JPH0967382A

JPH0967382A - 光学活性４−トリメチルシリル−３−ブチン−２−オールの製造法

Info

Publication number: JPH0967382A
Application number: JP7222103A
Authority: JP
Inventors: Nobuki Kokuni; 信樹小国; Kiwa Takehira; 喜和竹平
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 1995-08-30
Filing date: 1995-08-30
Publication date: 1997-03-11

Abstract

(57)【要約】【課題】光学活性３−ブチン−２−オールの原料とな
る高光学純度の光学活性４−トリメチルシリル−３−ブ
チン−２−オールを簡便にしかも高収率に得る。【解決手段】式（３）で表される光学活性アセトニド
誘導体と式（４）で表されるチタニウムテトラアルコキ
シドとの反応生成物を触媒として３−トリメチルシリル
プロパルギルアルデヒドとジメチル亜鉛を反応させる。【化１】【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は光学活性４−トリメ
チルシリル−３−ブチン−２−オールの製造法に関す
る。該化合物はステロイド，ビタミンＥ，フェロモン，
ロイコトリエン，プロスタグランディンなどの医薬品の
原料として有用な化合物であり、例えば５−リポキシゲ
ナーゼ阻害剤Ａ−７９１７５（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒ３６（１６），２７３３，１９９５）
の原料として用いられている。また該化合物のトリメチ
ルシリル基を水素に変換すると有用な中間体である光学
活性３−ブチン−２−オールとなる。

【０００２】

【従来の技術】従来、光学活性４−トリメチルシリル−
３−ブチン−２−オールの製法としては、（１）ラセミ
体の４−トリメチルシリル−３−ブチン−２−オールを
有機溶媒中、リパーゼなどの酵素とエステル共存下で不
斉エステル交換する方法（吉田等，米国特許Ｎｏ．４８
８２４５１及びＫ．Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，６１２９）、（２）
光学活性乳酸をジイソブチルアルミニウムハイドライド
（ＤＩＢＡＬ）で還元してアルデヒドとし、ＣＢｒ₄−
Ｐ（Ｃ₆Ｈ₅）₃でＷｉｔｔｉｇ反応した後ＣＨ₃Ｍｇ
Ｂｒ−ＴＭＳＣｌ（ＴＭＳ：トリメチルシリル基）で処
理する方法（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒ
３６（１６），２７３３，１９９５）が知られている。

【０００３】一方、光学活性４−トリメチルシリル−３
−ブチン−２−オールのトリメチルシリル基を水素に変
換した光学活性３−ブチン−２−オールについても以下
のような製法が知られている。（３）３−ブチン−２−
オンを光学活性なボロハイドライドで不斉還元する方法
（Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．，１９９２，５７，２３７９等）、（４）３−ブ
チン−２−オンをＬｉＡｌＨ₄−Ｎ−メチルエフェドリ
ン−３，５−ジメチルフェノールで還元する方法（Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒ，２１（１８），１
７５３，１９８０）、（５）ラセミ体の３−ブチン−２
−オールをＬ−ブルシンと包接化合物を形成させて光学
分割する方法（特開昭６２−２４６５３０号）、（６）
ラセミ体の３−ブチン−２−オールをＮ−トシル−Ｌ−
フェニルアラニン又はＮ−トシル−Ｌ−バリンでエステ
ル化（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＡｓｙｍｍｅｔｒｙ
４（７），１６４５，１９９３）するか、バイオカルト
ールでエステル化（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１６５，１９
９５）した後光学分割する方法、（７）ラセミ体の３−
ブチン−２−オールの有機酸エステル体をリパーゼで不
斉加水又は加アルコール分解する方法（特開平３−２４
７２９９号、特開平３−２０１９９６号）もしくは酵素
を用いて不斉還元する方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
５４（１１），２６４６，１９８９）、（８）光学活性
４−ヨード−３−ブチン−２−オールをリチウムジイソ
プロピルアミド（ＬＤＡ）、ＬｉＮＨ₂で脱ハロゲン化
水素する方法（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅ
ｒ，３０（５０），７０８３，１９８９）などが知られ
ている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】光学活性４−トリメチ
ルシリル−３−ブチン−２−オールの従来の製法におい
て、（１）の酵素法は高価な多量の酵素を必要とし、収
率も低く、反対の立体配置を優位に含む４−トリメチル
シリル−３−ブチン−２−オールのエステルから分離精
製するという煩雑な操作を必要とすること、（２）の光
学活性乳酸を原料とする方法は高価なターシャリーブチ
ルジメチルシリルクロライド、ＤＩＢＡＬやＣＢｒ₄−
Ｐ（Ｃ₆Ｈ₅）₃、ＣＨ₃ＭｇＢｒ−ＴＭＳＣｌを当量
以上必要とし、反応工程も多く、いずれも工業化上問題
がある。

【０００５】また、光学活性３−ブチン−２−オールの
従来の製法のうち、上記（３）の方法は高価な反応剤が
当量以上必要であり、３−ブチン−２−オン合成の工程
も長く、しかも生成物の光学純度はあまり高くないなど
の欠点があり実用的でない。（４）の方法も生成物は７
９％ｅｅ程度の低純度のものしか得られない。（５），
（６）の方法は、用いるＬ−ブルシン、バイオカルトー
ルが高価であり、Ｎ−トシル−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−トシル−Ｌ−バリンを用いる方法は操作が煩雑で収
率も２８％と非常に低い。（７）のリパーゼ等を用いる
方法は基質濃度、生成物の光学純度が共に低く、しかも
分離が容易でなく実用的でない。（８）の脱ハロゲン化
する方法は原料の合成ルートが長いという欠点がある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、従来法の
ような問題点がなく、目的とする光学活性４−トリメチ
ルシリル−３−ブチン−２−オールを直接しかも簡単で
安価に製造する方法を鋭意検討した結果本発明に達した
ものである。

【０００７】本発明は、下記式（２）で表される３−ト
リメチルシリルプロパルギルアルデヒドを、式（３）で
表される光学活性アセトニド誘導体及び式（４）で表さ
れるチタニウムテトラアルコキシドとの反応によって得
られた光学活性化合物を触媒としてジメチル亜鉛と反応
させることを特徴とする式（１）で表される光学活性４
−トリメチルシリル−３−ブチン−２−オールの製造法
である。

【０００８】

【化５】

【０００９】

【化６】

【００１０】

【化７】

【００１１】

【化８】

【００１２】但し、上記式（１）〜式（４）において、
ＴＭＳはトリメチルシリル基、Ｒ¹，Ｒ²はそれぞれ炭
素数１〜５のアルキル基，環状アルキル基及びアリール
基から選ばれた基、Ｒ³は置換基を有していてもよいア
リール基、Ｒ⁴は炭素数１〜３のアルキル基、＊は不斉
炭素をそれぞれ表す。

【００１３】本発明に用いられる触媒成分の式（３）に
おいて、Ｒ¹，Ｒ²はメチル，エチル，プロピル，イソ
プロピル，ブチル，イソブチル，ペンチル，イソペンチ
ルなどの炭素数１〜５のアルキル基、シクロペンチル，
シクロヘキシル，シクロヘプチルなどの環状アルキル、
フェニル，ナフチルなどのアリール基が挙げられる。Ｒ
³は置換基を１個もしくは２個以上有してもよいアリー
ル基であり、アリール基としてはフェニル，ナフチルが
挙げられ、置換基としてはメチル，ターシャリーブチ
ル，トリフルオロメチルが挙げられる。式（３）で表さ
れるアセトニド誘導体は光学活性酒石酸から既知の方法
によって合成することができる。

【００１４】本発明に用いられる触媒成分の式（４）に
おいて、Ｒ⁴はメチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ルなどの炭素数１〜３のアルキル基が挙げられる。

【００１５】本発明に用いられるジメチル亜鉛はヨウ化
メチルと亜鉛、メチルマグネシウムハライドとハロゲン
化亜鉛、トリメチルアルミニウムとハロゲン化亜鉛もし
くは酢酸亜鉛などの反応によって得られるものを蒸留し
て用いるか、もしくはこれを有機溶剤と混合して用いら
れる。

【００１６】本発明において、反応は不活性溶媒中原料
３−トリメチルシリルプロパルギルアルデヒドに、式
（３）のアセトニド誘導体と式（４）のチタニウムテト
ラアルコキシドとの反応生成物を触媒としてジメチル亜
鉛を反応させることによって達成される。反応はジメチ
ル亜鉛に不活性なガス、例えば窒素、アルゴン等の雰囲
気下で行うことが望ましい。反応温度は反応速度を維持
し立体選択性を向上させるに適当な温度を適宜選択して
行われる。例えば−２０〜１５℃で行うことができるが
これに制約されない。反応は原料の消失を確認した時点
で終了したものとされる。

【００１７】反応に際して用いられる不活性溶媒として
はジメチル亜鉛に不活性な有機溶媒であればよく、例え
ばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ターシ
ャリーブチルメチルエーテル、トルエン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、トルエン−ジエチルエーテル
混合物などが好ましく用いられる。

【００１８】本発明に用いられる光学活性の触媒は以下
のようにして調製される。即ち、所定量の式（３）及び
式（４）の化合物を不活性な溶媒、例えばジクロロエタ
ン，テトラヒドロフラン，ジエチレングリコールジメチ
ルエーテル，トルエン，クロロベンゼンなどに溶解して
反応させた後、減圧下に溶媒を留去して生じたアルコー
ルを除去することにより得られる。また式（３）及び式
（４）化合物を溶解した不活性溶媒中にモレキュラーシ
ーブを加え、生じたアルコールを吸着した後濾過あるい
はデカンテーションによって得た触媒溶液をそのまま用
いることもできる。触媒調製の際の式（３）化合物と式
（４）化合物のモル比は約１：１である。しかしなが
ら、本反応、即ち光学活性４−トリメチルシリル−３−
ブチン−２−オールを合成する際には、式（４）化合物
は触媒調製分も含めて全体として原料の３−トリメチル
シリルプロパルギルアルデヒドに対して０．８〜１．５
モル当量、好ましくは１．０〜１．４モル当量使用する
ことが光学純度の高い目的物を得る上で好ましい。この
式（４）化合物の過剰分の添加は触媒調製の際に過剰に
添加しておいてもよく、また触媒調製後に加えてもよ
い。その添加方法としては、本反応の際に使用する不活
性溶媒の溶液として添加してもよい。

【００１９】本発明において光学活性触媒の使用量は、
原料３−トリメチルシリルプロパルギルアルデヒドに対
して式（３）アセトニド誘導体を基準にして０．０１〜
０．５モル当量、好ましくは０．０５〜０．２モル当量
である。また反応剤ジメチル亜鉛の使用量は、上記原料
に対して０．５〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当
量、より好ましくは１．１〜２モル当量である。

【００２０】

【発明の実施の形態】以下において代表的な例を実施例
として挙げるが本発明はこれに限定されるものではな
い。

【００２１】

【実施例】

実施例１アルゴン置換したシュレンク管に式（３）の光学活性化
合物（Ｒ¹＝ＣＨ₃、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｃ₆Ｈ₅、以下光学
活性触媒Ｒ，Ｒ−３−Ａと称す）２６５ｍｇ（０．５ｍ
ｍｏｌ）を入れ、トルエン２ｍｌを加えた。２５℃で
チタニウムテトライソプロポキシド０．１５ｍｌ（０．
５ｍｍｏｌ）を加えた後２０時間撹拌した。溶媒を減
圧下に留去し、残渣を１時間減圧乾燥し固体生成物を得
た。得られた固体生成物をジエチルエーテル２ｍｌに溶
かし、チタニウムテトライソプロポキシド０．９ｍｌ
（３．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−２０℃に冷却
し、ジメチル亜鉛４．５ｍｍｏｌのジエチルエーテル
溶液を加えた後、０℃に昇温しながら４０分間撹拌し
た。次いで３−トリメチルシリルプロパルギルアルデヒ
ド０．３８ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）を滴下により加え
た後０℃で３日間撹拌した。反応液を１ＮＨＣｌ水溶液
約１０ｍｌに注ぎ込み１時間撹拌した後、有機層を分離
し、水層をジクロロメタン１５ｍｌで３回抽出した。前
記有機層及びジクロロメタンを併せた有機層に無水硫酸
ナトリウムを加えて乾燥した後溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエ
チルエーテル＝１９：１）で精製し、Ｓ体の４−トリメ
チル−３−ブチン−２−オール１９７ｍｇを得た。収率
５６％、光学純度９６％ｅｅであった。光学純度の測定
は、試料を３，５−ジニトロベンゾエートに誘導した
後、ＨＰＬＣ分析（ダイセル化学工業社製光学分割カラ
ム「ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ」、トリフルオロ酢酸
０．０１％を含むヘキサン：２−プロパノール＝１０
０：１）によって行った。以下の例において測定は同じ
である。

【００２２】実施例２光学活性触媒Ｒ，Ｒ−３−Ａの代りに光学活性触媒Ｒ，
Ｒ−３−Ｂ（式（３）においてＲ¹＝ＣＨ₃、Ｒ²＝Ｃ
₆Ｈ₅、Ｒ³＝４−ターシャリーブチルフェニルの光学
活性化合物）３７６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を用いた
以外は実施例１と同様にしてＳ体の４−トリメチルシリ
ル−３−ブチン−２−オール３５０ｍｇを得た。収率９
８％、光学純度９４％ｅｅであった。

【００２３】実施例３光学活性触媒Ｒ，Ｒ−３−Ｂの使用量を３−トリメチル
シリルプロパルギルアルデヒドに対してそれぞれ１５ｍ
ｏｌ％、１０ｍｏｌ％及び５ｍｏｌ％使用した以外は実
施例２と同様にしてＳ体の４−トリメチルシリル−３−
ブチン−２−オールを得た。収率はそれぞれ８８％、７
４％及び８０％であり、光学純度はそれぞれ９２％ｅ
ｅ、８８％ｅｅ及び８５％ｅｅであった。

【００２４】実施例４反応温度をそれぞれ１５℃、０℃及び−２０℃にし、反
応時間を２４時間とした以外は実施例２と同様にしてＳ
体の４−トリメチルシリル−３−ブチン−２−オールを
得た。収率はそれぞれ９９％、９８％及び７９％であ
り、光学純度はそれぞれ９３％ｅｅ、９４％ｅｅ及び９
５％ｅｅであった。

【００２５】実施例５チタニウムテトライソプロポキシドの代りにチタニウム
テトラエトキシド及びチタニウムテトラメトキシドを３
−トリメチルシリルプロパルギルアルデヒドに対してそ
れぞれ１．４ｍｏｌ当量使用し、反応時間を４８時間と
した以外は実施例２と同様にしてＳ体の４−トリメチル
シリル−３−ブチン−２−オールを得た。収率はそれぞ
れ７８％及び４０％であり、光学純度はそれぞれ６５％
ｅｅ及び４４％ｅｅであった。

【００２６】実施例６チタニウムテトライソプロポキシドを３−トリメチルシ
リルプロパルギルアルデヒドに対して１．４ｍｏｌ当量
使用し、ジエチルエーテルの代りにトルエン、ジイソプ
ロピルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル及
びトルエン−ジエチルエーテル（１：１）混合溶媒を用
い、反応時間を４８時間とした以外は実施例２と同様に
してＳ体の４−トリメチルシリル−３−ブチン−２−オ
ールを得た。収率はそれぞれ８４％、９１％、９５％及
び８３％であり、光学純度はそれぞれ９２％ｅｅ、９３
％ｅｅ、９４％ｅｅ及び９２％ｅｅであった。

【００２７】実施例７チタニウムテトライソプロポキシドを３−トリメチルシ
リルプロパルギルアルデヒドに対して１．４ｍｏｌ当量
使用し、ジエチルエーテルの代りにターシャリーブチル
メチルエーテルを用い、反応時間を４８時間とし、光学
活性触媒Ｒ，Ｒ−３−Ｂの代りに光学活性触媒Ｒ，Ｒ−
３−Ｃ（式（３）においてＲ¹＝ＣＨ₃、Ｒ²＝Ｃ₆Ｈ
₅、Ｒ³＝４−メチルフェニルの光学活性化合物）及び
光学活性触媒Ｒ，Ｒ−３−Ｄ（式（３）においてＲ¹＝
ＣＨ₃、Ｒ²＝Ｃ₆Ｈ₅、Ｒ³＝３，５−ジメチルフェ
ニルの光学活性化合物）を用いた以外は実施例２と同様
にしてＳ体の４−トリメチルシリル−３−ブチン−２−
オールを得た。収率はそれぞれ７７％及び７５％であ
り、光学純度はそれぞれ９４％ｅｅ及び８３％ｅｅであ
った。

【００２８】実施例８光学活性触媒Ｓ，Ｓ−３（式（３）においてＲ¹＝ＣＨ
₃、Ｒ²＝Ｃ₆Ｈ₅、Ｒ³＝４−ターシャリーブチルフ
ェニルの光学活性化合物）を用い、ジメチル亜鉛の使用
量を３−トリメチルシリルプロパルギルアルデヒドに対
して１．５ｍｏｌ当量及び１．２ｍｏｌ当量使用し、反
応時間を２４時間とした以外は実施例２と同様にしてＲ
体の４−トリメチルシリル−３−ブチン−２−オールを
得た。収率はそれぞれ７５％及び５０％であり、光学純
度はそれぞれ９４％ｅｅ及び９５％ｅｅであった。ま
た、ジメチル亜鉛の使用量を１．２ｍｏｌ当量とし、反
応時間を４８時間としたときの収率及び光学純度はそれ
ぞれ９０％ｅｅ及び９３％ｅｅであった。

【００２９】

【発明の効果】本発明によれば、光学活性４−トリメチ
ルシリル−３−ブチン−２−オールの各異性体を簡単な
操作で直接且つ安価に製造でき、収率及び光学純度がそ
れぞれ高く、これの脱保護体である光学活性３−ブチン
−２−オールの原料として重要である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（２）で表される３−トリメチルシリ
ルプロパルギルアルデヒドを、式（３）で表される光学
活性アセトニド誘導体及び式（４）で表されるチタニウ
ムテトラアルコキシドとの反応によって得られた光学活
性化合物を触媒としてジメチル亜鉛と反応させることを
特徴とする式（１）で表される光学活性４−トリメチル
シリル−３−ブチン−２−オールの製造法。【化１】【化２】【化３】【化４】但し、上記式（１）〜式（４）において、ＴＭＳはトリ
メチルシリル基、Ｒ¹，Ｒ²はそれぞれ炭素数１〜５の
アルキル基，環状アルキル基及びアリール基から選ばれ
た基、Ｒ³は置換基を有していてもよいアリール基、Ｒ
⁴は炭素数１〜３のアルキル基、＊は不斉炭素をそれぞ
れ表す。
【請求項２】不活性溶媒中で反応を行う請求項１記載
の光学活性４−トリメチルシリル−３−ブチン−２−オ
ールの製造法。
【請求項３】不活性溶媒がジエチルエーテル、トルエ
ン、ジイソプロピルエーテル、ターシャリーブチルメチ
ルエーテル、クロロホルム、テトラヒドロフラン及びト
ルエンとジエチルエーテルの混合溶媒から選ばれた溶媒
である請求項２記載の光学活性４−トリメチルシリル−
３−ブチン−２−オールの製造法。
【請求項４】式（３）で表される光学活性アセトニド
誘導体がＲ¹＝ＣＨ₃、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｃ₆Ｈ₅のＲ，Ｒ
体化合物、Ｒ¹＝ＣＨ₃、Ｒ²＝Ｃ₆Ｈ₅、Ｒ³＝４−
ターシャリーブチルフェニルのＲ，Ｒ体化合物、Ｒ¹＝
ＣＨ₃、Ｒ ²＝Ｃ₆Ｈ₅、Ｒ³＝４−メチルフェニルの
Ｒ，Ｒ体化合物、Ｒ¹＝ＣＨ₃、Ｒ ²＝Ｃ₆Ｈ₅、Ｒ³
＝３，５−ジメチルフェニルのＲ，Ｒ体化合物及びＲ¹
＝ＣＨ₃、Ｒ²＝Ｃ₆Ｈ₅、Ｒ³＝４−ターシャリーブ
チルフェニルのＳ，Ｓ体化合物から選ばれた化合物であ
る請求項１〜３のいずれかに記載の光学活性４−トリメ
チル−３−ブチン−２−オールの製造法。
【請求項５】チタニウムテトラアルコキシドがチタニ
ウムテトラメトキシド、チタニウムテトラエトキシド及
びチタニウムテトライソプロポキシドから選ばれたもの
である請求項１〜４のいずれかに記載の光学活性４−ト
リメチルシリル−３−ブチン−２−オールの製造法。