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TWI607758B - 改善乾癬症狀的副乾酪乳桿菌菌株ｇｍｎｌ－６５３及其組合物 - Google Patents

改善乾癬症狀的副乾酪乳桿菌菌株ｇｍｎｌ－６５３及其組合物 Download PDF

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TWI607758B
TWI607758B TW106107470A TW106107470A TWI607758B TW I607758 B TWI607758 B TW I607758B TW 106107470 A TW106107470 A TW 106107470A TW 106107470 A TW106107470 A TW 106107470A TW I607758 B TWI607758 B TW I607758B
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gmnl
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陳奕興
蔡宛樺
周佳璇
蔡佩珍
黃璻尹
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景岳生物科技股份有限公司
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Description

改善乾癬症狀的副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653及其組合物
本發明係關於一種改善乾癬症狀的副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653及其組合物，特別是關於一種具有抗發炎能力且可以抑制細胞激素IL-6及IL-17分泌的副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653及其組合物。
乾癬又稱為銀屑病，是一種慢性免疫疾病，會反覆發作。由於皮膚的免疫系統失調而導致皮膚細胞的生長增加，成為厚厚的皮屑患者在頭皮、臉、軀體及四肢很容易反覆長出隆起的紅色脫屑斑塊，且發病後多數就終身無法治癒。有部分乾癬病人會合併乾癬關節炎，造成關節發炎腫脹，它不僅是皮膚疾病，也是一種全身性疾病；40%患者合併關節炎，另外合併高血脂、代謝症候群、肥胖、心血管疾病、糖尿病、憂鬱症等的機率也高於一般人。
目前最常用來治療乾癬的方式為使用外用藥物、口服藥物、生物製劑及光照療法等。常見的外用藥物包含(1)外用類固醇：可抗發炎、抑制細胞增生，但長期使用於皮膚薄處後，會造成皮膚萎縮的副作用；(2)外用維生素D：可抑制角質細胞增生、抗發炎，但會出現局部刺激感；(3)外用A酸：抑制角質過多、促進角質細胞分化，但效果不佳；(4) 焦油：輔助抗發炎及抑制角質細胞增生；(5)保濕劑：避免皮膚過於乾燥而刺激發炎。口服藥物包含(1)MTX(methotrexate)，主要的副作用為血球下降、肝毒性；與(2)環孢黴素(cyclosporine)，主要的副作用為血球下降、腎毒性；(3)口服A酸，主要的副作用為肝功能異常、血脂升高、皮膚乾燥、致畸胎；(4)全身性類固醇：只用在孕婦。生物製劑則是注射具有免疫調節功能之抗體，雖然安全但價格昂貴，且必需注意肺結核。光照療法的照光時問的長短要請醫師評估後再決定，且必須親自到醫療院所治療。
上述幾種乾癬的治療方式普遍具有副作用高、便利性不佳及價格昂貴等問題；因此尋找非類固醇治療，並兼具便利性及價格平實等優勢，將成為未來發展治療乾癬之新趨勢。
故，有必要提供一種改善乾癬症狀的副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653及其組合物，以解決習用技術中所存在的問題。
本發明之主要目的在於提供一種改善乾癬症狀的副乾酪乳桿菌菌株及其組合物，該副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653(Lactobacillus Paracasei GMNL-653)具有抗發炎的能力，且可抑制血清中細胞激素IL-17的產生以降低其含量，進而改善乾癬症狀。
為達上述之目的，本發明的一實施例提供一種改善乾癬症狀的副乾酪乳桿菌(Lactobacillus Paracasei)菌株，該副乾酪乳桿菌菌株是副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653，並以寄存編號BCRC 910721寄存於食品工業發展研究所的生物資源保存及研究中心(BCRC of FIRDI)。
在本發明的一實施例中，該副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653 是活菌菌株或死菌菌株。
在本發明的一實施例中，該副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653具有抑制產生細胞激素IL-17(Interleukin-17)的能力。
在本發明的一實施例中，該副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653具有抑制產生細胞激素IL-6(Interleukin-6)的能力。
為達上述之目的，本發明的另一實施例提供一種改善乾癬症狀的組合物，其包含如上所述之改善乾癬症狀的副乾酪乳桿菌菌株。
在本發明的一實施例中，該改善乾癬症狀的組合物是一醫藥組合物、一營養補充品、一保健食品、一醫療食品或其組合。
第1圖：顯示實驗1之抗發炎測試中不同副乾酪乳桿菌菌株(GMNL-653、32、133)的活菌菌株對LPS誘發RAW264.7的一氧化氮(NO)濃度的長條圖。
第2圖：顯示實驗1之抗發炎測試中不同副乾酪乳桿菌菌株(GMNL-653、32、133)的死菌菌株對LPS誘發RAW264.7的一氧化氮(NO)濃度的長條圖。
第3圖：顯示實驗2之不同劑量的副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653對發炎產生之細胞激素IL-6含量的影響。
第4A至4C圖：實驗3中各組小鼠在不同天數時的背部皮膚照片。
第5圖：顯示實驗3中餵食副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653對血清中的細胞激素IL-17含量的影響。
第6圖：乾癬造症後小鼠皮膚外觀之紅腫情形以文獻方法進行評估所獲得的分數的比較圖。
第7圖：乾癬造症後小鼠皮膚角質層角化不全之症狀以文獻方法進行評估所獲得的分數的比較圖。
為了讓本發明之上述及其他目的、特徵、優點能更明顯易懂，下文將特舉本發明較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。此外，本發明所提到的單數形式“一”、“一個”和“所述”包括複數引用，除非上下文另有明確規定。數值範圍(如10%~11%的A)若無特定說明皆包含上、下限值(即10%≦A≦11%)；數值範圍若未界定下限值(如低於0.2%的B，或0.2%以下的B)，則皆指其下限值可能為0(即0%≦B≦0.2%)。上述用語是用以說明及理解本發明，而非用以限制本發明。
本發明之一實施例提供一種改善乾癬症狀的副乾酪乳桿菌菌株，該副乾酪乳桿菌菌株是副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653(Lactobacillus Paracasei GMNL-653)，並以寄存編號BCRC 910721寄存於食品工業發展研究所的生物資源保存及研究中心(BCRC of FIRDI)。該副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653可為活菌菌株或死菌菌株，其具有抗發炎能力，且能抑制細胞激素IL-6及IL-17(Interleukin-17)的產生。
本發明之一實施例提供一種改善乾癬症狀的組合物，其包含如上所述之副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653。較佳的，該改善乾癬症狀的組合物也可以一醫藥組合物、一營養補充品、一保健食品、一醫療食品或其組合的方式呈現，亦即該改善乾癬症狀的組合物可以根據有效性或方便 性來考量設計成不同的形態。此外，該改善乾癬症狀的組合物較佳是以食用方式進入消化系統。
上述實施例中的該副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653主要是從人體腸道篩選分離獲得的多個分離株的其中一株。利用表1之引子(SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2)進行PCR以複製多個分離株各自的16S rDNA片段，接著將其加以定序，定序完成後得到其中一株的16S rDNA基因序列如下(SEQ ID NO：3)；隨後，由NCBI網站比對後的結果可知，該分離株的16S rDNA序列與副乾酪乳桿菌(Lactobacillus Paracasei)的16S rDNA序列相似，相似度均為99%以上，故可知此菌株GMNL-653確實屬於副乾酪乳桿菌。
該副乾酪乳桿菌GMNL-653的完整16S rDNA序列(SEQ ID NO：3)如下：
對該副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653進行醱酵試驗，可獲得如表2的結果。
為了驗證本發明所提供之該副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653 具有抗發炎的特性，且能達到改善乾癬症狀的目的，進行了以下動物模式的實驗。由於動物模式中，小鼠的表癥貼近臨床人類疾病病癥，包含慢性皮膚發炎與角化性疾病症狀，因此可用來評估及模擬該副乾酪乳桿菌GMNL-653使用於人類可獲得的效果。
實驗1：抗發炎測試
菌株：三種副乾酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei GMNL-653為實驗組，GMNL-32及GMNL-133為比較組)
菌液培養：每組自凍管接種副乾酪乳桿菌到1ml的MRS肉湯，並於37℃有氧下靜置培養20小時。次日，取15μl隔夜培養菌液至1.5ml的MRS肉湯(1%二次活化)，37℃有氧下靜置培養20小時。
細胞培養：將巨噬細胞株(RAW 264.7)之細胞數調整為8×105cells/ml，在24孔盤中加入0.5ml細胞液(最終細胞數為4×105cells/well)，並於37℃靜置隔夜後，先以磷酸鹽生理食鹽水(以下簡稱PBS)清洗1次後，將細胞培養基更換成0.4ml/well不含血清之培養基(DMEM)進行飢餓(starvation)2小時。
菌液與細胞共培養：取出前一晚培養之菌液進行離心(每分鐘13,000轉、1分鐘)，並進行兩次PBS洗菌，再次移除上清液後，取20μl的PBS懸浮菌塊混合980μl的PBS(稀釋50倍)，測量OD 600，回推調整菌液濃度為1x1010cfu/ml；將調整好的菌液取0.1ml再混合0.9ml的DMEM(無血清)，使最終菌數成為1x109cfu/ml。重複上述步驟製備好此菌數共兩管，一管為活菌，另一管則進行熱殺(121℃，15分鐘)備用。待細胞進行飢餓2小時後，再加入100μl已製好之活菌及死菌菌液(最終菌數 為1x108cfu/ml)，並和細胞共同培養2小時。
菌液與細胞共培養2小時後，繼續在每個孔洞中加入0.5ml含200ng/ml的LPS之DMEM；控制組(mock)則加入0.5ml之DMEM，再共同培養20小時後，收集細胞上清液，並測定一氧化氮(NO)含量。
將NO試劑(80μl Griess reagent A+80μl Griess reagent B)混合80μl細胞上清液，於室溫下作用5分鐘後，利用ELISA reader測定OD 550nm之吸光值。
實驗1的結果如第1及2圖所示，除了可發現LPS能有效的促進RAW264.7細胞之發炎物質一氧化氮的產生，在第1圖中，三種副乾酪乳桿菌菌株(GMNL-653、32及133)的活菌菌株都可以降低NO的產生濃度，但以GMNL-653的效果最好；在第2圖中，則可以發現僅有副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653的死菌菌株能夠有效降低NO濃度，其餘兩個副乾酪乳桿菌菌株效果不明顯，甚至GMNL-133還會使NO濃度略為上升。因此可知，副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653的活菌或死菌型態都可以有效抑制LPS刺激RAW264.7細胞所產生的發炎現象。副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653具有抗發炎的能力。
實驗2：不同劑量的副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653對發炎產生之細胞激素IL-6的抑制效果
菌液培養：自凍管接種副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653到1ml的MRS肉湯，並於37℃有氧下靜置培養20小時。次日，取15μl隔夜培養菌液至1.5ml的MRS肉湯(1%二次活化)，37℃有氧下靜置培養20小時。
細胞培養：將巨噬細胞株(RAW 264.7)之細胞數調整為8 ×105cclls/ml，在24孔盤中加入0.5ml細胞液(最終細胞數為4×105cells/well)，並於37℃靜置隔夜後，先以PBS清洗1次後，將細胞培養基更換成0.4ml/well不含血清之培養基(DMEM)進行飢餓(starvation)2小時。
菌液與細胞共培養：取出前一晚培養之菌液進行離心(每分鐘13,000轉、1分鐘)，並進行兩次PBS洗菌，再次移除上清液後，取20μl的PBS懸浮菌塊混合980μl的PBS(稀釋50倍)，測量OD 600，回推調整菌液濃度為1x1010cfu/ml；將調整好的菌液取0.2ml再混合0.8ml的DMEM(無血清)，使最終菌數成為2x109cfu/ml。並預先將此最終濃度依序調整菌量成為2 x 109、1 x 109、5 x 108、1 x 108、5 x 107cfu/ml備用。待細胞進行飢餓2小時後，再加入100μl已製好之不同稀釋倍數的菌液，處理細胞2小時。
菌液與細胞共培養2小時後，繼續在每個孔洞中加入0.5ml含200ng/ml的LPS之DMEM；控制組(mock)則加入0.5ml之DMEM，再共同培養20小時後，收集及分裝細胞上清液，保存於-20℃待測。進行測試前，先將細胞上清液以測試稀釋劑(Assay diluents)稀釋5倍(0.1ml細胞上清液+0.4ml測試稀釋劑)，再進行細胞激素IL-6分析，並以ELISA reader測定OD 450nm之吸光值，每組重複兩次。
實驗2的結果請參考第3圖，可發現不同劑量的副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653均能有效降低LPS刺激RAW264.7產生之IL-6的分泌量，劑量越高抑制IL-6分泌的效果越好。
實驗3：乾癬小鼠的動物模式測試
實驗材料：10週齡大BALB/c母鼠，共分成四組，包括控 制組(管餵無菌水，未進行乾癬造症，2隻)、單純造症組(管餵無菌水，進行乾癬造症，5隻)以及副乾酪乳桿菌組(進行乾癬造症，包括管餵活菌及死菌兩種型態，活菌劑量為1.6×107cfu/mouse，5隻；死菌劑量為8.1×107cells/mouse，5隻)。
實驗方法：
(1)活菌製備：自凍管接種副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653到1ml MRS肉湯，並於37℃有氧下靜置培養20小時。次日，取15μl隔夜培養菌液至1.5ml MRS肉湯(1%二次活化)，37℃有氧下靜置培養20小時，以OD 600nm推估菌數並將活菌劑量調整為8×107ctu/ml備用。
(2)死菌製備：自凍管接種副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653到1ml MRS肉湯，並於37℃有氧下靜置培養20小時。次日，取15μl隔夜培養菌液至1.5ml MRS肉湯(1%二次活化)，37℃有氧下靜置培養20小時，以OD 600nm推估菌數，並將菌數調整為4×108cfu/ml，並進行121℃高溫高壓滅菌15分鐘。
(3)流程：BALB/c母鼠預先管餵副乾酪乳桿菌6天；至第6天時先將小鼠背部除毛，在第7天開始塗抹0.05g藥膏(Imiquimod Cream,，5% Aldara，以下簡稱Imq)造症，控制組則是擦凡士林(vaseline)，連續塗抹7天，此過程仍持續管餵副乾酪乳桿菌，拍照記錄皮膚產生皮屑之狀況，並以心臟採血方式收集小鼠血清，並以ELISA kit(BioLgend,Mouse IL-17A,Cat.No.432505)進行細胞激素IL-17的分析。所得之數據均以雙尾變異數分析(two-way analysis of variance)，並進行T-test統計分析各組均與造症組(Imq)相比，**代表p<0.01。
請參考第4A至4C圖，其分別顯示第0、4及5天的小鼠背部皮膚的照片。經過4或5天的Imq藥膏處理後，單純造症組(Imq)與無照症的控制組(Vaseline)的小鼠背部皮膚狀況明顯不同，主要出現隆起的紅色脫屑斑塊及掉落的皮屑，也會出現傷口，即類似人類的乾癬病癥；而相較於單純Imq組別，餵食GMNL-653活菌組及GMNL-653死菌組，雖然皮膚仍有少量的皮屑形成，但隆起的紅色脫屑斑塊部位及數量減少許多，表示不論活菌或死菌形式之GMNL-653對於Imq造成的乾癬皮膚症狀，具有明顯改善的效果。
繼續參考第5圖，可發現在有Imq造症並同時管餵死菌或活菌形式之GMNL-653均能大幅降低小鼠體內細胞激素IL-17的量，有效抑制細胞激素IL-17產生。因此，可推論副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653可經由減少IL-17分泌而達到改善乾癬所造成的全身性發炎現象。
第6圖為乾癬造症後小鼠皮膚外觀之紅腫情形以文獻方法(Bangladesh J Pharmacol.2016；11：849-851)進行評估所獲得的分數的比較圖。從第6圖可看出，塗抹凡士林的組別在第1、4、5天並無差異；在乾癬造症成功後，雖然塗抹Imq的三個組別都出現皮膚紅腫的發炎情形；但相較於單純Imq造症組，Imq+GMNL-653活菌組及Imq+GMNL-653死菌組都有減緩紅腫發炎程度，添加GMNL-653活菌組或GMNL-653活菌組與Imq組別相比均具有顯著性差異(**：p<0.01，*：p<0.05)。
第7圖為乾癬造症後小鼠皮膚角質層角化不全之症狀以文獻方法(Bangladesh J Pharmacol.2016；11：849-851)進行評估所獲得的分數的比較圖。由於皮膚角質層角化不全，因此在皮膚上不停產生及掉落新皮屑。 從第7圖可看出，塗抹凡士林的組別在第1、4、5天並無差異。在乾癬造症成功後，雖然塗抹Imq的三個組別都出現皮屑情形，但相較於單純Imq造症組，Imq+GMNL-653活菌組及Imq+GMNL-653死菌組都有減少皮屑產生的情形及速度，GMNL-653活菌組或GMNL-653死菌組與Imq組別相比均具有顯著性差異(**：p<0.01，*：p<0.05)。
綜合上述結果，可以確定本發明所提供之副乾酪乳桿菌GMNL-653，在動物模式的實驗中，不論是活菌或熱殺死菌型態均具有改善乾癬症狀的效果，且其機制為經由調節細胞激素IL-17的產生來降低過度發炎之現象。本發明所提供的改善乾癬症狀的該副乾酪乳桿菌GMNL-653及其組合物可應用於乾癬的治療上，是相當安全、無副作用、價格便宜且使用上相當方便的。
雖然本發明已以較佳實施例揭露，然其並非用以限制本發明，任何熟習此項技藝之人士，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
【生物材料寄存】 國內寄存資訊【請依寄存機構、日期、號碼順序註記】
食品工業發展研究所、2016年2月26日、BCRC 910721
<110> 景岳生物科技股份有限公司
<120> 改善乾癬症狀的副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653及其組合物
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<400> 1
<210> 2
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 536R primer
<400> 2
<210> 3
<211> 523
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sequencing Primer
<400> 3

Claims (7)

  1. 一種改善乾癬症狀的副乾酪乳桿菌菌株，該副乾酪乳桿菌菌株是副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653(Lactobacillus Paracasei GMNL-653)，並以寄存編號BCRC 910721寄存於食品工業發展研究所的生物資源保存及研究中心(BCRC of FIRDI)，並且該副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653具有抑制產生細胞激素IL-17(Interleukin-17)的能力。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之改善乾癬症狀的副乾酪乳桿菌菌株，其中該副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653是活菌菌株或死菌菌株。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之改善乾癬症狀的副乾酪乳桿菌菌株，其中該副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653具有抑制產生細胞激素IL-6(Interleukin-6)的能力。
  4. 一種改善乾癬症狀的組合物，其包含如申請專利範圍第1項所述之改善乾癬症狀的副乾酪乳桿菌菌株。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之改善乾癬症狀的組合物，其中該改善乾癬症狀的組合物是一醫藥組合物、一營養補充品、一保健食品、一醫療食品或其組合。
  6. 如申請專利範圍第4項所述之改善乾癬症狀的組合物，其中該副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653是活菌菌株或死菌菌株。
  7. 如申請專利範圍第4項所述之改善乾癬症狀的副乾酪乳桿菌菌株，其中該副乾酪乳桿菌菌株GMNL-653具有抑制產 生細胞激素IL-6(Interleukin-6)的能力。
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