JP6349329B2 - ５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを調製する方法 - Google Patents

Description

本発明は、殺菌剤の製造における有用な中間体である５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（Ｉ）を調製するための新規調製方法に関する。

塩素をフッ素と交換するためのプロセス（ハレックス（ｈａｌｅｘ）プロセス）は、特に、５−クロロ−１，３−ジアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド類に関して、知られている（ｃｆ． 例えば、ＷＯ ２００７／０３１２１２、及び、ＥＰ−Ａ ０７７６８８９）。

さらにまた、第１段階において、５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドをフッ素化剤としての金属フッ化物（例えば、ＫＦ）と反応させて、５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを生成させ、次いで、塩素化剤との第２の反応に付して塩化アシル誘導体を生成させることによって、５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド類を調製することができるということも、ＷＯ ２０１１／０６１２０５から知られている。

国際特許出願公開第２００７／０３１２１２号 欧州特許出願公開第０７７６８８９号 国際特許出願公開第２０１１／０６１２０５号

５−クロロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドからの５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドの調製において起こるフッ素化が、溶媒としてのジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドの中で、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム又は硫酸水素テトラブチルアンモニウムの中で選択される相間移動触媒を利用することによって、著しく、そして、驚くべき程に、促進且つ改善され得るということが見いだされた。そのような条件下においては、当該フッ素化のために使用するフッ化カリウムの量及び反応時間の両方を低減させることが可能であり、それによって、より安価で、環境破壊を起こさずに持続可能な調製方法が達成される。

本発明は、式（Ｉ）

で表される５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを調製する方法に関し、ここで、該調製方法は、式（ＩＩ）

で表される５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを、溶媒としてのジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドの中で、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム又は硫酸水素テトラブチルアンモニウムの中で選択される相間移動触媒（好ましくは、硫酸水素テトラブチルアンモニウム）の存在下で、式（ＩＩＩ）

で表されるフッ化カリウムと反応させることを特徴とする。

本発明による調製方法は、以下の式スキームによって例証することができる：

ここで、該フッ素化は、溶媒としてのジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドの中で、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム又は硫酸水素テトラブチルアンモニウムの中で選択される相間移動触媒（好ましくは、硫酸水素テトラブチルアンモニウム）の存在下で、フッ化カリウムを用いて実施する。

５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド類は、知られているか、又は、既知方法で得ることができる（ｃｆ． Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． １９９０， ２７， ２４３； ＷＯ ２００６／０１８７２５）。

式（ＩＩ）で表される５−クロロ−１−アルキル−３−ジフルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドは、ＷＯ ２０１１／０６１２０５に従って、調製することができる。

フッ化カリウムは、合成用の既知化学物質である。

本発明の調製方法における反応温度は、１３０℃〜１６０℃であり、好ましくは、１４５℃〜１５５℃である。

反応時間は、２〜４時間であり、好ましくは、３時間である。

本発明による調製方法は、式（ＩＩ）で表される５−クロロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドの１モル当たり、一般に、１〜１．５ｍｏｌ（好ましくは、１．１〜１．５ｍｏｌ）のフッ化カリウムを使用して実施する。

本発明による調製方法は、式（ＩＩ）で表される５−クロロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドの１モル当たり、一般に、１〜５ｍｏｌ％の上記相間移動触媒を使用して実施する。

該調製方法は、好ましくは、ガラス製器具ではない器具の中で実施する。それは、ＫＦが当該反応条件下においてガラス製器具と反応して副産物（Ｈ_２Ｏ）を生成し得るからである。テフロン製器具又はステンレス鋼製器具が好ましい。

該調製方法は、標準気圧下で実施し得るか、又は、加圧下（密閉容器内）で実施し得る。

該フッ化カリウムは、一般に、噴霧乾燥したものとして使用する。

調製実施例
実施例１： ジメチルアセトアミド中、触媒「Ｂｕ_４Ｎ^＋ＨＳＯ_４ ⁻」の存在下における５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（Ｉ）の調製

１２０ｍＬのジメチルアセトアミドの中に、１９．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）の５−クロロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＩＩ）を最初に装入した。その後、６．８４ｇ（１２０ｍｍｏｌ）の噴霧乾燥させたフッ化カリウム及び１ｇ（３ｍｏｌ％）のＢｕ_４Ｎ^＋ＨＳＯ_４ ⁻を添加し、１５０℃まで加熱し、次いで、その温度で３時間撹拌した。その反応混合物のＧＣ（ガスクロマトグラフィー）は、１００％の変換を示す。その後、その混合物をトルエンで希釈し、濾過し、１ｍｂａｒの減圧下、７０℃で溶媒を除去して、１８．５ｇの５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（純度 ９０ｗ．ｗ．％）が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝９．８（１Н，ｓ），６．８８（１Н，ｔ），３．７（３Н，ｓ）ｐｐｍ；
^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝−１１４．７５（２Ｆ，ｔ），−１２４．０６（１Ｆ，ｓ）ｐｐｍ。

実施例２： 触媒「Ｂｕ_４Ｎ^＋ＨＳＯ_４ ⁻」を用いないことを除いて、実施例１と同様に反応を実施した。

これらの条件下において、該反応混合物のＧＣは、３時間後には５５％の変換を示し、６時間後には６５％の変換を示し、９時間後には７５％の変換を示し、１５時間後には７８％の変換を示す。

実施例３： ジメチルホルムアミド中、触媒「Ｂｕ_４Ｎ^＋ＨＳＯ_４ ⁻」の存在下における５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（Ｉ）の調製
１２０ｍＬのジメチルホルムアミドの中に、１９．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）の５−クロロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＩＩ−１）を最初に装入した。その後、６．８４ｇ（１２０ｍｍｏｌ）の噴霧乾燥させたフッ化カリウム及び１ｇ（３ｍｏｌ％）のＢｕ_４Ｎ^＋ＨＳＯ_４ ⁻を添加し、１５０℃まで加熱し、次いで、その温度で３時間撹拌した。その反応混合物のＧＣは、１００％の変換を示す。その後、その混合物をトルエンで希釈し、濾過し、０．５ｍｂａｒの減圧下、７０℃で溶媒を除去して、１８．３ｇの５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（純度 ９２ｗ．ｗ．％）が得られた。

実施例４： 触媒「Ｂｕ_４Ｎ^＋ＨＳＯ_４ ⁻」を用いないことを除いて、実施例３と同様に反応を実施した。

これらの条件下において、該反応混合物のＧＣは、３時間後には５２％の変換を示し、６時間後には７３％の変換を示し、９時間後には８３％の変換を示し、１５時間後には９３％の変換を示す。

実施例５： ジメチルホルムアミド中、触媒「Ｂｕ_４Ｎ^＋ＨＳＯ_４ ⁻」の存在下における５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（Ｉ）の調製
１２０ｍＬのジメチルホルムアミドの中に、１９．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）の５−クロロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＩＩ−１）を最初に装入した。その後、６．２７ｇ（１１０ｍｍｏｌ）の噴霧乾燥させたフッ化カリウム及び１ｇ（３ｍｏｌ％）のＢｕ_４Ｎ^＋ＨＳＯ_４ ⁻を添加し、１５０℃まで加熱し、次いで、その温度で３時間撹拌した。その反応混合物のＧＣは、９９％の変換を示す。その後、その混合物をトルエンで希釈し、濾過し、１ｍｂａｒの減圧下、７０℃で溶媒を除去して、１８．１ｇの５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（純度 ８９ｗ．ｗ．％）が得られた。

実施例６： 触媒「Ｂｕ_４Ｎ^＋ＨＳＯ_４ ⁻」を用いないことを除いて、実施例５と同様に反応を実施した。

これらの条件下において、該反応混合物のＧＣは、３時間後には３５％の変換を示し、６時間後には５０％の変換を示し、１５時間後には６５％の変換を示す。

実施例７： ジメチルホルムアミド中、触媒「Ｂｕ_４Ｎ^＋Ｂｒ⁻」の存在下における５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（Ｉ）の調製
１２０ｍＬのジメチルホルムアミドの中に、１９．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）の５−クロロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＩＩ−１）を最初に装入した。その後、６．２７ｇ（１１０ｍｍｏｌ）の噴霧乾燥させたフッ化カリウム及び０．９６ｇ（３ｍｏｌ％）のＢｕ_４Ｎ^＋Ｂｒ⁻を添加し、１５０℃まで加熱し、次いで、その温度で３時間撹拌した。その反応混合物のＧＣは、９８％の変換を示す。その後、その混合物をトルエンで希釈し、濾過し、０．５ｍｂａｒの減圧下、７０℃で溶媒を除去して、１７．８ｇの５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（純度 ８９ｗ．ｗ．％）が得られた。

実施例８： ジメチルアセトアミド中における５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（Ｉ）の調製
１２０ｍＬのジメチルアセトアミドの中に、１９．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）の５−クロロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＩＩ−１）を最初に装入した。その後、８．５５ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の噴霧乾燥させたフッ化カリウムを添加し、１５０℃まで加熱し、次いで、その温度で３時間撹拌した。ＧＣは、わずかに５５％の変換を示す。

Claims (6)

1. 式（Ｉ）
   

   

   で表される５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを調製する方法であって、式（ＩＩ）
   

   

   で表される５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを、溶媒としてのジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドの中で、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム又は硫酸水素テトラブチルアンモニウムの中で選択される相間移動触媒の存在下で、式（ＩＩＩ）
   

   

   で表されるフッ化カリウムと反応させることを特徴とする、前記調製方法。
2. 前記相間移動触媒が硫酸水素テトラブチルアンモニウムである、請求項１に記載の調製方法。
3. 該反応温度が１３０℃〜１６０℃である、請求項１又は２に記載の調製方法。
4. 該反応時間が２〜４時間である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の調製方法。
5. 式（ＩＩ）で表される５−クロロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドの１モル当たり１〜１．５ｍｏｌのフッ化カリウムを使用する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の調製方法。
6. 式（ＩＩ）で表される５−クロロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドの１モル当たり１〜５ｍｏｌ％の前記触媒を使用する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の調製方法。