[go: up one dir, main page]

TWI498325B - ３－取代吡唑及其用途 - Google Patents

３－取代吡唑及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI498325B
TWI498325B TW103101870A TW103101870A TWI498325B TW I498325 B TWI498325 B TW I498325B TW 103101870 A TW103101870 A TW 103101870A TW 103101870 A TW103101870 A TW 103101870A TW I498325 B TWI498325 B TW I498325B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pyrazol
amine
pyridin
isopropyl
oxetan
Prior art date
Application number
TW103101870A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201434825A (zh
Inventor
Anthony Estrada
Wen Liu
Snahel Patel
Michael Siu
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW201434825A publication Critical patent/TW201434825A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI498325B publication Critical patent/TWI498325B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

3-取代吡唑及其用途
本發明係關於可用於哺乳動物中之療法及/或預防作用之有機化合物，且特定而言係關於可用於治療神經變性疾病及病症之DLK抑制劑。
神經元或軸突變性在神經系統之適當發育中起重要作用，且其係許多神經變性疾病(包括(例如)肌肉萎縮性脊髓側索硬化(ALS)、青光眼、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及帕金森氏病(Parkinson's disease))以及腦及脊髓創傷性損傷之重要標誌。最近專利公開案WO2011/050192(其以引用方式併入本文中)闡述雙重白胺酸拉鏈激酶(DLK)(亦稱作MAP3K12)造成神經元細胞死亡之作用。神經變性疾病及損傷對患者及照護者而言係毀滅性的，且其亦導致大的經濟負擔，且僅在美國每年費用目前已超過數千億美元。目前，對該等疾病及病況之大多數治療不夠充分。由該等疾病造成之問題之緊迫性增加係在於以下事實：許多該等疾病與年齡相關，且因此其發病率隨人口統計數據變化而快速增加。業內急需研發治療神經變性疾病及神經系統損傷之有效方式，包括(例如)神經元中之DLK之抑制劑。
在一個態樣中，本發明提供新穎化合物。在該等化合物之第一實施例(實施例1；縮寫為「E1」)中，本發明提供式I化合物 及其鹽；其中在式(I)中R1 係選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2 、-CN、C1-12 烷基及C1-12 鹵烷基；R2 係選自由以下組成之群：3至12員環烷基、C-連接之3至12員雜環烷基及-C(RA2 )(C1-6 (鹵基)烷基)2 ，其中RA2 係氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-SF5 、-OSF5 、C1-12 烷硫基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基胺基及C1-12 二烷基胺基；且其中R2 視情況經1至5個選自由以下組成之群之R2-A 取代基取代：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、C1-12 雜烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X2 )0-1 -CN、-(X2 )0-1 -NO2 、-(X2 )0-1 -SF5 、-(X2 )0-1 -OSF5 、-(X2 )0-1 -OR2A 、-(X2 )0-1 -N(R2A )2 、-(X2 )0-1 -SR2A 、-(X2 )0-1 -CF3 、3至12員環烷基-(X2 )0-1 -、3至12員雜環烷基-(X2 )0-1 -、5至6員雜芳基-(X2 )0-1 -、苯基-(X2 )0-1 -、-(X2 )0-1 -C(=O)N(R2A )(R2A )、-(X2 )0-1 -C(=O)OR2A 、-(X2 )0-1 -N(R2A )C(=O)(R2A )、-(X2 )0-1 -N(R2A )C(=O)OR2A 、-(X2 )0-1 -S(=O)1-2 -R2A 、-(X2 )0-1 -N(R2A )S(=O)1-2 -R2A 、-(X2 )0-1 -S(=O)1-2 N(R2A )2 、-(X2 )0-1 -C(=O)R2A 、-(X2 )0-1 -C(=NOR2A )R2A 、-(X2 )0-1 -N(R2A )C(=O)N(R2A )2 及-(X2 )0-1 -OC(=O)R2A 、-(X2 )0-1 -OP(=O)(OR2A )2 、-(X2 )-SC(=O)OR2A 及-(X2 )-SC(=O)N(R2A )2 ；其中X2 係選自由以下組成之群：C1-4 伸烷基、C1-4 伸鹵烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基，R2A 在每次出現時各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 雜烷基、3至7員環烷基、3至7員環烷基-C1-4 烷基、3至7員雜環烷基、3至7員雜環烷基-C1-4 烷基、5至6員雜芳基、5至6員雜芳基-C1-4 烷基、苯基及苯基-C1-4 烷基，或附接至同一氮原子之任兩個R2A 基團視情況經組合以形成3至6員雜環，該雜環包含1至2個選自N、O及S之其他雜原子；且其中R2-A 取代基在每次出現時視情況獨立地進一步經1至5個選自由以下組成之群之R2A-1 取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2 、-SF5 、-NH2 、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、C1-6 二烷基胺基；R3 係選自由以下組成之群：C1-12 烷基-、C1-12 鹵烷基-、C1-12 雜烷基-(L)0-1 -、C2-12 烯基-(L)0-1 -、C2-12 炔基-(L)0-1 -、3至12員環烷基-(L)0-1 -、3至12員雜環烷基-(L)0-1 -，其中L係選自由以下組成之群：C1-4 伸烷基、C1-4 伸鹵烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基、C2-4 伸炔基、-C(=O)-、-C(=O)-N(H)-、-C(=O)N(C1-6 烷基)-、-C(=O)O-、-S(O)1-2 -及-S(O)1-2 -N(H)-；其中R3 基團視情況進一步經1至5個選自由以下組成之群之R3A 取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2 、-SF5 、-OSF5 、-NH2 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、3至5員環烷基、3至5員雜環烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷基胺基及C1-6 二烷基胺基；R4 係選自由以下組成之群：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X4 )0-1 -CN、-(X4 )0-1 -NO2 、-(X4 )0-1 -SF5 、-(X4 )0-1 -OSF5 、-(X4 )0-1 -OR4A 、-(X4 )0-1 -N(R4A )2 、-(X4 )0-1 -SR4A 、-(X4 )0-1 -CF3 、3至7員環烷基-(X4 )0-1 -、3至7員雜環烷基-(X4 )0-1 -、5至6員雜芳基-(X4 )0-1 -、苯基-(X4 )0-1 -、-(X4 )0-1 -C(=O)N(R4A )(R4A )、-(X4 )0-1 -C(=O)OR4A 、-(X4 )0-1 -N(R4A )C(=O)(R4A )、-(X4 )0-1 -N(R4A )C(=O)OR4A 、-(X4 )0-1 -S(=O)1-2 -R4A 、-(X4 )0-1 -N(R4A )S(=O)1-2 -R4A 、-(X4 )0-1 -S(=O)1-2 N(R4A )2 、-(X4 )0-1 -C(=O)R4A 、-(X4 )0-1 -C(=NOR4A )R4A 、-(X4 )0-1 -N(R4A )C(=O)N(R4A )2 、-(X4 )0-1 -OC(=O)R4A 、-(X4 )0-1 -OP(=O)(OR4A )2 、-(X4 )-SC(=O)OR4A 及-(X4 )-SC(=O)N(R4A )2 ，X4 係選自由以下組成之群：C1-4 伸烷基、C1-4 伸鹵烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔 基，R4A 在每次出現時各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基及C1-6 雜烷基，或附接至同一氮原子之任兩個R4A 基團視情況經組合以形成3至6員雜環，該雜環包含1至2個選自N、O及S之其他雜原子；且其中R4 基團視情況獨立地進一步經1至5個選自由以下組成之群之R4A-1 取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2 、-SF5 、-NH2 、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基及C1-6 二烷基胺基；R5 及R6 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-12 烷基及C1-12 鹵烷基；且或者，R4 及R5 經組合以形成5至7員雜芳基或5至7員雜環烷基環，其視情況包含1個選自N、O及S之其他雜原子，且其中該5至7員雜芳基或5至7員雜環烷基環視情況進一步經1至3個選自由以下組成之群之R4/5cy 取代基取代：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X4/5 )0-1 -CN、-(X4/5 )0-1 -NO2 、-(X4/5 )0-1 -SF5 、-(X4/5 )0-1 -OSF5 、-(X4/5 )0-1 -OR45A 、-(X4/5 )0-1 -N(R45A )2 、-(X4/5 )0-1 -SR45A 、-(X4/5 )0-1 -CF3 、3至12員環烷基-(X4/5 )0-1 -、3至12員雜環烷基-(X4/5 )0-1 -、5至6員雜芳基-(X4/5 )0-1 -、苯基-(X4/5 )0-1 -、-(X4/5 )0-1 -C(=O)N(R45A )(R45A )、-(X4/5 )0-1 -C(=O)OR45A 、-(X4/5 )0-1 -N(R45A )C(=O)(R45A )、-(X4/5 )0-1 -N(R45A )C(=O)OR45A 、-(X4/5 )0-1 -S(=O)1-2 -R45A 、-(X4/5 )0-1 -N(R45A )S(=O)1-2 -R45A 、-(X4/5 )0-1 -S(=O)1-2 N(R45A )2 、-(X4/5 )0-1 -C(=O)R45A 、-(X4/5 )0-1 -C(=NOR45A )R45A 、-(X4/5 )0-1 -N(R45A )C(=O)N(R45A )2 及-(X4/5 )0-1 -OC(=O)R45A 、-(X4/5 )0-1 -OP(=O)(OR45A )2 、-(X4/5 )-SC(=O)OR45A 及-(X4/5 )-SC(=O)N(R45A )2 ，X4/5 係選自由以下組成之群：C1-4 伸烷基、C1-4 伸鹵烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基，R45A 在每次出現時各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基及C1-6 雜烷基；或附接至同一氮原 子之任兩個R45A 基團視情況經組合以形成3至6員雜環，該雜環包含1至2個選自N、O及S之其他雜原子；且其中R4/5cy 取代基在每次出現時視情況獨立地進一步經1至5個選自由以下組成之群之R4/5cy-1 取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2 、-SF5 、-NH2 、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基及C1-6 二烷基胺基；且R7 係氫，或者，R4 及R7 視情況經組合以形成5至7員雜芳基或5至7員雜環烷基環，其視情況包含1個選自N、O及S之其他雜原子。
下文闡述本發明化合物之第一實施例之其他實施例(E)。
E2 如E1之化合物，其中R5 及R6 各自為H。
E3 如E1或E2之化合物，其中R4 係選自由以下組成之群：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、-F、-Cl、-(X4 )0-1 -CN、-(X4 )0-1 -OR4A 、-(X4 )0-1 -SR4A 、3至7員環烷基-(X4 )0-1 -、-(X4 )0-1 -S(=O)1-2 -R4A ，且視情況進一步經取代。
E4 如E1至-E3中任一者之化合物，其中R4 係選自由以下組成之群：-F、-Cl、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、-(C1-4 伸烷基)0-1 -CN、C1-4 烷基氧基、C1-4 鹵烷基氧基、C1-4 烷硫基、C1-4 鹵烷硫基、3至5員環烷基-(C1-4 烷基氧基)-、3至6員環烷基及(C1-4 烷基)-S(O)2 -，其中R4 視情況進一步經取代。
E5 如E1至E4中任一者之化合物，其中R4 係選自由以下組成之群：-F、Cl、-CN、甲基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、2-氟乙-1-基、1-氟乙-1-基、2,2-二氟乙-1-基、1,2-二氟乙-1-基、1,1-二氟乙-1-基、2,2,2-三氟乙-1-基、1,2,2-三氟乙-1-基、1,1,2-三氟乙-1-基、甲氧基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙-1-氧基、2,2-二氟乙-1氧基、1,2-二氟乙-1-氧基、1,1-二氟乙-1-氧基、2,2,2-三氟乙-1-氧基、1,2,2-三氟乙-1-氧基、1,1,2-三氟乙-1-氧基、異 丙氧基、1-氟-丙-2-氧基、1,1-二氟-丙-2-氧基、1,3-二氟-丙-2-氧基、1,1,1-三氟-丙-2-氧基、1,1,3-三氟-丙-2-氧基、1,1,1,3,3,3-六氟-丙-2-氧基、單氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、環丙基甲氧基及環丙基。
E6 如E1之化合物，其中R6 係H；且R4 及R5 經組合以形成選自由以下組成之群之5至7員環：吡咯、咪唑、吡唑、吡咯啶酮、吡咯啶、嗎啉、六氫吡啶及六氫吡嗪，其中經組合之R4 及R5 視情況經1至3個R4/5cy 取代基取代。
E7 如E1或E6之化合物，其中R4/5cy 係選自由以下組成之群：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、-F、-Cl、-(X4/5 )0-1 -CN、-(X4/5 )0-1 -OR45A 、3至7員環烷基-(X4/5 )0-1 -、-(X4/5 )0-1 -S(=O)1-2 -R45A ，其中R4/5cy 視情況經1至3個R4/5cy-1 取代基取代。
E8 如E1、E6或E7之化合物，其中R4/5cy 係選自由以下組成之群：-F、-Cl、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、-(C1-4 伸烷基)0-1 -CN、C1-4 烷基氧基、C1-4 鹵烷基氧基、、C1-4 烷硫基、C1-4 鹵烷硫基、3至6員環烷基-(C1-4 烷基氧基)-、3至6員環烷基及(C1-4 烷基)-S(O)2 -，其中R4/5cy 視情況經1至5個R4/5cy-1 取代基取代。
E9 如E1、E6、E7或E8之化合物，其中R4/5cy 係選自由以下組成之群：-F、Cl、-CN、甲基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、2-氟乙-1-基、1-氟乙-1-基、2,2-二氟乙-1-基、1,2-二氟乙-1-基、1,1-二氟乙-1-基、2,2,2-三氟乙-1-基、1,2,2-三氟乙-1-基、1,1,2-三氟乙-1-基、甲氧基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙-1-氧基、2,2-二氟乙-1氧基、1,2-二氟乙-1-氧基、1,1-二氟乙-1-氧基、2,2,2-三氟乙-1-氧基、1,2,2-三氟乙-1-氧基、1,1,2-三氟乙-1-氧基、異丙氧基、1-氟-丙-2-氧基、1,1-二氟-丙-2-氧基、1,3-二氟-丙-2-氧基、1,1,1-三氟-丙-2-氧基、1,1,3-三氟-丙-2-氧基、1,1,1,3,3,3-六氟- 丙-2-氧基、單氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、環丙基甲氧基及環丙基。
E10 如E1至E9中任一者之化合物，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基。
E11 如E1至E10中任一者之化合物，其中R1 係氫、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及甲基。
E12 如E1至E11中任一者之化合物，其中R1 係氫。
E13 如E1至E12中任一者之化合物，其中R2 係稠合或橋接之3至12員環烷基或稠合或橋接之二環或三環C-連接之3至12員雜環烷基環，其中R2 視情況經1至5個R2-A 取代基取代。
E14 如E1至E13中任一者之化合物，其中R2 係選自由以下組成之群：3-氮雜二環[3.1.0]己烷、3-氮雜二環[3.2.1]辛烷、3-氮雜二環[3.1.1]庚烷、1,1a,5,5a-四氫-4a-氮雜-環丙并[a]戊搭烯、1,1a,5,5a-四氫-2,4a-二氮雜-環丙并[a]戊搭烯、1,1a,5,5a-四氫-3,4a-二氮雜-環丙并[a]戊搭烯、1,1a,5,5a-四氫-2,3,4a-三氮雜-環丙并[a]戊搭烯、1,1a,5,5a-四氫-4,4a-二氮雜-環丙并[a]戊搭烯、八氫-4a-氮雜-環丙并[a]戊搭烯、3-氧雜二環[3.2.1]辛烷、3-氧雜二環[3.1.1]庚烷及3-氧雜二環[3.1.0]己烷，且其中R2 視情況經1至5個R2-A 取代基取代。
E15 如E1至E14中任一者之化合物，其中R2 係選自由以下組成之群：
E16 如E1至E15中任一者之化合物，其中R2 係選自由以下組成之群：
E17 如E1至E12中任一者之化合物，其中R2 係單環，其中R2 視情況經1至5個R2-A 取代基取代。
E18 如E1至E12或E17中任一者之化合物，其中R2 係選自由以下組成之群之單環：氮雜環丁烷、吡咯啶、吡咯啶酮、六氫吡啶、六氫吡啶酮、氮雜環庚烷、氮雜環庚酮、四氫呋喃、四氫呋喃酮、四氫吡喃吡喃、四氫吡喃酮、氧雜環丁烷、氧雜環丁酮、氧雜環庚烷及氧雜環庚酮，其中R2 視情況經1至5個R2-A 取代基取代，且其中R2-A 視情況進一步經取代。
E19 如E1至E12、E17或E18中任一者之化合物，其中R2 係選自由以下組成之群：
E20 如E1至E19中任一者之化合物，其中R2-A 係選自由以下組成之群：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、C1-12 雜烷基、-(X2 )0-1 -CN、-(X2 )0-1 -OR2A 、3至12員環烷基-(X2 )0-1 -、3至12員雜環烷基-(X2 )0-1 -、-(X2 )0-1 -S(=O)1-2 -R2A 及-(X2 )0-1 -C(=O)R2A ，其中R2-A 視情況經取代。
E21 如E1至E20中任一者之化合物，其中R2-A 係選自由以下組成之群：OH、(C1-6 烷基)-C(=O)-、(C1-6 烷基)-S(=O)2 -、氧雜環庚烷、氮雜環丁烷、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 雜烷基及-(C1-6 烷基)-CN，其中R2-A 視情況經取代。
E22 如E1至E21中任一者之化合物，其中R2-A 係選自由以下組成之群：CH3 -C(=O)-、氧雜環丁基、甲基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、2-氟乙-1-基、1-氟乙-1-基、1,2-二氟乙-1-基、2,2-二氟乙-1-基、1,1,2-三氟乙-1-基、2,2,2-三氟乙-1-基、1,2,2-三氟乙-1-基、氰基甲基、氰基乙基、甲氧基乙基、羥基、(CH3 )2 (OH)CC(H)2 -、CH3 OCH2 C(H)(CH3 )-、CH3 OC(CH3 )2 CH2 -、NCC(H)(CH3 )CH2 -、NCC(H)(CH3 )2 CH2 -、CH3 OC(H)(CH3 )CH2 -、NCCH2 C(H)(CH3 )-、NCCCH2 C(CH3 )2 -、CH3 -S(O)2 -及異丙基-OC(=O)-。
E23 如E1至E12中任一者之化合物，其中R2 係-C(RA2 )(C1-6 烷基)2 ，其中RA2 係氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-SF5 、-OSF5 、C1-4 烷硫基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 二烷基胺基，且 其中R2 視情況經1至5個R2-A 取代基取代。
E24 如E1至E23中任一者之化合物，其中R3 係選自由以下組成之群：C1-6 烷基、3至6員環烷基-C1-4 烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環烷基-C1-4 烷基及3至6員雜環烷基，其中R3 視情況經R3A 取代。
E25 如E1至E24中任一者之化合物，其中R3 係選自由以下組成之群：甲基、單氟甲基、二氟甲基、乙基、1,1,1-三氟乙-2-基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環丁基甲基、環戊基、環戊基甲基、環己基、環己基甲基、1,1-二氟環丁-3-基、1,1-二氟環戊-3-基、氧雜環丁-2-基、氧雜環丁-2-基-甲基、氧雜環丁-3-基、氧雜環丁-3-基-甲基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-3-基-甲基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-3-基-甲基、四氫吡喃-4-基、四氫吡喃-4-基-甲基、氮雜環丁-3-基、氮雜環丁-3-基-甲基、吡咯啶-3-基、吡咯啶-3-基-甲基、六氫吡啶-4-基、六氫吡啶-4-基-甲基、六氫吡啶-3-基及六氫吡啶-3-基-甲基。
E26 如E1、E2、E3、E4、E5、E10、E11、E12、E20、E21、E22、E23、E24或E25之化合物，其中該化合物具有選自由以下組成之群之式：
E27 如E1、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E20、E21、E22、E23、E24或E25之化合物，其中該化合物具有選自由以下組成之群之式：
其中在式III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f及III-g中，XH1 及XH2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：N、NH、N(R4/5cy )、CH或C(R4/5cy )。
E28 如E27之化合物，其中XH1 及XH2 獨立地係CH或C(R4/5cy )。
E29 如技術方案E1之化合物，其係選自由本文所示表1中所述之化合物組成之群。
E30 如技術方案E1之化合物，其中R1 係氫；R2 係選自由以下組成之群：C-連接之3至12員雜環烷基及-C(RA2 )(C1-6 (鹵基)烷基)2 ，其中RA2 係氫、-CN或-OH；且其中R2 視情況經1至5個選自由以下組成之群之R2-A 取代基取代：C1-12 烷基、-(X2 )0-1 -CN、-(X2 )0-1 -OR2A 、3至12員環烷基-(X2 )0-1 -、3至12員雜環烷基-(X2 )0-1 -、-(X2 )0-1 -S(=O)1-2 -R2A 及-(X2 )0-1 -C(=O)R2A ，其中X2 係C1-4 伸烷基，且其中R2A 在每次出現時各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；R3 係3至12員雜環烷基-(L)0-1 -，其中L係C1-4 伸烷基；其中R3 基團係視情況進一步經取代之3至5員雜環烷基；R4 係選自由以下組成之群：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、-F、-Cl、-(X4 )0-1 -CN、-(X4 )0-1 -OR4A 、3至7員環烷基-(X4 )0-1 -及-(X4 )0-1 -S(=O)1-2 -R4A ，其中X4 係C1-4 伸雜烷基，R4A 在每次出現時各自獨立地選自由以 下組成之群：C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；R5 及R6 各自獨立地係氫；或者，R4 及R5 經組合以形成5至7員雜芳基或5至7員雜環烷基環，其視情況包含1個選自N及O之其他雜原子，且其中該5至7員雜芳基或5至7員雜環烷基環視情況進一步經1至3個選自由以下組成之群之R4/5cy 取代基取代：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、-F、-Cl及-(X4/5 )0-1 -CN；且R7 係氫，或者，R4 及R7 視情況經組合以形成5至7員雜芳基，其視情況包含1個其他雜原子N。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式I化合物或其任一實施例及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供抑制或預防中樞神經系統(CNS)神經元或其一部分變性之方法，該方法包含向CNS神經元投與式I化合物或其任一實施例。
在另一態樣中，本發明提供抑制或預防患有神經變性疾病或病況或具有發生該疾病或病況之風險之患者之中樞神經系統(CNS)神經元變性之方法，其包含向該患者投與治療有效量之式I化合物或其任一實施例或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供減少或預防罹患神經變性疾病或病況之患者之該疾病或病況之一或多種症狀之方法，其包含向該患者投與治療有效量之式I化合物或其任一實施例或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供減少罹患神經變性疾病或病況之患者之該疾病或病況之進展之方法，其包含向該患者投與治療有效量之式I化合物或其任一實施例或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物或其任一實施例或其醫藥 上可接受之鹽，其用於醫學療法中。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物或其任一實施例或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用以抑制或預防患有神經變性疾病或病況或具有發生該疾病或病況之風險之患者之中樞神經系統(CNS)神經元變性之醫藥。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物或其任一實施例或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用以減少或預防罹患神經變性疾病或病況之患者之該疾病或病況之一或多種症狀之醫藥。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物或其任一實施例或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用以減少罹患神經變性疾病或病況之患者之該疾病或病況進展之醫藥。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物或其任一實施例或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療性或預防性治療中樞神經系統(CNS)神經元變性。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物或其任一實施例或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療性或預防性治療神經變性疾病或病況。
 A. 定義
除非另有說明，否則如本文所使用，術語「烷基」自身或作為另一取代基之一部分意指具有指定碳原子數(即，C1-8 意指1至8個碳)之直鏈或具支鏈烴基團。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及諸如此類。術語「烯基」係指具有一或多個雙鍵之不飽和烷基。類似地，術語「炔基」係指具有一或多個三鍵之不飽和烷 基。該等不飽和烷基之實例包括直鏈及具支鏈基團，包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-及3-丙炔基、3-丁炔基及更高同系物及異構物。術語「環烷基」、「碳環(carbocyclic或carbocycle)」係指如下烴環系統：具有指定總環原子數(例如，在3至12員環烷基或C3-12 環烷基中3至12個環原子)且對於3至5員環烷基完全飽和或在環頂點之間具有不超過一個雙鍵及對於6員或更大員環烷基飽和或在環頂點之間具有不超過兩個雙鍵。單環或多環可視情況經一或多個側氧基取代。術語「環烷基」、「碳環(carbocyclic或carbocycle)」亦包括如下多環系統：其中附接至分子之剩餘部分之環基團係如上文所定義之飽和或部分地不飽和環，且其中該等多環系統亦可將如本文所定義之稠合芳基環及稠合雜芳基環包括在該等多環系統內。如本文所使用，「環烷基」、「碳環(carbocyclic或carbocycle)」亦係指多環(包括稠合及橋接二環、稠合及橋接多環及螺環)烴環系統，例如，二環[2.2.1]庚烷、蒎烷、二環[2.2.2]辛烷、金剛烷、降莰烯、螺環C5-12 烷烴等。如本文所使用，術語「烯基」、「炔基」、「環烷基」、「碳環(carbocycle及carbocyclic)」意欲包括其單鹵化及多鹵化變體。
除非另有說明，否則術語「雜烷基」自身或與另一術語組合係指由所述數量之碳原子及1至3個選自由O、N、Si及S組成之群之雜原子組成的穩定的直鏈或具支鏈烴基團，且其中氮原子及硫原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。雜原子O、N及S可置於雜烷基的任一內部位置。雜原子Si可置於雜烷基之任一位置，包括烷基附接至分子之剩餘部分之位置。「雜烷基」可含有至多3個不飽和單元，且亦包括單鹵化及多鹵化之變體或其組合。實例包括-CH2 -CH2 -O-CH3 、-CH2 -CH2 -O-CF3 、-CH2 -CH2 -NH-CH3 、-CH2 -CH2 -N(CH3 )-CH3 、-CH2 -S-CH2 -CH3 、-S(O)-CH3 、-CH2 -CH2 -S(O)2 -CH3 、-CH=CH- O-CH3 、-Si(CH3 )3 、-CH2 -CH=N-OCH3 及-CH=CH=N(CH3 )-CH3 。至多兩個雜原子可相連，例如-CH2 -NH-OCH3 及-CH2 -O-Si(CH3 )3 。
術語「雜環烷基」、「雜環(heterocyclic或heterocycle)」係指具有指示數量之總所述環原子數且含有1至5個選自N、O及S之雜原子之飽和或部分地不飽和環系統基團，其中氮及硫原子視情況經氧化，氮原子視情況經四級銨化，作為環原子(例如，將具有3至12個環原子且包括至少一個雜原子之3至12員雜環烷基，其亦可稱作C2-11 雜環烷基)。除非另有說明，否則「雜環烷基」、「雜環(heterocyclic或heterocycle)」環系統可為單環或稠合、橋接或螺環多環(包括稠合二環、橋接二環或螺環)環系統。單環或多環可視情況經一或多個側氧基取代。術語「雜環烷基」、「雜環(heterocyclic及heterocycle)」亦包括如下多環系統，其中附接至分子之剩餘部分之環基團係如上文所定義之含有1至5個選自N、O及S之雜原子之飽和或部分地不飽和環，且其中該等多環系統亦可將如本文所定義之稠合芳基環及稠合雜芳基環包括在該等多環系統內。「雜環烷基」、「雜環(heterocyclic或heterocycle)」基團可經由一或多個環碳或雜原子附接至分子之剩餘部分。「雜環烷基」、「雜環(heterocyclic或heterocycle)」環之非限制性實例包括吡咯啶、六氫吡啶、N-甲基六氫吡啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧戊環烷、鄰苯二甲醯亞胺、六氫吡啶、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1,4-二噁烷、嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉-S-氧化物、硫嗎啉-S,S-氧化物、六氫吡嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、硫吡喃、吡喃酮、四氫呋喃、四氫噻吩、啶、莨菪烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷、(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.2]辛烷及諸如此類。「雜環烷基」、「雜環(heterocyclic或heterocycle)」可包括其單鹵化及多鹵化之變體。
術語「伸烷基」自身或作為另一取代基之一部分意指衍生自烷烴之二價基團(例如-CH2 CH2 CH2 CH2 -)，且可為具支鏈。通常，烷基(或伸烷基)將具有1至24個碳原子，且具有10個或更少碳原子之基團在本發明中較佳。「伸烯基」及「伸炔基」係指分別具有雙鍵或三鍵之「伸烷基」之不飽和形式。「伸烷基」、「伸烯基」及「伸炔基」亦意欲包括單鹵化及多鹵化之變體。
術語「伸雜烷基」自身或作為另一取代基之一部分意指衍生自雜烷基之飽和或不飽和或多不飽和之二價基團，例如-CH2 -CH2 -S-CH2 CH2 -及-CH2 -S-CH2 -CH2 -NH-CH2 -、-O-CH2 -CH=CH-、-CH2 -CH=C(H)CH2 -O-CH2 -及-S-CH2 -C≡C-。對於伸雜烷基，雜原子亦可佔據鏈末端之一端或兩端(例如，伸烷基氧基、伸烷基二氧基、伸烷基胺基、伸烷基二胺基及諸如此類)。術語「伸雜烷基」亦意欲包括單鹵化及多鹵化之變體。
術語「烷氧基」、「烷基胺基」及「烷硫基」(或硫烷氧基)係以其習用意義使用，且係指分別經由氧原子、胺基或硫原子附接至分子之剩餘部分之烷基，且進一步包括其單鹵化及多鹵化之變體。另外，對於二烷基胺基，烷基部分可相同或不同。
術語「烷氧基」、「烷基胺基」及「烷硫基」係以其習用意義使用，且係指經由氧原子(「氧基」)、胺基(「胺基」)或硫基附接至分子之剩餘部分之烷基，且進一步包括其單鹵化及多鹵化之變體。另外，對於二烷基胺基，烷基部分可相同或不同。
除非另有說明，否則術語「鹵基」或「鹵素」自身或作為另一取代基之一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外，諸如「鹵烷基」等術語意欲包括單鹵烷基及多鹵烷基。例如，術語「C1-4 鹵烷基」意欲包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、二氟甲基及諸如此類。如本文所使用，術語「(鹵基)烷基」包括視情況鹵化之烷 基。因此，術語「(鹵基)烷基」包括烷基及鹵烷基(例如，單鹵烷基及多鹵烷基)二者。
除非另有說明，否則術語「芳基」意指多不飽和、通常芳香族烴環，其可為單環或稠合在一起之多環(至多3個環)。術語「雜芳基」係指含有1至5個選自N、O及S之雜原子之芳基環，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。雜芳基可經由雜原子附接至分子之剩餘部分。芳基之非限制性實例包括苯基、萘基及聯苯基，而雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、啉基、呔嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基及諸如此類。每一上述芳基及雜芳基環系統之可選取代基可選自下文進一步闡述之可接受取代基之群。
在一些實施例中，以上術語(例如，「烷基」、「芳基」及「雜芳基」)將包括所指示基團之經取代及未經取代形式。下文提供每一類型基團之較佳取代基。
烷基(包括通常稱作伸烷基、烯基、炔基、雜烷基及環烷基之基團)之取代基可為各種基團，包括(但不限於)-鹵素、=O、-OR'、-NR'R"、-SR'、-SiR'R"R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2 R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'''C(O)NR'R"、-NR"C(O)2 R'、-NHC(NH2 )=NH、-NR' C(NH2 )=NH、-NHC(NH2 )=NR'、-NR'''C(NR'R")=N-CN、-NR'''C(NR'R")=NOR'、-NHC(NH2 )=NR'、- S(O)R'、-S(O)2 R'、-S(O)2 NR'R"、-NR'S(O)2 R"、-NR'''S(O)2 NR'R"、-CN、-NO2 、-(CH2 )1-4 -OR'、-(CH2 )1-4 -NR'R"、-(CH2 )1-4 -SR'、-(CH2 )1-4 -SiR'R"R'''、-(CH2 )1-4 -OC(O)R'、-(CH2 )1-4 -C(O)R'、-(CH2 )1-4 -CO2 R'、-(CH2 )1-4 CONR'R"，其數量在零至(2m'+1)之範圍內，其中m'係該基團中之總碳原子數。R'、R"及R'''各自獨立地係指以下基團：尤其包括(例如)氫、未經取代之C1-6 烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之芳基、經1至3個鹵素取代之芳基、未經取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 硫烷氧基，或未經取代之芳基-C1-4 烷基、未經取代之雜芳基、經取代之雜芳基。當R'及R"附接至同一氮原子時，其可與氮原子組合形成3員、4員、5員、6員或7員環。例如，-NR'R"意欲包括1-吡咯啶基及4-嗎啉基。烷基(包括雜烷基、伸烷基)之其他取代基包括(例如)=O、=NR'、=N-OR'、=N-CN、=NH，其中R'包括如上文闡述之取代基。當烷基(包括通常稱作伸烷基、烯基、炔基、雜烷基及環烷基之基團)之取代基含有伸烷基、伸烯基、伸炔基連接體(例如，用於伸烷基之-(CH2 )1-4 -NR'R")時，伸烷基連接體亦包括鹵基變體。例如，連接體「-(CH2 )1-4 -」在用作取代基之一部分時意欲包括二氟亞甲基、1,2-二氟伸乙基等。
類似地，芳基及雜芳基之取代基有所變化且通常選自包括(但不限於)以下之群：-鹵素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R"、-SR'、-R'、-CN、-NO2 、-CO2 R'、-CONR'R"、-C(O)R'、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"C(O)2 R'、-NR'C(O)NR"R'''、-NHC(NH2 )=NH、-NR'C(NH2 )=NH、-NHC(NH2 )=NR'、-S(O)R'、-S(O)2 R'、-S(O)2 NR'R"、-NR'S(O)2 R"、-N3 、全氟-C1-4 烷氧基及全氟-C1-4 烷基、-(CH2 )1-4 -OR'、-(CH2 )1-4 -NR'R"、-(CH2 )1-4 -SR'、-(CH2 )1-4 -SiR'R"R'''、-(CH2 )1-4 -OC(O)R'、-(CH2 )1-4 -C(O)R'、-(CH2 )1-4 -CO2 R'、-(CH2 )1-4 CONR'R"，其數量在零至芳香族環系統上之總空閒價數之範圍內；且 其中R'、R"及R'''獨立地選自氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、未經取代之芳基及雜芳基、(未經取代之芳基)-C1-4 烷基及未經取代之芳基氧基-C1-4 烷基。其他適宜取代基包括藉由1至4個碳原子之伸烷基鏈附接至環原子之上述芳基取代基中之每一者。當芳基或雜芳基之取代基含有伸烷基、伸烯基、伸炔基連接體(例如，用於伸烷基之-(CH2 )1-4 -NR'R")時，伸烷基連接體亦包括鹵基變體。例如，連接體「-(CH2 )1-4 -」在用作取代基之一部分時意欲包括二氟亞甲基、1,2-二氟伸乙基等。
如本文所使用，術語「C-連接之」意指該術語所闡述之基團經由環碳原子附接至分子之剩餘部分。
如本文所使用，術語「N-連接之」意指該術語所闡述之基團經由環氮原子附接至分子之剩餘部分。
如本文所使用，術語「雜原子」意欲包括氧(O)、氮(N)、硫(S)及矽(Si)。
如本文所使用，術語「對掌性」係指具有與其鏡像配體不重疊之性質之分子，而術語「非對掌性」係指與其鏡像配體可重疊之分子。
如本文所使用，術語「立體異構物」係指具有相同化學構造但原子或基團在空間中之排列不同之化合物。
如本文所使用，在化學結構片段中與鍵交叉之波形線「」指示在化學結構片段中交叉波形鍵之鍵與分子或結構式之剩餘部分之附接點。
如本文所使用，後面帶有下標整數範圍之括弧中之基團(例如，Xd )之表示(例如，(Xd )0-2 )意指該基團可具有如整數範圍所指定之出現次數。例如，(Xd )0-1 意指基團Xd 可不存在或可出現一次。
「非鏡像異構物」係指具有兩個或更多個對掌性中心且其分子 彼此不互為鏡像之立體異構物。非鏡像異構物具有不同的物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質及反應性。可在高解析分析程序(例如電泳及層析)下分離非鏡像異構物之混合物。
「鏡像異構物」係指化合物之兩個為彼此不可重疊鏡像之立體異構物。
本文所使用之立體化學定義及規則通常遵循S.P.Parker編輯，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel,E.及Wilen,S.,「Stereochemistry of Organic Compounds」,John Wiley & Sons公司，New York,1994。本發明化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同的立體異構形式存在。本發明化合物之所有立體異構形式(包括(但不限於)非鏡像異構物、鏡像異構物及構型異構物，以及其混合物(例如外消旋混合物))皆意欲構成本發明之一部分。許多有機化合物以光學活性形式存在，即其能夠旋轉平面偏振光之平面。在闡述光學活性化合物時，使用前綴D及L或R及S來表示分子之對掌性中心之絕對組態。採用前綴d及l或(+)及(-)指定化合物之平面偏振光之旋轉符號，其中(-)或l意指化合物係左旋的。有(+)或d前綴之化合物係右旋的。對於給定化學結構，該等立體異構物相同，只是其彼此為鏡像。特定立體異構物亦可稱作鏡像異構物，且該等異構物之混合物通常稱作鏡像異構混合物。鏡像異構物之50：50混合物稱作外消旋混合物或外消旋物，其可在化學反應或過程中在無立體選擇性或立體特異性之情形下出現。術語「外消旋混合物」及「外消旋物」係指兩種鏡像異構物質之等莫耳混合物，其沒有光學活性。
如本文所使用，術語「互變異構物」或「互變異構形式」係指經由低能量障壁可相互轉變之具有不同能量之結構異構物。例如，質子互變異構物(亦稱為質子移變互變異構物)包括經由質子遷移之相互 轉變，例如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價互變異構物包括藉由一些鍵結電子重組之相互轉變。
如本文所使用，「溶劑合物」係指一或多種溶劑分子與本發明化合物之締合物或複合物。形成溶劑合物之溶劑之實例包括(但不限於)水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。術語「水合物」係指溶劑分子係水之複合物。
如本文所使用，術語「保護基團」係指通常用於封阻或保護化合物上之特定官能基之取代基。例如，「胺基-保護基團」係封阻或保護化合物中之胺基官能基之附接至胺基之取代基。適宜胺基保護基團包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)及9-茀基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。類似地，「羥基-保護基團」係指羥基之封阻或保護羥基官能基之取代基。適宜保護基團包括乙醯基及矽烷基。「羧基-保護基團」係指羧基之封阻或保護羧基官能基之取代基。常見羧基-保護基團包括苯基磺醯基乙基、氰基乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(對硝基苯基亞磺醯基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基及諸如此類。對於保護基團之一般闡述及其使用，參見P.G.M.Wuts及T.W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience,New York,2006。
如本文所使用，術語「哺乳動物」包括(但不限於)人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、猴、狗、貓、馬、牛、豬及綿羊。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受之鹽」意欲包括使用相對無毒酸或鹼制得之活性化合物之鹽，此取決於在本文所闡述之化合物上發現之特定取代基。當本發明化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使該等化合物之中性形式與足量的純淨或存於適宜惰性溶劑中之期望鹼接觸來獲得鹼加成鹽。衍生自醫藥上可接受之無機鹼之鹽之實例 包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及諸如此類。衍生自醫藥上可接受之有機鹼之鹽包括以下鹼之鹽：一級、二級及三級胺(包括經取代胺)、環胺、天然胺及諸如此類，例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因(caffeine)、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基六氫吡啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、哈胺(hydrab胺)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、六氫吡嗪、六氫吡啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇及諸如此類。當本發明化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使該等化合物之中性形式與足量的純淨或存於適宜惰性溶劑中之期望酸接觸來獲得酸加成鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽之實例包括彼等衍生自以下無機酸者：如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及諸如此類；以及衍生自以下相對無毒有機酸之鹽：如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、苦杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及諸如此類。亦包括胺基酸之鹽，例如精胺酸鹽及諸如此類，及諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及諸如此類等有機酸的鹽(例如參見Berge,S.M.等人，「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本發明之某些特定化合物含有允許將化合物轉化成鹼或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基。
該等化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸並以習用方式分離出母體化合物來重新生成。化合物之母體形式在某些物理性質(例如在極性溶劑中之溶解性)方面不同於各種鹽形式，然而出於本發明目的，該等鹽在其他方面卻與化合物之母體形式等效。
除鹽形式以外，本發明提供呈前藥形式之化合物。如本文所使用，術語「前藥」係指在生理條件下易於發生化學變化從而提供本發明化合物之化合物。此外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明化合物。例如，當將前藥與適宜酶或化學試劑一起放置於經皮貼片儲存器中時，前藥可緩慢轉化成本發明化合物。
本發明之前藥包括如下化合物：其中胺基酸殘基或兩個或更多個(例如，2個、3個或4個)胺基酸殘基形成之多肽鏈經由醯胺或酯鍵共價接合至本發明化合物之自由胺基、羥基或羧酸基團。胺基酸殘基包括(但不限於)通常由三字母符號命名之20種天然胺基酸，且亦包括磷絲胺酸、磷酸蘇胺酸、磷酸酪胺酸、4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈離胺素、異鎖鏈離胺素、γ-羧基麩胺酸酯、馬尿酸、八氫吲哚-2-甲酸、抑胃酶胺酸、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸、青黴胺、鳥胺酸、3-甲基組胺酸、正纈氨酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、甲基-丙胺酸、對苄醯基苯丙胺酸、苯甘胺酸、炔丙基甘胺酸、肌胺酸、甲硫胺酸碸及第三丁基甘胺酸。
亦涵蓋其他類型前藥。例如，本發明化合物之自由羧基可衍生化為醯胺或烷基酯。作為另一實例，可藉由將羥基轉化成例如(但不限於)以下之基團來將包含自由羥基之本發明化合物衍生化為前藥：磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基胺基乙酸酯或磷醯基氧基甲氧基羰基，如Fleisher,D.等人，(1996)Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19：115中所概述。亦包括羥基及胺基之胺甲酸酯前藥，亦包括羥基之碳酸酯前藥、磺酸酯及硫酸酯。亦涵蓋羥基成為(醯基氧基)甲基及(醯基氧基)乙基醚之衍生化，其中醯基可為視情況經包括(但不限於)醚、胺及羧酸官能基之基團取代之烷基酯、或其中醯基係如上文闡述之胺基酸酯。此類型前藥闡述於J.Med.Chem.,(1996),39：10 中。更特定實例包括醇基團之氫原子經以下基團置換：例如(C1-6 )烷醯基氧基甲基、1-((C1-6 )烷醯基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6 )烷醯基氧基)乙基、(C1-6 )烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-6 )烷氧基羰基胺基甲基、琥珀醯基、(C1-6 )烷醯基、α-胺基(C1-4 )烷醯基、芳基醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中每一α-胺基醯基獨立地選自天然L-胺基酸、P(O)(OH)2 、-P(O)(O(C1-6 )烷基)2 或糖苷基(該基團源於碳水化合物之半縮醛形式之羥基之去除)。
對於前藥衍生物之其他實例，例如參見a)Design of Prodrugs，由H.Bundgaard編輯，(Elsevier,1985)及Methods in Enzymology，第42卷，第309頁至第396頁，由K.Widder等人編輯，(Academic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen及H.Bundgaard編輯，H.Bundgaard之第5章「Design and Application of Prodrugs,」第113頁至第191頁(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,77：285(1988)；及e)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)，該等文獻中之每一者係以引用方式明確地併入本文中。
另外，本發明提供本發明化合物之代謝物。如本文所使用，「代謝物」係指藉助體內指定化合物或其鹽之代謝產生之產物。該等產物可源於所投與化合物之(例如)氧化、還原、水解、醯胺化、去醯胺化、酯化、去酯化、酶促裂解及諸如此類。
代謝產物通常係藉由以下來鑒別：製備本發明化合物之放射標記(例如，14 C或3 H)同位素，將其以可檢測到之劑量(例如，大於約0.5mg/kg)非經腸投與動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴)或人類，使代謝進行足夠長的時間(通常約30秒至30小時)，並自尿、血液或其他生物試樣分離其轉化產物。該等產物易於分離，此乃因其係經標記(其 他係藉由使用能夠結合存於代謝物中之表位之抗體來分離)。代謝物結構係以習用方式來確定，例如，藉由MS、LC/MS或NMR分析。一般而言，以與熟習此項技術者熟知之習用藥物代謝研究相同之方式分析代謝物。只要該等代謝產物不會在活體內其他地方發現，則其皆可用於本發明化合物之治療性給藥之診斷分析。
本發明之某些化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化形式等效且意欲涵蓋於本發明之範圍內。本發明之某些化合物可以多種結晶或非晶形形式存在。通常，所有物理形式對於本發明所涵蓋之用途而言係等效的且意欲在本發明之範圍內。
本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋物、非鏡像異構物、幾何異構物、結構異構物及個別異構物(例如，單獨鏡像異構物)皆意欲涵蓋於本發明之範圍內。
本發明化合物亦可在構成該等化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例之原子同位素。例如，本發明亦涵蓋經同位素標記之本發明變體，其與本文所列舉之變體相同，只是一或多個原子由原子質量或質量數不同於自然界中常見原子之主要原子質量或質量數之原子置換。如所指定之任一特定原子或元素之所有同位素皆涵蓋於本發明化合物及其用途之範圍內。可納入本發明化合物中之實例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，例如2 H(「D」)、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、32 P、33 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。本發明之某些經同位素標記之化合物(例如彼等經3 H或14 C標記者)可用於化合物及/或基質組織分佈分析。氚(3 H)及碳-14(14 C)同位素因其易於製備及可檢測性而可使用。此外，用諸如氘(即，2 H)等較重同位素取代可提供源自較大代謝穩定性之某些治療優點(例如，活體內半衰期增加或劑量要求降低)，且因此可能 在一些情況中較佳。諸如15 O、13 N、11 C及18 F等正電子發射同位素可用於正電子發射斷層掃描(PET)研究從而檢查基質受體佔據情況。本發明之經同位素標記之化合物通常可藉由類似於以下揭示於方案及/或下文實例中者之程序、藉由用經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
術語「治療(treat及treatment)」係指治療性治療及/或預防性治療或預防性措施，其中目標係預防或減慢(減輕)不期望之生理變化或病症，例如癌症之發生或擴散。出於本發明之目的，有益或期望臨床結果包括(但不限於)減輕症狀、減小疾病或病症之範圍、穩定疾病或病症之狀態(即，不惡化)、延遲或減慢疾病進展、改善或緩和疾病狀態或病症，及緩解(部分或全部)可檢測或不可檢測到的病情。「治療」亦可意指與不接受治療之預期存活相比延長存活。彼等需要治療者包括彼等已患有疾病或病症者，以及彼等易患該疾病或病症者或彼等欲預防該疾病或病症者。
片語「治療有效量」意指本發明化合物(i)治療或預防特定疾病、病況或病症，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、病況或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所闡述之特定疾病、病況或病症之一或多種症狀發作之量。在一些實施例中，治療有效量係本文所闡述化學實體之足以顯著減少或延遲神經元細胞死亡之量。
如本文所使用，術語「投與」係指使神經元或其一部分與本文所闡述之化合物接觸。此包括向存在神經元或其一部分之個體投與化合物，以及向培養神經元或其一部分之培養基中引入抑制劑。
如本文所使用，術語「患者」係指任一哺乳動物，包括人類、高等非人類靈長類、齧齒類動物家畜及農場動物(例如牛、馬、狗及貓)。在一個實施例中，患者係人類患者。
術語「生物利用度」係指投與患者之給定量藥物之全身可用性 (即，血液/血漿含量)。生物利用度係絕對術語，其指示藥物自所投與劑型達到體循環之時間(速率)及總量(程度)二者之量度。
如本文所使用，片語「預防軸突變性」、「預防神經元變性」、「預防CNS神經元變性」、「抑制軸突變性」、「抑制神經元變性」、「抑制CNS神經元變性」包括(i)抑制或預防經診斷具有神經變性疾病或具有發生神經變性疾病之風險之患者之軸突或神經元變性之能力，及(ii)抑制或預防已罹患神經變性疾病或具有其症狀之患者之其他軸突或神經元變性之能力。預防軸突或神經元變性包括減少或抑制軸突或神經元變性，其特徵可為完全或部分抑制神經元或軸突變性。此可藉由(例如)分析神經功能來評價。上文所列示術語亦包括活體外及離體方法。另外，片語「預防神經元變性」及「抑制神經元變性」包括整個神經元或其一部分(例如神經元細胞體、軸突及樹突)之該抑制。與未接受一或多種本文所闡述藥劑之對照個體或群體相比，投與一或多種如本文所闡述之藥劑可使得個體或群體中之以下疾病之一或多種症狀減少至少10%(例如，減少至少15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或甚至100%)：神經系統病症；繼發於在神經系統外部具有初始效應之疾病、病況或療法之神經系統病況；由物理、機械或化學創傷引起之神經系統損傷；疼痛；及眼睛相關性神經變性；記憶喪失；或精神病(例如，震顫、行動緩慢、共濟失調、平衡喪失、抑鬱、認知功能降低、短期記憶喪失、長期記憶喪失、混淆、人格變化、語言困難、感官知覺喪失、觸覺敏感、四肢麻木、肌肉軟弱、肌肉麻痺、肌肉痛痙、肌肉痙攣、飲食習慣顯著變化、過度恐懼或焦慮、失眠、妄想、幻覺、疲勞、背痛、胸痛、消化問題、頭痛、心率加快、眩暈、視力模糊、視覺陰影或區域缺失、視物變形症、色彩視覺損傷、在暴露於亮光後視覺功能恢復降低及視覺對比敏感性喪 失)。與未投與一或多種本文所闡述藥劑之神經元群體或個體中變性之神經元(或其神經元體、軸突或樹突)之數量相比，投與一或多種如本文所闡述之藥劑可使得神經元群體或個體中變性之神經元(或其神經元體、軸突或樹突)之數量減少至少10%(例如，減少至少15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或甚至100%)。與未經一或多種本文所闡述之化合物治療之對照個體或群體相比，投與一或多種如本文所闡述之藥劑可使得個體或個體群體中發生以下疾病之概度降低至少10%(例如，降低至少15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或甚至100%)：神經系統病症；繼發於在神經系統外部具有初始效應之疾病、病況或療法之神經系統病況；由物理、機械或化學創傷造成之神經系統損傷；疼痛；眼睛相關性神經變性；記憶喪失；或精神病。
如本文所使用，術語「神經元」表示神經系統細胞，其包括中心細胞體或本體，及兩種類型之延伸物或突出物：樹突，一般而言，大多數神經元信號藉由其傳送至細胞體；及軸突，一般而言，大多數神經元信號藉由其自細胞體傳送至效應細胞(例如靶標神經元或肌肉)。神經元可將資訊自組織及器官傳送至中樞神經系統(傳入或感覺神經元)中，且將信號自中樞神經系統傳輸至效應細胞(傳入或運動神經元)。其他神經元稱為中間神經元，其在中樞神經系統(腦及脊柱)內連接神經元。可經受本發明治療之神經元類型之某些特定實例包括小腦顆粒神經元、背根神經節神經元及皮質神經元。
B. 化合物
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物 及其鹽；其中在式(I)中R1 係選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2 、-CN、C1-12 烷基及C1-12 鹵烷基；R2 係選自由以下組成之群：3至12員環烷基、C-連接之3至12員雜環烷基及-C(RA2 )(C1-6 (鹵基)烷基)2 ，其中RA2 係氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-SF5 、-OSF5 、C1-12 烷硫基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基胺基及C1-12 二烷基胺基；且其中R2 視情況經1至5個選自由以下組成之群之R2-A 取代基取代：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、C1-12 雜烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X2 )0-1 -CN、-(X2 )0-1 -NO2 、-(X2 )0-1 -SF5 、-(X2 )0-1 -OSF5 、-(X2 )0-1 -OR2A 、-(X2 )0-1 -N(R2A )2 、-(X2 )0-1 -SR2A 、-(X2 )0-1 -CF3 、3至12員環烷基-(X2 )0-1 -、3至12員雜環烷基-(X2 )0-1 -、5至6員雜芳基-(X2 )0-1 -、苯基-(X2 )0-1 -、-(X2 )0-1 -C(=O)N(R2A )(R2A )、-(X2 )0-1 -C(=O)OR2A 、-(X2 )0-1 -N(R2A )C(=O)(R2A )、-(X2 )0-1 -N(R2A )C(=O)OR2A 、-(X2 )0-1 -S(=O)1-2 -R2A 、-(X2 )0-1 -N(R2A )S(=O)1-2 -R2A 、-(X2 )0-1 -S(=O)1-2 N(R2A )2 、-(X2 )0-1 -C(=O)R2A 、-(X2 )0-1 -C(=NOR2A )R2A 、-(X2 )0-1 -N(R2A )C(=O)N(R2A )2 及-(X2 )0-1 -OC(=O)R2A 、-(X2 )0-1 -OP(=O)(OR2A )2 、-(X2 )-SC(=O)OR2A 及-(X2 )-SC(=O)N(R2A )2 ；其中X2 係選自由以下組成之群：C1-4 伸烷基、C1-4 伸鹵烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基，R2A 在每次出現時各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 雜烷基、3至7員環烷基、3至7員環烷基-C1-4 烷基、3至7員雜環烷基、3 至7員雜環烷基-C1-4 烷基、5至6員雜芳基、5至6員雜芳基-C1-4 烷基、苯基及苯基-C1-4 烷基，或附接至同一氮原子任兩個R2A 基團視情況經組合以形成3至6員雜環，其包含1至2個選自N、O及S之其他雜原子；且其中R2-A 取代基在每次出現時視情況獨立地進一步經1至5個選自由以下組成之群之R2A-1 取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2 、-SF5 、-NH2 、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、C1-6 二烷基胺基；R3 係選自由以下組成之群：C1-12 烷基-、C1-12 鹵烷基-、C1-12 雜烷基-(L)0-1 -、C2-12 烯基-(L)0-1 -、C2-12 炔基-(L)0-1 -、3至12員環烷基-(L)0-1 -、3至12員雜環烷基-(L)0-1 -，其中L係選自由以下組成之群：C1-4 伸烷基、C1-4 伸鹵烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基、C2-4 伸炔基、-C(=O)-、-C(=O)-N(H)-、-C(=O)N(C1-6 烷基)-、-C(=O)O-、-S(O)1-2 -及-S(O)1-2 -N(H)-；其中R3 基團視情況進一步經1至5個選自由以下組成之群之R3A 取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2 、-SF5 、-OSF5 、-NH2 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、3至5員環烷基、3至5員雜環烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷基胺基及C1-6 二烷基胺基；R4 係選自由以下組成之群：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X4 )0-1 -CN、-(X4 )0-1 -NO2 、-(X4 )0-1 -SF5 、-(X4 )0-1 -OSF5 、-(X4 )0-1 -OR4A 、-(X4 )0-1 -N(R4A )2 、-(X4 )0-1 -SR4A 、-(X4 )0-1 -CF3 、3至7員環烷基-(X4 )0-1 -、3至7員雜環烷基-(X4 )0-1 -、5至6員雜芳基-(X4 )0-1 -、苯基-(X4 )0-1 -、-(X4 )0-1 -C(=O)N(R4A )(R4A )、-(X4 )0-1 -C(=O)OR4A 、-(X4 )0-1 -N(R4A )C(=O)(R4A )、-(X4 )0-1 -N(R4A )C(=O)OR4A 、-(X4 )0-1 -S(=O)1-2 -R4A 、-(X4 )0-1 -N(R4A )S(=O)1-2 -R4A 、-(X4 )0-1 -S(=O)1-2 N(R4A )2 、-(X4 )0-1 -C(=O)R4A 、-(X4 )0-1 -C(=NOR4A )R4A 、-(X4 )0-1 -N(R4A )C(=O)N(R4A )2 、-(X4 )0-1 -OC(=O)R4A 、-(X4 )0-1 -OP(=O)(OR4A )2 、-(X4 )-SC(=O)OR4A 及-(X4 )-SC(=O)N(R4A )2 ，X4 係選自由以下組成之群：C1-4 伸烷基、C1-4 伸鹵烷基、C1-4 伸雜烷基、 C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基，R4A 在每次出現時各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基及C1-6 雜烷基，或附接至同一氮原子之任兩個R4A 基團視情況經組合以形成3至6員雜環，其包含1至2個選自N、O及S之其他雜原子；且其中R4 基團視情況獨立地進一步經1至5個選自由以下組成之群之R4A-1 取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2 、-SF5 、-NH2 、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基及C1-6 二烷基胺基；R5 及R6 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-12 烷基及C1-12 鹵烷基；且或者，R4 及R5 經組合以形成5至7員雜芳基或5至7員雜環烷基環，其視情況包含1個選自N、O及S之其他雜原子，且其中該5至7員雜芳基或5至7員雜環烷基環視情況進一步經1至3個選自由以下組成之群之R4/5cy 取代基取代：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X4/5 )0-1 -CN、-(X4/5 )0-1 -NO2 、-(X4/5 )0-1 -SF5 、-(X4/5 )0-1 -OSF5 、-(X4/5 )0-1 -OR45A 、-(X4/5 )0-1 -N(R45A )2 、-(X4/5 )0-1 -SR45A 、-(X4/5 )0-1 -CF3 、3至12員環烷基-(X4/5 )0-1 -、3至12員雜環烷基-(X4/5 )0-1 -、5至6員雜芳基-(X4/5 )0-1 -、苯基-(X4/5 )0-1 -、-(X4/5 )0-1 -C(=O)N(R45A )(R45A )、-(X4/5 )0-1 -C(=O)OR45A 、-(X4/5 )0-1 -N(R45A )C(=O)(R45A )、-(X4/5 )0-1 -N(R45A )C(=O)OR45A 、-(X4/5 )0-1 -S(=O)1-2 -R45A 、-(X4/5 )0-1 -N(R45A )S(=O)1-2 -R45A 、-(X4/5 )0-1 -S(=O)1-2 N(R45A )2 、-(X4/5 )0-1 -C(=O)R45A 、-(X4/5 )0-1 -C(=NOR45A )R45A 、-(X4/5 )0-1 -N(R45A )C(=O)N(R45A )2 及-(X4/5 )0-1 -OC(=O)R45A 、-(X4/5 )0-1 -OP(=O)(OR45A )2 、-(X4/5 )-SC(=O)OR45A 及-(X4/5 )-SC(=O)N(R45A )2 ，X4/5 係選自由以下組成之群：C1-4 伸烷基、C1-4 伸鹵烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基，R45A 在每次出現時各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基及C1-6 雜烷基；或附接至同一氮原 子之任兩個R45A 基團視情況經組合以形成3至6員雜環，其包含1至2個選自N、O及S之其他雜原子；且其中R4/5cy 取代基在每次出現時視情況獨立地進一步經1至5個選自由以下組成之群之R4/5cy-1 取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2 、-SF5 、-NH2 、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基及C1-6 二烷基胺基；且R7 係氫，或者，R4 及R7 視情況經組合以形成5至7員雜芳基或5至7員雜環烷基環，其視情況包含1個選自N、O及S之其他雜原子。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R5 及R6 各自係H。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R4 係選自由以下組成之群：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、-F、-Cl、-(X4 )0-1 -CN、-(X4 )0-1 -OR4A 、-(X4 )0-1 -SR4A 、3至7員環烷基-(X4 )0-1 -、-(X4 )0-1 -S(=O)1-2 -R4A ，且其視情況進一步經取代。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R4 係選自由以下組成之群：-F、-Cl、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、-(C1-4 伸烷基)0-1 -CN、C1-4 烷基氧基、C1-4 鹵烷基氧基、C1-4 烷硫基、C1-4 鹵烷硫基、3至5員環烷基-(C1-4 烷基氧基)-、3至6員環烷基及(C1-4 烷基)-S(O)2 -，其中R4 視情況進一步經取代。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R4 係選自由以下組成之群：-F、Cl、-CN、甲基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、2-氟乙-1-基、1-氟乙-1-基、2,2-二氟乙-1-基、1,2-二氟乙-1-基、1,1-二氟乙-1-基、2,2,2-三氟乙-1-基、1,2,2-三氟乙-1-基、1,1,2-三氟乙-1-基、甲氧基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙-1-氧基、2,2-二氟乙-1氧基、1,2-二氟乙-1-氧基、1,1-二氟乙-1-氧基、2,2,2-三氟乙-1-氧基、1,2,2-三氟乙-1-氧基、1,1,2-三氟乙-1-氧基、異丙氧基、1-氟-丙-2-氧基、1,1-二氟-丙-2-氧基、1,3-二氟-丙-2-氧基、1,1,1-三氟-丙-2-氧基、1,1,3-三氟-丙-2-氧基、1,1,1,3,3,3-六氟-丙-2- 氧基、單氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、環丙基甲氧基及環丙基。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R6 係H；且R4 及R5 經組合以形成選自由以下組成之群之5至7員環：吡咯、咪唑、吡唑、吡咯啶酮、吡咯啶、嗎啉、六氫吡啶及六氫吡嗪，其中經組合之R4 及R5 視情況經1至3個R4/5cy 取代基取代。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R4/5cy 係選自由以下組成之群：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、-F、-Cl、-(X4/5 )0-1 -CN、-(X4/5 )0-1 -OR45A 、3至7員環烷基-(X4/5 )0-1 -、-(X4/5 )0-1 -S(=O)1-2 -R45A ，其中R4/5cy 視情況經1至3個R4/5cy-1 取代基取代。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R4/5cy 係選自由以下組成之群：-F、-Cl、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、-(C1-4 伸烷基)0-1 -CN、C1-4 烷基氧基、C1-4 鹵烷基氧基、、C1-4 烷硫基、C1-4 鹵烷硫基、3至6員環烷基-(C1-4 烷基氧基)-、3至6員環烷基及(C1-4 烷基)-S(O)2 -，其中R4/5cy 視情況經1至5個R4/5cy-1 取代基取代。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R4/5cy 係選自由以下組成之群：-F、Cl、-CN、甲基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、2-氟乙-1-基、1-氟乙-1-基、2,2-二氟乙-1-基、1,2-二氟乙-1-基、1,1-二氟乙-1-基、2,2,2-三氟乙-1-基、1,2,2-三氟乙-1-基，1,1,2-三氟乙-1-基、甲氧基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙-1-氧基、2,2-二氟乙-1氧基、1,2-二氟乙-1-氧基、1,1-二氟乙-1-氧基、2,2,2-三氟乙-1-氧基、1,2,2-三氟乙-1-氧基、1,1,2-三氟乙-1-氧基、異丙氧基、1-氟-丙-2-氧基、1,1-二氟-丙-2-氧基、1,3-二氟-丙-2-氧基、1,1,1-三氟-丙-2-氧基、1,1,3-三氟-丙-2-氧基、1,1,1,3,3,3-六氟-丙-2-氧基、單氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、環丙基甲氧基及環丙基。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R1 係選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R1 係氫、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及甲基。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R1 係氫。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R2 係稠合或橋接之3至12員環烷基或稠合或橋接之二環或三環C-連接之3至12員雜環烷基環，其中R2 視情況經1至5個R2-A 取代基取代。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R2 係選自由以下組成之群：3-氮雜二環[3.1.0]己烷、3-氮雜二環[3.2.1]辛烷、3-氮雜二環[3.1.1]庚烷、1,1a,5,5a-四氫-4a-氮雜-環丙并[a]戊搭烯、1,1a,5,5a-四氫-2,4a-二氮雜-環丙并[a]戊搭烯、1,1a,5,5a-四氫-3,4a-二氮雜-環丙并[a]戊搭烯、1,1a,5,5a-四氫-2,3,4a-三氮雜-環丙并[a]戊搭烯、1,1a,5,5a-四氫-4,4a-二氮雜-環丙并[a]戊搭烯、八氫-4a-氮雜-環丙并[a]戊搭烯、3-氧雜二環[3.2.1]辛烷、3-氧雜二環[3.1.1]庚烷及3-氧雜二環[3.1.0]己烷，且其中R2 視情況經1至5個R2-A 取代基取代。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R2 係選自由以下組成之群：
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R2 係選自由以下組成之 群：
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R2 係單環，其中R2 視情況經1至5個R2-A 取代基取代。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R2 係選自由以下組成之群之單環：氮雜環丁烷、吡咯啶、吡咯啶酮、六氫吡啶、六氫吡啶酮、氮雜環庚烷、氮雜環庚酮、四氫呋喃、四氫呋喃酮、四氫吡喃、四氫吡喃酮、氧雜環丁烷、氧雜環丁酮、氧雜環庚烷及氧雜環庚酮，其中R2 視情況經1至5個R2-A 取代基取代，且其中R2-A 視情況進一步經取代。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R2 係選自由以下組成之群：
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R2-A 係選自由以下組成之群：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、C1-12 雜烷基、-(X2 )0-1 -CN、-(X2 )0-1 - OR2A 、3至12員環烷基-(X2 )0-1 -、3至12員雜環烷基-(X2 )0-1 -、-(X2 )0-1 -S(=O)1-2 -R2A 及-(X2 )0-1 -C(=O)R2A ，其中R2-A 視情況經取代。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R2-A 係選自由以下組成之群：OH、(C1-6 烷基)-C(=O)-、(C1-6 烷基)-S(=O)2 -、氧雜環庚烷、氮雜環丁烷、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 雜烷基及-(C1-6 烷基)-CN，其中R2-A 視情況經取代。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R2-A 係選自由以下組成之群：CH3 -C(=O)-、氧雜環丁基、甲基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、2-氟乙-1-基、1-氟乙-1-基、1,2-二氟乙-1-基、2,2-二氟乙-1-基、1,1,2-三氟乙-1-基、2,2,2-三氟乙-1-基、1,2,2-三氟乙-1-基、氰基甲基、氰基乙基、甲氧基乙基、羥基、(CH3 )2 (OH)CC(H)2 -、CH3 OCH2 C(H)(CH3 )-、CH3 OC(CH3 )2 CH2 -、NCC(H)(CH3 )CH2 -、NCC(H)(CH3 )2 CH2 -、CH3 OC(H)(CH3 )CH2 -、NCCH2 C(H)(CH3 )-、NCCCH2 C(CH3 )2 -、CH3 -S(O)2 -及異丙基-OC(=O)-。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R2 係-C(RA2 )(C1-6 烷基)2 ，其中RA2 係氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-SF5 、-OSF5 、C1-4 烷硫基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 二烷基胺基，且其中R2 視情況經1至5個R2-A 取代基取代。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R3 係選自由以下組成之群：C1-6 烷基、3至6員環烷基-C1-4 烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環烷基-C1-4 烷基及3至6員雜環烷基，其中R3 視情況經R3A 取代。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，R3 係選自由以下組成之群：甲基、單氟甲基、二氟甲基、乙基、1,1,1-三氟乙-2-基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環丁基甲基、環戊基、環戊基甲基、環己基、環己基甲基、1,1-二氟環丁-3-基、1,1-二氟環戊-3-基、氧雜環丁-2-基、氧雜環丁-2-基- 甲基、氧雜環丁-3-基、氧雜環丁-3-基-甲基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-3-基-甲基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-3-基-甲基、四氫吡喃-4-基、四氫吡喃-4-基-甲基、氮雜環丁-3-基、氮雜環丁-3-基-甲基、吡咯啶-3-基、吡咯啶-3-基-甲基、六氫吡啶-4-基、六氫吡啶-4-基-甲基、六氫吡啶-3-基及六氫吡啶-3-基-甲基。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，該化合物具有選自由以下組成之群之式：
在另一實施例中，在式(I)化合物中，該化合物具有選自由以下組成之群之式： 其中在式III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f及III-g中，XH1 及XH2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：N、NH、N(R4/5cy )、CH或C(R4/5cy )。
在另一實施例中，在式III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f及III-g之化合物中，XH1 及XH2 獨立地係CH或C(R4/5cy )。
在另一實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：5-(5-異丙基-1-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，2-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇， 2-(3-(6-胺基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇，2-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙腈，2-(3-(6-胺基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙腈，2-(3-(6-胺基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙腈，5-(1-異丙基-5-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，1-(3-(1-(環丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁-1-基)乙酮，1-(3-(1-(環丙基甲基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁-1-基)乙酮，1-(3-(1-異丙基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁-1-基)乙酮，1-(3-(1-甲基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁-1-基)乙酮，1-(3-(1-異丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁-1-基)乙酮，外消旋-5-(1-(環丙基甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1,5-雙(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶， 5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，(R )-5-(1-(環丙基甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，(S )-5-(1-(環丙基甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-(3,3-二氟環丁基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-(3,3-二氟環丁基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1,5-雙(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-氯吡啶-2-胺，5-(1,5-雙(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-(3,3-二氟環丁基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-((R)-四氫呋喃-3-基)-5-((S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-((R)-3,3-二氟環戊基)-5-((R)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(5-((R)-四氫呋喃-3-基)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1,5-雙((S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶， 5-(1,5-雙((R)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-((S)-3,3-二氟環戊基)-5-((S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-((R)-3,3-二氟環戊基)-5-((S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-((S)-3,3-二氟環戊基)-5-((R)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，1-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)環戊醇，5-(1-(3,3-二氟環丁基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-(3,3-二氟環丁基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，5-(1-(3,3-二氟環丁基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶-2-胺，5-(1-(3,3-二氟環丁基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，3-氯-5-(1-(3,3-二氟環丁基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-異丙基-5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-異丙基-5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，4-(1-(3,3-二氟環丁基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)-1-甲基六氫吡啶-2-酮， 4-(3-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)-1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-5-基)-1-甲基六氫吡啶-2-酮，4-(3-(6-胺基-5-氟吡啶-3-基)-1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-5-基)-1-甲基六氫吡啶-2-酮，4-(1-(3,3-二氟環丁基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)-1-甲基六氫吡啶-2-酮，5-(1-異丙基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈，1-(4-(1-甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基)乙酮，1-(4-(1-甲基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基)乙酮，1-(4-(1-異丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基)乙酮，1-(4-(1-異丙基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基)乙酮，2-(4-(1-異丙基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基)乙腈，2-(4-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基)乙腈，5-(1-異丙基-5-(1-(2-甲氧基乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶， 5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，3-氯-5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，3-氟-5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮，6-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，3-甲基-5-(1-甲基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，3-氯-5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，3-氟-5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-甲基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶， 5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，3-氯-5-(1-環戊基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮，3-氯-5-(5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，3-氟-5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈，3-氯-5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，6-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮，5-(1-環戊基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺， 5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-胺，3-乙氧基-5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，3-異丙氧基-5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-乙氧基吡啶-2-胺，5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-異丙氧基吡啶-2-胺，3-(環丙基甲氧基)-5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-環戊基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺，5-(1-環戊基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-異丙氧基吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，2-胺基-5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)菸鹼甲腈，2-胺基-5-(1-環戊基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)菸鹼甲腈，7-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪， 5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，6-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶，5-(5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，3-環丙基-5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，3-(二氟甲氧基)-5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺，5-(5-(1-環丁基六氫吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(5-(1-環丁基六氫吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-異丙基-5-(4-甲氧基-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(5-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(5-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-環戊基-1H-吡唑-3-基)-3-氯吡啶-2-胺，5-(5-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(5-((1R,5S,6r)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺， 5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(甲基磺醯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺5-(5-((1R,5S,6r)-3-(2,2-二氟乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，3-(二氟甲氧基)-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-(氧雜環丁-3-基)-5-((1R,5S,6r)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，2-胺基-5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)菸鹼甲腈，7-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺，1-((1R,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)乙酮，3-氯-5-(5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，3-(二氟甲氧基)-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-異丁基-5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺， 3-氯-5-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-(環丁基甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3,1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺，5-(5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，3-((1R,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)丙腈，1-((1R,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)-2-甲基丙-2-醇，5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(1-甲氧基丙-2-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，(1R,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸異丙基酯，3-((1R,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)丁腈，5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈，5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶， 5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-環戊基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-環戊基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-環戊基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺，2-胺基-5-(1-環戊基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)菸鹼甲腈，5-(1-環戊基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-環丙基吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，3-(二氟甲氧基)-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，3-環丙基-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，2-胺基-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)菸鹼甲腈，5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺，3-異丙氧基-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺， 3-氯-5-(1-環丁基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-環丁基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-環丁基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-異丙氧基吡啶-2-胺，3-氯-5-(5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-環丁基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺，5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-環丁基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-環丙基吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-環戊基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲基磺醯基)吡啶-2-胺，5-(1-環戊基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-異丙氧基吡啶-2-胺，5-(1-環戊基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺，3-(二氟甲基)-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-環丁基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺， 5-(1-(環丁基甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，3-環丙基-5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-(環丁基甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-環丙基吡啶-2-胺，5-(1-環丁基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺，5-(1-(環丁基甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺，5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺，5-(1-環戊基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺，5-(1-(第三丁基)-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-環丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-環丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-環戊基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲基)吡啶-2-胺，7-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺， 5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺，5-(5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，3-(1,1-二氟乙基)-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，3-(1,1-二氟乙氧基)-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-((1-甲基環丙基)甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(5-((1R,5S,6r)-3-環丁基-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-環戊基-1H-吡唑-3-基)-3-(甲基磺醯基)吡啶-2-胺，5-(1-異丙基-5-(3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-異丙基-5-(3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，3-(二氟甲氧基)-5-(1-異丙基-5-(3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，及5-(1-異丙基-5-(3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺，及其鹽。
在另一實施例中，式(I)化合物係選自表1中化合物之群。
C. 化合物之合成
本發明化合物可根據實例部分中闡述之一般方法A-AH來合成。
D. 醫藥組合物及投與
除上文所提供之一或多種化合物(或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥上可接受之鹽或前藥)以外，本發明亦提供包含式I化合物或其任一子式及至少一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之組合物及醫藥。本發明組合物可用於抑制患者(例如，人類)之DLK活性。
如本文所使用，術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量的指定成分的產品以及直接或間接地自指定量的指定成分組合而成的任何產品。「醫藥上可接受」意指載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其 他成分相容且對其接受者無害。
在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物(或醫藥)，其包含式I或I-I之化合物(或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥上可接受之鹽或前藥)及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在另一實施例中，本發明提供包含本發明化合物之組合物(或醫藥)之製備。在另一實施例中，本發明提供向有需要之患者(例如，人類患者)投與式I或I-I之化合物及包含式I化合物或其任一實施例之組合物。
組合物係以與良好醫學實踐一致之方式調配、給藥及投與。在此上下文中需考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病況、病症之病因、藥劑之遞送位點、投與方法、投與排程及從業醫師所知之其他因素。欲投與化合物之有效量會視該等考量決定，且其為如預防或治療不期望之疾病或病症(例如，神經變性、類澱粉變性、神經纖維纏結之形成或不期望之細胞生長)所要求抑制DLK活性所需之最小量。例如，該量係低於對正常細胞或哺乳動物整體有毒之量。
在一個實例中，每次給藥非經腸投與之本發明化合物之治療有效量係約0.01mg/kg至100mg/kg之範圍內，另一選擇為約(例如)0.1mg/kg患者體重/天至20mg/kg患者體重/天，且所使用化合物之典型初始範圍為0.3mg/kg/天至15mg/kg/天。在某些實施例中，每日劑量係以單一每日劑量或以一天兩次至六次之分開劑量或以持續釋放形式給予。在70kg成年人類之情形下，總每日劑量通常將為約7mg至約1,400mg。可調節劑量此方案以提供最佳治療反應。該等化合物可以每天1至4次、較佳地每天一次或兩次之方案投與。
本發明化合物可以任何方便投與形式投與，例如錠劑、粉末、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠劑、乳 液、貼劑等。該等組合物可含有醫藥製劑中之習用組份，例如稀釋劑、載劑、pH修改劑、甜味劑、增積劑及其他活性劑。
本發明化合物可藉由任何適宜方式來投與，包括經口、局部(包括經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經皮、非經腸、經皮下、經腹膜內、經肺內、經皮內、經鞘內及經硬膜外及經鼻內，及(若期望用於局部治療)經病灶內投與。非經腸輸注包括經肌內、經靜脈內、經動脈內、經腹膜腔內、經腦內、經眼內、經病灶內或經皮下投與。
可根據標準醫藥實踐將包含式I化合物或其任一實施例之組合物正常調配為醫藥組合物。典型調配物係藉由將本發明化合物與稀釋劑、載劑或賦形劑混合來製備。適宜稀釋劑、載劑及賦形劑已為彼等熟習此項技術者所熟知且詳細闡述於以下文獻中：例如Ansel,Howard C.等人，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、加香劑、矯味劑、稀釋劑及其他已知添加劑，以提供藥物(即本發明化合物或其醫藥組合物)之精緻外觀或有助於醫藥產品(即醫藥)之製造。
適宜載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知，且包括諸如以下等材料：碳水化合物、蠟、水溶性及/或水可潤脹聚合物、親水或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水及諸如此類。所用特定載劑、稀釋劑或賦形劑將取決於施加本發明化合物之方式及目的。通常基於熟習此項技術者公認為安全(GRAS)而可投與哺乳動物之溶劑來 選擇溶劑。一般而言，安全溶劑係無毒水性溶劑，例如水及其他可溶於水或可與水混溶之無毒溶劑。適宜水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、加香劑、矯味劑及其他已知添加劑，以提供藥物(即，本發明化合物或其醫藥組合物)之精緻外觀或有助於醫藥產品(即，醫藥)之製造。
可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及穩定劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒性，且包括緩衝劑，例如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(例如十八烷基二甲基苄基氯化銨；氯化六甲雙銨；苯紮氯銨、苄索氯銨；苯酚、丁醇或苄醇；對羥基苯甲酸烷基酯，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，例如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，例如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；鼇合劑，例如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；鹽形成相對離子，例如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子型表面活性劑，例如TWEENTM 、PLURONICSTM 或聚乙二醇(PEG)。亦可將本發明之活性醫藥成分(例如式I化合物或其任一實施例)包埋入分別藉由(例如)凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊中，例如羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊，該等微膠囊呈膠體藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)形式或呈巨乳液形式。該等技術揭示於Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philidelphia,PA中。
可製備本發明化合物(例如，式I化合物或其任一實施例)之持續釋放製劑。持續釋放製劑之適宜實例包括含有式I化合物或其實施例之固體疏水性聚合物之半滲透性基質，該等基質呈成形物件形式，例如薄膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(甲基丙烯酸-2-羥乙基酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與L-麩胺酸γ-乙基酯之共聚物(Sidman等人，Biopolymers 22：547,1983)、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15：167,1981)、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物(例如LUPRON DEPOTTM (由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)組成之可注射微球體))及聚-D-(-)-3-羥基丁酸(EP 133,988A)。持續釋放組合物亦包括脂質體包埋之化合物，其可藉由本身已知之方法(Epstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688,1985；Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77：4030,1980；美國專利第4,485,045號及第4,544,545號；及EP 102,324A)來製備。通常，脂質體為小(約200-800埃)單室型脂質體，其中脂質含量大於約30mol%膽固醇，調節所選比例用於最佳療法。
調配物包括彼等適於本文所詳述之投與途徑者。該等調配物可方便地以單位劑型提供且可藉由制藥技術中熟知之任何方法來製備。技術及調配通常參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philidelphia,PA。該等方法包括使活性成分與構成一或多種輔助成分之載劑結合之步驟。
一般而言，調配物係藉由使活性成分與液體載劑、稀釋劑或賦形劑或精細固體載劑、稀釋劑或賦形劑或二者均勻且充分結合且然後 (若需要)使產物成形來製備。典型調配物係藉由將本發明化合物與載劑、稀釋劑或賦形劑混合來製備。該等調配物可使用習用溶解及混合程序來製備。例如，在一或多種上述賦形劑存在下使散裝藥物物質(即本發明化合物或該化合物之穩定形式(例如與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物))溶解於適宜溶劑中。通常將本發明化合物調配成醫藥劑型以提供藥物之易控制劑量並使患者順應所制定方案。
在一個實例中，式I化合物或其任一實施例可藉由在環境溫度下在適當pH下且以期望純度與生理上可接受之載劑(即在所用劑量及濃度下對接受者無毒之載劑)混合成蓋侖(galenical)投與形式來調配。調配物之pH主要取決於化合物之特定用途及濃度，但較佳地在約3至約8之任一範圍內。在一個實例中，將式I化合物或其實施例調配於乙酸鹽緩衝液(pH 5)中。在另一實施例中，式I化合物會其實施例係無菌的。化合物可以(例如)固體或非晶形組合物形式、以凍乾調配物形式或以水溶液形式儲存。
可將適於經口投與之本發明化合物(例如，式I化合物或其實施例)調配物製備成各自含有預定量之本發明化合物之離散單位(例如丸劑、膠囊、扁囊劑或錠劑)。
壓制錠劑可藉由在適宜機器中壓制呈自由流動形式(例如粉末或顆粒)之活性成分來製備，該活性成分視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合。模制錠劑可藉由在適宜機器中模制經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀活性成分之混合物制得。該等錠劑可視情況經包覆或刻痕且視情況經調配以便緩慢或受控釋放其活性成分。
可製備錠劑、口含錠、菱形錠、水性或油懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊(例如，明膠膠囊)、糖漿或酏劑以供經口使用。可根據醫藥組合物製造業內已知之任一方法製備意欲經口使用 之本發明化合物(例如，式I化合物或其實施例)調配物，且該等組合物可含有一或多種藥劑(包括甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑)以提供適口製劑。含有活性成分與適於製造錠劑之無毒的醫藥上可接受之賦形劑之混合物的錠劑係可接受的。該等賦形劑可為(例如)惰性稀釋劑，例如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠(acacia)；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。錠劑可未經包覆，或可藉由包括微膠囊封裝之已知技術來包覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且從而在較長時期內提供持續作用。例如，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延時材料可單獨或與蠟一起使用。
適宜經口投與形式之實例係含有以下之錠劑：約1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg及500mg本發明化合物化合物，以及約90-30mg無水乳糖、約5-40mg交聯羧甲基纖維素鈉、約5-30mg聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)K30及約1-10mg硬脂酸鎂。首先，將粉末狀成分混合在一起，且然後與PVP溶液混合。可將所得組合物乾燥，造粒，與硬脂酸鎂混合併使用習用設備壓成錠劑形式。氣溶膠調配物之實例可藉由將本發明化合物(例如5mg至400mg)溶解於適宜緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液)中、若期望添加滲透壓調節劑(tonicifier)(例如諸如氯化鈉等鹽)來製備。可(例如)使用0.2微米過濾器來過濾溶液以去除雜質及污染物。
對於眼睛或其他外部組織(例如，口及皮膚)之治療，調配物較佳地以含有(例如)0.075 w/w至20% w/w之量之活性成分之局部軟膏或乳霜來施加。當調配成軟膏時，活性成分可與石蠟或水混溶性軟膏基質一起使用。另一選擇為，可使用水包油乳霜基質將活性成分調配成乳霜。
若期望，乳霜基質之水相可包括多元醇，即，具有兩個或更多 個羥基之醇，例如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部調配物可合意地包括增強活性成分穿過皮膚或其他受影響區域之吸收或滲透之化合物。該等皮膚滲透增強劑之實例包括二甲基亞碸及相關類似物。
本發明乳液之油相可以已知方式自已知成分構成。然而該相可僅包含乳化劑，其合意地包含至少一種乳化劑與脂肪或油或脂肪及油二者之混合物。較佳地，親水性乳化劑連同充當穩定劑之親脂性乳化劑一起包括在內。亦較佳地包括油及脂肪二者。總之，乳化劑在使用或不使用穩定劑之情況下構成所謂的乳化蠟，且蠟連同油及脂肪一起構成所謂的乳化軟膏基質，該基質形成乳霜調配物之油性分散相。適用於本發明調配物之乳化劑及乳液穩定劑包括Tween® 60、Span® 80、十八十六醇(cetostearyl alcohol)、苄醇、肉豆蔻醇、硬脂酸單甘油酯及月桂基硫酸鈉。
本發明化合物(例如，式I化合物或其實施例)之水性懸浮液含有活性材料與適於製造水性懸浮液之賦形劑之混合物。該等賦形劑包括懸浮劑，例如羧基甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍樹膠及阿拉伯膠樹膠；及分散劑或潤濕劑，例如天然磷脂(例如，卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)之縮合產物、環氧乙烷與長鏈脂肪族醇(例如，十七乙烯氧基鯨蠟醇)之縮合產物、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之部分酯(例如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)之縮合產物。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯、一或多種著色劑、一或多種矯味劑及一或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
本發明化合物(例如，式I或I-I之化合物)之調配物可呈無菌可注射製劑(例如無菌可注射水性或油性懸浮液)形式。此懸浮液可根據已 知技術使用彼等已於上文提及之適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為存於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之可注射溶液或懸浮液(例如1,3-丁二醇溶液)或可製備成凍乾粉末。可採用之可接受之媒劑及溶劑係水、林格氏溶液(Ringer's溶液)及等滲氯化鈉溶液。另外，照慣例可採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用包括合成甘油單酸酯或甘油二酸酯之任何溫和的不揮發性油。另外，在可注射製劑中同樣可使用諸如油酸等脂肪酸。
可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量可端視所治療主體及特定投與模式而變。例如，意欲用於經口投與人類之定時釋放型調配物可含有約1mg至1000mg活性材料，該活性材料與適當且便捷量之載劑材料混合，該載劑材料之量可自總組成之約5%至約95%(重量：重量)變化。可製備醫藥組合物以提供用於投與之易量測量。例如，意欲靜脈內輸注之水溶液可含有約3μg至500μg活性成分/毫升溶液，從而使得可以約30mL/hr之速率進行適宜體積之輸注。
適於非經腸投與之調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑及可使該調配物與預期接受者之血液等滲之溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。
適於局部投與眼睛之調配物亦包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮於適宜載劑、尤其用於活性成分之水性溶劑中。活性成分較佳地以約0.5 w/w至20% w/w、例如約0.5 w/w至10% w/w、例如約1.5% w/w之濃度存在於該等調配物中。
適於在口腔中局部投與之調配物包括於矯味基質(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中包含活性成分之菱形錠、於惰性基質(例如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠)中包含活性成分之香錠；及於適宜液體載 劑中包含活性成分之漱口劑。
用於經直腸投與之調配物可以使用包含(例如)可可脂或水楊酸酯之適宜基質之栓劑形式呈遞。
適於經肺內或經鼻投與之調配物之粒徑在(例如)0.1微米至500微米之範圍內(包括介於0.1微米與500微米間之範圍內呈增量微米(例如0.5微米、1微米、30微米、35微米等)之粒徑)，該調配物係經由鼻通道快速吸入或經由口腔吸入投與，以便達到肺泡囊。適宜調配物包括活性成分之水性或油性溶液。適於氣溶膠或乾粉末投與之調配物可根據習用方法來製備，且可與其他治療藥劑(例如之前用於治療如下文所闡述病症之化合物)一起遞送。
可將調配物包裝於單位劑量或多劑量容器(例如，密封安瓶及小瓶)中，且可將其儲存於冷凍亁燥(凍亁)條件下且僅需在即將使用前添加注射用無菌液體載劑(例如水)。臨時注射溶液及懸浮液係自先前所闡述種類的無菌粉末、顆粒及錠劑來製備。較佳單位劑量調配物係彼等如上文所述含有每日劑量或單位每日子劑量(或其適當部分)之活性成分者。
當結合靶標位於腦中時，本發明之某些實施例提供式I化合物(或其實施例)以跨越血腦障壁。某些神經變性疾病與血腦障壁滲透性增加相關，從而使得式I化合物(或其實施例)可易於引入腦中。當血腦障壁保持完整時，存在業內已知之用於跨越其轉運分子之若干方式，包括(但不限於)物理方法、基於脂質之方法，及基於受體及通道之方法。
跨越血腦障壁轉運式I化合物(或其實施例)之物理方法包括(但不限於)完全繞過血腦障壁或在血腦障壁中創建開口。
繞過方法包括(但不限於)直接注射至腦(例如參見Papanastassiou等人，Gene Therapy 9：398-406,2002)、間質輸注/對流增強式遞送 (convection-enhanced delivery)(例如參見Bobo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：2076-2080,1994)，及在腦中植入遞送裝置(例如參見Gill等人，Nature Med.9：589-595,2003；及Gliadel WafersTM ,Guildford.Pharmaceutical)。在障壁中創建開口之方法包括(但不限於)超音波法(例如參見美國專利公開案第2002/0038086號)、滲透壓法(例如，藉由投與高滲甘露醇(Neuwelt,E.A.,Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation，第1卷及第2卷，Plenum Press,N.Y.,1989))，及藉由(例如)緩激肽或透化劑A-7透化法(例如參見美國專利第5,112,596號、第5,268,164號、第5,506,206號及第5,686,416號)。
跨越血腦障壁轉運式I化合物(或其實施例)之基於脂質之方法包括(但不限於)將式I或I-I之化合物(或其實施例)封裝於偶合至與血腦障壁之血管內皮上之受體結合之抗體結合片段之脂質體中(例如參見美國專利申請公開案第2002/0025313號)，及將式I化合物(或其實施例)包覆於低密度脂蛋白粒子中(例如參見美國專利申請公開案第2004/0204354號)或包覆於脂蛋白元E中(例如參見美國專利申請公開案第2004/0131692號)。
跨越血腦障壁轉運式I化合物(或其實施例)之基於受體及通道之方法包括(但不限於)使用糖皮質激素阻斷劑來增加血腦障壁之滲透性(例如參見美國專利申請公開案第2002/0065259號、第2003/0162695號及第2005/0124533號)；活化鉀通道(例如參見美國專利申請公開案第2005/0089473號)；抑制ABC藥物轉運蛋白(例如參見美國專利申請公開案第2003/0073713號)；用轉鐵蛋白包覆式I或I-I之化合物(或其實施例)並調節一或多種轉鐵蛋白受體之活性(例如參見美國專利申請公開案第2003/0129186號)，及陽離子化抗體(例如參見美國專利第5,004,697號)。
對於腦內使用，在某些實施例中，可藉由輸注至CNS之儲液器連 續投與化合物，但可接受大劑量注射。抑制劑可投與至腦室中或以其他方式引入CNS或脊髓液中。可藉由使用留置導尿管及連續投與方式(例如幫浦)實施投與，或其可藉由植入(例如，腦內植入)持續釋放之媒劑投與。更特定而言，可藉助長期植入之插管來注射抑制劑或借助於滲透小型幫浦進行長期輸注來注射。可利用經由小管將蛋白質遞送至腦室之皮下幫浦。可經由皮膚對高度複雜的幫浦進行重填，且無需手術干預即可設定其遞送速率。涉及經由完全植入型藥物遞送系統之皮下幫浦裝置或連續腦室內輸注之適宜投與方案及遞送系統之實例係彼等用於給阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)患者及帕金森氏病(Parkinson's disease)動物模型投與多巴胺(dopamine)、多巴胺激動劑及膽鹼能激動劑者，如Harbaugh,J.Neural Transm.增刊24：271,1987及DeYebenes等人，Mov.Disord.2：143,1987所闡述。
本發明中所使用之式I化合物(或其實施例)係以與良好醫學實踐一致之方式調配、給藥及投與。在此上下文中需考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病況、病症之病因、藥劑之遞送位點、投與方法、投與排程及從業醫師所知之其他因素。式I化合物(或其實施例)無需但視情況與目前用於預防或治療所述病症之一或多種藥劑調配。該等其他藥劑之有效量取決於調配物中所存在化合物之量、病症或治療之類型及上文所論述之其他因素。
該等藥劑通常以相同劑量且以如本文所闡述之投與途徑、或本文所闡述劑量之約1%至99%、或以經驗/臨床確定為適當之任一劑量及任一途徑使用。
對於疾病之預防或治療，式I或I-I(或其實施例)(在單獨使用或與其他藥劑組合使用時)之適當劑量將取決於欲治療疾病之類型、化合物之性質、疾病之嚴重性及病程、投與化合物係用於預防目的抑或治療目的、先前療法、患者之臨床史及對化合物之反應以及主治醫師 之判斷。該化合物適於向患者一次性地或經一系列治療投與。端視疾病之類型及嚴重性而定，無論(例如)藉由一或多次分開投與抑或藉由連續輸注，投與患者之化合物之初始候選劑量皆為約1μg/kg至15mg/kg(例如0.1mg/kg至10mg/kg)。一個典型每日劑量可在約1μg/kg至100mg/kg或更高之範圍內，此端視上文所提及之因素而定。在經若干天或更長時間重複投與時，端視病況而定，治療將通常持續至出現對疾病症狀之期望抑制為止。式I化合物(或其實施例)之一個實例性劑量將在約0.05mg/kg至約10mg/kg之範圍內。因此，可向患者投與約0.5 mg/kg、2.0 mg/kg、4.0 mg/kg或10mg/kg(或其任一組合)之一或多個劑量。該等劑量可間歇性投與，例如每週一次或每三週一次(例如，以使患者接受約2個至約20個或例如約6個劑量之抗體)。可在開始時投與較高負載劑量，隨後投與一或多個較低劑量。實例性給藥方案包含在開始投與約4mg/kg之負載劑量，隨後每週維持約2mg/kg化合物之劑量。然而，可使用其他劑量方案。此療法之進展可易於藉由習用技術及分析來監測。
其他典型每日劑量可在以下範圍內：例如，約1g/kg至最多100mg/kg或更高(例如，約1μg/kg至1mg/kg、約1μg/kg至約5mg/kg、約1mg/kg至10mg/kg、約5mg/kg至約200mg/kg、約50mg/kg至約150mg/mg、約100mg/kg至約500mg/kg、約100mg/kg至約400mg/kg及約200mg/kg至約400mg/kg)，此端視上文所提及之因素而定。通常，臨床醫師將投與化合物直至劑量達到改良或最佳消除所治療疾病或病況之一或多種症狀為止。此療法之進展可易於藉由習用分析來監測。本文所提供之一或多種藥劑可一起或在不同時間投與(例如，在投與一種藥劑之後投與另一種藥劑)。可使用不同技術(例如，可經口投與一種藥劑，而經由肌內注射或徑鼻內投與第二種藥劑)向個體投與一或多種藥劑。可投與一或多種藥劑以使一或多種藥劑同時對個體具有藥 理學效應。另一選擇為，可投與一或多種藥劑以使在首先投與藥劑之藥理學活性終止之後投與一或多種其次投與之藥劑(例如，1種、2種、3種或4種其次投與之藥劑)。
E. 適應症及治療方法
在另一態樣中，本發明提供在活體外(例如，神經移植之神經移植物)或活體內環境(例如，在患者中)中抑制雙重白胺酸拉鏈激酶(DLK)之方法，其係藉由使活體外或活體內環境中所存在之DLK與式I化合物或其實施例接觸來達成。在本發明之該等方法中，利用式I化合物或其實施例抑制DLK信號傳導或表現使得下游之JNK磷酸化(例如，JNK2及/或JNK3磷酸化降低)、JNK活性(例如，JNK2及/或JNK3活性降低)及/或JNK表現(例如，JNK2及/或JNK3表現降低)降低。因此，根據本發明方法投與一或多種式I化合物或其實施例可使得DLK信號傳導級聯下游之激酶靶標之活性降低，例如，(i)JNK磷酸化、JNK活性及/或JNK表現降低，(ii)cJun磷酸化、cJun活性及/或cJun表現降低，及/或(iii)p38磷酸化、p38活性及/或p38表現降低。
本發明化合物可用於抑制神經元或軸突變性之方法中。因此，該等抑制劑可用於治療以下疾病：例如，(i)神經系統病症(例如，神經變性疾病)，(ii)繼發於在神經系統外部具有初始效應之疾病、病況或療法之神經系統病況，(iii)由物理、機械或化學創傷造成之神經系統損傷，(iv)疼痛，(v)眼睛相關性神經變性，(vi)記憶喪失，及(vii)精神病。下文提供一些該等疾病、病況及損傷之非限制性實例。
可根據本發明預防或治療之神經變性疾病及病況之實例包括肌肉萎縮性脊髓側索硬化(ALS)、三叉神經痛、舌咽神經痛、伯耳氏癱(Bell's Palsy)、重症肌無力、肌肉營養不良、進行性肌萎縮、原發性脊髓側索硬化(PLS)、假延髓性麻痺、進行性延髓性麻痺、脊髓性肌萎縮、進行性延髓性麻痺、遺傳性肌萎縮、椎間盤症候群(例如，突 出性、破裂性及脫垂性椎間盤症候群)、頸椎關節黏連、神經叢病症、胸廓出口破壞症候群、周圍神經病變、吡咯紫質沉著病、輕度認知損傷、阿茲海默氏病、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病、帕金森氏附加病(例如，多系統萎縮、進行性核上性麻痺、及皮質基底節變性)、路易體癡呆(dementia with Lewy bodies)、額顳癡呆、脫髓鞘病(例如，吉蘭-巴爾氏症候群(Guillain-Barre syndrome)及多發性硬化)、夏科-馬麗-圖斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease，CMT；亦稱為遺傳性運動及感覺神經病變(HMSN)、遺傳性感覺運動神經病變(HSMN)及腓骨肌萎縮)、朊病毒病(例如，克羅-雅克布氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克氏症候群(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome，GSS)、致死性家族性失眠(FFI)，及牛海綿狀腦病(BSE，通常稱為瘋牛病))、皮克氏病(Pick's disease)、癲癇及AIDS癡呆複合症(亦稱為HIV癡呆、HIV腦病及HlV相關性癡呆)。
本發明方法亦可用於預防及治療眼睛相關性神經變性及眼睛相關性疾病及病況(例如青光眼、格子狀角膜營養不良、色素性視網膜炎、年齡相關性黃斑變性(AMD)、與濕性或乾性AMD相關之光感受器變性、其他視網膜變性、視神經玻璃膜疣、視神經病變及視神經炎)。可根據本發明預防或治療之不同類型青光眼之非限制性實例包括原發性青光眼(亦稱為原發性開角型青光眼、慢性開角型青光眼、慢性單純性青光眼及單純青光眼)、低眼壓型青光眼、原發性閉角型(angle-closure)青光眼(亦稱為原發性閉角型(closed-angle)青光眼、窄角型青光眼、瞳孔阻塞性青光眼及急性充血性青光眼)、急性閉角型青光眼、慢性閉角型青光眼、間歇性閉角型青光眼、慢性開角型閉合青光眼、色素性青光眼、剝脫性青光眼(亦稱為假性剝脫性青光眼或囊膜性青光眼)、發育性青光眼(例如，原發性先天性青光眼及嬰幼兒 性青光眼)、繼發性青光眼(例如，發炎性青光眼(例如，眼角素層炎及福斯氏異色性虹膜睫狀體炎(Fuchs heterochromic iridocyclitis)))、晶狀體源性青光眼(例如，具有成熟白內障之閉角型青光眼、繼發於晶狀體囊破裂之晶狀體過敏性青光眼、晶狀體毒性網狀組織阻塞引起之晶狀體溶解性青光眼、及晶狀體不全脫位)、繼發於眼內出血之青光眼(例如，眼前房出血及溶血性青光眼，亦稱為成紅血球性青光眼)、創傷性青光眼(例如，房角後退型青光眼、創傷性前房角後退、手術後青光眼、無晶狀體性瞳孔阻塞及睫環阻塞性青光眼)、新生血管性青光眼、藥物誘導之青光眼(例如，皮質類固醇誘導之青光眼及α-胰凝乳蛋白酶青光眼)、中毒性青光眼及與眼內腫瘤相關之青光眼、視網膜剝離、眼睛嚴重化學燒傷及虹膜萎縮。
可根據本發明方法治療之疼痛類型之實例包括彼等於以下病況相關者：慢性疼痛、纖維肌痛、脊髓疼痛、腕隧道症候群、來自癌症之疼痛、關節炎、坐骨神經痛、頭痛、來自手術之疼痛、肌肉痙攣、背痛、內臟痛、來自損傷之疼痛、牙痛、神經痛(例如神經性或神經病變性疼痛)、神經發炎或損害、帶狀皰疹、椎間盤突出、韌帶撕裂及糖尿病。
在神經系統外部具有初始效應之某些疾病及病況可對神經系統造成損害，其可根據本發明方法來治療。該等病況之實例包括由以下造成之周圍神經病變及神經痛：例如，糖尿病、癌症、AIDS、肝炎、腎功能障礙、科羅拉多壁蝨熱(Colorado tick fever)、白喉、HIV感染、麻瘋病、萊姆病(lyme disease)、結節性多發性動脈炎、類風濕性關節炎、類肉瘤病、修格連症候群(Sjogren syndrome)、梅毒、全身性紅斑狼瘡及類澱粉變性。
另外，本發明方法可用於治療因暴露於毒性化合物所造成之神經損害(例如周圍神經病變)，該等毒性化合物包括重金屬(例如，鉛、 砷及汞)及工業溶劑，以及藥物，包括化學治療藥劑(例如，長春新鹼(vincristine)及順鉑(cisplatin))、胺苯碸(dapsone)、HIV藥物(例如，齊多夫定(Zidovudine)、地達諾新(Didanosine)、司他夫定(Stavudine)、紮西他濱(Zalcitabine)、利托那韋(Ritonavir)及胺普那韋(Amprenavir))、降膽固醇藥物(例如，洛伐他汀(Lovastatin)、吲達帕胺(Indapamid)及吉非貝齊(Gemfibrozil))、心臟或血液壓力藥物(例如，胺碘酮(Amiodarone)、肼苯達嗪(Hydralazine)、呱克昔林(Perhexiline))及甲硝唑(Metronidazole)。
本發明方法亦可用於治療由物理、機械或化學創傷造成之神經系統損傷。因此，該等方法可用於治療由以下造成之周圍性神經損害：物理損傷(與(例如)燒傷、傷口、手術及意外事故相關)、局部缺血、長期暴露於冷溫度(例如，凍傷)，以及由(例如)中風或顱內出血(例如腦出血)引起之中樞神經系統損害。
另外，本發明方法可用於預防或治療記憶喪失，例如，年齡相關性記憶喪失。可因喪失受影響且因此可根據本發明治療之記憶類型包括情節記憶、語意記憶、短期記憶及長期記憶。可根據本發明治療之與記憶喪失相關之疾病及病況之實例包括輕度認知損傷、阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、化學療法、壓力、中風及創傷性腦損傷(例如，震盪)。
本發明方法亦可用於治療包括以下之精神病：例如，精神分裂症、妄想病症、精神分裂感情型病症、類精神分裂病、共有型精神病、精神病、妄想性人格病症、類分裂性人格病症、邊緣性人格病症、反社會性人格病症、自戀性人格病症、強迫症、譫妄、癡呆、情感病症、雙極性病症、抑鬱、壓力病症、恐慌症、懼空曠症、社會畏懼症、創傷後壓力病症、焦慮病症及衝動控制病症(例如，偷窺癖、病態性賭博、縱火癖及拔毛癖)。
除上文所闡述之活體內方法以外，本發明方法亦可用於治療離體神經，此在神經移植物或神經移植之背景下可能有幫助。因此，本文所闡述之抑制劑可用作培養活體外神經細胞所使用之培養基之組份。
因此，在另一態樣中，本發明提供抑制或預防中樞神經系統(CNS)神經元或其一部分變性之方法，該方法包含向CNS神經元投與式I化合物或其實施例。
在一個實施例中，在抑制或預防中樞神經系統神經元或其一部分變性之方法中，向CNS神經元投與係在活體外實施。
在另一實施例中，在抑制或預防中樞神經系統神經元或其一部分變性之方法中，該方法進一步包含在投與藥劑之後將CNS神經元移植或植入至人類患者中。
在另一實施例中，在抑制或預防中樞神經系統神經元或其一部分變性之方法中，CNS神經元存在於人類患者中。
在另一實施例中，在抑制或預防中樞神經系統神經元或其一部分變性之方法中，向CNS神經元投與包含投與存於醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之該式I化合物或其實施例。
在另一實施例中，在抑制或預防中樞神經系統神經元或其一部分變性之方法中，向CNS神經元投與係藉由選自由以下組成之群之投與途徑實施：非經腸、經皮下、經靜脈內、經腹膜腔內、經腦內、經病灶內、經肌內、經眼內、經動脈內間質輸注及植入式遞送裝置。
在另一實施例中，在抑制或預防中樞神經系統神經元或其一部分變性之方法中，該方法進一步包含投與一或多種其他醫藥藥劑。
該等抑制劑可視情況彼此或與已知可用於治療相關疾病或病況之其他藥劑組合或一起投與。因此，在治療ALS中，例如，抑制劑可與利魯唑(Riluzole)(力如太(Rilutek))、米諾環素(minocycline)、胰島 素樣生長因子1(IGF-1)及/或甲鈷胺(methylcobalamin)組合投與。在另一實例中，在治療帕金森氏病中，抑制劑可與以下藥劑一起投與：左旋多巴(L-dopa)、多巴胺激動劑(例如，溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼羅(ropinirole)、卡麥角林(cabergoline)、阿撲嗎啡(apomorphine)及利舒脲(lisuride))、多巴去羧酶抑制劑(例如，左旋多巴(levodopa)、苄絲肼(benserazide)及卡比多巴(carbidopa))及/或MAO-B抑制劑(例如，司來吉蘭(selegiline)及雷沙吉蘭(rasagiline))。在另一實例中，在治療阿茲海默氏病中，抑制劑可與乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如，多奈呱齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)及利斯的明(rivastigmine))及/或NMDA受體拮抗劑(例如，美金剛(memantine))一起投與。組合療法可涉及藉由如由熟習此項技術者確定適當之相同或不同途徑同時或依次投與。本發明亦包括包含如本文所闡述之組合之醫藥組合物及套組。
除上文所闡述之組合以外，本發明中包括之其他組合係不同神經元區域變性之抑制劑之組合。因此，本發明包括(i)抑制神經元細胞體變性及(ii)抑制軸突變性之藥劑之組合。例如，發現GSK及轉錄之抑制劑可預防神經元細胞體變性，而發現EGFR及p38 MAPK之抑制劑可預防軸突變性。因此，本發明包括GSK及EGFR(及/或p38 MAPK)之抑制劑之組合、轉錄抑制劑及EGF(及/或p38 MAPK)之組合，及雙重白胺酸拉鏈軸承激酶(DLK)、糖原合成酶激酶3β(GSK3)、p38 MAPK、EGFF、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、細胞週期蛋白依賴性激酶5(cdk5)、腺苷酸環化酶、c-Jun N-末端激酶(JNK)、BCL2相關性X蛋白(Bax)、In通道、鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶激酶(CaMKK)、G-蛋白、G-蛋白偶合受體、轉錄因子4(TCF4)及β-連環蛋白之抑制劑之其他組合。用於該等組合中之抑制劑可為本文所闡述抑制劑中之任一者，或如闡述於WO 2011/050192中之該等靶標之其他抑制劑，該案 係以引用方式併入本文中。
組合療法可提供「協同性」且證實係「協同的」，即，當活性成分一起使用時所達成之效應大於單獨使用化合物所產生之效應之總和。當如下投與活性成分時可獲得協同效應：(1)於組合之單位劑量調配物中共調配及同時投與或遞送；(2)以單獨調配物形式交替或並行遞送；或(3)藉由一些其他方案投與。當以交替療法遞送時，當藉由(例如)在單獨注射器中進行不同注射、單獨丸劑或膠囊或單獨輸注依次投與或遞送化合物時，可獲得協同效應。一般而言，在交替療法期間，每一活性成分之有效劑量係依次(即，連續)投與，而在組合療法中，兩種或更多種活性成分之有效劑量係一起投與。
F. 實例
藉由參考以下實例來更全面地瞭解本發明。然而，不應將該等實例視為限制本發明之範圍。該等實例並非意欲限制本發明之範圍，而是為熟習此項技術者提供製備及使用本發明之化合物、組合物及方法之指導。儘管闡述本發明之特定實施例，但熟習此項技術者應瞭解可作出各種變化及修改而不背離本發明之精神及範圍。
可易於改編所闡述實例中之化學反應來製備多種其他本發明化合物，且認為製備本發明化合物之替代方法在本發明之範圍內。例如，可藉由熟習此項技術者明瞭之修改形式成功合成本發明之非實例性化合物，例如，藉由適當地保護幹擾基團，藉由利用不同於所闡述試劑之業內已知之其他適宜試劑，及/或藉由對反應條件作出常規修改。另一選擇為，將認為本文所揭示或業內已知之其他反應適於製備其他本發明化合物。因此，提供以下實例來闡釋而非限制本發明。
在下文所闡述之實例中，除非另有指示，否則所有溫度解以℃表示。市售試劑係購自諸如Aldrich化學公司，Lancaster,TCI或Maybridge等供應商，且除非另有指示，否則吾人不進行進一步純化 即使用。下文所闡述之反應通常係在無水溶劑中在氮或氬之正壓下或使用乾燥管(除非另有說明)實施，且反應燒瓶通常配備有橡膠隔膜以便經由注射器引入基質及試劑。烘箱乾燥及/或熱乾燥玻璃器皿。在具有矽膠管柱之Biotage系統(製造商：Dyax公司)上或在二氧化矽SEPPAK®筒柱(Waters)上實施管柱層析；或另一選擇為，使用具有矽膠管柱之ISCO層析系統(製造商：Teledyne ISCO)實施管柱層析。在以400MHz操作之Varian儀器上記錄1 H NMR光譜。在氘化CDCl3 、d6 -DMSO、CH3 OD或d6 -丙酮溶液(以ppm報告)中獲得1 H NMR光譜，使用四甲基矽烷(TMS)作為參考標準(0ppm)。當報告峰多重性時，使用以下縮寫：s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(加寬的)、dd(雙重峰之雙重峰)、dt(三重峰之雙重峰)。耦合常數在給出時係以赫茲(Hz)報告。
當可能時，藉由LC/MS監測反應混合物中形成之產物。如下實施高壓液相層析-質譜(LCMS)實驗：在耦合至6140四極質譜儀之Agilent 1200系列LC上使用Supelco Ascentis Express C18管柱以及在1.4分鐘內為5%-95%乙腈/水(每一流動相中具有0.1%三氟乙酸)且在95%下保持0.3分鐘之線性梯度，或在PE Sciex API 150 EX上使用Phenomenex DNYC單一C18管柱以及在5分鐘內為5%-95%乙腈/水(每一流動相中具有0.1%三氟乙酸)且在95%下保持1分鐘之線性梯度，以確定滯留時間(RT )及相關之質量離子。
用於闡述所使用之試劑、反應條件或設備之所有縮寫皆與闡述於由Journal of Organic Chemistry(美國化學會期刊)每年出版之「List of standard abbreviations and acronyms」中之定義一致。本發明之離散化合物之化學名稱係使用結構命名特徵ChemBioDraw第11.0版或自Accelrys' Pipeline Pilot IUPAC化合物命名程式獲得。
實例1. 中間體之製備 3-(環丙基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺之製備。
步驟1：5-溴-3-(環丙基甲氧基)吡啶-2-胺
在室溫下向2-胺基-5-溴吡啶-3-醇(25g,132.9mmol)於二氯甲烷(150mL)中之攪拌溶液中添加(溴甲基)環丙烷(35.88g,265.8mmol)、甲基三辛基氯化銨(aliquat)(7.5g)及40%氫氧化鈉水溶液(150mL)，隨後攪拌16小時。用水(500mL)稀釋反應混合物並用二氯甲烷(2×500mL)萃取。將合併之有機層在真空中濃縮至乾燥，並藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，25%乙酸乙酯於己烷中)純化所得殘餘物，從而得到灰白色固體狀5-溴-3-(環丙基甲氧基)吡啶-2-胺(15g,47%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.61(s,1H),7.19(s,1H),5.81(s,2H),4-3.8(m,2H),1.35-1.1(m,1H),0.65-0.55(m,2H),0.2-0.4(m,2H)。
步驟2：3-(環丙基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-(環丙基甲氧基)吡啶-2-胺(10g,41.32mmol)於1,4-二噁烷(120mL)中之攪拌溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(11.54g,45.45mmol)及乙酸鉀(8.09g,82.64mmol)。用氬氣將混合物吹掃15分鐘並添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(756mg,0.82mmol)及三環己基膦(579mg,0.206mmol)。用氬氣將混合物吹掃15分鐘並將反應混合物在110℃下攪拌14小時。藉助矽藻土床過濾反應混合物並用乙酸乙酯(500mL)洗滌。將濾液在真空中濃縮至乾燥，並使 粗制物結晶(1：3，乙醇：水)。過濾所得固體並用己烷研磨，過濾並乾燥，從而得到淺黃色固體狀3-(環丙基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(6.5g,54%)：1 HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.81(s,1H),7.1(s,1H),6(s,2H),3.9-3.7(m,2H),1.4-1.2(m,13H),0.6-0.5(m,2H),0.4-0.3(m,2H)。
3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺之製備。
步驟1：5-溴-3-乙氧基吡啶-2-胺
在室溫下向2-胺基-5-溴吡啶-3-醇(25g,132.9mmol)於二氯甲烷(150mL)中之攪拌溶液中添加碘乙烷(41.43g,265mmol)、甲基三辛基氯化銨(7.5g)及40%氫氧化鈉水溶液(150mL)，隨後攪拌16小時。用水(150mL)稀釋反應混合物並用二氯甲烷(2×300mL)萃取。將合併之有機層在真空中濃縮至乾燥並藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，20%乙酸乙酯於己烷中)純化所得殘餘物，從而得到灰白色固體狀5-溴-3-乙氧基吡啶-2-胺(17g,59%)：1 HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.58(s,1H),7.18(s,1H),5.85(s,2H),4.2-3.8(m,2H),1.20-1.40(m,1H),0.65-0.55(m,2H)。
步驟2：3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-乙氧基吡啶-2-胺(12g,55.29mmol)於1,4-二噁烷(120mL)中之攪拌溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(15.44g,60.08mmol)及乙酸鉀(10.83g,110.58mmol)。用氬氣將混合物吹掃15分鐘並添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(1.0g,1.1mmol)及三環己基膦(775mg,2.76mmol)。用氬氣將混合物吹掃15分鐘並將反 應混合物在110℃下攪拌14小時。藉助矽藻土床過濾反應混合物並用乙酸乙酯(500mL)洗滌。將濾液在真空中濃縮至乾燥，並使粗制物結晶(1：3，乙醇：水)。過濾所得固體並用己烷研磨，過濾並乾燥，從而得到白色固體狀3-(環丙基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(7.5g,51%)：1 HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.80(s,1H),7.0(s,1H),6.05(s,2H),4.1-3.9(m,2H),1.4-1.2(m,15H)。
3-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺之製備。
步驟1：5-溴-3-異丙氧基吡啶-2-胺
在室溫下向2-胺基-5-溴吡啶-3-醇(25g,132.9mmol)於二氯甲烷(150mL)中之攪拌溶液中添加2-碘-丙烷(45.15g,265.8mmol)、甲基三辛基氯化銨(7.5g)及40%氫氧化鈉水溶液(500mL)，隨後攪拌16小時。用水(150mL)稀釋反應混合物並用二氯甲烷(2×250mL)萃取。將合併之有機層在真空中濃縮至乾燥並藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，20%乙酸乙酯於己烷中)純化所得殘餘物，從而得到淺黃色固體狀5-溴-3-異丙氧基吡啶-2-胺(15g,49%)：1 HNMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.7(s,1H),7.0(s,1H),4.80-4.60(s,2H),4.58-4.4(m,1H),1.35(s,1H)。
步驟2：3-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-異丙氧基吡啶-2-胺(10g,43.29mmol)於1,4-二噁烷(120mL)中之攪拌溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(12.09g,47.61mmol)及乙酸鉀(8.48g,86.58mmol)。用氬氣將混合 物吹掃15分鐘並添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(792mg,0.865mmol)及三環己基膦(605mg,2.16mmol)。用氬氣將混合物吹掃15分鐘，將反應混合物密封並在110℃下攪拌14小時。藉助矽藻土床過濾反應混合物並用乙酸乙酯(500mL)洗滌。將濾液在真空中濃縮至乾燥，並使粗制物結晶(1：3，乙醇：水)。過濾所得固體並用己烷研磨，過濾並乾燥，從而得到淺黃色固體狀3-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(6g,50%)：1 HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.80(s,1H),7.0(s,1H),6.0(s,2H),4.6-4.4(m,1H),1.4-1.2(m,18H)。
3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之製備。
步驟1：5-溴-3-碘-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在0℃下氫化鈉(14.4g,0.36mol)於四氫呋喃(800mL)中之攪拌溶液中添加5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(60g,0.186mol)。將反應混合物攪拌0.5小時，在0℃下添加4-甲苯磺醯氯，升溫至室溫並攪拌1小時。將反應混合物傾倒至冰水中，過濾固體，用水、丙酮洗滌並乾燥，從而得到淺黃色固體狀5-溴-3-碘-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。(79g,88.8%)：1 HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 8.642-8.647(d,J =2Hz,1H),8.375(s,1H),8.158(s,1H),8.119-8.124(d,J =2Hz,2H),7.559-7.579(d,J =8Hz,2H),2.654(s,3H)。
步驟2：5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛
在0℃下向5-溴-3-碘-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶3(45g,0.094mol)於四氫呋喃(600mL)中之攪拌溶液中逐滴添加異丙基溴化鎂(103.75mL,0.103mol)，並將混合物攪拌0.5小時。添加N ,N -二甲基甲醯胺並在室溫下攪拌2小時。用氯化銨水溶液淬滅反應，用(3×1000mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，於石油醚中之9%至50%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，從而得到白色固體狀5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(48g,67.1%)：1 HNMR(400MHz，氯仿-d)：δ 10.010(s,1H),8.665(s,1H),8.518(s,1H),8.379(s,1H),8.114-8.135(d,J =8.4Hz,2H),7.330-7.351(d,J =8.4Hz,2H),2.170(s,3H)。
步驟3：(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲醇
在0℃下向5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(45g,0.12mol)於甲醇(600mL)中之溶液中添加硼氫化鈉，並將混合物在室溫下攪拌過夜。用氯化銨水溶液淬滅反應混合物，並用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥，從而得到白色固體狀(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲醇。(45g,99.5%)：1 HNMR(400MHz，氯仿-d)：δ 8.443-8.449(d,J =2.4Hz,1H),8.096(s,1H),8.018-8.040(d,J =8.8Hz,2H),7.687(s,1H),7.258-7.282(d,J =8.8Hz,2H),4.776-4.789(d,J =5.2Hz,2H),2.373(s,3H)。
步驟4：5-溴-3-(氯甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在0℃下向(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲醇(45g,0.12mol)於二氯甲烷(500mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(28.1g,0.24mol)，並將混合物在室溫下攪拌0.5小時。用水淬滅反應混合物並用碳酸鈉水溶液調節至pH 8。用二氯甲烷(3×800mL)萃取所得混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥，從而得到白色固體狀5-溴-3-(氯甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(47g,100%)：1 HNMR(400MHz，氯仿-d),δ 8.471-8.477(d,J =2.4Hz,1H),8.101(s,1H),8.044-8.065(d,J =8.4Hz,2H),7.765(s,1H),7.283-7.303(d,J =8.4Hz,2H),4.680(s,2H),2.383(s,3H)。
步驟5：5-溴-3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向5-溴-3-(氯甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(47g,0.12mol)於二甲基亞碸(400mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(8.97g,0.24mol)，並將混合物在50℃下攪拌2小時。用水淬滅反應混合物並用乙酸乙酯(3×800mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥 並在真空中濃縮至乾燥。用乙酸乙酯洗滌所得粗制產物，從而得到白色固體狀5-溴-3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(35g,81.4%)：1 HNMR(400MHz，氯仿-d),δ 8.424-8.429(d,J =2Hz,1H),7.995-8.016(d,J =8.4Hz,2H),7.889(s,1H),7.477(s,1H),7.248-7.260(d,J =4.8Hz,2H),2.366(s,3H),2.217(s,3H)。
步驟6：5-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向5-溴-3-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(35g,96.2mmol)於甲醇(200mL)中之溶液中添加6N氫氧化鈉溶液(200mL)並將混合物在回流下加熱2小時。在真空中濃縮反應混合物以去除甲醇並用檸檬酸調節至pH 7。過濾所得固體，用水洗滌，乾燥，從而得到黃色固體狀5-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(20g,98.5%)：1 HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ 11.462(s,1H),8.134(s,1H),8.045(s,1 H),7.210(s,1H),2.135(s,3H)。
步驟7：3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向5-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(20g,94.8mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(200mL)中之溶液中添加乙酸鉀(27.9g,284.4mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(28.8g,113.74mmol)。用氮將所得混合物脫氣5分鐘，添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(6.65g,9.48mmol)，並再次用氮將混合物脫氣5分鐘。將反應混合物在80-90℃下攪拌過夜。將反應混合物傾倒至水 中，用(3×200mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，於石油醚中之9%至50%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，從而得到白色固體狀3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.5g,43%)：1 HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ 11.360(s,1H),8.371-8.375(d,J =1.6Hz,1H),8.097-8.100(s,J =1.2Hz,2H),7.17(s,1H),3.296(s,3 H),1.245(s,12H)。
3-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之製備。
步驟1：1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酮
在氮氣氛下在0℃下經1小時向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30g,0.15mol)及氯化鋁(100g,0.75mol)於二氯甲烷(2000mL)中之溶液中逐滴添加乙醯氯(102mL,1.44mol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。在0℃下逐滴添加甲醇(150mL)，並將所得混合物在真空中濃縮至乾燥。將所得粗制物溶解於冰水中，用飽和碳酸氫鈉鹼化至pH 4至5，並用乙酸乙酯(3×3000mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥，從而得到粗制的黃色固體狀1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酮(在10個批次重複後，330g,93%)，其未經任何進一步純化即用於下一步驟中：1 H NMR(DMSO,400MHz)：δ 12.675(s,1H),8.537-8.543(d,J =2.4Hz,1H),8.506(s,1H),8.371-8.377(d,J =2.4Hz,1H),2.445(s,3H)。
步驟2：1-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酮
在0℃下向1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酮(50g,0.21mol)於四氫呋喃(1400mL)中之溶液中添加氫化鈉(8.8g,0.22mol,60%)。在0℃下將混合物攪拌1小時後，在0℃下逐滴添加4-甲基苯-1-磺醯氯(48.3g,0.25mol)於四氫呋喃(300mL)中之溶液。使所得混合物升溫至室溫並攪拌過夜。將反應混合物傾倒至冰水中並用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥，從而得到黃色固體狀粗制1-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酮(75g，產率：90%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中：1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.884(s,1H),8.532-8.573(m,2H),8.054-8.075(d,J =12Hz,2H),7.442-7.463(d,J =8.4Hz,2H),2.578(s,3H),2.347(s,3H)。
步驟3：2-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
在0℃下向1-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酮(50g,0.13mol)於四氫呋喃(1700mL)中之溶液中逐滴添加甲基溴化鎂(213mL,0.64mol,3M於醚中)。在添加後，將所得混合物在0℃下攪拌2小時。將混合物傾倒至冰水中並用乙酸乙酯(3×1000mL)萃 取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，於石油醚中之5%至17%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，從而得到黃色固體狀2-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(36g,69%)。黃色固體原樣用於下一步驟中。
步驟4：5-溴-3-異丙基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在0℃下向2-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(50g,0.122mol)於無水二氯甲烷(1000mL)中之溶液中逐滴添加三乙基矽烷(42.6g,0.366mol)及三氟乙酸(71g,0.623mol)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌過夜。將混合物傾倒至冰水中並用飽和碳酸氫鈉鹼化至pH 4至5並用二氯甲烷(3×1000mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，於石油醚中之3%至10%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，從而得到5-溴-3-異丙基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(33.3g,69%)：1 HNMR(400MHz，氯仿-d),δ 8.409-8.415(d,J =2.4Hz,1H),8.010-8.041(m,2H),7.945-7.950(d,J =2Hz,1H),7.454-7.456(d,J =0.8Hz,1H),7.257-7.280(m,2H),2.994-3.031(m,1H),2.371(s,3H),1.298-1.321(dd,J =6.8Hz,6H)。
步驟5：5-溴-3-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在室溫下向5-溴-3-異丙基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30g,76.3mmol)於甲醇(1000mL)中之溶液中添加6N氫氧化鈉溶液(600mL)。將所得混合物加熱至回流並攪拌2小時。在真空中濃縮混合物以去除甲醇並將殘餘物傾倒至冰水中。藉由添加飽和檸檬酸溶液將混合物調節至pH 5並過濾。將濾餅溶解於乙酸乙酯中，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥，從而得到5-溴-3-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(16.6g,91%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟6：3-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在環境溫度下在氮氣氛下向5-溴-3-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15g,62.7mmol)於乙腈(350mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(20.6g,81.5mmol)、乙酸鉀(30.7g,0.313mol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(3.75g,5.12mmol)。在氮氣氛下將所得混合物加熱至回流並攪拌過夜。過濾所得反應混合物，並用乙酸乙酯洗滌濾餅。將濾液在真空中濃縮至乾燥，並藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，於石油醚中之5%至17%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，從而得到3-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(在2個重複批次後，12.2g，產率：33%)：1 HNMR(400MHz，氯仿-d),δ：10.500-11.100(s,1H),8.702-8.709(m,1H),8.401(s,1H),7.097(s,1H),3.211-3.212(m,1H),1.359-1.391(m,18H)。
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之製備。
步驟1：1,1,1-三氟-2-(2-氟吡啶-3-基)-3-硝基丙-2-醇
在-75℃下向剛剛製備之二異丙基醯胺鋰(42.5g,0.55mol)於四氫呋喃(1200mL)中之溶液中添加2-氟吡啶(45g,0.46mol)，並將混合物在此溫度下攪拌4小時。向所得攪拌懸浮液中添加三氟乙酸乙酯(91.4g,0.64mol)，同時確保溫度不會升高至-45℃以上。使反應混合物升溫至室溫，添加硝基甲烷(56.1g,0.92mol)，並將反應物攪拌過夜。將溶液傾倒至2N鹽酸水溶液(6L)中，並用乙酸乙酯(3×500mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。用石油醚研磨所得殘餘物，並藉由抽吸過濾收集產物，從而得到1,1,1-三氟-2-(2-氟吡啶-3-基)-3-硝基丙-2-醇(100g,85%)：1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.22-8.35(m,3H),7.47-7.51(m,1H),5.65(d,J =13.2Hz,1H),5.11(d,J =13.2Hz,1H)。
步驟2：3-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-醇
將1,1,1-三氟-2-(2-氟吡啶-3-基)-3-硝基丙-2-醇(25g,98.4mmol)溶解於乙醇(600mL)中，並在氫(1atm)下與鎳觸媒(20g)一起攪拌。在理論上耗盡氫之後，過濾溶液，將濾液回流48小時，添加三乙胺(11.5g,0.11mol)，並繼續回流過夜。使反應混合物冷卻並在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中並用飽和碳酸鈉水溶液洗滌。用二氯甲烷(3×500mL)萃取水相並將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。用二氯甲烷研磨所得殘餘物，並藉由抽吸過濾收集結晶產物並用二氯甲烷洗滌，從而得到3-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-醇(15.4g,77%)：1 HNMR(400MHz，氯 仿-d)：δ 7.98(s,1H),7.62(s,1H),6.65(s,1H),4.74(s,1H),3.91-3.95(m,1H),3.65(d,J =3.2Hz,1H)。
步驟3：3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向3-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-醇(84g,0.411mol)於二氯甲烷(1500mL)中之溶液中添加吡啶(32.4g,0.82mmol)、亞硫醯氯(97.5g,0.82mmol)，並將反應物攪拌2小時。添加冰並用氫氧化鈉水溶液將反應物中和至pH 5.7。用二氯甲烷(2×500mL)萃取混合物，用水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥，從而得到棕褐色晶體。用石油醚將粗制產物研磨15分鐘，並藉由抽吸過濾收集晶體，從而得到3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(65g,80%)：1 HNMR(400MHz，氯仿-d),δ12.52(s,1H),8.43(t,J =3.6Hz,1H),8.12-8.14(m,1H),7.77(s,1H),7.24-7.27(m,1H)。
步驟4：5-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
經1小時之時段向冷卻至-5℃之無水二氯甲烷(200mL)中逐滴添加溴(36.2g,0.2mol)。在逐滴添加3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(25g,0.13mol)及吡啶(17mL)於二氯甲烷(500mL)中之溶液之後，並將反應混合物在0℃下攪拌45分鐘。將反應混合物傾倒至碳酸氫鈉及硫代硫酸鈉之飽和水溶液中，用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取，用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮至乾燥。使所得殘餘物重結晶(8：1，乙酸乙酯：石油醚)，從而得到5-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶(7.55g,21%)：1 HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ12.76(s,1H),8.44(s,1H),8.23(m,2H)。
步驟5：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向5-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(19g,72.3mmol)於1,4-二噁烷(400mL)中之溶液中添加乙酸鉀(21.27g,220mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(21.9g,86.7mmol)。用氮將所得混合物脫氣5次，添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(5.3g,7.23mmol)並將混合物再次脫氣。將反應混合物於80℃至90℃下攪拌並過夜。將反應混合物傾倒至水中，用乙酸乙酯(3×500mL)萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，於石油醚中之10%至20%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，從而得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(11.1g,49%)：1 HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ 12.62(s,1H),8.58(s,1H),8.21(s,1H),8.18(s,1H),1.31(s,12H)。
3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺之製備。
向5-溴-3-氯-吡啶-2-基胺(2.0g,9.64mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(2.94g,11.57mmol)、乙酸鉀(2.84g,28.92mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二 茂鐵-二氯化鈀(II)(705mg,0.96mmol)。用氮將反應混合物吹掃2分鐘並加熱至100℃並保持4小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。用水稀釋所得黏性物質，並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，30%乙酸乙酯於己烷中)純化所得殘餘物，從而得到3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(2.0g,84%)：1 HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.32(d,J =1.6Hz,1H),7.84(d,J =1.6Hz,1H),5.09(s,2H),1.32(s,12H)。
3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺之製備。
向5-溴-3-氟-吡啶-2-基胺(1.9g,9.95mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(3.03g,11.94mmol)、乙酸鉀(2.93g,29.84mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(728mg,0.99mmol)。用氮將反應混合物吹掃2分鐘並加熱至100℃並保持4小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。用水稀釋所得黏性物質，並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，30%乙酸乙酯於己烷中)純化所得殘餘物，從而得到3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(2.0g,84%)：1 HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.20(t,J =1.2Hz,1H),7.84(dd,J =11.2Hz 1.2Hz,1H),4.89(s,2H),1.32(s,12H)。
3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺之製備。
步驟1：3-(二氟甲氧基)-2-硝基吡啶
向2-硝基吡啶-3-醇(5g,35.69mmol)及2,2-二氯-2-氟乙酸鈉(8.16g,53.53mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(20mL)及水(15mL)中之攪拌溶液中緩慢添加碳酸鉀(9.86g,71.38mmol)。將反應混合物加熱至105℃並保持20小時。在冷卻後，用水(150mL)稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥，從而得到3-(二氟甲氧基)-2-硝基吡啶(5g,74%)。該殘餘物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.48(dd,J 1 =4.4Hz,J 2 =1.2Hz,1H),8.18(dd,J 1 =4.4Hz,J 2 =0.8Hz,1H),7.95-7.91(m,1H),7.45(t,J=72.0Hz,1H)。
步驟2：3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
向3-(二氟甲氧基)-2-硝基吡啶(5g,2.63mmol)及氯化銨(4.22g,78.9mmol)於乙醇(40mL)及水(30mL)中之攪拌溶液中添加鐵粉末(7.34g,131.51mmol)。將反應混合物加熱至90℃並保持1小時。在冷卻後，過濾反應混合物並用乙酸乙酯洗滌固體。將母液在真空中濃縮至乾燥。用水稀釋殘餘物，並用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥，從而得到3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(2.3g,55%)。該殘餘物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.90(dd,J 1 =4.8Hz,J 2 =1.6Hz,1H),7.28(dd,J 1 =8.0Hz,J 2 =0.8Hz,1H),7.07(t,J =74.0Hz,1H),6.53(dd,J 1 =8.0Hz,J 2 =0.8Hz,1H),6.01(s,2H)。
步驟3：5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
在0℃下經3分鐘向3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(2.3g,14.36mmol)於乙腈(15mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(2.61g,14.65mmol)。將反應混合物在該同一溫度下再攪拌20分鐘且隨後在真空中濃縮至乾燥。用水稀釋所得黏性物質，並用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，20%乙酸乙酯於己烷中)純化所得殘餘物，從而得到5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(3.2g,93%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.89(s,1H),7.51(s,1H),7.16(t,J =73.6Hz,1H),6.34(s,2H)。
步驟4：3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(3.2g,13.39mmol)於1,4-二噁烷(60mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(3.74g,14.73mmol)、三環己基膦(525mg,1.87mmol)、乙酸鉀(3.28g,33.47mmol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(490mg,0.53mmol)。用氮將反應混合物吹掃2分鐘並加熱至110℃並保持16小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。用水稀釋所得黏性物質，並用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，25%乙酸乙酯於己烷中)純化所得殘餘物，從而得到3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(1.3g,34%)：1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.03(s,1H),7.33(s,1H),7.11(t,J =73.6Hz,1H),6.44(s,2H),1.25(s,12H)。
3-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺之製備。
步驟1：3-環丙基吡啶-2-胺
向3-溴吡啶-2-胺(10.0g,58.13mmol)於甲苯(100mL)及水(10mL)中之溶液中添加環丙基酸(6.49g,75.57mmol)、三環己基膦(1.63g,5.81mmol)、磷酸三鉀三水合物(54g,0.2mol)及乙酸鈀(II)(652mg,2.91mmol)。用氮將反應混合物吹掃2分鐘並加熱至90℃並保持16小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。用水稀釋所得黏性物質，並用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，10%至30%乙酸乙酯於己烷中)純化所得殘餘物，從而得到3-環丙基吡啶-2-胺(7.0g,90%)：1 HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.93-7.91(m,1H),7.24-7.21(m,1H),6.59-6.56(m,1H),4.76(s,2H),1.63-1.57(m,1H),0.92-0.87(m,2H),0.59-0.57(m,2H)。
步驟2：5-溴-3-環丙基吡啶-2-胺
向3-環丙基吡啶-2-胺(7.0g,52.17mmol)於乙腈(100mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(9.75g,54.78mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌30分鐘，且隨後在真空中濃縮至乾燥。用水稀釋所得黏性物質，並用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，10%乙 酸乙酯於己烷中)純化所得殘餘物，從而得到5-溴-3-環丙基吡啶-2-胺(9.5g,86%)：1 HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.94(s,1H),7.31(s,1H),4.85(s,2H),1.62-1.55(m,1H),0.95-0.90(m,2H),0.60-0.56(m,2H)。
步驟3：3-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-環丙基吡啶-2-胺(2.13g,10mmol)於1,4-二噁烷(60mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(2.8g,11mmol)、三環己基膦(140mg,0.5mmol)、乙酸鉀(1.96g,20mmol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(183mg,0.2mmol)。用氮將反應混合物吹掃2分鐘並加熱至110℃並保持16小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。用水稀釋所得黏性物質，並用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，乙酸乙酯)純化所得殘餘物，從而得到3-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(1.5g,57%)：1 HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.16(s,1H),7.59(s,1H),6.14(s,2H),1.55-1.47(m,1H),1.27(s,12H),0.89-0.87(m,2H),0.59-0.57(m,2H)。
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮之製備。
步驟1：3,3,5-三溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮
在25℃下向7-氮雜吲哚(20g,169.3mmol)於第三丁醇(1000mL)及水(1000mL)中之溶液中逐滴添加溴(86mL,1.69mol)。將反應混合 物在25℃下攪拌16小時。在真空中去除有機溶劑並用碳酸氫鈉水溶液將水性懸浮液處理至pH 8。過濾混合物並用水洗滌濾餅。在真空中乾燥濾餅，從而得到3,3,5-三溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(51g,81%)：1 HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.67(s,1H),8.30(d,J =2Hz,1H),7.96(d,J =2Hz,1H)。
步驟2：5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮
向3,3,5-三溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(20g,53.93mmol)於乙酸(150mL)中之溶液中添加鋅粉(17.64g,269.67mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時且隨後在真空中濃縮至乾燥。用乙酸乙酯(200mL)稀釋殘餘物並用水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液在真空中濃縮至乾燥，從而得到5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(4.6g,40%)：1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.15(s,1H),8.16(s,1H),7.77(s,1H),3.58(s,2H)。
步驟3：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮
向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(3g,14.08mmol)於1,4-二噁烷(60mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(4.29g,16.9mmol)、乙酸鉀(2.07g,21.12mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(1.02g,1.41mmol)。用氮將反應混合物吹掃2分鐘並加熱至110℃並保持1小時。在冷卻後，過濾混合物並用乙酸乙酯洗滌固體。用甲醇稀釋母液並過濾沉澱物並在真空中乾 燥，從而得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(1.1g,30%)：1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.14(s,1H),8.29(s,1H),7.68(s,1H),3.54(s,2H),1.29(s,12H)。
3,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮之製備。
步驟1：5-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮
在氮下在0℃下向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(8.52g,40mmol)於四氫呋喃(100mL)及N,N -二甲基甲醯胺(100mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(1.6g,40mmol,60%於礦物油中)，並將反應混合物在該同一溫度下攪拌30分鐘。將(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(8.67g,52mmol)逐滴添加至反應混合物中。將所得溶液在室溫下攪拌24小時。將反應混合物傾倒至冰水(1000mL)中並用乙酸乙酯萃取4次。用飽和碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，40%乙酸乙酯於己烷中)純化所得殘餘物，從而得到5-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(6.5g,47%)：1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.27(m,1H),7.88(m,1H),5.04(s,2H),3.72(s,2H),3.59-3.55(m,2H),0.86-0.82(m,2H),-0.08(s,9H)。
步驟2：5-溴-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮
向5-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(6.4g,18.64mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(50mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(18.22g,56mmol)並緩慢添加碘甲烷(2.84mL,56mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時並用水淬滅。用乙酸乙酯(3×60mL)萃取混合物。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，15%乙酸乙酯於己烷中)純化所得殘餘物，從而得到5-溴-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(5.0g,72%)：1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.28(s,1H),8.10(s,1H),5.06(s,2H),3.55(t,J =8.0Hz,2H),1.33(s,6H),0.82(t,J =8.0Hz,2H),-0.10(s,9H)。
步驟3：3,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮
向5-溴-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(1.4g,3.77mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(1.05g,4.15 mmol)、乙酸鉀(1.11g,11.31mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(138mg,0.19mmol)。用氮將反應混合物吹掃2分鐘並加熱至90℃並保持4小時且隨後在真空中濃縮至乾燥。用水稀釋所得黏性物質，並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，10%乙酸乙酯於己烷中)純化所得殘餘物，從而得到3,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(1.1g,70%)：1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.38(s,1H),7.93(s,1H),5.10(s,2H),3.56(t,J =8.0Hz,2H),1.33(s,6H),1.30(s,12H),0.82(t,J =8.0Hz,2H),-0.09(s,9H)。
3,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁基酯之製備。
步驟1：5-溴-3,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮
向5-溴-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(1.11g,3mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加三氟乙酸(5mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時且隨後在真空中濃縮至乾燥。用甲醇(10mL)及氫氧化銨(10mL)稀釋所得黏性物質。將混合物在25℃下攪拌30分鐘且隨後在真空中濃縮至乾燥，從而得到粗制5-溴-3,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮。該粗制殘餘物未經進一步純化即使用。
步驟2：5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向5-溴-3,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(2g,8.3 mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中添加硼烷-四氫呋喃複合物(83mL,83mmol,1M溶液)。將反應混合物加熱至80℃並保持16小時並用甲醇小心淬滅。將混合物在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，30%乙酸乙酯於己烷中)純化所得黏性物質，從而得到5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.1g,59%)：1 HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.86(s,1H),7.23(s,1H),3.36(s,2H),1.31(s,6H)。
步驟3：5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁基酯
在-10℃下向5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg,2.2mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)氮基鋰(2M，於四氫呋喃中，1.32mL,2.64mmol)。將反應混合物在該同一溫度下攪拌30分鐘並逐滴添加二碳酸二第三丁基酯(576mg,2.64mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時並用氯化銨水溶液淬滅。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取混合物。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，10%乙酸乙酯於己烷中)純化所得殘餘物，從而得到5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁基酯(400mg,56%)：1 HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.26(s,1H),7.43(s,1H),3.72(s,2H),1.55(s,3H),1.31(s,6H)。
步驟4：3,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁基酯
向5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁基酯(400mg,1.22mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(403mg,1.59mmol)、乙酸鉀(359mg,3.66mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(88mg,0.12mmol)。用氮將反應混合物吹掃2分鐘並加熱至100℃並保持10小時且隨後在真空中濃縮至乾燥。用水稀釋所得黏性物質，並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，10%乙酸乙酯於己烷中)純化所得殘餘物，從而得到3,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁基酯(200mg,44%)：1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.32(s,1H),7.71(s,1H),3.65(s,2H),1.49(s,9H),1.29(s,12H),1.16(s,6H)。
3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之製備。
向5-溴-3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0g,4.32mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(1.32g,5.18mmol)、乙酸鉀(1.27g,12.96mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(315mg,0.43mmol)。用氮將反應混合物吹掃2分鐘並加熱至100℃並保持2小時且隨後在真空中濃縮至乾燥。用水稀釋所得黏性物質並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，於石油醚中之30%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，從而得到3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(770mg,64%)：1 HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 11.61(s,1H),8.76(s,1H),8.45(s,1H),7.33(s,1H),1.40(s,12H)。
3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之製備。
向5-溴-3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0g,4.65mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(1.77g,6.98mmol)、乙酸鉀(1.37g,13.95mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(340mg,0.46mmol)。用氮將反應混合物吹掃2分鐘並加熱至100℃並保持2小時且隨後在真空中濃縮至乾燥。用水稀釋所得黏性物質並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，於石油醚中之30%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，從而得到3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(240mg,20%)：1 HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 11.44(m,1H),8.73(d,J =1.6Hz,1H),8.46(d,J =1.2Hz,1H),7.10(m,1H),1.39(s,12H)。
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈 之製備。
步驟1：1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2,2-三氯乙酮
在0℃下向三氯化鋁(4.06g,30.45mmol)於二氯甲烷(200mL)中之懸浮液中添加5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2g,10.15mmol)。將所得混合物在該同一溫度下攪拌3小時。在此時段後，逐滴添加2,2,2-三氯乙醯氯(1.13mL,10.15mmol)。在添加後，將混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物傾倒於冰上，藉由過濾收集所得固體並在真空中乾燥，從而得到1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2,2-三氯乙酮(2.5g,72%)。該固體未經進一步純化即使用：MS(ESI+)m/z ：343[M+3]+ 。
步驟2：5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺
將1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2,2-三氯乙酮(2.5g,7.3mmol)於氨於四氫呋喃中之4M溶液(80mL)中之混合物在密封器皿中在100℃下攪拌16小時。在冷卻後，過濾混合物並乾燥固體，從而得到5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺(1.6g,91%)。該固體未經進一步純化即使用。
步驟3：5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
在0℃下向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺(1.5g,6.3mmol) 及三乙胺(8.7mL,63mmol)於乙腈(60mL)中之懸浮液中逐滴添加三氟乙酸酐(2.6mL,19mmol)。在添加後，將混合物再攪拌20分鐘且隨後在真空中濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200網目，10%乙酸乙酯於己烷中)純化所得殘餘物，從而得到5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(1g,72%)。該殘餘物係原樣用於下一步驟中。
步驟4：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(700mg,3.15mmol)於1,4-二噁烷(40mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(1.2g,4.73mmol)、乙酸鉀(930mg,9.46mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(100mg,0.14mmol)。用氮將反應混合物吹掃2分鐘並加熱至80℃並保持10小時且隨後在真空中濃縮至乾燥。用乙酸乙酯(60mL)稀釋殘餘物，過濾，並用鹽水(60mL)洗滌濾液。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200網目，乙酸乙酯)純化殘餘物，從而得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(400mg,47%)：1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.93(s,1H),8.58(s,1H),8.46(s,1H),8.24(s,1H),1.30(s,12H)。
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺之製備。
步驟1：3-(溴二氟甲氧基)-2-硝基吡啶
向氫化鈉(856mg,21.41mmol)於N-甲基吡咯啶酮(20mL)中之攪拌溶液中添加2-硝基吡啶-3-醇(2g,14.28mmol)於N-甲基吡咯啶酮(10mL)中之溶液。將反應混合物在20℃下攪拌30分鐘，隨後在50℃下加熱另外30分鐘，之後冷卻至20℃。逐滴添加CF2 Br2 (4.49g,21.41mmol)並將所得混合物在20℃下攪拌18小時。然後，逐滴添加CF2 Br2 (8.99g,42.83mmol)並將混合物在20℃下再攪拌18小時。在飽和氯化銨水溶液(30mL)中緩慢淬滅反應混合物並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(2×50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，於石油醚中之15%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，從而得到產物(890mg,23%)：1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.53-8.51(m,1H),7.99-7.97(m,1H),7.72-7.69(m,1H)。
步驟2：2-硝基-3-(三氟甲氧基)吡啶
將3-(溴二氟甲氧基)-2-硝基吡啶(500mg,1.86mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液冷卻至-78℃，然後添加四氟硼酸銀(796mg,4.09mmol)。使所得混合物緩慢升溫至20℃並攪拌18小時。添加飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，並過濾混合物。用二氯甲烷(3×10mL)萃取濾液。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。殘餘物未經進一步純化即直接用於下一步驟中(300mg,78%)：LCMS(ESI)m/z 209.0[M+H]+ 。
步驟3：3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
向2-硝基-3-(三氟甲氧基)吡啶(370mg,1.78mmol)於乙醇(5mL)中之攪拌溶液中添加氯化銨水溶液(951mg,17.78mmol，於10mL水 中)及鐵粉末(993mg,17.78mmol)。將反應混合物加熱至70℃並保持2小時。在冷卻後，過濾反應混合物並用乙酸乙酯洗滌固體。將母液在真空中濃縮至乾燥。用水稀釋殘餘物，並用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。殘餘物未經進一步純化即直接用於下一步驟中(250mg,79%)：1 HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.93-7.91(m,1H),7.48-7.46(m,1H),6.59-6.56(m,1H),6.35(brs,2H)。
步驟4：5-溴-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
在20℃下向3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(300mg,1.68mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(450mg,2.53mmol)。將反應混合物在該同一溫度下再攪拌5分鐘且隨後在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，於石油醚中之15%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，從而得到產物(220mg,51%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.03(d,J =2.0Hz,1H),7.75-7.74(m,1H),6.68(brs,2H)。
步驟5：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(220mg,0.856mmol)於二噁烷(5mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(261mg,1.03mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(63mg,0.0856mmol)及乙酸鉀(252mg,2.57mmol)。用氮將反應混合物吹掃2分鐘並加熱至80℃並保持2小時且隨後在真空中濃縮至乾燥。藉 由管柱層析(矽膠，100-200網目，於石油醚中之15%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，從而得到產物(220mg,84%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.14(d,J =2.0Hz,1H),7.46-7.45(m,1H),6.86(brs,2H),1.27(s,12H)。
3-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺之製備。
步驟1：2-氯-3-(二氟甲基)吡啶
向2-氯菸醛(5g,35mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中添加DAST(13mL,100mmol)並在25℃下攪拌4小時。當耗盡起始材料時，在0℃下用碳酸氫鈉水溶液(20mL)淬滅反應。用二氯甲烷(2×20mL)萃取混合物並用鹽水(2×20mL)洗滌有機層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，5%乙酸乙酯於己烷中)純化所得殘餘物，從而得到產物(3.12g,55%)：1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.50-8.48(m,1H),8.01-7.97(m,1H),7.39-7.35(m,1H),7.04-6.76(t,J =54.8Hz,1H)。
步驟2：3-(二氟甲基)-N-(二苯基亞甲基)吡啶-2-胺
向2-氯-3-(二氟甲基)吡啶(2.36g,14.4mmol)於甲苯(30mL)中之溶液中添加二苯甲酮亞胺(3.4g,18.7mmol)、第三丁醇鉀(3.2g,28.8mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(650mg,1.44mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(833mg,0.72mmol)，並用氮吹掃2分鐘。然後，將混合物在90℃下攪拌3小時。當耗盡起始材料時，在真空中濃 縮混合物並藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，10%乙酸乙酯於己烷中)純化所得殘餘物，從而得到產物(3.7g,84%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3：3-(二氟甲基)吡啶-2-胺
3-(二氟甲基)-N-(二苯基亞甲基)吡啶-2-胺(3.7g,12.7mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液添加鹽酸鹽(1M,50mL)，且然後將混合物在20℃下攪拌16小時。在真空中去除四氫呋喃，並藉由碳酸氫鈉水溶液鹼化殘餘物，且然後用乙酸乙酯(2×20mL)萃取所得混合物。用鹽水(2×20mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，20%-50%乙酸乙酯於己烷中)純化所得殘餘物，從而得到產物(1.3g,72%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.08-8.06(m,1H),7.62-7.60(m,1H),7.14-6.86(t,J =54.8Hz,1H),6.64-6.60(m,1H),6.19(s,2H)。
步驟4：5-溴-3-(二氟甲基)吡啶-2-胺
在0℃下經3分鐘向3-(二氟甲基)吡啶-2-胺(1.3g,9mmol)於乙腈(15mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(2.0g,11.2mmol)。將反應混合物在該同一溫度下再攪拌20分鐘且隨後在真空中濃縮至乾燥。用水稀釋殘餘物，並用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，20%乙酸乙酯於己烷中)純化所得殘餘物，從而得到產物(1.29g,64%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.16-8.15(m,1H),7.75-7.74(m,1H),7.11-6.83(t,J =54.4Hz,1H),6.49(s,2H)。
步驟5：3-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-(二氟甲基)吡啶-2-胺(1.0g,4.5mmol)於二噁烷(15mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(1.48g,5.8mmol)、乙酸鉀(882mg,9mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(330mg,0.45mmol)。用氮將反應混合物吹掃2分鐘並加熱至80℃並保持5小時且隨後在真空中濃縮至乾燥。用水稀釋所得黏性物質，並用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，30%乙酸乙酯於己烷中)純化所得殘餘物，從而得到產物(814mg,67%)：1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.44(s,1H),7.86-7.85(m,1H),6.68-6.39(t,J =54.8Hz,1H),5.63(s,2H),1.31(s,12H)。
3-(甲基磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺之製備。
步驟1：3-(甲基磺醯基)吡啶-2-胺
向3-溴吡啶-2-胺(1.0g,5.78mmol)於二甲基亞碸(10mL)中之溶液中添加甲烷亞磺酸鈉(766mg,7.52mmol)、L-脯胺酸(132mg,1.12mmol)、碘化銅(I)(110mg,0.58mmol)及氫氧化鈉(44mg,1.12mmol)。用氮將反應混合物吹掃2分鐘並在微波中在160℃下輻照40分鐘，且隨後用水淬滅。用乙酸乙酯(3×25mL)萃取所得混合物。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽 膠，100-200網目，10%至25%乙酸乙酯於己烷中)純化所得殘餘物，從而得到產物(1g,50%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.26-8.24(m,1H),7.89-7.87(m,1H),6.77-6.74(m,1H),6.69(s,2H),3.16(s,3H)。
步驟2：5-溴-3-(甲基磺醯基)吡啶-2-胺
在25℃下向3-(甲基磺醯基)吡啶-2-胺(1.0g,5.81mmol)於乙腈(15mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(1.09g,6.1mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌30分鐘且隨後在真空中濃縮至乾燥。用水稀釋所得黏性物質，並用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，10%乙酸乙酯於己烷中)純化所得殘餘物，從而得到產物(750mg,51%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.35(d,J =2.4Hz,1H),7.95(d,J =2.4Hz,1H),6.93(s,2H),3.23(s,3H)。
步驟3：3-(甲基磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-(甲基磺醯基)吡啶-2-胺(600mg,2.39mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(668mg,2.63mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(175mg,0.24mmol)及乙酸鉀(468mg,4.78mmol)。用氮將反應混合物吹掃2分鐘並加熱至90℃並保持16小時且隨後在真空中濃縮至乾燥。用水稀釋所得黏性物質，並用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。將合併之有機 層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，10%至25%乙酸乙酯於己烷中)純化所得殘餘物，從而得到產物(350mg,49%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.42(d,J =2.0Hz,1H),8.06(d,J =2.0Hz,1H),7.12(s,2H),3.19(s,3H),1.29(s,12H)。
實例2. 一般方法A-AH。 方法A 5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(134)之製備。
步驟1 -(1R ,5S ,6r )-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸3-第三丁基酯6-乙基酯之合成。
經10小時向2,5-二氫-1H -吡咯-1-甲酸第三丁基酯(0.100kg,0.592mol)及乙酸銠(II)二聚物(3g,0.007mol)於無水二氯甲烷(1.5L)中之溶液中添加重氮乙酸乙酯(101g,0.888mol)於二氯甲烷(500mL)中之溶液。藉助矽藻土®過濾反應物，並在真空中濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(溶劑梯度：石油醚→於石油醚中之50%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，得到澄清黃色油狀(1R ,5S ,6r )-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸3-第三丁基酯6-乙基酯(71g,47%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 4.12(q,J =7.2Hz ,2 H),3.58-3.69(m,2 H),3.40(m,2 H),2.05(m,2 H),1.46(t,J =3.2Hz ,1 H), 1.42(s,9 H),1.25(t,J =7.2Hz ,3 H)。
步驟2 -(1R ,5S ,6r )-6-(2-氰基乙醯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯之合成。
向(1R ,5S ,6r )-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸3-第三丁基酯6-乙基酯(27.0g,0.106mol)及乙腈(21.7g,0.529mol)於四氫呋喃(500mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加第三丁醇鉀(21.1g,0.188mmol)。使所得混合物升溫至室溫。在1小時後，將反應混合物傾倒至鹽酸水溶液(0.5M,200mL)中，並用乙酸乙酯(3×400mL)萃取所得溶液。用飽和氯化鈉水溶液(150mL)洗滌合併之有機物，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮(25g，粗制)。
步驟3 -(1R ,5S ,6r )-6-(3-胺基-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯之合成。
向(1R ,5S ,6r )-6-(2-氰基乙醯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯(25g，粗制)於2-丙醇(500mL)中之溶液中添加單水合肼(20mL)。將混合物加熱至80℃。在16小時後，在真空中濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷(300mL)中，並依次用水(300mL)及飽和氯化鈉水溶液(300mL)洗滌有機溶液。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟管柱層析(溶劑梯度：於乙酸乙酯中之1%→3%甲醇)純化，得到(1R ,5S ,6r )-6-(3-胺基-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯(21g，75%產率，經2個步驟)。 LRMS(ESI)：[MH]+ =265.1；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 5.03(s,1 H),4.50(br s,2 H),3.47-3.50(m,2 H),3.27-3.33(m,2 H),1.71(m,1 H),1.42(m,1 H),1.41(s,9 H)。
步驟4 -(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯之合成。
向(1R ,5S ,6r )-6-(3-胺基-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯(10.5g,39.77mmol)於乙腈/水(5：1,120mL)中之冰冷卻溶液中添加對甲苯磺酸(20.3g,119.4mmol)及亞硝酸鈉(8.2g,119.4mmol)。在30分鐘後，添加碘化鈉(17.9g,119.4mmol)，並使反應混合物升溫至室溫。在1小時後，將反應混合物傾倒至水(50mL)中，並用乙酸乙酯(3×30mL)萃取所得溶液。用飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟管柱層析純化，得到黃色固體(3.8g,26%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.05(s,1 H),3.80-3.66(m,2 H),3.49-3.41(m,2 H),1.96-1.94(m,1 H),1.82-1.80(m,1 H),1.78-1.70(m,1 H),1.46-1.44(m,9 H)。
步驟5 -(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯之合成。
向(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲 酸第三丁基酯(7g,18.7mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(80mL)中之溶液中添加2-溴丙烷(4.6g,37.3mmol)及碳酸銫(12.2g,37.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌10小時。將乙酸乙酯(60mL)添加至反應混合物中，並過濾所得懸浮液。在真空中濃縮濾液。藉由急驟管柱層析純化，得到(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯(1.8g，23%產率，於5：1石油醚/乙酸乙酯中R f =0.4)1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 5.95(s,1 H),4.60-4.53(m,1 H),3.77-3.74(m,1 H),3.67-3.64(m,1 H),3.47-3.44(m,2 H),1.80-1.75(m,2 H),1.59-1.55(m,1 H),1.48-1.46(m,15 H)及區域異構物(1R ,5S ,6r )-6-(5-碘-1-異丙基-1H -吡唑-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯(2.8g，於5：1石油醚/乙酸乙酯中R f =0.6)。
步驟6 -(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷之合成。
向(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯(1.0g,2.4mmol)於二氯甲烷(20mL)中之冰冷卻溶液中添加三氟乙酸(3mL)。使混合物升溫至室溫。在3小時後，在真空中濃縮反應混合物。所得殘餘物未經進一步純化即使用(0.78g，粗制)。
步驟7 -(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷之合成。
向(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷(0.78g,2.46mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加氧雜環丁-3-酮(0.88g,12.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時，此後在氮下添加氰基硼氫化鈉(30mg,0.47mmol)。在3小時後，用水(15mL)稀釋混合物，並用乙酸乙酯(3×20mL)萃取所得溶液。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟管柱層析(於己烷中之80%乙酸乙酯)純化，得到產物(0.62g，產率67.5%)。LRMS(ESI)[MH]+ =373.8；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 5.94(s,1 H),4.71-4.59(m,5 H),3.81-3.75(m,1 H),3.14-3.12(m,2 H),2.47-2.45(m,2 H),2.21-2.20(m,1 H),1.70-1.67(m,2 H),1.49(d,J =6.8Hz ,6 H)。
步驟8 -5-(1-異丙基-5-((1R ,5S ,6R )-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成。
在氮下向(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷(500mg,1.34mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(463mg,1.61mmol)及碳酸銫(655mg,2.01mmol)於1,4-二噁烷/水(10：1,5mL)中之溶液中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(196mg,0.27mmol)。在微波中在100℃下將混合物輻照20分鐘。在真空中濃縮反應混合物，並藉由急驟管柱層析(於己烷中之6%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，從而得到產物(297mg，產率54%)。LRMS(ESI)：[MH]+ =408.0；1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 8.54(d,J =2.1Hz ,1 H),7.98(d,J =2.1Hz ,1 H),6.50(br s,2 H),6.39(s,1 H),4.67(m,1 H),4.56(t,J =6.6Hz ,2 H),4.48(t,J =6.0Hz ,2 H),3.75(m,1 H),3.12(d,J =8.7Hz ,2 H),2.42(m,2 H),2.15(m,1 H),1.81(m,2 H),1.42(d,J =6.5Hz ,6 H)。
方法B 5-(1-環丁基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6- 基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(148)之製備。
步驟1 -(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-環丁基-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯之合成。
遵循針對(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯之合成所闡述之方法使用溴環丁烷製備，得到產物(350mg，16%產率，於12：1石油醚/乙酸乙酯中R f =0.3)1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 5.97(s,1 H),4.81-4.76(m,1 H),3.79-3.65(m,2 H),3.47-3.44(m,2 H),2.74-2.70(m,2 H),2.42-2.34(m,2 H),1.90-1.54(m,5 H),1.47(s,9 H)。
步驟2 -(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-環丁基-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷之合成。
遵循針對(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷之合成所闡述之方法使用(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-環丁基-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯製備(270mg,100%粗制產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =330.1。所得殘餘物未經進一步純化即使用。
步驟3 -(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-環丁基-1H -吡唑-5-基)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷之合成。
遵循針對(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷之合成所闡述之方法使用(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-環丁基-1H -吡唑-5-基)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷製備，得到產物(250mg，80%產率，經2個步驟)。LCMS(ESI)[MH]+ =385.9。
步驟4 -5-(1-環丁基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成。
遵循針對5-(1-異丙基-5-((1R ,5S ,6R )-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成所闡述之方法使用(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-環丁基-1H -吡唑-5-基)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷製備，得到產物(5.4mg,13%產率)。LCMS(ESI)[MH]+ =420.2。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 8.53(s,1 H),8.14(s,1 H),6.25(s,1 H),5.03-4.99(m,1 H),4.76-4.73(m,2 H),4.66-4.63(m,2 H),3.91-3.87(m,1 H),3.32-3.30(m,2 H),2.78-2.62(m,4H),2.50-2.43(m,2 H),2.28-2.26(m,1 H),1.95-1.90(m,4H)。
方法C 5-(1-環戊基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(135)之製備。
步驟1 -(1R ,5S ,6r )-6-(1-環戊基-3-碘-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0] 己烷-3-甲酸第三丁基酯之合成
遵循針對(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯之合成所闡述之方法使用溴環戊烷製備，得到產物(0.81g，30%產率，於6：1石油醚/乙酸乙酯中R f =0.4)1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 5.95(s,1 H),4.60-4.53(m,1 H),3.77-3.74(m,1 H),3.67-3.64(m,1 H),3.47-3.44(m,2 H),1.80-1.75(m,2 H),1.59-1.55(m,1 H),1.48-1.46(m,15 H)。
步驟2 -(1R ,5S ,6r )-6-(1-環戊基-3-碘-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷之合成。
遵循針對(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷之合成所闡述之方法使用(1R ,5S ,6r )-6-(1-環戊基-3-碘-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯製備(120mg，粗制，100%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =343.8。所得殘餘物未經進一步純化即使用。
步驟3 -(1R,5S,6r)-6-(1-環戊基-3-碘-1H-吡唑-5-基)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷之合成。
遵循針對(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-3-(氧雜環丁 -3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷之合成所闡述之方法使用(1R ,5S ,6r )-6-(1-環戊基-3-碘-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷製備，得到產物(138mg,97%產率)。LCMS(ESI)[MH]+ =400.0。
步驟4 -5-(1-環戊基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成
遵循針對5-(1-異丙基-5-((1R ,5S ,6R )-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成所闡述之方法使用(1R,5S,6r)-6-(1-環戊基-3-碘-1H -吡唑-5-基)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷製備，得到產物(52mg,44%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =433.9；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 8.52(s,1 H),8.12(s,1 H),6.24(s,1 H),4.94-4.90(m,1 H),4.76-4.73(m,2 H),4.67-4.64(m,2 H),3.88-3.82(m,1 H),3.26(d,J =9.2Hz ,2 H),2.59-2.56(m,2 H),2.34-2.32(m,1 H),2.18-2.09(m,4H),2.04-1.98(m,2 H),1.90(s,2 H),1.89-1.74(m,2 H)。
方法D 5-(1-異丙基-5-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(7)之製備。
步驟1 -氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-甲基酯之合成。
經10h向1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-甲酸(0.30kg,1.5mol)及碳酸銫(978g,3.0mol)於無水N,N -二甲基乙醯胺(1.5L)中之溶液中 添加碘甲烷(537g,3.8mol)。藉助矽藻土®過濾反應物，並用乙酸乙酯(3×300mL)萃取濾液。用飽和氯化鈉水溶液(300mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，從而得到澄清黃色油(303g，粗制，94%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 4.09-4.07(m,4H),3.73(s,3 H),3.35-3.31(m,1 H),1.42(s,9 H)。
步驟2 -3-(2-氰基乙醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯之合成。
在氮氣氛下向氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-甲基酯(10.0g,46.5mmol)及乙腈(2.9g,69.8mmol)於四氫呋喃(250mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加第三丁醇鉀(70mL,69.8mmol)。使所得混合物升溫至室溫。在1小時後，將反應混合物傾倒至飽和氯化銨水溶液(500mL)中，並用乙酸乙酯(3×500mL)萃取所得溶液。用飽和氯化鈉水溶液(500mL)洗滌合併之有機物，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮(10g,96%粗制產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 4.16-4.09(m,4H),3.72-3.64(m,1 H),3.50-3.48(m,2 H),1.43(s,9 H)。
步驟3 -3-(3-胺基-1H -吡唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯之合成。
向3-(2-氰基乙醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(10g，粗制，44.6mmol)於2-丙醇(200mL)中之溶液中添加單水合肼(40mL)。將混合物加熱至80℃。在16小時後，在真空中濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷(500mL)中，並依次用水(500mL)及飽和氯化鈉 水溶液(500mL)洗滌有機溶液。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮，從而得到產物(10g，粗制，94%粗制產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ 11.30(br s,1 H),5.28(s,1 H),4.70(br s,2 H),4.12-4.08(m,2 H),3.90-3.79(m,2 H),3.63-3.56(m,1 H),1.38(s,9 H)。
步驟4 -3-(3-碘-1H -吡唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯之合成。
向3-(3-胺基-1H -吡唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(4.0g,16.8mmol)於乙腈/水(5：1,120mL)中之冰冷卻溶液中添加對甲苯磺酸(7.8g,50.4mmol)及亞硝酸鈉(2.32g,33.6mmol)。在30分鐘後，添加碘化鈉(5.04g,33.6mmol)，並使反應混合物升溫至室溫。在1小時後，將反應混合物傾倒至水(100mL)中，並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得溶液。用飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟管柱層析(100%石油醚→於石油醚中之30%乙酸乙酯)純化，得到黃色固體(2.0g,36%產率)。
步驟5 -3-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯之合成。
向3-(3-碘-1H -吡唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(2g,5.7mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加2-溴丙烷(2.1g,17.2mmol)及碳酸銫(3.7g,11.5mmol)。將混合物在50-60℃下攪拌10 小時。將乙酸乙酯(50mL)添加至反應混合物中，並過濾所得懸浮液。在真空中濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(100%石油醚→於石油醚中之30%乙酸乙酯)純化，得到產物(0.6g，26%產率，於3：1石油醚/乙酸乙酯中R f =0.5)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 6.45(s,1 H),4.37-4.31(m,3 H),4.00-3.96(m,1 H),3.96-3.89(m,2 H),1.45(s,9 H),1.41(d,J =6.8Hz ,3 H)。
步驟6 -5-(氮雜環丁-3-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑之合成。
向3-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(650mg,1.66mmol)於二氯甲烷(20mL)中之冰冷卻溶液中添加三氟乙酸(3mL)。使混合物升溫至室溫。在1小時後，在真空中濃縮反應混合物，從而得到粗制產物(300mg)。LCMS(ESI)：[MH]+ =291.9。所得殘餘物未經進一步純化即使用。
步驟7 -3-碘-1-異丙基-5-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑之合成。
在室溫下向5-(氮雜環丁-3-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑(300mg,1.03mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中添加多聚甲醛(305mg,10.3mmol)。在60℃下攪拌1小時後，在氮下添加氰基硼氫化鈉(324mg,5.15mmol)。再過2小時後，用水(15mL)稀釋混合物，並用乙酸乙酯(3×20mL)萃取所得溶液。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟管柱層析(於己烷中之80%乙酸乙酯)純化，得到產物(150mg,48%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =305.8。
步驟8 -5-(1-異丙基-5-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟 甲基)吡啶-2-胺之合成
在氮下向裝填有於1,4-二噁烷/水(5：1，4mL)中之3-碘-1-異丙基-5-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑(150mg,0.492mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(566mg,1.97mmol)及碳酸銫(321mg,0.984mmol)之微波小瓶中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(36mg,0.0492mmol)。密封小瓶並藉由微波輻照在110℃下加熱30分鐘。在真空中濃縮反應混合物，並藉由HPLC純化所得殘餘物，從而得到產物(27mg,16%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =339.9；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.61(s,1 H),8.15(s,1 H),6.33(s,1 H),4.96(s,2 H),4.29-4.22(m,1 H),3.81-3.78(m,2 H),3.73-3.65(m,1 H),3.17-3.14(m,2 H),2.38(s,3 H),1.47(d,J =6.8Hz ,6 H)。
方法E 5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(60)之製備。
步驟1 -3-碘-1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑之合成
在室溫下向5-(氮雜環丁-3-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑(110mg，粗制，0.38mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加氧雜環丁-3-酮(136 mg,1.9mmol)及乙酸(3滴)。在1小時後，在氮下添加氰基硼氫化鈉(119mg,1.9mmol)。再過3小時後，用水(15mL)稀釋混合物，並用乙酸乙酯(3×20mL)萃取所得溶液。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟管柱層析(於己烷中中之80%乙酸乙酯)純化，得到產物(70mg,53%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =347.8。
步驟2 -5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成。
遵循針對5-(1-異丙基-5-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成所闡述之方法使用3-碘-1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑製備，得到產物(17mg,22%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =381.9；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 8.58(s,1 H),8.17(s,1 H),6.70(s,1 H),4.87-4.85(m,2 H),4.59-4.56(m,2 H),4.41-4.37(m,1 H),4.32-4.27(m,3 H),4.19-4.15(m,1 H),3.93-3.89(m,2 H),1.47(d,J =6.8Hz ,6 H)。
方法F 1-(3-(1-異丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁-1-基)乙酮(12)之製備。
步驟1 -1-(3-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁-1-基)乙酮之合成
向5-(氮雜環丁-3-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑(112mg,0.38mmol)及二異丙基乙胺(130mg,1mmol)於二氯甲烷(15mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加乙醯氯(59mg,0.76mmol)。使反應混合物升溫至室溫。 在30分鐘後，在真空中濃縮反應混合物，並用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋殘餘物並用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌所收集之有機物。將所得有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，從而得到粗制產物(70mg,55%粗制產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =333.8。
步驟2 -1-(3-(1-異丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁-1-基)乙酮之合成。
遵循針對5-(1-異丙基-5-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成所闡述之方法使用1-(3-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁-1-基)乙酮及3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶製備，得到產物(19mg,27%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =337.9；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 9.48(s,1 H),8.74(s,1 H),8.28(s,1 H),7.10(s,1 H),6.55(s,1 H),4.58(t,J =8.4Hz,1 H),4.47(t,J =8.8Hz ,1 H),4.30-4.23(m,2 H),4.19-4.15(m,1 H),3.97-3.91(m,1 H),2.36(s,3 H),1.94(s,3 H),1.55(d,J =6.8Hz ,6 H)。
方法G 5-(5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(55)之製備。
步驟1 -3-(3-碘-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯之合成。
向3-(3-碘-1H -吡唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(2g,5.7mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(10mL)中之冰冷卻溶液中添加氫化鈉(276mg,11.5mmol,60%於礦物油中)。在15分鐘後，逐滴添加甲烷磺酸四氫呋喃-3-基酯(1.9g,11.5mmol)，並使混合物在室溫下升溫10小時。將乙酸乙酯(50mL)添加至反應混合物中，並過濾所得懸浮液。在真空中濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(100%石油醚→於石油醚中之30%乙酸乙酯)純化，得到產物(400mg,17%產率，於3：1石油醚/乙酸乙酯中R f =0.3)。
步驟2 -5-(氮雜環丁-3-基)-3-碘-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑之合成。
遵循針對5-(氮雜環丁-3-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑之合成所闡述之方法使用3-(3-碘-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯製備，從而得到產物(153mg,100%粗制產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =319.7。
步驟3 -3-碘-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑之合成。
在60℃下加熱5-(氮雜環丁-3-基)-3-碘-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑(153mg,0.48mmol)及氧雜環丁-3-酮(104mg,1.44mmol)於甲醇(10mL)中之溶液。在1小時後，在氮下添加氰基硼氫化鈉(89mg,1.44mmol)。在3小時後，用水(15mL)稀釋混合物，並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取所得溶液。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟管柱層析(於己烷中之80%乙酸乙酯)純化，得到產物(90mg,50%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =375.8。
步驟4 -5-(5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之合成。
遵循針對5-(1-異丙基-5-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成所闡述之方法使用3-碘-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑及3-三氟甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶製備，得到產物(6mg,6%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =433.8；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 8.83(s,1 H),8.43(s,1 H),7.87(s,1 H),6.78(s,1 H),4.99-4.95(m,1 H),4.77(t,J =6.8Hz ,2 H),4.56-4.55(m,2 H),4.28-4.22(m,1 H),4.14-4.10(m,1 H),4.05-3.88(m,6 H),3.46-3.41(m,2 H),2.44-2.39(m,2 H)。
方法H 5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(56)之製備。
步驟1 -3-(3-碘-1-(3-側氧基環戊基)-1H -吡唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯及3-(5-碘-1-(3-側氧基環戊基)-1H -吡唑-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯之合成。
向3-(3-碘-1H -吡唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(2g,5.73mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加氯化鉿(IV)(183mg,0.6mmol)及環戊-2-烯酮(1.4g,17.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。過濾反應混合物，且該濾液未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(ESI)：[MH-100]+ =331.8。
步驟2 -3-(1-(3,3-二氟環戊基)-3-碘-1H -吡唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯之合成。
向來自先前反應之粗制3-(3-碘-1-(3-側氧基環戊基)-1H -吡唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯及3-(5-碘-1-(3-側氧基環戊基)-1H -吡唑-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯於二氯甲烷(20mL)中之冰冷卻溶液中添加DAST(15mL)。使反應混合物升溫至室溫。在4小時後，反應混合物冷卻至使0℃，並逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)。用乙酸乙酯(3×30mL)及飽和氯化鈉水溶液(30mL)萃取所得混合物。將所收集有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟管柱層析(100%石油醚→於石油醚中之20%乙酸乙酯)純化，得到產物(400mg,15%產率，於5：1石油醚/乙酸乙酯中R f =0.3)。LCMS(ESI)：[MH-56]+ =397.8。
步驟3 -5-(氮雜環丁-3-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-3-碘-1H -吡唑之合成。
遵循針對5-(氮雜環丁-3-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑之合成所闡述之方法使用3-(1-(3,3-二氟環戊基)-3-碘-1H -吡唑-5-基)氮雜環丁烷- 1-甲酸第三丁基酯製備，得到粗制產物(155mg)。LCMS(ESI)：[MH-56]+ =353.8。
步驟4 -1-(3,3-二氟環戊基)-3-碘-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑之合成。
遵循針對3-碘-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑之合成所闡述之方法製備，從而得到產物(100mg,56%產率)。LCMS(ESI)：[MH-56]+ =409.8。
步驟5 -5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之合成。
遵循針對5-(1-異丙基-5-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成所闡述之方法使用1-(3,3-二氟環戊基)-3-碘-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑及3-三氟甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶製備，從而得到產物(5mg,4%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =468.0；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 9.87(s,1 H),8.90(s,1 H),8.39(s,1 H),7.70(s,1 H),6.52(s,1 H),4.74(t,J =6.8Hz ,2 H),4.59-4.56(m,3 H),3.89-3.80(m,4H),3.36-3.35(m,2 H),2.94-2.82(m,1 H),2.61-2.40(m,3 H),2.27-2.18(m,2 H)。
方法I 1-(3-(1-(環丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁-1-基)乙酮(8)之製備。
步驟1 -3-(1-(環丙基甲基)-3-碘-1H -吡唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯之合成。
遵循針對3-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯之合成所闡述之方法使用溴甲基環丙烷製備，從而得到產物(0.5g，21%產率，於5：1石油醚/乙酸乙酯中R f =0.5)。
步驟2 -5-(氮雜環丁-3-基)-1-(環丙基甲基)-3-碘-1H -吡唑之合成。
遵循針對5-(氮雜環丁-3-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑之合成所闡述之方法使用3-(1-(環丙基甲基)-3-碘-1H -吡唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯製備，從而得到粗制產物(112mg,99%粗制產率)。 LCMS(ESI)：[MH]+ =303.8。
步驟3 -1-(3-(1-(環丙基甲基)-3-碘-1H -吡唑-5-基)氮雜環丁-1-基)乙酮之合成。
遵循針對1-(3-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁-1-基)乙酮之合成所闡述之方法使用5-(氮雜環丁-3-基)-1-(環丙基甲基)-3-碘-1H -吡唑製備，從而得到產物(70mg,54%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =345.9。
步驟4 -1-(3-(1-(環丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁-1-基)乙酮之合成。
遵循針對5-(1-異丙基-5-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成所闡述之方法使用1-(3-(1-(環丙基甲基)-3-碘-1H -吡唑-5-基)氮雜環丁-1-基)乙酮及3-三氟甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶製備，從而得到產物(10mg，產率12%)。LCMS(ESI)：[MH]+ =404.2；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ 12.53(s,1 H),8.86(s,1 H),8.34(s,1 H),8.16(s,1 H),7.09(s,1 H),4.55(t,J =8.4Hz ,1 H),4.30-4.19(m,2 H),4.06-4.01(m,1 H),3.95-3.90(m,3 H),1.81(s,3 H),1.22-1.19(m,1 H),0.52-0.50(m,2 H),0.37-0.36(m,2 H)。
方法J 1-(3-(1-甲基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H -吡唑-5-基)氮雜環丁-1-基)乙酮(11)之製備。
步驟1 -3-(3-碘-1-甲基-1H -吡唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯及3-(5-碘-1-甲基-1H -吡唑-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯之合成。
向3-(3-碘-1H -吡唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(2g,5.7mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加碘甲烷(2.4g,17.2mmol)及碳酸銫(3.7g,11.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌10小時。將乙酸乙酯(60mL)添加至反應混合物中，並過濾所得懸浮液。在真空中濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(100%石油醚→於石油醚中之30%乙酸乙酯)純化，得到各產物之混合物(1.4g，67%產率，於3：1石油醚 /乙酸乙酯中R f =0.3)。
步驟2 -5-(氮雜環丁-3-基)-3-碘-1-甲基-1H -吡唑及3-(氮雜環丁-3-基)-5-碘-1-甲基-1H-吡唑之合成。
遵循針對5-(氮雜環丁-3-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑之合成所闡述之方法使用3-(3-碘-1-甲基-1H -吡唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯及3-(5-碘-1-甲基-1H -吡唑-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯製備，從而得到粗制產物(0.71g,98%粗制產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =263.7。
步驟3 -1-(3-(3-碘-1-甲基-1H -吡唑-5-基)氮雜環丁-1-基)乙酮及1-(3-(5-碘-1-甲基-1H -吡唑-3-基)氮雜環丁-1-基)乙酮之合成。
遵循針對1-(3-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁-1-基)乙酮之合成所闡述之方法使用5-(氮雜環丁-3-基)-3-碘-1-甲基-1H -吡唑及3-(氮雜環丁-3-基)-5-碘-1-甲基-1H-吡唑製備，從而得到各產物之混合物(310mg,36%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =305.7。
步驟4 -1-(3-(1-甲基-3-(3-(三氟甲基)-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁-1-基)乙酮之合成。
遵循針對5-(1-異丙基-5-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成所闡述之方法使用1-(3-(3-碘-1-甲基-1H -吡唑-5-基)氮雜環丁-1-基)乙酮及1-(3-(5-碘-1-甲基-1H -吡唑-3-基)氮雜環丁-1-基)乙酮及3-三氟甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之混合物製備，從而得到產物(16mg,4%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =363.9；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 8.79(s,1 H),8.43(s,1 H),7.88(s,1 H),6.87(s,1 H),4.70-4.66(m,1 H),4.49-4.43(m,1 H),4.38-4.34(m,1 H),4.11-4.06(m,2 H),3.83(s,3 H),1.93(s,3 H)。
方法K 5-(5-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之製備
步驟1 -(1R,5S,6r)-3-氧雜二環[3.1.0]己烷-6-甲酸之合成
在90℃下經1小時向2,5-二氫呋喃(40.0g,571mmol)及乙醯丙酮銅(II)(3.0g,11mmol)於甲苯(1.2L)中之攪拌懸浮液中添加2-重氮乙酸乙酯(78.0g,686mmol)(溶液色彩自藍色變為褐色)。在完成添加後，使反應物冷卻至室溫並攪拌16小時。藉助矽藻土過濾反應物，並在真空中濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯(1L)中，並用水(3×1L)洗滌溶液。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。向粗制產物於乙醇(500mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鈉水溶液(34.3g,857mmol，於100mL水中)。在室溫下2小時後，在真空中去除有機溶劑，並用水(200mL)稀釋所得水溶液，並用2M鹽酸酸化至pH=2。用乙酸乙酯(2×400mL)萃取混合物，並用飽和氯化鈉水溶液萃取洗滌合併之有機物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，從而得到粗制白色固體狀(1R,5S,6r)-3-氧雜二環[3.1.0]己烷-6-甲酸(15g,20%粗制產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.25(s,1 H),3.83-3.56(m, 4H),2.08(s,2 H),1.29(s,1 H)。
步驟2 -(1R,5S,6r)-N-甲氧基-N-甲基-3-氧雜二環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺之合成
將(1R,5S,6r)-3-氧雜二環[3.1.0]己烷-6-甲酸(14.2g,111mmol)、三乙胺(44.9g,443mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(25.4g,133mmol)於二氯甲烷(150mL)中之冰冷卻溶液攪拌30分鐘。將N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(16.2g,166mmol)緩慢添加至混合物中，並使反應物升溫至室溫。在16小時後，將水(150mL)添加至反應物中，並用二氯甲烷(3×150mL)萃取所得溶液。用飽和氯化鈉水溶液(150mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟管柱層析(於石油醚中之10%→50%乙酸乙酯)純化，得到黃色油狀(1R,5S,6r)-N-甲氧基-N-甲基-3-氧雜二環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺(9.6g,51%產率)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.91(d,J =8.4Hz,2 H),3.76(d,J =8.4Hz,2 H),3.70(s,3 H),3.17(s,3 H),2.13-2.11(m,2 H),2.10-2.08(m,1 H)。
步驟3 -1-((1R,5S,6r)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)乙酮之合成
在-78℃下向(1R,5S,6r)-N-甲氧基-N-甲基-3-氧雜二環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺(9.6g,56mmol)於四氫呋喃(150mL)中之溶液中緩慢添加甲基溴化鎂(94mL,280mmol,3M)。使混合物升溫至室溫並保持16小時。將飽和氯化銨水溶液(100mL)添加至反應物中，並在真空中去除四氫呋喃。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得水溶液。用飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並 濃縮，從而得到黃色油狀1-((1R,5S,6r)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-乙酮(6.6g,93%粗制產率)。粗產物直接用於下一步驟中。1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.91(d,J=8.8Hz,2 H),3.74(d,J=8.4Hz,2 H),2.25(s,3 H),2.17-2.16(m,2 H),1.94-1.93(m,1 H)。
步驟4 -4-((1R,5S,6r)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-2,4-二側氧基丁酸乙酯之合成
向1-((1R,5S,6r)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)乙酮(6.5g,51mmol)及草酸二乙酯(11.3g,77.3mmol)於無水四氫呋喃(500mL)中之冰冷卻溶液中添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(25.9g，154mmol，1M於四氫呋喃中)。在6小時後，用2M鹽酸將混合物酸化至pH介於1至2之間。在真空中濃縮溶液，並用乙酸乙酯(3×500mL)萃取所得水溶液。用水(200mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，從而得到黃色固體狀4-((1R,5S,6r)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-2,4-二側氧基丁酸乙酯(7.84g,67%粗制產率)。LRMS(ESI)：[MH]+=225.9。粗制產物直接用於下一步驟中。
步驟5 -5-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯之合成
向4-((1R,5S,6r)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-2,4-二側氧基丁酸乙酯(7.84g,34.6mmol)於乙醇(150mL)中之溶液中添加異丙基肼鹽酸鹽(4.22g,38.1mmol)。在50℃下加熱反應混合物。在2小時後，在真空中濃縮溶液，並藉由急驟管柱層析(於石油醚中之30%→50%乙酸乙 酯)純化所得殘餘物，從而得到白色固體狀5-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(7.2g,78%產率)。LRMS(ESI)：[MH]+=265.4。1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.39(s,1 H),4.70-4.64(m,1 H),4.39-4.34(m,2 H),4.09-4.02(m,2 H),3.80(d,J=8.4Hz,2 H),1.93-1.92(m,2 H),1.78-1.76(m,1 H),1.54(d,J=6.8Hz,6 H),1.37(t,J=7.2Hz,3 H)。
步驟6 -5-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸之合成
5-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3--甲酸乙酯(7.2g,27mmol)於乙醇(150mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(4.22g,105mmol)於水(50mL)中之溶液。在2小時後，在真空中濃縮混合物，並用2M鹽酸水溶液將所得水溶液酸化至pH=1-2。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。用飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，從而得到黃色固體狀5-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸(5.3g,82%粗制產率)。粗制產物直接用於下一步驟中。
步驟7 -(5-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)胺甲酸第三丁基酯之合成
用氮吹掃5-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H- 吡唑-3-甲酸(5.3g,22mmol)、2-甲基丙-2-醇(13.5g,182mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3.5g,27mmol)於甲苯(130mL)中之溶液並加熱至90℃。將二苯基磷醯基疊氮化物(7.51g,27.3mmol)於甲苯(30mL)中之溶液添加至經加熱反應物中。在4小時後，在真空中濃縮混合物。藉由急驟管柱層析(於石油醚中之3%→60%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，得到白色固體狀(5-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)胺甲酸第三丁基酯(3.7g,54%產率)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.97(s,1 H),6.06(s,1 H),4.54-4.44(m,1 H),3.99(d,J=8.4Hz,2 H),3.77(d,J=8.4Hz,2 H),1.92-1.91(m,2 H),1.81-1.80(m,1 H),1.47(s,9 H),1.39(d,J=6.8Hz,6 H)。
步驟8 -5-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-胺之合成
在室溫下向(5-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)胺甲酸第三丁基酯(3.7g,12mmol)於二氯甲烷(60mL)中之溶液中添加於二噁烷(60mL)中之4M鹽酸。在2小時後，在真空中濃縮反應混合物，從而得到褐色固體狀5-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-胺(2.9g,98%粗制產率)。
步驟9 -5-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑之合成
在室溫下向粗制5-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-胺(2.5g,12mmol)於乙腈(100mL)中之攪拌溶液中添加 4-甲基苯磺酸(6.23g,36.2mmol)於水(20mL)中之溶液。在30分鐘後，將亞硝酸鈉(2.08g,30.2mmol)及碘化鈉(4.52g,30.2mmol)於水(20mL)中之溶液添加至反應混合物中。在3小時後，將反應混合物傾倒至水(50mL)中，並用乙酸乙酯(3×80mL)萃取所得溶液。用飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟管柱層析(於石油醚中之2%→10%乙酸乙酯)純化，得到褐色油狀5-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑(3.4g,90%產率)LRMS(ESI)：[MH]+=318.7。1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.97(s,1 H),4.61-4.51(m,1 H),4.01(d,J=8.4Hz,2 H),3.78(d,J=8.8Hz,2 H),1.88-1.87(m,2 H),1.73-1.71(m,1 H),1.47(d,J=6.4Hz,6 H)。
步驟10 -5-(5-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成
在氮下向裝填有於5：1 1,4-二噁烷/水(6mL)中之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(86mg,0.30mmol)、5-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]-己-6-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑(64mg,0.20mmol)及碳酸銫(98mg,0.30mmol)之微波小瓶中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(15mg,0.020mmol)。密封小瓶並藉由微波輻照在110℃下加熱40分鐘。在真空中濃縮反應混合物，並藉由製備型HPLC(基礎)純化所得殘餘物，從而得到白色固體狀5-(5-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(23mg,32%產率)。LRMS(ESI)：[MH]+=352.8。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.56(s,1 H),8.12(s,1 H),6.07(s,1 H),4.99(br.s,2 H),4.70-4.60(m,2 H),4.06(d,J=8.8Hz,2 H),3.82(d,J=8.8Hz,2 H),1.96(s,2 H),1.79-1.75(m,1 H),1.53(d,J=6.4Hz,6 H)。
方法L 5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(76)之製備。
步驟1 -4-(2-氰基乙醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之合成。
向六氫吡啶-1,4-二甲酸1-第三丁基酯4-甲基酯(50g,206mmol)於四氫呋喃(1L)及乙腈(53mL,1027mmol)中之冰冷卻溶液中逐滴添加第三丁醇鉀(69g,616mmol)。使所得混合物升溫至室溫。在1小時後，將反應混合物添加至飽和氯化銨水溶液(2L)中。用乙酸乙酯(3×500mL)萃取溶液。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機物。將所收集之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，從而得到淺黃色油(40g,77%)。TLC(於2：1石油醚/乙酸乙酯中Rf =0.5)。
步驟2 -4-(3-胺基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之合成。
添加4-(2-氰基乙醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(40g,158mmol)及單水合肼(39.6mL,792mmol)於2-丙醇(500mL)中之溶液，加熱至80℃過夜。在真空中濃縮反應混合物，並將所得殘餘物溶解於二氯甲烷(1L)中。依次用水(500mL)及飽和氯化鈉水溶液(500mL)洗滌 溶液。將所收集之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，從而得到淺黃色油(35g,83%)。LCMS(ESI)：[MH]+ =267.2。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ 11.14(br s,1 H),5.15(s,1 H),4.41(br s,2 H),3.93-3.90(m,2 H),2.76-2.74(m,2 H),2.65-2.55(m,1 H),1.78-1.74(m,2 H),1.39-1.36(m,11 H)。
步驟3 -4-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之合成。
向4-(3-胺基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(35g,131.4mmol)於二噁烷(700mL)中之攪拌溶液中添加鄰苯二甲酸酐(19.4g,131.4mmol)。將所得反應混合物加熱至90℃過夜。將反應混合物傾倒至水(2L)中並用乙酸乙酯(3×1L)萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。用醚研磨所得淺黃色黏性油，從而得到白色固體(40g,76.8%),LCMS(ESI)：[M-1]- =395.3。
步驟4 -4-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之合成。
將裝填有於N ,N -二甲基甲醯胺(200mL)中之4-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(10g,25.25 mmol)、碳酸銫(24.6g,75.75mmol)及異丙基碘(12.6mL,126.5mmol)之密封管加熱至60℃並保持3小時。將反應混合物傾倒至水(100mL)中並用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟管柱層析使用矽膠(230-400)純化，得到期望產物(2.2g,20%)。LCMS(ESI)：[MH]+ =439.5。
步驟5 -4-(3-胺基-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之合成。
向4-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(28g,63.9mmol)於甲醇(1L)中之冰冷卻溶液中添加水合肼(9.5mL,191.7mmol)。在30分鐘後，在真空中濃縮反應混合物。用乙酸乙酯研磨所得油，並過濾固體。用水洗滌濾液並濃縮。用醚研磨所得油，從而得到白色固體(10.5g 53.3%)。LCMS(ESI)：[MH]+ =309.3；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 5.15(s,1 H),4.40(br s,2 H),4.31(m,1 H),4.00(m,2 H),2.70-2.89(m,3 H),1.74(m,2 H),1.41(s,9 H),1.32(m,2 H),1.27(d,6 H)。
步驟6 -4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之合成。
向4-(3-胺基-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(600mg,2mmol)於乙腈/水(8：1,15mL)中之冰冷卻溶液中添加對甲苯 磺酸(1140mg,6mmol)及亞硝酸鈉(280mg,4mmol)。在30分鐘後，添加碘化鈉(600mg,4mmol)，並使反應混合物升溫至室溫。在3小時後，將反應混合物傾倒至水(50mL)中，並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得溶液。用飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟管柱層析(100%石油醚→於石油醚中之15%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，得到產物(500mg,60%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =420.1。
步驟7 -4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶之合成。
向4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(150mg,0.36mmol)於二氯甲烷(20mL)中之冰冷卻溶液中添加三氟乙酸(3mL)。使混合物升溫至室溫。在3小時後，在真空中濃縮反應混合物，從而得到粗制產物(115mg，粗制，100%粗制產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =319.9。所得殘餘物未經進一步純化即使用。
步驟8 -4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶之合成。
在室溫下向4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶(115mg，粗制，0.36mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加氧雜環丁-3-酮(135mg,1.88mmol)及乙酸(5滴)。在1小時後，在氮下將氰基硼氫化鈉(71mg,1.13mmol)添加至反應混合物中。在3小時後，用水(15mL)稀釋混合物，並用乙酸乙酯(3×20mL)萃取所得溶液。將所收集有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟管柱層析(於己烷中之60% 乙酸乙酯)純化，得到產物(110mg,79%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =376.0。
步驟9 -5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成。
在氮下向裝填有於1,4-二噁烷/水(10：1,5mL)中之4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶(110mg,0.293mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(101mg,0.352mmol)及碳酸銫(143mg,0.44mmol)之微波小瓶中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(21mg,0.029mmol)。密封小瓶並藉由微波輻照在100℃下加熱20分鐘。在真空中濃縮反應混合物，並藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，從而得到產物(24.5mg,20%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =410.0；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 8.53(s,1 H),8.13(s,1 H),6.42(s,1 H),4.79-4.76(m,2 H),4.72-4.69(m,2 H),4.62-4.55(m,1 H),3.92-3.86(m,1 H),3.18-3.15(m,2 H),2.97-2.87(m,1 H),2.46-2.39(m,2 H),2.06-2.03(m,2 H),1.92-1.82(m,2 H),1.48(d,J =6.8Hz ,6 H)。
方法M 5-(1-異丙基-5-(1-(2-甲氧基乙基)六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(53)之製備。
步驟1 -4-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)六氫吡啶之合成。
將4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶(115mg,036mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(149mg,1.08mmol)及碳酸銫(235mg,0.72mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液加熱至60℃並保持5小時。將乙酸乙酯(15mL)添加至反應混合物中，並過濾所得懸浮液。在真空中濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(於乙酸乙酯中之30%甲醇)純化，得到產物(110mg,81%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =377.9。
步驟2 -5-(1-異丙基-5-(1-(2-甲氧基乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成。
遵循針對5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成所闡述之方法使用4-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)六氫吡啶製備，從而得到產物(4.8mg,15%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =412.0；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 8.56(s,1 H),8.16(s,1 H),6.44(s,1 H),4.67-4.60(m,1 H),3.73-3.70(m,2 H),3.52-3.49(m,2 H),3.43(s,3 H),3.17-3.14(m,2 H),3.07-3.02(m,1 H),3.02-3.87(m,2 H),2.13-2.10(m,2 H),2.02-1.91(m,2 H),1.53(d,J =6.8Hz ,6 H)。
方法N 5-(5-(1-環丁基六氫吡啶-4-基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(102)之製備。
步驟1 -1-環丁基-4-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶之合成。
遵循針對4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶之合成所闡述之方法使用環丁酮製備，從而得到產物(30mg,19%產率)。LCMS(ESI)[MH]+ =374.1。
步驟2 -5-(5-(1-環丁基六氫吡啶-4-基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成。
遵循針對5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成所闡述之方法使用1-環丁基-4-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶製備，從而得到產物(29.6mg,90%產率)。LCMS(ESI)[MH]+ =408.0；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 8.54(s,1 H),8.14(s,1 H),6.44(s,1 H),4.63-4.60(m,1 H),3.66-3.62(m,1 H),3.54-3.50(m,2 H),3.15-3.07(m,1 H),2.92-2.85(m,2 H),2.38-2.32(m,2 H),2.27-2.17(m,4H),1.97-1.86(m,4H),1.51(d,J =6.4Hz ,6 H)。
方法O 5-(1-異丙基-5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(41)之製備。
步驟1 -4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-1-甲基六氫吡啶之合成。
在室溫下向4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶(130mg, 0.41mmol)於甲醇(5mL)中之溶液中添加多聚甲醛(358mg,4.3mmol)。在1小時後，添加氰基硼氫化鈉(81mg,1.29mmol)。再過1小時後，用水(5mL)稀釋混合物，並用乙酸乙酯(3×15mL)萃取所得溶液。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟管柱層析(於己烷中之80%乙酸乙酯)純化，得到產物(30mg,21%產率)。LCMS(ESI)[MH]+ =334.0。
步驟2 -5-(1-異丙基-5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成。
遵循針對5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成所闡述之方法使用4-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基六氫吡啶製備，從而得到(33mg,90%產率)。LCMS(ESI)[MH]+ =367.9；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 8.55(s,1 H),8.14(s,1 H),6.45(s,1 H),4.66-4.59(m,1 H),3.55-3.52(m,2 H),3.32-3.31(m,3 H),2.85(s,3 H),2.17-2.14(m,2 H),2.01-1.98(m,2 H),1.51(d,J =7.6Hz ,6 H)。
方法P 2-(4-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基)乙腈(52)之製備。
步驟1 -2-(4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基)乙腈之合成。
向4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶(130mg，粗制，0.41 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺中之溶液中添加碳酸銫(280mg,0.86mmol)。在攪拌15分鐘後，添加2-溴乙腈(154mg,1.29mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。藉由急驟管柱層析(於己烷中之80%乙酸乙酯)純化，得到產物(30mg,25%產率)。LCMS(ESI)[MH]+ =359.1。
步驟2 -2-(4-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基)乙腈之合成。
遵循針對5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成所闡述之方法使用2-(4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基)乙腈製備，從而得到產物(9.8mg,30%產率)。LCMS(ESI)[MH]+ =393.1；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 8.54(s,1 H),8.14(s,1 H),6.39(s,1 H),4.61-4.58(m,1 H),3.70(s,2 H),3.00-2.97(m,2 H),2.80-2.74(m,1 H),2.52-2.46(m,2 H),2.03-1.96(m,2 H),1.84-1.81(m,2 H),1.50(d,J =6.8Hz ,6 H)。
方法Q 5-(1-異丙基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(46)之製備。
步驟1 -4-(3-(3-氰基-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基)-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之合成。
遵循針對5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成所闡述之方法使用4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈製備，從而得到產物(120mg,59%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =435.2。
步驟2 -5-(1-異丙基-5-(六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-3-甲腈之合成。
遵循針對4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶之合成所闡述之方法使用4-(3-(3-氰基-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基)-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯製備，從而得到產物(80mg,87%粗制產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =335.2。所得殘餘物未經進一步純化即使用。
步驟3 -5-(1-異丙基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-3-甲腈之合成。
在室溫下向5-(1-異丙基-5-(六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-3-甲腈(80mg，粗制，0.24mmol)及二異丙基乙胺(93mg,0.72mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(166mg,0.72mmol)。在20小時後，在真空中濃縮混合 物。藉由製備型HPLC純化，得到產物(6mg,6%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =416.9；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 8.82(s,1 H),8.43(s,1 H),8.13(s,1 H),6.55(s,1 H),4.65-4.61(m,1 H),3.16-3.08(m,4H),2.80-2.76(m,1 H),2.59-2.54(m,2 H),1.94-1.84(m,4H),1.54(d,J =6.4Hz ,6 H)。
方法R 1-(4-(1-異丙基-3-(3-甲基-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基)乙酮(49)之製備。
步驟1 -1-(4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基)乙酮之合成。
向4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶(150mg,0.47mmol)及二異丙基乙胺(130mg,1mmol)於二氯甲烷(15mL)中之冰冷卻溶液中添加乙醯氯(80mg,1mmol)。使反應混合物升溫至室溫並保持30分鐘。在真空中濃縮反應混合物，並將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯(30mL)中。用水(2×20mL)洗滌有機溶液，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，從而得到產物(160mg,95%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =362.1。所得殘餘物未經進一步純化即使用。
步驟2 -1-(4-(1-異丙基-3-(3-甲基-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基)乙酮之合成。
遵循針對5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H -吡 唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成所闡述之方法使用1-(4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基)乙酮及3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶製備，從而得到產物(17.8mg,11%產率)。LCMS(ESI)[MH]+ =366.0；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 8.59(s,1 H),8.32(s,1 H),7.18(s,1 H),6.49(s,1 H),4.72-4.68(m,2 H),4.10-4.01(m,1 H),3.50-3.47(m,1 H),3.10-3.02(m,1 H),2.85-2.75(m,1 H),2.37(s,3 H),2.17(s,3 H),2.03-1.95(m,2 H),1.80-1.60(m,2 H),1.57(d,J =6.0Hz ,6 H)。
方法S 5-(1-環戊基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(81)之製備。
步驟1 -4-(3-碘-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之合成。
向4-(3-胺基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(35.5g,133mmol)於乙腈/水(5：1,500mL)中之冰冷卻溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(70.3g,414mmol)及亞硝酸鈉(17.2g,250mmol)。在30分鐘後，添加於水(85mL)中之碘化鈉(60.0g,400mmol)。在30分鐘後，使反應混合物升溫至室溫。再過1小時後，將反應混合物傾倒至水(1500mL)中，並用乙酸乙酯(3×1500mL)萃取所得溶液。用飽和氯化鈉水溶液(1000mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟管柱層析(於石油醚中之25%乙酸乙酯)純化，得到黃色固體狀產物(11.4g,22.7%產率)。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )：δ 6.21(s,1 H),4.14-4.12(m,2 H),2.90-2.80(m,3 H),1.92-1.89(m,2 H),1.62-1.52(m,2 H),1.46(s,9 H)。
步驟2 -4-(1-環戊基-3-碘-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之合成。
向4-(3-碘-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.0g,5.3mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液中添加溴環戊烷(1.18g,7.95mmol)及碳酸銫(2.6g,7.95mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時。將乙酸乙酯(80mL)添加至反應混合物中，並過濾所得懸浮液。在真空中濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(100%石油醚→之於石油醚中10%乙酸乙酯)純化，得到期望產物(511.9mg，25%產率，於8：1石油醚/乙酸乙酯中R f =0.4)。LCMS(ESI)：[MH]+ =445.9；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.11(s,1 H),4.54-4.46(m,1 H),4.30-4.12(m,2 H),2.80-2.71(m,3 H),2.13-1.93(m,6 H),1.85-1.81(m,2 H),1.75-1.60(m,2 H),1.59-1.52(m,2 H),1.37(s,9 H)。
步驟3 -4-(1-環戊基-3-碘-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶之合成。
遵循針對4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶之合成所闡述之方法使用4-(1-環戊基-3-碘-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯製備，從而得到產物(310mg,100%粗制產率))。LCMS(ESI)：[MH]+ =346.1。所得殘餘物未經進一步純化即使用。
步驟4 -4-(1-環戊基-3-碘-1H-吡唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶之合成。
遵循針對4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶之合成所闡述之方法使用4-(1-環戊基-3-碘-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶製備，從而得到產物(200mg,58%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =401.9。
步驟5 -5-(1-環戊基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成。
遵循針對5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成所闡述之方法使用4-(1-環戊基-3-碘-1H-吡唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶製備，從而得到產物(5.1mg,4.5%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =436.0；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.54(s,1 H),8.13(s,1 H),6.42(s,1 H),4.78-4.74(m,3 H),4.69-4.66(m,2 H),3.77-3.70(m,1 H),3.06-3.03(m,2 H),2.94-2.86(m,1 H),2.28-2.23(m,2 H),2.16-1.97(m,8 H),1.88-1.81(m,4H)。
方法T 3-氯-5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)吡啶-2-胺(91)之製備。
步驟1 -4-(3-碘-1-(3-側氧基環戊基)-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及4-(5-碘-1-(3-側氧基環戊基)-1H-吡唑-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之合成。
向4-(3-碘-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2g,5.3mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加氯化鉿(IV)(170mg,0.5mmol)及環戊-2-烯酮(1.3g,15.9mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。過濾反應混合物，且濾液未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(ESI)：[MH-100]+ =359.8；[MH-56+39]+ =441.9。
步驟2 -4-(1-(3,3-二氟環戊基)-3-碘-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之合成。
向4-(3-碘-1-(3-側氧基環戊基)-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及4-(5-碘-1-(3-側氧基環戊基)-1H -吡唑-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(粗制)於二氯甲烷(20mL)中之冰冷卻溶液中添加DAST(15mL)。將反應混合物在20℃下攪拌12小時。逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，並用乙酸乙酯(3×30mL)及飽和氯化鈉水溶液(30mL)萃取所得混合物。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟管柱層析(100%石油醚→於石油醚中之20%乙酸乙酯)純化，得到產物(400mg，15.6%產率，於5：1石油醚/乙酸乙酯中R f =0.3)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.14(s,1 H),4.69-4.65(m,1 H),4.23-4.20(m,2 H),2.85-2.67(m,4H),2.55-2.46(m,2 H),2.40-2.35(m,1 H),2.26-2.14(m,2 H),2.81-2.78(m,2 H),1.63-1.53(m,2 H),1.47(s,9 H)。
步驟3 -4-(1-(3,3-二氟環戊基)-3-碘-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶之合成。
遵循針對4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶之合成所闡述之方法使用4-(1-(3,3-二氟環戊基)-3-碘-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯製備，從而得到產物(160mg，粗制，100%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =381.8。所得殘餘物未經進一步純化即使用。
步驟4 -4-(1-(3,3-二氟環戊基)-3-碘-1H-吡唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶之合成。
遵循針對4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶之合成所闡述之方法使用4-(1-(3,3-二氟環戊基)-3-碘-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶製備，從而得到產物(70mg，產率38.3%)。LCMS(ESI)：[MH]+ =437.9。
步驟5 -3-氯-5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)吡啶-2-胺之合成。
遵循針對5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成所闡述之方法使用4-(1-環戊基-3-碘-1H-吡唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-氯吡啶-2-胺製備，從而得到產物(15.6mg，產率22.3%)。MS(ESI)：[MH]+ =438.2；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 8.28(s,1 H),7.98(s,1 H),6.40(s,1 H),4.97-4.93(m,1 H),4.71(t,J =6.8Hz ,2 H),4.63(t,J =6.8Hz ,2 H),3.58-3.53(m,1 H),2.92-2.89(m,2 H),2.84-2.71(m,2 H),2.63-2.51(m,2 H),2.34-2.14(m,3 H),2.08-2.01(m,2 H),1.95-1.92(m,2 H),1.83-1.73(m,2 H)。
方法U 5-(5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(97)之製備。
步驟1 -4-(3-碘-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之合成。
向4-(3-碘-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.0g,5.3mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(30mL)中之冰冷卻溶液中添加氫化鈉(637mg，26.5mmol，60%於礦物油中。在15分鐘後，逐滴添加甲烷磺酸四氫呋喃-3-基酯(2.03g,12.2mmol)，並使反應混合物升溫至室溫。在1小時後，使混合物升溫至90℃並保持2小時。在室溫下藉由添加甲醇(20mL)淬滅過量氫化鈉。用乙酸乙酯(3×60mL)萃取反應混合物。用飽和氯化鈉水溶液(300mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟管柱層析(100%石油醚→於石油醚中之30%乙酸乙酯)純化，得到產物(730mg，31.2%產率，於2：1石油醚/乙酸乙酯中R f =0.3)。
步驟2 -4-(3-碘-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶之合成。
遵循針對4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶之合成所闡述之方法使用4-(3-碘-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸 第三丁基酯製備，從而得到產物(202mg,100%粗制產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =347.8。所得殘餘物未經進一步純化即使用。
步驟3 -4-(3-碘-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶之合成。
遵循針對4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶之合成所闡述之方法使用4-(3-碘-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶製備，從而得到產物(100mg,86%產率)。LCMS(ESI)[MH]+ =404.0。
步驟4 -5-(5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成。
遵循針對5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成所闡述之方法使用4-(1-環戊基-3-碘-1H-吡唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶製備，從而得到產物(34.5mg,32%產率)。MS(ESI)[MH]+ =438.2；1 H NMR(400MHz,甲醇-d4 )：δ 8.58(s,1 H),8.18(s,1 H),6.49(s,1 H),5.16-5.10(m,1 H),4.81-4.77(m,2 H),4.72-4.68(m,2 H),4.29-4.27(m,1 H),4.25-4.23(m,1 H),4.17-3.96(m,2 H),3.81-3.77(m,1 H),3.11-3.08(m,2 H),2.98-2.92(m,1 H),2.45-2.39(m,2 H),2.38-2.28(m,2 H),2.09-2.01(m,2 H),1.91-1.80(m,2 H)。
方法V 5-(1-甲基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(68)之製備。
步驟1 -4-(3-碘-1-甲基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之合成。
遵循針對4-(1-環戊基-3-碘-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之合成所闡述之方法使用4-(3-碘-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及碘甲烷製備，從而得到產物(300mg，16%產率，於3：1石油醚/乙酸乙酯中R f =0.3)LCMS(ESI)：[MH]+ =391.8。
步驟2 -4-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶之合成。
遵循針對4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶之合成所闡述之方法使用4-(3-碘-1-甲基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯製備，從而得到產物(220mg,99%粗制產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =291.9。所得殘餘物未經進一步純化即使用。
步驟3 -4-(3-碘-1-甲基-1H -吡唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶之合成。
遵循針對4-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶之合成所闡述之方法使用4-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶製備，從而得到產物(160mg,61.0%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =347.9。
步驟4 -5-(1-甲基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3- 基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之合成。
遵循針對5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成所闡述之方法使用4-(3-碘-1-甲基-1H -吡唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶及3-三氟甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶製備，從而得到產物(10mg,13.1%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =405.9；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 8.75(s,1 H),8.39(s,1 H),7.84(s,1 H),6.58(s,1 H),4.77-4.74(m,2 H),4.69-4.66(m,2 H),3.89(s,3 H),3.71-3.68(m,1 H),3.04-3.01(m,2 H),2.88-2.82(m,1 H),2.24-2.17(m,2 H),2.07-2.04(m,2 H),1.89-1.82(m,2 H)。
方法W 1-(4-(1-甲基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基)乙酮(48)之製備。
步驟1 -1-(4-(3-碘-1-甲基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基)乙酮之合成。
向4-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶(50mg,0.153mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中相繼添加吡啶(0.5mL)及乙醯氯(36mg,0.459mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物，並將殘餘物溶解於乙酸乙酯(15mL)中。用水(2×10mL)洗滌有機溶液。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮，從而得到產物(50mg,88%粗制產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =333.8。 所得殘餘物未經進一步純化即使用。
步驟2 -1-(4-(1-甲基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基)乙酮之合成。
遵循針對5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成所闡述之方法使用1-(4-(3-碘-1-甲基-1H -吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基)乙酮及3-三氟甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶製備，從而得到產物(20mg,40%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =392.2；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 8.77(s,1 H),8.41(s,1 H),7.89(s,1 H),6.61(s,1 H),4.71-4.68(m,1 H),4.10-4.05(m,1 H),3.94(s,3 H),3.33-3.29(m,1 H),3.12-3.05(m,1 H),2.85-2.79(m,1 H),2.17(s,3 H),2.10-2.03(m,2 H),1.80-1.64(m,2 H)。
方法X 5-(1-(環丙基甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(13)之製備。
步驟1 -四氫呋喃-3-甲酸甲酯之合成。
在32℃下向四氫呋喃-3-甲酸(50g,0.431mol)及碳酸鉀(89.2g,0.647mol)於N ,N -二甲基甲醯胺(500mL)中之溶液中添加碘甲烷(73.4g,0.517mol)並攪拌5小時。過濾反應溶液，並在真空中濃縮濾液，從而得到粗制產物(53g,95%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 3.98 -3.76(m,4H),3.69(s,3 H),3.11-3.04(m,1 H),2.23-2.09(m,2 H)。
步驟2 -3-側氧基-3-(四氫呋喃-3-基)丙腈之合成。
向四氫呋喃-3-甲酸甲酯(50g,0.385mol)及乙腈(47g,1.154mol)於四氫呋喃(500mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加第三丁醇鉀(129g,1.15mol)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌1小時。將反應混合物傾倒至飽和氯化銨水溶液(1L)中並用乙酸乙酯(3×400mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(400mL)洗滌所收集之有機層，經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮，從而得到產物(41g，粗制，76.6%產率)。
步驟3 -5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-胺之合成。
向3-側氧基-3-(四氫呋喃-3-基)丙腈(41g,0.295mol)於2-丙醇(400mL)中之攪拌溶液中添加單水合肼(44.2g,0.885mol)。將反應混合物加熱至80℃並保持10小時。在去除溶劑後，將殘餘物溶解於二氯甲烷(500mL)中，用水(3×150mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮，從而得到產物(38.5g，粗制，85.4%產率)。步驟4 -3-碘-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑之合成。
向5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-胺(18g,0.118mmol)於乙腈/水(5：1,240mL)中之冰冷卻溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(30g,0.176mmol)及亞硝酸鈉(12.2g,0.176mmol)。在30分鐘後，緩慢添加碘化鈉(26.5g,0.176mmol)，並使反應混合物升溫至室溫並保持1小時。將反應混合物傾倒至水(600mL)中並用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(500mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。藉由急驟管柱層析(100%石油醚→於石油醚中之30%乙酸乙酯)純 化所得殘餘物，得到黃色固體(11g,35%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 5.73(s,1 H),3.99-3.92(m,2 H),3.86-3.80(m,1 H),3.78-3.72(m,1 H),3.50-3.38(m,1 H),2.40-2.26(m,1 H),1.98-1.95(m,1 H)。
步驟5 -1-(環丙基甲基)-3-碘-5-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑之合成。
向3-碘-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑(0.4g,1.52mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加(溴甲基)環丙烷(0.61g,4.55mmol)及碳酸鉀(0.63g,4.55mmol)。將反應混合物在80℃下及N2 下攪拌3小時。將乙酸乙酯(60mL)添加至反應混合物中，並過濾所得懸浮液。在真空中濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(於石油醚中之12%乙酸乙酯)純化，得到產物(0.14g，產率29%，於8：1石油醚/乙酸乙酯中R f =0.4)：1 HNMR(400MHz,CDCl3 )：δ 9.11(br s,1 H),6.39(s,1 H),4.19(d,J =6.8Hz ,2 H),4.09-3.99(m,2 H),3.94-3.88(m,1 H),3.47-3.43(m,1 H),2.42-2.35(m,1 H),2.00-1.93(m,1 H),1.25-1.23(m,1 H),0.63-0.61(m,2 H),0.53-0.49(m,2 H)。
步驟6 -5-(1-(環丙基甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之合成。
在氮下向裝填有於1,4-二噁烷/水(10：1,3mL)中之1-(環丙基甲基)-3-碘-5-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑(50mg,0.157mmol)及3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(48mg,0.189mmol)及碳酸銫(154mg,0.472mmol)之微波小瓶中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(23mg,0.031mmol)。密封小瓶並藉由微波輻照在100℃下加熱20分鐘。在真空中濃縮反應混合物，並 藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，從而得到外消旋產物(45mg,88%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =323.0；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 8.60(s,1 H),8.31(s,1 H),7.17(s,1 H),6.60(s,1 H),4.16(t,J =8.0Hz ,1 H),4.10-4.05(m,3 H),3.97-3.92(m,1 H),3.82-3.79(m,1 H),3.64-3.60(m,1 H),2.49-2.35(m,1 H),2.25(s,3 H),2.12-2.03(m,1 H),1.35-1.29(m,1 H),0.65-0.58(m 2 H),0.49-0.38(m,2 H)。藉由對掌性超臨界流體層析(Berger MG II，21.1×150mm，5uM，70mL/min，於0.1%氫氧化銨中之35%甲醇，管柱：Chiralpak AD)進一步純化外消旋產物鏡像異構物1之滯留時間=0.61分鐘；鏡像異構物2之滯留時間=0.90分鐘。
方法Y 3-氯-5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R ,5S ,6r )-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H -吡唑-3-基)吡啶-2-胺(154)之製備。
步驟1 -(1R ,5S ,6r )-6-(1-(環丙基甲基)-3-碘-1H-吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯之合成。
遵循針對(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯之合成所闡述之方法使用(溴甲基)環丙烷製備，從而得到產物。LCMS(ESI)：[MH]+ =430.2。
步驟2 -(1R ,5S ,6r )-6-(3-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)-1-(環丙基甲基)-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯之合成。
遵循針對5-(1-異丙基-5-((1R ,5S ,6R )-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成所闡述之方法使用(1R ,5S ,6r )-6-(1-(環丙基甲基)-3-碘-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-3-(氯)吡啶-2-胺製備，從而得到產物。LCMS(ESI)：[MH]+ =431.2；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.29(s,1H),7.94(s,1H),6.03(s,1H),4.99(s,2H),4.04(d,J=6.8Hz,2H),3.83-3.73(m,1H),3.73-3.62(m,1H),3.54-3.46(m,2H),1.93-1.79(m,2H),1.64-1.57(m,1H),1.46(s,9H),1.30-1.25(m,1H),0.63-0.56(m,2H),0.45-0.38(m,2H)
步驟3 -5-(5-((1R ,5S ,6r )-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(環丙基甲基)-1H -吡唑-3-基)-3-氯吡啶-2-胺之合成。
遵循針對(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷之合成所闡述之方法使用(1R ,5S ,6r )-6-(3-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)-1-(環丙基甲基)-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯製備，從而得到產物。LCMS(ESI)：[MH]+ =330.2；
步驟4 -3-氯-5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R ,5S ,6r )-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H -吡唑-3-基)吡啶-2-胺之合成。
遵循針對(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷之合成所闡述之方法使用5-(5-((1R ,5S ,6r )-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(環丙基甲基)-1H -吡唑-3-基)-3-氯吡啶-2-胺製備，從而得到產物。LCMS(ESI)：[MH]+ =386；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.30(d,J =2.0Hz ,1H),7.95(d,J =2.0Hz ,1H),6.01(s,1H),4.88(s,2H),4.71(t,J =6.6Hz ,2H),4.63(t,J =6.1Hz ,2H),4.07(d,J =6.8Hz ,2H),3.81(p,J =6.3Hz ,1H),3.16(d,J =8.8Hz ,2H),2.50(d,J =8.7Hz ,2H),2.29-2.19(m,1H),1.83-1.74(m,2H),1.44-1.23(m,1H),0.65-0.53(m,2H),0.47-0.38(m,2H)。
方法Z 3-氯-5-(5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺(116)之製備。
步驟1 -(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯之合成。
遵循針對(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯之合成所闡述之方法使用1,1,1-三氟-2- 碘乙烷製備，從而得到產物。LCMS(ESI)：[MH]+ =458.4；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.06(s,1H),4.72(q,J=8.2Hz,2H),3.80-3.72(m,1H),3.72-3.62(m,1H),3.52-3.41(m,2H),1.88-1.78(m,2H),1.58-1.54(m,1H),1.47(s,9H)。
步驟2 -(1R ,5S ,6r )-6-(3-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯之合成。
遵循針對5-(1-異丙基-5-((1R ,5S ,6R )-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成所闡述之方法使用(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-3-(氯)吡啶-2-胺製備，從而得到產物。LCMS(ESI)：[MH]+ =458.1。
步驟3 -5-(5-((1R ,5S ,6r )-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H -吡唑-3-基)-3-氯吡啶-2-胺之合成。
遵循針對製備(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷之合成所闡述之方法使用(1R ,5S ,6r )-6-(3-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯，從而得到產物。LCMS(ESI)：[MH]+ =358.1。
步驟4 -3-氯-5-(5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺之合成。
向5-(5-((1R ,5S ,6r )-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H -吡唑-3-基)-3-氯吡啶-2-胺(156mg)及二異丙基乙胺(2.33mL)於N,N -二甲基甲醯胺(10mL)中之經冰冷卻溶液中添加2-溴乙基甲基醚(0.432mL)。使反應混合物回溫至室溫。在10小時後，用乙酸乙酯稀釋反應溶液，且依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液進行洗滌。將所收集有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟管柱層析(於二氯甲烷中之10%甲醇，具有1%(v/v)氫氧化銨水溶液))純化，得到黃色固體(100mg)。LCMS(ESI)：[MH]+ =416；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.29(d,J =2.0Hz ,1H),7.93(d,J =2.0Hz ,1H),6.06(s,1H),4.89(s,2H),4.81-4.66(m,1H),3.49(t,2H),3.37(s,3H),3.26-3.13(m,2H),2.77-2.61(m,2H),2.54-2.40(m,2H),2.25-2.11(m,1H),1.79-1.67(m,2H)。
方法AA 3-氯-5-(5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺(150)之製備。
遵循針對(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷之合成所闡述之方法，使用5-(5-((1R ,5S ,6r )-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H -吡唑-3-基)-3-氯吡啶-2-胺製備，從而得到產物。LCMS(ESI)：[MH]+ =414；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.30(d,J =2.0Hz ,1H),7.94(d,J =2.0Hz ,1H),6.07(d,J =0.62Hz ,1H),4.91(s,2H),4.77(q,J =8.3Hz ,2H),4.69(t,J =6.6Hz ,2H),4.62(t,J =6.1Hz ,2H),3.81(tt,J =6.8,5.8Hz ,1H),3.15(d,J =8.8Hz ,2H),2.50(ddt,J =8.8,2.0,0.9Hz ,2H),2.24(t,J =3.3Hz ,1H),1.81(ddd,J =3.3,2.0,1.1Hz ,2H)。
方法AB 5-(1-(3,3-二氟環丁基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(19)之製備。
步驟1 -3-(3-碘-5-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-1-基)環丁酮之合成。
向3-碘-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑(2g,7.5mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液中添加3-溴環丁酮(2.24g,15.1mmol)及碳酸鉀(2g,15.1mmol)。將混合物在25℃下攪拌10小時。將乙酸乙酯(50mL)添加至反應混合物中，並過濾所得懸浮液。在真空中濃縮濾液。藉由急驟管柱層析純化，得到產物(800mg，32%產率，於存於己烷中之30%乙酸乙酯中R f =0.3)LCMS(EI)：[MH]+ =332.8。
步驟2 -1-(3,3-二氟環丁基)-3-碘-5-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑之合成。
向3-(3-碘-5-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-1-基)環丁酮(800mg,2.4 mmol)於二氯甲烷(50mL)中之冰冷卻溶液中添加DAST(15mL)。使反應混合物升溫至室溫。在4小時後，使反應混合物冷卻至0℃，並逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取所得混合物，並用飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌所收集之有機物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟管柱層析(100%石油醚→於石油醚中之20%乙酸乙酯)純化，得到產物(320mg,37.5%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =354.9；1 H NMR(400MHz，丙酮-d6 )：δ 6.36(s,1 H),5.03-4.98(m,1 H),4.07-4.04(m,1 H),3.92-3.87(m,1 H),3.84-3.78(m,1 H),3.68-3.59(m,2 H),3.10-3.26(m,4H),2.41-2.34(m,1 H),1.96-1.80(m,1 H)。
步驟3 -5-(1-(3,3-二氟環丁基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之合成。
遵循針對5-(1-(環丙基甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之合成所闡述之方法使用1-(3,3-二氟環丁基)-3-碘-5-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑製備。LCMS(ESI)：[MH]+ =358.9；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 9.02(s,1 H),8.81(s,1 H),7.48(s,1 H),6.82(s,1 H),5.10-4.90(m,1 H),4.18-4.14(m,1 H),4.05-4.03(m,1 H),3.97-3.94(m,1 H),3.80-3.79(m,1 H),3.77-3.68(m,1 H),3.50-3.30(m,2 H),3.17-3.14(m,2 H),2.60-2.40(m,4H),2.07-2.03(m,1 H)。
方法AC 5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(16)之製備。
步驟1 -1-(3,3-二氟環戊基)-3-碘-5-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑之合成。
向3-碘-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑(1g,3.8mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加環戊-2-烯酮(0.93g,11.36mmol)、氯化鉿(IV)(0.12g,0.38mmol)。將混合物在25℃及N2 下攪拌10小時。LCMS(ESI)[MH]+ =346.8。
過濾反應混合物，並在0℃下將DAST(5mL)添加至濾液中。使反應混合物升溫至20℃。在4小時後，使反應混合物冷卻至0℃，並逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取所得混合物。用飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌所收集之有機物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟管柱層析(100%石油醚→於石油醚中之15%乙酸乙酯)純化，得到產物(0.3g，21.5%產率，2個步驟)LCMS(ESI)[MH]+ =368.9。
步驟2 -5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之合成。
遵循針對5-(1-(環丙基甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之合成所闡述之方法使用1-(3,3-二氟環戊基)-3-碘-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑及3-三氟甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶製備，從而得到產物之4 種立體異構物之混合物。藉由對掌性超臨界流體層析遵循與方法AD中所闡述類似之條件進一步純化混合物。LCMS(ESI)：[MH]+ =427.0；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 8.83(s,1 H),8.42(s,1 H),7.88(s,1 H),6.64(s,1 H),5.09-5.05(m,1 H),4.21-4.17(m,1 H),4.10-4.04(m,1 H),3.99-3.93(m,1 H),3.85-3.80(m,1 H),3.71-3.67(m,1 H),2.88-2.81(m,1 H),2.79-2.66(m,1 H),2.60-2.45(m,2 H),2.43-2.22(m,3 H),2.11-2.06(m,1 H)。
方法AD 5-(1,5-雙(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶(15)之製備。
步驟1 -3-碘-1,5-雙(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑及5-碘-1,3-雙(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑之合成。
向3-碘-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑(500mg,1.89mol)於N ,N -二甲基甲醯胺(10mL)中之冰冷卻溶液中添加氫化鈉(68mg，2.83mmol，60%於礦物油中)。在5分鐘後，添加3-碘-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑(470mg,2.83mmol)。使反應混合物升溫至90℃並保持3小時。將反應混合物傾倒至冰水(50mL)中並用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟管柱層析(100%石油醚→於石油醚中之25%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，得到各產物之混合 物(300mg,47.4%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =334.8。
步驟2 -5-(1,5-雙(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之合成。
遵循針對5-(1-(環丙基甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之合成所闡述之方法使用3-碘-1,5-雙(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑及5-碘-1,3-雙(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑及3-三氟甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶製備之混合物，從而得到產物之4種立體異構物之混合物。LCMS(ESI)：[MH]+ =392.8；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 8.78(s,1 H),8.39(s,1 H),7.84(s,1 H),6.61(s,1 H),5.18-5.16(m,1 H),4.29-4.24(m,1 H),4.20-4.13(m,2 H),4.08-3.90(m,4H),3.80-3.77(m,1 H),3.69-3.65(m,1 H),2.45-2.40(m,3 H),2.07-2.04(m,1 H)。藉由對掌性超臨界流體層析進一步純化混合物：(Berger MG II，21.1×150mm，5μM，70mL/min，於0.1%氫氧化銨中之25%甲醇；Chiralpak AD)，從而單獨得到立體異構物1(RT =0.4分鐘)、立體異構物2(RT =0.45分鐘)、立體異構物3(RT =0.52分鐘)及立體異構物4(RT =0.56分鐘)。
方法AE 5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(117)之製備。
步驟1 -(1R ,5S ,6r )-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯之合成。
遵循針對5-(1-異丙基-5-((1R ,5S ,6R )-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成所闡述之方法使用(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯製備。LCMS(ESI)：[MH]+ =452.4。
步驟2 -5-(5-((1R ,5S ,6r )-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成。
遵循針對(1R ,5S ,6r )-6-(3-碘-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷之合成所闡述之方法使用((1R ,5S ,6r )-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯製備。LCMS(ESI)：[MH]+ =352.2。
步驟3 -5-(1-異丙基-5-((1R ,5S ,6r )-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成。
向5-(5-((1R ,5S ,6r )-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(19mg,0.055mmol)及二異丙基乙胺(295μL,1.66mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1mL)中之冰冷卻溶液中添加2-溴乙基甲基醚(55μL,0.55mmol)。使反應混合物升溫至室溫。在10小時後，用乙酸乙酯稀釋反應溶液，並依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液進行洗滌。將所收集有機物經無水硫酸鈉乾燥，過 濾並濃縮。藉由急驟管柱層析純化(於二氯甲烷中之10%甲醇，具有1%(v/v)氫氧化銨水溶液))，得到產物(15mg,66%產率)。LCMS(ESI)：[MH]+ =410.3；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.55(d,J =2.1,0.8Hz ,1H),8.11(d,J =2.2,0.7Hz ,1H),6.01(d,J =0.6Hz ,1H),4.95(s,2H),4.69(hept,J =6.7Hz ,1H),3.56-3.49(m,2H),3.37(s,3H),3.33-3.17(m,2H),2.82-2.62(m,3H),2.57-2.43(m,2H),2.27-2.13(m,1H),1.79-1.65(m,2H),1.51(d,J =6.7Hz ,6H)。
方法AF 2-胺基-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)菸鹼甲腈(144)之製備。
在無水乙腈(4mL)中向配備有攪拌棒之微波小瓶中溶解2-胺基-5-溴菸鹼甲腈(0.087g,0.44mmol)。向該溶液中添加乙酸鉀(0.086g,0.86mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼(0.223g,0.86mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(0.016g,0.022mmol)。將所得混合物在150℃下微波處理15分鐘。向混合物中添加(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷(0.100g,0.26mmol)、1M碳酸鉀(4mL)及其他1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(0.008g,0.011mmol)，並將所得混合物在110℃下微波處理15分鐘。用10mL水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮至乾燥。藉由RP-HPLC純化此粗制物質，從而得到2-胺基-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)菸鹼甲腈(20.1mg,21%)：1 HNMR(400MHz,DMSO-d 6 ) δ：8.57(s,1H),8.08(s,1H),6.91(s,2H),6.35(s,1H),4.73-4.62(m,1H),4.60-4.44(m,4H),3.81-3.70(m,1H),3.12(d,J=8.8Hz,2H),2.46-2.39(m,2H),2.19-2.12(m,1H),1.82-1.76(m,2H),1.42(d,J=6.5Hz,6H)。
方法AG 5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(95)之製備。
於無水四氫呋喃(4mL)中向配有攪拌棒之微波小瓶中溶解5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(0.055g,0.13mmol)。向該溶液中添加氫化鋰鋁，並將所得混合物在150℃下微波處理20分鐘。藉助矽藻土過濾混合物並在真空中濃縮至乾燥。藉由RP-HPLC純化此粗制物質，從而得到5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(18.7mg,36%)：1 HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.09(s,1H),7.70(s,1H),7.01(s,1H),6.40(s,1H),4.75-4.70(m,2H),4.70-4.62(m,2H),4.62-4.50(m,1H),4.08(s,1H),2.99-2.94(m,1H),2.02-1.94(m,2H),1.90-1.85(m,2H),1.41(d,J=6.4Hz,6H),1.30(s,6H)。
方法AH 5-(5-異丙基-1-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1)之製備。
步驟1 -3-碘-5-異丙基-1H-吡唑之合成。
向5-異丙基-1H-吡唑-3-胺(1g,7.9mmol)於乙腈(50mL)中之冷卻溶液中添加4-甲基苯磺酸(2.8g,20mmol)，且在0℃下逐滴添加亞硝酸鈉於水(10mL)中之溶液。在完成反應後，將混合物在0℃下攪拌另外30分鐘。將碘化鈉(6g,40mmol)於水(10mL)中之溶液在0℃下緩慢逐滴添加至反應混合物中，且在室溫下攪拌3小時。將混合物在真空中濃縮至乾燥，將其溶解於乙酸乙酯(150mL)中，用水、鹽水洗滌，並經硫酸鈉乾燥。將有機層在真空中濃縮至乾燥，並藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，於己烷中之20%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，從而得到3-碘-5-異丙基-1H-吡唑(1.2g,64%)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：6.20(s,1H),3.10-2.75(m,1H),1.19(d,J=7.0Hz,6H)。
步驟2 -3-(3-碘-5-異丙基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯化合物與3-(5-碘-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(1：1)之合成。
向3-碘-5-異丙基-1H-吡唑(0.500g,2.1mmol)溶解於N ,N -二甲基甲醯胺中之溶液中添加3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(0.900g,3.2mmol)，並將該混合物在50℃下振盪過夜。將反應混合物在真空 中濃縮至乾燥，將其再溶解於乙酸乙酯(200mL)中，用水(2×100mL)、鹽水洗滌，並經硫酸鈉乾燥。將有機物在真空中濃縮至乾燥，並藉由管柱層析(矽膠，100-200網目，於己烷中之20%至35%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，從而得到3-(3-碘-5-異丙基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯化合物與3-(5-碘-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(1：1)(0.405g)，其未經進一步純化即用於步驟中。
步驟3 -5-(5-異丙基-1-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之合成。
在配備有攪拌棒之微波小瓶將3-(3-碘-5-異丙基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯化合物與3-(5-碘-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(0.405mg,1mmol)溶解於乙腈：1M碳酸鉀之1：1混合物(5mL)中，並轉移至配備有攪拌棒之微波小瓶中。向該溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.387g,1.2mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(0.037g,0.05mmol)，並將該混合物在110℃下微波處理5分鐘。用10mL水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。將合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物溶解於甲醇(10mL)中，添加於1,4-二噁烷(3.75mL,15mmol)中之4M鹽酸溶液並將混合物攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將所得殘餘物再溶解於無水二氯甲烷中，添加三乙胺(0.300mL)，並將混合物在室溫下攪拌10分鐘。向混合物中添加氧雜環丁-3-酮(0.223g,3mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(1.1g,5.19mmol)，並在40℃下攪拌過夜。用二氯甲烷(100mL)稀釋反應混合物，用1M氫氧化鈉(2×50mL)、水、鹽水洗滌，並經硫酸鈉乾燥。將有機物在真空中濃縮至乾燥並藉由RP-HPLC純化所得殘餘物，從而 得到5-(5-異丙基-1-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.6mg,2%)：LCMS RT =4.63分鐘，m/z =406.2[M+H]+ 。
實例3. 表A中所揭示之化合物係遵循如上文在實例2中闡述之一般方法A-AH來製備，其中視需要如熟習此項技術者已知改變彼等方法中之起始反應物來達成表A中之化合物。
實例4. DLK TR-FRET抑制分析：將含有5nM在N-末端標記GST之DLK(催化結構域胺基酸1-520)(Carna Bioscience)、40nM在N-末端標記HIS之MKK4 K131M受質及於激酶反應緩衝液(50mM HEPES，pH 7.5，0.01% Triton X-100，0.01%牛γ-球蛋白，2mM DTT，10mM MgCl2 及1mM EGTA)中之30μM ATP及測試化合物(以20μM開始，進行1：3連續稀釋)之DLK激酶反應物(20μL)在384孔OptiPlate(Perkin Elmer)中在環境溫度下培育60分鐘。為淬滅激酶反應及檢測磷酸化MKK4，將15μL在檢測緩衝液(25mM Tris pH 7.5，100mM NaCl，100mM EDTA，0.01% Tween-20及200mM KF)中含有2nM經銪穴狀化合物(Cisbio)標記之抗磷酸化MKK4及23nM經D2(Cisbio)標記之抗HIS之TR-FRET抗體混合物添加至反應混合物中。將檢測混合物在環境溫度下培育3小時，並用EnVision多標記板讀取器(Perkin-Elmer)使用來自Perkin-Elmer之LANCE/DELFIA Dual Enh標記(激發濾波器：UV2(TRF)320及發射濾波器：APC 665及銪615)檢測TR-FRET。如表1中闡述之式I化合物抑制DLK激酶，且以微莫耳(μM)表示之Ki 如下表2中所提供。

Claims (48)

  1. 一種式(I)化合物， 及其鹽；其中在式(I)中R1 係選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2 、-CN、C1-12 烷基及C1-12 鹵烷基；R2 係選自由以下組成之群：3至12員環烷基、C-連接之3至12員雜環烷基及-C(RA2 )(C1-6 (鹵基)烷基)2 ，其中RA2 係氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-SF5 、-OSF5 、C1-12 烷硫基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基胺基及C1-12 二烷基胺基；且其中R2 視情況經1至5個選自由以下組成之群之R2-A 取代基取代：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、C1-12 雜烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X2 )0-1 -CN、-(X2 )0-1 -NO2 、-(X2 )0-1 -SF5 、-(X2 )0-1 -OSF5 、-(X2 )0-1 -OR2A 、-(X2 )0-1 -N(R2A )2 、-(X2 )0-1 -SR2A 、-(X2 )0-1 -CF3 、3至12員環烷基-(X2 )0-1 -、3至12員雜環烷基-(X2 )0-1 -、5至6員雜芳基-(X2 )0-1 -、苯基-(X2 )0-1 -、-(X2 )0-1 -C(=O)N(R2A )(R2A )、-(X2 )0-1 -C(=O)OR2A 、-(X2 )0-1 -N(R2A )C(=O)(R2A )、-(X2 )0-1 -N(R2A )C(=O)OR2A 、-(X2 )0-1 -S(=O)1-2 -R2A 、-(X2 )0-1 -N(R2A )S(=O)1-2 -R2A 、-(X2 )0-1 -S(=O)1-2 N(R2A )2 、-(X2 )0-1 -C(=O)R2A 、-(X2 )0-1 -C(=NOR2A )R2A 、-(X2 )0-1 -N(R2A )C(=O)N(R2A )2 及-(X2 )0-1 -OC(=O)R2A 、-(X2 )0-1 -OP(=O)(OR2A )2 、-(X2 )- SC(=O)OR2A 及-(X2 )-SC(=O)N(R2A )2 ；其中X2 係選自由以下組成之群：C1-4 伸烷基、C1-4 伸鹵烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基，R2A 在每次出現時各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 雜烷基、3至7員環烷基、3至7員環烷基-C1-4 烷基、3至7員雜環烷基、3至7員雜環烷基-C1-4 烷基、5至6員雜芳基、5至6員雜芳基-C1-4 烷基、苯基及苯基-C1-4 烷基，或附接至同一氮原子之任兩個R2A 基團視情況經組合以形成3至6員雜環，其包含1至2個選自N、O及S之其他雜原子；且其中R2-A 取代基在每次出現時視情況獨立地進一步經1至5個選自由以下組成之群之R2A-1 取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2 、-SF5 、-NH2 、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、C1-6 二烷基胺基；R3 係選自由以下組成之群：C1-12 烷基-、C1-12 鹵烷基-、C1-12 雜烷基-(L)0-1 -、C2-12 烯基-(L)0-1 -、C2-12 炔基-(L)0-1 -、3至12員環烷基-(L)0-1 -、3至12員雜環烷基-(L)0-1 -，其中L係選自由以下組成之群：C1-4 伸烷基、C1-4 伸鹵烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基、C2-4 伸炔基、-C(=O)-、-C(=O)-N(H)-、-C(=O)N(C1-6 烷基)-、-C(=O)O-、-S(O)1-2 -及-S(O)1-2 -N(H)-；其中R3 基團視情況進一步經1至5個選自由以下組成之群之R3A 取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2 、-SF5 、-OSF5 、-NH2 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、3至5員環烷基、3至5員雜環烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷基胺基及C1-6 二烷基胺基；R4 係選自由以下組成之群：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X4 )0-1 -CN、-(X4 )0-1 -NO2 、-(X4 )0-1 -SF5 、-(X4 )0-1 -OSF5 、-(X4 )0-1 -OR4A 、-(X4 )0-1 -N(R4A )2 、-(X4 )0-1 -SR4A 、-(X4 )0-1 -CF3 、3至7員環烷基-(X4 )0-1 -、3至7員雜環 烷基-(X4 )0-1 -、5至6員雜芳基-(X4 )0-1 -、苯基-(X4 )0-1 -、-(X4 )0-1 -C(=O)N(R4A )(R4A )、-(X4 )0-1 -C(=O)OR4A 、-(X4 )0-1 -N(R4A )C(=O)(R4A )、-(X4 )0-1 -N(R4A )C(=O)OR4A 、-(X4 )0-1 -S(=O)1-2 -R4A 、-(X4 )0-1 -N(R4A )S(=O)1-2 -R4A 、-(X4 )0-1 -S(=O)1-2 N(R4A )2 、-(X4 )0-1 -C(=O)R4A 、-(X4 )0-1 -C(=NOR4A )R4A 、-(X4 )0-1 -N(R4A )C(=O)N(R4A )2 、-(X4 )0-1 -OC(=O)R4A 、-(X4 )0-1 -OP(=O)(OR4A )2 、-(X4 )-SC(=O)OR4A 及-(X4 )-SC(=O)N(R4A )2 ，X4 係選自由以下組成之群：C1-4 伸烷基、C1-4 伸鹵烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基，R4A 在每次出現時各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基及C1-6 雜烷基，或附接至同一氮原子之任兩個R4A 基團視情況經組合以形成3至6員雜環，其包含1至2個選自N、O及S之其他雜原子；且其中R4 基團視情況獨立地進一步經1至5個選自由以下組成之群之R4A-1 取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2 、-SF5 、-NH2 、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基及C1-6 二烷基胺基；R5 及R6 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-12 烷基及C1-12 鹵烷基；且或者，R4 及R5 經組合以形成5至7員雜芳基或5至7員雜環烷基環，其視情況包含1個選自N、O及S之其他雜原子，且其中該5至7員雜芳基或5至7員雜環烷基環視情況進一步經1至3個選自由以下組成之群之R4/5cy 取代基取代：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X4/5 )0-1 -CN、-(X4/5 )0-1 -NO2 、-(X4/5 )0-1 -SF5 、-(X4/5 )0-1 -OSF5 、-(X4/5 )0-1 -OR45A 、-(X4/5 )0-1 -N(R45A )2 、-(X4/5 )0-1 -SR45A 、-(X4/5 )0-1 -CF3 、3至12員環烷基-(X4/5 )0-1 -、3至12員雜環烷基-(X4/5 )0-1 -、5至6員雜芳基-(X4/5 )0-1 -、苯基-(X4/5 )0-1 -、-(X4/5 )0-1 -C(=O)N(R45A )(R45A )、-(X4/5 )0-1 - C(=O)OR45A 、-(X4/5 )0-1 -N(R45A )C(=O)(R45A )、-(X4/5 )0-1 -N(R45A )C(=O)OR45A 、-(X4/5 )0-1 -S(=O)1-2 -R45A 、-(X4/5 )0-1 -N(R45A )S(=O)1-2 -R45A 、-(X4/5 )0-1 -S(=O)1-2 N(R45A )2 、-(X4/5 )0-1 -C(=O)R45A 、-(X4/5 )0-1 -C(=NOR45A )R45A 、-(X4/5 )0-1 -N(R45A )C(=O)N(R45A )2 及-(X4/5 )0-1 -OC(=O)R45A 、-(X4/5 )0-1 -OP(=O)(OR45A )2 、-(X4/5 )-SC(=O)OR45A 及-(X4/5 )-SC(=O)N(R45A )2 ，X4/5 係選自由以下組成之群：C1-4 伸烷基、C1-4 伸鹵烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基，R45A 在每次出現時各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基及C1-6 雜烷基；或附接至同一氮原子之任兩個R45A 基團視情況經組合以形成3至6員雜環，其包含1至2個選自N、O及S之其他雜原子；且其中R4/5cy 取代基在每次出現時視情況獨立地進一步經1至5個選自由以下組成之群之R4/5cy-1 取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2 、-SF5 、-NH2 、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基及C1-6 二烷基胺基；且R7 係氫，或者，R4 及R7 視情況經組合以形成5至7員雜芳基或5至7員雜環烷基環，其視情況包含1個選自N、O及S之其他雜原子。
  2. 如請求項1之化合物，其中R5 及R6 各自係H。
  3. 如請求項1之化合物，其中R4 係選自由以下組成之群：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、-F、-Cl、-(X4 )0-1 -CN、-(X4 )0-1 -OR4A 、-(X4 )0-1 -SR4A 、3至7員環烷基-(X4 )0-1 -、-(X4 )0-1 -S(=O)1-2 -R4A 且視情況進一步經取代。
  4. 如請求項1之化合物，其中R4 係選自由以下組成之群：-F、-Cl、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、-(C1-4 伸烷基)0-1 -CN、C1-4 烷基氧基、C1-4 鹵烷基氧基、C1-4 烷硫基、C1-4 鹵烷硫基、3至5員環烷基-(C1-4 烷 基氧基)-、3至6員環烷基及(C1-4 烷基)-S(O)2 -，其中R4 視情況進一步經取代。
  5. 如請求項1之化合物，其中R4 係選自由以下組成之群：-F、Cl、-CN、甲基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、2-氟乙-1-基、1-氟乙-1-基、2,2-二氟乙-1-基、1,2-二氟乙-1-基、1,1-二氟乙-1-基、2,2,2-三氟乙-1-基、1,2,2-三氟乙-1-基、1,1,2-三氟乙-1-基、甲氧基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙-1-氧基、2,2-二氟乙-1氧基、1,2-二氟乙-1-氧基、1,1-二氟乙-1-氧基、2,2,2-三氟乙-1-氧基、1,2,2-三氟乙-1-氧基、1,1,2-三氟乙-1-氧基、異丙氧基、1-氟-丙-2-氧基、1,1-二氟-丙-2-氧基、1,3-二氟-丙-2-氧基、1,1,1-三氟-丙-2-氧基、1,1,3-三氟-丙-2-氧基、1,1,1,3,3,3-六氟-丙-2-氧基、單氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、環丙基甲氧基及環丙基。
  6. 如請求項1之化合物，其中R6 係H；且R4 及R5 經組合以形成選自由以下組成之群之5至7員環：吡咯、咪唑、吡唑、吡咯啶酮、吡咯啶、嗎啉、六氫吡啶及六氫吡嗪，其中經組合之R4 及R5 視情況經1至3個R4/5cy 取代基取代。
  7. 如請求項1之化合物，其中R4/5cy 係選自由以下組成之群：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、-F、-Cl、-(X4/5 )0-1 -CN、-(X4/5 )0-1 -OR45A 、3至7員環烷基-(X4/5 )0-1 -、-(X4/5 )0-1 -S(=O)1-2 -R45A ，其中R4/5cy 視情況經1至3個R4/5cy-1 取代基取代。
  8. 如請求項1之化合物，其中R4/5cy 係選自由以下組成之群：-F、-Cl、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、-(C1-4 伸烷基)0-1 -CN、C1-4 烷基氧基、C1-4 鹵烷基氧基、、C1-4 烷硫基、C1-4 鹵烷硫基、3至6員環烷基-(C1-4 烷基氧基)-、3至6員環烷基及(C1-4 烷基)-S(O)2 -，其中R4/5cy 視情況經1至5個R4/5cy-1 取代基取代。
  9. 如請求項1之化合物，其中R4/5cy 係選自由以下組成之群：-F、Cl、-CN、甲基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、2-氟乙-1-基、1-氟乙-1-基、2,2-二氟乙-1-基、1,2-二氟乙-1-基、1,1-二氟乙-1-基、2,2,2-三氟乙-1-基、1,2,2-三氟乙-1-基、1,1,2-三氟乙-1-基、甲氧基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙-1-氧基、2,2-二氟乙-1氧基、1,2-二氟乙-1-氧基、1,1-二氟乙-1-氧基、2,2,2-三氟乙-1-氧基、1,2,2-三氟乙-1-氧基、1,1,2-三氟乙-1-氧基、異丙氧基、1-氟-丙-2-氧基、1,1-二氟-丙-2-氧基、1,3-二氟-丙-2-氧基、1,1,1-三氟-丙-2-氧基、1,1,3-三氟-丙-2-氧基、1,1,1,3,3,3-六氟-丙-2-氧基、單氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、環丙基甲氧基及環丙基。
  10. 如請求項1之化合物，其中R1 係選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基。
  11. 如請求項1之化合物，其中R1 係氫、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及甲基。
  12. 如請求項1之化合物，其中R1 係氫。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R2 係稠合或橋接之3至12員環烷基或稠合或橋接之二環或三環C-連接之3至12員雜環烷基環，其中R2 視情況經1至5個R2-A 取代基取代。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R2 係選自由以下組成之群：3-氮雜二環[3.1.0]己烷、3-氮雜二環[3.2.1]辛烷、3-氮雜二環[3.1.1]庚烷、1,1a,5,5a-四氫-4a-氮雜-環丙并[a]戊搭烯、1,1a,5,5a-四氫-2,4a-二氮雜-環丙并[a]戊搭烯、1,1a,5,5a-四氫-3,4a-二氮雜-環丙并[a]戊搭烯、1,1a,5,5a-四氫-2,3,4a-三氮雜-環丙并[a]戊搭烯、1,1a,5,5a-四氫-4,4a-二氮雜-環丙并[a]戊搭烯、八氫-4a-氮雜-環丙并[a]戊搭烯、3-氧雜二環[3.2.1]辛烷、3-氧雜 二環[3.1.1]庚烷及3-氧雜二環[3.1.0]己烷，且其中R2 視情況經1至5個R2-A 取代基取代。
  15. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R2 係選自由以下組成之群：
  16. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R2 係選自由以下組成之群：
  17. 如請求項1之化合物，其中R2 係單環，其中R2 視情況經1至5個R2-A 取代基取代。
  18. 如請求項1至12或17中任一項之化合物，其中R2 係選自由以下組成之群之單環：氮雜環丁烷、吡咯啶、吡咯啶酮、六氫吡啶、六氫吡啶酮、氮雜環庚烷、氮雜環庚酮、四氫呋喃、四氫呋喃酮、四氫吡喃、四氫吡喃酮、氧雜環丁烷、氧雜環丁酮、氧雜 環庚烷及氧雜環庚酮，其中R2 視情況經1至5個R2-A 取代基取代，且其中R2-A 視情況進一步經取代。
  19. 如請求項1至12或17中任一項之化合物，其中R2 係選自由以下組成之群：
  20. 如請求項1之化合物，其中R2-A 係選自由以下組成之群：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、C1-12 雜烷基、-(X2 )0-1 -CN、-(X2 )0-1 -OR2A 、3至12員環烷基-(X2 )0-1 -、3至12員雜環烷基-(X2 )0-1 -、-(X2 )0-1 -S(=O)1-2 -R2A 及-(X2 )0-1 -C(=O)R2A ，其中R2-A 視情況經取代。
  21. 如請求項1之化合物，其中R2-A 係選自由以下組成之群：OH、(C1-6 烷基)-C(=O)-、(C1-6 烷基)-S(=O)2 -、氧雜環庚烷、氮雜環丁烷、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 雜烷基及-(C1-6 烷基)-CN，其中R2-A 視情況經取代。
  22. 如請求項1之化合物，其中R2-A 係選自由以下組成之群：CH3 -C(=O)-、氧雜環丁基、甲基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、2-氟乙-1-基、1-氟乙-1-基、1,2-二氟乙-1-基、2,2-二氟乙-1-基、1,1,2-三氟乙-1-基、2,2,2-三氟乙-1-基、1,2,2-三氟乙-1-基、氰基甲基、氰基乙基、甲氧基乙基、羥基、(CH3 )2 (OH)CC(H)2 -、CH3 OCH2 C(H)(CH3 )-、CH3 OC(CH3 )2 CH2 -、NCC(H)(CH3 )CH2 -、NCC(H)(CH3 )2 CH2 -、CH3 OC(H)(CH3 )CH2 - 、NCCH2 C(H)(CH3 )-、NCCCH2 C(CH3 )2 -、CH3 -S(O)2 -及異丙基-OC(=O)-。
  23. 如請求項1之化合物，其中R2 係-C(RA2 )(C1-6 烷基)2 ，其中RA2 係氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-SF5 、-OSF5 、C1-4 烷硫基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 二烷基胺基，且其中R2 視情況經1至5個R2-A 取代基取代。
  24. 如請求項1之化合物，其中R3 係選自由以下組成之群：C1-6 烷基、3至6員環烷基-C1-4 烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環烷基-C1-4 烷基及3至6員雜環烷基，其中R3 視情況經R3A 取代。
  25. 如請求項1之化合物，其中R3 係選自由以下組成之群：甲基、單氟甲基、二氟甲基、乙基、1,1,1-三氟乙-2-基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環丁基甲基、環戊基、環戊基甲基、環己基、環己基甲基、1,1-二氟環丁-3-基、1,1-二氟環戊-3-基、氧雜環丁-2-基、氧雜環丁-2-基-甲基、氧雜環丁-3-基、氧雜環丁-3-基-甲基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-3-基-甲基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-3-基-甲基、四氫吡喃-4-基、四氫吡喃-4-基-甲基、氮雜環丁-3-基、氮雜環丁-3-基-甲基、吡咯啶-3-基、吡咯啶-3-基-甲基、六氫吡啶-4-基、六氫吡啶-4-基-甲基、六氫吡啶-3-基及六氫吡啶-3-基-甲基。
  26. 2、3、4、5、10、11、12、20、21、22、23、24或25之化合物，其中該化合物具有選自由以下組成之群之式：
  27. 6、7、8、9、10、11、20、21、22、23、24或25之化合物，其中該化合物具有選自由以下組成之群之式： 其中在式III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f及III-g中，XH1 及XH2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：N、NH、N(R4/5cy )、CH或C(R4/5cy )。
  28. 如請求項27之化合物，其中XH1 及XH2 獨立地係CH或C(R4/5cy )。
  29. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：5-(5-異丙基-1-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，2-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇，2-(3-(6-胺基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇，2-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙腈，2-(3-(6-胺基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙腈， 2-(3-(6-胺基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙腈，5-(1-異丙基-5-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，1-(3-(1-(環丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁-1-基)乙酮，1-(3-(1-(環丙基甲基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁-1-基)乙酮，1-(3-(1-異丙基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁-1-基)乙酮，1-(3-(1-甲基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁-1-基)乙酮，1-(3-(1-異丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁-1-基)乙酮，外消旋-5-(1-(環丙基甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1,5-雙(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，(R )-5-(1-(環丙基甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，(S )-5-(1-(環丙基甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶， 5-(1-(3,3-二氟環丁基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-(3,3-二氟環丁基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1,5-雙(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-氯吡啶-2-胺，5-(1,5-雙(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-(3,3-二氟環丁基)-5-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-((R)-四氫呋喃-3-基)-5-((S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-((R)-3,3-二氟環戊基)-5-((R)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(5-((R)-四氫呋喃-3-基)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1,5-雙((S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1,5-雙((R)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-((S)-3,3-二氟環戊基)-5-((S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-((R)-3,3-二氟環戊基)-5-((S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶， 5-(1-((S)-3,3-二氟環戊基)-5-((R)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，1-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)環戊醇，5-(1-(3,3-二氟環丁基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-(3,3-二氟環丁基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，5-(1-(3,3-二氟環丁基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶-2-胺，5-(1-(3,3-二氟環丁基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，3-氯-5-(1-(3,3-二氟環丁基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-異丙基-5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-異丙基-5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，4-(1-(3,3-二氟環丁基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)-1-甲基六氫吡啶-2-酮，4-(3-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)-1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-5-基)-1-甲基六氫吡啶-2-酮，4-(3-(6-胺基-5-氟吡啶-3-基)-1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-5-基)-1-甲基六氫吡啶-2-酮，4-(1-(3,3-二氟環丁基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)-1-甲基六氫吡啶-2-酮， 5-(1-異丙基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈，1-(4-(1-甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基)乙酮，1-(4-(1-甲基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基)乙酮，1-(4-(1-異丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基)乙酮，1-(4-(1-異丙基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基)乙酮，2-(4-(1-異丙基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基)乙腈，2-(4-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基)乙腈，5-(1-異丙基-5-(1-(2-甲氧基乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，3-氯-5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，3-氟-5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶， 5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮，6-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，3-甲基-5-(1-甲基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，3-氯-5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，3-氟-5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-甲基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，3-氯-5-(1-環戊基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺， 3-氯-5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮，3-氯-5-(5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，3-氟-5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈，3-氯-5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，6-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮，5-(1-環戊基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-胺，3-乙氧基-5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，3-異丙氧基-5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺， 5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-乙氧基吡啶-2-胺，5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-異丙氧基吡啶-2-胺，3-(環丙基甲氧基)-5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-環戊基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺，5-(1-環戊基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-異丙氧基吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，2-胺基-5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)菸鹼甲腈，2-胺基-5-(1-環戊基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)菸鹼甲腈，7-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪，5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，6-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶，5-(5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺， 3-環丙基-5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，3-(二氟甲氧基)-5-(1-異丙基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-(3,3-二氟環戊基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺，5-(5-(1-環丁基六氫吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(5-(1-環丁基六氫吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-異丙基-5-(4-甲氧基-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(5-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(5-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-環戊基-1H-吡唑-3-基)-3-氯吡啶-2-胺，5-(5-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(5-((1R,5S,6r)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(甲基磺醯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺5-(5-((1R,5S,6r)-3-(2,2-二氟乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，3-(二氟甲氧基)-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺， 3-氯-5-(1-(氧雜環丁-3-基)-5-((1R,5S,6r)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，2-胺基-5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)菸鹼甲腈，7-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺，1-((1R,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)乙酮，3-氯-5-(5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，3-(二氟甲氧基)-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-異丁基-5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺， 5-(1-(環丁基甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺，5-(5-((1R,5S,6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，3-((1R,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)丙腈，1-((1R,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)-2-甲基丙-2-醇，5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(1-甲氧基丙-2-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，(1R,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸異丙酯，3-((1R,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)丁腈，5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈，5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-環戊基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-環戊基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環 [3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-環戊基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺，2-胺基-5-(1-環戊基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)菸鹼甲腈，5-(1-環戊基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-環丙基吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，3-(二氟甲氧基)-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，3-環丙基-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，2-胺基-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)菸鹼甲腈，5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺，3-異丙氧基-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-環丁基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-環丁基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺， 5-(1-環丁基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-異丙氧基吡啶-2-胺，3-氯-5-(5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-環丁基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺，5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-環丁基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-環丙基吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-環戊基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲基磺醯基)吡啶-2-胺，5-(1-環戊基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-異丙氧基吡啶-2-胺，5-(1-環戊基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺，3-(二氟甲基)-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-環丁基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺，5-(1-(環丁基甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，3-環丙基-5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺， 5-(1-(環丁基甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-環丙基吡啶-2-胺，5-(1-環丁基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺，5-(1-(環丁基甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺，5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺，5-(1-環戊基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺，5-(1-(第三丁基)-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-環丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-環丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲基)吡啶-2-胺，5-(1-環戊基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲基)吡啶-2-胺，7-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺，5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺，5-(5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺， 3-(1,1-二氟乙基)-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，3-(1,1-二氟乙氧基)-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，5-(1-((1-甲基環丙基)甲基)-5-((1R,5S,6r)-3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，5-(5-((1R,5S,6r)-3-環丁基-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-環戊基-1H-吡唑-3-基)-3-(甲基磺醯基)吡啶-2-胺，5-(1-異丙基-5-(3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，3-氯-5-(1-異丙基-5-(3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，3-(二氟甲氧基)-5-(1-異丙基-5-(3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，及5-(1-異丙基-5-(3-(氧雜環丁-3-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺，及其鹽。
  30. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至29中任一項之式I化合物及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  31. 一種抑制或預防中樞神經系統(CNS)神經元或其一部分變性之活體外方法，該方法包含向該CNS神經元投與如請求項1至29中任一項之式I化合物。
  32. 如請求項31之方法，其中該CNS神經元係在投與該藥劑之後用於將該CNS神經元移植或植入至人類患者中。
  33. 如請求項31至32中任一項之方法，其中向該CNS神經元投與包含投與存於醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之該式I化合 物。
  34. 如請求項31至32中任一項之方法，其進一步包含投與一或多種其他醫藥藥劑。
  35. 如請求項31至32中任一項之方法，其中該式I化合物之投與會使得JNK磷酸化、JNK活性及/或JNK表現降低。
  36. 如請求項31至32中任一項之方法，其中該式I化合物之投與會使得cJun磷酸化、cJun活性及/或cJun表現降低。
  37. 如請求項31至32中任一項之方法，其中該式I化合物之投與會使得p38磷酸化、p38活性及/或p38表現降低。
  38. 一種如請求項1至29中任一項之式I化合物之用途，其用於製備用以抑制或預防中樞神經系統(CNS)神經元或其一部分變性之醫藥。
  39. 如請求項1至12、17、20至25及29中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其用於醫學療法中。
  40. 一種如請求項1至29中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用以抑制或預防患有神經變性疾病或病況或具有發生該疾病或病況之風險之患者之中樞神經系統(CNS)神經元變性之醫藥。
  41. 一種如請求項1至29中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用以減少或預防罹患神經變性疾病或病況之患者之該疾病或病況之一或多種症狀之醫藥。
  42. 一種如請求項1至29中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用以減少罹患神經變性疾病或病況之患者之該疾病或病況之進展之醫藥。
  43. 如請求項40至42中任一項之用途，其中該神經變性疾病或病況係選自由以下組成之群：阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)；亨 廷頓氏病(Huntington's disease)；帕金森氏病(Parkinson's disease)；帕金森氏附加病；肌肉萎縮性脊髓側索硬化(ALS)；局部缺血；中風；顱內出血；腦出血；三叉神經痛；舌咽神經痛；伯耳氏癱(Bell's Palsy)；重症肌無力；肌肉營養不良；進行性肌萎縮；原發性脊髓側索硬化(PLS)；假延髓性麻痺；進行性延髓性麻痺；脊髓性肌萎縮；遺傳性肌萎縮；椎間盤症候群；頸椎關節黏連；神經叢病症；胸廓出口破壞症候群；周圍神經病變；吡咯紫質沉著病；多系統萎縮；進行性核上性麻痺；皮質基底節變性；路易體癡呆(dementia with Lewy bodies)；額顳癡呆；脫髓鞘病；吉蘭-巴爾氏症候群(Guillain-Barré syndrome)；多發性硬化；夏科-馬麗-圖斯氏病(Charcot-Marie_Tooth disease)；朊病毒病；克羅-雅克布氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)；傑茨曼-斯脫司勒-史茵克氏症候群(Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome，GSS)；致死性家族性失眠(FFI)；牛海綿狀腦病；皮克氏病(Pick's disease)；癲癇；AIDS癡呆複合症；因暴露於毒性化合物造成之神經損害，該等毒性化合物選自由重金屬、工業溶劑、藥物及化學治療藥劑組成之群；由物理、機械或化學創傷造成之神經系統損傷；青光眼；格子狀角膜營養不良；色素性視網膜炎；年齡相關性黃斑變性(AMD)；與濕性或乾性AMD相關之光感受器變性；其他視網膜變性；視神經玻璃膜疣；視神經病變及視神經炎。
  44. 如請求項40至42中任一項之用途，其中該神經變性疾病或病況係選自由以下組成之群：阿茲海默氏病、帕金森氏病及肌肉萎縮性脊髓側索硬化(ALS)。
  45. 如請求項1至12、17、20至25及29中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療性或預防性治療中樞神經系統(CNS) 神經元變性。
  46. 如請求項1至12、17、20至25及29中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療性或預防性治療神經變性疾病或病況。
  47. 如請求項45之化合物，其中該神經變性疾病或病況係選自由以下組成之群：阿茲海默氏病；亨廷頓氏病；帕金森氏病；帕金森氏附加病；肌肉萎縮性脊髓側索硬化(ALS)；局部缺血；中風；顱內出血；腦出血；三叉神經痛；舌咽神經痛；伯耳氏癱；重症肌無力；肌肉營養不良；進行性肌萎縮；原發性脊髓側索硬化(PLS)；假延髓性麻痺；進行性延髓性麻痺；脊髓性肌萎縮；遺傳性肌萎縮；椎間盤症候群；頸椎關節黏連；神經叢病症；胸廓出口破壞症候群；周圍神經病變；吡咯紫質沉著病；多系統萎縮；進行性核上性麻痺；皮質基底節變性；路易體癡呆；額顳癡呆；脫髓鞘病；吉蘭-巴爾氏症候群；多發性硬化；夏科-馬麗-圖斯氏病；朊病毒病；克羅-雅克布氏病；傑茨曼-斯脫司勒-史茵克氏症候群(GSS)；致死性家族性失眠(FFI)；牛海綿狀腦病；皮克氏病；癲癇；AIDS癡呆複合症；因暴露於毒性化合物造成之神經損害，該等毒性化合物選自由重金屬、工業溶劑、藥物及化學治療藥劑組成之群；由物理、機械或化學創傷造成之神經系統損傷；青光眼；格子狀角膜營養不良；色素性視網膜炎；年齡相關性黃斑變性(AMD)；與濕性或乾性AMD相關之光感受器變性；其他視網膜變性；視神經玻璃膜疣；視神經病變及視神經炎。
  48. 如請求項45之化合物，其中該神經變性疾病或病況係選自由以下組成之群：阿茲海默氏病、帕金森氏病及肌肉萎縮性脊髓側索硬化(ALS)。
TW103101870A 2013-01-18 2014-01-17 ３－取代吡唑及其用途 TWI498325B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361754501P 2013-01-18 2013-01-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201434825A TW201434825A (zh) 2014-09-16
TWI498325B true TWI498325B (zh) 2015-09-01

Family

ID=50031308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103101870A TWI498325B (zh) 2013-01-18 2014-01-17 ３－取代吡唑及其用途

Country Status (13)

Country Link
US (2) US9550777B2 (zh)
EP (1) EP2945938B1 (zh)
JP (1) JP6199991B2 (zh)
KR (1) KR101701663B1 (zh)
CN (1) CN104918934B (zh)
AR (1) AR094502A1 (zh)
BR (1) BR112015016395A2 (zh)
CA (1) CA2896187A1 (zh)
HK (1) HK1209114A1 (zh)
MX (1) MX2015009270A (zh)
RU (1) RU2015131314A (zh)
TW (1) TWI498325B (zh)
WO (1) WO2014111496A1 (zh)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2871695A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted dipyridylamines and uses thereof
EP2968297B1 (en) 2013-03-15 2018-09-26 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors
CA2907912A1 (en) 2013-05-01 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag C-linked heterocycloalkyl substituted pyrimidines and their uses
MX2016008110A (es) * 2013-12-20 2016-08-19 Hoffmann La Roche Derivados de pirazol como inhibidores de la cinasa de cremallera de leucina dual (dlk) y usos de los mismos.
JP2017528486A (ja) 2014-09-17 2017-09-28 ヴァーセオン コーポレイション セリンプロテアーゼ阻害剤としてのピラゾリル置換ピリドン化合物
PL3261639T3 (pl) * 2015-02-27 2022-12-19 Verseon International Corporation Podstawione związki pirazolowe jako inhibitory proteazy serynowej
WO2018044808A1 (en) * 2016-08-29 2018-03-08 Board Of Regents, University Of Texas System Inhibitors of dual leucine ziper (dlk) kinase for the treatment of disease
LT3510033T (lt) 2016-09-09 2022-02-25 Novartis Ag Junginiai ir kompozicijos kaip endosominių toll tipo receptorių inhibitoriai
US20180085104A1 (en) * 2016-09-27 2018-03-29 Arthrex, Inc. Arthroscopic retracting probe
MX2019006645A (es) * 2016-12-08 2019-08-26 Univ Texas Inhibidores biciclo[1.1.1]pentano de la cinasa de cremallera de leucina dual (dlk) para el tratamiento de enfermedades.
US10550726B2 (en) * 2017-01-30 2020-02-04 General Electric Company Turbine spider frame with additive core
PT3652178T (pt) 2017-07-14 2024-03-18 H Hoffnabb La Roche Ag Compostos bicíclicos de cetona e métodos de utilização dos mesmos
EP3694858B1 (en) 2017-10-11 2023-01-11 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic compounds for use as rip1 kinase inhibitors
MX2020003451A (es) 2017-10-31 2020-08-03 Hoffmann La Roche Sulfonas y sulfoxidos biciclicos y metodos de uso de los mismos.
TW201927738A (zh) * 2017-12-14 2019-07-16 丹麥商Ｎｍｄ藥品公司 用於治療神經肌肉病症的化合物
CN108282723B (zh) * 2017-12-21 2020-06-16 瑞声科技(新加坡)有限公司 扬声器箱
CN112074519B (zh) 2018-04-20 2024-08-02 豪夫迈·罗氏有限公司 作为rip1激酶抑制剂用于治疗例如肠易激综合征(ibs)的化合物
US12083114B2 (en) 2018-12-19 2024-09-10 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of SARM1 in combination with neuro-protective agents
TW202043229A (zh) 2019-01-11 2020-12-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙環酮化合物及其使用方法
US11560366B2 (en) 2019-10-21 2023-01-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Bicyclo[1.1.1]pentane inhibitors of dual leucine zipper (DLK) kinase for the treatment of disease
IL301817A (en) 2020-10-13 2023-06-01 Univ Johns Hopkins SUBSTITUTED 4-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)THIOPHENE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND USE THEREOF
CA3229861A1 (en) * 2021-09-01 2023-03-09 John F. BROGNARD Mixed lineage kinase inhibitors and methods of use
WO2025021997A1 (en) 2023-07-27 2025-01-30 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts New map4k1 inhibitors
CN118084767A (zh) * 2024-04-02 2024-05-28 康龙化成手性医药技术(宁波)有限公司 一种外型-6-氟甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷盐酸盐及其衍生物的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011149950A2 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 University Of Rochester Bicyclic heteroaryl kinase inhibitors and methods of use

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
US5004697A (en) 1987-08-17 1991-04-02 Univ. Of Ca Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier
US5268164A (en) 1990-04-23 1993-12-07 Alkermes, Inc. Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides
US5112596A (en) 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
EP0652775B1 (en) 1992-07-27 2000-04-19 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by the SECRETARY OF THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Targeting of liposomes to the blood-brain barrier
WO1995034563A1 (en) 1994-06-16 1995-12-21 Pfizer Inc. Pyrazolo and pyrrolopyridines
US6514221B2 (en) 2000-07-27 2003-02-04 Brigham And Women's Hospital, Inc. Blood-brain barrier opening
WO2002017930A2 (en) 2000-08-30 2002-03-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
US7034036B2 (en) 2000-10-30 2006-04-25 Pain Therapeutics, Inc. Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier
DE10121982B4 (de) 2001-05-05 2008-01-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB0117396D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2002322720B2 (en) 2001-07-25 2008-11-13 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
US20030162695A1 (en) 2002-02-27 2003-08-28 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
US7220833B2 (en) 2002-12-03 2007-05-22 Thomas Nelson Artificial low-density lipoprotein carriers for transport of substances across the blood-brain barrier
US20050089473A1 (en) 2003-09-10 2005-04-28 Cedars-Sinai Medical Center Potassium channel mediated delivery of agents through the blood-brain barrier
ME01788B (me) * 2004-08-26 2011-02-28 Pfizer Enantiomerno čista aminoheteroaril jedinjenja kao inhibitori protein kinaza
PL1784396T3 (pl) * 2004-08-26 2011-05-31 Pfizer Związki aminoheteroarylowe podstawione pirazolem jako inhibitory kinazy białkowej
DE102007028515A1 (de) * 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh 6-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
KR20100038119A (ko) * 2007-08-01 2010-04-12 화이자 인코포레이티드 피라졸 화합물 및 ｒａｆ 억제제로서 이의 용도
KR20100089090A (ko) * 2007-10-25 2010-08-11 아스트라제네카 아베 세포 증식 장애의 치료에 유용한 피리딘 및 피라진 유도체
AU2009253046A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Foster Wheeler Energia Oy Method of and system for generating power by oxyfuel combustion
TW201041888A (en) * 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2490698A4 (en) 2009-10-22 2013-09-25 Hoffmann La Roche MODULATION OF AXONES DEGENERATION
EP2516438A4 (en) * 2009-12-23 2013-06-12 Plexxikon Inc COMPOUNDS AND METHODS FOR KINASE MODULATION AND DISPLAYS THEREFOR
UY33288A (es) * 2010-03-25 2011-10-31 Glaxosmithkline Llc Derivados de indolina inhibidores de la proteina quinasa r del reticulo endoplasmatico
US8598156B2 (en) * 2010-03-25 2013-12-03 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
CA2796967C (en) * 2010-05-04 2015-12-01 Pfizer Inc. Heterocyclic derivatives as alk inhibitors
AR081039A1 (es) * 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
SI2712358T1 (sl) * 2011-05-13 2017-03-31 Array Biopharma, Inc. Spojine pirolidinil sečnine, pirolidinil tiosečnine in pirolidinil gvanidina kot inhibitorji kinaze trka
CA2871695A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted dipyridylamines and uses thereof
CA2907912A1 (en) * 2013-05-01 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag C-linked heterocycloalkyl substituted pyrimidines and their uses
PE20200447A1 (es) * 2013-05-01 2020-02-28 Hoffmann La Roche Compuestos de biheteroarilo y usos de los mismos
MX2016008110A (es) * 2013-12-20 2016-08-19 Hoffmann La Roche Derivados de pirazol como inhibidores de la cinasa de cremallera de leucina dual (dlk) y usos de los mismos.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011149950A2 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 University Of Rochester Bicyclic heteroaryl kinase inhibitors and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
JP6199991B2 (ja) 2017-09-20
CA2896187A1 (en) 2014-07-24
RU2015131314A (ru) 2017-02-27
AR094502A1 (es) 2015-08-05
KR20150108390A (ko) 2015-09-25
EP2945938A1 (en) 2015-11-25
MX2015009270A (es) 2015-10-30
CN104918934B (zh) 2017-12-22
JP2016505028A (ja) 2016-02-18
US9550777B2 (en) 2017-01-24
HK1209114A1 (zh) 2016-03-24
US10028942B2 (en) 2018-07-24
BR112015016395A2 (pt) 2017-07-11
US20170087137A1 (en) 2017-03-30
CN104918934A (zh) 2015-09-16
EP2945938B1 (en) 2018-03-07
US20160002228A1 (en) 2016-01-07
TW201434825A (zh) 2014-09-16
WO2014111496A1 (en) 2014-07-24
KR101701663B1 (ko) 2017-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI498325B (zh) ３－取代吡唑及其用途
CN112166110B (zh) Shp2磷酸酶抑制剂及其使用方法
CN112135824B (zh) 作为免疫调节剂的杂环化合物
TWI710558B (zh) 二雜芳基化合物及其用途
JP6228310B2 (ja) ピラゾール誘導体及びｄｌｋの阻害剤としてのその使用
CN105164114B (zh) C‑连接的杂环烷基取代的嘧啶类和它们的用途
TWI480282B (zh) 稠合雜環衍生物及其用途
CN107406462B (zh) 三环dlk抑制剂及其用途
WO2020108590A1 (zh) 嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110072863A (zh) Rip1激酶抑制剂及使用方法
CN106029076A (zh) 作为bet溴域抑制剂的苯并哌嗪组合物
TW202104223A (zh) 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
JP2020527174A (ja) Ａｔｒキナーゼの複素環式阻害剤
WO2021249913A9 (en) 2'-(quinolin-3-yl)-5',6'-dihydrospiro[azetidine-3,4'-pyrrolo[1,2-b]pyrazole]-1-carboxylate derivatives and related compounds as map4k1 (hpk1) inhibitors for the treatment of cancer
CN116113635A (zh) 作为黑皮质素4受体拮抗剂的螺环化合物及其用途
WO2021233236A1 (zh) 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
KR20160098498A (ko) 피라졸 유도체 및 dlk의 억제제로서 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees