CN103724281A - N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-n′-丙基磺酰胺的新型衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的新型衍生物及其应用，所述衍生物的药物活性好，其可以大大增加药物的半衰期,延长药物在人体內滞留的时间,同时提高血液中药物的浓度,从而达到更好的疗效。由于药物的半衰期大大增加，使得药物在血液中可以更长时间地保持活性浓度，使得在有剂量限制的治疗条件下,可以在保持疗效的同时减少药物的使用剂量，从而消除了药物的不良代谢问题，减少了药物毒性，使得在用药过程中的毒副作用减小。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的衍生物及其应用，属于药物技术领域。
背景技术
肺动脉高压(PAH)是一个慢性疾病，该疾病可是渐进式的可使人衰弱的疾病，严重者可导致死亡或需要肺移植。肺动脉高压是连接心脏至肺的动脉高血压，它引起右心比正常时工作更困难，可导致限制运动的能力和气短。该疾病的特征是患病个体的心脏和肺间动脉异常高血压，症状范围可以从轻度呼吸困难和疲劳到严重限制运动能力直至最终减少寿命。2013年10月13日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种药物用于治疗肺动脉高压病人，这种药物的化学名称为：N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺。商品名称：美西特田。美西特田作为一个双重内皮素受体拮抗剂，其作用为松弛肺动脉，减低肺内血压，延缓疾病进展。疾病进展包括：死亡、静脉或皮下前列腺素的开始或肺动脉高压的临床恶化，还可减少肺动脉高压住院。由于在使用美西特田进行治疗时，通常为了达到治疗效果而加大用药剂量，导致产生很多药物不良代谢问题，由于药物通过不良代谢反应产生的活性代谢物通常是药物产生毒性和其他副作用的重要因素，因而在治疗过程中会对人体产生较多副作用，使用美西特田治疗过程中会使患者产生的不良反应有：贫血、鼻咽炎/咽炎、支气管炎、头痛、流感和泌尿道感染。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的新型衍生物及其应用，所述衍生物的药物活性好，同时可解决药物的不良代谢问题，在用药过程中的毒副作用小。
本发明是通过以下技术方案予以实现的。
N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的新型衍生物，具有下列化学结构通式：
式中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7独立地为氢或氟，其中至少有一个为氟。
上述的N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的新型衍生物，其中，R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7中一个或几个为氟。
上述的N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的新型衍生物，其中，R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7均为氟。
上述的N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的新型衍生物的应用，所述衍生物在制备治疗肺动脉高压疾病的药物中的应用。
本发明所述N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的新型衍生物可作为治疗肺动脉高压疾病的药物的活性成分，该药物中也可含有有效量的所述衍生物及可药用载体或赋形体，制成适合使用的剂型。给药系统可以是白蛋白结合型注射液、脂质体、粉针、纳米粒和环糊精包合物等，给药剂型可以是注射液，也可以是固体剂型或半固体剂型，如可以是注射剂、片剂、囊剂、丸剂、散剂或颗粒剂等。
本发明所述N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的新型衍生物可制成药学上可接受的适合用作药物的盐，药学上可接受的适合用作药物的盐是指本发明所述衍生物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐，包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明所述衍生物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸和磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸和苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明所述N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的新型衍生物与现有技术中的美西特田相比，具有如下优点：
（1）本发明所述衍生物的疗效更好，其可以大大增加药物的半衰期,延长药物在人体內滞留的时间,同时提高血液中药物的浓度,从而达到更好的疗效。
（2）本发明所述衍生物的药物使用剂量更小，从而可消除药物的不良代谢问题，由于药物的半衰期大大增加使得药物在血液中可以更长时间地保持活性浓度，使得在有剂量限制的治疗条件下,可以在保持疗效的同时减少药物的使用剂量,减少药物毒性。
（3）本发明所述衍生物的毒性、副作用更少，由于药物通过不良代谢反应产生的活性代谢物通常是药物产生毒性和其他副作用的重要因素，消除了药物的不良代谢问题，则大大降低了药物的毒性和其他副作用。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
实施例1
制备N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-七氟丙基磺酰胺。
本发明所述衍生物的制备包括磺酰胺化和醚化2个步骤。
制备步骤如下：
（1）磺酰胺化制备N-[5-（4-溴苯基）-6-[2–羟基乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-七氟丙基磺酰胺：
在无水无氧并氩气保护下，在干燥烧瓶中加入4-氯-[5-（4-溴苯基）-6-[2–羟基乙氧基]嘧啶和DMSO，室温搅拌下加入七氟丙基磺酰胺钠盐，室温搅拌下搅拌反应48h，然后加入饱和食盐水淬灭反应，再加入三氯甲烷。有机相分别用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化得到N-[5-（4-溴苯基）-6-[2–羟基乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-七氟丙基磺酰胺。4-氯-[5-（4-溴苯基）-6-[2–羟基乙氧基]嘧啶与七氟丙基磺酰胺钠的克分子比是1︰1-1.2。1克分子的4-氯-[5-（4-溴苯基）-6-[2–羟基乙氧基]嘧啶使用2-5L的DMSO、5-10L的三氯甲烷和10-40L的饱和食盐水。（2）醚化步骤制备目标产物N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-七氟丙基磺酰胺。
在无水无氧并氩气保护下，在干燥烧瓶中将N-[5-（4-溴苯基）-6-[2–羟基乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-（七氟）丙基磺酰胺溶于三氯甲烷中，室温搅拌下加入氢化钠和5-溴-2-氯嘧啶，搅拌反应1-3h，用1摩尔浓度的盐酸溶液淬灭反应，再加入三氯甲烷。有机相分别用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化得到目标产物N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-七氟丙基磺酰胺。N-[5-（4-溴苯基）-6-[2–羟基乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-（七氟）丙基磺酰胺与氢化钠和5-溴-2-氯嘧啶的克分子比是1︰1-1.2︰1.2-1.5。1克分子的N-[5-（4-溴苯基）-6-[2–羟基乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-七氟丙基磺酰胺使用2-5L的1摩尔浓度的盐酸、5-10L的三氯甲烷和10-40L的饱和食盐水。
实施例2
制备N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-(1,1-二氟丙基)磺酰胺。
制备方法同实施例1，将实施例1中的七氟丙基磺酰胺钠盐替换为N-(1,1-二氟丙基)磺酰胺钠盐。
实施例3
制备N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-(3,3,3-三氟丙基)磺酰胺。
制备方法同实施例1，将实施例1中的七氟丙基磺酰胺钠盐替换为N-(3,3,3-三氟丙基)磺酰胺钠盐。
这里本发明的描述和应用是说明性的，并非想将本发明的范围限制在上述实施例中，因此，本发明不受本实施例的限制，任何采用等效替换取得的技术方案均在本发明保护的范围内。
Claims (4)
1.N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的新型衍生物，其特征在于，具有下列化学结构通式：
式中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7独立地为氢或氟，其中至少有一个为氟。
2.如权利要求1所述的N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的新型衍生物，其特征在于，R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7中一个或几个为氟。
3.如权利要求2所述的N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的新型衍生物，其特征在于，R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7均为氟。
4.如权利要求1－3中任一项所述的N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的新型衍生物的应用，其特征在于，所述衍生物在制备治疗肺动脉高压疾病的药物中的应用。
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