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TWI494298B - 使稠合雙環結構異構化之新穎方法及包含該異構化方法之維生素ｄ類似物之新穎製備方法 - Google Patents

使稠合雙環結構異構化之新穎方法及包含該異構化方法之維生素ｄ類似物之新穎製備方法 Download PDF

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TWI494298B
TWI494298B TW100102697A TW100102697A TWI494298B TW I494298 B TWI494298 B TW I494298B TW 100102697 A TW100102697 A TW 100102697A TW 100102697 A TW100102697 A TW 100102697A TW I494298 B TWI494298 B TW I494298B
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TW100102697A
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TW201141825A (en
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Jean-Luc Moutou
Florent Mouton
Gilles Pellegrino
Jean Lafay
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Hybrigenics Sa
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Description

使稠合雙環結構異構化之新穎方法及包含該異構化方法之維生素D類似物之新穎製備方法
本發明係關於一種使稠合雙環結構異構化之新穎方法及包含該異構化方法之維生素D類似物之製備方法。
維生素D係一種激素原，此意味著其本身不具有激素活性，但其通過調控合成機制可轉化為活性激素。已發現若干形式之維生素D，包括D1-D5。就化學上而言，各種形式之維生素D係開環類固醇，其中該等類固醇環中的一個鍵係斷開。各種形式維生素D之側鏈互不相同。維生素D受體屬於核受體超家族之類固醇/甲狀腺激素受體且由大多數器官中(包括大腦、心臟、性腺、前列腺及胸部)之細胞表現。維生素D受體在腸、骨骼、腎臟及副甲狀腺細胞中之活化作用維持血液中之鈣及磷含量並維持骨含量。(Holick等人，American Journal of Clinical Nutrition 81(6)1678S-88S)。亦已知維生素D受體與細胞增殖及分化相關。由於在若干種白血球(包括單核細胞及活性T及B細胞)中表現維生素D受體，故維生素D亦影響免疫系統。
為增加天然維生素D之治療效力，已針對特定作用合成具有增強效力之類似物，且已開發若干種維生素D類似物，例如西奧骨化醇(seocalcitol)、伊奈骨化醇(inecalcitol)、艾洛骨化醇(elocalcitol)、馬沙骨化醇(exacalcitol)。
現在，維生素D類似物因其在細胞增殖及細胞分化中之強效作用而被公認為用於治療癌症患者之具有前景的候選藥物。
伊奈骨化醇1係下式(7E)-19-降-9,10-開環-14β-膽-5,7-二烯-23-炔-1α,3β,25-三醇(C26 H40 O3 )(WHO Drug Information,第17卷,No.2,2003)之國際非專有名稱：
其係骨化三醇(維生素D3之天然活性代謝物)之合成衍生物，但其效力比骨化三醇大10倍且其毒性比骨化三醇小100倍。此性質使伊奈骨化醇成為有效的候選藥物，開始被用於治療抗激素性前列腺癌。與其他維生素D類似物不同，伊奈骨化醇結構之特徵係順式C/D環連接。特定言之，包含順式C/D環連接之維生素D類似物之製備方法係描述於US 6,017,907中。其包括使順式C/D部份衍生物與相應的A環衍生物偶合，就伊奈骨化醇而言，其可藉由下述流程圖闡明：
該順式C/D環形連接係由相應的反式C/D環之差向異構作用形成。US 6,017,907教示，嘗試對各種受保護酮之差向異構作用可在24小時內，於室溫下，在NaOMe、MeOH之存在下進行，且根據以下流程圖，總可獲得預期的差向異構作用，包括約3/1比例的所需順式異構體及60至70%的產率：
然而在克範圍內進行之此反應，僅可在藉由HPLC小心分離後獲得所需之純順式異構體，此在規模增大的合成及工業製程中顯得有問題。例如，在100 g範圍內，發明者可獲得78/22之順式/反式比，其需經三次連續的層析純化以獲得純順式化合物(98/02順式/反式)，且產率僅為49%。其等亦發現在kg範圍內，重複層析分離會導致不令人滿意之非對映異構體比例及順式C/D酮純度：實際上需要數次純化以提高所需純度(95/05)，包括使50/50混合物再偱環。
因此，強烈希望提供一種具較高選擇性之使反式雙環稠合結構異構化成相應順式雙環稠合結構之新穎方法。本案發明人現已驚奇地發現新穎試驗條件允許獲得極令人滿意之產率及較高之異構化率，適合工業規模之方便操作條件。此代表製備伊奈骨化醇及其他公認的具順式C/D環連接之維生素D類似物之方法之重大簡化。
根據第一目的，本發明係關於一種自相應反式稠合雙環衍生物製備順式稠合雙環衍生物之方法，該方法包含使該反式稠合雙環衍生物與氫化物鹼反應之步驟。適宜鹼可選自具式M-H者(其中M係IA族原子)，例如KH或NaH，更佳為NaH。
該鹼較佳係過量。該鹼濃度係該反式起始物的1至2當量之間，較佳約1.5當量。
該反應可在室溫與該反應混合物沸點溫度間之溫度進行。較佳地，該反應可在回流溫度進行。
該反應可在足以實現令人滿意之產率之時間內進行。持續時間可在數分鐘至一天之間，更佳在1至12小時之間。
該反應通常係在適宜有機溶劑(例如THF、烷基化THF(包括Me-THF)、甲苯，更佳THF)中進行。
根據一較佳態樣，該稠合雙環衍生物係選自包含環烷酮與環烷基稠合之稠合雙環系統。該環烷酮及環烷基可選自視需要經取代之環己酮、環戊酮、環己烷、環戊烷。
該稠合雙環衍生物較佳選自包含視需要經取代之環己酮，更特別為視需要經取代之環己酮與視需要經取代之環戊烷稠合(所謂的C/D環)的系統。
本文中之「視需要經取代」係指該環烷酮及該環烷基之一或多個視需要之取代基，其係獨立地選自H、鹵原子、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、OR、NRR'、CN、NO2 、全鹵(C1 -C6 )烷基、COR、COOR、CONRR'、烷芳基、烯基芳基，其中R及R'相同或不同，係選自H、烷基、芳基。
根據另一實施例，該反式及順式稠合雙環結構分別為式(I)及(II)：
其中：-　R1 表示H或C1 -C6 烷基；-　R2 表示H或D；其中D表示氘原子；-　R3 表示C1 -C20 烷基，其視需要包含一或多個雙鍵或三鍵，及/或視需要間雜有一或多個選自O、N、S、Si之雜原子；R3 較佳為直鏈或分支鏈C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基，該烷基、烯基或炔基視需要經一或多個選自OH或OH官能基之保護基之基團取代。該保護基較佳選自酸不安定基團(例如縮酮：乙氧基乙基(EE))，或氟化物不安定基團(例如三烷基矽烷基：三甲基矽烷基(TMS)、三乙基矽烷基(TES)、第三丁基二甲基矽烷基(TBS)、叁異丙基矽烷基(TIPS)、第三丁基二苯基矽烷基(TBDPS))；-　m係選自0、1、2、3之整數；-　n係選自0、1或2之整數；-　當存在Ri 及Rj 時，各Ri 及Rj 相同或不同，分別表示1至n個或1至m個基團，彼此相同或不同，係獨立地選自鹵原子、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、OR、NRR'、CN、NO2 、全鹵(C1 -C6 )烷基、COR、COOR、CONRR'、烷芳基、烯基芳基，其中R及R'相同或不同，係選自H、烷基、芳基。
更佳地：-　m=n=0；-　R1 =甲基；-　R2 =H；及/或-　R3 為下式者：
其中X係H，或X係OH官能基保護基，且斷鍵係鍵結至環戊基核心。
本發明方法通常亦包括在上述異構化步驟後進行之水解步驟。該水解係藉由一般水解步驟(例如使反應混合物與水接觸)進行。
本發明方法亦可包括藉由標準步驟純化所獲得之順式稠合雙環衍生物。根據本發明方法之一特定實施例，由於不再需要HPLC，故該純化較佳並非HPLC。
該純化可有利地藉由層析法(例如管柱層析法)進行。可使用任何類型的管柱，包括常用的玻璃管柱，然而可以預填充管柱(例如Flashsmart管柱)較佳。該洗提溶劑有利地係烷、酯或其混合物(例如庚烷與乙酸乙酯之混合物)。較佳的混合物係庚烷/乙酸乙酯比為70：30至95：5，較佳約90：10者。
該洗提溶劑可另外包含鹼，諸如TEA。
根據另一目的，本發明亦關於一種製備具有順式C/D環官能基之類固醇或開環類固醇衍生物之方法，該方法包括根據本發明之製備順式稠合雙環衍生物之方法。
該開環類固醇較佳係維生素D類似物，更佳為式(III)伊奈骨化醇或其衍生物：
其中R1 、R2 、R3 、Ri 、Rj 、m、n係如式(I)中所定義且I係選自0、1、2、3或4之整數，且各Rk (彼此相同或不同)係獨立地選自鹵原子、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、OR、NRR'、CN、NO2 、全鹵(C1 -C6 )烷基、COR、COOR、CONRR'、烷芳基、烯基芳基，其中R及R'(相同或不同)係選自H、烷基、芳基。
該維生素D類似物之製備方法另外包括：-　進行維蒂希(Wittig)反应；-　使獲得之化合物與相應的環己烷衍生物或其前體偶合；及視需要-　水解所得化合物。
生成鹵乙烯衍生物之維蒂希反应通常係藉由使用三苯基膦衍生物，例如內鎓鹽(例如Ph3 PCH(Hal)2 ，其中Hal表示鹵原子，例如Br)進行。此反應可於常用維蒂希反应條件下，特定言之在-80℃及-50℃間之溫度下進行。此步驟後可進行一或多個純化步驟，例如層析。該內鎓鹽可藉由使相應的烷基鹵與三苯基膦(PPh3 )反應製得。Vandewalle等人(Tetrahedron Lett,37,7637-7640,1996)說明在此階段未發生差向異構。
根據一較佳實施例，在維蒂希反应後獲得以下化合物：
該偶合步驟較佳係藉由環己烷衍生物或其雙環前體(例如式(V)化合物)進行：
其中Pg'係OH官能基之保護基。式(V)化合物之製備方法係描述於US 6191292中。
藉由通常在強鋰化物鹼(例如n-BuLi、s-Buli或t-BuLi，更佳為t-BuLi)之存在下進行之金屬-鹵素交換進行該偶合。
該偶合反應生成式(VI)化合物：
式(VI)化合物之視需要水解經由重排生成式(VII)化合物：
該水解通常可藉由在酸(例如TsOH)的存在下，於二噁烷/水中之酸催化溶劑分解進行。在此等條件下，乙氧基乙基保護基被移除，以獲得粗製伊奈骨化醇，其藉由結晶純化。
始於式(II)化合物至維生素D或其類似物之該等步驟在此項技術中，尤其在US 6,017,907中為已知，且可由熟習此項技術者利用或調整該等已知方法而完成。
本發明方法之起始物可購得或可由熟習此項技術者利用並調整已知方法製得。
如本文中所使用，「具有順式C/D環連接之類固醇或開環類固醇衍生物」係指包含下述骨架之衍生物：
其中C及D環係經配置以形成順式環連接。
如本文中所使用，表述「維生素D類似物」係指包含順式C/D環系統之維生素D衍生物，例如伊奈骨化醇。
本文中所使用之術語「其前體」係指由於存在及/或不存在一或多種官能基而不同於所指定或所需化合物之化合物。可藉由熟習此項技術者已知之一般官能化反應引入、轉變及/或去除該(等)官能基。
本文中所使用之術語「相應的」係指反應中所涉及且因此具有相同取代基(除受該反應影響之基團以外)之起始化合物、反應物、中間物及/或所得化合物。
以下實例係出於闡述而非限制性目的而提供。
實例1： (1R,3aS,7aR)-1-((2S)-5-(1-乙氧基乙氧基)-5-甲基己-3-炔-2-基)-7a-甲基六氫-1H-茚-4(2H)-酮(3)
在過量(1.5當量)NaH之存在下，於THF中及回流下攪拌反式酮2(1 g)4小時。獲得96/4之順式/反式比(藉由HPLC測得)。然後在室溫下將該反應混合物倒入10℃水中。該順式/反式比並未受此水解影響。在矽石(15重量當量)上進行凝膠層析，利用庚烷/AcOEt+TEA(90/10)之混合物洗提。獲得680 mg(68%)純度>99%之所需順式產物。所收集之分析數據與結構3一致。
實例2：
如下所述，以增加量重複實例1：2.1.將含於四氫呋喃(1.5 L)中之反式酮2(299 g，0.851莫耳)之溶液緩慢添加至懸浮於四氫呋喃(1.5 L)中之60%氫化鈉(52 g，2.16莫耳)中。當添加完成後，在室溫下攪拌該混合物0.5小時並在回流下煮沸4小時。然後冷卻該溶液並添加水(1.5 L)。攪拌該混合物並以正庚烷萃取。以水沖洗該有機層並濃縮。藉由在矽膠上快速層析純化該粗產物，以提供純順式酮3(215 g，產率75%，順式/反式比97/3)。所收集之分析數據與結構3一致。
2.2.將含於四氫呋喃(13 L)中之反式酮2(2.640 kg，7.57莫耳)之溶液緩慢添加至懸浮於四氫呋喃(14 L)中之60%氫化鈉(464 g，19.33莫耳)中。當添加完成後，在室溫下攪拌該混合物0.5小時並在回流下煮沸4小時。然後冷卻該溶液並添加水(14 L)。攪拌該混合物並以正庚烷萃取。以水沖洗該有機層並濃縮。藉由在矽膠上快速層析純化該粗產物，以提供純順式酮3(1.850 kg，產率69%，順式/反式比97/3)。所收集之分析數據與結構3一致。
實例3 ：製備伊奈骨化醇
3.1.製備溴乙烯4
在-30℃下，將含於四氫呋喃(2.2 L)中之雙(三甲基矽烷基)醯胺钾(484 g，2.42莫耳)之溶液緩慢添加至含於四氫呋喃(2.2 L)中之溴化(溴甲基)三苯基鏻(1.124 kg，2.57莫耳)之溶液中。當添加完成後，將該混合物保持於-30℃下達1.5小時，然後升溫至0℃。然後在0℃下添加含於四氫呋喃(0.5 L)中之順式酮3(340 g，0.975莫耳)之溶液並攪拌該混合物2.5小時。然後緩慢添加水，同時保持溫度低於20℃。以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水沖洗該有機層，乾燥並濃縮。藉由在矽膠上快速層析純化該粗製殘留物，以提供純溴乙烯4(200 g，產率48%)。
3.2.與醛5縮合
在-70℃下，將第三丁基鋰之溶液(1.7 M戊烷溶液，1.25 L)滴加至含於四氫呋喃(3.4 L)中之4(431 g，1.01莫耳)之溶液中。當添加完成後，在-70℃下攪拌該混合物1.5小時並將含於四氫呋喃(0.5 L)中之醛5(253 g，1.05莫耳)之溶液滴加至該混合物中。然後該溶液保持於-70℃下達1小時並藉由添加飽和氯化銨溶液中止。利用乙酸乙酯萃取該溶液，且然後以鹽水沖洗該等有機層，乾燥並濃縮。藉由在矽膠上快速層析純化該粗製殘留物，以提供純化合物6(308 g，產率51%)。
3.3.合成伊奈骨化醇1
將含於二噁烷/水(120 mL，7/3)中之對甲苯磺酸(57 g，0.299莫耳)之溶液添加至含於二噁烷/水(4 L)中之化合物6(305 g，0.505莫耳)之溶液中。在60℃下攪拌該混合物4小時，且然後冷卻至室溫。添加乙酸乙酯，並利用碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水沖洗該溶液。分離該有機層，乾燥並濃縮。藉由在矽膠上快速層析純化該粗製殘留物並自二異丙基醚/乙醇結晶以提供純伊奈骨化醇1(145 g，產率71%)。
比較例1(根據US 6,017,907)
在MeONa/MeOH混合物之存在下，於室溫下，使370 mg實例1中所使用之反式化合物異構化12小時。在減壓下蒸發該混合物，在矽膠管柱(乙酸乙酯/己烷2/8)上純化殘留物並藉由HPLC(乙酸乙酯：己烷=2：8)分離獲得產率為65%之純順式酮。
比較例2：
以增加量重複比較例1：在10℃下，將甲醇鈉(30重量%甲醇溶液，73 ml)溶液滴加至含於甲醇(5.4 L)中之反式酮2(538 g，1.55莫耳)之溶液中。當添加完成後，在50℃下攪拌該混合物3小時。然後冷卻該溶液至室溫並在矽膠(1 Kg)上過濾。濃縮該濾液以獲得522 g粗製順式酮3(順式/反式比為80/20)。將該粗製殘留物分成兩份並藉由在矽膠(2 x 2 Kg，洗提劑為正庚烷/乙酸乙酯(9/1))上快速層析純化各部份。藉由HPLC監測該純化。
合併顯示順式/反式比95/5之部份並濃縮，以提供純順式酮3(144 g，產率27%，順式/反式比97/3)。合併順式/反式比在85/5與95/5之間之部份、濃縮並再次在矽膠(2 Kg，洗提劑為正庚烷/乙酸乙酯(9/1))上快速層析。合併顯示順式/反式比95/5之部份並濃縮，以提供額外的純順式酮3(117 g，產率22%，順式/反式比98/2)。最後，合併該等純物質以獲得261 g純順式酮3(產率49%，順式/反式比97/3)。
註釋 ：合併源於該三個管柱中顯示順式/反式比85/15之部份並濃縮，以提供217 g主要包含順式酮3及反式酮2(順式/反式比52/48)之粗製混合物。可使用上述條件使此部份再異構化，以獲得粗製混合物3(順式/反式比80/20)。可重複利用數次快速層析之單調純化技術，以略微提高該合成之總產率。
比較例3：
在以下各種條件下，使實例1中所使用之反式化合物異構化。所獲得之比例係記錄於下表中：
顯然，各種測試鹼均未獲得高於84/16之順式/反式比，其中使用氫化物鹼獲得>96/4之順式/反式比。

Claims (13)

  1. 一種自相應反式稠合雙環衍生物製備順式稠合雙環衍生物之方法，該方法包含使該反式稠合雙環衍生物與氫化物鹼反應之步驟，其中該反式及順式稠合雙環結構分別為式(I)及(II)： 其中：R1 表示H或C1 -C6 烷基；R2 表示H或D；其中D表示氘原子；R3 表示C1 -C20 烷基，其視需要包含一或多個雙鍵或三鍵，及/或視需要包含一或多個選自O、N、S、Si之雜原子；m係選自0、1、2、3之整數；n係選自0、1或2之整數；當存在Ri 及Rj 時，各Ri 及Rj 相同或不同，分別表示1至m個或1至n個基團，彼此相同或不同，係獨立地選自鹵原子、C1 -C6 烷基、C2 -C20 烯基、OR、NRR'、CN、NO2 、全鹵(C1 -C6 )烷基、COR、COOR、CONRR'、烷芳基、烯基芳基，其中R及R'相同或不同，係選自H、烷 基、芳基。
  2. 如請求項1之方法，其中m=n=0，R1 =甲基，R2 =H；及/或R3 為下式： 其中X係H，或X係OH官能基之保護基，且斷鍵-係鍵結至環戊基核心。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該鹼具有式M-H，其中M係IA族原子。
  4. 如請求項1或2之方法，其中該鹼係NaH或KH。
  5. 如請求項1或2之方法，其中該步驟係在選自THF或烷基化THF的溶劑中進行。
  6. 如請求項1或2之方法，其另外包含在上述異構化步驟後進行水解步驟。
  7. 如請求項1或2之方法，其另外包含純化所得之順式稠合雙環衍生物。
  8. 如請求項7之方法，其中該純化係藉由管柱層析法進行。
  9. 如請求項8之方法，其中該洗提溶劑係庚烷與乙酸乙酯之混合物。
  10. 一種製備具有順式C/D環連接之類固醇或開環類固醇衍生物之方法，該方法包含如請求項1至9中任一項自相應之式(I)反式稠合雙環衍生物製備式(II)順式稠合雙環衍 生物之方法。
  11. 如請求項10之方法，其中該開環類固醇係式(III)維生素D之類似物： 其中R1 、R2 、R3 、Ri 、Rj 、m、n係如請求項1所界定者，且l係選自0、1、2、3或4之整數，且各Rk ，彼此相同或不同，係獨立地選自鹵原子、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、OR、NRR'、CN、NO2 、全鹵(C1 -C6 )烷基、COR、COOR、CONRR'、烷芳基、烯基芳基，其中R及R'相同或不同，係選自H、烷基、芳基。
  12. 如請求項10或11之方法，其中該開環類固醇係下式伊奈骨化醇(inecalcitol)：
  13. 如請求項10或11之方法，其另外包含以下步驟：進行維蒂希(Wittig)反應，以生成鹵乙烯衍生物； 使所獲得之化合物與相應環己烷衍生物或其前體偶合；及視需要水解所獲得之化合物。
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