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CN114728975A - 唑稠合的哒嗪-3(2h)-酮衍生物 - Google Patents

唑稠合的哒嗪-3(2h)-酮衍生物 Download PDF

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CN114728975A
CN114728975A CN202080079367.0A CN202080079367A CN114728975A CN 114728975 A CN114728975 A CN 114728975A CN 202080079367 A CN202080079367 A CN 202080079367A CN 114728975 A CN114728975 A CN 114728975A
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CN
China
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dihydro
pyridazin
acetamide
ethyl
oxo
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Application number
CN202080079367.0A
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霍尔格·莫内舍因
肖恩·墨菲
斯科特·奥尔森
娜塔莎·奥罗克
霍莉·雷查德
梅琳达·戴维斯
贝蒂·拉姆
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

公开了式(1)的化合物及其药物可接受的盐，其中α、β、n、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、X1、X2、X3和X7在说明书中定义。本公开内容还涉及用于制备式(1)的化合物的材料和方法，涉及包含它们的药物组合物，以及涉及它们用于治疗与GPR139相关的疾病、病症和病况的用途。

Description

唑稠合的哒嗪-3(2H)-酮衍生物
本申请要求于2019年9月16日提交的第62/901,052号美国临时申请的优先权，所述美国临时申请通过援引整体并入本文。
本公开内容涉及作为GPR139激动剂的唑稠合的吡啶-3(2H)-酮衍生物，涉及包含它们的药物组合物，以及涉及它们用于治疗与GPR139相关的疾病、病症和病况(包括精神分裂症、抑郁症和物质使用障碍)的用途。
GPR139是孤儿G蛋白偶联受体。GPR139可以与Gs、Gq和Gi信号传导结合，并且当在哺乳动物细胞中重组表达时似乎是组成型活性。GPR139在中枢神经系统(CNS)中表达，在胰腺和垂体中以较低程度表达，在其它外周组织中以低水平表达。
GPR139在不同物种中高度保守。例如，人、小鼠和大鼠GPR139蛋白序列在氨基酸水平上具有大于94％的同一性。在脑中的主要表达和跨不同物种的高度序列同源性表明GPR139在生理学中具有重要作用。
我们已经发现GPR139在小鼠的缰内侧核中具有最强的表达。缰(habenula)接收来自基底神经节和边缘系统的输入，并向包含多巴胺能和血清素能神经元的中脑和前脑结构发送输出。缰核参与奖赏、疼痛处理、生殖行为、营养、睡眠-觉醒周期、应激反应、认知和学习。
诸多发现表明缰在精神分裂症中的作用。在患有精神分裂症的人中松果体和缰的大面积钙化更常见，并且fMRI研究已经显示在患有精神分裂症的患者中缰的活化改变。而且，在困难样本匹配任务中的错误之后，缰在对照个体中被活化，而在患有精神分裂症的患者中未被活化。使用可卡因或安非他明的慢性治疗在大鼠中损害缰的输出途径，导致精神分裂症样状态。预期GPR139调节剂可用于治疗精神分裂症和其它CNS病症，例如抑郁症、孤独症和物质使用障碍。
公开的PCT申请WO 2016/081736和WO 2014/152917描述了GPR139的活化剂。此外，Vignir Isberg,Kirsten B.Andersen,Christoph Bisig,等人,J.Chem.Inf.Model.54:1553-57(2014)和Feng Shi,Jing Kang Shen,Danqi Chen等人,Med.Chem.Lett.2,303-06(2011)描述了GPR139的激动剂。
本公开内容提供了唑稠合的吡啶-3(2H)-酮衍生物、其互变异构体和前述任一种的药物可接受的盐。本公开内容还提供了包含唑稠合的吡啶-3(2H)-酮衍生物、其互变异构体和前述任一种的药物可接受的盐的药物组合物，并且提供了唑稠合的吡啶-3(2H)-酮衍生物、其互变异构体和前述任一种的药物可接受的盐用于治疗与GPR139相关的疾病、病症和病况(包括精神分裂症和抑郁症)的用途。
本公开内容的一个方面提供了式1的化合物：
Figure BDA0003644718670000021
其互变异构体或者所述化合物或互变异构体的药物可接受的盐，其中：
α是单键，β是双键，X1是NR1N，以及(i)X2是N并且X3是CR3C或(ii)X2是CR2并且X3选自N和CR3C；或者
α是双键，β是单键，X3是NR3N，以及(i)X1是N并且X2是CR2或(ii)X1是CR1C并且X2选自N和CR2；
n选自0和1；
R1C、R2、R3C和R4各自独立地选自
(a)氢；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C3-8环烷基；
R1N和R3N各自独立地选自各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和C6-10芳基；
R5选自氢和C1-6烷基，以及
R6选自C1-6烷基和C3-8环烷基；或者
R5和R6与它们各自分别连接的氮原子和碳原子一起形成C3-6杂环，所述杂环是单环并且具有一个作为杂原子的环原子；
X7选自N和CR7；
R7选自
(a)氢、卤素、氰基、羟基和氨基；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R8和R9各自独立地选自
(a)氢、卤素、氰基、羟基和氨基；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；或者
R8和R9与它们连接的碳原子一起形成C4-5杂环，所述杂环具有一个或两个作为杂原子的环原子，每个杂原子独立地选自N、O和S；
R10和R11各自独立地选自
(a)氢、卤素、氰基、羟基和氨基；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基。
本公开内容的另一方面提供选自实施例化合物的化合物、其互变异构体和前述任一种的药物可接受的盐。
本公开内容的另一方面提供药物组合物，其包含式1的化合物、其互变异构体、或者式1的化合物或其互变异构体的药物可接受的盐；和药物可接受的赋形剂。
本公开内容的其它方面提供了用作药物的式1的化合物、其互变异构体、或者式1的化合物或其互变异构体的药物可接受的盐。
本公开内容的另一方面提供了用于治疗与GPR139相关的疾病、病症或病况的式1的化合物、其互变异构体、或者式1的化合物或其互变异构体的药物可接受的盐。
本公开内容的其它方面提供了式1的化合物、其互变异构体、或者式1的化合物或其互变异构体的药物可接受的盐，其用于治疗选自以下的疾病、病症或病况：精神分裂症、孤独症谱系障碍、睡眠障碍、抑郁症、双相型障碍、认知缺损、注意力缺陷多动症、创伤后应激障碍、物质使用障碍、物质滥用、药物成瘾、进食障碍、强迫症、焦虑症、癫痫、疼痛、纤维肌痛、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。
本公开内容的其它方面提供了用于制造用于治疗与GPR139相关的疾病、病症或病况的药物的式1的化合物、其互变异构体、或者式1的化合物或其互变异构体的药物可接受的盐。
本公开内容的另一方面提供了活化个体中的GPR139的方法，所述方法包括向个体施用式1的化合物、其互变异构体、或者式1的化合物或其互变异构体的药物可接受的盐。
本公开内容的其它方面提供了用于治疗与GPR139相关的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括向个体施用有效量的式1的化合物、其互变异构体、或者式1的化合物或其互变异构体的药物可接受的盐。
本公开内容的其它方面提供了用于治疗个体中的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括向个体施用有效量的式1的化合物、其互变异构体、或者式1的化合物或其互变异构体的药物可接受的盐，其中所述疾病、病症或病况选自精神分裂症、孤独症谱系障碍、睡眠障碍、抑郁症、双相型障碍、认知缺损、注意力缺陷多动症、创伤后应激障碍、物质使用障碍、物质滥用、药物成瘾、进食障碍、强迫症、焦虑症、癫痫、疼痛、纤维肌痛、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。
本公开内容的其它方面提供了式1的化合物、其互变异构体、或者式1的化合物或其互变异构体的药物可接受的盐；以及至少一种额外的药理活化剂。
除非另有说明，否则本公开内容使用以下提供的定义。
“取代的”当关于化学取代基或部分(例如，C1-6烷基基团)使用时意指所述取代基或部分的一个或多个氢原子已经被一个或多个非氢原子或基团替代，条件是满足化合价要求并且所述取代产生化学稳定的化合物。
“约”或“大约”当关于可测量的数值变量使用时是指变量的指示值和变量在指示值的实验误差内或在指示值的±10％内的所有值，无论哪一个更大。
“激动剂”是指完全激动剂和部分激动剂。
“烷基”是指通常具有指定数量的碳原子的直链和支链饱和烃基(例如，C1-4烷基是指具有1个至4个(即，1、2、3或4个)碳原子的烷基基团，C1-6烷基是指具有1个至6个碳原子的烷基基团，等)。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、正己基等。
“烷二基”是指二价烷基基团，其中烷基如上所定义，并且通常具有指定数量的碳原子(例如，C1-4烷二基是指具有1个至4个(即，1、2、3或4个)碳原子的烷二基基团，C1-6烷二基是指具有1个至6个碳原子的烷二基基团，等)。烷二基基团的实例包括亚甲基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,1-二基、异丁烷-1,3-二基、异丁烷-1,1-二基、异丁烷-1,2-二基等。
“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键并且通常具有指定数量的碳原子的直链和支链烃基。烯基基团的实例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基等。
“炔基”是指具有一个或多个碳-碳叁键并且通常具有指定数量的碳原子的直链或支链烃基。炔基基团的实例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基等。
“烷氧基”是指通常具有指定数量的碳原子、通过氧原子连接的直链和支链饱和烃基(例如，C1-4烷氧基是指具有1个至4个(即，1、2、3或4个)碳原子的烷氧基基团，C1-6烷氧基是指具有1个至6个碳原子的烷氧基基团，等)。烷氧基基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊-1-基氧基、戊-2-基氧基、戊-3-基氧基、3-甲基丁-1-基氧基、3-甲基丁-2-基氧基、2-甲基丁-2-基氧基、2,2,2-三甲基乙-1-基氧基、正己氧基等。
“卤代”、“卤素”和“卤基”可以互换使用，并且是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代炔基”分别是指被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基和炔基，其中烷基、烯基和炔基如上所定义，并且通常具有指定数量的碳原子。卤代烷基基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1-氯乙基、1,1-二氯乙基、1-氟-1-甲基乙基、1-氯-1-甲基乙基等。
“环烷基”是指通常具有构成环的指定数量的碳原子的饱和单环和双环烃基(例如，C3-8环烷基是指具有3个至8个碳原子作为环成员的环烷基基团)。双环烃基团可以包括孤立环(两个环不共享碳原子)、螺环(两个环共享一个碳原子)、稠环(两个环共享两个碳原子和两个公共碳原子之间的键)和桥环(两个环共共享两个碳原子，但没有公共键)。环烷基基团可以通过任何环原子连接，除非这样的连接会违反化合价要求，并且如果指出，可以任选地包括一个或多个非氢取代基，除非这样的取代会违反化合价要求。
单环环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。稠合双环环烷基基团的实例包括双环[2.1.0]戊基(即，双环[2.1.0]戊-1-基、双环[2.1.0]戊-2-基和双环[2.1.0]戊-5-基)、双环[3.1.0]己基、双环[3.2.0]庚基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、双环[4.2.0]辛基、双环[4.3.0]壬基、双环[4.4.0]癸基等。桥环烷基基团的实例包括双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[4.1.1]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[4.2.1]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[4.2.2]癸基、双环[4.3.1]癸基、双环[3.3.3]十一烷基、双环[4.3.2]十一烷基、双环[4.3.3]十二烷基等。螺环烷基基团的实例包括螺[3.3]庚基、螺[2.4]庚基、螺[3.4]辛基、螺[2.5]辛基、螺[3.5]壬基等。孤立双环环烷基基团的实例包括衍生自双(环丁烷)、环丁烷环戊烷、双(环戊烷)、环丁烷环己烷、环戊烷环己烷、双(环己烷)等的那些。
“环烷二基”是指二价环烷基基团，其中环烷基如上所定义，并且通常具有指定数量的碳原子(例如，C3-4环烷二基是指具有3个至4个(即，3个或4个)碳原子的环烷二基基团，C3-6环烷二基是指具有3个至6个碳原子的环烷二基基团，等)。环烷二基基团的实例包括环丙-1,1-二基、环丙-1,2-二基、环丁-1,1-二基、环丁-1,2-二基等。
“亚环烷基”是指二价单环环烷基基团，其中环烷基如上所定义，其通过基团的单个碳原子连接，并且通常具有构成环的指定数量的碳原子(例如，C3-6亚环烷基是指具有3个至6个碳原子作为环成员的亚环烷基基团)。实例包括亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和亚环己基。
“环烯基”是指部分不饱和的单环和双环烃基，其通常具有构成环的指定数量的碳原子。如同环烷基基团，双环环烯基基团可以包括孤立环、螺环、稠环或桥环。类似地，环烯基基团可以通过任何环原子连接，并且如果指出，可以任选地包括一个或多个非氢取代基，除非这样的连接或取代会违反化合价要求。环烯基基团的实例包括上述环烷基基团的部分不饱和类似物，例如环丁烯基(即，环丁烯-1-基和环丁烯-3-基)、环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基等。
“芳基”是指完全不饱和的单环芳香烃以及具有至少一个芳香环的多环烃，单环和多环芳基基团二者通常具有构成它们的环成员的指定数量的碳原子(例如，C6-14芳基是指具有6个至14个碳原子作为环成员的芳基基团)。基团可以通过任何环原子连接，并且如果指出，可以任选地包括一个或多个非氢取代基，除非这样的连接或取代会违反化合价要求。芳基基团的实例包括苯基、联苯基、环丁烯基、茚基、萘基、苯并环庚烷基、亚联苯基、芴基、衍生自环庚三烯阳离子的基团等。
“亚芳基”是指二价芳基基团，其中芳基如上所定义。亚芳基基团的实例包括亚苯基(即，苯-1,2-二基)。
“杂环”和“杂环基”可以互换使用，并且是指具有由碳原子和1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子组成的环原子的饱和或部分不饱和的单环或双环基团。单环和双环基团二者在它们的环中通常具有指定数量的碳原子(例如，C2-8杂环基是指具有2个至8个碳原子和1个至4个杂原子作为环成员的杂环基基团)。如同双环环烷基基团，双环杂环基基团可以包括孤立环、螺环、稠环和桥环，其中至少一个环包含一个或多个杂原子。杂环基基团可以通过任何环原子连接，并且如果指出，可以任选地包括一个或多个非氢取代基，除非这样的连接或取代会违反化合价要求或产生化学不稳定的化合物。杂环基基团的实例包括氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮丙啶基(例如，氮丙啶-1-基和氮丙啶-2-基)、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧杂硫杂环己烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、1,4-氮杂噻烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧杂硫杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫杂氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、3,4-二氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1,2-二氢吡啶基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,6-二氢嘧啶基、1,2,3,4-四氢嘧啶基和1,2-二氢吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪基。
“杂环-二基”是指通过基团的两个环原子连接的杂环基基团，其中杂环基如上所定义。它们在它们的环中通常具有指定数量的碳原子(例如，C2-8杂环二基是指具有2个至8个碳原子和1个至4个杂原子作为环成员的杂环二基基团)。杂环二基基团的实例包括上述杂环基团的多价类似物，例如吗啉-3,4-二基、吡咯烷-1,2-二基、1-吡咯烷基-2-亚基、1-吡啶基-2-亚基、1-(4H)-吡唑基-5-亚基、1-(3H)-咪唑基-2-亚基、3-噁唑基-2-亚基、1-哌啶基-2-亚基、1-哌嗪基-6-亚基等。
“杂芳环”和“杂芳基”可以互换使用，并且是指不饱和的单环芳香基团以及具有至少一个芳香环的多环基团，所述基团各自具有由碳原子和1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子组成的环原子。单环和多环基团二者通常都具有指定数量的碳原子作为环成员(例如，C1-9杂芳基是指具有1个至9个碳原子和1个至4个杂原子作为环成员的杂芳基基团)，并且可以包括其中任何上述单环杂环与苯环稠合的任何双环基团。杂芳基基团可以通过任何环原子(或稠环的环原子)连接，并且如果指出，可以任选地包括一个或多个非氢取代基，除非这样的连接或取代会违反化合价要求或产生化学不稳定的化合物。杂芳基基团是实例包括单环基团，例如吡咯(例如，吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-噁-2,3-二唑基、1-噁-2,4-二唑基、1-噁-2,5-二唑基、1-噁-3,4-二唑基、1-噻-2,3-二唑基、1-噻-2,4-二唑基、1-噻-2,5-二唑基、1-噻-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
杂芳基基团的实例还包括双环基团，例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、1H-吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、1H-异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并三唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、7H-嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基、嘧啶并[4,5-d]嘧啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、四唑并[1,5-a]吡啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基和4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基。
“亚杂芳基”是指通过基团的两个环原子连接的杂芳基基团，其中杂芳基如上所定义。它们在它们的环中通常具有指定数量的碳原子(例如，C3-5亚杂芳基是指具有3个至5个碳原子和1个至4个杂原子作为环成员的亚杂芳基基团)。亚杂芳基基团的实例包括上述杂芳基基团的多价类似物，例如吡啶-2,3-二基、吡啶-3,4-二基、吡唑-4,5-二基、吡唑-3,4-二基等。
“氧代”是指双键氧(＝O)。
“离去基团”是指在断裂过程期间离开分子的任何基团，包括取代反应、消除反应和加成-消除反应。离去基团可以是离核的(nucleofugal)，其中该基团与以前用作离去基团与分子之间的键的一对电子一起离开，或者可以是离电的(electrofugal)，其中该基团在没有这对电子的情况下离开。离核离去基团离开的能力取决于其碱强度，最强的碱是最差的离去基团。常见的离核离去基团包括氮(例如，来自重氮盐)；磺酸盐，包括烷基磺酸盐(例如，甲磺酸盐)、氟代烷基磺酸盐(例如，三氟甲磺酸盐、六氟甲磺酸盐、九氟甲磺酸盐和三氟乙磺酸盐(tresylate))和芳基磺酸盐(例如，甲苯磺酸盐、溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐和硝基苯磺酸盐)。其它包括碳酸盐、卤离子、羧酸根阴离子、酚根离子和醇盐。一些较强的碱，例如NH2 -和OH-可以通过用酸处理而成为更好的离去基团。常见的离电离去基团包括质子、CO2和金属。
“相反对映异构体”是指作为参比分子的非重叠镜像的分子，其可以通过反转参比分子的所有立体中心而获得。例如，如果参比分子具有S绝对立体化学构型，则相反对映异构体具有R绝对立体化学构型。同样地，如果参比分子具有S,S绝对立体化学构型，则相反对映异构体具有R,R立体化学构型，等等。
具有给定立体化学构型的化合物的“立体异构体”和“立体异构体”是指化合物的相反对映异构体以及任何非对映异构体，包括化合物的几何异构体(Z/E)。例如，如果化合物具有S,R,Z立体化学构型，则其立体异构体将包括其具有R,S,Z构型的相反对映异构体和其具有S,S,Z构型、R,R,Z构型、S,R,E构型、R,S,E构型、S,S,E构型和R,R,E构型的非对映异构体。如果未指定化合物的立体化学构型，则“立体异构体”是指化合物的任何一种可能的立体化学构型。
“基本上纯的立体异构体”及其变体是指含有具有指定立体化学构型的化合物的样品，并且其占样品的至少约95％。
“纯立体异构体”及其变体是指含有具有指定立体化学构型的化合物的样品，并且其占样品的至少约99.5％。
“个体”是指哺乳动物，包括人。
“药物可接受的”物质是指适合施用于个体的那些物质。
“治疗”是指逆转、减轻、抑制所述术语所适用的疾病、病症或病况的进展，或预防所述术语所适用的疾病、病症或病况，或者逆转、减轻、抑制所述疾病、病患或病况的一种或多种症状的进展，或预防所述疾病、病患或病况的一种或多种症状。
“治疗”是指如上文刚刚定义的“治疗”的行为。
“药物”、“药物物质”、“活性药物成分”等是指可用于治疗需要治疗的个体的化合物(例如，式1的化合物，包括亚类化合物和在说明书中具体命名的化合物)。
药物的“有效量”、药物的“治疗有效量”等是指可用于治疗个体的药物的量，并且可取决于个体的体重和年龄以及给药途径等。
“赋形剂”是指用于药物的任何稀释剂或媒介物。
“药物组合物”是指一种或多种药物物质和一种或多种赋形剂的组合。
“药物产品”、“药物剂型”、“剂型”、“最终剂型”等是指适于治疗需要治疗的个体的药物组合物，并且通常可以呈片剂、胶囊、含有粉末或颗粒的小药囊、液体溶液或混悬液、贴剂、膜等的形式。
“与GPR139相关的病况”和类似短语是指个体的疾病、病症或病况，对于所述疾病、病症或病况，GPR139的活化(激动)可提供治疗或预防益处。
在本说明书中可以使用以下缩写：Ac(乙酰基)；ACN(乙腈)；AIBN(偶氮-双-异丁腈)；API(活性药物成分)；aq(溶液)；B2pin2(4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷))；BINAP(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)；Boc(叔丁氧基羰基)；Cbz(苄氧羰基)；CDI(1,1'-羰基二咪唑)；dba(二亚苄基丙酮)；DAST(N,N-二乙基氨基三氟化硫)；DCC(1,3-二环己基碳二亚胺)；DCE(1,1-二氯乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，休尼希氏碱(Hünig's Base))；DMA(N,N-二甲基乙酰胺)；DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；dppf(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)；DTT(二硫苏糖醇)；EC50(半最大响应时的有效浓度)；EDA(乙氧基化十二烷醇，
Figure BDA0003644718670000121
)；EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺)；EDTA(乙二胺四乙酸)；ee(对映体过量)；eq(当量)；Et(乙基)；Et3N(三乙胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；HATU(2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V))；HEPES(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸)；HOAc(乙酸)；HOBt(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇)；IC50(50％抑制时的浓度)；IPA(异丙醇)；IPAc(乙酸异丙酯)；IPE(异丙醚)；Ki(抑制常数)；KOt-Bu(叔丁醇钾)；LDA(二异丙基氨基锂)；LiHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)；mCPBA(间氯过氧苯甲酸)；Me(甲基)；MeOH(甲醇)；MTBE(甲基叔丁基醚)；mp(熔点)；n-BuLi(正丁基锂)；NaOt-Bu(叔丁醇钠)；NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)；NCS(N-氯代琥珀酰亚胺)；NIS(N-碘代琥珀酰亚胺)；NMM(N-甲基吗啉)；NMP(N-甲基-吡咯烷酮)；OTf(三氟甲磺酸盐)；PdCl2(dtbpf)(二氯[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II))；PE(石油醚)；Ph(苯基)；pEC50(-log10(EC50)，其中EC50以摩尔(M)单位给出)；pIC50(-log10(IC50)，其中IC50以摩尔(M)单位给出)；pKi(-log10(Ki)，其中Ki以摩尔(M)单位给出)；Pr(丙基)；c-Pr(环丙基),i-Pr(异丙基)；PTFE(聚四氟乙烯)；Rac(外消旋)；RT(室温，约20℃至25℃)；SEM(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)；SEM-Cl((2-氯甲氧基乙基)三甲基硅烷)；SFC(超临界流体色谱)；T3P(2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物)；TBAF(四丁基氟化铵)；TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；TBSCl(叔丁基氯二甲基硅烷)；TCEP(三(2-羧乙基)膦)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(2,2,2-三氟乙酸酐)；THF(四氢呋喃)；TLC(薄层色谱)；TMEDA(四甲基乙二胺)；TMS(三甲基甲硅烷基)；和Tris缓冲液(2-氨基-2-羟基甲基-丙烷-1,3-二醇缓冲液)。
如下所述，本公开内容提供了式1的化合物、其互变异构体、或者式1的化合物或其互变异构体的药物可接受的盐。本公开内容还提供了用于制备式1的化合物的材料和方法、包含它们的药物组合物，以及式1的化合物及其互变异构体和药物可接受的盐(任选地与其它药理学活性剂组合)用于治疗与GPR139相关的疾病、病症或病况的用途。
除了实施例中的具体化合物之外，式1的化合物、
Figure BDA0003644718670000131
其互变异构体、或者式1的化合物或其互变异构体的药物可接受的盐包括以下那些，其中：
(1)α是单键，β是双键，X1是NR1N，以及(i)X2是N并且X3是CR3C或(ii)X2是CR2并且X3选自N和CR3C；或者
α是双键，β是单键，X3是NR3N，以及(i)X1是N并且X2是CR2或(ii)X1是CR1C并且X2选自N和CR2；
n选自0和1；
R1C、R2、R3C和R4各自独立地选自
(a)氢；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C3-8环烷基；
R1N和R3N各自独立地选自各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和C6-10芳基；
R5选自氢和C1-6烷基，以及
R6选自C1-6烷基和C3-8环烷基；或者
R5和R6与它们各自分别连接的氮原子和碳原子一起形成C3-6杂环，所述杂环是单环并且具有一个作为杂原子的环原子；
X7选自N和CR7；
R7选自
(a)氢、卤素、氰基、羟基和氨基；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R8和R9各自独立地选自
(a)氢、卤素、氰基、羟基和氨基；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；或者
R8和R9与它们连接的碳原子一起形成C4-5杂环，所述杂环具有一个或两个作为杂原子的环原子，每个杂原子独立地选自N、O和S；
R10和R11各自独立地选自
(a)氢、卤素、氰基、羟基和氨基；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基。
除了前述段落中的实施方案(1)之外，式1的化合物包括以下那些，其中：
(2)α是单键，β是双键，X1是NR1N，以及(i)X2是N并且X3是CR3C或(ii)X2是CR2并且X3选自N和CR3C。
除了前述段落中的实施方案(2)之外，式1的化合物包括以下那些，其中R1N选自：
(3)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和苯基；
(4)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基和苯基；
(5)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基和苯基；
(6)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-4烷基、环丙基和苯基；或者
(7)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-4烷基和环丙基。
除了前述段落中的实施方案(3)至(7)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中：
(8)R1N的取代基各自未取代或被1个至3个选自氟的取代基取代；或者
(9)R1N的取代基各自未取代。
除了前述段落中的实施方案(2)至(9)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中：
(10)X2是N并且X3是CR3C。
除了前述段落中的实施方案(2)至(10)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中R3C选自：
(11)氢、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中C1-6烷基和C3-6环烷基各自未取代或者被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代；
(12)氢、C1-4烷基和C3-6环烷基，其中C1-4烷基和C3-6环烷基各自未取代或者被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代；或者
(13)氢、C1-4烷基和环丙基，其中C1-4烷基和环丙基各自未取代或者被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代。
除了前述段落中的实施方案(11)至(13)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中：
(14)R3C的取代基各自未取代或被1个至3个选自氟的取代基取代；或者
(15)R3C的取代基各自未取代。
除了前述段落中的实施方案(2)至(9)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中：
(16)X2是CR2并且X3选自N和CR3C。
除了前述段落中的实施方案(2)至(9)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中：
(17)X2是CR2并且X3是CR3C。
除了前述段落中的实施方案(16)至(17)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中R3C选自：
(18)氢、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中C1-6烷基和C3-6环烷基各自未取代或者被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代；
(19)氢、C1-4烷基和C3-6环烷基，其中C1-4烷基和C3-6环烷基各自未取代或者被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代；或者
(20)氢、C1-4烷基和环丙基，其中C1-4烷基和环丙基各自未取代或者被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代。
除了前述段落中的实施方案(18)至(20)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中：
(21)R3C的取代基各自未取代或被1个至3个选自氟的取代基取代；或者
(22)R3C的取代基各自未取代。
除了前述段落中的实施方案(2)至(9)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中：
(23)X2是CR2并且X3是N。
除了实施方案(1)之外，式1的化合物包括以下那些，其中：
(24)α是双键，β是单键，X3是NR3N，以及(i)X1是N并且X2是CR2或(ii)X1是CR1C并且X2选自N和CR2；
除了前述段落中的实施方案(24)之外，式1的化合物包括以下那些，其中R3N选自：
(25)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和苯基；
(26)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基和苯基；
(27)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基和苯基；
(28)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-4烷基和C3-6环烷基；或者
(29)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-4烷基和环丙基。
除了前述段落中的实施方案(25)至(29)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中：
(30)R3N的取代基各自未取代或被1个至3个选自氟的取代基取代；或者
(31)R3N的取代基各自未取代。
除了前述段落中的实施方案(24)至(31)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中：
(32)X1是N并且X2是CR2；
(33)X1是CR1C并且X2选自N和CR2；或者
(34)X1是CR1C并且X2是CR2。
除了前述段落中的实施方案(32)至(34)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中R1C选自：
(35)氢、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中C1-6烷基和C3-6环烷基各自未取代或者被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代；
(36)氢、C1-4烷基和C3-6环烷基，其中C1-4烷基和C3-6环烷基各自未取代或者被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代；或者
(37)氢、C1-4烷基和环丙基，其中C1-4烷基和环丙基各自未取代或者被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代。
除了前述段落中的实施方案(35)至(37)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中：
(38)R1C的取代基各自未取代或被1个至3个选自氟的取代基取代；或者
(39)R1C的取代基各自未取代。
除了前述段落中的实施方案(24)至(31)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中：
(40)X1是CR1C并且X2是N。
除了前述段落中的实施方案(40)之外，式1的化合物包括以下，R1C选自：
(41)氢、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中C1-6烷基和C3-6环烷基各自未取代或者被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代；
(42)氢、C1-4烷基和C3-6环烷基，其中C1-4烷基和C3-6环烷基各自未取代或者被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代；或者
(43)氢、C1-4烷基和环丙基，其中C1-4烷基和环丙基各自未取代或者被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代。
除了前述段落中实施方案(41)至(43)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中R1C取代基是：
(44)R1C的取代基各自未取代或被1个至3个选自氟的取代基取代；或者
(45)R1C的取代基各自未取代。
除了前述段落中的实施方案(1)至(9)和(16)至(39)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中R2选自：
(46)氢、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中C1-6烷基和C3-6环烷基各自未取代或者被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代；
(47)氢、C1-4烷基和C3-6环烷基，其中C1-4烷基和C3-6环烷基各自未取代或者被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代；
(48)氢、C1-4烷基和环丙基，其中C1-4烷基和环丙基各自未取代或者被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代；
(49)氢和未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-4烷基；或者
(50)氢。
除了前述段落中的实施方案(46)至(49)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中：
(51)R2的取代基各自未取代或被1个至3个选自氟的取代基取代；或者
(52)R2的取代基各自未取代。
除了前述段落中的实施方案(1)至(52)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中R4选自：
(53)氢、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中C1-6烷基和C3-6环烷基各自未取代或者被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代；
(54)氢、C1-4烷基和C3-6环烷基，其中C1-4烷基和C3-6环烷基各自未取代或者被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代；
(55)氢、C1-4烷基和环丙基，其中C1-4烷基和环丙基各自未取代或者被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代；
(56)氢、甲基、乙基、异丙基和环丙基，其中甲基、乙基、异丙基和环丙基取代基各自未取代或者被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代；
(57)氢和未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的甲基；或者
(58)氢。
除了前述段落中的实施方案(53)至(57)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中：
(59)R4的取代基各自未取代或被1个至3个选自氟的取代基取代；或者
(60)R4的取代基各自未取代。
除了前述段落中的实施方案(1)至(60)中的任一个之外，式1的化合物包括以下，其中R5选自：
(61)氢和C1-6烷基；
(62)氢和C1-4烷基；
(63)氢、甲基、乙基和异丙基；
(64)氢和甲基；或者
(65)氢。
除了前述段落中的实施方案(1)至(65)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中R6选自：
(66)C1-4烷基和C3-8环烷基；
(67)C1-4烷基和C3-6环烷基；
(68)甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基；
(69)甲基和乙基；或者
(70)甲基。
除了前述段落中的实施方案(1)至(60)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中R5和R6与它们各自分别连接的氮和碳原子一起形成以下基团：
(71)C3-5杂环，所述杂环是单环并且具有一个作为杂原子的环原子；
(72)C3-4杂环，所述杂环是单环并且具有一个作为杂原子的环原子；
(73)吡咯烷；或者
(74)吡咯烷-1,2-二基。
除了实施方案(1)至(74)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中：
(75)n是0。
除了实施方案(1)至(75)中的任一个之外，式1的化合物包括以下，其中：
(76)X7是N。
除了实施方案(1)至(75)中的任一个之外，式1的化合物包括以下，其中：
(77)X7是CR7。
除了前述段落中的实施方案(77)之外，式1的化合物包括以下那些，其中R7选自：
(78)(a)氢、卤素、氰基和羟基；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(79)(a)氢、卤素和羟基；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(80)(a)氢和卤素；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(81)(a)氢和卤素；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-4烷基和C1-3烷氧基；
(82)(a)氢和卤素；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的甲基、乙基和甲氧基；
(83)(a)氢和卤素；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自氟的取代基取代的甲基、乙基和甲氧基；
(84)氢、卤素、甲基、乙基和甲氧基；
(85)氢、卤素、甲基和甲氧基；
(86)氢、氟、氯、甲基和甲氧基；或者
(87)氢。
除了前述段落中的实施方案(1)至(87)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中R8选自：
(88)(a)氢、卤素、氰基、羟基和氨基；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(89)(a)氢、卤素、氰基和羟基；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(90)(a)氢、卤素和羟基；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(91)(a)氢和卤素；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(92)(a)氢和卤素；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-4烷基和C1-3烷氧基；
(93)(a)氢和卤素；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的甲基、乙基和甲氧基；
(94)(a)氢和卤素；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自氟的取代基取代的甲基、乙基和甲氧基；
(95)氢、卤素、甲基、乙基和甲氧基；
(96)氢、卤素、甲基和甲氧基；
(97)氢、氟、甲基和甲氧基；或者
(98)氢。
除了前述段落中的实施方案(1)至(98)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中R9选自：
(99)(a)氢、卤素、氰基、羟基和氨基；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(100)(a)氢、卤素、氰基和羟基；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(101)(a)氢、卤素和羟基；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(102)(a)氢和卤素；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(103)(a)氢和卤素；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-4烷基和C1-3烷氧基；
(104)(a)氢和卤素；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的甲基、乙基和甲氧基；
(105)(a)氢和卤素；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自氟的取代基取代的甲基、乙基和甲氧基；
(106)氢、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基；
(107)氢、氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基；
(108)氢、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基；或者
(109)甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。
除了前述段落中的实施方案(1)至(87)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中R8和R9与它们连接的碳原子一起形成C4-5杂环，所述杂环具有一个或两个作为杂原子的环原子，每个杂原子独立地选自；
(110)N、O和S；
(111)N和O；或者
(112)O。
除了前述段落中的实施方案(110)至(112)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中R8和R9与它们连接的碳原子一起形成具有以下的C4-5杂环：
(113)6个环原子；
(114)6个环原子，其中2个环原子是杂原子；或者
(115)6个环原子，其中1个环原子是杂原子。
除了前述段落中的实施方案(1)至(115)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中R10选自：
(116)(a)氢、卤素、氰基和羟基；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(117)(a)氢、卤素和羟基；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(118)(a)氢和卤素；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(119)(a)氢和卤素；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-4烷基和C1-3烷氧基；
(120)氢、卤素和未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-4烷基；
(121)氢、卤素和C1-4烷基；
(122)氢、卤素和甲基；
(123)氢、氟和甲基；或者
(124)氢。
除了前述段落中的实施方案(1)至(124)中的任一个之外，式1的化合物包括以下那些，其中R11选自：
(125)(a)氢、卤素、氰基和羟基；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(126)(a)氢、卤素和羟基；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(127)(a)氢和卤素；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(128)(a)氢和卤素；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-4烷基和C1-3烷氧基；
(129)氢、卤素和未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-4烷基；
(130)氢、卤素和C1-4烷基；
(131)氢、卤素和甲基；
(132)氢、氯、氟和甲基；或者
(133)氢。
式1的化合物包括在前述段落中描述的实施方案(1)至(133)和在实施例中具体命名的所有化合物，并且可以作为盐、络合物、溶剂化物、水合物和液晶存在。同样地，作为盐的式1的化合物可以作为络合物、溶剂化物、水合物和液晶存在。
式1的化合物可以形成药物可接受的络合物、盐、溶剂化物和水合物。这些盐包括酸加成盐(包括二酸)和碱盐。药物可接受的酸加成盐包括衍生自无机酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸和亚磷酸的盐，以及衍生自有机酸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香族酸、脂肪族磺酸和芳香族磺酸的无毒盐。此类盐包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐，烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。
药物可接受的碱盐包括衍生自碱的盐，包括金属阳离子，例如碱金属或碱土金属阳离子，以及胺。合适的金属阳离子的实例包括钠、钾、镁、钙、锌和铝。合适的胺的实例包括精氨酸、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、甘氨酸、赖氨酸、N-甲基葡糖胺、醇胺、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇和普鲁卡因。对于有用的酸加成盐和碱盐的讨论，参见S.M.Berge等人，J.Pharm.Sci.(1977)66:1-19；还参见Stahl和Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(2002)。
药物可接受的盐可以使用各种方法制备。例如，式1的化合物可以与适当的酸或碱反应，得到所需的盐。或者，式1的化合物的前体可以与酸或碱反应以除去酸或碱不稳定的保护基团或者打开前体的内酯或内酰胺基团。另外，式1的化合物的盐可通过用适当的酸或碱处理或者通过与离子交换树脂接触而转化成另一种盐(或游离形式)。反应后，如果盐从溶液中沉淀出来，则可通过过滤分离盐，或者通过蒸发回收盐。盐的离子化程度可以从完全离子化到几乎非离子化变化。
式1的化合物可以以从完全无定形到完全结晶的固态连续体存在。术语“无定形的”是指这样的状态，其中材料在分子水平上缺乏长程有序，并且取决于温度，可以表现出固体或液体的物理性质。通常，此类材料不能给出独特的X射线衍射图，并且虽然显示出固体的性质，但更正式地描述为液体。在加热时，发生从固体到液体性质的变化，其特征在于状态的变化，通常是二阶(“玻璃化转变”)。术语“结晶”是指其中材料在分子水平上具有规则有序的内部结构并且给出具有限定的峰的独特的X射线衍射图的固相。当充分加热时，此类材料也将表现出液体的性质，但从固体到液体的变化的特征在于相变，通常是一阶(“熔点”)。
式1的化合物还可以以非溶剂化和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”描述包含化合物和一种或多种药物可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子络合物。术语“水合物”是其中溶剂是水的溶剂化物。药物可接受的溶剂化物包括其中溶剂可以是同位素取代的那些(例如，D2O、丙酮-d6、DMSO-d6)。
目前接受的用于有机化合物的溶剂化物和水合物的分类系统是区分分离位点、通道和金属离子配位的溶剂化物和水合物的系统。参见，例如，K.R.Morris(H.G.Brittain编著)Polymorphism in Pharmaceutical Solids(1995)。分离位点溶剂化物和水合物是其中溶剂(例如，水)分子通过插入有机化合物的分子而从彼此直接接触中分离出来的溶剂化物和水合物。在通道溶剂化物中，溶剂分子位于晶格通道中，在晶格通道中它们与其它溶剂分子相邻。在金属离子配位的溶剂化物中，溶剂分子与金属离子键合。
当溶剂或水紧密结合时，络合物将具有与湿度无关的明确定义的化学计量。然而，当溶剂或水被弱结合时，如在通道溶剂化物和吸湿化合物中，水或溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这种情况下，通常会观察到非化学计量。
式1的化合物还可以以多组分络合物(除盐和溶剂化物之外)存在，其中化合物(药物)和至少一种其它组分以化学计量或非化学计量的量存在。这种类型的络合物包括包合物(药物-主体包合络合物)和共晶体。后者通常被定义为中性分子组分的结晶络合物，其通过非共价相互作用结合在一起，但也可以是中性分子与盐的络合物。共晶体可以通过熔融结晶，通过从溶剂中重结晶，或者通过将组分一起物理研磨来制备。参见，例如，O.Almarsson和M.J.Zaworotko,Chem.Commun.(2004)17:1889-1896。关于多组分络合物的一般综述，参见J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci.(1975)64(8):1269-88。
当经受合适的条件时，式1的化合物可以以介晶态(中间相或液晶)存在。介晶态位于真实结晶态与真实液态(熔体或溶液)之间。由于温度变化而产生的介晶现象被描述为“热致的”，并且由添加第二组分(例如水或其它溶剂)而产生的介晶现象被描述为“溶致的”。有能够形成溶致中间相的化合物被描述为“两亲的”，并且包括具有极性离子部分(例如，-COOˉNa+、-COOˉK+、-SO3ˉNa+)或极性非离子部分(例如，-NˉN+(CH3)3)的分子。参见，例如，N.H.Hartshorne和A.Stuart,Crystals和the Polarizing Microscope(4th ed,1970)。
每个式1的化合物可以以多晶型物、立体异构体、互变异构体或其一些组合存在，可以是同位素标记的，可以由前药的施用而产生，或者在施用后形成代谢物。
“前药”是指具有很少或没有药理学活性的化合物，当其在体内代谢时，可以经历转化为具有所需药理学活性的化合物。前药可以通过用例如在H.Bundgaar,Design ofProdrugs(1985)中描述的“前部分”替代药理学活性化合物中存在的适当官能团来制备。前药的实例分别包括具有羧酸、羟基或氨基官能团的式1的化合物的酯、醚或酰胺衍生物。关于前药的进一步讨论，参见例如，T.Higuchi和V.Stella“Pro-drugs as Novel DeliverySystems,”ACS Symposium Series 14(1975)和E.B.Roche编著,Bioreversible Carriersin Drug Design(1987)。
“代谢物”是指在施用药理学活性化合物后在体内形成的化合物。实例分别包括具有甲基、烷氧基、叔氨基、仲氨基、苯基和酰胺基的式1的化合物的羟甲基、羟基、仲氨基、伯氨基、苯酚和羧酸衍生物。
式1的化合物可以以立体异构体存在，所述立体异构体由一个或多个立体中心、一个或多个双键或两者的存在而产生。立体异构体可以是纯的、基本上纯的或混合物。此类立体异构体也可以由酸加成盐或碱盐产生，其中抗衡离子是光学活性的，例如，当抗衡离子是D-乳酸盐或L-赖氨酸时。
式1的化合物可以以互变异构体存在，所述互变异构体是由互变异构而产生的异构体。互变异构现象包括，例如，亚胺-烯胺、酮-烯醇、肟-亚硝基和酰胺-亚胺酸互变异构现象。
式1的化合物可以表现出多于一种类型的异构现象。
几何(顺式/反式)异构体可以通过常规技术如色谱和分级结晶来分离。
用于制备或分离具有特定立体化学构型的化合物的常规技术包括由合适的光学纯前体手性合成或者使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。或者，外消旋物(或外消旋前体)可以与合适的光学活性化合物(例如，醇)反应，或者在式1的化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与酸或碱(例如，酒石酸或1-苯基乙胺)反应。所得的非对映异构体混合物可以通过色谱、分级结晶等分离，并将适当的非对映异构体转化为具有必需的立体化学构型的化合物。关于用于分离立体异构体的技术的进一步讨论，参见E.L.Eliel和S.H.Wilen,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)。
式1的化合物可以具有同位素变体，其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中通常发现的原子质量的原子替代。适于包含在式1的化合物中的同位素包括例如氢的同位素，例如2H和3H；碳的同位素，例如11C、13C和14C；氮的同位素，例如13N和15N；氧的同位素，例如15O、17O和18O；硫的同位素，例如35S；氟的同位素，例如18F；氯的同位素，例如36Cl；以及碘的同位素，例如123I和125I。使用同位素变体(例如，氘，2H)可以由于更大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求。另外，所公开的化合物的某些同位素变体可以掺入放射性同位素(例如，氚，3H或14C)，其可用于药物和/或底物组织分布研究。用诸如11C、18F、15O和13N的正电子发射同位素取代可以适用于正电子发射断层扫描(Positron Emission Topography，PET)研究以检查底物受体占有率。
同位素标记的化合物可以通过与本公开内容中它处描述的那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的试剂来制备。因此，例如，式1的化合物包括其中一个或多个R7、R8、R9、R10和R11可以任选地是氘，或者一个或多个R7、R8、R9、R10和R11可以包括具有一个或多个作为氘的氢原子的取代基的那些。除非另外说明，否则当取代基具体指定为“D”或“氘”时，应理解为具有比氘的天然丰度(为0.015％)高至少3000倍的丰度的氘(即，氘掺入至少45％)。
式1的化合物可以使用下述技术制备。一些方案和实施例可以省略常见反应(包括氧化、还原等)、分离技术(萃取、蒸发、沉淀、色谱、过滤、研磨、结晶等)和有机化学领域的普通技术人员已知的分析方法的细节。此类反应和技术的细节可以在几篇论文中找到，包括RichardLarock,Comprehensive Organic Transformations(1999)以及由MichaelB.Smith和其它人编撰的大型丛书，Compendium of Organic Synthetic Methods(1974etseq.)。起始材料和试剂可以从商业来源获得或可以使用文献方法制备。一些反应方案可以省略由化学转化产生的少量产物(例如，由酯的水解产生的醇、由二酸的脱羧产生的CO2等)。此外，在一些情况下，反应中间体可以用于后续步骤而无需分离或纯化(即，原位)。
在下面的一些反应方案和实施例中，可以使用保护基团制备某些化合物，其防止在其它反应性位点处的不希望的化学反应。保护基团也可以用于增强化合物的溶解度或改变化合物的物理性质。关于保护基团策略的讨论，用于安装和除去保护基团的材料和方法的描述，以及用于常见官能团的有用保护基团(包括胺、羧酸、醇、酮、醛等)的汇编，参见T.W.Greene和P.G.Wuts,Protecting Groups in Organic Chemistry(1999)和P.Kocienski,Protective Groups(2000)。
通常，整个说明书中描述的化学转化可以使用基本上化学计量量的反应物进行，尽管某些反应可以受益于使用过量的一种或多种反应物。此外，在说明书中公开的许多反应可以在约室温(RT)和环境压力下进行，但取决于反应动力学、产率等，一些反应可以在升高的压力下进行或采用更高的温度(例如，回流条件)或更低的温度(例如，-78℃至0℃)。本公开内容和权利要求中对化学计量范围、温度范围、pH范围等的任何提及，无论是否明确使用词语“范围”，均包括所指示的端点。
许多化学转化也可以使用一种或多种可影响反应速率和产率的相容溶剂。取决于反应物的性质，一种或多种溶剂可以是极性质子溶剂(包括水)、极性非质子溶剂、非极性溶剂或一些组合。代表性溶剂包括饱和脂肪烃(例如，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、环己烷、甲基环己烷)；芳香烃(例如，苯、甲苯、二甲苯)；卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)；脂肪醇(例如，甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、戊-1-醇、3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙醇)；醚类(例如，乙醚、二异丙醚、二丁醚、1,2-二甲氧基-乙烷、1,2-二乙氧基-乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷)；酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)；酯类(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮溶剂(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基-吡咯烷酮、吡啶、喹啉、硝基苯)；含硫溶剂(例如，二硫化碳、二甲亚砜、四氢-噻吩-1,1,-二氧化物)；以及含磷溶剂(例如，六甲基磷酰三胺)。
在以下方案中，取代基标识符(α、β、n、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、X1、X2、X3和X7)与以上关于式1所定义。如前所述，一些起始原料和中间体可以包含保护基团，其在最终产物之前被除去。在这种情况下，取代基标识符是指式1中定义的基团和具有适当保护基团的那些基团(除非明确示出)。例如，方案中的起始材料或中间体可以包括具有潜在反应性的胺(R3N＝H)的取代基(X3＝NR3N)。在这种情况下，R3N取代基还包括苄基、Boc、Cbz等。
方案A显示了制备式1的化合物的一般方法。根据该方法，在非亲核或无机碱(例如，K2CO3、NaH等)和极性非质子溶剂(例如，DMF、NMP、ACN等)的存在下，在约室温至约60℃的温度范围内，使适当取代的仲胺(A-1)和烷基卤(A-2，X＝Cl、Br、I)反应，得到式1的化合物。仲胺(A-1)和烷基卤(A-2)可以使用以下实施例部分中提供的具体制备中所述(或类似于以下实施例部分中提供的具体制备)的程序获得。
Figure BDA0003644718670000311
方案A
方案中描述的方法可以根据需要变化。例如，可以添加或除去保护基团，并且可以通过例如烷基化、酰化、卤化、水解、氧化、还原、酰胺化、磺化、炔化、过渡金属催化的交叉偶联反应等进一步加工中间体或产物，以得到期望的最终产物。此外，包含立体异构体的混合物的任何中间体或最终产物可以任选地通过手性柱色谱(例如，超临界流体色谱)或通过用如上所述的光学纯的试剂衍生化来纯化，得到期望的立体异构体。
包括上述化合物的式1的化合物及其药物可接受的络合物、盐、溶剂化物和水合物应针对其生物药学性质(例如溶解度和跨pH的溶液稳定性、渗透性等)进行评估，以选择合适的剂型和给药途径。旨在用于药物用途的化合物可以作为结晶或无定形产品施用，并且可以例如通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥、蒸发干燥、微波干燥或射频干燥的方法作为固体塞、粉末或膜获得。
式1的化合物可以单独或彼此组合或与不同于式1的化合物的一种或多种药理学活性化合物组合施用。通常，这些化合物中的一种或多种与一种或多种药物可接受的赋形剂联合作为药物组合物(制剂)进行给药。赋形剂的选择取决于给药方式，赋形剂对溶解度和稳定性的影响，以及剂型的性质等。有用的药物组合物及其制备方法可见于例如A.R.Gennaro(编著),Remington:The Science和Practice of Pharmacy(20th ed.,2000)。
式1的化合物可以口服给药。口服给药可以包括吞咽，在这种情况下，化合物通过胃肠道进入血流。可替代地或另外地，口服给药可涉及粘膜给药(例如，口腔、舌下、舌上给药)，使得化合物通过口腔粘膜进入血流。
适于口服给药的制剂包括固体、半固体和液体系统，例如片剂；含有多颗粒或纳米颗粒、液体或粉末的软胶囊或硬胶囊；可以填充液体的锭剂；咀嚼剂；凝胶；快速分散剂型；膜；胚珠剂；喷雾剂；以及口腔或粘膜粘附贴剂。液体制剂包括混悬剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂。此类制剂可用作软或硬胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填充剂且通常包含载体(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油)和一种或多种乳化剂、悬浮剂或两者。液体制剂还可以通过重构固体(例如，来自小药囊)来制备。
式1的化合物也可以用于快速溶解、快速崩解的剂型，例如在Liang和Chen，ExpertOpinion in Therapeutic Patents(2001)11(6):981-986中描述的那些。
对于片剂剂型，取决于剂量，活性药物成分(API)可以占剂型的约1wt％至约80wt％，或者更通常地占剂型的约5wt％至约60wt％。除了API之外，片剂可以包含一种或多种崩解剂、粘合剂、稀释剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和味道掩蔽剂。崩解剂的实例包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、C1-6烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和藻酸钠。通常，崩解剂将占剂型的约1wt％至约25wt％或约5wt％至约20wt％。
粘合剂通常用于赋予片剂制剂内聚性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以含有稀释剂，例如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水的)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。
片剂还可以包括表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯80)和助流剂(例如二氧化硅和滑石)。当存在时，表面活性剂可以占片剂的约0.2wt％至约5wt％，并且助流剂可以占片剂的约0.2wt％至约1wt％。
片剂还可以含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠以及硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂可以占片剂的约0.25wt％至约10wt％或约0.5wt％至约3wt％。
片剂掺合物可以直接压制或通过辊压压制形成片剂。片剂掺合物或掺合物的部分可替代地在制片之前被湿粒化、干粒化或熔融粒化、熔融凝结或挤出。如果需要，在共混之前，一种或多种组分可以通过筛选或研磨或两者来分级。最终剂型可以包含一个或多个层并且可以是包衣的、未包衣的或胶囊化的。示例性片剂可以含有高达约80wt％的API、约10wt％至约90wt％的粘合剂、约0wt％至约85wt％的稀释剂、约2wt％至约10wt％的崩解剂、以及约0.25wt％至约10wt％的润滑剂。关于混合，制粒，碾磨，筛查，制片，包衣以及制备药物产品的替代技术的描述，参见A.R.Gennaro(编著),Remington:The Science andPractice of Pharmacy(第20版,2000)；H.A.Lieberman等人(编著),PharmaceuticalDosage Forms:Tablets,Vol.1-3(第二版,1990)；以及D.K.Parikh&C.K.Parikh,Handbookof Pharmaceutical Granulation Technology,Vol.81(1997)。
用于人或兽医用途的可消耗口腔膜是柔韧的水溶性或水溶胀性薄膜剂型，其可以快速溶解或粘膜粘附。除了API之外，典型的膜包括一种或多种成膜聚合物、粘合剂、溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度调节剂和溶剂。其它膜成分可以包括抗氧化剂、着色剂、调味剂和增味剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、润肤剂、疏松剂、消泡剂、表面活性剂和味道掩蔽剂。制剂的一些组分可以执行多于一种的功能。
除了给药要求之外，膜中的API的量可以取决于其溶解度。如果是水溶性的，API通常在膜中包含约1wt％至约80wt％的非溶剂组分(溶质)，或者在膜中包含约20wt％至约50wt％的溶质。不太可溶的API可以占组合物的更大比例，通常高达膜中的非溶剂组分的约88wt％。
成膜聚合物可以选自天然多糖、蛋白质或合成水胶体，并且通常占膜的约0.01wt％至约99wt％或约30wt％至约80wt％。
膜剂型通常通过将涂覆在可剥离的背衬支撑物或纸上的薄水性膜蒸发干燥来制备，其可以在干燥烘箱或通道(例如，在组合的涂层-干燥设备中)、在冻干仪器或在真空烘箱中进行。
用于口服给药的有用的固体制剂可包括速释制剂和调节释放制剂。调节释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放。对于合适的调节释放制剂的一般描述，参见第6,106,864号美国专利。关于其它有用的释放技术的细节，例如高能分散体和渗透和包衣颗粒，参见Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line(2001)25(2):1-14。
式1的化合物还可以直接施用于个体的血流、肌肉或内部器官。用于肠胃外给药的合适技术包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。用于肠胃外给药的合适装置包括针式注射器(包括微针式注射器)、无针式注射器和输注装置。
肠胃外制剂通常是水溶液，其可以含有赋形剂，例如盐、碳水化合物和缓冲剂(例如，pH为约3至约9)。然而，对于一些应用，式1的化合物可以更适合配制为无菌非水溶液或干燥形式，以与合适的媒介物例如无菌无热原水结合使用。在无菌条件下(例如，通过冻干)制备肠胃外制剂可以使用标准药物技术容易地完成。
用于制备肠胃外溶液的化合物的溶解度可以通过适当的制剂技术增加，例如加入增溶剂。用于肠胃外给药的制剂可以被配制成速释或调节释放。调节释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放。因此，式1的化合物可以配制为悬浮液、固体、半固体或触变液体，用于作为提供活性化合物的调节释放的植入贮库施用。此类制剂的实例包括药物包衣的支架和包含载药聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)(PGLA)微球体的半固体和悬浮液。
式1的化合物也可以局部、皮内或透皮给药至皮肤或粘膜。用于该目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、撒粉、敷料、泡沫、膜、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。也可以使用脂质体。典型的载体可以包括醇、水、矿物油、液体凡士林、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。局部制剂还可以包括渗透增强剂。参见，例如，Finnin和Morgan,J.Pharm.Sci.88(10):955-958(1999)。
其它局部给药的方式包括通过电穿孔、电离子透入疗法、超声透入疗法、超音波透入疗法和微针或无针(例如PowderjectTM和BiojectTM)注射递送。用于局部给药的制剂可以被配制成速释或调节释放，如以上所述。
式1的化合物还可以鼻内或通过吸入给药，通常呈干粉、气溶胶喷雾剂或滴鼻剂的形式。吸入器可用于施用干粉，其包含仅API，API和稀释剂(例如乳糖)的粉末掺合物，或者包含API和磷脂(例如磷脂酰胆碱)的混合组分颗粒。对于鼻内使用，粉末可以包含生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷雾器可以用于由包含API，一种或多种用于分散、增溶或延长API的释放的试剂(例如，具有或不具有水的EtOH)，一种或多种用作推进剂的溶剂(例如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)和任选的表面活性剂(例如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸)的溶液或混悬液产生气溶胶喷雾。使用电流体动力学的雾化器可以用于产生细雾。
在用于干粉或混悬液制剂之前，通常将药物产品粉碎至适于通过吸入递送的粒度(通常基于体积90％的颗粒具有小于5微米的最大尺寸)。这可以通过任何适当的尺寸减小方法来实现，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体处理、高压均化或喷雾干燥。
可以将用于吸入器或吹入器的胶囊、起泡剂和药筒(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)配制成含有活性化合物、合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)和性能改性剂(例如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可以是无水的或一水合的。其它合适的赋形剂包括右旋糖酐、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于使用电流体动力学以产生细雾的雾化器的合适的溶液制剂可以含有每次启动约1μg至约20mg的API，并且启动体积可以在约1μL至约100μL之间变化。典型的制剂可以包含一种或多种式1的化合物、丙二醇、无菌水、EtOH和NaCl。可以替代丙二醇使用的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。
用于吸入给药、鼻内给药或两者的制剂可以配制成速释或使用例如PGLA调节释放。合适的调味剂(例如薄荷醇和左薄荷醇)或甜味剂(例如糖精或糖精钠)可以添加至用于吸入/鼻内给药的制剂。
在干粉吸入器和气溶胶的情况下，剂量单位通过递送计量的量的阀来确定。单位通常被布置成施用计量的量或含有约10μg至约1000μg的API的“抽吸”。总日剂量通常为约100μg至约10mg，其可以以单次剂量施用，或者更通常地，在一天中以分剂量施用。
活性化合物可以直肠或阴道给药，例如以栓剂、阴道栓剂或灌肠剂的形式施用。可可脂是传统的栓剂基质，但也可适当地使用各种替代物。用于直肠或阴道给药的制剂可以被配制成速释或调节释放，如以上所述。
式1的化合物还可以直接施用于眼部或耳部，通常呈在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬液或溶液的液滴的形式。适用于眼部和耳部给药的其它制剂包括软膏、凝胶、可生物降解的植入物(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)、非可生物降解的植入物(例如硅酮)、糯米纸囊剂、隐形眼镜、以及微粒或囊泡系统(例如泡囊或脂质体)。制剂可以包括一种或多种聚合物和防腐剂，例如苯扎氯铵。典型的聚合物包括交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素)和杂多糖聚合物(例如，吉兰胶)。此类制剂也可以通过电离子透入法递送。用于眼或耳给药的制剂可以被配制成速释或调节释放，如以上所述。
为了改善它们的溶解度、溶解速率、味道遮蔽、生物利用度或稳定性，式1的化合物可以与可溶性大分子实体(包括环糊精及其衍生物和含聚乙二醇的聚合物)组合。例如，API-环糊精络合物通常可用于大多数剂型和给药途径。可以使用包合和非包合络合物两者。作为与API直接络合的替代方案，环糊精可用作辅助添加剂，即用作载体、稀释剂或增溶剂。α-、β-和γ-环糊精通常用于这些目的。参见，例如，WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
如上所述，一种或多种式1的化合物(包括以上具体命名的化合物)以及它们的药物活性络合物、盐、溶剂化物和水合物可以彼此组合或与一种或多种其它活性药物活性化合物组合以治疗各种疾病、病况和病症。在这种情况下，活性化合物可以组合在如上所述的单一剂型中，或者可以以适于共同施用组合物的试剂盒的形式提供。试剂盒包含(1)两种或更多种不同的药物组合物，其中至少一种包含式1的化合物；以及(2)用于单独容纳两种药物组合物的装置，例如分开的瓶或分开的箔包装。此类试剂盒的实例是常见的用于包装片剂或胶囊的泡罩包装。试剂盒适于施用不同类型的剂型(例如，口服和肠胃外)，或者适于以单独的给药间隔施用不同的药物组合物，或者适于相对于彼此调节不同的药物组合物。为了帮助患者依从性，试剂盒通常包括给药说明，并且可以提供记忆辅助工具。
对于向人类患者的给药，要求保护和公开的化合物的总日剂量取决于给药途径通常为约0.1mg至约3000mg。例如，口服给药可能需要约1mg至约3000mg的总日剂量，而静脉内给药可能仅需要约0.1mg至约300mg的总日剂量。总日剂量可以以单次剂量或分剂量给药，并且根据医师的判断，可以落在上述典型范围之外。尽管这些剂量是基于具有约60kg至约70kg的质量的平均人类个体，但医师将能够确定其质量落在该体重范围之外的患者(例如，婴儿)的适当剂量。
如上所述，式1的化合物可用于治疗GPR139的活化所适用的疾病、病症或病况。此类疾病、病症或病况通常涉及个体中的任何不健康或异常状态，其中GPR139的活化为其提供治疗益处。更具体地，式1的化合物可用于治疗CNS的疾病、病症或病况，包括：精神分裂症、孤独症谱系障碍、睡眠障碍、抑郁症、双相型障碍、认知缺损、注意力缺陷多动症、创伤后应激障碍、物质使用障碍、物质滥用、药物成瘾、进食障碍(包括神经性厌食症)、强迫症、焦虑症、癫痫、疼痛和纤维肌痛。
此外，式1的化合物可用于治疗阿尔茨海默氏病，以及与一种或多种医学病况相关的其它形式的痴呆(即，主要或轻度神经认知障碍)，所述医学病况包括：额颞叶变性、路易体病、血管疾病、创伤性脑损伤、物质或药物使用、HIV感染、朊病毒病、帕金森氏病和亨廷顿氏病。式1的化合物还可以用于治疗与抑郁症、精神分裂症、双相型障碍和孤独症相关的严重或轻度神经认知障碍。
要求保护和公开的化合物可以与一种或多种其它药理学活性化合物或疗法组合以治疗GPR139所适用的一种或多种病症、疾病或病况。此类组合可以提供显著的治疗优势，包括较少的副作用，改善治疗服务不足的患者群体的能力，或协同活性。例如，式1化合物(包括以上具体命名的化合物)及其药物可接受的络合物、盐、溶剂化物和水合物可以与一种或多种用于治疗阿尔茨海默氏病的化合物或疗法组合同时、顺序或分开施用，包括β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非甾体抗炎药(NSAID，例如阿扎丙宗(apazone)、阿司匹林、塞来昔布(celecoxib)、双氯芬酸(含或不含米索前列醇(misoprostol))、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(flurbiprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯芬那酸钠、甲芬那酸、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、胆碱和水杨酸镁、水杨酸盐和舒林酸(sulindac))、维生素E和抗淀粉样蛋白抗体。用于治疗阿尔茨海默氏病的化合物的具体实例包括多奈哌齐(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、美金刚(memantine)和加兰他敏(galantamine)。
除了用于改善认知的药物之外，式1的化合物可以与镇静剂、安眠药、抗焦虑药、抗精神病药、安定药和其它药物组合。例如，式1的化合物可以与一种或多种用于治疗抑郁症(抗抑郁药)和/或精神分裂症(非典型或典型的抗精神病药)的药剂组合，所述药剂包括阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、安非他酮(bupropion)、利眠宁(chlordiazepoxide)、西酞普兰(citalopram)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯氮平(clozapine)、地昔帕明(desipramine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、依他普仑(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟西汀(fluoxetine)、氟奋乃静(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、丙咪嗪(imipramine)、异卡波肼(isocarboxazid)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左米那普仑(levomilnacipran)、鲁拉西酮(lurasidone)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)、去甲替林(nortriptyline)、奥氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、帕罗西汀(paroxetine)、奋乃静(perphenazine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、司来吉兰(selegiline)、舍曲林(sertraline)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)、维拉佐酮(vilazodone)和沃替西汀(vortioxetine)和齐拉西酮(ziprasidone)。
同样地，式1的化合物可以与一种或多种用于治疗焦虑症(抗焦虑药)的药剂组合，所述药剂包括苯二氮卓类(阿普唑仑(alprazolam)、利眠宁、氯巴西泮(clobazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮卓(clorazepate)、地西泮(diazepam)、艾司唑仑(estazolam)、氟西泮(flurazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、咪达唑仑(midazolam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、喹西泮(quazepam)、替马西泮(temazepam)和三唑仑(triazolam))、抗组胺剂(羟嗪)、非苯二氮卓类(右佐匹克隆(eszopiclone)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)和佐匹克隆(zopiclone))和丁螺环酮(buspirone)。
式1的化合物还可以与一种或多种用于治疗癫痫(抗癫痫药或抗惊厥药)的药剂组合，所述药剂包括乙酰唑胺(acetazolamide)、卡马西平(carbamazepine)、氯巴占(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、醋酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)、乙磺胺(ethosuximide)、加巴喷丁(gabapentin)、拉科酰胺(lacosamide)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、硝西泮(nitrazepam)、奥卡西平(oxcarbazepine)、吡仑帕奈(perampanel)、吡拉西坦(piracetam)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普瑞巴林(pregabalin)、扑米酮(primidone)、瑞替加滨(retigabine)、芦非酰胺(rufinamide)、丙戊酸钠(sodium valproate)、司他喷妥(stiripentol)、噻加宾(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、氨已烯酸(vigabatrin)和唑尼沙胺(zonisamide)。
式1的化合物可以与一种或多种用于治疗运动障碍(包括帕金森氏病)的药剂组合。这些化合物包括左旋多巴；DOPA脱羧酶抑制剂，例如卡比多巴、苄丝肼、甲基多巴、α-二氟甲基-DOPA和3',4',5,7-四羟基-8-甲氧基异黄酮；多巴胺激动剂，例如盐酸阿扑吗啡、溴隐亭(bromocriptine)、罗替戈汀(rotigotine)、普拉克索(pramipexole)和罗匹尼罗(ropinirole)；抗胆碱能药，例如苯海拉定和甲磺酸苄托品；B-选择性单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂，例如司来吉兰(selegiline)和雷沙吉兰(rasagiline)；A2A受体拮抗剂，例如伊曲茶碱(istradefylline)和普拉登德(preladenant)；以及儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，例如恩他卡朋(entacapone)和托卡朋(tolcapone)。
生物活性
可以使用多种方法，包括体外和体内方法来确定式1的化合物的活性。
GPR139竞争性结合
该基于膜的测定测量化合物在稳定转染的TrexTM-CHO膜中竞争性结合GPR139的能力。为了制备膜，用人GPR139受体稳定地表达T-RExTM-CHO(Thermo Fisher
Figure BDA0003644718670000401
)细胞，其表达由四环素诱导的要素控制。将细胞培养在含有F-12K营养混合物-Kaighn's修饰、10％无四环素FBS、布拉替丁S·HCl(10μg/mL)和潮霉素B(200μg/mL)的培养基中。用生长培养基中的2μg/mL强力霉素(Sigma D9891)诱导GPR139受体表达18小时。在添加多西环素后，将细胞收获在PBS中并通过在200×G下离心5分钟沉淀。吸出液体并将细胞再悬浮于冰冷的裂解缓冲液(20mM HEPES/5mM EDTA pH7.4/1×
Figure BDA0003644718670000402
蛋白酶抑制剂)中。将样品涡旋直至均匀，然后置于冰上，并使用Dounce匀浆器以50％功率匀浆(3个循环，每循环10次划桨)。将裂解物在台式
Figure BDA0003644718670000403
离心机中在2000×G下在4℃离心10分钟。回收上清液，并在
Figure BDA0003644718670000404
超速离心机中以35,000rpm在4℃离心30分钟。弃去上清液，并将剩余的沉淀重悬于裂解缓冲液(20mM HEPES/0.1mM
Figure BDA0003644718670000405
蛋白酶抑制剂)中。使用Thermo
Figure BDA0003644718670000406
BCA定量试剂盒测定膜蛋白浓度，并将其等分到微量管中。将管在液氮中快速冷冻并储存在-80℃。在使用前，将膜从冷藏中取出，解冻至室温，涡旋直至均匀，并在测定缓冲液(20mM HEPES pH 7.3,5mM MgCl2，1mM CaCl2,1x Thermo
Figure BDA0003644718670000411
HaltTM蛋白酶抑制剂(78429))中稀释。
在96孔聚丙烯v形底板(Greiner
Figure BDA0003644718670000412
651201)中进行测定。将DMSO中的测试化合物添加至各板的孔中(11点剂量响应曲线，30μM最大浓度，3倍连续稀释)。将在测定缓冲液中的固定量的氚标记的配体((S)-2-(2,3-二甲基-7-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-6(7H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基-2-t)丙-2-基)乙酰胺(Quotient Biostudy)(6.5nM测定浓度)添加至测定板的每个孔中，然后在板式振荡器上摇动30秒。接下来，将在测定缓冲液中的固定量的膜(2μg膜)添加至测定板的每个孔中，然后在台式Eppendorf离心机中以300rpm旋转30秒，然后在室温下孵育20分钟。使用Tomtec收获机，将测定板的内容物转移到Filtermat A(
Figure BDA0003644718670000413
No.1450-421)中，在使用前将其在0.5％PEI(Sigma P3143)中预浸泡3小时，并在室温下干燥过夜。转移后，用冷洗涤缓冲液(20mM HEPES pH 7.3,100mM NaCl)洗涤Filtermat 5次。使用微波炉干燥Filtermat并将其置于具有闪烁体片(
Figure BDA0003644718670000414
No.1450-411)的样品袋(
Figure BDA0003644718670000415
No.1450-432)中。使用设置为65℃的加热块将闪烁体片熔化进Filtermat，放置在
Figure BDA0003644718670000416
药筒中并使用
Figure BDA0003644718670000417
闪烁计数器读取。使用GraphPad
Figure BDA0003644718670000418
6用四参数逻辑斯蒂方程产生结合曲线，并且将抑制常数Ki报告为pKi。
经由钙信号传导测量GPR139活化
该基于细胞的测定测量化合物在稳定转染的T-RexTM-CHO细胞中活化GPR139的能力。用人GPR139受体稳定地表达T-RExTM-CHO细胞(Thermo Fisher
Figure BDA0003644718670000419
)，其表达由四环素诱导的要素控制。将细胞培养在含有F-12K营养混合物-Kaighn's修饰、TripleLETMExpress(1x)-酚红、Dulbecco's磷酸盐缓冲盐水(1x)、10％无四环素FBS、布拉替丁S·HCl(10μg/mL)和潮霉素B(200μg/mL)的培养基中。将细胞以10,000个细胞/孔引入384孔黑色透明底板(
Figure BDA00036447186700004110
)的孔中。用2μg/mL强力霉素(Sigma D9891)诱导GPR139受体表达。使板在室温下静置10至30分钟，然后在测定之前在37℃和5％CO2下孵育17小时。
从细胞中除去培养基，向每个孔中添加45μL的1x钙染料(2.5mM)，并在37℃和5％CO2下孵育40分钟。将板从培养箱中取出，在没有板盖的情况下在室温下静置20分钟，然后测量钙信号传导。通过在室温下将10mL测定缓冲液(Hank's平衡盐溶液(1x),1mM HEPES，pH7.4)添加至一小瓶的钙染料(
Figure BDA0003644718670000421
Calcium 5测定试剂盒，Molecular Devices)中，使混合物涡旋直至均匀，并使用10mL测定缓冲液冲洗小瓶来将染料转移至250mL烧瓶来制备钙染料。随后将染料转移至锥形瓶中，将锥形瓶用测定缓冲液填充至200mL标记，并添加1mL的500nM丙磺舒溶液(142.68mg/mL，在1M NaOH水溶液中)。
从容纳在微量滴定板(0.25μL/孔)中的化合物接收悬浮在DMSO中的实施例化合物，并在测定缓冲液(25μL)中稀释。在孵育细胞板之后，使用
Figure BDA0003644718670000422
Tetra系统(Molecular Devices)将实施例化合物添加至细胞(11点剂量响应，10μM最大浓度)，并连续测量荧光，持续1分钟。使用GraphPad
Figure BDA0003644718670000423
6用四参数逻辑斯蒂方程产生EC50曲线，并且将每种实施例化合物的GPR139的活化报告为pEC50。
实施例
以下实施例旨在是说明性的且非限制性的，并且代表本公开内容的具体实施方案。
在以下实施例中获得许多化合物的1H核磁共振(NMR)光谱。特征化学位移(δ)以四甲基硅烷向低场移动的百万分率给出，使用常规缩写表示主要峰，包括s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br(宽峰)。以下缩写用于常见溶剂：CDCl3(氘代氯仿)、DMSO-d6(氘代二甲基亚砜)、CD3OD(氘代乙醇)、CD3CN(氘代乙腈)和THF-d8(氘代四氢呋喃)。使用电喷雾电离(ESI-MS)或大气压化学电离(APCI-MS)质谱记录质谱([M+H]+的m/z)。
在指出的情况下，通过HPLC纯化中间体制备物和实施例化合物。表1至表4列出了一些HPLC分离的设备、材料和条件。
表1：HPLC方法A
Figure BDA0003644718670000431
表2：HPLC方法B
Figure BDA0003644718670000432
表3：HPLC方法C
Figure BDA0003644718670000433
表4：HPLC方法D
Figure BDA0003644718670000434
除了HPLC之外，一些制备例和实施例可以采用快速色谱或制备型薄层色谱(TLC)。制备型TLC通常在硅胶60F254板上进行。制备和实施例可以采用SFC来分离对映异构体。
在通过色谱法分离之后，可以除去溶剂，并将产物在离心蒸发器(例如GeneVacTM)，旋转蒸发器，抽空烧瓶等中干燥。在惰性(例如氮气)或反应性(例如H2)气氛中的反应通常在约1个大气压(14.7psi)的压力下进行。
制备1：1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000441
步骤1：4-氯-5-(1-甲基肼基)哒嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003644718670000442
向4,5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(500mg,3.03mmol)的MeOH(12.1mL)溶液中逐滴添加甲基肼(479μL,9.09mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后过滤。用EtOH洗涤滤饼，得到为淡黄色固体的标题化合物(443mg，84％)。
步骤2：4-氯-5-(1-甲基-2-亚甲基肼基)哒嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003644718670000443
向4-氯-5-(1-甲基肼基)哒嗪-3(2H)-酮(220mg,1.260mmol)的EtOH(6301μL)溶液中逐滴添加甲醛(118μL,1.512mmol)。将反应混合物加热回流2小时，然后过滤。用冷EtOH洗涤滤饼，得到为淡黄色固体的标题化合物(245mg，104％)。
步骤3：1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
将4-氯-5-(1-甲基-2-亚甲基肼基)哒嗪-3(2H)-酮(245mg,1.313mmol)的丙酮(26.3mL)溶液用120V灯照射15小时。将反应混合物浓缩，溶解于DCM中并使用
Figure BDA0003644718670000444
自动纯化系统纯化，用0至100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱。收集含产物的级分并合并，在旋转蒸发器中在35℃下浓缩，并真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(43mg，22％)。
制备2：1,4-二甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮
Figure BDA0003644718670000451
步骤1：(E)-3-(乙氧基亚甲基)-2,4-二氧代戊酸乙酯
Figure BDA0003644718670000452
向2,4-二氧代戊酸乙酯(0.888mL,6.32mmol)和乙酸酐(1.195mL,12.65mmol)的溶液中添加三乙氧基甲烷(1.052mL,6.32mmol)。将反应混合物在120℃下加热1小时，然后在140℃下加热1小时。将反应混合物减压浓缩，得到为深棕色油状物的标题化合物，将其直接用于下一步骤。
步骤2：4-乙酰基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000453
在0℃下，向(E)-3-(乙氧基亚甲基)-2,4-二氧代戊酸乙酯(1.354g,6.32mmol)的乙醚(126mL)溶液中逐滴添加甲基肼(0.333mL,6.32mmol)。反应混合物经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到为橙棕色油状物的标题化合物，将其不经进一步纯化用于以下步骤。
步骤3：1,4-二甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮向4-乙酰基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1240mg,6.32mmol)的乙醇(13mL)溶液中逐滴添加水合肼(884μL,6.32mmol)。将反应混合物加热回流2小时，然后浓缩。将所得粗品物质溶解于DCM中并使用
Figure BDA0003644718670000454
自动纯化系统(NH柱)纯化，用0至100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱。收集含产物的级分并合并，在旋转蒸发器中在35℃下浓缩，并真空干燥，得到为棕褐色固体的标题化合物(25mg，2.4％)。
制备3：3-环丙基-1-异丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000461
步骤1：4,4-二乙氧基-3-氧代丁酸乙酯
Figure BDA0003644718670000462
在50℃下在N2下，向NaH(7.87g,196.64mmol,60％在矿物油中)的THF(250mL)溶液中逐滴添加2,2-二乙氧基乙酸乙酯(24.75g,140.46mmol,25mL)和EtOAc(13.74g,155.91mmol,15.26mL)的混合物。将反应混合物在70℃下搅拌4小时，然后在25℃下搅拌12小时，用HOAc水溶液(15％，150mL)淬灭，并用EtOAc(100mL x 2)萃取。将合并的有机层用NaHCO3水溶液(100mLx 2)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(36g，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：(Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4,4-二乙氧基-3-氧代丁酸乙酯
Figure BDA0003644718670000463
将4,4-二乙氧基-3-氧代-丁酸乙酯(36g,164.95mmol)和DMF-DMA(23.59g,197.94mmol,26.21mL)的甲苯(200mL)混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，并通过用石油醚/EtOAc(10:1至0:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化，得到为黄色油状物的标题化合物(31g，69％)。
步骤3：1-苄基-5-(二乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000471
在25℃下，向苄基肼(23.55g,120.74mmol,2HCl)的EtOH(50mL)溶液中添加Et3N(33.32g,329.28mmol,45.64mL)。将混合物搅拌0.2小时，然后在0℃下添加至(Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4,4-二乙氧基-3-氧代丁酸乙酯(30.00g,109.76mmol)的EtOH(150mL)溶液。将反应混合物在25℃下搅拌0.8小时，然后用水(500mL)稀释，并用EtOAc(250mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过用石油醚/EtOAc(30:1至10:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(28g，77％)。
步骤4：1-苄基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000472
向1-苄基-5-(二乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(28g,84.24mmol)的HOAc(200mL)溶液中添加N2H4.H2O(14.88g,252.72mmol,14.45mL,85％)和HCl水溶液(12M,702.00μL)。将混合物在90℃搅拌12小时，然后倒入冰水(400mL)中并过滤。用水(200mL)洗涤滤饼，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(16.5g，87％)。
步骤5：1-苄基-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000473
将1-苄基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(13.00g,57.46mmol)的POCl3(204.50g,1.33mol,123.94mL)溶液在100℃搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，并将所得残余物用EtOAc(500mL)稀释，用NaHCO3(400mL)和盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到为黄色胶状物的标题化合物(15g，粗品)，将其不经进一步纯化使用。
步骤6：1-苄基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000481
将1-苄基-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(14.00g,57.22mmol)和NaOMe(9.27g,171.66mmol)的MeOH(200.00mL)混合物在70℃下搅拌0.5小时，然后用水(400mL)稀释并用EtOAc(200mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过用石油醚/EtOAc(10/1至0:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到为黄色固体的标题化合物(8g，58％)。
步骤7：4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000482
将1-苄基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(7.00g,29.14mmol)的H2SO4(40.00mL)溶液在50℃下搅拌12小时，然后缓慢添加至NaHCO3水溶液(400mL)并用DCM/MeOH(10:1,500mL x 8)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(3.10g,71％)。
步骤8：3-溴-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000483
向4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(1.00g,6.66mmol)和NaOAc(3.82g,46.62mmol)的EtOH(20mL)和水(20mL)的混合物中添加Br2(4.26g,26.64mmol,1.37mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时，然后用EtOAc(80mL)稀释，用饱和Na2S2O3水溶液(30mL)和盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物用石油醚/EtOAc(5:1，30mL)研磨30分钟并过滤。真空干燥滤饼，得到为黄色固体的标题化合物(1g，66％)。
步骤9：3-溴-1-异丙基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000491
将3-溴-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(1g,4.37mmol)、2-碘丙烷(1.49g,8.74mmol,873.95μL)和K2CO3(1.81g,13.11mmol)的DMF(30mL)混合物在25℃搅拌12小时，然后用水(100mL)稀释并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过用DCM/MeOH(100:1至40:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到标题化合物，其不经进一步纯化使用。
步骤10：3-环丙基-1-异丙基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000492
将位置异构体3-溴-1-异丙基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪和3-溴-2-异丙基-4-甲氧基-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(总计550mg,2.03mmol)、环丙基硼酸(348.75mg,4.06mmol)、Na2CO3(430.32mg,4.06mmol)和Pd(dppf)Cl2(148.54mg,203.00μmol)在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的混合物在90℃下在N2下搅拌12小时。将混合物用水(20mL)稀释并用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其通过用DCM/MeOH(100:1至40:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化。通过用石油醚/EtOAc(1:3)洗脱的制备型TLC(SiO2)进一步纯化所得产物，得到为黄色固体的标题化合物(180mg)。
步骤11：3-环丙基-1-异丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
将3-环丙基-1-异丙基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(160.00mg,688.82μmol)的二噁烷(5mL)和HCl水溶液(2M,5.00mL)在90℃搅拌2小时，然后真空浓缩。通过HPLC(方法C)纯化所得残余物，得到为白色固体的标题化合物(102.40mg，67％产率，99％纯度)。
制备4：1-异丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000501
步骤1：1-异丙基-4-甲氧基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000502
将位置异构体3-溴-1-异丙基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪和3-溴-2-异丙基-4-甲氧基-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(总计400mg,1.48mmol)、甲基硼酸(180.00mg,3.01mmol)、Na2CO3(319.03mg,3.01mmol)和Pd(dppf)Cl2(110.12mg,150.50μmol)在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的混合物在90℃下在N2下搅拌12小时。将混合物用水(20mL)稀释并用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其通过用DCM/MeOH(100:1至40:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化。通过用石油醚/EtOAc(1:3)洗脱的制备型TLC(SiO2)进一步纯化所得产物，得到为黄色固体的标题化合物(120mg)。
步骤2：1-异丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
将1-异丙基-4-甲氧基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(120mg,581.85μmol)的二噁烷(5mL)和HCl水溶液(2M,5.00mL)在90℃下搅拌2小时，然后真空浓缩。将所得残余物用石油醚/EtOAc(10:1，10mL)研磨30分钟并过滤。真空干燥滤饼，得到为淡黄色固体的标题化合物(84.10mg，75％)。
制备5：1-环丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000511
步骤1：5-(二乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000512
在0℃下向(Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4,4-二乙氧基-3-氧代丁酸乙酯(5.00g,18.29mmol)的EtOH(100.00mL)溶液中添加N2H4.H2O(1.29g,21.95mmol,1.25mL,85％纯度)。将混合物在25℃下搅拌1小时，然后用水(200mL)稀释，并用EtOAc(150mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(600mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过用石油醚/EtOAc(10:1至2:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(3g，68％)。
步骤2：1-环丙基-5-(二乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000513
将5-(二乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.00g,4.13mmol)、环丙基硼酸(709.13mg,8.26mmol)、Cu(OAc)2(1.13g,6.20mmol)、Na2CO3(874.97mg,8.26mmol)和2-(2-吡啶基)吡啶(966.98mg,6.20mmol)在DCE(20mL)中的混合物在70℃下在O2(15psi)下搅拌12小时。将混合物用DCM(20mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过用石油醚/EtOAc(30:1至10:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到为无色油状物的标题化合物(600mg，51％)。
步骤3：1-环丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
向1-环丙基-5-(二乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(500.00mg,1.77mmol)的HOAc(10mL)溶液中添加N2H4.H2O(312.90mg,5.31mmol,303.79μL,85％纯度)和HCl(12M,6.32μL)。将混合物在90℃下搅拌12小时，然后倒入冰水(30mL)中，并用DCM/MeOH(10:1,15mL x 3)萃取。将合并的有机层用NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得残余物用MTBE(15mL)研磨30分钟并过滤。真空干燥滤饼，得到为白色固体的标题化合物(130mg，42％产率，100％纯度)。
制备6：1-异丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000521
步骤1：1-异丙基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000522
将4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(400mg,2.66mmol)、2-碘丙烷(904.35mg,5.32mmol,531.97μL)和K2CO3(1.10g,7.98mmol)在DMF(50mL)中的混合物在25℃搅拌12小时，然后用水(100mL)稀释并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其通过用DCM/MeOH(100:1至40:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化。通过用石油醚/EtOAc(1:3)洗脱的制备型TLC(SiO2)进一步纯化产物，得到为黄色固体的标题化合物(80mg，16％)。
步骤2：1-异丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
将1-异丙基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(160mg,832.38μmol)的二噁烷(5mL)和HCl(2M,357.34μL)溶液在90℃下搅拌2小时，然后真空浓缩。将所得残余物用MTBE/MeOH(50:1,30mL)研磨30分钟并过滤。真空干燥滤饼，得到为淡黄色固体的标题化合物(100mg，67％产率，99％纯度)。
制备7：3-环丙基-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000531
步骤1：3-溴-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000532
将3-溴-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(3.00g,13.10mmol)、碘甲烷(2.23g,15.72mmol,978.07μL)和K2CO3(5.43g,39.30mmol)的DMF(50mL)混合物在25℃搅拌2小时，然后用水(100mL)稀释并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过用石油醚/EtOAc(5:1至0:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到为黄色固体的标题化合物(1.10g，粗品)。
步骤2：3-环丙基-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000533
将3-溴-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(600mg,2.47mmol)、环丙基硼酸(636.14mg,7.41mmol)、Na2CO3(784.92mg,7.41mmol)和Pd(dppf)Cl2(361.25mg,493.71μmol)在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的混合物在N2下在90℃搅拌12小时，然后用水(20mL)稀释并用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其通过用DCM/MeOH(1:0至40:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化。通过用石油醚/EtOAc(3:1)洗脱的制备型TLC(SiO2)进一步纯化所得产物，得到为黄色固体的标题化合物。
步骤3：3-环丙基-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
将3-环丙基-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(370mg,1.81mmol)的二噁烷(5mL)和HCl水溶液(4M,5mL)在90℃下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，并且将所得残余物用石油醚/EtOAc(10:1，10mL)研磨30分钟并过滤。真空干燥滤饼，得到为黄色固体的标题化合物(191.1mg，56％产率，100％纯度)。
制备8：1,3-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000541
步骤1：4-甲氧基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000542
将3-溴-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(900mg,3.70mmol)、甲基硼酸(443.3mg,7.40mmol)、Na2CO3(1.18g,11.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(541.87mg,740.00μmol)在二噁烷(15mL)和水(2mL)中的混合物在N2下在90℃搅拌12小时，然后用水(20mL)稀释并用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤和真空浓缩。通过用石油醚/EtOAc(10:1至0:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到为黄色固体的标题化合物(200mg，30％)。
步骤2：1,3-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
将4-甲氧基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(200mg,1.12mmol)的二噁烷(2mL)和HCl水溶液(4M,2mL)在90℃搅拌2小时，然后真空浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(156mg,82％产率,97％纯度)。
制备9：3-异丙基-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000543
步骤1：4-甲氧基-1-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000544
将3-溴-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(900mg,3.70mmol)、2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.24g,7.40mmol)、Na2CO3(1.18g,11.10mmol)和Pd(dppf)Cl2(270.94mg,370μmol)在二噁烷(20mL)和水(2mL)中的混合物在90℃下在N2下搅拌12小时，然后过滤。将滤液真空浓缩，并通过用DCM/MeOH(100:1至50:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(400mg，49％产率，92％纯度)。
步骤2：3-异丙基-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000551
将4-甲氧基-1-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(350mg,1.71mmol)和Pd/C(湿基)(100.00mg,10％纯度)在THF(10mL)中的混合物用H2吹扫数次。将反应混合物在10℃下在H2(15psi)下搅拌12小时，然后过滤。将滤液真空浓缩并通过HPLC(方法D)纯化，得到为白色固体的标题化合物(120mg，34％)。
步骤3：3-异丙基-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
将3-异丙基-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(120mg,581.85μmol)的二噁烷(2mL)和HCl水溶液(4M,2mL)在90℃下搅拌1小时，然后真空浓缩，用石油醚/EtOAc(10:1,10mL)研磨30分钟并过滤。真空干燥滤饼，得到为黄色固体的标题化合物(89.3mg，80％产率，100％纯度)。
制备10：1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000552
步骤1：3-溴-1-环丙基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000553
将3-溴-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(1.00g,4.37mmol)、环丙基硼酸(750.12mg,8.74mmol)、Cu(OAc)2(1.19g,6.56mmol)、Na2CO3(925.56mg,8.74mmol)和2-(2-吡啶基)吡啶(1.02g,6.56mmol)在DCE(20mL)中的混合物在70℃下在O2(15psi)下搅拌12小时，然后过滤。将滤液真空浓缩，并通过用石油醚/EtOAc(10:1至0:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(500mg)，将其不经进一步纯化使用。
步骤2：1-环丙基-4-甲氧基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000561
将3-溴-1-环丙基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(450mg,1.67mmol)、甲基硼酸(200.2mg,3.34mmol)、Na2CO3(354.48mg,3.34mmol)和Pd(dppf)Cl2(122.36mg,167.22μmol)在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的混合物在N2下在90℃搅拌12小时，然后用水(20mL)稀释并用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤和真空浓缩。通过用石油醚/EtOAc(10:1至0:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到为白色固体的标题化合物(130mg，38％)。
步骤3：1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
将1-环丙基-4-甲氧基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(120mg,587.57μmol)的二噁烷(5mL)和HCl(2M,5mL)溶液在90℃下搅拌2小时，然后真空浓缩。将所得残余物用石油醚/EtOAc(10:1，10mL)研磨30分钟并过滤。真空干燥滤饼，得到为淡黄色固体的标题化合物(85.1mg，75％产率，98％纯度)。
制备11：1-环丙基-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000562
步骤1：5-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000571
在0℃下将5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(34g,219.14mmol)分批添加至H2SO4(21.93g,219.14mmol,72.00mL,98％纯度)的水(60mL)溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下逐滴添加NaNO2(22.68g,328.71mmol,17.86mL)的水(100mL)溶液，并且将混合物在0℃下再搅拌1小时。接下来，在0℃下逐滴添加KI(72.76g,438.28mmol)的水(100mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌14.5小时，然后用EtOAc(500mL)稀释。将有机相用饱和Na2SO3水溶液(200mL x 3)和盐水(100mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过用石油醚/EtOAc(50:1至4:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到为白色固体的标题化合物(38.10g，65％)。
步骤2：1-环丙基-5-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000572
将5-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.00g,3.76mmol)、环丙基硼酸(645.77mg,7.52mmol)、Cu(OAc)2(1.02g,5.64mmol)和吡啶(594.83mg,7.52mmol,606.97μL)在DCE(20mL)中的混合物在50℃下在空气下搅拌12小时，然后用DCM(20mL)稀释，用盐水(30mL x3)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过用石油醚/EtOAc(50:1至10:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到为无色油状物的标题化合物(150mg，13％)。
步骤3：5-乙酰基-1-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000573
将1-环丙基-5-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(500mg,1.63mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(883.01mg,2.45mmol,825.24μL)和Pd(PPh3)2Cl2(114.41mg,163.00μmol)在甲苯(12mL)中的混合物脱气并用N2(3x)吹扫。将反应混合物在110℃下在N2气氛下搅拌2小时，然后减压浓缩。将所得残余物溶解于THF(5mL)和HCl(2M,5mL)的溶液。将混合物在25℃下搅拌14小时，然后用饱和KF水溶液(5mL)稀释，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。通过用石油醚/EtOAc(50:1至5:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(550mg，粗品)。
步骤4：1-环丙基-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
向5-乙酰基-1-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(550mg,2.47mmol)的EtOH(10mL)溶液中添加N2H4.H2O(436.41mg,7.41mmol,423.70μL)。将混合物在80℃下搅拌16小时，然后减压浓缩。将所得残余物通过用DCM/MeOH(50:1至30:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化，得到为白色固体的标题化合物(87mg，18％产率，97％纯度)。
制备12：1,7-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000581
步骤1：5-碘-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000582
向5-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.00g,3.76mmol)和K2CO3(1.04g,7.52mmol)在DMF(15mL)中的悬浮液中添加MeI(1.60g,11.28mmol,701.75μL)。将反应混合物在28℃下搅拌3小时，然后用EtOAc(50mL)稀释，用盐水(3x 30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过用石油醚/EtOAc(50:1至10:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到为白色固体的标题化合物(420mg，40％)。
步骤2：5-乙酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000591
将5-碘-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(400mg,1.43mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(774.67mg,2.14mmol,723.99μL)和Pd(PPh3)2Cl2(100.37mg,143.00μmol)在甲苯(15mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌2小时，然后真空蒸发，用THF(5mL)和HCl(2M,5mL)稀释并在28℃下搅拌12小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用饱和KF水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过用石油醚/EtOAc(50:1至10:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(270mg，96％)。
步骤3：1,7-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
将5-乙酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(250mg,1.27mmol)和NH2NH2.H2O(150.09mg,2.55mmol,145.72μL,85％纯度)在HOAc(5mL)中的混合物在110℃下搅拌12小时，然后真空浓缩，倒入水(10mL)中并用DCM(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物用MTBE(10mL)研磨15分钟并过滤以分离固体产物，将其真空干燥，得到作为白色固体的标题化合物(78mg，37％产率，98％纯度)。
制备13：1-异丙基-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000592
步骤1：5-碘-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000593
向5-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.10g,11.65mmol)和K2CO3(4.83g,34.96mmol)的DMF(40mL)溶液中添加2-碘丙烷(7.92g,46.61mmol,4.66mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，然后用盐水(100mL)稀释，并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。通过用石油醚/EtOAc(20:1至15:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(1.25g，35％)。
步骤2：5-乙酰基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000601
将5-碘-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.20g,3.89mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.11g,5.84mmol,1.97mL)和Pd(PPh3)2Cl2(273.04mg,389.00μmol)在甲苯(20mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌2小时，然后真空浓缩。添加THF(10mL)和HCl(2M,10mL)。将混合物在28℃下搅拌12小时，然后用EtOAc(100mL)稀释，并用饱和KF溶液(50mL)和盐水(50mL x 2)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，并通过柱色谱用石油醚/EtOAc(20:1至10:1)洗脱的柱色谱(硅胶)进行纯化，得到为淡黄色油状物的标题化合物(700mg,80％)。
步骤3：1-异丙基-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
将5-乙酰基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200.00mg,891.82μmol)和N2H4.H2O(52.52mg,891.82μmol,50.99μL)的EtOH(5mL)混合物在80℃下搅拌16小时，然后减压浓缩。将所得残余物用MTBE(10mL)研磨15分钟并过滤以分离固体产物，将其真空干燥，得到作为A白色固体的标题化合物(116mg，68％产率，95％纯度)。
制备14：1,3,7-三甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000602
步骤1：5-乙酰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000603
向5-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(23.00g,86.45mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(6.07g,8.65mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(46.83g,129.67mmol,43.77mL)。将混合物脱气并用N2(3x)吹扫，在100℃下在N2气氛下搅拌14小时，然后减压浓缩。将所得残余物溶解于THF(100mL)和HCl(2M,100mL)中，并在25℃下搅拌2小时。将混合物用饱和KF溶液(200mL)稀释并用EtOAc(300mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过用石油醚/EtOAc(20:1至5:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到为淡黄色固体的标题化合物。
步骤2：5-乙酰基-3-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000611
向5-乙酰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(25.00g,137.23mmol)的EtOH(150mL)溶液中添加NaOAc(90.05g,1.10mol)，随后逐滴添加Br2(109.65g,686.15mmol,35.37mL)。将反应混合物在20℃下搅拌16小时，然后过滤。将滤饼用EtOAc(300mL)洗涤并将滤液减压蒸发。通过用石油醚/EtOAc(100:1至10:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到为黄色固体的标题化合物。
步骤3：5-乙酰基-3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000612
向5-乙酰基-3-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(15.00g,57.46mmol)和K2CO3(23.82g,172.38mmol)的DMF(50mL)溶液中添加MeI(32.62g,229.84mmol,14.31mL)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时，然后过滤。将滤液用盐水(100mL)稀释并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过用石油醚/EtOAc(50:1至10:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到为淡黄色固体的标题化合物(6g，38％)。
步骤4：5-乙酰基-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000621
向5-乙酰基-3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(500mg,1.82mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(297.26mg,364.00μmol)和Cs2CO3(1.78g,5.46mmol)在水(1mL)和甲苯(10mL)中的溶液中添加甲基硼酸(217.89mg,3.64mmol)。将混合物脱气并用N2(3x)吹扫，然后在100℃下在N2气氛下搅拌16小时，并过滤，用EtOAc(10mL)洗涤滤饼。将滤液用盐水(20mL)稀释并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并减压蒸发。将所得残余物通过用EtOAc/石油醚(0:100至15:85)洗脱的硅胶快速色谱纯化。将产物通过HPLC(方法C)进一步纯化，得到为白色固体的标题化合物(78mg,20％)。
步骤5：1,3,7-三甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
向5-乙酰基-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(78mg,371.02μmol)的EtOH(10mL)溶液中添加N2H4.H2O(55.72mg,1.11mmol,54.10μL)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，然后减压蒸发。通过HPLC(方法C)纯化所得残余物，得到为白色固体的标题化合物(58mg,88％)。
制备15：3-环丙基-1,7-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000622
步骤1：5-乙酰基-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000623
向5-乙酰基-3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(500mg,1.82mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(297.26mg,364.00μmol)和Cs2CO3(1.78g,5.46mmol)的二噁烷(20mL)和水(1mL)的溶液中添加环丙基硼酸(312.68mg,3.64mmol)。将混合物脱气并用N2(3x)吹扫，然后在100℃下在N2气氛下搅拌16小时。将混合物用盐水(40mL)稀释并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。通过用石油醚/EtOAc(5:1)洗脱的制备型TLC(SiO2)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(200mg，47％)。
步骤2：3-环丙基-1,7-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
向5-乙酰基-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(270mg,1.14mmol)的EtOH(10mL)溶液中添加N2H4.H2O(201.91mg,3.43mmol,196.02μL)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，然后减压浓缩，通过HPLC(方法C)纯化，得到为白色固体的标题化合物(80mg,34％)。
制备16：3-异丙基-1,7-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000631
步骤1：5-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000632
将5-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(72g,270.64mmol)、4-甲氧基苄基氯(50.86g,324.77mmol,44.23mL)和K2CO3(74.81g,541.28mmol)的DMF(700mL)的混合物在10℃下搅拌12小时，然后用水(1.4L)稀释并用EtOAc(700mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(1.5L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过用石油醚/EtOAc(20:1至5:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(105g，粗品)。
步骤2:5-乙酰基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000641
将5-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(50g,129.47mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(66.5g,184.13mmol,62.15mL)和Pd(PPh3)2Cl2(18.18g,25.89mmol)的甲苯(600mL)混合物在100℃下在N2下搅拌12小时。将混合物真空浓缩。将所得残余物用THF(300mL)和HCl(2M,400mL)稀释，在10℃下搅拌2小时，然后KF水溶液(500mL)稀释，并用EtOAc(800mL x 2)萃取。将有机层合并和真空浓缩。通过用石油醚/EtOAc(10:1至4:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到为黄色油状物的标题化合物。
步骤3：1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000642
将5-乙酰基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(50.00g,165.38mmol)和N2H4.H2O(29.22g,496.15mmol,28.37mL,85％纯度)的EtOH(1L)混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，并且将所得残余物用石油醚/EtOAc(2:1，300mL)研磨30分钟并过滤。真空干燥滤饼，得到为灰白色固体的标题化合物(50g，粗品)。
步骤4：4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000643
将1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(50g,184.99mmol)在POCl3(521.9g,3.40mol,316.30mL)中的混合物在100℃下搅拌2小时，然后真空浓缩。将所得残余物用DCM/MeOH(10:1,800mL)稀释，用水(300mL)和NaHCO3水溶液(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(60g，粗品)。
步骤5：4-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000651
将4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(60g,207.81mmol)和NaOMe(33.68g,623.42mmol)在MeOH(500mL)中的混合物在70℃下搅拌2小时，然后真空浓缩。将所得残余物用水(400mL)稀释并用DCM/MeOH(10:1,500mL x 2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤和真空浓缩。通过用石油醚/EtOAc(5:1至0:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(30g，粗品)。
步骤6：4-甲氧基-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000652
将4-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(28g,98.48mmol)的H2SO4(150mL)溶液在50℃下搅拌5小时。将混合物添加至NaHCO3(500g)的DCM/MeOH(10:1,1.2L)悬浮液中并过滤。将滤饼用DCM/MeOH(10:1,1.2L x 5)洗涤，并将合并的有机层真空浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(20g，粗品)。
步骤7：3-溴-4-甲氧基-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000653
向4-甲氧基-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(10g,60.91mmol)和NaOAc(34.98g,426.40mmol)在EtOH(100mL)和水(100mL)中的混合物中添加Br2(38.94g,243.66mmol,12.56mL)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时，然后用Na2SO3水溶液(200mL)淬灭，并用DCM/MeOH(10:1,300mL x 8)萃取。将合并的有机层真空浓缩。将所得残余物用石油醚/EtOAc(1:1，100mL)研磨30分钟并过滤。真空干燥滤饼，得到为白色固体的标题化合物(4.2g，28％)。
步骤8：3-溴-4-甲氧基-1,7-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000661
将3-溴-4-甲氧基-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(5g,20.57mmol)、碘甲烷(9.7g,68.34mmol,4.25mL)和K2CO3(8.53g,61.71mmol)在DMF(100mL)中的混合物在10℃下搅拌1小时，然后用水(200mL)稀释并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过用石油醚/EtOAc(5:1至0:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到为黄色固体的标题化合物(2.8g，粗品)。
步骤9：4-甲氧基-1,7-二甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000662
将3-溴-4-甲氧基-1,7-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(2.8g,10.89mmol)、2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.66g,21.78mmol)、Na2CO3(3.46g,32.67mmol)和Pd(dppf)Cl2(796.92mg,1.09mmol)在二噁烷(20mL)和水(2mL)中的混合物在90℃下在N2下搅拌12小时，然后过滤。将滤液真空浓缩，并通过用DCM/MeOH(100:1至50:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到为黄色固体的标题化合物(2.6g，粗品)。
步骤10：3-异丙基-4-甲氧基-1,7-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000671
将4-甲氧基-1,7-二甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(1.2g,5.50mmol)和Pd/C(100mg,10％纯度,湿基)在THF(20mL)中的混合物用H2吹扫数次。将反应混合物在10℃下在H2(15psi)下搅拌12小时，然后过滤。将滤液真空浓缩，并通过用石油醚/EtOAc(2:1至0:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物。将产物通过HPLC(方法D)进一步纯化，得到为白色固体的标题化合物(0.45g,37％)。
步骤11：3-异丙基-1,7-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
将3-异丙基-4-甲氧基-1,7-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(0.45g,2.04mmol)的二噁烷(10mL)和HCl水溶液(4M,10mL)在90℃下搅拌12小时。真空浓缩物反应混合物，得到为黄色固体的标题化合物(414.3mg，97％)。
制备17：1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000672
步骤1：1-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酸二乙酯
Figure BDA0003644718670000673
向1H-咪唑-4,5-二甲酸二乙酯(20g,94.25mmol)的DMF(200mL)溶液中添加K2CO3(39.08g,282.75mmol,3当量)和MeI(53.51g,377.00mmol,23.47mL,4当量)。将反应混合物在10℃下搅拌8小时，然后过滤。将滤饼用EtOAc(80mL)洗涤并将滤液真空蒸发。通过用石油醚/EtOAc(1:0至1:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(14g，63％产率，95％纯度)。
步骤2：1-甲基-1H-咪唑-4,5-二碳酰肼
Figure BDA0003644718670000681
向1-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酸二乙酯(14g,61.88mmol)的EtOH(100mL)搅拌溶液中添加N2H4.H2O(12.64g,247.54mmol,12.28mL)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，然后真空蒸发，得到为白色固体的标题化合物(11.3g，粗品)。
步骤3：1-甲基-5,6-二氢-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二酮
Figure BDA0003644718670000682
向HCl水溶液(4M,100mL)中添加1-甲基-1H-咪唑-4,5-二碳酰肼(11.3g,57.02mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时，然后真空蒸发，得到为白色固体的标题化合物(18.3g，粗品)。
步骤4：4,7-二氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000683
向POCl3(460.35g,3.00mol,279.00mL)中添加1-甲基-5,6-二氢-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二酮(9.3g,55.98mmol)和DMF(981.67mg,13.43mmol,1.03mL)。将反应混合物在100℃下搅拌18小时，然后真空蒸发。将所得残余物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释并用DCM(50mL x 5)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。通过用MeOH/DCM(0:100至6:94)洗脱的归家快速色谱(
Figure BDA0003644718670000684
40g
Figure BDA0003644718670000685
柱)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(3.5g,29％产率,95％纯度)。
步骤5：7-氯-4-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000691
以及
4-氯-7-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000692
向4,7-二氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪(3.5g,17.24mmol)的MeOH(50mL)搅拌溶液中添加NaOMe(1.12g,20.69mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16小时，然后真空蒸发。通过用DCM/MeOH(15:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到为白色固体的标题化合物的混合物(总计3.3g)。
步骤6：7-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000693
以及
4-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000694
向7-氯-4-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪和4-氯-7-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪(总计2.3g)的MeOH(100mL)混合物中添加Pd/C(400mg,10％纯度,湿基)。将混合物用H2吹扫数次，然后在10℃下在H2(15psi)下搅拌16小时并过滤。将滤饼用MeOH(40mL)洗涤并将滤液真空蒸发。通过用MeOH/DCM(0:100至6:94)洗脱的硅胶快速色谱(
Figure BDA0003644718670000695
40g
Figure BDA0003644718670000696
柱)纯化所得残余物。通过HPLC(方法C)进一步纯化产物，得到为白色固体的7-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪(550mg)和为黄色固体的4-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪(1g)。
步骤7：1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-酮
将4-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪(170mg,1.04mmol)的二噁烷(10mL)和HCl(4M,10mL)的溶液在90℃下搅拌2小时，然后真空浓缩。将所得残余物用石油醚/EtOAc(1:1，15mL)研磨30分钟并过滤。真空干燥滤饼，得到为白色固体的标题化合物(146.6mg，91％)。
制备18：3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000701
向溶解于二噁烷(10mL)中的7-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪(550mg,3.35mmol)中添加HCl(4M,11.48mL)。将混合物在100℃下搅拌16小时，然后真空蒸发。将所得残余物用石油醚/EtOAc(5:1，10mL)研磨10分钟并过滤。真空干燥滤饼，得到为白色固体的标题化合物(485mg，94％)。
制备19：1,7-二甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000702
步骤1：4-氯-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000703
向4,7-二氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪(500mg,2.46mmol)、CH3B(OH)2(147.42mg,2.46mmol)和Cs2CO3(2.41g,7.39mmol)的二噁烷(20mL)和水(1mL)的溶液中添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(402.23mg,492.54μmol)。将混合物脱气并用N2(3x)吹扫，然后在100℃下在N2气氛下搅拌16小时并过滤。将滤饼用EtOAc(20mL)洗涤，并且将滤液真空蒸发并通过用DCM/MeOH(0:100至10:90)洗脱的硅胶快速色谱(
Figure BDA0003644718670000704
12g
Figure BDA0003644718670000705
柱)纯化，得到为棕色固体的标题化合物(250mg)。
步骤2：4-甲氧基-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000711
向4-氯-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪(530mg,2.90mmol)的MeOH(15mL)溶液中添加NaOMe(470.39mg,8.71mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时，然后真空蒸发。将所得残余物通过用DCM/MeOH(0:100至15:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化，得到为灰色固体的标题化合物(520mg，96％产率，95％纯度)。
步骤3：1,7-二甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-酮
将4-甲氧基-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪(520mg,2.92mmol)的二噁烷(10mL)和HCl(4M,10mL)的溶液在100℃下搅拌16小时，然后过滤。收集滤饼并真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(397.7mg，83％)。
制备20：1,3,4-三甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮
Figure BDA0003644718670000712
步骤1：4-碘-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000713
向5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(20g,129.73mmol)的DMF(250mL)溶液中分批添加NIS(35.02g,155.68mmol)。将混合物在18℃下搅拌16小时，然后用水(250mL)稀释，并用EtOAc(300mL x 4)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过用石油醚/EtOAc(20:1至4:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化产物，得到为淡黄色固体的标题化合物。
步骤2：4-碘-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000721
向4-碘-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(42g,149.97mmol)和K2CO3(62.18g,449.90mmol)在DMF(400mL)中的混合物中添加4-甲氧基苄基氯(35.23g,224.95mmol,30.63mL)。将混合物在18℃下搅拌16小时，然后过滤。将滤液减压浓缩并通过用EtOAc/石油醚(0:100至20:80)洗脱的硅胶快速色谱(
Figure BDA0003644718670000722
220g
Figure BDA0003644718670000723
柱)纯化，得到为黄色固体的标题化合物。
步骤3:4-乙酰基-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000724
向4-碘-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(30g,74.96mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(5.26g,7.50mmol)的甲苯(300mL)溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(40.61g,112.44mmol,37.95mL)。将混合物脱气并用N2(3x)吹扫，然后在100℃下在N2下搅拌14小时并减压蒸发。将所得残余物溶解在无水THF(90mL)中。然后，添加HCl(2M,90mL)。将混合物在25℃搅拌2小时，然后用饱和KF水溶液(200mL)淬灭并过滤。用DCM(200mL x 2)萃取滤液。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并通过柱色谱用石油醚/EtOAc(10:1至3:1)洗脱进行纯化，得到为黑棕色油状物的标题化合物(23g,97％)。
步骤4:4-乙酰基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000725
将4-乙酰基-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(23g,72.70mmol)和H2SO4(128.80g,1.29mol,70mL,98％纯度)的混合物在50℃下搅拌5小时，然后缓慢添加至NaHCO3(240g)的DCM/MeOH(10:1,1500mL)悬浮液中。将混合物搅拌15分钟并过滤。将滤液减压浓缩并通过用石油醚/EtOAc(10:1至1:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(4.3g,30％)。
步骤5：4-乙酰基-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000731
向4-乙酰基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.8g,9.17mmol)和K2CO3(2.54g,18.35mmol)在DMF(18mL)中的混合物中添加MeI(3.91g,27.52mmol,1.71mL)。将混合物在18℃下搅拌16小时，然后用水(50mL)稀释，并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过用EtOAc/石油醚(0:100至4:96)洗脱的硅胶快速色谱(
Figure BDA0003644718670000732
12g
Figure BDA0003644718670000733
柱)纯化产物，得到为黄色油状物的标题化合物(930mg,48％)。
步骤6：1,3,4-三甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮
向4-乙酰基-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(700mg,3.33mmol)的EtOH(10mL)溶液中添加N2H4.H2O(510.26mg,9.99mmol,495.40μL,98％纯度)。将混合物在80℃下搅拌14小时，然后减压浓缩，得到为白色固体的标题化合物(507.1mg,85％)。
制备21：1-异丙基-3,4-二甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮
Figure BDA0003644718670000734
步骤1：4-乙酰基-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000735
向4-乙酰基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(300mg,1.53mmol)的DMF(3mL)溶液中添加K2CO3(422.64mg,3.06mmol,2当量)和2-碘丙烷(519.85mg,3.06mmol,305.79μL)。将混合物在18℃下搅拌16小时，然后过滤。用EtOAc(20mL)洗涤滤饼并减压浓缩滤液，得到粗产物，其通过用石油醚/EtOAc(3:1)洗脱的制备型TLC(SiO2)纯化。获得为无色油状物的标题化合物(200mg,55％)。
步骤2：1-异丙基-3,4-二甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮
向4-乙酰基-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(200mg,839.34μmol)的EtOH(5mL)溶液中添加N2H4.H2O(128.63mg,2.52mmol,124.88μL,98％纯度)。将混合物在80℃下搅拌16小时，然后减压浓缩，得到为白色固体的标题化合物(140mg,81％)。
制备22：1-环丙基-3,4-二甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮
Figure BDA0003644718670000741
步骤1：2-(4-甲氧基苄基)-3,4-二甲基-2,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮
Figure BDA0003644718670000742
向4-乙酰基-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3g,9.48mmol)的EtOH(40mL)溶液中添加N2H4.H2O(1.45g,28.45mmol,1.41mL,98％纯度)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，然后减压浓缩。将粗产物用石油醚/EtOAc(3:1，80mL)研磨15分钟。通过过滤收集固体并真空干燥，得到为灰色固体的标题化合物(3.1g,粗品)。
步骤2：7-氯-2-(4-甲氧基苄基)-3,4-二甲基-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000751
将中间体2-(4-甲氧基苄基)-3,4-二甲基-2,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮(25g,87.93mmol)添加至POCl3(206.25g,1.35mol,125mL)。将混合物在100℃下搅拌3小时，然后减压蒸发，用DCM/MeOH(10:1,330mL)稀释，并通过添加饱和NaHCO3水溶液中和至pH7～8。将有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(29g,粗品)。
步骤3：7-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)-3,4-二甲基-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000752
向7-氯-2-(4-甲氧基苄基)-3,4-二甲基-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(29g,95.79mmol)的MeOH(300mL)溶液中添加NaOMe(20.70g,383.14mmol)。将混合物在70℃下搅拌16小时，然后过滤。将滤饼用DCM/MeOH(10:1,55mL)洗涤并将滤液减压蒸发。通过用EtOAc/石油醚(0:100至100:0)洗脱的硅胶快速色谱(
Figure BDA0003644718670000753
60g
Figure BDA0003644718670000754
柱)纯化所得粗产物，得到为黄色固体的标题化合物(18g,63％)。
步骤4：7-甲氧基-3,4-二甲基-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000755
将7-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)-3,4-二甲基-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(15g,50.28mmol)和H2SO4(82.80g,827.32mmol,45mL,98％纯度)的混合物在50℃下搅拌5小时，然后缓慢添加至NaHCO3(150g)的DCM/MeOH(10:1,1000mL)悬浮液中。将混合物搅拌15分钟并过滤。将滤液减压浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(12.9g，粗品)。
步骤5：1-环丙基-7-甲氧基-3,4-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000761
向7-甲氧基-3,4-二甲基-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(2.5g,14.03mmol)的DCE(30mL)的溶液中添加Cu(OAc)2(3.82g,21.04mmol)、2-(2-吡啶基)吡啶(3.29g,21.04mmol)、Na2CO3(2.97g,28.06mmol)和环丙基硼酸(2.41g,28.06mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16小时，然后过滤。将滤饼用DCM(300mL)洗涤，并且将滤液用水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过用EtOAc/石油醚(0:100至50:50)洗脱的硅胶快速色谱(
Figure BDA0003644718670000766
8g
Figure BDA0003644718670000767
柱)纯化所得粗产物，得到为黄色固体的标题化合物(470mg,14％)。
步骤6：1-环丙基-3,4-二甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮
在0℃下向1-环丙基-7-甲氧基-3,4-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(420mg,1.92mmol)的DCM(6mL)溶液中添加BBr3(2.41g,9.62mmol,927.11μL)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后用水(30mL)淬灭，并用EtOAc(20mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过用EtOAc/石油醚(0:100至40:60)洗脱的硅胶快速色谱(
Figure BDA0003644718670000762
4g
Figure BDA0003644718670000763
柱)纯化。将所得粗产物用DCM(5mL x 2)洗涤并过滤。真空干燥固体，得到为白色固体的标题化合物。
制备23：1,3-二甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮
Figure BDA0003644718670000764
步骤1：3-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000765
将4-碘-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(20g,71.41mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.23g,7.14mmol)、Na2CO3(22.71g,214.24mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(22.00g,142.83mmol,24.23mL)在二噁烷(200mL)和水(20mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌14小时。然后将反应混合物用水(500mL)稀释并用DCM(500mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。通过用石油醚/EtOAc(100:1至10:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化粗产物，得到为黄色油状物的标题化合物。
步骤2：1,3-二甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000771
向3-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4g,22.20mmol)的DMF(40mL)溶液中添加MeI(9.45g,66.59mmol,4.15mL)和K2CO3(6.14g,44.39mmol)。将混合物在18℃下搅拌2小时，然后用水(200mL)稀释，并用EtOAc(200mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过用EtOAc/石油醚(0:100至1.5:98.5)洗脱的硅胶快速色谱(
Figure BDA0003644718670000772
12g
Figure BDA0003644718670000773
柱)纯化粗产物，得到为白色固体的标题化合物(2g,46％)。
步骤3：4-甲酰基-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000774
在0℃下向1,3-二甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2g,10.30mmol)的二噁烷(20mL)和水(5mL)的溶液中添加NaIO4(6.61g,30.89mmol,1.71mL)和OsO4(0.1M水溶液,10.30mL)。将反应混合物在18℃下搅拌14小时，然后用饱和Na2S2O3.5H2O水溶液(100mL)淬灭，并用DCM(100mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。通过用石油醚/EtOAc(100:1至10:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化粗产物，得到为白色固体的标题化合物(600mg，30％)。
步骤4：1,3-二甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮
向4-甲酰基-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(600mg,3.06mmol)的EtOH(8mL)溶液中添加N2H4.H2O(468.64mg,9.17mmol,454.99μL,98％纯度)。将反应混合物在80℃下搅拌14小时，然后减压浓缩。通过用EtOAc/石油醚(0:100至20:80)洗脱的硅胶快速色谱(
Figure BDA0003644718670000781
4g
Figure BDA0003644718670000782
柱)纯化粗产物，得到为白色固体的标题化合物(315.6mg,62％)。
制备24：1-异丙基-3-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮
Figure BDA0003644718670000783
步骤1：1-异丙基-3-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000784
向3-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1g,5.38mmol)的DMF(10mL)溶液中添加K2CO3(1.49g,10.77mmol)和2-碘丙烷(1.83g,10.77mmol,1.08mL)。将反应混合物在18℃下搅拌14小时，然后用水(20mL)稀释，并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过用EtOAc/石油醚(0:100至20:80)洗脱的硅胶快速色谱(
Figure BDA0003644718670000785
8g
Figure BDA0003644718670000786
柱)纯化粗产物，得到为无色油状物的标题化合物(580mg,48％)。
步骤2：4-甲酰基-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000787
在0℃下向1-异丙基-3-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.8g,8.10mmol)的二噁烷(20mL)和水(5mL)的溶液中添加NaIO4(5.20g,24.29mmol,1.35mL)和OsO4(0.1M水溶液,12.15mL)。将反应混合物在18℃下搅拌16小时，然后用饱和Na2S2O3.5H2O水溶液(80mL)淬灭，并用EtOAc(100mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。通过用EtOAc/石油醚(0:100至4:96)洗脱的硅胶快速色谱(
Figure BDA0003644718670000791
12g
Figure BDA0003644718670000792
柱)纯化粗产物，得到为白色固体的标题化合物(800mg,44％)。
步骤3：1-异丙基-3-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮
向4-甲酰基-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(700mg,3.12mmol)的EtOH(10mL)溶液中添加N2H4.H2O(478.35mg,9.36mmol,464.42μL,98％纯度)。将反应混合物在80℃下搅拌14小时，然后减压浓缩。通过用EtOAc/石油醚(0:100至12:88)洗脱的硅胶快速色谱(
Figure BDA0003644718670000793
4g
Figure BDA0003644718670000794
柱)纯化粗产物，得到为白色固体的标题化合物(228.3mg,37％)。
制备25：1-环丙基-3-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮
Figure BDA0003644718670000795
步骤1：1-环丙基-3-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000796
将3-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4g,22.20mmol)、环丙基硼酸(3.81g,44.39mmol)、Na2CO3(4.71g,44.39mmol)、Cu(OAc)2(6.05g,33.30mmol)和2-(2-吡啶基)吡啶(5.20g,33.30mmol)的DCE(40mL)混合物在70℃搅拌14小时。然后将反应混合物用水(300mL)稀释并用HCl(1M)酸化直至pH<7。将混合物用DCM(200mL×3)萃取并将合并的有机层真空浓缩。通过用石油醚/EtOAc(500:1至200:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到为淡黄色油状物的标题化合物(3g，61％)。
步骤2：1-环丙基-4-甲酰基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000797
在0℃下向1-环丙基-3-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2.8g,12.71mmol)的二噁烷(32mL)和水(8mL)的溶液中添加OsO4(0.1M水溶液,12.71mL)和NaIO4(8.16g,38.14mmol,2.11mL)。将反应混合物在18℃下搅拌16小时，然后用饱和Na2S2O3.5H2O水溶液(150mL)淬灭，并用DCM(200mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。通过用石油醚/EtOAc(100:1至80:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化所得残余物，得到为白色固体的标题化合物(900mg，32％)。
步骤3：1-环丙基-3-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮
向1-环丙基-4-甲酰基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(900mg,4.05mmol)的EtOH(10mL)溶液中添加N2H4.H2O(620.60mg,12.15mmol,602.52μL,98％纯度)。将反应混合物在80℃下搅拌14小时，然后减压浓缩。通过用EtOAc/石油醚(0:100至18:82)洗脱的硅胶快速色谱(
Figure BDA0003644718670000801
12g
Figure BDA0003644718670000802
柱)纯化粗产物，得到为白色固体的标题化合物(500.2mg,64％)。
制备26：1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
Figure BDA0003644718670000803
步骤1：3-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003644718670000804
在0℃下向3-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3.5g,17.16mmol)在DMF(40mL)中的混合物中添加NaH(60％在矿物油中,1.37g,34.31mmol)。将混合物在15℃下搅拌1小时，然后用EtOAc(50mL)稀释，倒入饱和NH4Cl水溶液(100mL)中，并用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(3.75g,粗品)。
步骤2：1-甲基-3-乙烯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003644718670000805
将3-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(4.3g,19.72mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(27.8g,87.67mmol,25.50mL)和Pd(PPh3)4(2.28g,1.97mmol)在DMF(60mL)中的混合物脱气并用N2(3x)吹扫，并在100℃下在N2气氛下搅拌12小时。添加饱和KF水溶液(150mL)。将混合物搅拌30分钟，然后用EtOAc(100mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。通过用石油醚/EtOAc(0:100至3:97)洗脱的硅胶快速色谱(
Figure BDA0003644718670000811
40g SepaFlash柱)纯化粗产品，得到黄色油状物的标题化合物。
步骤3：3-甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003644718670000812
向1-甲基-3-乙烯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.8g,10.79mmol)和N-甲基吗啉-N-氧化物(2.27g,19.42mmol,2.05mL)在ACN(30mL)和水(15mL)中的混合物中添加二钾；二氧(二氧代)锇；二水合物(198.74mg,539.38μmol)。在15℃下搅拌3小时后，添加NaIO4(4.95g,23.14mmol,1.28mL)。将混合物搅拌0.25小时，然后用Na2S2O3(100mL)淬灭，并用EtOAc(50mLx 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。通过用石油醚/EtOAc(0:100至10:90)洗脱的硅胶快速色谱(
Figure BDA0003644718670000813
40g
Figure BDA0003644718670000814
柱)纯化粗产物，得到为黄色油状物的标题化合物(0.8g,44％)。
步骤4：1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
向3-甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(800mg,4.71mmol)在EtOH(20mL)中的混合物中添加N2H4.H2O(722.40mg,14.14mmol,701.36μL,98％纯度)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时，然后冷却至5℃并过滤。用EtOH(10mL)洗涤滤饼。收集残余物，得到为白色固体的标题化合物(460mg，64％)。
制备27：1-环丁基-5-(羟基甲基)-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000821
步骤1：2-((苄氧基)甲基)-5-氯哒嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003644718670000822
在0℃下向5-氯哒嗪-3(2H)-酮(2g,15.32mmol)和Cs2CO3(6.49g,19.92mmol)的DMF(30mL)混合物中逐滴添加((氯甲氧基)甲基)苯(2.56mL,18.39mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌5小时，然后用乙酸异丙酯(400mL)稀释，并用饱和NH4Cl溶液(400mL)和盐水(300mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥并且真空浓缩。通过用0至50％的EtOAc/庚烷洗脱的快速色谱纯化产物，得到为黄色油状物的标题化合物(2.08g，54％)。
步骤2：2-((苄氧基)甲基)-4-溴-5-氯哒嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003644718670000823
向1.0M的(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氯化锌(II)锂的THF(2.87mL,2.87mmol)溶液中逐滴添加2-((苄氧基)甲基)-5-氯哒嗪-3(2H)-酮(600mg,2.393mmol)的THF(10mL)溶液，历时1分钟。将溶液在20℃下搅拌1分钟。一次性添加溴(0.247mL,4.79mmol)，并将溶液在20℃下搅拌3小时。添加硫代硫酸钠(378mg,2.393mmol)和MeOH(1mL)。将混合物在20℃下搅拌18小时，然后在
Figure BDA0003644718670000824
上浓缩，并通过用0至50％的EtOAc/庚烷洗脱的快速色谱纯化，得到为白色固体的标题化合物(620mg,79％)。
步骤3：2-((苄氧基)甲基)-5-氯-4-(丙-1-烯-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003644718670000825
将2-((苄氧基)甲基)-4-溴-5-氯哒嗪-3(2H)-酮(300mg,0.910mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.428mL,2.276mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(37.2mg,0.046mmol)的二噁烷(3mL)和饱和NaHCO3水溶液(3mL,3.30mmol)的混合物在油浴中在50℃下加热3小时。LCMS表明反应不完全，因此添加更多的Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(37.2mg,0.046mmol)，并将反应混合物在50℃下加热8小时。反应仍然不完全，因此添加额外的Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(37.2mg,0.046mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.215mL,1.14mmol)和饱和NaHCO3水溶液(124mg,1.821mmol)。将反应混合物在50℃下加热7小时，然后用乙酸异丙酯(60mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(60mL)洗涤，真空过滤，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。通过用0至20％的EtOAc/庚烷洗脱的快速色谱纯化产物，得到为白色固体物的标题化合物(169mg，64％)。
步骤4：4-乙酰基-2-((苄氧基)甲基)-5-氯哒嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003644718670000831
将2-((苄氧基)甲基)-5-氯-4-(丙-1-烯-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(0.275g,0.946mmol)、氯化钌(III)三水合物(0.012g,0.047mmol)和高碘酸钠(0.415g,1.939mmol)的THF(2mL)、丙酮(2mL)和水(2mL)的溶液在20℃搅拌4小时。LCMS表明反应不完全，因此添加更多的高碘酸钠(220mg,1.01mmol)，并将反应混合物在20℃下搅拌2小时。反应仍然不完全，因此添加额外的高碘酸钠(400mg，1.89mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌18小时，然后用乙酸异丙酯(50mL)稀释，用硫代硫酸钠(8.2g,20.75mmol)的水(50mL)溶液洗涤，然后用盐水(40mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。通过用0至50％的EtOAc/庚烷洗脱的快速色谱纯化产物，得到为澄清无色油状物的标题化合物(200mg，72％)。
步骤5：5-((苄氧基)甲基)-1-环丁基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000841
在-10℃下向4-乙酰基-2-((苄氧基)甲基)-5-氯哒嗪-3(2H)-酮(60mg,0.205mmol)和环丁基肼盐酸盐(50.3mg,0.410mmol)的DMF(1.5mL)溶液(盐/冰浴)中添加DIPEA(0.179mL,1.025mmol)。将混合物在-10℃下搅拌10分钟。历时20分钟将混合物的温度升高至0℃，并将混合物在0℃下搅拌2小时。使混合物温热至20℃，然后用乙酸异丙烯酯(40mL)稀释，用NH4Cl溶液(40mL)和盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。通过用0至60％的EtOAc/庚烷洗脱的快速色谱纯化产物，得到为白色固体物的标题化合物(57mg，86％)。
步骤6：1-环丁基-5-(羟基甲基)-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
在氮气下向5-((苄氧基)甲基)-1-环丁基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(54mg,0.166mmol)的MeOH(2mL)溶液中添加Pd/C(
Figure BDA0003644718670000842
10％)(30mg,0.028mmol)。在氢气气氛下将浆料搅拌18小时。添加乙酸(0.048mL,0.832mmol)，并将混合物在20℃下搅拌3小时。将混合物通过
Figure BDA0003644718670000843
垫过滤，用甲醇冲洗并真空浓缩，得到为白色固体的标题化合物。
制备28：1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-5-(羟基甲基)-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000844
步骤1：5-((苄氧基)甲基)-1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000845
在-10℃下向4-乙酰基-2-((苄氧基)甲基)-5-氯哒嗪-3(2H)-酮(60mg,0.205mmol)和双环[1.1.1]戊-1-基肼二盐酸盐(70.1mg,0.410mmol)的DMF(1.5mL)溶液(盐/冰浴)中添加DIPEA(0.215mL,1.230mmol)。将混合物在-10℃下搅拌30分钟，在此期间温度升高至0℃，然后在0℃下再搅拌30分钟。使混合物温热至20℃，然后用乙酸异丙烯酯(40mL)稀释，用NH4Cl溶液(40mL)和盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。通过用0至40％的EtOAc/庚烷洗脱的快速色谱纯化产物，得到为白色固体物的标题化合物(33mg，48％)。
步骤2：1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-5-(羟基甲基)-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
在氮气下向5-((苄氧基)甲基)-1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(31mg,0.092mmol)的MeOH(2mL)(加热至完全溶解固体)溶液中添加Pd/C(
Figure BDA0003644718670000851
10％)(28mg,0.026mmol)。将浆料在氢气气氛下搅拌3小时，然后通过
Figure BDA0003644718670000852
垫过滤，用甲醇冲洗并真空浓缩，得到为白色固体的标题化合物(21mg，93％)。
制备29：1-(叔丁基)-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000853
步骤1：1-(叔丁基)-5-(羟基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000854
向2-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(75mg,0.441mmol)和叔丁基肼盐酸盐(65.9mg,0.529mmol)的乙醇(0.5mL)溶液中添加DIPEA(0.185mL,1.058mmol)。将溶液在20℃下搅拌3小时，然后在
Figure BDA0003644718670000855
上浓缩，并通过用0至50％的EtOAc/庚烷洗脱的快速色谱纯化，得到为无色油状物的标题化合物(68mg,64％)。
步骤2：1-(叔丁基)-5-甲酰基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000861
将1-(叔丁基)-5-(羟基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(52mg,0.22mmol)和戴斯马丁高碘烷(138mg,0.32mmol)的乙腈(2mL)混合物在20℃搅拌16小时。将反应混合物在
Figure BDA0003644718670000862
上浓缩并通过用0至25％的EtOAc/庚烷洗脱的快速色谱纯化，得到为白色固体物的标题化合物(44mg，84％)。
步骤3：1-(叔丁基)-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
向1-(叔丁基)-5-甲酰基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(42mg,0.176mmol)的乙醇(1.5mL)溶液中添加无水肼(200μL,6.4mmol)和乙酸(500μL,8.73mmol)。将溶液在70℃下加热16小时，然后在
Figure BDA0003644718670000863
上浓缩，并通过用0至100％的EtOAc/庚烷洗脱的快速色谱纯化，得到为白色固体的标题化合物(31mg,85％)。
制备30：3-环丙基-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮
Figure BDA0003644718670000864
步骤1：3-环丙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000865
将3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(460mg,2.368mmol)和1-碘吡咯烷-2,5-二酮(799mg,3.55mmol)的DMF(4mL)溶液加热至90℃，持续3小时。添加额外的1-碘吡咯烷-2,5-二酮(1.066g,4.736mmol)并将反应混合物在65℃下加热过夜。通过柱色谱纯化反应混合物，得到标题化合物(325mg，43％)。
步骤2：3-环丙基-1-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000866
将3-环丙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(325mg,1.015mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(313mg,2.030mmol)和三苯基膦氯化钯(71.3mg,0.102mmol)的二噁烷(4mL)和Na2CO3水溶液(1.8M,2mL)加热至90℃过夜。通过柱色谱纯化反应混合物，得到标题化合物(87mg，39％)。
步骤3：3-环丙基-4-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000871
在0℃下向3-环丙基-1-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(87mg,0.395mmol)的二噁烷(4mL)溶液中添加四氧化锇(2.5wt％叔丁醇溶液)(0.149mL,0.012mmol)。接下来，缓慢添加高碘酸钠(169mg,0.790mmol)的水(2mL)溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后用Na2S2O3水溶液(1M,10mL)和EtOAc(50mL)稀释。用EtOAc(50mL)洗涤水层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到标题化合物(88mg,100％)。
步骤4：3-环丙基-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮
向3-环丙基-4-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(88mg,0.396mmol)的EtOH(3mL)溶液中添加水合肼(99mg,0.096mL,1.980mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜，然后减压浓缩。将浓缩物用饱和NaHCO3(20mL)稀释并用DCM(10mL x 3)萃取，得到为灰白色固体的标题化合物(74mg，98％)。
制备31：1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000872
步骤1：2-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000873
向2-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(501mg,3.00mmol)的DMF(7493μL)溶液中添加氢化钠(180mg,4.50mmol)。将混合物搅拌1小时。接下来，添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(532μL,3.00mmol)。将反应混合物再搅拌1小时，然后用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到为油状物的标题化合物(766mg,86％)。
步骤2：4-溴-2-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000881
向2-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(766mg,2.58mmol)的乙腈(6.439mL)溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(458mg,2.58mmol)。将混合物搅拌1小时，然后用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过用0至30％的EtOAc/庚烷洗脱的快速色谱纯化产物，得到为油状物的标题化合物(542mg，56％)。
步骤3：2-甲酰基-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000882
将4-溴-2-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(542mg,1.440mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(401μL,2.88mmol)、SPhos G1、甲基叔丁基醚加合物(110mg,0.144mmol)和磷酸钾(917mg,4.32mmol)的THF(6.858mL)和水(343μL)的溶液在微波反应器中加热至110℃，持续30分钟。然后将反应混合物在
Figure BDA0003644718670000883
上浓缩并通过用0至40％的EtOAc/庚烷洗脱的快速色谱纯化，得到为油状物的标题化合物(379mg，84％)。
步骤4：2-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000891
向2-甲酰基-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(369mg,1.185mmol)的DCM(11.8mL)溶液中添加三氟化硼乙醚(439μL,3.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用水和饱和NaHCO3淬灭并搅拌2小时。添加乙酸乙酯。分离有机层，用盐水洗涤并浓缩，得到浅红色固体。将固体溶解于乙醇(9.272mL)和水(1.854mL)中。添加碳酸钾(1.538g,11.13mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时并减压蒸发至干。将产物溶解在EtOAc中，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到为灰白色固体的标题化合物(194mg,96％)。
步骤5：1-环丙基-2-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000892
将2-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(184mg,1.016mmol)、环丙基硼酸(262mg,3.05mmol)、Na2CO3(323mg,3.05mmol)、乙酸铜(II)(277mg,1.523mmol)和2,2'-联吡啶(238mg,1.523mmol)的DCE(5.078mL)溶液在70℃搅拌4小时。将反应混合物在
Figure BDA0003644718670000893
上浓缩并通过用0至80％的EtOAc/庚烷洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物(137mg，61％)。
步骤6：1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮
将1-环丙基-2-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(127mg,0.574mmol)和水合肼(255μL,2.87mmol)的乙酸(1.435mL)溶液在80℃加热30分钟，然后真空浓缩。使所得残余物在DCM与NaHCO3水溶液之间分层。将有机层干燥并浓缩，得到标题化合物(64mg,59％)。
制备32：3-环丙基-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
Figure BDA0003644718670000894
步骤1：4-溴-3-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000901
向3-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(702mg,4.20mmol)的乙酸(11.2mL)和二噁烷(5.599mL)的冰冷却溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(860mg,4.83mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌6小时，然后在盐水与EtOAc之间分层。将有机层分离，用饱和Na2CO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并通过用0至5％的DCM/EtOAc洗脱的快速色谱纯化，得到为固体的标题化合物(348mg,34％)。
步骤2：4-溴-3-甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000902
将4-溴-3-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(305mg,1.240mmol)的DMF(4.958mL)溶液冷却至0℃。添加氢化钠(99mg,2.479mmol)并将混合物搅拌30分钟。添加甲基碘(116μL,1.859mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时，然后用水稀释。通过过滤分离沉淀物，得到为固体的标题化合物(160mg,50％)。
步骤3：4-环丙基-3-甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000903
将4-溴-3-甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(160mg,0.615mmol)、环丙基硼酸(106mg,1.230mmol)、SPhos G1、甲基叔丁基醚加合物(23.40mg,0.031mmol)和磷酸钾(392mg,1.846mmol)的甲苯(1.465mL)和水(73.2μL)的溶液加热至130℃持续1小时，然后通过HPLC(方法B)纯化，得到为油状物的标题化合物(39mg,29％)。
步骤4：3-环丙基-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
将4-环丙基-3-甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(39mg,0.176mmol)和水合肼(47.0μL,0.529mmol)的乙酸(881μL)溶液在80℃下加热30分钟。将反应混合物真空浓缩，并使残余物在EtOAc与NaHCO3水溶液之间分层。将有机层干燥并浓缩，得到为固体的标题化合物(30mg,90％)。
制备33：1-甲基-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670000911
步骤1：5-甲酰基-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003644718670000912
在-78℃下，将2.5M正丁基锂的己烷(1.58mL,3.96mmol)溶液通过注射器逐滴添加至二异丙胺(565μL,3.96mmol)的无水THF(2.57mL)的搅拌溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后在0℃下搅拌30分钟。将所得LDA溶液冷却至-78℃，并且逐滴添加1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(400mg,1.80mmol)的THF(2.57mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌5分钟，然后逐滴添加DMF(1.12mL,14.4mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌1小时。除去冷却浴，并将反应混合物缓慢温热至室温。在20℃下1小时后，将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液的快速搅拌溶液中。将产物用EtOAc(x 3)萃取，并将合并的有机相用饱和NH4Cl水溶液洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。从干燥剂中倒出上清液，并真空除去溶剂。通过使用
Figure BDA0003644718670000913
自动纯化系统，用0至20％的EtOAc/庚烷的梯度洗脱的快速柱色谱纯化粗分离物。收集含产物的级分并合并，在旋转蒸发器上在35℃下浓缩，并真空干燥，得到为淡黄色油状物的标题化合物(300mg，67％)。
步骤2：1-甲基-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
在室温下在搅拌下，向装有5-甲酰基-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(300mg,1.20mmol)的EtOH/HOAc(10:1v/v,4.00mL)的烧瓶中逐滴添加水合肼(174μL,3.60mmol)。将烧瓶密封，并将反应混合物在80℃下加热20.5小时，然后冷却至室温。通过在烧结漏斗上真空过滤收集所得白色沉淀物，得到为白色结晶固体的标题化合物(196mg，75％)。
制备34：1-异丙基-3,7-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
步骤1：3-溴-1-异丙基-4-甲氧基-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪和3-溴-2-异丙基-4-甲氧基-7-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000921
向3-溴-4-甲氧基-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(1.00g,4.11mmol)的DMF(10mL)溶液中添加2-碘丙烷(2.79g,16.44mmol,1.64mL)和K2CO3(1.70g,12.33mmol)。将混合物在15℃下搅拌3小时，然后过滤并用EtOAc(20mL)洗涤。将滤液减压蒸发以得到残余物，将所述残余物通过用石油醚/EtOAc(5:1至1:1)洗脱的柱色谱(SiO2)纯化，得到为白色固体的标题化合物的混合物(220mg)。
步骤2：1-异丙基-4-甲氧基-3,7-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0003644718670000922
向3-溴-1-异丙基-4-甲氧基-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪和3-溴-2-异丙基-4-甲氧基-7-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(1g)的甲苯(6mL)和水(1mL)的溶液中添加甲基硼酸(314.9mg,5.26mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(286.4mg,350.71μmol)和Cs2CO3(3.43g,10.53mmol)。将混合物脱气并用N2(3x)吹扫，然后在100℃下在N2气氛下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。通过用0至45％的EtOAc/石油醚梯度洗脱的硅胶快速色谱(
Figure BDA0003644718670000923
12g
Figure BDA0003644718670000924
柱)纯化所得残余物。在干冰/丙酮浴中用ACN/DMSO(20:1，10mL)研磨粗产物，然后在低于环境温度的温度下过滤。将滤饼减压干燥，得到为白色固体的标题化合物(250mg)。
步骤3：1-异丙基-3,7-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
向1-异丙基-4-甲氧基-3,7-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪(250mg,1.13mmol)的二噁烷(10mL)溶液中添加HCl(4M,10.00mL)。将混合物在90℃下搅拌16小时，然后减压浓缩，得到为灰色固体的标题化合物(172mg,72％)。
制备35：(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000931
在-10℃下向(S)-1-(对甲苯基)乙胺(16.32mL,111mmol)和Et3N(15.46mL,111mmol)的DCM(185mL)溶液中逐滴添加2-溴乙酰溴(9.66mL,111mmol)。将反应混合物在-10℃下搅拌1小时，然后用水稀释，用DCM萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物分散在己烷(200mL)中，并将所得浆料搅拌30分钟，过滤，得到为白色固体的标题化合物(26.97g，95％)。
制备36：(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000932
如制备35，使用(S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙胺(21.00g,111mmol)代替(S)-1-(对甲苯基)乙胺制备标题化合物。获得为白色固体的标题化合物(30.4g,88％)。
制备37：(S)-2-溴-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000933
如制备35，使用(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(48.8mL,331mmol)代替(S)-1-(对甲苯基)乙胺制备标题化合物。获得为灰白色固体的标题化合物(84.7g,94％)。
制备38：(S)-2-溴-N-(1-(4-氯-2-甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000941
如制备35，使用(S)-1-(4-氯-2-甲基苯基)乙-1-胺(700mg,4.13mmol)代替(S)-1-(对甲苯基)乙胺制备标题化合物。获得为白色固体的标题化合物(670mg,56％)。
制备39：(S)-2-溴-N-(1-(4-氯苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000942
如制备35，使用(S)-1-(4-氯苯基)乙-1-胺(5.68mL,40.5mmol)代替(S)-1-(对甲苯基)乙胺制备标题化合物。获得为灰白色固体的标题化合物(10.1g,90％)。
制备40：(S)-2-溴-N-(1-(4-氟-3-甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000943
如制备35，使用(S)-1-(4-氟-3-甲基苯基)乙胺(700mg,4.57mmol)代替(S)-1-(对甲苯基)乙胺制备标题化合物。获得为白色固体的标题化合物(1.1g,88％)。
制备41：(S)-2-溴-N-(1-(3-氟苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000944
如制备35，使用(S)-1-(3-氟苯基)乙胺(700mg,5.03mmol)代替(S)-1-(对甲苯基)乙胺制备标题化合物。获得为粉色固体的标题化合物(1.1g,86％)。
制备42：(S)-2-溴-N-(1-苯基乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000945
如制备35，使用(S)-1-苯基乙-1-胺(5.32mL,41.3mmol)代替(S)-1-(对甲苯基)乙胺制备标题化合物。获得为棕黄色固体的标题化合物(8.8g,88％)。
制备43：(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000951
如制备35，使用(S)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙胺(6.338g,37.5mmol)代替(S)-1-(对甲苯基)乙胺制备标题化合物。获得为棕黄色固体的标题化合物(7.5g,69％)。
制备44：2-溴-N-(1-(色满-6-基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000952
如制备35，使用1-(色满-6-基)乙-1-胺(700mg,3.95mmol)代替(S)-1-(对甲苯基)乙胺制备标题化合物。获得为棕色油状物的标题化合物(829mg,70％)。
制备45：2-溴-N-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-6-基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000953
如制备35，使用1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-6-基)乙-1-胺(600mg,3.35mmol)代替(S)-1-(对甲苯基)乙胺制备标题化合物。获得为白色固体的标题化合物(590mg,59％)。
制备46：(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000954
在0℃下向(S)-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺、HCl(10g,52.7mmol)和Et3N(14.70mL,105mmol)的DCM(88mL)溶液中逐滴添加2-溴乙酰溴(4.58mL,52.7mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用水稀释，用DCM萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物在己烷(200mL)中成浆，搅拌3小时，然后过滤，得到为白色固体的标题化合物(12.37g，86％)。
制备47：(S)-2-溴-N-(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000961
如制备46，使用(S)-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺,HCl(4g,21.09mmol)代替(S)-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺,HCl制备标题化合物。获得为白色固体的标题化合物(5.14g,89％)。
制备48：(S)-2-溴-N-(1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000962
如制备46，使用(S)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺,HCl(700mg,3.47mmol)代替(S)-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺,HCl制备标题化合物。获得为棕色固体的标题化合物(260mg,26％)。
制备49：(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000963
如制备46，使用(S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺,HCl(5g,20.69mmol)代替(S)-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺,HCl制备标题化合物。获得为白色固体的标题化合物(4.87g,72％)。
制备50：(S)-2-溴-N-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000964
如制备46，使用(S)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙胺,HCl(700mg,3.33mmol)代替(S)-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺,HCl制备标题化合物。获得为白色固体的标题化合物(660mg,67％)。
制备51：(S)-2-溴-N-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000971
如制备46，使用(S)-1-(2,4-二氟苯基)乙胺,HCl(700mg,3.62mmol)代替(S)-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺,HCl制备标题化合物。获得为白色固体的标题化合物(439mg,44％)。
制备52：(S)-2-溴-N-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000972
如制备46，使用(S)-1-(2-氯-4-氟苯基)乙胺,HCl(723mg,3.44mmol)代替(S)-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺,HCl制备标题化合物。获得为白色固体的标题化合物(424mg,42％)。
制备53：(S)-2-溴-N-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000973
如制备46，使用(S)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙胺,HCl(1g,4.86mmol)代替(S)-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺,HCl制备标题化合物。获得为白色固体的标题化合物(639mg,45％)。
制备54：(S)-2-溴-N-(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000974
如制备46，使用(S)-1-(2,4,6-三氟苯基)乙胺,HCl(700mg,3.31mmol)代替(S)-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺,HCl制备标题化合物。获得为橙色油状物的标题化合物(596mg,61％)。
制备55：(S)-2-溴-N-(1-(3,5-二氟苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000975
如制备46，使用(S)-1-(3,5-二氟苯基)乙胺,HCl(700mg,3.62mmol)代替(S)-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺,HCl制备标题化合物。获得为白色固体的标题化合物(594mg,59％)。
制备56：(S)-2-溴-N-(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000981
如制备46，使用(S)-1-(2-氯-6-氟苯基)乙胺,HCl(700mg,3.33mmol)代替(S)-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺,HCl制备标题化合物。获得为无色油状物的标题化合物(800mg,82％)。
制备57：(S)-2-溴-N-(1-(2,5-二甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000982
如制备46，使用(S)-1-(2,5-二甲基苯基)乙胺,HCl(700mg,3.77mmol)代替(S)-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺,HCl制备标题化合物。获得为棕色固体的标题化合物(620mg,61％)。
制备58：(S)-2-溴-N-(1-(2,3-二氟苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000983
如制备46，使用(S)-1-(2,3-二氟苯基)乙胺,HCl(700mg,3.62mmol)代替(S)-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺,HCl制备标题化合物。获得为白色固体的标题化合物(595mg,59％)。
制备59：(S)-2-溴-N-(1-(2,4-二甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000984
如制备46，使用(S)-1-(2,4-二甲基苯基)乙-1-胺盐酸盐(1g,5.39mmol)代替(S)-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺,HCl制备标题化合物。获得为白色固体的标题化合物(500mg,34％)。
制备60：(S)-2-溴-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000991
如制备46，使用(S)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙胺,HCl(500mg,2.206mmol)代替(S)-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺,HCl制备标题化合物。获得为绿色油状物的标题化合物(412mg,60％)。
制备61：(S)-2-溴-N-(1-均三甲苯基乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670000992
在0℃下向(S)-1-均三甲苯基乙-1-胺,HCl(0.300g,1.502mmol)和Et3N(0.419mL,3.00mmol)的无水DCM(5mL)溶液中逐滴添加2-溴乙酰溴(0.130mL,1.502mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭并温热至20℃。将混合物用EtOAc(45mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(50mL)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过用0至50％的EtOAc/庚烷洗脱的色谱(40g硅胶柱)纯化所得粗品物质，得到为白色固体物的标题化合物(268mg，63％)。
制备62：2-溴-1-(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003644718670000993
在0℃下向2-(4-氯苯基)吡咯烷(1.7g,9.36mmol)和Et3N(1.304mL,9.36mmol)的DCM(15.60mL)溶液中逐滴添加2-溴乙酰溴(0.813mL,9.36mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用水稀释，用DCM萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得粗品物质溶解于DCM中并通过用0至20％的MeOH/DCM洗脱的
Figure BDA0003644718670000994
自动纯化系统纯化。合并含产物的级分，并通过旋转蒸发器在35℃下除去溶剂。真空干燥产物，得到为无色油状物的标题化合物(2.62g，93％)。
制备63：(S)-2-溴-N-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001001
步骤1：(S)-N-((S)-1-(2,6-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0003644718670001002
在室温下向(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.64g,54.8mmol)、四乙氧基钛(25.00g,110mmol)和THF(110mL)的溶液中添加1-(2,6-二氟苯基)乙酮(10.27g,65.8mmol)。将溶液在75℃下搅拌过夜，并冷却至室温。将溶液在干冰/ACN/丙酮浴中冷却至-45℃，在-45℃下逐滴添加至四氢硼酸钠(8.29g,219mmol)和THF(60mL)的悬浮液中，温热至室温，历时若干小时。在室温下搅拌48小时后，将溶液在冰浴中冷却至0℃，并逐滴添加MeOH(20mL)直至气体释放停止。将溶液温热至室温并添加饱和NaCl水溶液(约100mL)。将混合物过滤并用EtOAc洗涤。将滤液用盐水稀释并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得粗品物质溶解于DCM中并通过用0至70％的EtOAc/庚烷洗脱的
Figure BDA0003644718670001003
自动纯化系统纯化。合并含产物的级分，并通过旋转蒸发器在35℃下除去溶剂。真空干燥产物，得到为透明油状物的标题化合物(7.45g，52％)。
步骤2：(S)-1-(2,6-二氟苯基)乙-1-胺
Figure BDA0003644718670001004
向(S)-N-((S)-1-(2,6-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(365mg,1.397mmol)的甲醇(2.793mL)溶液中添加4M HCl的二噁烷(1.397mL,5.59mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩，得到为白色固体的标题化合物(271mg，1.3996mmol)。将固体溶解于THF(6mL)中并添加Et3N(0.2mL,1.4mmol)。滤出所得白色沉淀物并浓缩滤液，得到为灰白色固体的标题化合物的游离碱(108mg，49％)。
步骤3：(S)-2-溴-N-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)乙酰胺
在-10℃下向(S)-1-(2,6-二氟苯基)乙-1-胺(4.005g,25.5mmol)和Et3N(3.55mL,25.5mmol)的DCM(42.5mL)溶液中逐滴添加2-溴乙酰溴(2.220mL,25.5mmol)。将反应混合物在-10℃下搅拌1小时，然后用水稀释，用DCM萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得粗品物质溶解于DCM中并通过用0至100％的EtOAc/庚烷洗脱的
Figure BDA0003644718670001011
自动纯化系统纯化。合并含产物的级分，并通过旋转蒸发器在35℃下除去溶剂。真空干燥产物，得到为橙色固体的标题化合物(3.204g，45.2％)。
制备64：(R)-2-氯-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001012
在低于0℃的温度下向装有(R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(2.0g,10.57mmol)、Et3N(1.474mL,10.57mmol)和ACN(20mL)的100mL圆底烧瓶中添加2-氯乙酰氯(0.841mL,10.57mmol)。将反应混合物在0至5℃下搅拌1小时，然后用水(40mL)稀释，并用DCM(2x)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将所得固体在庚烷(20mL)中在室温下成浆并过滤。将滤饼用庚烷(5mL×2)洗涤并在室温下减压干燥，得到为灰白色固体的标题化合物(2.51g，89％)。
制备65：(S)-2-溴-N-(环丙基(苯基)甲基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001013
在0℃下向(S)-环丙基(苯基)甲胺盐酸盐(0.9743g,5.30mmol)和Et3N(1.479mL,10.61mmol)的DCM(20.4mL)溶液中通过注射器逐滴添加2-溴乙酰溴(0.462mL,5.30mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用水(20mL)淬灭。将两相系统转移至分液漏斗中并分离两层。用DCM(20mL，然后10mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到为淡橙色固体的标题化合物(1.3686g,96％)。
制备66：(S)-2-溴-N-(1-(4-(甲基-d3)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001021
步骤1：(甲基-d3)碘化镁
Figure BDA0003644718670001022
在15℃下在N2下向Mg(3.27g,134.52mmol)和I2(131.32mg,517.39μmol,104.22μL)的Et2O(25mL)悬浮液中逐滴添加碘甲烷-d3(15g,103.48mmol,6.44mL)的Et2O(75mL)溶液。将混合物在15℃下搅拌2小时，得到为0.97M的Et2O溶液的标题化合物(100mL)。
步骤2：(S)-1-(4-(甲基-d3)苯基)乙-1-胺
Figure BDA0003644718670001023
在N2下向(S)-1-(4-溴苯基)乙-1-胺(4.5g,22.49mmol,3.24mL)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3.67g,4.50mmol)的THF(100mL)溶液中逐滴添加(甲基-d3)碘化镁(0.97M,100mL,4.31当量)。将反应混合物在70℃下搅拌15小时，然后用HCl(0.5M,300mL)淬灭，并用EtOAc(300mL x 2)萃取。弃置有机层。用Na2CO3将水层调节至pH9，并用DCM/MeOH(300mL x3,10:1)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(2.5g,80％)。
步骤3：(S)-2-溴-N-(1-(4-(甲基-d3)苯基)乙基)乙酰胺
在0℃下向(S)-1-(4-(甲基-d3)苯基)乙-1-胺(2.5g,18.09mmol)和Et3N(5.49g,54.26mmol,7.55mL)的DCM(50mL)溶液中逐滴添加2-溴乙酰溴(4.38g,21.70mmol,1.89mL,1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后用HCl(1.5M,50mL)洗涤并真空浓缩。通过用0至20％的EtOAc/石油醚梯度洗脱的硅胶快速色谱(
Figure BDA0003644718670001024
40g
Figure BDA0003644718670001025
柱)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(2.11g,57％)。
制备67：(S)-2-溴-N-(1-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙-2-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001031
在0℃下向(S)-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙-2-胺盐酸盐(400mg,1.694mmol)和Et3N(472μL,3.39mmol)的DCM(2,823mL)溶液中逐滴添加2-溴乙酰溴(147μL,1.694mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用水稀释，用DCM萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物在庚烷(20mL)中成浆，搅拌60小时，然后过滤，得到为灰白色固体的标题化合物(349mg，64％)。
实施例1：(S)-2-(4-甲基-7-氧代-1-苯基-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001032
向(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺(30mg,0.117mmol)的DMF(586μL)溶液中添加4-甲基-1-苯基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮(29.1mg,0.129mmol)和K2CO3(32.4mg,0.234mmol)。将反应混合物在50℃下加热3小时，然后倒入DMF中，通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(
Figure BDA0003644718670001033
Millex-LCR)过滤，并通过制备型HPLC(方法A)纯化。将含产物的级分合并，在旋转蒸发器中在45℃下浓缩，并真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(12.5mg，27％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(d,J＝6.8Hz,3H),2.26(s,3H),2.52(s,3H),4.73(s,2H),4.87(quin,J＝7.1Hz,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,2H),7.19(d,J＝7.8Hz,2H),7.46-7.58(m,3H),7.64-7.69(m,2H),8.45(d,J＝7.8Hz,1H),8.48-8.51(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+402.2。
实施例2：(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(4-甲基-7-氧代-1-苯基-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001041
如实施例1，使用4-甲基-1-苯基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(28mg,62％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.29-1.36(m,3H),2.94(s,3H),3.69-3.75(m,3H),4.72(s,2H),4.86(quin,J＝7.2Hz,1H),6.81-6.88(m,2H),7.19-7.26(m,2H),7.45-7.57(m,3H),7.62-7.71(m,2H),8.43(d,J＝7.8Hz,1H),8.46-8.50(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+418.2。
实施例3：(S)-2-(4-异丙基-7-氧代-1-苯基-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001042
如实施例1，使用4-异丙基-1-苯基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(37mg,55％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.30-1.37(m,10H),2.24-2.29(m,3H),3.24-3.30(m,1H),4.71-4.76(m,2H),4.89(quin,J＝7.2Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H),7.19(d,J＝7.8Hz,2H),7.46-7.57(m,3H),7.63-7.68(m,2H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H),8.60(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+430.3。
实施例4：(S)-2-(4-异丙基-7-氧代-1-苯基-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001043
如实施例1，使用4-异丙基-1-苯基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(51mg,81％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.32(dd,J＝6.8,4.9Hz,6H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H),3.24-3.30(m,1H),4.76(s,2H),4.98(quin,J＝7.2Hz,1H),7.47-7.57(m,5H),7.63-7.67(m,4H),8.59-8.65(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+484.2。
实施例5：(S)-2-(4-甲基-7-氧代-1-苯基-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001051
向含有在DMF(553μL)中的4-甲基-1-苯基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮(30mg,0.133mmol)的小瓶中添加(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺(40.1mg,0.111mmol)和K2CO3(18.33mg,0.133mmol)。将混合物在60℃下搅拌1小时。冷却之后，添加1M HCl(200mL)。过滤所得沉淀物并真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(28.4mg，55％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.49(d,J＝7.32Hz,3H),2.58(s,3H),4.88(s,2H),5.07(q,J＝7.00Hz,1H),7.22(d,J＝8.79Hz,2H),7.42-7.57(m,6H),7.66-7.72(m,2H),8.31(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+472.3。
实施例6：(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(4-甲基-7-氧代-1-苯基-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001052
如实施例5，使用4-甲基-1-苯基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(36mg,79％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.46(d,J＝7.08Hz,3H),2.32(s,3H),2.58(s,3H),4.86-4.88(m,2H),5.23(d,J＝7.08Hz,1H),6.88(d,J＝12.20Hz,1H),6.95(d,J＝8.05Hz,1H),7.26(t,J＝7.93Hz,1H),7.48-7.55(m,3H),7.66-7.70(m,2H),8.30(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+420.3。
实施例7：(S)-2-(4-异丙基-7-氧代-1-苯基-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001061
向小瓶中添加4-异丙基-1-苯基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮(0.025g,0.096mmol)、(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺(0.03g,0.092mmol)和K2CO3(0.036g,0.263mmol)的DMF(0.438mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后添加1N HCl(1mL)和甲醇(1mL)。通过HPLC(方法B)纯化粗品物质，得到为白色固体的标题化合物(9.0mg,21％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.40(dd,J＝7.08,4.15Hz,6H),1.47(d,J＝7.32Hz,3H),3.27(spt,J＝6.92Hz,1H),4.82-4.96(m,2H),5.14(quin,J＝7.08Hz,1H),6.33(d,J＝7.81Hz,1H),7.14(d,J＝7.81Hz,2H),7.29-7.33(m,2H),7.46-7.58(m,3H),7.63-7.70(m,2H),8.15(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+500.3。
实施例8：(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(4-异丙基-7-氧代-1-苯基-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001062
如实施例7，使用4-异丙基-1-苯基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(9mg,20％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm1.41(dd,J＝6.83,2.93Hz,6H),1.46(d,J＝6.83Hz,3H),2.31(s,3H),3.27(spt,J＝6.92Hz,1H),4.73-4.98(m,2H),5.23(quin,J＝7.32Hz,1H),6.51(d,J＝8.30Hz,1H),6.77-6.92(m,2H),7.12(t,J＝7.81Hz,1H),7.43-7.56(m,3H),7.66-7.71(m,2H),8.15(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+448.4。
实施例9：(S)-2-(1-(叔丁基)-4-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001071
如实施例7，使用1-(叔丁基)-4-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(20mg,45％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm1.46(d,J＝6.83Hz,3H),1.81(s,9H),2.50(s,3H),3.77(s,3H),4.80-4.92(m,2H),5.09(quin,J＝7.20Hz,1H),6.40(d,J＝7.81Hz,1H),6.74-6.86(m,2H),7.15-7.24(m,2H),7.78(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+398.3。
实施例10：(S)-N-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2-(3-异丙基-1,7-二甲基-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5(4H)-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001072
如实施例7，使用3-异丙基-1,7-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(11mg,30％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.38(d,J＝6.83Hz,6H)1.43(d,J＝6.83Hz,3H)2.65(s,3H)3.57(quin,J＝6.96Hz,1H)3.85(s,3H)4.17(s,3H)4.73-4.89(m,2H)4.99-5.09(m,1H)6.68(d,J＝7.81Hz,1H)6.86(t,J＝8.79Hz,1H)6.94-7.03(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+416.3。
实施例11：(S)-2-(1-(叔丁基)-4-异丙基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001081
向(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺(40mg,0.156mmol)的DMF(781μL)溶液中添加1-(叔丁基)-4-异丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮(36.6mg,0.156mmol)和K2CO3(43.2mg,0.312mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在DMF中稀释，通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(
Figure BDA0003644718670001082
Millex-LCR)过滤，并通过制备型HPLC(方法A)纯化。将含产物的级分合并，在旋转蒸发器中在45℃下浓缩，并真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(48.4mg，76％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.28(dd,J＝6.8,3.4Hz,6H),1.36(d,J＝7.3Hz,3H),1.75(s,9H),2.27(s,3H),3.16-3.25(m,1H),4.71-4.80(m,2H),4.90(quin,J＝7.3Hz,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,2H),7.22(d,J＝8.3Hz,2H),8.23(s,1H),8.49(d,J＝8.3Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+410.3。
实施例12：(S)-2-(1-(叔丁基)-4-异丙基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001083
如实施例11，使用1-(叔丁基)-4-异丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(48mg,81％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.27(dd,J＝6.8,5.4Hz,6H),1.40(d,J＝7.3Hz,3H),1.74(s,9H),3.16-3.25(m,1H),4.78(s,2H),4.99(quin,J＝7.3Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝7.8Hz,2H),8.23(s,1H),8.69(d,J＝7.8Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+464.3。
实施例13：(S)-2-(1-(叔丁基)-4-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001091
如实施例11，使用1-(叔丁基)-4-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(23mg,63％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.35(d,J＝6.8Hz,3H),1.74(s,9H),2.27(s,3H),2.42-2.45(m,3H),4.75(s,2H),4.89(quin,J＝7.2Hz,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,2H),7.22(d,J＝7.8Hz,2H),8.10-8.14(m,1H),8.49(d,J＝7.8Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+382.3。
实施例14：(S)-2-(1-(叔丁基)-4-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001092
如实施例11，使用1-(叔丁基)-4-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(19mg,45％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.40(d,J＝6.8Hz,3H),1.74(s,9H),2.44(s,3H),4.73-4.83(m,2H),4.99(quin,J＝7.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),8.12(s,1H),8.69(d,J＝7.8Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+436.2。
实施例15：(S)-2-(1-(叔丁基)-4-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001101
如实施例11，使用1-(叔丁基)-4-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(22mg,50％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(d,J＝6.8Hz,3H),1.74(s,9H),2.44(s,3H),4.71-4.82(m,2H),4.95(quin,J＝7.1Hz,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,2H),7.44-7.50(m,2H),8.12(s,1H),8.62(d,J＝7.8Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+452.2。
实施例16：(S)-2-(1-(叔丁基)-4-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001102
如实施例11，使用1-(叔丁基)-4-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(21mg,54％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(d,J＝6.8Hz,3H),1.74(s,9H),2.28(s,3H),2.44(s,3H),4.76(s,2H),5.09(quin,J＝7.2Hz,1H),6.93-7.00(m,2H),7.32(t,J＝8.1Hz,1H),8.11-8.14(m,1H),8.60(d,J＝7.8Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+400.3。
实施例17：(S)-2-(1-异丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001103
如实施例11，使用1-异丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(16mg,56％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.34(d,J＝7.3Hz,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,6H),2.48(s,3H),3.72(s,3H),4.65-4.76(m,2H),4.86(quin,J＝7.2Hz,1H),4.91-4.99(m,1H),6.85-6.90(m,2H),7.20-7.27(m,2H),8.46(d,J＝7.8Hz,1H),8.55(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+384.2。
实施例18：(S)-2-(3-环丙基-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001111
如实施例11，使用3-环丙基-1-异丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(16mg,54％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.95-1.01(m,4H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H),1.42(d,J＝6.3Hz,6H),2.39-2.45(m,1H),3.72(s,3H),4.65-4.77(m,2H),4.83-4.96(m,2H),6.85-6.89(m,2H),7.21-7.26(m,2H),8.46(d,J＝7.8Hz,1H),8.53(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+410.2。
实施例19：(S)-2-(1,3-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001112
如实施例11，使用1,3-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(14mg,44％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(d,J＝6.8Hz,3H),2.47(s,3H),3.74(s,3H),3.99(s,3H),4.67-4.76(m,2H),5.06(quin,J＝7.2Hz,1H),6.74-6.80(m,2H),7.27-7.35(m,1H),8.47(s,1H),8.55(d,J＝7.8Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+374.2。
实施例20：(S)-N-(1-(对甲苯基)乙基)-2-(1,3,4-三甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001121
如实施例11，使用1,3,4-三甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(9mg,45％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(d,J＝6.8Hz,3H),2.25(s,3H),2.45(s,3H),2.49(s,3H),4.15(s,3H),4.67(s,2H),4.86(quin,J＝7.2Hz,1H),7.09-7.14(m,2H),7.17-7.21(m,2H),8.48(d,J＝8.3Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+354.1。
实施例21：(S)-2-(1-异丙基-3,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001122
如实施例11，使用1-异丙基-3,4-二甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，得到为白色固体的标题化合物(16mg,73％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(d,J＝7.3Hz,3H),1.41(d,J＝6.8Hz,6H),2.25(s,3H),2.43-2.45(m,3H),2.52(s,3H),4.68(s,2H),4.86(quin,J＝7.2Hz,1H),5.50-5.58(m,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),8.48(d,J＝8.3Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+382.1。
实施例22：(S)-2-(1-环丙基-3,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001123
如实施例11，使用1-环丙基-3,4-二甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(17mg,74％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.00-1.06(m,2H),1.12-1.18(m,2H),1.33(d,J＝7.3Hz,3H),2.25(s,3H),2.45(s,3H),2.49(s,3H),4.56(tt,J＝7.6,3.9Hz,1H),4.69(s,2H),4.87(quin,J＝7.3Hz,1H),7.09-7.14(m,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),8.48(d,J＝8.3Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+380.1。
实施例23：(S)-2-(1-异丙基-3-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001131
如实施例11，使用1-异丙基-3-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(15mg,69％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(d,J＝6.83Hz,3H),1.43(d,J＝6.83Hz,6H),2.25(s,3H),2.44-2.45(m,3H),4.74(d,J＝0.98Hz,2H),4.87(t,J＝7.20Hz,1H),5.49(quin,J＝6.83Hz,1H),7.08-7.13(m,2H),7.16-7.21(m,2H),8.33(s,1H),8.51(d,J＝7.81Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+368.1。
实施例24：(S)-N-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001132
如实施例11，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(17mg,83％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.06-1.13(m,4H),1.34(d,J＝7.08Hz,3H),2.44(s,3H),3.83-3.88(m,1H),4.69-4.78(m,2H),5.03-5.10(m,1H),7.28(dd,J＝8.42,2.07Hz,1H),7.37(dd,J＝10.25,1.95Hz,1H),7.40-7.45(m,1H),8.48(s,1H),8.69(d,J＝7.57Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+404.0。
实施例25：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001141
如实施例11，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(3-氟苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(18mg,85％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.07-1.13(m,4H),1.35(d,J＝7.08Hz,3H),2.45(s,3H),3.83-3.89(m,1H),4.74(s,2H),4.92(t,J＝7.32Hz,1H),7.01-7.06(m,1H),7.12-7.17(m,2H),7.35(td,J＝8.05,6.35Hz,1H),8.49(s,1H),8.58(d,J＝7.81Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+370.0。
实施例26：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2,5-二甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001142
如实施例11，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2,5-二甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(14mg,66％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.04-1.12(m,4H),1.32(d,J＝6.83Hz,3H),2.16(s,3H),2.19(s,3H),2.45(s,3H),3.85(tt,J＝7.20,3.66Hz,1H),4.71(s,2H),4.82(t,J＝7.32Hz,1H),6.98-7.02(m,1H),7.04-7.09(m,2H),8.44-8.50(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+380.1。
实施例27：(S)-2-(1,3-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001151
如实施例11，使用1,3-二甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(12mg,60％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(d,J＝6.8Hz,3H),2.25(s,3H),2.42-2.45(m,3H),4.17(s,3H),4.73(d,J＝2.2Hz,2H),4.86(t,J＝7.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),8.32(s,1H),8.50(d,J＝8.1Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+340.0。
实施例28：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001152
如实施例11，使用1-环丙基-3-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(13mg,61％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.02-1.08(m,2H),1.14-1.19(m,2H),1.33(d,J＝7.08Hz,3H),2.25(s,3H),2.41(s,3H),4.52(tt,J＝7.47,3.87Hz,1H),4.75(d,J＝1.71Hz,2H),4.87(t,J＝7.20Hz,1H),7.11(d,J＝8.30Hz,2H),7.19(d,J＝8.05Hz,2H),8.31(s,1H),8.51(d,J＝7.81Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+366.1。
实施例29：(S)-2-(1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001153
如实施例11，使用1,7-二甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(5mg,26％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(d,J＝7.08Hz,3H),2.25(s,3H),2.58(s,3H),3.99(s,3H),4.66-4.75(m,2H),4.86(t,J＝7.44Hz,1H),7.11(d,J＝8.30Hz,2H),7.18-7.21(m,2H),8.20(s,1H),8.46(d,J＝8.05Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+340.1。
实施例30：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2,3-二氟苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001161
如实施例11，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2,3-二氟苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(16mg,74％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.06-1.13(m,4H),1.37(d,J＝7.08Hz,3H),2.44(s,3H),3.85(tt,J＝7.23,3.75Hz,1H),4.69-4.79(m,2H),5.12(t,J＝7.08Hz,1H),7.16-7.24(m,2H),7.26-7.34(m,1H),8.48(s,1H),8.72(d,J＝7.57Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+388.0。
实施例31：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001162
如实施例11，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(12mg,57％)。ESI-MS m/z[M+H]+396.0。
实施例32：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001171
如实施例11，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(12mg,28％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.07-1.13(m,4H),1.41(d,J＝7.08Hz,3H),2.45(s,3H),3.82-3.88(m,1H),4.73-4.82(m,2H),5.00(t,J＝7.44Hz,1H),7.61(d,J＝8.30Hz,1H),8.19(dd,J＝8.30,2.44Hz,1H),8.49(d,J＝0.73Hz,1H),8.76(d,J＝7.32Hz,1H),8.88-8.91(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+421.0。
实施例33：(S)-2-(1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001172
向(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺(23.88mg,0.093mmol)的DMF(466μL)溶液中添加1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(14mg,0.093mmol)和K2CO3(25.8mg,0.186mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在DMF中稀释，通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(
Figure BDA0003644718670001173
Millex-LCR)过滤，并通过HPLC(方法B)纯化。将含产物的级分合并，在旋转蒸发器中在45℃下浓缩，并真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(9.2mg，30％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(d,J＝7.3Hz,3H),2.27(s,3H),4.11(s,3H),4.71-4.81(m,2H),4.88(quin,J＝7.2Hz,1H),7.13(d,J＝7.8Hz,2H),7.19-7.23(m,2H),8.22(s,1H),8.50(d,J＝8.3Hz,1H),8.59(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+326.3。
实施例34：(S)-2-(1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001181
如实施例33，使用1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(13mg,37％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(d,J＝6.8Hz,3H),4.11(s,3H),4.75-4.85(m,2H),4.98(quin,J＝7.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(d,J＝7.8Hz,2H),8.22(d,J＝1.0Hz,1H),8.59(s,1H),8.69(d,J＝7.8Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+380.1。
实施例35：(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001182
如实施例33，使用1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(12mg,37％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.34(d,J＝6.8Hz,3H),2.28(s,3H),4.10(s,3H),4.73-4.83(m,2H),5.09(quin,J＝7.2Hz,1H),6.94-7.03(m,2H),7.29(t,J＝8.1Hz,1H),8.22(d,J＝1.0Hz,1H),8.57-8.63(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+344.2。
实施例36：(S)-2-(1,3-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001183
如实施例33，使用1,3-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(11mg,47％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(d,J＝7.3Hz,3H),2.27(s,3H),2.48(s,3H),4.00(s,3H),4.67-4.77(m,2H),4.88(quin,J＝7.2Hz,1H),7.10-7.16(m,2H),7.21(d,J＝7.8Hz,2H),8.46-8.51(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+340.2。
实施例37：(S)-2-(1,3-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001191
如实施例33，使用1,3-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(9mg,36％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(d,J＝7.3Hz,3H),2.48(s,3H),4.00(s,3H),4.70-4.82(m,2H),4.98(quin,J＝7.2Hz,1H),7.52-7.59(m,2H),7.70(d,J＝8.3Hz,2H),8.47-8.51(m,1H),8.68(d,J＝7.3Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+394.2。
实施例38：(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001192
如实施例33，使用3-环丙基-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(8mg,37％)。ESI-MS m/z[M+H]+366.2。
实施例39：(S)-2-(1,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001193
如实施例33，使用1,4-二甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(7mg,44％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(d,J＝7.3Hz,3H),2.26-2.29(m,3H),2.42-2.44(m,3H),4.26(s,3H),4.63-4.77(m,2H),4.88(quin,J＝7.2Hz,1H),7.13(d,J＝7.8Hz,2H),7.18-7.25(m,2H),8.16(s,1H),8.49(d,J＝7.8Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+340.1。
实施例40：(S)-2-(1,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001201
如实施例33，使用1,4-二甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(8mg,39％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.40(d,J＝6.8Hz,3H),2.43(s,3H),4.26(s,3H),4.75(s,2H),4.99(quin,J＝7.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.70(d,J＝8.3Hz,2H),8.16(s,1H),8.65-8.70(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+394.1。
实施例41：(S)-2-(1,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001202
如实施例33，使用1,4-二甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(6mg,37％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(d,J＝7.3Hz,3H),2.29(s,3H),2.41-2.43(m,3H),4.26(s,3H),4.72(s,2H),5.09(quin,J＝7.2Hz,1H),6.94-7.02(m,2H),7.29(t,J＝8.1Hz,1H),8.14-8.17(m,1H),8.57-8.62(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+358.1。
实施例42：(S)-2-(4-环丙基-7-氧代-1-苯基-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001211
向(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺(32.6mg,0.119mmol)的DMF(0.6mL)溶液中添加4-环丙基-1-苯基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮(30mg,0.119mmol)和K2CO3(32.9mg,0.238mmol)。将反应混合物在28-45℃下搅拌18小时，然后在DMF中稀释，通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(
Figure BDA0003644718670001212
Millex-LCR)过滤，并通过HPLC(方法A)纯化。将含产物的级分减压浓缩，得到为白色固体的标题化合物(24.7mg，47％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.02-1.09(m,2H),1.09-1.17(m,2H),1.45(d,J＝6.83Hz,3H),2.13-2.21-(m,1H),2.31(s,3H),4.70-4.90(m,2H),5.16-5.25(m,1H),6.42-6.49(m,1H),6.78-6.85(m,1H),6.85-6.89(m,1H),7.08-7.14(m,1H),7.44-7.54(m,3H),7.67-7.71(m,2H),8.19(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+446.2。
实施例43：(S)-2-(4-环丙基-7-氧代-1-苯基-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001213
如实施例42，使用4-环丙基-1-苯基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(24.8mg,49％)。ESI-MS m/z[M+H]+428.3。
实施例44：(S)-2-(4-环丙基-7-氧代-1-苯基-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001214
如实施例42，使用4-环丙基-1-苯基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(16.8mg,29％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.05-1.16(m,4H),1.47(d,J＝7.32Hz,3H),2.13-2.21(m,1H),4.77-4.91(m,2H),5.11-5.19(m,1H),6.29-6.38(m,1H),7.36-7.40(m,2H),7.46-7.57(m,5H),7.66-7.70(m,2H),8.20(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+482.3。
实施例45：(S)-2-(4-环丙基-7-氧代-1-苯基-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001221
如实施例42，使用4-环丙基-1-苯基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(21.7mg,37％)。ESI-MS m/z[M+H]+498.2。
实施例46：(S)-2-(1-异丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001222
如实施例42，使用1-异丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(17.3mg,60％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.48(d,J＝6.83Hz,3H),1.59(d,J＝6.83Hz,6H),2.32(s,3H),2.66(s,3H),4.63-4.72(m,1H),4.81-4.89(m,2H),5.11(quin,J＝7.20Hz,1H),6.35(br s,1H),7.08-7.15(m,2H),7.15-7.21(m,2H),8.11(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+368.2。
实施例47：(S)-2-(1,3-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001231
如实施例42，使用1,3-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(18.2mg,38％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.49(d,J＝6.83Hz,3H),2.56(s,3H),4.02(s,3H),4.86-4.89(m,2H),5.02-5.10(m,1H),7.23(d,J＝8.30Hz,2H),7.41-7.48(m,2H),8.33-8.37(m,1H),8.68(d,J＝7.32Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+410.1。
实施例48：(S)-2-(1,3-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001232
如实施例42，使用1,3-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(12.2mg,43％)。ESI-MS m/z[M+H]+356.2。
实施例49：(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(3-异丙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001233
如实施例42，使用3-异丙基-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(19.5mg,50％)。ESI-MS m/z[M+H]+386.2。
实施例50：(S)-2-(3-异丙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001241
如实施例42，使用3-异丙基-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(25.5mg,59％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.31-1.40(m,6H),1.47-1.52(m,3H),3.43-3.56(m,1H),4.03(s,3H),4.88(d,J＝2.44Hz,2H),5.01-5.11(m,1H),7.18-7.26(m,2H),7.41-7.48(m,2H),8.35(s,1H),8.67(d,J＝7.32Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+438.2。
实施例51：(S)-2-(3-异丙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001242
如实施例42，使用3-异丙基-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(17.9mg,48％)。ESI-MS m/z[M+H]+368.2。
实施例52：(S)-2-(3-异丙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001243
如实施例42，使用3-异丙基-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(24.1mg,58％)。ESI-MS m/z[M+H]+422.2。
实施例53：(S)-2-(3-异丙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001251
如实施例42，使用3-异丙基-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(14.2mg,37％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.33-1.39(m,6H),1.45-1.50(m,3H),3.45-3.56(m,1H),3.77(s,3H),4.04(s,3H),4.83-4.89(m,2H),4.97-5.06(m,1H),6.82-6.91(m,2H),7.22-7.31(m,2H),8.35(s,1H),8.51(d,J＝7.81Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+384.2。
实施例54：(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-异丙基-3,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001252
如实施例42，使用1-异丙基-3,7-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(26.6mg,71％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.46(d,J＝6.83Hz,3H),1.55(d,J＝6.35Hz,6H),2.31(s,3H),2.57(s,3H),2.65(d,J＝1.46Hz,3H),4.76-4.89(m,2H),5.04-5.13(m,1H),5.19-5.26(m,1H),6.87(d,J＝11.72Hz,1H),6.93-7.00(m,1H),7.23-7.30(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+400.2。
实施例55：(S)-2-(1-异丙基-3,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001253
如实施例42，使用1-异丙基-3,7-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(0.8mg,2％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.46(d,J＝6.83Hz,3H),1.55(d,J＝6.35Hz,6H),2.30(s,3H),2.57(s,3H),2.65(s,3H),4.81(d,J＝9.76Hz,2H),4.98-5.04(m,1H),5.06-5.13(m,1H),7.13(d,J＝7.81Hz,2H),7.22(d,J＝8.30Hz,2H),8.52(d,J＝6.83Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+382.2。
实施例56：(S)-2-(1-异丙基-3,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001261
如实施例42，使用1-异丙基-3,7-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(20.2mg,50％)。ESI-MS m/z[M+H]+436.2。
实施例57：(S)-2-(1-异丙基-3,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001262
如实施例42，使用1-异丙基-3,7-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(2.1mg,6％)。ESI-MS m/z[M+H]+398.2。
实施例58：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001263
如实施例42，使用1-环丙基-3-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(9.5mg,35％)。ESI-MS m/z[M+H]+421.1。
实施例59：(S)-2-(1-异丙基-3,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001271
如实施例42，使用1-异丙基-3,4-二甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(2.5mg,9％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.48-1.55(m,9H),2.55(s,3H),2.60(s,3H),4.82-4.94(m,2H),5.21-5.31(m,1H),5.61-5.72(m,1H),7.34-7.41(m,1H),7.42-7.48(m,1H),7.92-7.97(m,1H),8.73-8.78(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+437.1。
实施例60：(S)-2-(1,3-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001272
如实施例42，使用1,3-二甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(4.0mg,16％)。ESI-MS m/z[M+H]+395.1。
实施例61：N-(1-(色满-6-基)乙基)-2-(1-环丙基-3,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001273
如实施例42，使用1-环丙基-3,4-二甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和2-溴-N-(1-(色满-6-基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(0.8mg,3％)。ESI-MS m/z[M+H]+422.2。
实施例62：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001281
如实施例42，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(18.8mg,62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.02-1.17(m,4H),1.45(d,J＝7.03Hz,3H),2.23(d,J＝1.76Hz,3H),2.46(d,J＝0.88Hz,3H),3.39(tt,J＝7.12,3.67Hz,1H),4.85(d,J＝14.68Hz,1H),4.95(d,J＝14.81Hz,1H),5.09(t,J＝7.28Hz,1H),6.64-6.75(m,1H),6.88(d,J＝0.88Hz,1H),6.91(dd,J＝10.85,1.57Hz,1H),6.97(dd,J＝7.84,1.69Hz,1H),7.10(t,J＝7.91Hz,1H),8.22(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+383.2。
实施例63：(S)-N-(1-(4-氯-2-甲基苯基)乙基)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001282
如实施例42，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-氯-2-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(22.7mg,72％)。ESI-MS m/z[M+H]+399.1。
实施例64：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-5-基)-N-(1-均三甲苯基乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001283
如实施例42，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-均三甲苯基乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(20.2mg,65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.98-1.07(m,2H),1.07-1.16(m,2H),1.46(d,J＝7.28Hz,3H),2.21(s,3H),2.36(s,6H),2.44(s,3H),3.38(tt,J＝7.11,3.62Hz,1H),4.80-4.94(m,2H),5.51(t,J＝7.28Hz,1H),6.77(s,2H),6.85(s,1H),6.96(br d,J＝6.65Hz,1H),8.18(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+393.2。
实施例65：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2,4-二甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001291
如实施例42，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2,4-二甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(19.9mg,66％)。ESI-MS m/z[M+H]+379.2。
实施例66：(S)-N-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001292
如实施例42，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(17.7mg,55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.02-1.10(m,2H),1.10-1.18(m,2H),1.45(d,J＝6.90Hz,3H),2.46(d,J＝1.00Hz,3H),3.40(tt,J＝7.12,3.67Hz,1H),4.84-4.96(m,2H),5.34(t,J＝7.15Hz,1H),6.89(d,J＝1.00Hz,1H),6.92(dd,J＝8.28,2.64Hz,1H),6.98(brd,J＝6.78Hz,1H),7.06(dd,J＝8.47,2.57Hz,1H),7.27-7.32(m,1H),8.22(s,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+403.1。
实施例67：(S)-N-(1-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙-2-基)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001301
如实施例42，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙-2-基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(20.7mg,61％)。ESI-MS m/z[M+H]+429.1。
实施例68：(S)-2-(1-环丙基-3,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001302
如实施例42，使用1-环丙基-3,4-二甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(10.4mg,36％)。ESI-MS m/z[M+H]+398.2。
实施例69：(S)-2-(1-环丙基-3,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001303
如实施例42，使用1-环丙基-3,4-二甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(10.1mg,35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.05-1.19(m,2H),1.30-1.41(m,2H),1.48(d,J＝6.90Hz,3H),2.33(s,3H),2.54(s,3H),2.56(s,3H),4.57(tt,J＝7.59,3.89Hz,1H),4.85(q,J＝15.18Hz,2H),5.21-5.30(m,1H),6.61(br d,J＝8.28Hz,1H),6.84(d,J＝11.92Hz,1H),6.89(d,J＝7.65Hz,1H),7.15(t,J＝7.84Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+398.2。
实施例70：(S)-2-(1-环丙基-3,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-均三甲苯基乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001311
如实施例42，使用1-环丙基-3,4-二甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-均三甲苯基乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(12.3mg,41％)。ESI-MS m/z[M+H]+408.2。
实施例71：(S)-N-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-2-(1-环丙基-3,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001312
如实施例42，使用1-环丙基-3,4-二甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(14.3mg,47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.08-1.17(m,2H),1.28-1.41(m,2H),1.49(d,J＝7.03Hz,3H),2.55(s,3H),2.56(s,3H),4.58(tt,J＝7.58,3.84Hz,1H),4.86(q,J＝15.06Hz,2H),5.36(quin,J＝7.06Hz,1H),6.62(br d,J＝6.90Hz,1H),6.95(td,J＝8.28,2.64Hz,1H),7.09(dd,J＝8.41,2.64Hz,1H),7.31(dd,J＝8.72,6.09Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+418.1。
实施例72：(S)-2-(1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001313
向装配有搅拌棒的4mL小瓶中装入K2CO3(33mg,0.24mmol)和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺(45mg,0.15mmol)。添加1,7-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(20mg,0.12mmol)的DMF(0.5mL)溶液，并且给小瓶加盖。将反应混合物在40℃下搅拌18小时，然后通过0.45μm玻璃料过滤，并通过HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(7.4mg，15％)。1H NMR(500MHz,CD3CN)δppm 1.52(d,J＝6.83Hz,3H),2.72(s,3H),4.28(s,3H),4.89(d,J＝3.42Hz,2H),5.07-5.14(m,1H),7.53-7.59(m,2H),7.64(d,J＝8.30Hz,2H),8.14(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+394.1。
实施例73：(S)-2-(1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001321
如实施例72，使用1,7-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(13.4mg,27％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.50(d,J＝6.83Hz,3H),2.72(s,3H),4.28(s,3H),4.87(d,J＝3.91Hz,2H),5.04-5.11(m,1H),7.24(dd,J＝8.79,0.98Hz,2H),7.44-7.49(m,2H),8.14(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+410.1。
实施例74：(S)-2-(1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001322
如实施例72，使用1,7-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(6.9mg,17％)。ESI-MS m/z[M+H]+340.1。
实施例75：(S)-2-(1-异丙基-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001331
如实施例72，使用1-异丙基-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(7.7mg,18％)。ESI-MSm/z[M+H]+422.1。
实施例76：(S)-2-(1-异丙基-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001332
如实施例72，使用1-异丙基-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(4.2mg,9.2％)。ESI-MS m/z[M+H]+438.2。
实施例77：(S)-2-(1-异丙基-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001333
如实施例72，使用1-异丙基-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(9.6mg,25％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.47(d,J＝6.83Hz,3H),1.60(d,J＝6.83Hz,6H),2.31(s,3H),2.72(s,3H),4.86-4.88(m,2H),4.99-5.05(m,1H),5.15-5.24(m,1H),7.14(d,J＝8.30Hz,2H),7.22-7.25(m,2H),8.18-8.22(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+368.2。
实施例78：(S)-2-(1-环丙基-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001341
如实施例72，使用1-环丙基-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(4.9mg,11％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.24(d,J＝4.80Hz,2H),1.38(s,2H),1.51(d,J＝7.07Hz,3H),2.82(s,3H),3.96-4.04(m,1H),4.88(d,J＝2.53Hz,2H),5.06-5.15(m,1H),7.52-7.57(m,2H),7.62(s,2H),8.08(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+420.4。
实施例79：(S)-2-(1-环丙基-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001342
如实施例72，使用1-环丙基-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(2.9mg,6.3％)。ESI-MS m/z[M+H]+436.4。
实施例80：(S)-2-(1-环丙基-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001343
如实施例72，使用1-环丙基-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(2.5mg,6.5％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.20-1.27(m,2H),1.36-1.40(m,2H),1.46(d,J＝7.07Hz,3H),2.30(s,3H),2.82(s,3H),3.97-4.04(m,1H),4.98-5.05(m,1H),7.13(d,J＝7.83Hz,2H),7.23(d,J＝8.08Hz,2H),8.08(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+366.4。
实施例81：(S)-2-(1-环丙基-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001351
如实施例72，使用1-环丙基-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(3.9mg,9.4％)。ESI-MSm/z[M+H]+384.4。
实施例82：(S)-2-(1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001352
向装配有搅拌棒的4mL小瓶中装入K2CO3(34mg,0.24mmol)和(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺(40mg,0.15mmol)。添加1,7-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(20mg,0.12mmol)的NMP(0.5mL)溶液，并且给小瓶加盖。将反应混合物在50℃下搅拌18小时，然后通过0.45μm玻璃料过滤，并通过HPLC(方法B)纯化，得到为白色固体的标题化合物(3.22mg，7.4％)。1H NMR(500MHz,CD3CN)δppm 1.43-1.45(m,3H),2.17(s,2H),2.34(s,3H),2.68(s,3H),4.23(s,3H),4.75(s,2H),5.16-5.23(m,1H),6.91(d,J＝11.72Hz,1H),6.99(d,J＝7.81Hz,2H),7.25(t,J＝8.05Hz,1H),8.07(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+358.1。
实施例83：(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-异丙基-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001353
如实施例82，使用1-异丙基-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(10.5mg,26％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.46(d,J＝6.83Hz,3H),1.63(d,J＝6.83Hz,6H),2.31(s,3H),2.69(s,3H),4.84(d,J＝2.93Hz,2H),5.00-5.09(m,1H),5.18-5.27(m,1H),6.73-6.79(m,1H),6.80-6.84(m,1H),6.86-6.90(m,1H),7.14(s,1H),8.26(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+386.1。
实施例84：5-(2-(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-环丙基-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮
Figure BDA0003644718670001361
如实施例82，使用3-环丙基-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和2-溴-1-(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮制备标题化合物(9.4mg,28％)。ESI-MS m/z[M+H]+412.1。
实施例85：6-(2-(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1-环丙基-3-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮
Figure BDA0003644718670001362
如实施例82，使用1-环丙基-3-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和2-溴-1-(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮制备标题化合物(10mg,30％)。ESI-MS m/z[M+H]+412.1。
实施例86：(S)-2-(1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001363
向装配有搅拌棒的4mL小瓶中装入Cs2CO3(73mg,0.22mmol)和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺(42mg,0.14mmol)。添加1-异丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(20mg,0.11mmol)的DMF(0.5mL)溶液，并且给小瓶加盖。将反应混合物在60℃下搅拌18小时，然后通过0.45μm玻璃料过滤，并通过HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(31mg，68％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.52(d,J＝6.83Hz,3H),1.58(d,J＝6.83Hz,6H),4.94(d,J＝4.88Hz,2H),5.01(s,1H),5.07-5.15(m,1H),7.53-7.58(m,2H),7.63(d,J＝8.30Hz,2H),8.21(s,1H),8.53(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+408.1。
实施例87：(S)-2-(1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001371
如实施例86，使用1-异丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(23mg,48％)。ESI-MS m/z[M+H]+424.1。
实施例88：(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001372
如实施例86，使用1-异丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(30mg,73％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.44-1.48(m,3H),1.58(d,J＝6.35Hz,6H),2.32(s,3H),4.88-4.97(m,2H),4.97-5.04(m,1H),5.20-5.27(m,1H),6.85-6.90(m,1H),6.97(d,J＝7.81Hz,1H),7.27(t,J＝8.05Hz,1H),8.20(s,1H),8.52(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+372.2。
实施例89：(S)-2-(1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001381
将1-异丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(0.500g,2.81mmol)和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺(0.719g,2.81mmol)的DMA(15mL)溶液在冰浴中冷却。向冷却的溶液中一次性添加Cs2CO3(1.371g,4.21mmol)，使冰浴温热至室温。将混合物搅拌过夜，然后逐滴缓慢添加冰水(60mL)。将混合物在冰浴中剧烈搅拌1小时，过滤，用水洗涤，并从EtOAc中重结晶，得到为无色固体的标题化合物(0.493g，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(d,J＝0.75Hz,1H),8.50(d,J＝7.91Hz,1H),8.25(s,1H),7.17-7.25(m,2H),7.09-7.16(m,2H),5.05(spt,J＝6.67Hz,1H),4.88(quin,J＝7.22Hz,1H),4.70-4.82(m,2H),2.27(s,3H),1.49(d,J＝6.65Hz,6H),1.35(d,J＝6.90Hz,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+354.4。
实施例90：(S)-2-(1-环丙基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001382
向(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺(15mg,0.054mmol)的DMF(0.6mL)溶液中添加1-环丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(8mg,0.045mmol)和K2CO3(16mg,0.114mmol)。将反应混合物在28-45℃下搅拌18小时，然后在DMF中稀释，通过亲水性PTFE0.45μm过滤器(
Figure BDA0003644718670001383
Millex-LCR)过滤，并通过HPLC(方法B)纯化。将含产物的级分减压浓缩，得到为白色固体的标题化合物(9.6mg，57％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.21-1.27(m,2H),1.28-1.33(m,2H),1.47(d,J＝6.83Hz,3H),2.31(s,3H),3.65-3.72(m,1H),4.89(s,2H),5.18-5.27(m,1H),6.49-6.57(m,1H),6.80-6.86(m,1H),6.86-6.90(m,1H),7.10-7.16(m,1H),8.17(d,J＝0.98Hz,1H),8.33(d,J＝0.98Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+370.1。
实施例91：(S)-2-(1-环丙基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001391
如实施例90，使用1-环丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(33.4mg,84％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.21-1.27(m,2H),1.27-1.32(m,2H),1.48(d,J＝7.32Hz,3H),2.32(s,3H),3.65-3.72(m,1H),4.88(s,2H),5.07-5.14(m,1H),6.26-6.33(m,1H),7.10-7.15(m,2H),7.17-7.21(m,2H),8.15-8.17(m,1H),8.31-8.34(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+352.2。
实施例92：(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-异丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001392
如实施例90，使用1-异丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(18.5mg,62％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.47(d,J＝6.83Hz,3H),1.60(d,J＝6.83Hz,6H),2.31(s,3H),2.66(s,3H),4.64-4.75(m,1H),4.85(d,J＝1.46Hz,2H),5.19-5.28(m,1H),6.48-6.58(m,1H),6.79-6.85(m,1H),6.85-6.91(m,1H),7.10-7.15(m,1H),8.11(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+386.2。
实施例93：(S)-2-(1-异丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001401
如实施例90，使用1-异丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(23.3mg,68％)。ESI-MS m/z[M+H]+438.1。
实施例94：(S)-2-(1-异丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001402
如实施例90，使用1-异丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(21.3mg,65％)。ESI-MS m/z[M+H]+422.1。
实施例95：(S)-2-(3-环丙基-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001403
如实施例90，使用3-环丙基-1-异丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(12.2mg,43％)。ESI-MS m/z[M+H]+412.2。
实施例96：(S)-2-(3-环丙基-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001404
如实施例90，使用3-环丙基-1-异丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(15.6mg,49％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.02-1.08(m,2H),1.09-1.16(m,2H),1.48(d,J＝6.83Hz,3H),1.55(d,J＝6.83Hz,6H),2.51-2.60(m,1H),4.67(t,J＝6.83Hz,1H),4.81-4.92(m,2H),5.13(quin,J＝7.08Hz,1H),6.49-6.57(m,1H),7.15(d,J＝8.30Hz,2H),7.32(d,J＝8.79Hz,2H),8.10(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+464.2。
实施例97：(S)-2-(3-环丙基-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001411
如实施例90，使用3-环丙基-1-异丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(3.6mg,13％)。ESI-MS m/z[M+H]+394.2。
实施例98：(S)-2-(3-环丙基-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001412
如实施例90，使用3-环丙基-1-异丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(9.2mg,30％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.02-1.09(m,2H),1.10-1.16(m,2H),1.50(d,J＝7.32Hz,3H),1.56(d,J＝6.83Hz,6H),2.56(tt,J＝8.36,5.31Hz,1H),4.67(spt,J＝6.67Hz,1H),4.82-4.93(m,2H),5.16(quin,J＝7.08Hz,1H),6.58-6.66(m,1H),7.41(d,J＝7.81Hz,2H),7.56(d,J＝7.81Hz,2H),8.10(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+448.2。
实施例99：(S)-2-(1,3-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001421
如实施例90，使用1,3-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(5.5mg,17％)。ESI-MS m/z[M+H]+358.2。
实施例100：(S)-2-(1-异丙基-3,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001422
如实施例90，使用1-异丙基-3,7-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(4.7mg,14％)。ESI-MS m/z[M+H]+452.2。
实施例101：(S)-2-(1-环丙基-3,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001423
如实施例90，使用1-环丙基-3,4-二甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(0.9mg,3％)。ESI-MS m/z[M+H]+435.2。
实施例102：(S)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2-(1,3,4-三甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001431
如实施例90，使用1,3,4-三甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(0.7mg,3％)。ESI-MS m/z[M+H]+409.1。
实施例103：(S)-2-(1-异丙基-3-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001432
如实施例90，使用1-异丙基-3-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(2.7mg,10％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.48-1.53(m,3H),1.53-1.58(m,6H),2.53(s,3H),4.90-4.99(m,2H),5.21-5.31(m,1H),5.58-5.70(m,1H),7.13-7.22(m,1H),7.37-7.42(m,1H),7.88-7.93(m,1H),8.13(s,1H),8.71-8.76(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+423.1。
实施例104：N-(1-(色满-6-基)乙基)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001433
如实施例90，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和2-溴-N-(1-(色满-6-基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(6.3mg,23％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.18-1.24(m,4H),1.46(d,J＝6.83Hz,3H),1.94-2.03(m,2H),2.63(d,J＝0.98Hz,3H),2.74(t,J＝6.47Hz,2H),3.53-3.61(m,1H),4.13-4.19(m,2H),4.80-4.89(m,2H),4.99-5.09(m,1H),6.25(br d,J＝7.32Hz,1H),6.69-6.74(m,1H),6.97(s,1H),7.00(dd,J＝8.30,1.71Hz,1H),8.24(d,J＝0.98Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+408.2。
实施例105：2-(1-环丙基-3,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-6-基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001441
如实施例90，使用1-环丙基-3,4-二甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和2-溴-N-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-6-基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(5.2mg,18％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.06-1.14(m,2H),1.27-1.36(m,2H),1.45(d,J＝6.83Hz,3H),2.52(s,3H),2.56(s,3H),4.24(s,4H),4.51-4.59(m,1H),4.81-4.90(m,2H),5.01-5.09(m,1H),6.26(br s,1H),6.73-6.84(m,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+424.2。
实施例106：2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-6-基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001442
如实施例90，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和2-溴-N-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-6-基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得固体(15.7mg,58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08-1.19(m,4H),1.33(d,J＝7.07Hz,3H),2.48(s,3H),3.89(dt,J＝7.26,3.32Hz,1H),4.20-4.26(m,4H),4.67-4.76(m,2H),4.78-4.86(m,1H),6.75-6.84(m,3H),8.48(d,J＝7.83Hz,1H),8.52(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+410.2。
实施例107：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001451
将(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺(4.03g,13.00mmol)、1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(2.52g,13.26mmol)和K2CO3(2.69g,19.49mmol)的DMF(40mL)浆料在20℃下搅拌22小时。将混合物溶于EtOAc(400mL)中并用水(400mL)和盐水(300mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥并真空浓缩，得到白色固体，将其从EtOAc中重结晶，得到为白色固体的标题化合物(4.08g，75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06-1.17(m,4H),1.40(d,J＝7.03Hz,3H),2.46(s,3H),3.81-3.91(m,1H),4.69-4.84(m,2H),4.99(quin,J＝7.09Hz,1H),7.55(d,J＝8.41Hz,2H),7.69(d,J＝8.16Hz,2H),8.49(s,1H),8.64(d,J＝7.53Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+420.3。
实施例108：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001452
向装配有搅拌棒的4mL小瓶装入Cs2CO3(51mg,0.16mmol)和(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺(26mg,0.095mmol)。添加1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(15mg,0.079mmol)的DMF(0.5mL)溶液，并且给小瓶加盖。将反应混合物在40℃下搅拌18小时，然后通过0.45μm玻璃料过滤，并通过HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(7.1mg，23％)。ESI-MS m/z[M+H]+384.4。
实施例109：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001461
如实施例108，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(27mg,78％)。ESI-MSm/z[M+H]+436.1。
实施例110：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001462
如实施例108，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(18mg,60％)。1H NMR(500MHz,CD3CN)δppm 1.13(br s,4H),1.36-1.42(m,3H),2.50(s,3H),3.61-3.68(m,1H),3.75(s,3H),4.76(d,J＝6.35Hz,2H),4.89-4.97(m,1H),6.87(d,J＝8.79Hz,2H),7.23(d,J＝8.30Hz,2H),8.33(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+382.2。
实施例111：(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1,3,7-三甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001463
如实施例108，使用1,3,7-三甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(14mg,45％)。ESI-MS m/z[M+H]+372.2。
实施例112：(S)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(1,3,7-三甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001471
如实施例108，使用1,3,7-三甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(10mg,29％)。ESI-MS m/z[M+H]+424.1。
实施例113：(S)-N-(1-(对甲苯基)乙基)-2-(1,3,7-三甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001472
如实施例108，使用1,3,7-三甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题标题化合物(5.3mg,18％)。ESI-MS m/z[M+H]+354.1。
实施例114：(S)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-(1,3,7-三甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001473
如实施例108，使用1,3,7-三甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(2.8mg,8.2％)。ESI-MS m/z[M+H]+408.1。
实施例115：(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001474
如实施例108，使用3-环丙基-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(27mg,83％)。ESI-MSm/z[M+H]+420.1。
实施例116：(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001481
如实施例108，使用3-环丙基-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(22mg,72％)。ESI-MS m/z[M+H]+382.2。
实施例117：(S)-2-(3-环丙基-1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001482
如实施例108，使用3-环丙基-1,7-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(19mg,64％)。ESI-MS m/z[M+H]+398.1。
实施例118：(S)-2-(3-环丙基-1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001483
如实施例108，使用3-环丙基-1,7-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(16mg,49％)。ESI-MS m/z[M+H]+450.1。
实施例119：(S)-2-(3-环丙基-1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001491
如实施例108，使用3-环丙基-1,7-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(19mg,69％)。1H NMR(500MHz,CD3CN)δppm 0.97-1.05(m,4H),1.34-1.38(m,1H),1.41(d,J＝6.83Hz,3H),2.33(s,3H),2.56(s,1H),2.60(s,3H),4.07(s,3H),4.70(s,2H),4.94-5.01(m,1H),6.94-6.99(m,1H),7.14-7.17(m,2H),7.22(s,2H)；.ESI-MS m/z[M+H]+380.2。
实施例120：(S)-2-(3-环丙基-1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001492
如实施例108，使用3-环丙基-1,7-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(19mg,59％)。ESI-MS m/z[M+H]+434.1。
实施例121：(S)-2-(3-环丙基-1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001493
如实施例108，使用3-环丙基-1,7-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(20mg,70％)。ESI-MSm/z[M+H]+396.2。
实施例122：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001501
如实施例108，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(7.9mg,27％)。ESI-MS m/z[M+H]+366.4。
实施例123：(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(1,3,7-三甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001502
如实施例108，使用1,3,7-三甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(5.2mg,17％)。ESI-MS m/z[M+H]+370.3。
实施例124：(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001503
如实施例108，使用3-环丙基-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(5.0mg,17％)。ESI-MSm/z[M+H]+384.4。
实施例125：(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001504
如实施例108，使用3-环丙基-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(12mg,35％)。ESI-MSm/z[M+H]+436.3。
实施例126：(S)-N-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)-2-(1,3-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001511
向含有1,3-二甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(32.8mg,0.200mmol)的DMF(1mL)小瓶中添加(S)-2-溴-N-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)乙酰胺(55.6mg,0.2mmol)和K2CO3(33.2mg,0.240mmol)。将混合物在60℃下搅拌3小时，然后在DMF(1mL)中稀释，通过
Figure BDA0003644718670001513
Millex-LCR树脂过滤并通过HPLC(方法B)纯化。合并含有产物的级分，真空浓缩并冷冻干燥，得到为灰白色固体的标题化合物(15mg,21％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.47(d,J＝7.32Hz,3H),2.46(s,3H),3.99(s,3H),4.63-4.68(m,1H),4.73-4.78(m,1H),5.22(quin,J＝7.08Hz,1H),7.02-7.09(m,2H),7.30-7.38(m,1H),8.46(s,1H),8.67(d,J＝6.83Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+362.2。
实施例127：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001512
向装配有搅拌棒的4mL小瓶中装入K2CO3(29mg,0.21mmol)和(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺(37mg,0.13mmol)。添加1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(20mg,0.11mmol)的DMF(0.5mL)溶液，并且给小瓶加盖。将反应混合物在60℃下搅拌18小时，然后通过0.45μm玻璃料过滤，并通过HPLC(方法A)纯化，得到标题化合物(4.2mg，10％)。ESI-MS m/z[M+H]+400.1。
实施例128：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001521
如实施例127，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(10mg,25％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.19-1.26(m,4H),1.47(d,J＝6.83Hz,3H),2.62(s,3H),3.56-3.62(m,1H),4.87(s,2H),5.19-5.27(m,1H),6.63-6.70(m,1H),6.73-6.83(m,2H),7.20-7.28(m,1H),8.25(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+388.2。
实施例129：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001522
如实施例127，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(4.0mg,10％)。ESI-MSm/z[M+H]+400.2。
实施例130：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001523
如实施例127，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(15mg,38％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.17-1.26(m,4H),1.44(d,J＝7.32Hz,3H),2.22(s,3H),2.62(s,3H),3.56-3.61(m,1H),4.86(d,J＝5.86Hz,2H),5.04-5.11(m,1H),6.49(d,J＝7.32Hz,1H),6.90(d,J＝10.74Hz,1H),6.96(d,J＝1.95Hz,1H),7.09(s,1H),8.24(s,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+384.1。
实施例131：(S)-N-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001531
如实施例127，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(19mg,44％)。ESI-MS m/z[M+H]+404.1。
实施例132：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001532
如实施例127，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(11mg,27％)。ESI-MSm/z[M+H]+400.1。
实施例133：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001533
如实施例127，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(9.0mg,21％)。ESI-MS m/z[M+H]+406.1。
实施例134：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-氟-3-甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001541
如实施例127，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-氟-3-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(14mg,35％)。ESI-MS m/z[M+H]+384.2。
实施例135：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(3,5-二氟苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001542
如实施例127，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(3,5-二氟苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(22mg,54％)。ESI-MS m/z[M+H]+388.1。
实施例136：(S)-N-(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001543
如实施例127，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(15mg,35％)。ESI-MS m/z[M+H]+404.1。
实施例137：(S)-2-(1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001544
将(S)-2-溴-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺(20mg,0.064mmol)和氢化钠(7.67mg,0.192mmol)的DMF溶液(总体积：0.5mL)在0℃搅拌1小时。接下来，添加1,7-二甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-酮(10.55mg,0.064mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在DMF中稀释，通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(
Figure BDA0003644718670001554
Millex-LCR)过滤，并通过HPLC(方法A)纯化。将含产物的级分减压浓缩，得到为固体的标题化合物(16.2mg，64％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.52-1.63(m,3H),2.68(s,3H),4.09(s,3H),4.97(s,2H),5.22-5.35(m,1H),7.78(d,J＝8.30Hz,1H),8.21(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),8.25-8.32(m,2H),8.92(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+395.1。
实施例138：(S)-2-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢-5H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001551
向含有3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-酮(30.0mg,0.200mmol)的DMF(1mL)小瓶添加(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺(51.2mg,0.2mmol)和K2CO3(33.2mg,0.240mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在60℃下搅拌3小时。随后将溶液在DMF(1mL)中稀释，通过
Figure BDA0003644718670001552
Millex-LCR树脂过滤并通过HPLC(方法B)纯化。合并含有产物的级分，真空浓缩并冷冻干燥，得到为灰白色固体的标题化合物(30.4mg,46.7％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.33-1.37(m,3H),2.26-2.28(m,3H),4.02-4.04(m,3H),4.74-4.81(m,2H),4.83-4.93(m,1H),7.11-7.16(m,2H),7.19-7.24(m,2H),8.34(s,1H),8.37(s,1H),8.51-8.57(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+326.3。
实施例139：(S)-2-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢-5H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001553
向含有3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-酮(30.0mg,0.200mmol)的DMF(1mL)小瓶添加(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺(62.0mg,0.2mmol)和K2CO3(33.2mg,0.240mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在60℃下搅拌3小时。随后将溶液在DMF(1mL)中稀释，通过
Figure BDA0003644718670001561
Millex-LCR树脂过滤并通过HPLC(方法B)纯化。合并含有产物的级分，真空浓缩并冷冻干燥，得到为灰白色固体的标题化合物(38mg,50％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.38-1.42(m,3H),4.02-4.04(m,3H),4.78-4.85(m,2H),4.93-5.03(m,1H),7.53-7.58(m,2H),7.68-7.73(m,2H),8.34-8.35(m,1H),8.38-8.39(m,1H),8.69-8.76(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+380.2。
实施例140：(S)-2-(1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001562
向含有1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-酮(30.0mg,0.200mmol)的DMF(1mL)小瓶中添加(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺(51.2mg,0.2mmol)和K2CO3(33.2mg,0.240mmol)。将混合物在60℃下搅拌3小时，然后在DMF(1mL)中稀释，通过
Figure BDA0003644718670001563
Millex-LCR树脂过滤并通过HPLC(方法B)纯化。合并含有产物的级分，真空浓缩并冷冻干燥，得到为灰白色固体的标题化合物(6.4mg,9.8％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.34-1.36(m,3H),2.27-2.28(m,3H),3.90-3.90(m,3H),4.78-4.80(m,2H),4.86-4.90(m,1H),7.12-7.14(m,2H),7.21(d,J＝8.05Hz,2H),8.25-8.28(m,1H),8.48-8.49(m,1H),8.50-8.53(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+326.2。
实施例141：(S)-2-(1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001571
向含有1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-酮(30.0mg,0.200mmol)的DMF(1mL)小瓶添加(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺(62.0mg,0.2mmol)和K2CO3(33.2mg,0.240mmol)。将混合物在60℃下搅拌3小时，然后在DMF(1mL)中稀释，通过
Figure BDA0003644718670001572
Millex-LCR树脂过滤并通过HPLC(方法B)纯化。合并含有产物的级分，真空浓缩并冷冻干燥，得到为灰白色固体的标题化合物(8.7mg,11％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.40(d,J＝7.08Hz,3H),3.90-3.90(m,3H),4.82-4.84(m,2H),4.96-5.01(m,1H),7.55-7.57(m,2H),7.68-7.70(m,2H),8.26-8.28(m,1H),8.48-8.50(m,1H),8.69-8.72(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+380.2。
实施例142：(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001573
向3-环丙基-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮(35mg,0.184mmol)的无水DMF(1mL)溶液添加(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺(57.1mg,0.184mmol)和K2CO3(76mg,0.552mmol)。将反应混合物在45℃下搅拌18小时，然后通过HPLC(方法B)纯化，得到为灰白色固体的标题化合物(6mg，8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.96-1.12(m,4H),1.50(d,J＝7.03Hz,3H),2.05-2.13(m,1H),4.28(s,3H),4.88(s,2H),5.13-5.24(m,1H),6.26-6.42(m,1H),7.41(d,J＝8.28Hz,2H),7.57(d,J＝8.28Hz,2H),8.16(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+420.1。
实施例143：(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001581
如实施例142，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(30mg,37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.99(br d,J＝3.01Hz,4H),1.46(d,J＝6.78Hz,3H),2.01-2.12(m,1H),4.24(s,3H),4.83(s,2H),5.07-5.16(m,1H),6.71-6.78(m,1H),7.09-7.17(m,2H),7.31(d,J＝8.28Hz,2H),8.13(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+436.1。
实施例144：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001582
将1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(21mg,0.111mmol)、(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺(68.8mg,0.222mmol)和K2CO3(46.0mg,0.333mmol)的DMF(555μL)混合物在室温下搅拌5小时。然后将反应混合物用甲醇稀释，并且通过HPLC(方法B)纯化，得到为白色固体的标题化合物(27mg，58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.00-1.06(m,2H),1.11-1.17(m,2H),1.44-1.51(m,3H),2.45(d,J＝1.00Hz,3H),3.31-3.43(m,1H),4.77-4.99(m,2H),5.08-5.25(m,1H),6.75-6.86(m,1H),6.88(d,J＝1.00Hz,1H),7.40(s,2H),7.53(d,J＝8.16Hz,2H),8.21(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+419.3。
实施例145：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001591
如实施例144，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(12.4mg,51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.90-1.09(m,4H),1.35(d,J＝6.90Hz,3H),2.29(d,J＝0.88Hz,3H),3.09-3.15(m,1H),3.44-3.60(m,1H),3.73(s,3H),4.61-4.73(m,2H),4.79-4.93(m,1H),6.80-6.93(m,2H),7.04-7.15(m,1H),7.20-7.30(m,2H),8.18-8.32(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+381.0.。
实施例146：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-5-基)-N-(1-苯基乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001592
如实施例144，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-苯基乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(11.3mg,34％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.96-1.01(m,2H),1.02-1.09(m,2H),1.35-1.42(m,3H),2.29-2.31(m,3H),3.52-3.62(m,1H),4.68-4.79(m,2H),4.90-5.00(m,1H),7.13-7.17(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.35(s,4H),8.28(s,1H),8.44-8.51(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+351.2。
实施例147：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001593
如实施例144，使用1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(17.3mg,50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.93-1.10(m,4H),1.35(d,J＝6.90Hz,3H),2.23-2.35(m,6H),3.48-3.61(m,1H),4.64-4.75(m,2H),4.83-4.96(m,1H),7.13(s,3H),7.20(s,2H),8.26(s,1H),8.35-8.43(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+365.2。
实施例148：(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001601
向3-环丙基-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮(20mg,0.105mmol)的无水DMF(1mL)溶液中添加(S)-2-溴-N-(1-(3-氟苯基)乙基)乙酰胺(30.1mg,0.116mmol)和K2CO3(43.6mg,0.315mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后通过HPLC(方法B)纯化，得到为白色固体的标题化合物(11mg，28％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.73-0.82(m,2H),0.83-0.93(m,2H),1.25-1.32(m,3H),1.85-1.97(m,1H),4.04(s,3H),4.67(d,J＝1.76Hz,2H),4.81-4.92(m,1H),6.67-6.76(m,1H),6.82-6.86(m,1H),6.88-6.94(m,1H),7.04-7.14(m,1H),7.97(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+370.3。
实施例149：(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001602
如实施例148，使用3-环丙基-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(14mg,36％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.94-0.99(m,2H),1.03-1.09(m,2H),1.45(d,J＝7.03Hz,3H),2.12(tt,J＝8.34,5.08Hz,1H),2.29(s,3H),4.21(s,3H),4.78-4.91(m,2H),5.01(q,J＝7.03Hz,1H),7.07-7.12(m,2H),7.16-7.23(m,2H),8.18(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+366.3。
实施例150：(S)-N-(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)-2-(3-环丙基-1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001611
如实施例148，使用3-环丙基-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(21mg,50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.82-0.88(m,2H),0.95-1.00(m,2H),1.40(d,J＝7.03Hz,3H),2.13-2.21(m,1H),4.07(s,3H),4.59-4.66(m,1H),4.71-4.77(m,1H),5.31(t,J＝6.78Hz,1H),7.06-7.15(m,1H),7.17-7.29(m,2H),8.26(s,1H),8.65(d,J＝7.03Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+404.3。
实施例151：(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001612
如实施例148，使用3-环丙基-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(10mg,15％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.97-1.13(m,4H),1.47(d,J＝6.78Hz,3H),2.06-2.13(m,1H),2.24(d,J＝1.76Hz,3H),4.29(s,3H),4.80-4.93(m,2H),5.11(dt,J＝14.49,7.18Hz,1H),6.12-6.21(m,1H),6.90-7.00(m,2H),7.12(t,J＝7.78Hz,1H),8.16(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+384.2。
实施例152：(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001621
如实施例148，使用3-环丙基-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(21mg,32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.99-1.12(m,4H),1.46-1.51(m,3H),2.13(brs,1H),2.32(s,3H),4.28(s,3H),4.81-4.89(m,2H),5.21-5.28(m,1H),6.40(td,J＝5.40,2.01Hz,1H),6.81-6.91(m,2H),7.13(t,J＝7.91Hz,1H),8.15(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+384.2。
实施例153：(S)-2-(1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-6-基)-N-(1-苯基乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001622
如实施例148，使用1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-苯基乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(36mg,79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.46(d,J＝6.78Hz,3H),4.15(s,3H),4.89(d,J＝2.01Hz,2H),5.15(quin,J＝7.15Hz,1H),6.40(d,J＝3.01Hz,1H),6.55(br d,J＝7.28Hz,1H),7.06(d,J＝2.76Hz,1H),7.17-7.23(m,1H),7.26-7.34(m,4H),8.10(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+311.2。
实施例154：(S)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)-2-(1,3,4-三甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001623
如实施例148，使用1,3,4-三甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(3-氟苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(5mg,4％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.45(d,J＝7.03Hz,3H),2.53(d,J＝11.29Hz,6H),4.28(s,3H),4.72-4.89(m,2H),5.06-5.17(m,1H),6.30(br d,J＝7.78Hz,1H),6.85-6.98(m,2H),7.04(dd,J＝7.78,0.75Hz,1H),7.24(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+358.3。
实施例155：(S)-2-(1-环丁基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001631
将1-环丁基-5-(羟基甲基)-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(23.12mg,0.099mmol)和K2CO3(26.7mg,0.193mmol)的DMF(0.8mL)浆料在20℃搅拌2小时。接下来，添加(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺(30mg,0.097mmol)并将混合物在20℃搅拌18小时。然后将混合物用甲醇(0.1mL)稀释，通过注射器式过滤器过滤，用DMF(0.2mL)和甲醇(0.2mL)冲洗并通过制备型HPLC(方法B)纯化，得到为白色固体的标题化合物(14mg，33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(d,J＝7.03Hz,3H),1.74-1.94(m,2H),2.38-2.47(m,2H),2.52(s,3H),2.54-2.65(m,2H),4.68-4.83(m,2H),4.98(quin,J＝7.18Hz,1H),5.23(quin,J＝8.22Hz,1H),7.55(d,J＝8.16Hz,2H),7.69(d,J＝8.16Hz,2H),8.50(s,1H),8.63(d,J＝7.53Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+434.4。
实施例156：(S)-2-(1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001632
如实施例155，使用1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-5-(羟基甲基)-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(27mg,72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.40(d,J＝7.15Hz,3H),2.42(s,6H),2.49(br s,3H),2.71(s,1H),4.70-4.84(m,2H),4.99(quin,J＝7.09Hz,1H),7.55(d,J＝8.41Hz,2H),7.69(d,J＝8.16Hz,2H),8.49(s,1H),8.65(d,J＝7.65Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+446.3。
实施例157：(S)-2-(1-(叔丁基)-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001641
如实施例155，使用1-(叔丁基)-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(21mg,60％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 1.40(d,J＝7.15Hz,3H),1.67(s,9H),2.49(s,3H),4.68-4.84(m,2H),4.98(quin,J＝7.03Hz,1H),7.55(d,J＝8.16Hz,2H),7.69(d,J＝8.16Hz,2H),8.64(s,1H),8.68(d,J＝7.65Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+436.3。
实施例158：(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001642
将3-环丙基-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮(15mg,0.079mmol)、(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺(40.6mg,0.159mmol)和K2CO3(21.91mg,0.159mmol)在DMF(396μL)中的混合物在室温下搅拌5小时。然后将反应混合物用甲醇稀释，并且通过HPLC(方法B)纯化，得到为固体的标题化合物(8.6mg，30％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.54-0.69(m,2H),0.86-1.01(m,2H),1.46(d,J＝6.90Hz,3H),1.82-1.97(m,1H),2.30(s,3H),4.00-4.09(m,3H),4.81-4.89(m,3H),4.96-5.07(m,1H),6.98-7.03(m,1H),7.09-7.16(m,2H),7.19-7.27(m,2H),8.23(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+365.3。
实施例159：(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001651
如实施例158，使用3-环丙基-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得油状物(18.7mg,56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.51-0.66(m,2H),0.80-0.97(m,2H),1.40(d,J＝7.03Hz,3H),1.87-2.01(m,1H),3.99(s,3H),4.63-4.83(m,2H),4.93-5.09(m,1H),7.15(s,1H),7.57(s,2H),7.68(s,2H),8.20(s,1H),8.57-8.65(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+419.3。
实施例160：(R)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001652
向装有1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(1.8g,9.46mmol)、(R)-2-氯-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺(2.51g,9.46mmol)和DMA(20mL)的100mL圆底烧瓶中添加K2CO3(1.962g,14.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后添加水(80mL)。通过过滤分离沉淀，用水(20mL×2)洗涤，并在50℃下减压干燥过夜，得到为灰白色固体的标题化合物(3.74g，94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12(brd,J＝4.95Hz,4H),1.39(d,J＝6.97Hz,3H),2.46(s,3H),3.80-3.94(m,1H),4.06-4.13(m,1H),4.77(d,J＝3.12Hz,2H),4.91-5.11(m,1H),7.55(d,J＝7.98Hz,2H),7.69(d,J＝7.98Hz,2H),8.50(s,1H),8.62-8.80(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+420.2。
实施例161：(S)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-2-(1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-6-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001661
向装配有搅拌棒的4mL小瓶中装入K2CO3(48mg,0.35mmol)和(S)-2-溴-N-(1-(4-氯苯基)乙基)乙酰胺(39mg,0.14mmol)。添加1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮(25mg,0.17mmol)的DMF(0.5mL)溶液，并且将小瓶加盖。将反应混合物在45℃下搅拌18小时，然后通过0.45μm玻璃料过滤，并通过HPLC(方法A)纯化，得到标题化合物(28mg，59％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.45-1.50(m,3H),4.11-4.16(m,3H),4.83-4.92(m,2H),4.99-5.08(m,1H),6.46-6.51(m,1H),7.29-7.36(m,5H),8.13-8.19(m,1H),8.47-8.58(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+345.1。
实施例162：(S)-2-(1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001662
如实施例161，使用1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(16mg,35％)。ESI-MS m/z[M+H]+325.1。
实施例163：(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-6-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001663
如实施例161，使用1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(17mg,36％)。ESI-MS m/z[M+H]+341.1。
实施例164：(S)-2-(1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001671
如实施例161，使用1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(25mg,48％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.48-1.54(m,3H),4.11-4.16(m,3H),4.85-4.95(m,2H),5.06-5.16(m,1H),6.47-6.52(m,1H),7.28-7.33(m,1H),7.51-7.56(m,2H),7.59-7.64(m,2H),8.13-8.19(m,1H),8.15-8.17(m,1H),8.55-8.69(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+379.1。
实施例165：(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-6-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001672
如实施例161，使用1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物(35mg,73％)。ESI-MS m/z[M+H]+343.1。
实施例166：(S)-2-(1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(甲基-d3)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001673
将(S)-2-溴-N-(1-(4-(甲基-d3)苯基)乙基)乙酰胺(20mg,0.077mmol)的DMA(0.5mL)溶液添加至在装配有搅拌棒的4ML小瓶中的K2CO3(21mg,0.15mmol)和1-异丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(15mg,0.085mmol)中。将小瓶加盖。将反应混合物在26℃下搅拌18小时，然后通过0.45μm玻璃料过滤，并通过HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(21.8mg，79％)。ESI-MS m/z[M+H]+357.1。
实施例167：(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(甲基-d3)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001681
将(S)-2-溴-N-(1-(4-(甲基-d3)苯基)乙基)乙酰胺(20mg,0.077mmol)的DMA(0.5mL)溶液添加至在装配有搅拌棒的4ML小瓶中的K2CO3(21mg,0.15mmol)和1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(16mg,0.085mmol)中。将小瓶加盖。将反应混合物在26℃下搅拌18小时，然后通过0.45μm玻璃料过滤，并通过HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(19.8mg，69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05-1.20(m,4H),1.35(d,J＝6.90Hz,3H),2.47(s,3H),3.84-3.91(m,1H),4.69-4.79(m,2H),4.88(quin,J＝7.34Hz,1H),7.11-7.16(m,2H),7.17-7.25(m,2H),8.52(d,J＝8.24Hz,2H),8.51(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+369.1。
实施例168：(S)-2-(1-异丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(甲基-d3)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001682
将(S)-2-溴-N-(1-(4-(甲基-d3)苯基)乙基)乙酰胺(8mg,0.031mmol)的DMA(0.5mL)溶液添加至在装配有搅拌棒的4ML小瓶中的K2CO3(8.5mg,0.062mmol)和1-异丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(6.5mg,0.034mmol)中。将混合物加盖。将反应混合物在26℃下搅拌18小时，然后通过0.45μm玻璃料过滤，并通过HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(4.7mg，41％)。ESI-MS m/z[M+H]+371.2。
实施例169：(S)-2-(1-甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001691
向装配有搅拌棒的4mL小瓶中添加1-甲基-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(22.4mg,0.103mmol)、(S)-2-溴-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺(25.0mg,0.0980mmol)、K2CO3(16.0mg,0.117mmol)和DMF(326μL)。将小瓶加盖，并且将得到的浆料在20℃下搅拌23小时。将反应混合物用MeOH/DMF稀释，通过0.45μm
Figure BDA0003644718670001692
Millex-FH Phobic PTFE注射器式过滤器过滤并通过制备型HPLC(方法B)纯化，得到为白色固体的标题化合物(22.3mg,58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(d,J＝7.03Hz,3H),2.27(s,3H),4.18(s,3H),4.73-4.83(m,2H),4.89(quin,J＝7.15Hz,1H),7.10-7.15(m,2H),7.19-7.23(m,2H),8.52(d,J＝7.91Hz,1H),8.68(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+394.2。
实施例170：(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001693
如实施例169，使用1-甲基-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(28.2mg,72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(d,J＝7.03Hz,3H),2.28(s,3H),4.18(s,3H),4.74-4.86(m,2H),5.10(quin,J＝7.15Hz,1H),6.93-7.03(m,2H),7.25-7.33(m,1H),8.62(d,J＝7.65Hz,1H),8.68(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+412.1。
实施例171：(S)-N-(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001701
如实施例169，使用1-甲基-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(20.7mg,54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(d,J＝7.03Hz,3H),2.20(d,J＝1.51Hz,3H),4.18(s,3H),4.76-4.84(m,2H),4.90(quin,J＝7.18Hz,1H),7.02-7.11(m,2H),7.22(t,J＝7.91Hz,1H),8.57(d,J＝7.78Hz,1H),8.69(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+412.1。
实施例172：(S)-2-(1-甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001702
如实施例169，使用1-甲基-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮和(S)-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺制备标题化合物，并且获得白色固体(25.8mg,61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.40(d,J＝7.15Hz,3H),4.18(s,3H),4.77-4.87(m,2H),4.99(quin,J＝7.09Hz,1H),7.55(d,J＝8.41Hz,2H),7.68(d,J＝8.16Hz,2H),8.69(s,1H),8.71(d,J＝7.53Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+448.1。
实施例173：(S)-N-(环丙基(苯基)甲基)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001703
将1-环丙基-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(17mg,0.090mmol)的NMP(0.6mL)溶液添加至在装配有搅拌棒的4mL小瓶中的K2CO3(21mg,0.15mmol)和(S)-2-溴-N-(环丙基(苯基)甲基)乙酰胺(20mg,0.075mmol)中。将小瓶加盖。将反应混合物在40℃下搅拌18小时，然后通过0.45μm玻璃料过滤，并通过HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(16.5mg，59％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.37-0.49(m,2H),0.59-0.67(m,2H),1.17-1.28(m,5H),2.54-2.59(m,3H),3.71-3.80(m,1H),4.32-4.38(m,1H),4.91-4.98(m,2H),7.22-7.29(m,1H),7.31-7.36(m,2H),7.38-7.44(m,2H),8.44-8.48(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+378.1。
实施例174：(S)-2-(1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(甲基-d3)苯基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003644718670001711
将(S)-2-溴-N-(1-(4-(甲基-d3)苯基)乙基)乙酰胺(20mg,0.08mmol)、1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮(9mg,0.06mmol)、碳酸钾(21mg,0.15mmol)和NMP(1mL)的混合物在40℃搅拌18小时，然后通过HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(7mg,28％)。ESI-MS m/z[M+H]+328.1。
以下表5列出了实施例中描述的一些化合物的生物测定数据(GPR139活化和GPR139结合亲和力)，其中较大的pEC50和pKi值分别代表较高的活化(效力)和结合亲和力。表5中所示的实施例化合物根据以上标题为“生物活性”的章节中所述的测定进行测试。
表5：GPR139效力(pEC50)和结合亲和力(pKi)
Figure BDA0003644718670001721
Figure BDA0003644718670001731
如本说明书和所附权利要求书中所使用，诸如“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”的单数冠词可以指单个对象或多个对象，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提及含有“化合物”的组合物可以包括单一化合物或者两种或更多种化合物。以上描述旨在说明性而非限制性。在阅读以上描述之后，许多实施方案对于本领域技术人员而言将是显而易见的。因此，本公开内容的范围应参考所附权利要求书来确定，并且包括这些权利要求书所赋予的等同物的全部范围。本公开内容中引用的所有文章和参考文献(包括专利、专利申请和出版物)的公开内容通过引用整体并入本文，并用于所有目的。

Claims (29)

1.式1的化合物、其互变异构体或者所述化合物或互变异构体的药物可接受的盐，
Figure FDA0003644718660000011
其中：
α是单键，β是双键，X1是NR1N，以及(i)X2是N并且X3是CR3C或(ii)X2是CR2并且X3选自N和CR3C；或者
α是双键，β是单键，X3是NR3N，以及(i)X1是N并且X2是CR2或(ii)X1是CR1C并且X2选自N和CR2；
n选自0和1；
R1C、R2、R3C和R4各自独立地选自
(a)氢；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C3-8环烷基；
R1N和R3N各自独立地选自各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基和C6-10芳基；
R5选自氢和C1-6烷基，以及
R6选自C1-6烷基和C3-8环烷基；或者
R5和R6与它们各自分别连接的氮原子和碳原子一起形成C3-6杂环，所述杂环是单环的并且具有一个作为杂原子的环原子；
X7选自N和CR7；
R7选自
(a)氢、卤素、氰基、羟基和氨基；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R8和R9各自独立地选自
(a)氢、卤素、氰基、羟基和氨基；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；或者
R8和R9与它们连接的碳原子一起形成C4-5杂环，所述杂环具有一个或两个作为杂原子的环原子，每个杂原子独立地选自N、O和S；
R10和R11各自独立地选自
(a)氢、卤素、氰基、羟基和氨基；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐，其中α是单键，β是双键，X1是NR1N，以及(i)X2是N并且X3是CR3C或(ii)X2是CR2并且X3选自N和CR3C。
3.如权利要求2所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐，其中R1N选自C1-4烷基、环丙基和苯基。
4.如权利要求2至3中任一项所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐，其中X2是N并且X3是CR3C。
5.如权利要求2至4中任一项所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐，其中R3C选自氢、C1-4烷基和环丙基。
6.如权利要求1所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐，其中α是双键，β是单键，X3是NR3N，以及(i)X1是N并且X2是CR2或(ii)X1是CR1C并且X2选自N和CR2。
7.如权利要求6所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐，其中R3N选自C1-4烷基和C3-6环烷基。
8.如权利要求6至7中任一项所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐，其中X1是CR1C并且X2选自N和CR2。
9.如权利要求6至7中任一项所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐，其中X1是CR1C并且X2是N。
10.如权利要求9所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐，其中R1C选自氢、C1-4烷基和环丙基。
11.如权利要求1至3和6至8中任一项所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐，其中R2是氢。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐，其中R4选自氢、C1-4烷基和环丙基。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐，其中R5是氢。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐，其中R6是甲基。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐，其中n是0。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐，其中X7是CR7。
17.如权利要求16所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐，其中R7选自
(a)氢和卤素；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基。
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐，其中R8选自
(a)氢和卤素；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐，其中R9选自
(a)氢和卤素；以及
(b)各自未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基。
20.如权利要求1至18中任一项所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐，其中R10选自氢、卤素和未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-4烷基。
21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐，其中R11选自氢、卤素和未取代的或被1个至3个独立地选自卤素的取代基取代的C1-4烷基。
22.如权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物：
(S)-2-(4-甲基-7-氧代-1-苯基-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(4-甲基-7-氧代-1-苯基-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)乙酰胺；
(S)-2-(4-异丙基-7-氧代-1-苯基-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(4-异丙基-7-氧代-1-苯基-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(4-甲基-7-氧代-1-苯基-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(4-甲基-7-氧代-1-苯基-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)乙酰胺；
(S)-2-(4-异丙基-7-氧代-1-苯基-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(4-异丙基-7-氧代-1-苯基-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)乙酰胺；
(S)-2-(1-(叔丁基)-4-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2-(3-异丙基-1,7-二甲基-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5(4H)-基)乙酰胺；
(S)-2-(1-(叔丁基)-4-异丙基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-(叔丁基)-4-异丙基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-(叔丁基)-4-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-(叔丁基)-4-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-(叔丁基)-4-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-(叔丁基)-4-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-异丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-环丙基-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1,3-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(对甲苯基)乙基)-2-(1,3,4-三甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)乙酰胺；
(S)-2-(1-异丙基-3,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-异丙基-3-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2,5-二甲基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1,3-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2,3-二氟苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺；
(S)-2-(1,3-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1,3-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(4-环丙基-7-氧代-1-苯基-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(4-环丙基-7-氧代-1-苯基-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(4-环丙基-7-氧代-1-苯基-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(4-环丙基-7-氧代-1-苯基-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-异丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1,3-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1,3-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(3-异丙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺；
(S)-2-(3-异丙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-异丙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-异丙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-异丙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-异丙基-3,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺；
(S)-2-(1-异丙基-3,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-异丙基-3,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-异丙基-3,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-异丙基-3,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1,3-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
N-(1-(色满-6-基)乙基)-2-(1-环丙基-3,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(4-氯-2-甲基苯基)乙基)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-5-基)-N-(1-均三甲苯基乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2,4-二甲基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙-2-基)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-均三甲苯基乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-2-(1-环丙基-3,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)乙酰胺；
(S)-2-(1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-异丙基-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-异丙基-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-异丙基-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-异丙基-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺；
5-(2-(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-环丙基-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮；
6-(2-(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1-环丙基-3-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮；
(S)-2-(1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺；
(S)-2-(1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-异丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺；
(S)-2-(1-异丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-异丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-环丙基-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-环丙基-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-环丙基-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-环丙基-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1,3-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-异丙基-3,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2-(1,3,4-三甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)乙酰胺；
(S)-2-(1-异丙基-3-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
N-(1-(色满-6-基)乙基)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺；
2-(1-环丙基-3,4-二甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-6-基)乙基)乙酰胺；
2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-6-基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1,3,7-三甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(1,3,7-三甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(对甲苯基)乙基)-2-(1,3,7-三甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-(1,3,7-三甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺；
(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-环丙基-1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-环丙基-1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-环丙基-1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-环丙基-1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-环丙基-1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(1,3,7-三甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺；
(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)-2-(1,3-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-氟-3-甲基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(3,5-二氟苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺；
(S)-2-(1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢-5H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢-5H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-5-基)-N-(1-苯基乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)-2-(3-环丙基-1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)乙酰胺；
(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-6-基)-N-(1-苯基乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)-2-(1,3,4-三甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-6-基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丁基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-(叔丁基)-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(3-环丙基-1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(R)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-2-(1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-6-基)乙酰胺；
(S)-2-(1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-6-基)乙酰胺；
(S)-2-(1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-6-基)乙酰胺；
(S)-2-(1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(甲基-d3)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(甲基-d3)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-异丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(甲基-d3)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(1-甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺；
(S)-2-(1-甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-(环丙基(苯基)甲基)-2-(1-环丙基-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-5-基)乙酰胺；
(S)-2-(1-甲基-7-氧代-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-6-基)-N-(1-(4-(甲基-d3)苯基)乙基)乙酰胺；
前述化合物中的任一种的互变异构体，以及前述化合物或其互变异构体中的任一种的药物可接受的盐。
23.药物组合物，包含：
权利要求1至22中任一项所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐；以及
药物可接受的赋形剂。
24.如权利要求1至22中任一项所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐，其用作药物。
25.如权利要求1至22中任一项所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐，其用于治疗选自以下的疾病、病症或病况：精神分裂症、孤独症谱系障碍、睡眠障碍、抑郁症、双相型障碍、认知缺损、注意力缺陷多动症、创伤后应激障碍、物质使用障碍、物质滥用、药物成瘾、进食障碍、强迫症、焦虑症、癫痫、疼痛、纤维肌痛、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。
26.在个体中活化GPR139的方法，所述方法包括向所述个体施用权利要求1至22中任一项所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐。
27.治疗个体的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括向所述个体施用权利要求1至22中任一项所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐，其中所述疾病、病症或病况与GPR139相关。
28.治疗个体的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括向所述个体施用权利要求1至22中任一项所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐，其中所述疾病、病症或病况选自精神分裂症、孤独症谱系障碍、睡眠障碍、抑郁症、双相型障碍、认知缺损、注意力缺陷多动症、创伤后应激障碍、物质使用障碍、物质滥用、药物成瘾、进食障碍、强迫症、焦虑症、癫痫、疼痛、纤维肌痛、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。
29.包含权利要求1至22中任一项所述的化合物、互变异构体或药物可接受的盐和至少一种额外的药理学活性剂的组合。
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