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CN102190570B - 异构化稠合双环结构以及制备包含其的维生素d类似物的方法 - Google Patents

异构化稠合双环结构以及制备包含其的维生素d类似物的方法 Download PDF

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CN102190570B CN201110051111.1A CN201110051111A CN102190570B CN 102190570 B CN102190570 B CN 102190570B CN 201110051111 A CN201110051111 A CN 201110051111A CN 102190570 B CN102190570 B CN 102190570B
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Abstract

Description

异构化稠合双环结构以及制备包含其的维生素D类似物的方法
技术领域
本发明涉及异构化稠合双环结构的新方法，以及制备包含其的维生素D类似物的方法。 
背景技术
维生素D是激素原，意指其本身不具有激素活性，但通过受控的合成机制转化为活性激素。已经发现了维生素D的若干种形式，包括D1-D5。在化学上，维生素D的不同形式是开环甾类化合物(secosteroid)，其中甾环中的键之一断裂。维生素D的不同形式的侧链不同。维生素D受体属于甾类/甲状腺激素受体的核受体超家族，并且在包括大脑、心脏、皮肤、性腺、前列腺和乳房的大多数器官中由细胞表达。肠、骨骼、肾脏和甲状旁腺细胞中的维生素D受体活化使得能够保持血液中钙和磷的水平，并保持骨含量(Holick等，American Journal of Clinical Nutrition 81(6)1678S-88S)。还已知维生素D受体涉及细胞增殖和分化。由于维生素D受体在包括单核细胞和活化的T细胞和B细胞的若干白细胞中表达，因此维生素D还影响免疫系统。 
为了提高天然维生素D的治疗潜力，已合成了对于特定作用具有增高的效力的类似物，并且已经开发出若干维生素D类似物例如西奥骨化醇(seocalcitol)、依奈骨化醇(inecalcitol)、艾洛骨化醇(elocalcitol)、exacalcitol。 
目前人们已经认识到维生素D类似物在细胞增殖和细胞分化中的有效作用，使其成为有希望的用于治疗癌症患者的候选药物。 
依奈骨化醇1是下式的(7E)-19-去甲-9，10-开环-14β-胆甾-5，7-二烯-23-炔-1α，3β，25-三醇(C26H40O3)(WHO Drug Information，Vol 17，No.2，2003)的国际非专有名称： 
其是维生素D3的天然活性代谢物骨化三醇的合成衍生物。然而，依奈骨化醇的效力比骨化三醇高10倍，毒性比骨化三醇低100倍。此特征使依奈骨化醇成为有效的候选药物，最初用于治疗激素抵抗前列腺癌。与其他维生素D类似物不同，依奈骨化醇结构的特征在于顺式C/D环连接。US 6,017,907中特别地公开了包含顺式C/D环的维生素D类似物的方法。其包括顺式C/D部分衍生物与相应的A环衍生物的偶联，在依奈骨化醇的情况中，其可以通过以下方案来说明： 
顺式C/D环连接通过相应的反式C/D环的差向异构化获得。US 6,017,907教导了在不同的经保护的酮上尝试进行的差向异构化可以根据以下方案在存在NaOMe、MeOH的情况下，在室温下，在24小时的期间内进行，且总是得到顺式异构体较多，比例约为3/1的预期的差向异构化，以及60-70％的产率： 
然而，这样的以克规模进行的反应只有在使用HPLC小心地分离之后才能得到期望的纯的顺式异构体。这在大规模的合成和工业方法中似乎会存在问题。例如，在100g规模下，发明人获得78/22的顺式/反式比例，这需要三次连续的色谱纯化以获得纯的顺式化合物(98/02顺式/反式)，产率仅为49％。他们还发现在千克规模下，反复的色谱分离导致不令人满意的非对映体比例和顺式C/D酮的纯度，为了提高期望的纯度(95/05)，实际上需要若干次纯化，包括50/50混合物的再循环。 
因此非常期望提供将反式双环稠合结构异构化为相应的顺式双环稠合结构的具有较高选择性的新方法。目前，发明人已出人意料地发现新的试验条件能够得到极为令人满意的产率和更高的异构化比例，方便的工作条件，且适合工业规模。这意味着对依奈骨化醇和具有顺式C/D环连接的其他推定的维生素D类似物的制备方法的重大简化。 
发明内容
因此，根据第一个目的，本发明涉及由相应的反式稠合双环衍生物制备顺式稠合双环衍生物的方法。所述方法包括使所述反式稠合双环衍生物与氢化物碱反应的步骤。适宜的碱可以选自具有式M-H的化合物，其中M为IA族的原子，例如KH或NaH，更优选NaH。 
所述碱优选为过量的。碱的浓度为反式起始物的1至2当量，优选约1.5当量。 
所述反应可以在室温至反应混合物的沸点的温度下进行。优选地，反应可以在回流温度下进行。 
所述反应可以在足以获得令人满意的产率的时期内进行。持续时间可以为几分钟至一天，更优选为1-12小时。 
所述反应通常在适宜的有机溶剂中进行，例如THF、包括Me-THF的烷基化的THF、甲苯，更优选THF。 
根据一个优选的方面，所述稠合双环衍生物选自包括与环烷基稠合的环烷酮的稠合双环系统。所述环烷酮和环烷基可以选自任选地被取代的环己酮、环戊酮、环己烷、环戊烷。 
优选地，所述稠合双环衍生物选自包含以下的那些系统：任选地被取代的环己酮，更特别地，与任选地被取代的环戊烷稠合的任选地被取代的环己酮(所谓的“C/D环”)。 
本文中的“任选地被取代的”指任选地存在的所述环烷酮和所述环烷基的一个或多个取代基，其独立地选自H、卤素原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、OR、NRR’、CN、NO2、全卤代(C1-C6)烷基、COR、COOR、CONRR’、烷基芳基、烯基芳基，其中R与R’相同或不同，选自H、烷基、芳基。 
根据另一个实施方案，所述反式和顺式稠合双环结构分别为式(I)和式(II)： 
其中： 
-R1代表H或C1-C6烷基； 
-R2代表H或D； 
其中D代表氘原子； 
-R3代表C1-C20烷基，任选地包含一个或多个双键或三键，和/或任选地插入一个或多个选自O、N、S、Si的杂原子；优选地，R3为直链或支链C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基，所述烷基、烯基或炔基任选地被选自OH或OH官能团的保护基的一个或多个基团取代。所述保护基优选地选自对酸不稳定的基团例如缩酮：乙氧基乙基(ethoxyethyle，EE)，或对氟化物不稳定的基团例如三烷基甲硅烷基基团：三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔-丁基二苯基甲硅烷基(tert-butyldiphenylsylil，TBDPS)； 
-m为选自0、1、2、3的整数： 
-n为选自0、1或2的整数； 
-当存在时，每一个Ri和Rj相同或不同，分别代表1至n个或1至m个彼此相同或不同且独立地选自以下组中的基团：卤素原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、OR、NRR’、CN、NO2、全卤代(C1-C6)烷基、COR、COOR、CONRR’、烷基芳基、烯基芳基，其中R、R’相同或不同，选自H、烷基、芳基。 
更优选地： 
-m＝n＝0 
-R1＝甲基 
-R2＝H；和/或 
-R3为下式： 
其中X是H或X是OH官能团的保护基，且断裂的键 
为连接环戊基核的键。 
通常，本发明的方法还包括水解步骤，其在上述异构化步骤之后进行。所述水解通过常规水解方法进行，例如使反应混合物与水接触。 
本发明的方法也可以包括通过标准方法对获得的顺式稠合双环衍生物进行纯化。根据本发明方法的具体实施方案，由于不再需要HPLC，所述纯化优选不是HPLC。 
所述纯化可以有利地通过色谱法例如柱色谱法进行。尽管预装填的柱例如Flashsmart柱可以是优选的，但也可以使用任意类型的柱，包括通常的玻璃柱。洗脱溶剂有利地为烷(alcane)、酯、或它们的混合物例如庚烷和乙酸乙酯的混合物。优选的混合物是比例为70∶30至95∶5(优选为约90∶10)的庚烷/乙酸乙酯。 
所述洗脱溶剂可进一步包含碱例如TEA。 
根据本发明的另一个目的，本发明还涉及制备具有顺式C/D环官能团的甾类化合物或开环甾类化合物衍生物的方法，所述方法包括制备本发明所述的顺式稠合双环衍生物的方法。 
所述开环甾类化合物优选为维生素D的类似物，更优选为式(III)的依奈骨化醇或其衍生物： 
其中R1、R2、R3、Ri、Rj、m、n如式(I)中所定义，I为选自0、1、2、3或4的整数，并且每一个Rk彼此相同或不同，独立地选自卤素原子、C1-C6烷基、C2-C6 烯基、OR、NRR’、CN、NO2、全卤代(C1-C6)烷基、COR、COOR、CONRR’、烷基芳基、烯基芳基，其中R与R’相同或不同，选自H、烷基、芳基。 
制备所述维生素D的类似物的方法进一步包括： 
-进行维蒂希(Wittig)反应； 
-将获得的化合物与相应的环己烷衍生物或其前体偶联(couple)；以及任选地 
-将获得的化合物水解。 
生成乙烯基卤化物衍生物的维蒂希反应通常利用三苯基膦衍生物例如叶立德例如Ph3PCH(Hal)2(其中Hal表示卤素原子例如Br)进行。该反应可以在通常的维蒂希反应条件下进行，特别是在-80℃至-50℃的温度下进行。该步骤之后可以有一个或多个纯化步骤如色谱法。叶立德可以通过使相应的卤代烷与三苯基膦(PPh3)反应制备。Vandewalle等(Tetrahedron Lett，37，7637-7640，1996)，证实在此阶段没有发生差向异构化。 
根据优选的实施方案，维蒂希反应之后获得了下述化合物： 
偶联步骤优选使用环己烷衍生物或其双环前体例如式(V)的化合物进行： 
其中Pg’为OH官能团的保护基团。US6191292中描述了式(V)的化合物的制备。 
通过金属-卤素交换而进行的偶联通常在强的锂化碱(lithiated base)的存在下进行，所述锂化碱为例如n-BuLi、s-BuLi或t-BuLi，更优选t-BuLi。 
所述偶联反应生成式(VI)的化合物： 
式(VI)的化合物的任选的水解通过重排而生成具有式(VII)的化合物： 
通常，水解可以在酸例如TsOH的存在下，在二噁烷/水中通过酸催化的溶剂解而进行。在此条件下，除去乙氧基乙基保护基团，得到粗依奈骨化醇，通过结晶作用纯化。 
本领域公知由式(II)化合物起始制备维生素D或其类似物的步骤，特别是由US 6,017,907获知，所述步骤可以由本领域技术人员通过应用或采用所述公知的方法而完成。 
本发明所述方法的起始物是可商购的，或者可由本领域技术人员通过应用和采用公知的方法而制备。 
本文中使用的“具有顺式C/D环连接的甾类化合物或开环甾类化合物衍生物”指包括如下骨架的衍生物： 
其中C环和D环排列形成顺式环连接。 
本文中使用的表述“维生素D类似物”指包括顺式C/D环系统的维生素D衍生物例如依奈骨化醇。 
本文中使用的术语“其前体”指与所指的或所期望的化合物的不同之处在于具有和/或缺少一个或多个官能团的化合物。所述官能团可以通过本领域技术人员所公知的普通的官能化反应而被引入、转化和/或省略。 
本文中使用的术语“相应的”指反应中涉及的起始化合物、试剂、中间产物和/或获得的化合物，因此除了被所述反应影响的部分以外具有相同的取代基。 
实施例
给出以下实施例，用于以非限定性的目的解释本发明： 
实施例1：(1R，3aS，7aR)-1-((2S)-5-(1-乙氧基乙氧基)-5-甲基己-3-炔-2-基)-7a-甲基六氢-1H-茚-4(2H)-酮(3) 
在过量的(1.5当量)NaH的存在下，在THF中将反式酮2(1g)在回流下搅拌4小时。获得96/4的顺式/反式比例(通过HPLC测定)。然后在室温下，将反应混合物倒入10℃水中。顺式/反式比例不受此水解影响。在硅胶上(15重量当量)进行凝胶色谱，使用庚烷/AcOEt+TEA混合物(90/10)洗脱。得到680mg(68％)期望的顺式产物，其纯度大于99％。收集得到的分析数据与式3的结构一致。 
实施例2： 
如下，以放大的规模的量重复进行实施例1： 
2.1.将反式酮2(299g，0.851摩尔)在四氢呋喃(1.5L)中的溶液缓慢加入混悬于四氢呋喃(1.5l)中的60％氢化钠(52g，2.16摩尔)中。完全加入之后，将混合物在室温下搅拌0.5小时，并在回流下沸腾4小时。然后将溶液冷却并加入水(1.5L)。搅拌混合物并用正庚烷提取。用水洗涤有机层，并浓缩。粗产品通过在硅胶上进行的快速色谱法纯化，得到纯顺式酮3(215g，产率75％，顺式/反式比例97/3)。收集得到的分析数据与式3的结构一致。 
2.2.将反式酮2(2.640kg，7.57摩尔)在四氢呋喃(13L)中的溶液缓慢加入混悬于四 氢呋喃(14L)中的60％氢化钠(464g，19.33摩尔)中。完全加入之后，将混合物在室温下搅拌0.5小时，并在回流下沸腾4小时。然后将溶液冷却并加入水(14L)。搅拌混合物并用正庚烷提取。用水洗涤有机层，并浓缩。粗产品通过在硅胶上进行的快速色谱法纯化，得到顺式酮3(1.850kg，产率69％，顺式/反式比例97/3)。收集得到的分析数据与式3的结构一致。 
实施例3：依奈骨化醇的制备 
3.1溴乙烯4的生成 
将双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(484g，2.42摩尔)在四氢呋喃(2.2L)中的溶液在-30℃下缓慢加入(溴甲基)三苯基溴化膦(1.124kg，2.57摩尔)在四氢呋喃(2.2L)中的溶液中。完全加入之后，将混合物在-30℃下保持1.5小时，然后加热至0℃。然后，在0℃下加入顺式酮3(340g，0.975摩尔)在四氢呋喃(0.5L)中的溶液，搅拌混合物2.5小时。然后缓慢加入水，同时保持温度低于20℃。混合物用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层、干燥并浓缩。粗产品通过在硅胶上进行的快速色谱法纯化，得到纯溴乙烯4(200g，产率48％)。 
3.2.醛5的缩合 
在70℃下，将叔-丁基锂(1.7M，在戊烷中，1.25L)的溶液滴加入4(431g，1.01摩尔)在四氢呋喃(3.4L)中的溶液中。完全加入之后，在-70℃下搅拌混合物1.5小时，并向混合物中滴加入醛5(253g，1.05摩尔)在四氢呋喃(0.5L)中的溶液。然后，在-70℃下将溶液保持1小时，并通过加入饱和氯化铵溶液中止。溶液用乙酸乙酯提取，随后用盐水洗涤有机层、干燥并浓缩。粗残留物通过在硅胶上进行的快速色谱法纯化，得到纯化合物6(308g，产率51％)。 
3.3.依奈骨化醇1的合成 
将对-甲苯磺酸(57g，0.299摩尔)在二噁烷/水(120mL，7/3)中的溶液加入化合物6(305g，0.505摩尔)在二噁烷/水(4L)中的溶液中。在60℃下将混合物搅拌4小时，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤所述溶液。分离有机层、干燥并浓缩。粗残留物通过在硅胶上进行的快速色谱法纯化，并自二异丙基醚/乙醇结晶，得到纯依奈骨化醇1(145g，产率71％)。 
比较例1(根据US 6,017,907)：
在MeONa/MeOH混合物的存在下，进行实施例1中所用的反式化合物(370mg)的异构化，在室温下进行12小时。在减压下蒸发混合物，残留物在硅胶柱上纯化(乙酸乙酯/己烷2/8)，经HPLC(乙酸乙酯∶己烷2∶8)分离获得纯顺式酮，产率为65％。 
比较例2：
以放大的规模的量重复进行比较例1： 
在10℃下，将甲醇钠(30重量％，在甲醇中，73ml)的溶液滴加入反式酮2(538g，1.55摩尔)在甲醇(5.4L)中的溶液中。加入完全后，在50℃下搅拌混合物3小时。然后将溶液冷却至室温并在硅胶(1Kg)上过滤。将滤液浓缩，得到522g粗顺式酮3(顺式/反式比例为80/20)。将粗残留物分为两部分，将每一部分通过在硅胶上进行的快速色谱法(2×2Kg，洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯(9/1))纯化。纯化通过HPLC监测。 
将顺式/反式比例≥95/5的级分合并并浓缩，得到纯顺式酮3(144g，产率27％，顺式/反式比例97/3)。将顺式/反式比例在85/5至95/5之间的级分合并、浓缩、然后在硅胶上进行第二次快速色谱法(2Kg，洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯(9/1))。将顺式/反式比例≥95/5的级分合并并浓缩，得到另外的纯顺式酮3(117g，产率22％，顺式/反式比例98/2)。最终，合并纯物质，得到261g纯顺式酮3(产率49％，顺式/反式比例97/3)。 
注：将自3个柱获得的顺式/反式比例≤85/15的级分合并并浓缩，得到217g粗混合物，其中主要包含顺式酮3和反式酮2(顺式/反式比例52/48)。此级分可使用上述条件再次异构化，得到粗混合物3(顺式/反式比例80/20)。使用若干次快速色谱法的繁琐的纯化技术可以重复进行，以略微地提高合成的总产率。 
比较例3
在下列多种条件下进行实施例1中使用的反式化合物的异构化。获得的比例示于下表中： 
显然，进行实验的多种碱中没有一种能够使得顺式/反式比例高于84/16。而使用氢化物碱能够使得顺式/反式比率＞96/4。 

Claims (12)

1.由相应的反式稠合双环衍生物制备顺式稠合双环衍生物的方法，所述方法包括使所述反式稠合双环衍生物与氢化物碱反应的步骤，
其中所述反式和顺式稠合双环结构分别具有式(I)和(II)：
其中：
-R1代表H或C1-C6烷基；
-R2代表H或D；
其中D代表氘原子；
-R3代表C1-C20烷基，任选地包含一个或多个双键或三键，和/或任选地包含一个或多个选自O、N、S、Si的杂原子；
-m为选自0、1、2、3的整数：
-n为选自0、1或2的整数；
-当存在时，每一个Ri和Rj相同或不同，分别代表从1至m个或1至n个彼此相同或不同且独立地选自以下组中的基团：卤素原子、C1-C6烷基、C2-C20烯基、OR、NRR’、CN、NO2、全卤代(C1-C6)烷基、COR、COOR、CONRR’、烷基芳基、烯基芳基，其中R、R’相同或不同，选自H、烷基、芳基，且
所述碱具有式M-H，其中M为IA族的原子。
2.如权利要求1所述的方法，其中m=n=0，R1=甲基，R2=H；和/或R3为下式：
其中X是H或X是OH官能团的保护基，且断裂的键
为连接环戊基核的键。
3.如上述权利要求之一所述的方法，其中所述碱为NaH或KH。
4.如前述权利要求之一所述的方法，其中所述步骤在选自THF或烷基化THF的溶剂中进行。
5.如前述权利要求之一所述的方法，其进一步包括在上述异构化步骤之后进行的水解步骤。
6.如前述权利要求之一所述的方法，其进一步包括对获得的顺式稠合双环衍生的纯化。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述纯化通过柱色谱法进行。
8.如权利要求7所述的方法，其中洗脱溶剂为庚烷和乙酸乙酯的混合物。
9.制备具有顺式C/D环连接的甾类化合物或开环甾类化合物衍生物的方法，所述方法包括如上述权利要求之一所述的由相应的反式稠合双环衍生物制备顺式稠合双环衍生物的方法。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述开环甾类化合物为具有式(III)的维生素D类似物：
其中：
-R1代表H或C1-C6烷基；
-R2代表H或D；
其中D代表氘原子；
-R3代表C1-C20烷基，任选地包含一个或多个双键或三键，和/或任选地包含一个或多个选自O、N、S、Si的杂原子；
-m为选自0、1、2、3的整数：
-n为选自0、1或2的整数；
-当存在时，每一个Ri和Rj相同或不同，分别代表从1至m个或1至n个彼此相同或不同且独立地选自以下组中的基团：卤素原子、C1-C6烷基、C2-C20烯基、OR、NRR’、CN、NO2、全卤代(C1-C6)烷基、COR、COOR、CONRR’、烷基芳基、烯基芳基，其中R、R’相同或不同，选自H、烷基、芳基；
-l为选自0、1、2、3或4的整数；并且
-每一个Rk彼此相同或不同，独立地选自卤素原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、OR、NRR’、CN、NO2、全卤代(C1-C6)烷基、COR、COOR、CONRR’、烷基芳基、烯基芳基，其中R与R’相同或不同，选自H、烷基、芳基。
11.如权利要求9或10所述的方法，其中所述开环甾类化合物为具有下式的依奈骨化醇：
12.如权利要求9、10或11所述的方法，其进一步包括以下步骤：
-进行维蒂希反应，生成乙烯基卤化物衍生物；
-将获得的化合物与相应的环己烷衍生物或其前体偶联；以及任选地
-将获得的化合物水解。
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