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CN110330522A - 一种帕立骨化醇异构体杂质py5的制备方法 - Google Patents

一种帕立骨化醇异构体杂质py5的制备方法 Download PDF

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郭彦飞
胡情姣
张万朝
丁伯祥
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Abstract

本发明公开了一种帕立骨化醇异构体杂质PY5的制备方法。以(1R,3aR,7aR)‑1‑((2R,5R,E)‑5,6‑二甲基庚‑3‑烯‑2‑基)‑7a‑甲基八氢‑4H‑吲哚‑4‑酮为起始物料，经异构化、对接、脱保护、重结晶等步骤获得高纯度的帕立骨化醇异构体杂质PY5，属于化学及生物制药领域。该杂质可作为帕立骨化醇成品检测分析对杂质的准确定位和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高帕立骨化醇成品及制剂的质量。

Description

一种帕立骨化醇异构体杂质PY5的制备方法
技术领域
本发明属于化学及生物制药领域，具体涉及一种帕立骨化醇异构体杂质PY5的制备方法。
背景技术
帕立骨化醇(Paricalcitol)，是Abbott公司开发的选择性的、第三代维生素D受体激活剂，作为一种活性维生素D治疗药物，能够选择性激活维生素D受体(VDR)以及选择性地上调甲状腺内的钙敏感性受体(CaSR)，能更好、更高效的抑制尿毒症患者PHT的合成和分泌。用于预防和治疗Ⅲ、Ⅳ期慢性肾脏病(CKD)患者继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)的药物。其结构式如式I所示：
帕立骨化醇性质不稳定，对光和热敏感，含有多个手性中心，且合成路线较长，在合成过程中无可避免的容易产生一些异构体杂质及其它有关物质，难于分离纯化，因而合成条件较难把握，合成工艺技术门槛高、难度大。同时，由于帕立骨化醇在制剂中的含量极低，属于低剂量药物，主药本身的理化性质又极不稳定。因此对原料药和制剂产品的质量控制也提出了更高的要求。
其中，帕立骨化醇的异构体杂质PY5，是成品帕立骨化醇C-14位差向异构体，其结构式如下式1化合物所示，
经检索，尚未有关于该杂质合成的文献报道，因此提供一种帕立骨化醇异构体杂质PY5的制备方法，用于帕立骨化醇杂质对照品的制备具有重要现实意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种帕立骨化醇异构体杂质PY5，即(1R,3R)-5-(2-((1R,3aR,7aR,E)-1-((2R,5S,E)-6-羟基-5,6-二甲基庚-3-烯-2-基)-7a-甲基八氢-4H-吲哚-4-亚甲基)亚乙基)环己烷-1,3-二醇的合成方法，该合成方法具有合成路线短，操作简单，结合化学反应和微生物反应共同制备，收率高，纯度高达99％等优点。
为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的。
本发明提供一种帕立骨化醇异构体杂质PY5，即(1R,3R)-5-(2-((1R,3aR,7aR,E)-1-((2R,5S,E)-6-羟基-5,6-二甲基庚-3-烯-2-基)-7a-甲基八氢-4H-吲哚-4-亚甲基)亚乙基)环己烷-1,3-二醇，其结构式如1化合物所示：
优选地，其高效液相纯度大于等于97.5％，更加优选为大于等于98％；
本发明还提供了该杂质的用途，具体是利用上述杂质PY5用于帕立骨化醇的有关物质对照品，或者用于帕立骨化醇的杂质鉴定，在帕立骨化醇原料药和制剂的质量控制中的用途。
本发明还提供了一种制备上述帕立骨化醇异构体杂质PY5杂质的方法，包括以下步骤：
步骤一：异构化反应，即将化合物2与甲醇混合，加入甲醇钠，搅拌溶解后，20～30℃反应，反应时间为16～17h，控温反应至完全；反应毕，向反应液中加入水并用乙酸乙酯萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗，柱纯化得到黄色油状物，即化合物3；
步骤二：对接反应，即在反应体系中加入化合物4和无水四氢呋喃，降温-60～-70℃，滴加二(三甲基硅基)氨基钠，加毕，保持反应1h，控制温度在-60～-70℃之间滴加化合物3的无水四氢呋喃溶液，滴毕升温0～5℃反应，反应完毕，体系中加水，并用乙酸乙酯萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗，柱纯化得到黄色固体，即化合物5；
步骤三：脱保护，即将化合物5与四丁基氟化铵溶液加入到反应瓶中，升温至50℃反应，0.5h反应完全，浓缩至干，柱纯化得到白色固体，即化合物1粗品；
步骤四：重结晶精制，即将粗品1与丙酮加入反应瓶中，升温回流至溶清，自然降至室温析晶，抽滤，减压干燥得到白色固体，即化合物1的精制品。
进一步地，化合物2是采用市售的化学品即帕立骨化醇B环，与羟基保护基试剂叔丁基二甲基氯硅烷反应所得，其中所述帕立骨化醇B环的结构式如下所示，CAS号是95716-68-0，
更进一步地，化合物2的制备方法如下：将帕立骨化醇B环和咪唑溶于二氯甲烷中，降温至-10至5℃以下，缓慢加入叔丁基二甲基氯硅烷，反应结束，抽滤，滤液经过常规后处理，经柱层析纯化，即得化合物2。
本发明取得的有益的技术效果是：
1、本发明条件易控，路线简单，原料易得，制造成本低；
2、本发明制备的帕立骨化醇异构体杂质PY5可达98％以上的纯度，可作为对照品使用，从而提升帕立骨化醇成品检测分析中对杂质PY5的准确定位和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而对帕立骨化醇原料药及其制剂的质量标准的提高及产品的质量控制提供有益参考，也为同类化合物合成提供借鉴；
3、经过工艺摸索，我们发现，式2化合物在甲醇钠的作用下，延长反应时间，可将式2化合物的手性氢逐步由R转化成S，直至转化完全，最后通过柱纯化，可以得到满足纯度要求的式3，投入后续反应。并且，此反应只存在于以式2化合物为中间体时才发生，其他结构反应均不能进行，可能与临位置的羰基的烯醇式互变的影响有关，待后续进一步研究。
附图说明
图1是本发明化合物3的核磁谱图。
图2是本发明化合物1的核磁谱图。
图3是本发明化合物1的质谱图。
具体实施方式
下面结合附图并以具体实施例，进一步阐明本发明。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
本发明使用的原料化合物2即(1R,3aR,7aR)-1-((2R,5R,E)-5,6-二甲基庚-3-烯-2-基)-7a-甲基八氢-4H-吲哚-4-酮，是市售化学品，其别名是帕立骨化醇B环，CAS号是95716-68-0，其他原料试剂均市售可得。
本发明要制备的帕立骨化醇异构体杂质PY5，其结构式如1化合物所示：
合成路线如下所示：
即以化合物2为起始原料，经过异构化反应，对接反应，脱保护，重结晶纯化制备而得。其中，起始物料化合物2的制备方法如下：将帕立骨化醇B环和咪唑溶于二氯甲烷中，降温至-10至5℃以下，缓慢加入叔丁基二甲基氯硅烷，反应结束，抽滤，滤液经过常规后处理，经柱层析纯化，即得化合物2。此步骤为常规的羟基保护反应，可由常规方式制得，在此不再赘述。
实施例1式3化合物的制备
将化合物2约5g和甲醇160mL加入反应瓶中，分批加入甲醇钠2g，保持20～30℃反应16～17h，反应完毕，向体系中加入水400mL，并用乙酸乙酯萃取两次，每次400mL，合并有机相，用水200mL、饱和食盐水200mL洗，浓缩至干，100-200目硅胶柱纯化，正己烷：乙酸乙酯＝40:1洗脱得到化合物3约3.78g。ESI-MS(m/z)：429.75[M+Na]+
实施例3式5化合物的制备
氩气保护下，反应瓶中加入化合物4，即[2-[(3R,5R-3,5-双[叔丁基二甲基硅氧基]环己烯]乙基]二苯基磷氧6.5g和无水四氢呋喃400mlL，搅拌下降温至-60～-70℃，控温滴加二(三甲基硅基)氨基钠7mL，滴毕保持反应1h，滴加化合物3约4g的无水四氢呋喃50mL溶液。滴毕，0～5℃反应，反应完毕，体系中加水500mL，用乙酸乙酯800mL萃取，合并有机相，水400mL洗，饱和食盐水400mL洗，浓缩至干，100-200目硅胶柱纯化，正己烷：乙酸乙酯＝50:1洗脱得到化合物5约2.3g。
实施例4式1化合物粗品的制备
将化合物5约2.3g，加至1mol/L的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液100mL中，升温到50℃反应，0.5h反应完全，浓缩至干，100-200目硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝50:1洗脱得到化合物6约1.3g，ESI-MS(m/z)：439.64[M+Na]+。
实施例5式1化合物精制品的制备
将粗品1约148mg与丙酮45mL加入反应瓶中，升温至回流，滤除不溶物，自然降至室温析晶，抽滤，减压干燥得化合物1约32mg，收率：51.6％。
ESI-MS(m/z)：439.32[M+Na]+；如图3；
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ6.2228-6.2006(d，J＝11.2Hz，1H，H-6)；δ5.8917-5.8694(s，J＝11.2Hz，1H，H-7)；δ5.3772-5.2566(m，2H，H-22，H-23)；δ4.0489-3.9649(m，2H，H-1，H-3)；δ2.7904-2.7524(m，1H，9a-H)；δ2.6411-2.6152(m，1H，4a-H)；δ2.46721-2.4452(m，1H，4a-H)；δ2.1571-2.0325(m，2H)；δ2.0121-1.9651(m，4H)；δ1.7370-1.2120(m，11H)；δ1.1377(s，3H，H-26)；δ1.1005(m，3H，H-27)；δ1.0452-1.0319(d，3H，J＝6.6Hz，H-21)；δ1.0033-0.9895(s，3H，J＝8.9Hz，H-28)；δ0.5862(s，3H，H-18)，如图2。
解析：核磁共振氢谱共有15组峰(除去溶剂CD3OD和H2O峰)，从低场到高场顺序其比例分别为：1:1:2:2:1:1:1:2:4:11:3:3:3:3:3，对应41个氢，3个活泼氢未出信号峰，因此总共44个氢，与帕立骨化醇异构体杂质PY5分子式C27H44O3相符。
实施例6
以帕立骨化醇异构体杂质PY5作为杂质对照品，检查帕立骨化醇原料药中的有关物质，具体包括以下步骤：
1.下列色谱操作适合于帕立骨化醇有关物质的含量测定。
2.色谱条件
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×100mm，2.7μm)；
柱温：30℃；
流动相：以乙腈-水(50:950)为流动相A，以乙腈-甲醇(750:250)为流动相B，进行线性梯度洗脱；运行时间：40min；
流速：0.9ml/min；
检测波长：UV252nm；
进样体积：25μl；
稀释剂：乙醇：水(50:50)。
3.供试品溶液
取帕立骨化醇异构体杂质PY5约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀即得。
4.帕立骨化醇有关物质对照品溶液
取帕立骨化醇有关物质对照品约10mg，精密称定，置50ml量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取上述溶液1ml，置100ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得，作为帕立骨化醇有关物质对照品溶液。
5.操作
取上述稀释剂、帕立骨化醇有关物质对照品溶液、供试品溶液注入液相色谱仪，并记录色谱图。按照各色谱图中帕立骨化醇有关物质峰峰面积，以外标法计算其在成品中的含量。
以上所揭示的仅为本发明的较佳实施例，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此，依本发明权利权利要求所作的等同变化，仍属于本发明所涵盖的范围。

Claims (3)

1.一种帕立骨化醇异构体杂质PY5的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：异构化反应，即将化合物2与甲醇混合，加入甲醇钠，搅拌溶解后，20~30℃反应，反应时间为16~17h，控温反应至完全；反应毕，向反应液中加入水并用乙酸乙酯萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗，柱纯化得到黄色油状物，即化合物3；
步骤二：对接反应，即反应体系中加入化合物4和无水四氢呋喃，降温-60~-70℃，滴加二（三甲基硅基）氨基钠，加毕，保持反应1h，控制温度在-60~-70℃之间滴加化合物3的无水四氢呋喃溶液，滴毕升温0~5℃反应，反应完毕，体系中加水，并用乙酸乙酯萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗，柱纯化得到黄色固体，即化合物5；
步骤三：脱保护反应，即将化合物5与四丁基氟化铵溶液加入到反应瓶中，升温至50℃反应，0.5h反应完全，浓缩至干，柱纯化得到白色固体，即得化合物1粗品；
步骤四：重结晶精制，即将化合物1与丙酮加入反应瓶中，升温回流至溶清，自然降至室温析晶，抽滤，减压干燥得到白色固体，即化合物1的精制品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物2是采用市售的化学品即帕立骨化醇B环，与羟基保护基试剂叔丁基二甲基氯硅烷反应所得，其中所述帕立骨化醇B环的结构式如下所示，CAS号是95716-68-0，
。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，化合物2的制备方法如下：将帕立骨化醇B环和咪唑溶于二氯甲烷中，降温至-10至5℃以下，缓慢加入叔丁基二甲基氯硅烷，反应结束，抽滤，滤液经过常规后处理，经柱层析纯化，即得化合物2。
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