TWI547281B - 用於治療口腔疾病之包含瑞巴派特之醫藥組成物 - Google Patents
用於治療口腔疾病之包含瑞巴派特之醫藥組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI547281B TWI547281B TW101110058A TW101110058A TWI547281B TW I547281 B TWI547281 B TW I547281B TW 101110058 A TW101110058 A TW 101110058A TW 101110058 A TW101110058 A TW 101110058A TW I547281 B TWI547281 B TW I547281B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- rebamipide
- composition according
- suspension
- average particle
- Prior art date
Links
- ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N Rebamipida Chemical compound C=1C(=O)NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 199
- 229950004535 rebamipide Drugs 0.000 title claims description 196
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 103
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 51
- 208000025157 Oral disease Diseases 0.000 title 1
- 208000030194 mouth disease Diseases 0.000 title 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 112
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 76
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 73
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 51
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 49
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 claims description 48
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 42
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 27
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 23
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 19
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 17
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 17
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 17
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 17
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 16
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 claims description 16
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 claims description 15
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 claims description 15
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 claims description 14
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 13
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 claims description 13
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 11
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 11
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 6
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims description 6
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 claims description 5
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 4
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 claims 3
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 claims 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 105
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 92
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 47
- 208000007117 Oral Ulcer Diseases 0.000 description 35
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 29
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 29
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 29
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 25
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 20
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 19
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 18
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 18
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 18
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 18
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 241000544066 Stevia Species 0.000 description 15
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 15
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 15
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- -1 hydroxypropyl Hydroxypropylmethyl Chemical group 0.000 description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 8
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 7
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 7
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 7
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 7
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 208000005232 Glossitis Diseases 0.000 description 6
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 6
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 6
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 6
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 6
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028034 Mouth ulceration Diseases 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 5
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 5
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 5
- 241000220223 Fragaria Species 0.000 description 4
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 4
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000954177 Bangana ariza Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 2
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000790 scattering method Methods 0.000 description 2
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 241000206572 Rhodophyta Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKZHNJTLHOSDW-UHFFFAOYSA-N [Na].CC(O)=O Chemical class [Na].CC(O)=O BDKZHNJTLHOSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004523 agglutinating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000008370 chocolate flavor Substances 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 239000008373 coffee flavor Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N melamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(N)=N1 JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- XLMFDCKSFJWJTP-UHFFFAOYSA-N pentane-2,3-diol Chemical compound CCC(O)C(C)O XLMFDCKSFJWJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009991 pite Nutrition 0.000 description 1
- 244000293655 pite Species 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004894 snout Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N sodium methyl 2,2-dimethyl-4,6-dioxo-5-(N-prop-2-enoxy-C-propylcarbonimidoyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound [Na+].C=CCON=C(CCC)[C-]1C(=O)CC(C)(C)C(C(=O)OC)C1=O DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 208000005494 xerophthalmia Diseases 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本發明係關於一種適合用於治療口腔或咽喉疾病之醫藥組成物，尤其是口腔黏膜疾病，該醫藥組成物包括瑞巴派特(rebamipide)[化學名：2-(4-氯苯甲醯胺)-3-(2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-4-基)丙酸]作為活性成分，且該活性成分之平均粒徑小於500奈米(nm)(較佳為，該平均粒徑小於300 nm)；該組成物之製法及其用途。
已知瑞巴派特或其鹽係在醫藥組成物中為活性成分，作為胃炎/胃潰瘍之治療藥劑。此外，已揭示瑞巴派特可用於治療乾眼，意即乾眼症(xerophthalmia)(專利參考文獻1)，且作為唾液分泌刺激劑之包括瑞巴派特之醫藥組成物為已知(專利參考文獻2)。再者，專利參考文獻3揭示一包括瑞巴派特之口服配方，其對介白素-8之產生具抑制作用，其中所涵蓋之治療包含口腔炎治療。
於此際，用於治療頭及頸癌症之主要方法包含，外科切除手術、輻射或其等與抗癌劑組合之療法。在輻射療法之情況下，經常會發生如口腔黏膜疾病(口腔炎)之副作用。當該症狀嚴重時，患者很難進食，且最後使輻射療法被迫停止。因此，口腔炎成為頭及頸癌症治療之問題，但卻沒有能用於治療這些副作用之方法。
經報告指出，在進行放射治療前以含有瑞巴派特之漱口水漱口能有效預防放射治療所導致之口腔炎(非專利參
考文獻1)。然而，該報告僅建議瑞巴派特可有效預防口腔炎，其中，該漱口水中瑞巴派特之濃度相對的低，且關於劑量體積及藥物數量之問題仍未解決。
某些其他教示亦指出，用瑞巴派特作為液體配方，舉例而言，其中瑞巴派特藥片係壓碎並懸浮於水或羧甲纖維素鈉鹽溶液中之液體配方，將瑞巴派特藥片懸浮於ALKOX®(聚氧伸乙基(polyethylenoxide))及Inagel®(非專利參考文獻2)之混合溶液中之液體配方。然而，在上述液體配方中，該瑞巴派特之濃度甚低，意即，300毫克(mg)/300毫升(mL)或600 mg/300 mL(即，1 mg/mL或2 mg/mL)，且每漱一口約50 mL，再者其中所用之瑞巴派特係含於市售藥片中之較大粒子。此外，因ALKOX®(聚氧伸乙基)係一種工業添加劑，故將其作為藥物添加劑是一大問題。
專利參考文獻4揭示一配方實例作為治療口腔炎之噴霧配方(瑞巴派特0.2 mg/mL)，其係混合100 mg之瑞巴派特、2 g之Inagel®(F-13)及5 g之ALKOX®(E-30)於無菌純化水中，並於其中加入對羥基苯甲酸酯(paraben)及乙醇，且調整體積至500 mL，但其中之瑞巴派特之濃度低，此外該參考文獻未對瑞巴派特之粒徑進行研究。
專利參考文獻5揭示瑞巴派特微粒子懸浮液之製法，該製法係混合至少一化合物，其係選自：水溶性聚合物及界面活性劑、酸水溶液，與含水溶性瑞巴派特鹽之水溶液，該製法雖改善了透明度，但該專利參考文獻僅揭露用於眼的組成物，其中並不包括黏度增加劑。
專利參考文獻6揭示一水凝膠(hydrogel)懸浮液，係包括細粒子之懸浮液，其係將至少一選自水溶性聚合物及界面活性劑之化合物，酸水溶液，水溶液中含有水溶性瑞巴派特鹽之水溶液；以及高分子量之羥丙甲基纖維素(hydroxypropylmethyl cellulose)或甲基纖維素混合而製備。
[專利參考文獻1]JP 9-301866A(1997)
[專利參考文獻2]JP 2006-528662T
[專利參考文獻3]JP 8-012578A(1996)
[專利參考文獻4]JP 2002-255852A
[專利參考文獻5]WO 2006/052018
[專利參考文獻6]WO 2007/132907
[非專利參考文獻1]Keiji KAWATA等人，新治療及臨床期刊(Journal of New Remedies & Clinics)，第50卷第273至280頁，2001年。
[非專利參考文獻2]Takehisa HANAWA等人，藥品月刊(The Pharmaceuticals Monthly)，第50卷第1717至1724頁。
為了通常用於漱口及吞嚥之含有瑞巴派特之漱口水或液體製劑來治療由放射治療或癌症的化學治療所引起之口腔炎，而必需增加瑞巴派特之濃度及瑞巴派特對口腔黏膜之黏著性(adherability)。然而，具有高濃度瑞巴派特之
液體配方必須有穩定的分散性及防止凝集。因此，需求開發可供漱口及吞嚥之有用的漱口水或液體製劑，該漱口水或液體製劑包括對口腔炎有高療效之瑞巴派特，而方便患者使用。
本案發明人等為了解決上述課題而廣泛地研究，發現一種水性懸浮液之醫藥組成物，其包括10 mg/mL至50 mg/mL平均粒徑小於500 nm之瑞巴派特作為活性成分、至少一分散劑及至少一黏度增加劑，其中該黏度增加劑與該平均粒徑小於500 nm之瑞巴派特粒子間無凝集作用，且該液體製劑之黏度範圍為10毫帕‧秒(mPa‧s)至500 mPa‧s，且對於口腔炎治療效果是有益的。基於上述新的發現，而完成本發明。
本發明包含下述實施態樣。
[1]一種醫藥組成物，包括：10 mg/mL至50 mg/mL之平均粒徑小於500 nm之瑞巴派特作為活性成分，至少一分散劑，以及至少一黏度增加劑，其中，該液體製劑之黏度範圍為10 mPa‧s至500 mPa‧s。
[2]如[1]之醫藥組成物，其中，該瑞巴派特之平均粒徑係小於300 nm；該瑞巴派特之含量為20 mg/mL至40 mg/mL；以及該液體製劑之黏度範圍為20 mPa‧s至300 mPa‧s。
[3]如[1]或[2]之醫藥組成物，其中，該分散劑包括選自下列所組成群組之至少一成分：聚乙烯吡咯烷酮、羥丙
甲基纖維素(hydroxypropylmethyl cellulose)、聚氧伸乙基聚氧伸丙基伸乙基二醇(polyoxyethylene polyoxypropylene glycol)及羧甲纖維素鈉。
[4]如[3]之醫藥組成物，其中，該分散劑包括聚乙烯吡咯烷酮。
[5]如[4]之醫藥組成物，其中，該分散劑包括聚乙烯吡咯烷酮K25及/或聚乙烯吡咯烷酮K30。
[6]如[1]至[5]中任一項所述之醫藥組成物，其中，該黏度增加劑包括聚乙烯吡咯烷酮K90。
[7]如[1]至[5]中任一項所述之醫藥組成物，其中，該黏度增加劑包括聚三葡萄糖(pullulan)。
[8]如[1]至[5]中任一項所述之醫藥組成物，其中，該黏度增加劑包括聚乙烯吡咯烷酮K90及聚三葡萄糖。
[9]如[8]之醫藥組成物，其中，該黏度增加劑包括5 mg/mL至30 mg/mL之聚乙烯吡咯烷酮K90及10 mg/mL至30 mg/mL之聚三葡萄糖。
[10]如[1]至[9]中任一項所述之醫藥組成物，其中，該黏度增加劑與該瑞巴派特粒子間無凝集作用。
[11]如[1]至[9]中任一項所述之醫藥組成物係由下列步驟製備：將至少一分散劑、酸水溶液、包括水溶性瑞巴派特鹽之水溶液與視需要之其他成分或溶劑混合，以製成包括平均粒徑小於500 nm之瑞巴派特的水性懸浮液；接著添加黏度增加劑至該水性懸浮液中。
[12]如[11]之醫藥組成物係由下列步驟製備：將至少一分散劑、酸水溶液、含有水溶性瑞巴派特鹽之水溶液與視需要之其他成分或溶劑混合，以製成包括平均粒徑小於500 nm之瑞巴派特的水性懸浮液；添加鹼將該水性懸浮液之pH值調整為pH 3至7；分散及/或透析該水性懸浮液；將該水性懸浮液之pH值調整為pH 5至7；接著添加黏度增加劑至該水性懸浮液中。
[13]如[1]至[12]中任一項所述之醫藥組成物，其中，該瑞巴派特之平均粒徑係小於200 nm。
[14]如[1]至[13]中任一項所述之醫藥組成物，其中，該瑞巴派特之形狀係一均勻之針狀晶體，其最長直徑係小於1000 nm且最短直徑係小於60 nm，附帶條件為最長直徑/最短直徑之比大於3。
[15]如[1]至[14]中任一項所述之醫藥組成物，復包括對羥基苯甲酸酯衍生物為保藏劑(防腐劑)。
[16]如[1]至[15]中任一項所述之醫藥組成物，復包括等張劑、甜味劑及/或香料。
[17]如[16]之醫藥組成物，包括甜菊作為甜味劑。
[18]如[1]至[17]中任一項所述之醫藥組成物係水性懸浮液之型態。
[19]一種製備如[1]至[18]中任一項所述之醫藥組成物之方法，包括：將至少一分散劑、酸水溶液、含有水溶性瑞巴派特鹽
之水溶液，與視需要之其他成分或溶劑混合，以製成包括平均粒徑小於500 nm之瑞巴派特的水性懸浮液；添加鹼將該水性懸浮液之pH值調整為pH 3至7；分散及/或透析該水性懸浮液；將該水性懸浮液之pH值調整為pH 5至7；接著添加黏度增加劑以及視需要可加入保藏劑(防腐劑)、等張劑、甜味劑及/或香料(flavor)。
[20]一種預防及/或治療口腔黏膜疾病之方法，包括投予如[1]至[18]中任一項所述之醫藥組成物至口腔。
[21]一種預防及/或治療口腔黏膜疾病及/或咽喉黏膜疾病之方法，包括投予3 mL至20 mL之如[1]至[18]中任一項所述之醫藥組成物至口腔，接著使患者吞嚥該醫藥組成物。
[22]如[21]之方法，其中，該口腔黏膜疾病及/或咽喉黏膜疾病係由輻射及化學治療所導致，且該醫藥組成物投予至口腔之量為5 mL至10 mL。
[23]一種預防及/或治療口腔黏膜疾病之方法，包括每天重複操作如[21]或[22]所定義之方法二至六次。
[24]一種預防及/或治療由輻射及化學治療所導致之口腔黏膜疾病及/或咽喉黏膜疾病之方法，包括每天重複操作如[21]或[22]所定義之方法二至六次。
[25]一種預防及/或治療口乾症(xerostomia)及/或缺涎症(hyposalivation)之方法，包括投予如[1]至[18]中任一項所述之醫藥組成物至口腔。
[26]於[1]至[18]之醫藥組成物，上述製備該醫藥組成物之方法，及上述之預防及/或治療之方法中，該瑞巴派特之型態係結晶型。
本發明含有瑞巴派特之醫藥組成物，包括：(a)平均粒徑小於500 nm(較佳為，小於300 nm)之瑞巴派特，(b)一或多種分散劑，(c)一或多種與該平均粒徑小於500 nm(較佳為，小於300 nm)之瑞巴派特粒子間無凝集作用之黏度增加劑，(d)純化水，(e)視需要的一或多種酸或一或多種鹼，其係配製含有平均粒徑小於500 nm之瑞巴派特時可能需要者，(f)視需要的一或多種pH值調整劑，(g)視需要的一或多種防腐劑，(h)視需要的一或多種甜味劑，(i)視需要的一或多種等張劑，(j)視需要的一或多種香料。
本發明適合用於治療口腔黏膜疾病之醫藥組成物中之瑞巴派特的平均粒徑，較佳係控制在小於500 nm。更佳為，該平均粒徑係控制在小於300 nm，再更佳為小於200 nm。
術語“平均粒徑”係指，以雷射繞射/散射方法量測之平均體積直徑。粒徑分佈係由雷射繞射/散射方法測量，且平均粒徑可由粒徑分佈得知。本文所使用之雷射繞射/散射裝置包含雷射繞射粒徑分析儀(laser diffraction
particle size analyzer)(SALD-3000J，SHIMADZU公司)。
本發明之醫藥組成物中之平均粒徑小於500 nm之瑞巴派特可由任何手段製得。舉例而言，該含有平均粒徑小於500 nm之瑞巴派特懸浮液可能藉由任何方式製備，如使瑞巴派特懸浮於含有分散劑之水溶液中，以得懸浮液，並以濕式研磨介質碾磨機(wet grinding media mill)如珠磨機(bead mill)及球磨機(ball mill)加以碾磨。此種濕式研磨介質碾磨機包括DYNO-MILL(Willy A Bachofen公司)、ULTRA APEX MILL(KOTOBUKI INDUSTRIES公司)、星磨機(Star mill)(Ashizawa Finetech公司)等。
此外，舉例而言，該瑞巴派特可懸浮於含有分散劑之水溶液以得到一懸浮液，接著將該懸浮液以高壓濕式分散機(high pressure wet disperser)或高壓濕式碾磨機(high pressure wet mill)碾磨，而製備含有平均粒徑小於500 nm之瑞巴派特的懸浮液。此種高壓濕式分散機及高壓濕式碾磨機包含Rannie型或Gaulin型之高壓均質機(high-pressure homogenizer)(GEA Niro Soavi公司)、高壓奈米均質機(microfluidizer)(Micro fluidics公司)、星爆系統(Star Burst System)(SUGINO MACHINE LIMITED公司)、奈米均質機(NANOMIZER公司)及奈米噴射爪(Nano Jet Pal)(JOKOH公司)。
另外，製備該包括具有平均粒徑小於500 nm之瑞巴派特的醫藥組成物，可將瑞巴派特與分散劑及/或糖類及其他成分混合，並以乾式碾磨機(如，噴射磨機(jet mill)或珠
磨機)碾磨該混合物，且於水性介質中分散該經輾磨之混合物。
較佳為，製備該包括含有平均粒徑小於500 nm之瑞巴派特的醫藥組成物，可將至少一分散劑、酸水溶液、含有水溶性瑞巴派特鹽之水溶液與視需要之其他成分或溶劑混合，而製成含有瑞巴派特之水性懸浮液。
此處酸水溶液所用之酸包括，舉例而言，習知的酸例如：鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸及檸檬酸，且較佳為鹽酸。
製備該含有水溶性瑞巴派特鹽之水溶液，所添加之鹼包括，舉例而言，習知的鹼例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、氨基丁三醇(tromethanol)(三羥甲基氨基甲烷(tris(hydroxymethyl)aminomethane))、美洛明(meglumine)及二乙醇胺，且較佳為氫氧化鈉。此處所用之瑞巴派特為鹽或自由酸，但該在含有水溶性瑞巴派特鹽之水溶液中的瑞巴派特是伴隨著鹼溶於該水溶液。
此處所用之分散劑包括，舉例而言，聚乙烯醇、羥丙纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇(macrogol)、聚山梨醇酯80(polysorbate 80)、羧甲纖維素鈉、聚丙烯酸、水溶性幾丁聚糖、聚氧伸乙基聚氧伸丙基二醇、聚(氧伸乙基)氫化蓖麻油40、聚(氧伸乙基)氫化蓖麻油60、硬脂酸聚烴氧酯40(polyoxyl stearate 40)及明膠；可使用一或多種分散劑。
於上述分散劑中，較佳為羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧伸乙基聚氧伸丙基二醇及羧甲纖維素鈉。
此處所用之羥丙基甲基纖維素(2%水溶液)之黏度等級較佳為20 mPa‧s或低於20 mPa‧s，且此處所用之羧甲纖維素鈉(2%水溶液)之黏度梯度較佳為50 mPa‧s或低於50 mPa‧s。更佳為聚氧伸乙基聚氧伸丙基二醇，係聚氧伸乙基(160)聚氧伸丙基(30)二醇(Pluronic® F68)。
上述分散劑中，最佳為聚乙烯吡咯烷酮。此處所用之聚乙烯吡咯烷酮之平均分子量較佳為50,000或更小，且更佳為聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30。
添加至該醫藥組成物之分散劑的濃度較佳為0.1至10%(重量/體積(w/v))，更佳為0.3至5%(w/v)，再更佳為0.5至3%(w/v)，且最佳為1至2%(w/v)。
上述混合至少一分散劑、酸水溶液及含有水溶性瑞巴派特鹽之水溶液之方法可如下述進行：(i)將包括至少一分散劑之酸水溶液、含有水溶性瑞巴派特鹽之水溶液以及視需要之其他成分或溶劑加以混合，(ii)將酸水溶液、含有至少一分散劑之含有水溶性瑞巴派特鹽之水溶液，及視需要之其他成分或溶劑加以混合，或(iii)將包括至少一分散劑之酸水溶液、包括相同的至少一分散劑的水溶性瑞巴派特鹽之水溶液，及視需要之其他成分或溶劑加以混合。
混合該等溶液之方法，非限制於特殊一種，但較佳係
於以習知攪拌器，如分散機、均質機及充以剪力之分散裝置(charging a shearing force in the dispersing device)攪拌之下進行混合。此外，也可使用超音波震盪進行混合。
如上所述，含有瑞巴派特晶體之水性懸浮液，係將至少一分散劑、酸水溶液、含有水溶性瑞巴派特鹽之水溶液及視需要之其他成分或溶劑混合，並添加鹼將pH值調整為pH 3至7，接著較佳為攪拌/分散及/或透析該水性懸浮液。此處所用之鹼可與前文所提及之鹼相同。
此處所使用之攪拌及分散機可選自各種習知配藥所使用之攪拌及分散機，例如分散機、均合機(homomixer)及均質機，較佳為攪拌及分散機係使“液體中之凝集粒子”有效-分散。較佳的例子包括旋轉均質機，如ROBOMICS®(PRIMIX公司)及CLEARMIX®(M Technique公司)，濕式噴射磨機(wet-type jet mill)及高壓均質機。尤其是，使用CLEARMIX® W-MOTION(M Technique公司)時，其中旋轉篩(screen)及轉軸在高速轉數時係反向旋轉(counter-rotaeed)而產生強大的液-液剪力(liquid-liquid shearing force)，對包括前所製備之瑞巴派特之水性懸浮液中原始粒子之分散性具有增強的效果。
本案發明人等發現可製備含有瑞巴派特之懸浮液，其中，該瑞巴派特粒子即使保存很長的時間也不會凝集，其係藉由透析該含有如前述經結晶化之瑞巴派特之水性懸浮液，且使該瑞巴派特晶體之平均粒徑調整至小於500 nm而達成。此處所使用之透析系統可選自習知之透析系統如
Pellicon®(MILLIPORE公司)、ProStack®(MILLIPORE公司)及Sartocon®(SARTORIUS K.K.公司)。在pH值低的情況下，透析該含有瑞巴派特之水性懸浮液時，由於凝集而對透析膜之流動性不佳，然而在pH值高的情況下，因為瑞巴派特溶解使瑞巴派特的含量減少。因此，透析要在pH值3至7下進行，較佳為4至7，更佳為5至7。透析的程序與分散/攪拌可以分開進行。或，兩者過程可組合進行，亦即，該分散/攪拌程序可在透析程序結束後進行，或透析程序可以在分散/攪拌程序結束後進行。
經由混合至少一分散劑、酸水溶液、含有水溶性瑞巴派特鹽之水溶液及視需要之其他成分或溶劑所製備之瑞巴派特之形狀係均勻之針狀晶體，該針狀晶體具有小於1000 nm之最長直徑及小於60 nm之最短直徑，附帶條件為最長直徑/最短直徑之比大於3。
當以聚乙烯吡咯烷酮作為分散劑時，可獲得含有均勻針狀晶體之懸浮液，其中該針狀晶體具有小於500 nm之最長直徑及小於60 nm之最短直徑，較佳為小於300 nm之最長直徑及小於50 nm之最短直徑，附帶條件為最長直徑/最短直徑之比大於3；更佳為，經由前所述方法所製得之含有均勻針狀晶體之懸浮液，而該針狀晶體之最長直徑約為200 nm及最短直徑約為40 nm，附帶條件為最長直徑/最短直徑之比約為5。
本發明之醫藥組成物包括黏度增加劑。較佳之黏度增加劑係與平均粒徑小於500 nm之瑞巴派特粒子無凝集作
用。術語“無凝集作用(no aggregative action)”意指當添加黏度增加劑至含有平均粒徑小於500 nm之瑞巴派特之懸浮液中時，該瑞巴派特之平均粒徑仍維持小於500 nm。較佳為，意指當添加黏度增加劑至含有平均粒徑小於300 nm之瑞巴派特之懸浮液中時，該瑞巴派特之平均粒徑仍維持小於300 nm。再者，為了保證藥品市場，該懸浮液中的瑞巴派特之平均粒徑必須維持在小於500 nm至少一年。
含有平均粒徑小於500 nm之瑞巴派特之懸浮液在添加黏度增加劑後易於凝集，且不會導致凝集作用之黏度增加劑是非常罕見的。卡拉膠(紅藻膠)、瓜爾膠、結冷膠(gellan gum)、玻尿酸、羧基乙烯聚合物(carboxy vinyl polymer)、軟骨素硫酸鈉及褐藻酸鈉，上述這些習知的黏度增加劑不能用於此，因其會使本發明如前述製得之平均粒徑小於500 nm之瑞巴派特粒子凝集。
此處所用之黏度增加劑包括羥丙纖維素、聚乙烯醇、羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮K90及聚三葡萄糖。
當使用羥丙甲基纖維素作為分散劑時，較佳之黏度增加劑為羥丙纖維素、聚三葡萄糖等。當使用聚氧伸乙基聚氧伸丙基二醇作為分散劑時，較佳之黏度增加劑為聚乙烯醇、聚三葡萄糖等。當使用羧甲纖維素鈉作為分散劑時，較佳之黏度增加劑為高分子量(高黏度等級)之羧甲纖維素鈉、羥丙纖維素、聚乙烯吡咯烷酮K90及聚三葡萄糖。當使用聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30作為分散劑時，較佳之黏度增加劑為聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮
K90、聚三葡萄糖等。
本發明之醫藥組成物中的黏度增加劑之較佳濃度為5 mg/mL至150 mg/mL，更佳為10 mg/mL至60 mg/mL，及再更佳為15 mg/mL至40 mg/mL。
本發明之醫藥組成物含有黏度增加劑係黏性的液體製劑，且該液體製劑之黏度為10 mPa‧s至500 mPa‧s，該液體製劑之較佳黏度為20 mPa‧s至300 mPa‧s，更佳之黏度為30 mPa‧s至200 mPa‧s。此處所示之黏度係以日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)定義之黏度測定法測量，舉例而言，在25℃使用錐-平板型旋轉式黏度計(cone-flat plate-type rotational viscometer)(錐板型黏度計)測量。
本案發明人等廣泛地研究，並發現，使用羥丙甲基纖維素作為分散劑之情況下，添加羥丙纖維素及/或聚三葡萄糖作為黏度增加劑，除了能防止瑞巴派特之凝集外還可帶來較強的黏度。且，也發現在以聚氧伸乙基聚氧伸丙基二醇作為分散劑之情況下，添加聚乙烯醇及/或聚三葡萄糖作為黏度增加劑除了能防止瑞巴派特之凝集外還可帶來較強的黏度。此外，也發現，在使用羧甲纖維素鈉作為分散劑之情況下，添加高分子量(高黏度等級)之羧甲纖維素鈉、羥丙纖維素、聚乙烯吡咯烷酮K90及/或聚三葡萄糖作為黏度增加劑除了能防止瑞巴派特之凝集外還可帶來較強的黏度。再者，本案發現在使用聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30作為分散劑之情況下，添加聚乙烯醇、聚乙
烯吡咯烷酮K90及/或聚三葡萄糖作為黏度增加劑除了可防止瑞巴派特之凝集外還可帶來較強的黏度。意想不到的是，可防止瑞巴派特凝集之黏度增加劑的類型係特定類型，且係隨用於分散瑞巴派特之分散劑的類型而不同。
特別是，在以聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30作為分散劑之情況下，組合聚乙烯吡咯烷酮K90及聚三葡萄糖作為黏度增加劑，可防止瑞巴派特之凝集且帶給該液體製劑更佳之黏度。進一步令人意外的是，相較於僅含有聚乙烯吡咯烷酮K90及聚三葡萄糖之溶液，當添加10 mg/mL至40 mg/mL之聚乙烯吡咯烷酮K90及聚三葡萄糖至含有平均粒徑大於1μm之瑞巴派特的水性懸浮液時，其黏度並未增加。同時，當添加10 mg/mL至40 mg/mL之聚乙烯吡咯烷酮K90及聚三葡萄糖至含有平均粒徑小於500 nm之瑞巴派特的水性懸浮液時，液體製劑之黏度明顯增加而可變為較佳之黏度。這是相當意外的。添加聚乙烯吡咯烷酮K90及聚三葡萄糖作為黏度增加劑，其較佳範圍分別為5 mg/mL至50 mg/mL及10 mg/mL至100 mg/mL之組合。添加之聚乙烯吡咯烷酮K90及聚三葡萄糖之更佳範圍分別為5 mg/mL至30 mg/mL及10 mg/mL至30 mg/mL之組合。最佳範圍為10 mg/mL至20 mg/mL之聚乙烯吡咯烷酮K90及20 mg/mL聚三葡萄糖，在此範圍於室溫下，瑞巴派特粒子既不沉澱也不凝集，並得到適合黏度之液體製劑。
本案發明人等廣泛地研究於是發現，本發明之醫藥組成物作為水性懸浮液，包括10 mg/mL至50 mg/mL之平均
粒徑小於500 nm之瑞巴派特作為活性成分、至少一分散劑以及至少一黏度增加劑，其中，該黏度增加劑與該平均粒徑小於500 nm之瑞巴派特粒子間無凝集作用，且該液體製劑之黏度範圍為10 mPa‧s至500 mPa‧s；較佳為作為水性懸浮液之醫藥組成物，包括20 mg/mL至40 mg/mL之平均粒徑小於300 nm之瑞巴派特作為活性成分、至少一分散劑及至少一黏度增加劑，其中，該黏度增加劑與該平均粒徑小於300 nm之瑞巴派特粒子間無凝集作用，且該液體製劑之黏度範圍為20 mPa‧s至300 mPa‧s，對於口腔炎大鼠模型之口腔潰瘍具有顯著的癒合效果。這種效果是習知含有1 mg/mL或2 mg/mL之平均粒徑為1μm或更大之瑞巴派特的懸浮液所未見者，因此相當令人驚訝。如比較例所示，含有平均粒徑為1μm或更大之瑞巴派特之懸浮液，儘管濃度為20 mg/mL對口腔潰瘍並無癒合之效果。然而，本發明之含有平均粒徑小於500 nm之瑞巴派特的懸浮液，在濃度為20 mg/mL時，對於口腔炎大鼠模型之口腔潰瘍具有顯著的癒合效果。且，本發明之醫藥組成物中瑞巴派特粒子間無凝集作用，因此本發明之醫藥組成物保持分散之穩定性，在藥品市場具有產業優勢。
本案之發明係關於一種含有瑞巴派特粒子之懸浮液，其中，該瑞巴派特粒子不會凝集，該懸浮液具有適合之黏度及適合之流動性，且不含WO 2007/132907號專利所揭示之可懸浮水凝膠。該平均粒徑小於500 nm之瑞巴派特在可懸浮水凝膠中，瑞巴派特晶體之間會有交互作用(凝集作
用)，從而該水凝膠會產生觸變性。由於粒子會凝集，因此這種水凝膠不適合用於本發明之治療口腔炎之用途。
此外，本發明之醫藥組成物可視需要進一步包括一些常用於口服液體藥劑之成分，例如保藏劑(防腐劑)、等張劑、甜味劑、香料及pH值調整劑；且可與醫藥組成物製備有用之配方。
本發明之醫藥組成物可另包括保藏劑(防腐劑)以防止在藥品市場中本發明之產品受到細菌污染。此處所用之保藏劑(防腐劑)包括，舉例而言，四級銨鹽，如氯化苯甲烷銨(benzalkonium chloride)及苄索氯銨(benzethonium chloride)；陽離子型化合物，如葡萄糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate)；對羥基苯甲酸酯，如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯及對羥基苯甲酸丙酯；醇系化合物，如氯丁醇及苯甲醇；去水醋酸鈉；以及乙汞硫柳酸鈉，且上述保藏劑之優點為不會導致瑞巴派特粒子之凝集。本案發明人等廣泛地研究於是發現以對羥基苯甲酸酯作為保藏劑較佳，因為其不會導致瑞巴派特粒子之凝集，特別是，最佳為對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸乙酯。對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸乙酯二者皆可單獨使用，但組合兩者效果更佳。對羥基苯甲酸甲酯較佳之添加量為0.5 mg/mL至2 mg/mL，以及對羥基苯甲酸乙酯較佳之添加量為0.1 mg/mL至0.8 mg/mL。
本發明之醫藥組成物可包括等張劑以防止對口腔炎之刺激。此處所使用之等張劑較佳為非離子型等張劑。此處
所使用之非離子型等張劑包括醫藥上常用之非離子型等張劑，例如甘露醇、甘油、山梨醇、葡萄糖、木糖醇、海藻糖、麥芽糖及麥芽糖醇，較佳之添加量為添加至組成物使組成物為等張組成物之量。
本發明之醫藥組成物，由於含有已知為苦味物質之瑞巴派特作為活性成分而有苦味。因此，為了減弱苦味可加入甜味劑。此處所用之甜味劑包括阿斯巴甜、蔗糖素、愛沙芬克(acesulfame K)、糖精、糖精鈉、甜菊及索馬甜(thaumatin)。本案發明人等廣泛地研究，於是發現甜菊是最佳之甜味劑，其在本發明之組成物投予至口腔時能減弱苦味且不會造成瑞巴派特粒子之凝集。甜菊之較佳量為0.5 mg/mL至1 mg/mL。
為了減弱瑞巴派特的苦味，本發明之醫藥組成物可進一步包括香料。此處所用之香料包括，舉例而言，醫藥上常用之可用香料，例如橘子香料、橘子香精、葡萄柚香料、草莓香料、薄荷香料、可可香料、咖啡香料及巧克力香料。香料之較佳量為0.5 mg/mL至1 mg/mL。
含有瑞巴派特之水性懸浮液中可添加pH值調整劑，例如酸(如，鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸及檸檬酸)及鹼(如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、氨基丁三醇[三羥甲基氨基甲烷]、美洛明及二乙醇胺，以調整pH值為5至7，較佳為5.5至6.5，該調整劑對口腔有微小的刺激。
此外，本發明之醫藥組成物可包括緩衝液、穩定劑等。
此處所使用之緩衝液包含，舉例而言，醋酸及醋酸鹽，
如醋酸鈉；檸檬酸或其鹽；磷酸鹽，如磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀；ε-胺基己酸(epsilon-aminocapronic acid)；胺基酸鹽，如麩胺酸鈉及硼酸及其鹽。
穩定劑包含，舉例而言，抗壞血酸及其鹽、生育酚、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉及乙二胺四乙酸二鈉(disodium edetate)。
一種製備本發明之醫藥組成物之方法，可包括：添加黏度增加劑至包括平均粒徑小於500 nm之瑞巴派特及分散劑的水性懸浮液中，若有必要，可隨意地添加各種成分，例如保藏劑(防腐劑)、等張劑、甜味劑及香料，以及以pH值調整劑將pH值調整為5至7，較佳為5.5至6.5。
最佳之製備本發明之醫藥組成物之方法，包括：混合至少一分散劑、酸水溶液、含有水溶性瑞巴派特鹽之水溶液與視需要之其他成分或溶劑，以製成含有瑞巴派特晶體之水性懸浮液，添加鹼至該水性懸浮液，將其pH值調整為3至7，分散及/或透析該水性懸浮液，將該水性懸浮液之pH值調整為5至7，且接著添加黏度增加劑至其中且視需要添加保藏劑(防腐劑)、等張劑、甜味劑及香料。
如上所述，本發明所述之醫藥組成物，包括：
對羥基苯甲酸酯作為保藏劑(防腐劑)、非離子型等張劑作為等張劑、甜菊作為甜味劑，以及香料、pH值調整劑，較佳為，0.5 mg/mL至2 mg/mL之對羥基苯甲酸甲酯、0.1 mg/mL至0.8 mg/mL之對羥基苯甲酸乙酯、非離子型等張劑的量為調整該組成物之滲透壓至等張之量、0.5 mg/mL至1 mg/mL之甜菊，及香料，以及pH值調整劑添加至pH值調整為pH5.5至6.5，上述添加物不會使平均粒徑小於500之瑞巴派特凝集、在藥品市場中可防止細菌生長於本發明之產品中、減弱本發明組成物投予至口腔時瑞巴派特的苦味，且防止對口腔的刺激。如上述優點，本發明於產業利用上是非常有用的。
本發明之醫藥組成物之用途包含預防及/或治療口腔黏膜疾病及/或咽喉黏膜疾病，較佳為預防及/或治療由癌症療法之輻射及化學治療所導致之口腔黏膜疾病。更佳為，包含預防及/或治療由治療頭及頸癌之輻射所導致之口腔黏膜疾病。再者，本發明也可用於預防或治療口乾症及/或缺涎症。
本發明之醫藥組成物之用法，本發明之醫藥組成物可用於投予至口腔(漱口水)以預防及/或治療口腔黏膜疾病，且較佳為吞嚥該醫藥組成物(漱口及吞嚥)。該劑量體積為一次3 mL至20 mL，較佳為5 mL至10 mL，更佳為7 mL至8 mL。上述用於漱口及吞嚥之漱口水或液體製劑，較佳為每天重複使用二至六次，較佳為四至六次，更佳為每
天四次。至今習知之含有瑞巴派特之懸浮液配方為含有1至2 mg/mL具有平均粒徑為1μm或更大之瑞巴派特。然而，如比較例1所示，在口腔炎大鼠模型中這些配方甚至在20 mg/mL濃度下對於口腔潰瘍也無癒合效果。
然而，本發明之含有平均粒徑小於500 nm(較佳為300 nm)之瑞巴派特水性懸浮液，其中該液體製劑之黏度在10 mPa‧s至500 mPa‧s範圍內(較佳為20 mPa‧s至300 mPa‧s)，當濃度為20 mg/mL時，本發明之液體製劑在口腔炎大鼠模型中之口腔潰瘍有顯著癒合效果而習知配方(如，比較例1)或不含本發明之配方(如，比較例2及3)則不具療效。
本發明之醫藥組成物可作為用於漱口或吞嚥之漱口水或液體製劑。在預防及治療由治療頭及頸癌症之輻射所導致之口腔黏膜疾病之情況下，因為該病症可能伴隨著咽喉炎及食道炎，而以漱口及吞嚥該液體製劑較佳。在漱口及吞嚥該液體製劑之情況下，考量全身性副作用，該醫藥組成物以較低劑量就具有高療效者較佳。本發明之醫藥組成物對於此點也是有用的。
本發明之醫藥組成物，在口腔炎大鼠模型中對口腔潰瘍有顯著的癒合效果，作為治療癌症療法時成為問題之口腔炎之藥劑非常有用，且於產業利用性中也是有意義的。此外，還發現本發明之組成物可抑制輻射大鼠模型之口腔潰瘍。因此，提出本發明之醫藥組成物不但對於口腔潰瘍具有癒合效果而且對於輻射所導致之口腔黏膜疾病(口腔
炎)具有高預防效果，該口腔黏膜疾病是治療頭及頸癌症而產生之問題。從而，本發明可使臨床放射治療得以繼續，且提出本發明可以提高頭及頸癌症之治療效果。
此外，本發明在藥品市場中可維持穩定之分佈該平均粒徑小於500 nm之瑞巴派特不會凝集。且，本發明之瑞巴派特平均粒徑小於500 nm且不會凝集之產品在藥品市場可以防止細菌生長。再者，係簡單地溶有瑞巴派特之水溶液有非常苦的味道且難以服用；然而本發明並不會有服用上之問題，其係可防止該含有瑞巴派特之口服液體製劑之苦味及對口腔之刺激。如上所述，本發明作為治療成為癌症療法問題之口腔炎之藥劑是非常有用的，且預計未來對癌症療法是有貢獻的。因此，本發明之醫藥組成物在醫療/產業領域是相當有用的。
以下列實施例更詳細的說明本發明，但不應解釋為僅限於此。
將20克(g)之羧甲纖維素鈉(CMCNa)(7L2P，Ashland公司)溶於約400 g之純化水中。於其中加入28.4 g之濃鹽酸及進一步純化的水，以製備550 g之羧甲纖維素鈉(7L2P)-鹽酸水溶液。另外，將17.6 g之氫氧化鈉加入約2600 g之純化水中以製備氫氧化鈉水溶液。於加溫該溶液下將81.6 g之瑞巴派特(大塚製藥股份有限公司)溶於其
中，且接著加入純化水至其中，將總重調整至2940 g。從製得之氫氧化鈉-瑞巴派特溶液取出1470 g進行下一步驟。
以分散器(ROBOMIX®，PRIMIX公司)於5500轉數(rpm)下攪拌羧甲纖維素鈉-鹽酸水溶液，於冰浴冷卻，並逐漸加入溫度維持於約50℃之上述氫氧化鈉-瑞巴派特溶液，以析出瑞巴派特晶體。於氫氧化鈉-瑞巴派特溶液全部加入其中後，將該液體製劑攪拌20分鐘。該液體製劑放置過夜後，加入5 N氫氧化鈉水溶液至該液體製劑將該液體製劑之pH值調整至約5.8。
由此產生之瑞巴派特水性懸浮液以CLEARMIX W-MOTION(M Technique公司)分散40分鐘，其中該轉軸設定為於約18000 rpm及該旋轉篩設定為約16000 rpm。以透析系統(Pellicon® 2 Mini，MILLIPORE公司)將該液體製劑濃縮/去鹽。
測量經濃縮/去鹽之樣品之瑞巴派特濃度後，加入羧甲纖維素鈉(CELLOGEN PRS，DAI-ICHI KOGYO SEIYAKU公司)、D-山梨醇(Wako Pure Chemical Industries公司)及純化水至該樣品中以製備2%之瑞巴派特懸浮液，且使該羧甲纖維素鈉(CELLOGEN PRS公司)及D-山梨醇之濃度分別為3%及4%。
以旋轉式黏度計(RC-100A，TOKI SANGYO公司)測量該懸浮液之黏度為33毫帕‧秒(mPa‧s)。將瑞巴派特懸浮液分散於水中，並以雷射繞射粒徑分析儀(SALD-3000J，Shimadzu公司)測量其平均粒徑。該平均粒徑為0.18μm(無超音波照射，折射率：1.70至0.20 i)。
根據下表所定義的量，將羧甲纖維素鈉(Wako Pure Chemical Industries公司)及D-山梨醇(Wako Pure Chemical Industries公司)溶解於100 mL之純化水中，且調整該溶液之pH值為6.0至6.2。接著，將瑞巴派特粉末(大塚製藥股份有限公司)加入該溶液以製成2%之瑞巴派特懸浮液。
以旋轉式黏度計(RC-100A，TOKI SANGYO公司)測量該懸浮液之黏度為12 mPa‧s。將瑞巴派特懸浮液分散於水中，並以雷射繞射粒徑分析儀(SALD-3000J，Shimadzu公司)測量其平均粒徑。該平均粒徑為13.9μm(無超音波照射，折射率：2.00至0.20 i)。
口腔潰瘍係以如下所述之燒灼法誘導。更詳而言，係使正常-養殖之大鼠吸入異氟醚加以麻醉。將大鼠以背臥位固定，以肋骨牽開器(rib retractor)打開大鼠的上下顎以獲得觀察區域，且使直徑為2 mm之單極尖端(monopolar tip)呈圓型(直徑：3至4 mm)接觸左內頰黏膜的中心燒灼約10至20秒(輸出功率：20)，以誘導口腔潰瘍。燒灼處理後，將大鼠放回飼養箱且於其內自然醒來。
將誘導口腔潰瘍的當日定義為起始日(第0天)。誘導口腔潰瘍後兩天(第2天)，將受處理之大鼠基於體重隨機分級劃分成預定的群組。從以燒灼法誘導口腔潰瘍後第3天(Day 3)，將實施例1之2%瑞巴派特懸浮液、比較例1之2%之瑞巴派特懸浮液及其各溶劑(意即，從實施例及比
較例之配方中排除瑞巴派特而得之各溶劑)投予至大鼠內口(intra-orally)，其體積量為0.5毫升/公斤(mL/kg)，每天四次(約於8：00、11：00、14：00及17：00)持續5天。使大鼠藉由吸入異氟醚麻醉並放置為左側臥位，接著以鑷子或肋骨牽開器將嘴打開後，投予各測試樣品至有口腔潰瘍之左口腔。
於第8天測量口腔潰瘍之面積。相較於以溶劑治療之治療組，以2%之實施例1的瑞巴派特懸浮液治療之治療組的口腔潰瘍之面積有顯著的減少(n=6，p<0.01，t測試法)。相較於以溶劑治療之治療組，該以2%之實施例1的瑞巴派特懸浮液治療之治療組的口腔潰瘍之面積的減少率為20.1%。
另一方面，相較於以溶劑治療之治療組，以比較例1的瑞巴派特懸浮液治療之治療組之潰瘍面積沒有顯著的減少(n=6，n.s.，t測試法)。相較於以溶劑治療之治療組，該以比較例1的瑞巴派特懸浮液治療之治療組的口腔潰瘍之面積的減少率為8.7%。
將40 g之羥丙甲基纖維素(HPMC)(TC-5E，Shin-Etsu Chemical公司)溶於約400 g之純化水中。於其中加入28.4 g之濃鹽酸及進一步純化的水，以製備550 g之HPMC(TC-5E)-鹽酸水溶液。另外，將17.6 g之氫氧化鈉加入約2600 g之純化水中以製備氫氧化鈉水溶液。於加溫該溶液下，將81.6 g之瑞巴派特(大塚製藥股份有限公司)溶於其
中，且接著加入純化水至其中，將總重調整至2940 g。從製得之氫氧化鈉-瑞巴派特溶液取出1470 g進行下一步驟。
以分散器(ROBOMIX®，PRIMIX公司)於5500 rpm下攪拌HPMC(TC-5E)-鹽酸水溶液，於冰浴冷卻，並逐漸加入溫度維持於約50℃之上述氫氧化鈉-瑞巴派特溶液，以析出瑞巴派特晶體。於氫氧化鈉-瑞巴派特溶液全部加入其中後，將該液體製劑攪拌20分鐘。該液體製劑放置過夜後，加入5 N氫氧化鈉水溶液至該液體製劑將該液體製劑之pH值調整至約5.8。
所得之瑞巴派特水性懸浮液以CLEARMIX W-MOTION(M Technique公司)分散40分鐘，其中該轉軸設定為約18000 rpm及該旋轉篩設定為約16000 rpm。以透析系統(Pellicon® 2 Mini，MILLIPORE公司)將該液體製劑濃縮/去鹽。
測量經濃縮/去鹽之樣品之瑞巴派特濃度後，加入羥丙纖維素(HPC-L，NIPPON SODA公司)、D-山梨醇(Wako Pure Chemical Industries公司)及純化水至該樣品中以製備2%之瑞巴派特懸浮液，且使該羥丙纖維素及D-山梨醇之濃度分別為2%及4%。
以旋轉式黏度計(RC-100A，TOKI SANGYO公司)測量該懸浮液之黏度為42 mPa‧s。將瑞巴派特懸浮液分散於水中，並以雷射繞射粒徑分析儀(SALD-3000J，Shimadzu公司)測量其平均粒徑。該平均粒徑為0.17μm(無超音波照射，折射率：1.70至0.20 i)。
測量經濃縮/去鹽之實施例2製得之瑞巴派特樣品的濃度後，加入D-山梨醇及純化水至該樣品中以製備2%之瑞巴派特懸浮液，且使該D-山梨醇之濃度為4%。
以旋轉式黏度計(RC-100A，TOKI SANGYO公司)測量該懸浮液之黏度為8 mPa‧s。將瑞巴派特懸浮液分散於水中，
並以雷射繞射粒徑分析儀(SALD-3000J，Shimadzu公司)測量其平均粒徑。該平均粒徑為0.08μm(無超音波照射，折射率：1.70至0.20 i)。
如測試例1所述，誘導大鼠之口腔潰瘍，且接著將大鼠劃分為預定的群組。從以燒灼法誘導口腔潰瘍後第3天(Day 3)，將實施例2之2%瑞巴派特懸浮液、比較例2之2%之瑞巴派特懸浮液及其各溶劑(意即，從實施例及比較例之配方中排除瑞巴派特而得之各溶劑)投予至大鼠口內的體積量為0.5 mL/kg，每天四次(約於8：00、11：00、14：00及17：00)持續5天。大鼠藉由吸入異氟醚麻醉且放置為左側臥位，接著以鑷子或肋骨牽開器將嘴打開後，投予各測試樣品至有口腔潰瘍之左口腔。
於第8天測量口腔潰瘍之面積。相較於以溶劑治療之治療組，以2%之實施例2的瑞巴派特懸浮液治療之治療組的口腔潰瘍之面積有顯著的減少(n=6，p<0.05，t測試法)。相較於以溶劑治療之治療組，該以2%之實施例2的瑞巴派特懸浮液治療之治療組的口腔潰瘍之面積的減少率為18.1%。
另一方面，相較於以溶劑治療之治療組，以比較例2的瑞巴派特懸浮液治療之治療組之潰瘍面積沒有顯著的減少(n=6，n.s.，t測試法)。相較於以溶劑治療之治療組，該以比較例2的瑞巴派特懸浮液治療之治療組的口腔潰瘍之面積的減少率為10.2%。
將40 g之聚乙烯吡咯烷酮K25(PVPK25)(BASF公司)溶於約400 g之純化水中。於其中加入28.4 g之濃鹽酸及進一步純化的水，以製備550 g之PVPK25-鹽酸水溶液。另外，將17.6 g之氫氧化鈉加入約2600 g之純化水中以製備氫氧化鈉水溶液。於加溫該溶液下，將81.6 g之瑞巴派特(大塚製藥股份有限公司)溶於其中，且接著加入純化水至其中，將總重調整至2940 g。從製得之氫氧化鈉-瑞巴派特溶液取出1470 g進行下一步驟。
以分散器(ROBOMIX®，PRIMIX公司)於5500 rpm下攪拌PVPK25-鹽酸水溶液，於冰浴冷卻，並逐漸加入溫度維持於約50℃之上述氫氧化鈉-瑞巴派特溶液，以析出瑞巴派特晶體。於氫氧化鈉-瑞巴派特溶液全部加入其中後，將該液體製劑攪拌20分鐘。該液體製劑放置過夜後，加入5 N氫氧化鈉水溶液至該液體製劑將該液體製劑之pH值調整至約5.8。
所得之瑞巴派特水性懸浮液以CLEARMIX W-MOTION(M Technique公司)分散40分鐘，其中該轉軸設定為約18000 rpm及該旋轉篩設定為約16000 rpm。以透析系統(Pellicon® 2 Mini，MILLIPORE公司)將該液體製劑濃縮/去鹽。
測量經濃縮/去鹽之樣品之瑞巴派特濃度後，加入聚乙烯吡咯烷酮K90(PVPK90)(BASF公司)、甜菊(Steviron® C，Morita Kagaku Kogyo公司)、D-山梨醇(Wako Pure Chemical
Industries公司)及純化水至該樣品中以製備2%之瑞巴派特懸浮液，且使該聚乙烯吡咯烷酮K90、甜菊及D-山梨醇之濃度分別為3%、0.05%及4%。
以旋轉式黏度計(RC-100A，TOKI SANGYO公司)測量該懸浮液之黏度為25 mPa‧s。將瑞巴派特懸浮液分散於水中，並以雷射繞射粒徑分析儀(SALD-3000J，Shimadzu公司)測量其平均粒徑。該平均粒徑為0.09μm(無超音波照射，折射率：1.70至0.20 i)。
將20 g之聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)(BASF公司)溶於約400 g之純化水中。於其中加入28.4 g之濃鹽酸及進一步純化的水，以製備550 g之PVPK30-鹽酸水溶液。另外，將17.6 g之氫氧化鈉加入約2600 g之純化水中以製備氫氧化鈉水溶液。於加溫該溶液下將81.6 g之瑞巴派
特(大塚製藥股份有限公司)溶於其中，且接著加入純化水至其中，將總重調整至2940 g。從製得之氫氧化鈉-瑞巴派特溶液取出1470 g進行下一步驟。
以分散器(ROBOMIX®，PRIMIX公司)於3000 rpm下攪拌PVPK30-鹽酸水溶液，於冰浴冷卻，並逐漸加入溫度維持於約50℃之上述氫氧化鈉-瑞巴派特溶液，以析出瑞巴派特晶體。於氫氧化鈉-瑞巴派特溶液全部加入其中後，將該液體製劑攪拌30分鐘。該液體製劑放置過夜後，加入5 N氫氧化鈉水溶液至該液體製劑將該液體製劑之pH值調整至約5.8。
所得之瑞巴派特水性懸浮液以CLEARMIX W-MOTION(M Technique公司)分散40分鐘，其中該轉軸設定為約18000 rpm及該旋轉篩設定為約16000 rpm。以透析系統(Pellicon® 2 Mini，MILLIPORE公司)將該液體製劑濃縮/去鹽。
測量經濃縮/去鹽之樣品之瑞巴派特濃度後，聚三葡萄糖、甜菊(Steviron® C，Morita Kagaku Kogyo公司)、D-山梨醇(Wako Pure Chemical Industries公司)、對羥苯甲酸甲酯及純化水至該樣品中以製備2%之瑞巴派特懸浮液，且使且使該聚三葡萄糖、甜菊、D-山梨醇及對羥苯甲酸甲酯之濃度分別為5%、0.05%、4%及0.1%。
以旋轉式黏度計(RC-100A，TOKI SANGYO公司)測量該懸浮液之黏度為27 mPa‧s。將瑞巴派特懸浮液分散於水中，並以雷射繞射粒徑分析儀(SALD-3000J，Shimadzu公司)測量其平均粒徑。該平均粒徑為0.17μm(無超音波照射，折射率：1.70至0.20 i)。
將20 g之聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)(BASF公司)溶於約400 g之純化水中。於其中加入28.4 g之濃鹽酸及進一步純化的水，以製備550 g之PVPK30-鹽酸水溶液。另外，將17.6 g之氫氧化鈉加入約2600 g之純化水中以製備氫氧化鈉水溶液。於加溫該溶液下將81.6 g之瑞巴派特(大塚製藥股份有限公司)溶於其中，且接著加入純化水至其中，將總重調整至2940 g。從製得之氫氧化鈉-瑞巴
派特溶液取出1470 g進行下一步驟。
以分散器(ROBOMIX®，PRIMIX公司)於3000 rpm下攪拌PVPK30-鹽酸水溶液，於冰浴冷卻，並逐漸加入溫度維持於約50℃之上述氫氧化鈉-瑞巴派特溶液，以析出瑞巴派特晶體。於氫氧化鈉-瑞巴派特溶液全部加入其中後，將該液體製劑攪拌30分鐘。該液體製劑放置過夜後，加入5 N氫氧化鈉水溶液至該液體製劑將該液體製劑之pH值調整至約5.8。
所得之瑞巴派特水性懸浮液以CLEARMIX W-MOTION(M Technique公司)分散40分鐘，其中該轉軸設定為約18000 rpm及該旋轉篩設定為約16000 rpm。以透析系統(Pellicon® 2 Mini，MILLIPORE公司)將該液體製劑濃縮/去鹽。
測量經濃縮/去鹽之樣品之瑞巴派特濃度後，加入聚乙烯吡咯烷酮K90(PVPK90)(BASF公司)、甜菊(Steviron® C，Morita Kagaku Kogyo公司)、D-山梨醇(Wako Pure Chemical Industries公司)、對羥苯甲酸甲酯及純化水至該樣品中以製備2%之瑞巴派特懸浮液，且使該聚乙烯吡咯烷酮K90、甜菊、D-山梨醇及對羥苯甲酸甲酯之濃度分別為1%、0.05%、4%及0.1%。
以旋轉式黏度計(RC-100A，TOKI SANGYO公司)測量該懸浮液之黏度為5 mPa‧s。將瑞巴派特懸浮液分散於水中，並以雷射繞射粒徑分析儀(SALD-3000J，Shimadzu公司)測量其平均粒徑。該平均粒徑為0.09μm(無超音波照射，折射率：1.70至0.20 i)。
如測試例1所述，誘導大鼠之口腔潰瘍，且接著將大鼠劃分為預定的群組。從以燒灼法誘導口腔潰瘍後第3天(Day 3)，將實施例3及4之2%瑞巴派特懸浮液、比較例3之2%之瑞巴派特懸浮液及其各溶劑(意即，從實施例及比較例之配方中排除瑞巴派特而得之各溶劑)投予至大鼠口內的體積量為0.5 mL/kg，每天四次(約於8：00、11：00、14：00及17：00)持續5天。大鼠藉由吸入異氟醚麻醉且
放置為左側臥位，接著以鑷子或肋骨牽開器將嘴打開後，投予各測試樣品至有口腔潰瘍之左口腔。
於第8天測量口腔潰瘍之面積。相較於以溶劑治療之治療組，以2%之實施例3的瑞巴派特懸浮液治療之治療組的口腔潰瘍之面積有顯著的減少(n=6，p<0.01，t測試法)。以瑞巴派特懸浮液治療之治療組的潰瘍面積減少率都比以溶劑治療之治療組少25.1%。此外，相較於以溶劑治療之治療組，以2%之實施例4的瑞巴派特懸浮液治療之治療組的口腔潰瘍之面積有顯著的減少(n=6，p<0.01，t測試法)。相較於以溶劑治療之治療組，該以瑞巴派特懸浮液治療之治療組的口腔潰瘍之面積的減少率為24.8%。
另一方面，相較於以溶劑治療之治療組，以比較例3的瑞巴派特懸浮液治療之治療組之潰瘍面積沒有顯著的減少(n=6，n.s.，t測試法)。相較於以溶劑治療之治療組，該以瑞巴派特懸浮液治療之治療組的口腔潰瘍之面積的減少率為11.9%。
將20 g之聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)(BASF公司)溶於約400 g之純化水中。於其中加入28.4 g之濃鹽酸及進一步純化的水，以製備550 g之PVPK30-鹽酸水溶液。另外，將8.8 g之氫氧化鈉加入約1300 g之純化水中以製備氫氧化鈉水溶液。於加溫該溶液下將40.8 g之瑞巴派特(大塚製藥股份有限公司)溶於其中，且接著加入純化水至其中，將氫氧化鈉-瑞巴派特溶液之總重調整為1470 g。
以分散器(ROBOMIX®，PRIMIX公司)於3000 rpm下攪拌PVPK30-鹽酸水溶液，於冰浴冷卻，並逐漸加入溫度維持於約50至55℃之上述氫氧化鈉-瑞巴派特溶液，以析出瑞巴派特晶體。於氫氧化鈉-瑞巴派特溶液全部加入其中後，將該液體製劑攪拌30分鐘。去除液體製劑中之氣體後，加入5 N氫氧化鈉水溶液至該液體製劑將該液體製劑之pH值調整至約6.0。
所得之瑞巴派特水性懸浮液以CLEARMIX W-MOTION(M Technique公司)分散60分鐘，其中該轉軸設定為約18000 rpm及該旋轉篩設定為約16000 rpm。以透析系統(Pellicon® 2 Mini，MILLIPORE公司)將該液體製劑濃縮/去鹽。
經濃縮/去鹽之樣品之瑞巴派特濃度為3.13 w/v%。於193.6 g之液體製劑中加入6 g之聚乙烯吡咯烷酮K90(PVPK90)(BASF公司)、6 g之聚三葡萄糖(Hayashibara公司)、11.4 g之D-山梨醇(Wako Pure Chemical Industries公司)、0.21 g之甜菊(Steviron® C，Morita Kagaku Kogyo公司)、0.30 g之對羥基苯甲酸甲酯(Wako Pure Chemical Industries公司)及0.24 g之草苺香料(San-Ei Gen F.F.I.公司)，且接著加入純化水至其中以將總體積調整至300 mL。待上述添加劑完全溶解後，以鹽酸或氫氧化鈉將其pH值調整至6.2。
以旋轉式黏度計(RC-100A，TOKI SANGYO公司)測量該懸浮液之黏度為50 mPa‧s。將瑞巴派特懸浮液分散於水中，並以雷射繞射粒徑分析儀(SALD-3000J，Shimadzu公司)測量其平均粒徑。該平均粒徑為0.11μm(無超音波照射，折射率：1.70至0.20 i)。
將10 g之聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)(BASF公司)溶於約400 g之純化水中。於其中加入28.4 g之濃鹽酸及進一步純化的水，以製備550 g之PVPK30-鹽酸水溶液。另外，將8.8 g之氫氧化鈉加入約1300 g之純化水中以製
備氫氧化鈉水溶液。於加溫該溶液下將40.8 g之瑞巴派特(大塚製藥股份有限公司)溶於其中，且接著加入純化水至其中，將氫氧化鈉-瑞巴派特溶液之總重調整為1470 g。
以分散器(ROBOMIX®，PRIMIX公司)於3000 rpm下攪拌PVPK30-鹽酸水溶液，於冰浴冷卻，並逐漸加入溫度維持於約50至55℃之上述氫氧化鈉-瑞巴派特溶液，以析出瑞巴派特晶體。於氫氧化鈉-瑞巴派特溶液全部加入其中後，將該液體製劑攪拌30分鐘。去除液體製劑中之氣體後，加入5 N氫氧化鈉水溶液至該液體製劑將該液體製劑之pH值調整至約6.0。
所得之瑞巴派特水性懸浮液以CLEARMIX W-MOTION(M Technique公司)分散60分鐘，其中該轉軸設定為約18000 rpm及該旋轉篩設定為約16000 rpm。以透析系統(Pellicon® 2 Mini，MILLIPORE公司)將該液體製劑濃縮/去鹽。
經濃縮/去鹽之樣品之瑞巴派特濃度為4.98 w/v%。於243.6 g之液體製劑中加入6 g之聚乙烯吡咯烷酮K90(PVPK90)(BASF公司)、6 g之聚三葡萄糖(Hayashibara公司)、11.4 g之D-山梨醇(Wako Pure Chemical Industries公司)、0.21 g之甜菊(Steviron® C，Morita Kagaku Kogyo公司)、0.30 g之對羥基苯甲酸甲酯(Wako Pure Chemical Industries公司)及0.24 g之草苺香料(San-Ei Gen F.F.I.公司)，且接著加入純化水至其中以將總體積調整至300 mL。待上述添加劑完全溶解後，以鹽酸或氫氧化鈉將其pH
值調整至6.2。
以旋轉式黏度計(RC-100A，TOKI SANGYO公司)測量該懸浮液之黏度為140 mPa‧s。將瑞巴派特懸浮液分散於水中，並以雷射繞射粒徑分析儀(SALD-3000J，Shimadzu公司)測量其平均粒徑。該平均粒徑為0.17μm(無超音波照射，折射率：1.70至0.20 i)。
將40 g之聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)(BASF公司)溶於約400 g之純化水中。於其中加入28.4 g之濃鹽酸及進一步純化的水，以製備550 g之PVPK30-鹽酸水溶液。
另外，將8.8 g之氫氧化鈉加入約1300 g之純化水中以製備氫氧化鈉水溶液。於加溫該溶液下將40.8 g之瑞巴派特(大塚製藥股份有限公司)溶於其中，且接著加入純化水至其中，將氫氧化鈉-瑞巴派特溶液之總重調整為1470 g。
以分散器(ROBOMIX®，PRIMIX公司)於3000 rpm下攪拌PVPK30-鹽酸水溶液，於冰浴冷卻，並逐漸加入溫度維持於約50至55℃之上述氫氧化鈉-瑞巴派特溶液，以析出瑞巴派特晶體。於氫氧化鈉-瑞巴派特溶液全部加入其中後，將該液體製劑攪拌30分鐘。去除液體製劑中之氣體後，加入5 N氫氧化鈉水溶液至該液體製劑將該液體製劑之pH值調整至約6.0。
所得之瑞巴派特水性懸浮液以CLEARMIX W-MOTION(M Technique公司)分散60分鐘，其中該轉軸設定為約18000 rpm及該旋轉篩設定為約16000 rpm。以透析系統(Pellicon® 2 Mini，MILLIPORE公司)將該液體製劑濃縮/去鹽。
經濃縮/去鹽之樣品之瑞巴派特濃度為2.29 w/v%。於132.1 g之液體製劑中加入6 g之聚乙烯吡咯烷酮K90(PVPK90)(BASF公司)、6 g之聚三葡萄糖(Hayashibara公司)、11.4 g之D-山梨醇(Wako Pure Chemical Industries公司)、0.21 g之甜菊(Steviron® C，Morita Kagaku Kogyo公司)、0.30 g之對羥基苯甲酸甲酯(Wako Pure Chemical Industries公司)及0.24 g之草苺香料(San-Ei Gen F.F.I.公司)，且接著加入純化水至其中以將總體積調整至300
mL。待上述添加劑完全溶解後，以鹽酸或氫氧化鈉將其pH值調整至6.2。
以旋轉式黏度計(RC-100A，TOKI SANGYO公司)測量該懸浮液之黏度為26 mPa‧s。將瑞巴派特懸浮液分散於水中，並以雷射繞射粒徑分析儀(SALD-3000J，Shimadzu公司)測量其平均粒徑。該平均粒徑為0.18μm(無超音波照射，折射率：1.70至0.20 i)。
如測試例1所述，誘導大鼠之口腔潰瘍，且接著將大鼠劃分為預定的群組。從以燒灼法誘導口腔潰瘍後第3天(Day 3)，分別使用實施例7、5及6之1%、2%及4%之瑞巴
派特懸浮液，及其溶劑(意即，實施例之配方中排除瑞巴派特而得之溶劑)投予至大鼠口內的體積量為0.5 mL/kg，每天四次(約於8：00、11：00、14：00及17：00)持續5天。大鼠藉由吸入異氟醚麻醉且放置為左側臥位，接著以鑷子或肋骨牽開器將嘴打開後，投予各測試樣品至有口腔潰瘍之左口腔。
於第8天測量口腔潰瘍之面積，且將以溶劑治療之治療組與以瑞巴派特懸浮液治療之治療組之潰瘍面積相比較，可計算出以瑞巴派特懸浮液治療之治療組之潰瘍面積之減少率。
相較於以溶劑治療之治療組，以實施例7的1%之瑞巴派特懸浮液治療之治療組的口腔潰瘍之面積有減少，且以實施例5及6的2%及4%之瑞巴派特懸浮液治療之治療組的口腔潰瘍之面積分別有顯著的減少(n=7，p<0.01，t測試法)。相較於以溶劑治療之治療組，該以1%、2%及4%之瑞巴派特懸浮液治療之治療組的口腔潰瘍之面積的減少率分別為13.9%、25.3%及33.0%。
將60 g之聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)(BASF公司)溶於約1400 g之純化水中。於其中加入85.2 g之濃鹽酸溶液及進一步純化的水，以製備1650 g之PVPK30-鹽酸水溶液。另外，將26.4 g之氫氧化鈉加入約4000 g之純化水中以製備氫氧化鈉水溶液。於加溫該溶液下將122.4 g之瑞巴派特(大塚製藥股份有限公司)溶於其中，且接著加
入純化水至其中，將氫氧化鈉-瑞巴派特溶液之總重調整為4410 g。
以分散器(ROBOMIX®，PRIMIX公司)攪拌PVPK30-鹽酸水溶液，其中該轉軸設定為約6000 rpm及該旋轉篩設定為約4100 rpm，於冰浴冷卻，並逐漸加入溫度維持於約50 至55℃之上述氫氧化鈉-瑞巴派特溶液，以析出瑞巴派特晶體。於氫氧化鈉-瑞巴派特溶液全部加入其中後，將該液體製劑攪拌30分鐘。去除液體製劑中之氣體後，加入5 N氫氧化鈉水溶液至該液體製劑將該液體製劑之pH值調整至約6.0。
所得之瑞巴派特水性懸浮液以CLEARMIX W-MOTION(M Technique公司)分散180分鐘，其中該轉軸設定為約18100 rpm及該旋轉篩設定為約16000 rpm。以透析系統(Pellicon® 2 Mini，MILLIPORE公司)將該液體製劑濃縮/去鹽，並以過濾器(Acropak500膠囊0.8/0.45μm、PALL公司)過濾。
經濃縮/去鹽及過濾之樣品之瑞巴派特濃度為5.10 w/v%。於792.16 g之液體製劑中加入10 g之聚乙烯吡咯烷酮K90(PVPK90)(BASF公司)、20 g之聚三葡萄糖(Hayashibara公司)、38 g之D-山梨醇(Wako Pure Chemical Industries公司)、0.7 g之甜菊(Steviron® C，Morita Kagaku Kogyo公司)、1.30 g之對羥基苯甲酸甲酯(Wako Pure Chemical Industries公司)、0.55 g之對羥基苯甲酸乙酯(Wako Pure Chemical Industries公司)及0.8 g
之草苺香料(San-Ei Gen F.F.I.公司)。待上述添加劑完全溶解後，以氫氧化鈉將其pH值調整至6.2，且接著加入純化水至其中以將總體積調整至1000 mL。
以旋轉式黏度計(RC-100A，TOKI SANGYO公司)測量該懸浮液之黏度為37.4 mPa‧s。將瑞巴派特懸浮液分散於水中，並以雷射繞射粒徑分析儀(SALD-3000J，Shimadzu公司)測量其平均粒徑。該平均粒徑為0.23 μm(無超音波照射，折射率：1.70至0.20 i)。
舌炎係以如下所述之X射線照射誘導。更詳而言，係以腹膜內注射戊巴比妥鈉溶液麻醉正常-養殖之大鼠。以兩片0.5 mm厚之鉛板遮罩遮蔽大鼠的身體，僅照射口鼻部位(snout)周圍。暴露的口鼻部位受到單一劑量15 Gy的照射。X射線照射後，將大鼠放回飼養箱，且於其內自然醒來。
進行X射線照射當日定義為起始日(第0天)。
於起始日八天前基於體重隨機分級將大鼠劃分為預定的群組。從起始日7天前，開始將以與實施例7相同之方法(除了生產規模以及對羥基苯甲酸甲酯與對羥基苯甲酸乙酯之濃度分別為0.13%及0.055%)所製備之1%瑞巴派特懸浮液、以與實施例5相同之方法(除了生產規模以及對羥基苯甲酸甲酯與對羥基苯甲酸乙酯之濃度分別為0.13%及0.055%)所製備之2%瑞巴派特懸浮液、實施例8之4%瑞巴派特懸浮液，及其溶劑(意即，實施例之配方中排除瑞巴派特而得之溶劑)投予至大鼠口內，投予至大鼠口內的體積量為0.5 mL/kg，每天六次持續14天(直到第6天)。
於起始日(Day 0)實行X射線照射，並於第7天測量舌炎之面積。相較於以溶劑治療之治療組，以瑞巴派特懸浮液治療之治療組的舌炎之面積呈劑量-依賴性之減少。相較於以溶劑治療之治療組，以1%之瑞巴派特懸浮液治療之治療組的舌炎之面積亦有顯著的減少(n=12，p<0.05，威廉斯測試(Williams test))。同樣的，以2%及4%之瑞巴派特懸浮液治療之治療組的舌炎之面積亦有顯著的減少(n=10
至11，p<0.01，威廉斯測試)。相較於以溶劑治療之治療組，以1%、2%及4%之瑞巴派特懸浮液治療之治療組的舌炎之面積的減少率分別為23.8%、49.3%及58.0%。
Claims (31)
- 一種用於預防及/或治療黏膜疾病之醫藥組成物，包括10mg/mL至50mg/mL之平均粒徑小於500nm之瑞巴派特(rebamipide)作為活性成分；至少一分散劑；以及至少一黏度增加劑，其中，該液體製劑之黏度範圍為10mPa‧s至500mPa‧s。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，該瑞巴派特之平均粒徑係小於300nm；該瑞巴派特之含量為20mg/mL至40mg/mL；以及該液體製劑之黏度範圍為20mPa‧s至300mPa‧s。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之醫藥組成物，其中，該分散劑包括選自下列所組成群組之至少一成分：聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素(hydroxypropylmethyl cellulose)、聚氧伸乙基聚氧伸丙基二醇(polyoxyethylene polyoxypropylene glycol)及羧甲纖維素鈉。
- 如申請專利範圍第3項所述之醫藥組成物，其中，該分散劑包括聚乙烯吡咯烷酮。
- 如申請專利範圍第4項所述之醫藥組成物，其中，該分散劑包括聚乙烯吡咯烷酮K25及/或聚乙烯吡咯烷酮K30。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之醫藥組成物，其中，該黏度增加劑包括聚乙烯吡咯烷酮K90。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之醫藥組成物，其 中，該黏度增加劑包括聚三葡萄糖(pullulan)。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之醫藥組成物，其中，該黏度增加劑包括聚乙烯吡咯烷酮K90及聚三葡萄糖。
- 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組成物，其中，該黏度增加劑包括5mg/mL至30mg/mL之聚乙烯吡咯烷酮K90及10mg/mL至30mg/mL之聚三葡萄糖。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之醫藥組成物，其中，該黏度增加劑與該瑞巴派特粒子間無凝集作用。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之醫藥組成物，係由下列步驟製備：將至少一分散劑、酸水溶液、包括水溶性瑞巴派特鹽之水溶液與視需要之其他成分或溶劑混合，以製成包括平均粒徑小於500nm之瑞巴派特的水性懸浮液；接著添加黏度增加劑至該水性懸浮液中。
- 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組成物，係由下列步驟製備：將至少一分散劑、酸水溶液、含有水溶性瑞巴派特鹽之水溶液與視需要之其他成分或溶劑混合，以製成包括平均粒徑小於500nm之瑞巴派特的水性懸浮液；添加鹼將該水性懸浮液之pH值調整為pH 3至7；分散及/或透析該水性懸浮液；將該水性懸浮液之pH值調整為pH 5至7；接著 添加黏度增加劑至該水性懸浮液中。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之醫藥組成物，其中，該瑞巴派特之平均粒徑係小於200nm。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之醫藥組成物，其中，該瑞巴派特之形狀係一均勻之針狀晶體，其最長直徑係小於1000nm且最短直徑係小於60nm，附帶條件為最長直徑/最短直徑之比大於3。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之醫藥組成物，復包括對羥基苯甲酸酯衍生物作為保藏劑(防腐劑)。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之醫藥組成物，復包括等張劑、甜味劑及/或香料(flavor)。
- 如申請專利範圍第16項所述之醫藥組成物，包括甜菊作為甜味劑。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之醫藥組成物，該醫藥組成物係水性懸浮液之型態。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之醫藥組成物，該醫藥組成物係用於漱口及吞嚥之漱口水或液體製劑。
- 一種製備如申請專利範圍第1項或第2項所述之醫藥組成物之方法，包括：將至少一分散劑、酸水溶液、含有水溶性瑞巴派特鹽之水溶液，與視需要之其他成分或溶劑混合，以製成含有平均粒徑小於500nm之瑞巴派特的水性懸浮液；添加鹼將該水性懸浮液之pH值調整為pH 3至7；分散及/或透析該水性懸浮液； 將該水性懸浮液之pH值調整為pH 5至7；接著添加黏度增加劑以及視需要可加入保藏劑(防腐劑)、等張劑、甜味劑及/或香料。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之醫藥組成物，包含將該醫藥組成物投予至口腔。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之醫藥組成物，該醫藥組成物係用於預防及/或治療口腔黏膜疾病及/或咽喉黏膜疾病，且將該醫藥組成物以3mL至20mL之量投予至口腔，接著視需要使患者吞嚥該醫藥組成物。
- 如申請專利範圍第21項所述之醫藥組成物，其中，該黏膜疾病係由輻射或化學治療所導致。
- 如申請專利範圍第21項所述之醫藥組成物，其中，該黏膜疾病係由輻射治療及化學治療所導致。
- 如申請專利範圍第23項所述之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物投予至口腔之量為5mL至10mL。
- 如申請專利範圍第22項所述之醫藥組成物，其中，每天重複操作該投予以及適當之吞嚥二至六次。
- 如申請專利範圍第26項所述之醫藥組成物，其中，每天重複操作該投予以及適當之吞嚥四至六次。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之醫藥組成物，該醫藥組成物係用於預防及/或治療口乾症(xerostomia)及/或缺涎症(hyposalivation)，且將該醫藥組成物投予至口腔。
- 如申請專利範圍第23項所述之醫藥組成物，其中，該 醫藥組成物投予至口腔，然後視需要由患者吞嚥之，其中，該瑞巴派特之每日劑量係400mg至2400mg。
- 如申請專利範圍第29項所述之醫藥組成物，其中，每天重複操作該投予以及適當之吞嚥四至六次，且其中，該輻射治療係用於治療頭及頸癌。
- 一種醫藥組成物，其係用於預防及/或治療口腔黏膜疾病及/或黏膜疾病，包含10mg/mL至50mg/mL之平均粒徑小於500nm之瑞巴派特作為活性成分，至少一分散劑，以及至少一黏度增加劑，該醫藥組成物係呈用於漱口及視需要之吞嚥之水性懸浮液之型態，且以3mL至20mL的量投予，其中該漱口及視需要之吞嚥係每天重複二至六次。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2011066353 | 2011-03-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201244718A TW201244718A (en) | 2012-11-16 |
| TWI547281B true TWI547281B (zh) | 2016-09-01 |
Family
ID=45932481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW101110058A TWI547281B (zh) | 2011-03-24 | 2012-03-23 | 用於治療口腔疾病之包含瑞巴派特之醫藥組成物 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20140010882A1 (zh) |
| EP (1) | EP2688552A1 (zh) |
| JP (2) | JP5841167B2 (zh) |
| KR (1) | KR20140020289A (zh) |
| CN (1) | CN103429224A (zh) |
| AR (1) | AR085527A1 (zh) |
| AU (1) | AU2012232062B2 (zh) |
| BR (1) | BR112013024034A2 (zh) |
| CA (1) | CA2829107A1 (zh) |
| CO (1) | CO6801754A2 (zh) |
| EA (1) | EA201391379A1 (zh) |
| MX (1) | MX2013010971A (zh) |
| PH (1) | PH12013501846A1 (zh) |
| SG (1) | SG193391A1 (zh) |
| TW (1) | TWI547281B (zh) |
| UA (1) | UA114600C2 (zh) |
| WO (1) | WO2012128394A1 (zh) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201536287A (zh) * | 2013-09-05 | 2015-10-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 瑞巴派特的局部止血用途 |
| CN104586762A (zh) * | 2014-04-11 | 2015-05-06 | 广州仁恒医药科技有限公司 | 含有瑞巴派特的药物组合物及其制备方法 |
| CN105878245B (zh) * | 2015-01-07 | 2017-12-15 | 珠海亿胜生物制药有限公司 | 一种瑞巴派特水悬浮液的制备方法 |
| ES2880618T3 (es) | 2015-03-02 | 2021-11-25 | Medlab Clinical U S Inc | Sistemas de suministro transmucosa y transdérmico |
| US12168070B2 (en) | 2015-03-02 | 2024-12-17 | Medlab Clinical U.S., Inc. | Transmucosal and transdermal delivery systems |
| JP2020516653A (ja) | 2017-04-14 | 2020-06-11 | カプスゲル・ベルギウム・ナムローゼ・フェンノートシャップＣａｐｓｕｇｅｌ Ｂｅｌｇｉｕｍ ＮＶ | プルランカプセル |
| WO2018189587A1 (en) | 2017-04-14 | 2018-10-18 | Capsugel Belgium Nv | Process for making pullulan |
| KR101923519B1 (ko) | 2018-06-26 | 2019-02-27 | 대우제약 주식회사 | 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법 |
| JP7132774B2 (ja) | 2018-07-09 | 2022-09-07 | 日綜産業株式会社 | 移動足場 |
| KR20200019451A (ko) | 2018-08-14 | 2020-02-24 | 대우제약 주식회사 | 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법 |
| EP3797771B1 (en) * | 2019-09-03 | 2022-02-23 | Square Power Ltd | Rebamipide for use in prophylaxis and treatment of celiac disease |
| CN114053242A (zh) * | 2021-11-19 | 2022-02-18 | 苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司 | 一种瑞巴派特片及其制备方法 |
| KR102659338B1 (ko) * | 2023-05-18 | 2024-04-19 | 국제약품 주식회사 | 안구건조증 치료용 약제학적 조성물 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200808375A (en) * | 2006-05-12 | 2008-02-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | Hydrogel suspension and manufacturing process thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2839847B2 (ja) | 1993-10-21 | 1998-12-16 | 大塚製薬株式会社 | インターロイキン−８産生抑制剤 |
| JP3093661B2 (ja) | 1995-10-12 | 2000-10-03 | 大塚製薬株式会社 | 眼疾患治療剤 |
| US20030195179A1 (en) * | 2000-08-25 | 2003-10-16 | Shirou Sawa | Aqueous suspension preparations |
| JP2002255852A (ja) | 2001-03-01 | 2002-09-11 | Toa Eiyo Ltd | 口内炎用スプレー製剤 |
| WO2003030871A1 (en) * | 2001-10-10 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Powder processing with pressurized gaseous fluids |
| KR100681360B1 (ko) * | 2003-07-30 | 2007-02-12 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 타액분비 촉진용 카르보스티릴 유도체 |
| TWI363626B (en) * | 2004-11-15 | 2012-05-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | Aqueous ophthalmic suspension of crystalline rebamipide |
| US8623405B2 (en) * | 2005-01-28 | 2014-01-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Finely divided composition containing poorly water soluble substance |
| TWI415629B (zh) * | 2006-10-26 | 2013-11-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | 含有瑞巴匹特之水性醫藥懸浮物及其製造方法 |
| CN101778626B (zh) * | 2007-08-10 | 2014-05-07 | 大塚制药株式会社 | 含有瑞巴派特的药物组合物 |
-
2012
- 2012-03-22 US US14/006,777 patent/US20140010882A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-22 CN CN2012800148243A patent/CN103429224A/zh active Pending
- 2012-03-22 JP JP2013543443A patent/JP5841167B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-22 MX MX2013010971A patent/MX2013010971A/es unknown
- 2012-03-22 PH PH1/2013/501846A patent/PH12013501846A1/en unknown
- 2012-03-22 AU AU2012232062A patent/AU2012232062B2/en not_active Ceased
- 2012-03-22 WO PCT/JP2012/058280 patent/WO2012128394A1/en active Application Filing
- 2012-03-22 CA CA2829107A patent/CA2829107A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-22 UA UAA201312452A patent/UA114600C2/uk unknown
- 2012-03-22 BR BR112013024034A patent/BR112013024034A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-03-22 EP EP12712778.5A patent/EP2688552A1/en not_active Withdrawn
- 2012-03-22 KR KR1020137027612A patent/KR20140020289A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-03-22 EA EA201391379A patent/EA201391379A1/ru unknown
- 2012-03-22 SG SG2013068127A patent/SG193391A1/en unknown
- 2012-03-22 AR ARP120100953A patent/AR085527A1/es unknown
- 2012-03-23 TW TW101110058A patent/TWI547281B/zh not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-10-22 CO CO13250727A patent/CO6801754A2/es not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-11-12 JP JP2015221929A patent/JP6101332B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200808375A (en) * | 2006-05-12 | 2008-02-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | Hydrogel suspension and manufacturing process thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Inflammopharmacology,Vol.10,no.10,pages391-399,2002 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201391379A1 (ru) | 2014-06-30 |
| WO2012128394A1 (en) | 2012-09-27 |
| CA2829107A1 (en) | 2012-09-27 |
| AU2012232062A1 (en) | 2013-09-26 |
| JP2014508721A (ja) | 2014-04-10 |
| JP6101332B2 (ja) | 2017-03-22 |
| CO6801754A2 (es) | 2013-11-29 |
| EP2688552A1 (en) | 2014-01-29 |
| PH12013501846A1 (en) | 2013-10-14 |
| TW201244718A (en) | 2012-11-16 |
| JP2016094417A (ja) | 2016-05-26 |
| NZ614970A (en) | 2016-01-29 |
| BR112013024034A2 (pt) | 2016-12-13 |
| SG193391A1 (en) | 2013-10-30 |
| UA114600C2 (uk) | 2017-07-10 |
| AU2012232062B2 (en) | 2017-04-20 |
| KR20140020289A (ko) | 2014-02-18 |
| AR085527A1 (es) | 2013-10-09 |
| MX2013010971A (es) | 2013-10-07 |
| CN103429224A (zh) | 2013-12-04 |
| US20140010882A1 (en) | 2014-01-09 |
| JP5841167B2 (ja) | 2016-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI547281B (zh) | 用於治療口腔疾病之包含瑞巴派特之醫藥組成物 | |
| TWI415629B (zh) | 含有瑞巴匹特之水性醫藥懸浮物及其製造方法 | |
| JP6092629B2 (ja) | リファキシミン使用準備済懸濁液 | |
| JP4619658B2 (ja) | 快い味の経口懸濁液および方法 | |
| KR20080044245A (ko) | 프레드니소론 아세테이트의 경구 현탁제 | |
| JP2011052021A (ja) | 鼻腔送達用医薬品組成物 | |
| JP2007119456A (ja) | 難溶性薬物のナノ微粒子を含有する水性懸濁液剤 | |
| JPWO2016181935A1 (ja) | グルココルチコステロイドのナノ微粒子を含有する水性懸濁液剤 | |
| JP2002509875A (ja) | 経口活性剤懸濁液 | |
| TW201431567A (zh) | 阿托莫西汀（ａｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）溶液 | |
| CN112566625A (zh) | 口服剂量的化学治疗药物悬浮液 | |
| TW200800269A (en) | Solid dosage formulation of solubility-enhanced poorly soluble drugs | |
| WO2003063856A1 (fr) | Preparation de gelee contenant des acides amines ramifies | |
| CN105327359A (zh) | 一种用于治疗口腔疾病的药物及其制备方法 | |
| JPWO2019167977A1 (ja) | 水性懸濁型医薬製剤 | |
| US20210008081A1 (en) | Oral liquid formulations of abiraterone | |
| NZ614970B2 (en) | A pharmaceutical composition for treating a disease in the oral cavity comprising rebamipide | |
| TW201038296A (en) | Ibuprofen lysinate oral suspension | |
| JPH0725769A (ja) | アロプリノール医薬用液剤ならびにその製造法 | |
| JP3341766B2 (ja) | 分岐鎖アミノ酸を含有する医薬用懸濁剤 | |
| CN111989101A (zh) | 具有受控溶出的水性悬浮液型药物制剂 | |
| Jethara | Patented Pharmaceutical Reconstitutable Sustained Release Suspension |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |