馏出少量DMSO，继续升温至约100-110 ℃，蒸馏出约80-100 mL DMSO以尽量除去原料和溶剂中的水分，然后除去真空，降温至55-60 ℃，加入1.6 g(0.005 mol)四丁基溴化铵和32.2 g(0.19 mol)4，6-二氯-5-氟嘧啶，在此温度下搅拌反应7 h。用气相色谱检测原料反应完全后，将反应装置改为常压蒸馏装置，收集气相温度85-86℃馏分，得到无色透明液体4，5，6-三氟嘧啶21.9g，经GC检测纯度为97.0%，收率82.3%（以4，6-二氯-5-氟嘧啶计）。
实施例3：
在带有机械搅拌、温度计、减压蒸馏装置的1000 ml四口烧瓶中加入174g(3.00 mol)氟化钾，600 mL 环丁砜，升温至约130 ℃，调节真空度至-0.098MPa，期间可馏出少量环丁砜，继续升温至约140-150℃，蒸馏出约80-100 mL环丁砜以尽量除去原料和溶剂中的水分，然后除去真空，降温至60-65 ℃，加入3.2 g(0.01 mol) 四丁基溴化铵和64.5g(0.39mol)4，6-二氯-5-氟嘧啶，在此温度下搅拌反应5h。用气相色谱检测原料反应完全后，将反应装置改为常压蒸馏装置，收集气相温度85-86℃馏分，得到无色透明液体4，5，6-三氟嘧啶47.5g，经GC检测纯度为97.3%，收率89.4%（以4，6-二氯-5-氟嘧啶计）。
实施例4：
在带有机械搅拌、温度计、减压蒸馏装置的3000 ml四口烧瓶中加入522g(9.00 mol)氟化钾，1800 mL 环丁砜，升温至约130 ℃，调节真空度至-0.098MPa，期间可馏出少量环丁砜，继续升温至约140-150 ℃，蒸馏出约240-300 mL环丁砜以尽量除去原料和溶剂中的水分，然后除去真空，降温至55-60 ℃，加入19.3g(0.06 mol) 四丁基溴化铵和193.5g(1.16mol)4，6-二氯-5-氟嘧啶，在此温度下搅拌反应6 h。用气相色谱检测原料反应完全后，将反应装置改为常压蒸馏装置，收集气相温度85-86℃馏分，得到无色透明液体4，5，6-三氟嘧啶145.0g，经GC检测纯度为97.0%，收率90.5%（以4，6-二氯-5-氟嘧啶计）。
实施例5：
在带有机械搅拌、温度计、减压蒸馏装置的3000 ml四口烧瓶中加入278g(4.8mol)氟化钾，1800 mL 环丁砜，升温至约130 ℃，调节真空度至-0.098MPa，期间可馏出少量环丁砜，继续升温至约140-150℃，蒸馏出约240-300 mL环丁砜以尽量除去原料和溶剂中的水分，然后除去真空，降温至60-65 ℃，加入13.86g(0.012 mol) 四丁基溴化铵和193.5g(1.16mol)4，6-二氯-5-氟嘧啶，在此温度下搅拌反应6 h。用气相色谱检测原料反应完全后，将反应装置改为常压蒸馏装置，收集气相温度85-86℃馏分，得到无色透明液体4，5，6-三氟嘧啶134.8g，经GC检测纯度为97.0%，收率84.2%（以4，6-二氯-5-氟嘧啶计）。
Claims (7)
1.一种式I所示的4，5，6-三氟嘧啶化合物的制备方法，其特征在于所述方法为：以式II所示的4，6-二氯-5-氟嘧啶为原料，在氟化试剂、强极性非质子溶剂、相转移催化剂的存在下，40-70℃温度下反应，跟踪检测至反应完全后，反应液后处理制得式I所示的4，5，6-三氟嘧啶；所述的氟化试剂为氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯、四丁基氟化铵、三乙胺三氢氟酸盐、氟化氢吡啶盐中的一种或两种以上的组合；所述4，6-二氯-5-氟嘧啶、氟化试剂、相转移催化剂的物质的量的比例为1：2～40：0.001～1；
所述相转移催化剂为PEG6000、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、四苯基溴化膦、18-冠醚-6、15-冠醚-5或环糊精中的一种或两种以上的组合。
2.根据权利要求1所述的4，5，6-三氟嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，所述强极性非质子溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、苯乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上的组合。
3.根据权利要求1所述的4，5，6-三氟嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，所述氟化试剂、强极性非质子溶剂在反应前经除水处理。
4.根据权利要求3所述的4，5，6-三氟嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，所述氟化试剂和强极性非质子溶剂，经共沸蒸馏带水或减压蒸馏脱水后，再加入相转移催化剂和4，6-二氯-5-氟嘧啶原料进行反应。
5.根据权利要求1所述的4，5，6-三氟嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，所述反应液后处理方法为：反应结束后，反应液常压蒸馏，收集气相温度85-86℃馏分，即得到式I所示的4，5，6-三氟嘧啶。
6.根据权利要求1所述的4，5，6-三氟嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，所述4，6-二氯-5-氟嘧啶、氟化试剂、相转移催化剂的物质的量的比例为1：4～8：0.01～0.05。
7.根据权利要求1所述的4，5，6-三氟嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，所述方法为：氟化试剂和强极性非质子溶剂，经减压蒸馏脱水，然后除去真空，加入相转移催化剂和4，6-二氯-5-氟嘧啶原料，40-70℃温度下反应，跟踪检测至反应完全后，反应液常压蒸馏，收集气相温度85-86℃馏分，即得到式I所示的4，5，6-三氟嘧啶；所述4，6-二氯-5-氟嘧啶、氟化试剂、相转移催化剂的物质的量的比例为1：4～8：0.01～0.05；所述氟化试剂为氟化钾，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵；所述强极性非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或环丁砜。
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