TWI466874B

TWI466874B - A method for producing a heterocyclic derivative of a phenyl group substituted by a coupling method using a transition metal catalyst

Info

Publication number: TWI466874B
Application number: TW99105657A
Authority: TW
Inventors: Masato Komiyama; Naoki Yajima; Masayuki Kurokawa
Original assignee: Teijin Pharma Ltd
Priority date: 2009-02-27
Filing date: 2010-02-26
Publication date: 2015-01-01
Also published as: ES2459722T3; CA2752485A1; MX2011008348A; EP2754658A1; BRPI1008308B8; JP5312570B2; HK1162501A1; WO2010098428A1; RU2510393C2; KR101639834B1; CA2752485C; US20110313169A1; EP2404908B1; CN102333765A; PL2404908T3; TW201041859A; IL214302A0; PT2404908E; RU2510393C9; US8952174B2

Description

藉由使用過渡金屬觸媒之偶合法所成之苯基取代雜環衍生物之製造方法

本發明係關於一種苯基取代雜環衍生物之製造方法，採用了使用過渡金屬觸媒的苯基衍生物與雜環衍生物的新穎偶合法。進一步詳細而言，本發明係關於一種苯基取代雜環衍生物或其中間體優異的製造方法，該苯基取代雜環衍生物，可用在作為例如痛風、高尿酸血症治療劑等黃嘌呤氧化酶阻礙劑。

痛風，係以高尿酸血症為基礎疾病、在發作緩解後，係進行高尿酸血症的改善療法。高尿酸血症治療藥，大致上可區分成尿酸排泄促進劑與尿酸合成阻礙劑(黃嘌呤氧化酶阻礙劑)，因應疾病的型態或程度而適當地選擇。

就黃嘌呤氧化酶(XOD)阻礙劑而言，可列舉2-苯基噻唑衍生物(專利文獻1～6、非專利文獻1)、3-苯基異噻唑衍生物(專利文獻7、8)苯基吡唑衍生物(專利文獻9～11)、2-苯基噁唑衍生物(專利文獻12)、苯基雜原子芳香基衍生物(專利文獻13)。專利文獻1～12中所記載的專利文獻記載之製造方法，係藉由使反應直線地連續進行的製造方法而構築出雜環的方法，故步驟數目多。專利文獻13所記載的製造方法，係使苯環與雜環直接偶合而構築骨架的方法，故步驟數目少。然而，在此方法中，由於有必要製造硼化合物，因此成本高；從短步驟且低成本的製造方法這樣的觀點考量，還不能稱為足夠。

不需使用硼化合物，使雜環上的C-H鍵直接與苯環鍵結的製造方法而言，有文獻報告出使用鈀(非專利文獻2～10)、銠(非專利文獻11)、銥(非專利文獻12)、銅(非專利文獻13)、鎳(非專利文獻14～15)、鈷(非專利文獻16)、鈀-銅(非專利文獻17～19)、鈀-銀(非專利文獻20)作為觸媒的偶合。在其中，藉由鎳觸媒進行的製造方法，係關於黃嘌呤氧化酶(XOD)阻礙劑的苯基取代雜環衍生物的合成法(非專利文獻9)。然而，並無文獻報告出使用鎳觸媒以外的金屬觸媒，合成出本發明之苯基取代雜環衍生物的例子。另外，任一者皆在基質方面受到限制，而並非在成本方面、產率方面能令人滿意的反應。

[先前技術文獻]

[專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第92/09279號小冊子

[專利文獻2]日本特開平6-293746號公報

[專利文獻3]日本特開平6-329647號公報

[專利文獻4]日本特開平6-345724號公報

[專利文獻5]日本特開平10-139770號公報

[專利文獻6]日本特開平11-60552號公報

[專利文獻7]日本特開昭57-85379號公報

[專利文獻8]日本特開平6-211815號公報

[專利文獻9]日本特開昭59-95272號公報

[專利文獻10]國際公開第98-18765號小冊子

[專利文獻11]日本特開平10-310578號公報

[專利文獻12]日本特開平6-65210號公報

[專利文獻13]國際公開第2007-097403號小冊子

[非專利文獻]

[非專利文獻1]Heterocycles 1998：47,857

[非專利文獻2]J. Am. Chem. Soc. 2003：125,1700

[非專利文獻3]J. Am. Chem. Soc. 2006：128,16496

[非專利文獻4]Angew. Chem.,Int. Ed. 2007：46,7996

[非專利文獻5]J. Org. Chem. 2009：74,1826

[非專利文獻6]Org. Lett. 2009：10(13),2909

[非專利文獻7]Tetrahedron Letters,2008：49(6),1045

[非專利文獻8]Tetrahedron Letters,2003：59(30),5685

[非專利文獻9]Bull. Chem. Soc. Jpn.,1998：71,467

[非專利文獻10]Chem. A. Eur. J,2009：15(6),1337

[非專利文獻11]J. Am. Chem. Soc. 2008：130,14926

[非專利文獻12]Chem. Comm. 2004：1926

[非專利文獻13]J. Am. Chem. Soc. 2007：129(41),12404

[非專利文獻14]Org. Lett. 2009：11(8),1733

[非專利文獻15]Org. Lett. 2009：11(8),1737

[非專利文獻16]Org. Lett. 2003：5(20),3607

[非專利文獻17]Tetrahedron,2007：63(9),1970

[非專利文獻18]Org. Lett. 2004：6(12),2011

[非專利文獻19]J. Am. Chem. Soc. 2003：125,1700

[非專利文獻20]Angew. Chem. Int. Ed. 2007：46,7996

本發明所欲解決之課題，係提供與前述周知製造方法相異的一種短步驟而優異的製造方法，可製造痛風、高尿酸血症治療劑等黃嘌呤氧化酶阻礙劑的苯基取代雜環衍生物或其中間體。

本發明人等，為了解決上述課題而潛心反覆硏究的結果，得到了使用過渡金屬化合物，可使苯基衍生物的苯環與雜環衍生物上的C-H鍵結選擇性良好地直接偶合這樣的知識及發現。

亦即本發明係關於以下所述項目。

[1]一種製造苯基取代雜環衍生物之方法，其係藉由使下述式(1)所表示之化合物、與下述式(2)所表示之化合物，在過渡金屬化合物存在下發生反應，而製造下述式(3)所表示之苯基取代雜環衍生物，

[在式(1)之中，R¹ 係表示氫原子或鹵素原子；R² 係表示氫原子、氰基、硝基、鹵素原子、甲醯基或鹵甲基；A係表示氫原子、C₁ ～C₈ 烷基、C₃ ～C₆ 環烷基、苯基、氟原子(只限於X為鍵結鍵的情況)或羥基之保護基(只限於X為氧原子的情況)、A亦可經過1～3個取代基取代，該取代基係表示鹵素原子、C₁ ～C₄ 烷基、C₁ ～C₄ 烷氧基、C₁ ～C₄ 烷基硫代基、C₃ ～C₆ 環烷基、苯基、苯氧基以及吡啶基所構成之群中選出之基團；X係表示鍵結鍵(但是只限於A為苯基或氟原子的情況)或氧原子；Y係表示脫離基。]

[在式(2)之中，H係表示氫原子：B係表示由下述式選出之基團；

R³ 係表示COOR^3a 或COR^3b ；R^3a 係表示氫原子、C₁ ～C₄ 烷基或羧基之酯系保護基；R^3b 係表示羧基之醯胺系保護基，係與鄰接的羰基形成醯胺；R⁴ 係表示氫原子、鹵素原子或C₁ ～C₄ 烷基；W係表示氧原子或硫原子。]

[在式(3)之中，A、X、R¹ 及R² 係與式(1)之定義相同，B及R³ 係與式(2)之定義相同]。

[2]如第[1]記載之製造方法，其中A係C₁ ～C₅ 烷基。

[3]如第[1]記載之製造方法，其中A係異丁基。

[4]如第[1]～[3]項中任一項所記載之製造方法，其中X係氧原子。

[5]如第[1]～[4]項中任一項所記載之製造方法，其中R¹ 係氫原子。

[6]如第[1]～[5]項中任一項所記載之製造方法，其中R² 係氰基。

[7]如第[1]～[6]項中任一項所記載之製造方法，其中Y係表示鹵素原子、-OCO₂ -(C₁ ～C₄ 烷基)、-OCO₂ -(苯基)、-OSO₂ -(C₁ ～C₄ 烷基)、-OSO₂ -(苯基)或重氮基，Y中之C₁ ～C₄ 烷基亦可經過1～3個鹵素原子取代，苯基亦可經過1～3個鹵素原子或C₁ ～C₄ 烷基取代。

[8]如第[1]～[7]項中任一項所記載之製造方法，其中B係以下之基所表示者：

[9]如第[1]～[8]項中任一項所記載之製造方法，其中R⁴ 係甲基。

[10]如第[1]～[9]項中任一項所記載之製造方法，其中過渡金屬化合物係0價的銅或1價的銅之鹽。

[11]如第[1]～[9]項中任一項所記載之製造方法，其中過渡金屬化合物係0價鈀或1價或2價鈀之鹽。

[12]如第[1]～[9]項中任一項所記載之製造方法，其中過渡金屬化合物係0價鈀或2價鈀之鹽。

[13]如第[1]～[9]項中任一項所記載之製造方法，其中過渡金屬化合物係0價的鈷或2價的鈷之鹽。

[14]如第[1]～[9]項中任一項所記載之製造方法，其中過渡金屬化合物係碘化銅(I)(CuI)。

[15]如第[1]～[9]項中任一項所記載之製造方法，其中過渡金屬化合物係醋酸鈀(II)(Pd(OAc)₂ )、丙酸鈀(II)(Pd(O(C=O)CH₂ CH₃ )₂ )、2-甲基丙酸鈀(II)(Pd(O(C=O)CH(CH₃ )₂ )₂ )、三甲基乙酸鈀(Pd(OPiv)₂ )、氯化鈀(II)(PdCl₂ )、溴化鈀(I)(Pd₂ Br₂ )或氫氧化鈀(II)(Pd(OH)₂ )。

[16]如第[1]～[9]項中任一項所記載之製造方法，其中過渡金屬化合物係醋酸鈀(II)(Pd(OAc)₂ )、丙酸鈀(II)(Pd(O(C=O)CH₂ CH₃ )₂ )、2-甲基丙酸鈀(II)(Pd(O(C=O)CH(CH₃ )₂ )₂ )或三甲基乙酸鈀(Pd(OPiv)₂ )。

[17]如第[1]～[9]項中任一項所記載之製造方法，其中過渡金屬化合物係醋酸鈀(II)(Pd(OAc)₂ )、氯化鈀(II)(PdCl₂ )或氫氧化鈀(II)(Pd(OH)₂ )。

[18]如第[1]~[9]項中任一項所記載之製造方法，其中過渡金屬化合物係醋酸鈷(II)(Co(OAc)₂ )。

[19]如第[1]~[18]項中任一項所記載之製造方法，其中反應中進一步存在可與過渡金屬化合物配位的配位子。

[20]如第[19]項所記載之製造方法，其中該配位子係三苯膦、三(第三丁基)膦、二(第三丁基)甲基膦、第三丁基二環己基膦、二(第三丁基)環己基膦、三(環己基)膦、2-二環己基膦-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯、2-二環己基膦-2’,4’,6’-三異丙基.1,1’-聯苯、啡咯啉、1,1’-雙(二苯膦)二茂鐵或該等之鹽。

[21]如第[19]項所記載之製造方法，其中該配位子係三苯膦、三(第三丁基)膦、二(第三丁基)甲基膦、第三丁基二環己基膦、二(第三丁基)環己基膦、三(環己基)膦、啡咯啉或1,1’-雙(二苯膦)二茂鐵。

[22]如第[19]項所記載之製造方法，其中該配位子係三苯膦、啡咯啉或1,1’-雙(二苯膦)二茂鐵。

[23]如第[19]項所記載之製造方法，其中該配位子係膦系配位子。

[24]如第[23]項所記載之製造方法，其中該配位子係三(第三丁基)膦、第三丁基二環己基膦、二(第三丁基)甲基膦、二(第三丁基)環己基膦、三(環己基)膦、2-二環己基膦-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯、2-二環己基膦-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯或該等之鹽。

[25]如第[23]項所記載之製造方法，其中該配位子係三(第三丁基)膦、第三丁基二環己基膦、二(第三丁基)甲基膦、二(第三丁基)環己基膦或三(環己基)膦。

[26]如第[1]～[25]項中任一項所記載之製造方法，其中反應中進一步存在鹼。

[27]如第[26]項所記載之製造方法，其中該鹼係第三丁氧基鋰。

[28]如第[26]項所記載之製造方法，其中該鹼係碳酸鉀或碳酸銫。

[29]如第[1]～[28]項中任一項所記載之製造方法，其中反應中進一步存在銀鹽。

[30]如第[29]記載之製造方法，其中該銀鹽係碳酸銀。

[31]如第[1]～[30]項中任一項所記載之製造方法，其中反應中進一步存在C₁ ～C₁₂ 之羧酸或其鹽。

[32]如第[1]～[30]項中任一項所記載之製造方法，其中反應中進一步存在C₁ ～C₆ 之羧酸或其鹽。

[33]如第[32]項所記載之製造方法，其中該羧酸或其鹽係2-甲基丙酸、三甲基乙酸或該等之鹽。

[34]如第[32]項所記載之製造方法，其中該羧酸或其鹽係三甲基乙酸。

依據本發明，藉由使用過渡金屬觸媒，使苯基衍生物(式(1)所表示之化合物)與雜環衍生物(式(2)所表示之化合物)選擇性地發生偶合反應，而以短步驟即可得到苯基取代雜環衍生物(式(3)所表示之化合物)。

另外，由於是短步驟，因此能夠以高產率且低成本製造苯基取代雜環衍生物(式(3)所表示之化合物)。

對於本說明書中單獨或組合使用的用語，於以下作說明。只要沒有特別的記載，各取代基的說明，則定為在各部位皆共通。另外，取代基以及變數的組合，只允許該種組合產生化學安定的化合物的情形。在取代基本身被兩個以上的基團取代的情況，只要該等多數個基團能夠產生安定的構造，則可存在相同的碳或相異的碳。

在本發明中「鹵素原子」，係意指氟原子、氯原子、溴原子以及碘原子。

在本發明中「C₁ ～C₈ 烷基」，係意指碳數為1～8個的飽和直鏈或分支狀脂肪族烴基，可列舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1-甲基丙基、正己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基以及正辛基等。

在本發明中「C₁ ～C₄ 烷氧基」，係意指由「C₁ ～C₄ 烷基」與氧基所構成之基團，可列舉例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基以及第三丁氧基等。

在本發明中「C₃ ～C₆ 環烷基」，係意指由3～6個碳原子所構成之環狀烷基，可列舉例如環丙基、環丁基、環戊基以及環己基等。

在本發明中「C₁ ～C₄ 烷基硫代基」，係意指由「C₁ ～C₄ 烷基」與硫代基所構成之基團，可列舉例如甲基硫代基、乙基硫代基、正丙基硫代基、異丙基硫代基、正丁基硫代基、異丁基硫代基以及第三丁基硫代基等。

在本發明中「鹵甲基」，係意指經過一個以上的鹵素原子取代的甲基，可列舉例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、三溴甲基、二溴甲基以及溴甲基等。

在本發明中，「脫離基」係意指在取代反應或脫離反應等之中，由反應基質離開的原子或原子團。就該「脫離基」而言，可列舉例如鹵素原子、-OCO₂ -(C₁ ～C₄ 烷基)、-OCO₂ -(苯基)、-OSO₂ -(C₁ ～C₄ 烷基)、-OSO₂ -(苯基)或重氮基(-N⁺ ≡N)等。另外，構成脫離基的C₁ ～C₄ 烷基，亦可經過13個鹵素原子取代，苯基亦可經過13個鹵素原子或C₁ ～C₄ 烷基取代。但是並不受該等所限定。

「羥基之保護基」，係意指將羥基加以保護之基團。如此的「羥基之保護基」，在該技術領域為周知者，而可分類為醚系保護基、矽烷基醚系保護基、酯系保護基、碳酸酯系保護基、膦系保護基、磺酸酯系保護基等，可列舉例如苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苯基硫代甲基、(苯甲醯甲基)甲基、4-溴(苯甲醯甲基)甲基、環丙基甲基、烯丙基、炔丙基、環己基、苄基、鄰-硝基苄基、4-(二甲基胺基)羰基苄基、4-甲基亞磺醯基苄基、9-蒽基甲基、4-甲基吡啶基、三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯矽烷基、三異丙基矽烷基、甲醯基、-(C=O)-(C₁ ～C₄ 烷基)、苯甲醯基、4-氧代-戊醯基、特戊醯基、甲酯基、1-金剛烷氧基羰基、第三丁氧基羰基、4-甲基亞磺醯基苄氧基羰基、2,4-二甲基戊烷-3-基氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、苄氧基羰基、-(C-O)NH-(C₁ ～C₄ 烷基)、甲烷磺醯基以及甲苯磺醯基等、格林(T.W. Greene)以及伍茲(P.G.M. Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版，1994年)、(第4版，2006年)]中記載為酚之保護基的基團等。但是，並不受此處例示的基團所限定，只要是可利用作為羥基之保護基的基團即可。此處，A所指的羥基之保護基，係在X為氧原子的情況，作為羥基之保護基所使用之物質。例如在苄基為保護基的情況、A-X-會成為PhCH₂ -O-。

本發明中之「羧基之酯系保護基」，係意指與所保護的羧基之氧原子鍵結而形成酯，並將羧基加以保護的基團。就如此的「羧基之酯系保護基」而言，可列舉例如C₁ ～C₆ 烷基、9-茀基甲基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、特戊醯氧基甲基、苯基乙醯氧基甲基、三異丙基矽烷基甲基、對-溴(苯甲醯甲基)、α-甲基-(苯甲醯甲基)、對-甲氧基周效磺胺基、癸基、甲醯胺甲基、對-偶氮苯甲醯胺甲基、N-酞醯亞胺基甲基、2,2,2-三氯乙基、2-鹵乙基、ω-氯烷基、2-(三乙基矽烷基)乙基、2-甲基硫代乙基、1,3-二噻烷基-2-甲基、2-(對-硝基苯基硫基)乙基、2-(對-甲苯磺醯基)乙基、2-(2’-吡啶基)乙基、2-(對-甲氧苯基)乙基、2-(二苯膦)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、2-(4-乙醯基-2-硝基苯基)乙基、2-氰乙基、二環丙基甲基、環戊基、環己基、烯丙基、甲基烯丙基、2-甲基丁-3-烯-2-基、3-甲基丁-2-(異戊烯基)、3-丁烯-1-基、4-(三甲基矽烷基)-2-丁烯-1-基、桂皮基、α-甲基桂皮基、丙-2-烯基(炔丙基)、苯基、2，6-二甲基苯基、2,6-二異丙基苯基、2,6-二(第三丁基)-4-甲基苯基、2,6-二(第三丁基)-4-甲氧苯基、對-(甲基硫代)苯基、五氟苯基、苄基、三苯甲基、二苯甲基、雙(鄰-硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9,10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并環庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基、2,4,6-三甲基苄基、對-溴苄基、鄰-硝基苄基、對-硝基苄基、對-甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、4-(甲基亞磺醯基)苄基、4-磺酸基苄基、4-叠氮甲氧基苄基、胡椒基、4-甲基吡啶基、對-P-苄基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、苯基二甲基矽烷基、二(第三丁基)甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、C₁ ～C₆ 烷基硫代基、噁唑基、2-烷基-1,3-噁唑啉基、4-烷基-5-氧代-1,3-噁唑啶基、2,2-雙三氟甲基-4-烷基-5-氧代-1,3-噁唑啶基、5-烷基-4-氧代-1,3-二噁戊烷基以及二氧雜環已酮基等、格林(T.W. Greene)以及伍茲(P.G.M. Wuts)著.「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版，1994年)、(第4版，2006年)」中記載為羧基之酯系保護基的基團。但是，並不受此處例示的基團所限定，只要是可利用作為羧基之保護基的基團即可。

本發明中之「羧基之醯胺系保護基」，係意指與所保護的羧基之羰基碳原子鍵結而形成醯胺，並將羧基加以保護的基團。就如此的「羧基之醯胺系保護基」而言，可列舉例如N,N-二甲基胺基、吡咯啶基、哌啶基、5,6-二氫菲啶基、鄰-硝基苯基胺基、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉基、N-苯基肼胺基以及N,N’-二異丙基肼胺基等、格林(T.W. Greene)以及伍茲(P.G.M. Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版，1994年)、(第4版，2006年)」中記載為羧基之保護基的基團。但是，並不受此處例示的基團所限定，只要是可利用作為羧基之保護基的胺基即可。

本發明之中，例如「C₁ 」等之「C」係表示碳原子，其後附帶的數字，係表示碳數。例如「C₁ ～C₆ 」係表示碳數1至碳數6之範圍。理所當然地，而在本發明中，如果碳數相異，則意指具有該碳數的該基團。例如「C₁ ～C₄ 烷基」，係意指在「C₁ ～C₈ 烷基」所定義的烷基之碳數改變為1至4。其他基團中碳數的處理亦相同。

本發明中之「重氮基」可形成鹽。就該鹽而言，可列舉氟鹽、氯鹽、溴鹽、碘鹽以及四氟硼烷鹽等。

在本發明所使用的簡稱如以下所述。

TfO：三氟甲烷磺醯氧基、MsO：甲烷磺醯氧基、TsO：甲苯磺醯氧基、Me：甲基、Et：乙基、n-Pr：正丙基、i-Pr：異丙基、i-Bu：異丁基、t-Bu：第三丁基、MeO：甲氧基、Ph：苯基、OAc：乙醯氧基、4-MeO-Ph：4-甲氧基-苯基、Cy：環己基、Piv：特戊醯基

本發明係關於一種方法，藉由使下述式(1)所表示之化合物、與下述式(2)所表示之化合物，在過渡金屬化合物存在下發生反應，而製造下述式(3)所表示之苯基取代雜環衍生物：

前述式(1)以及(3)中，R¹ 係表示氫原子或鹵素原子。

就R¹ 中之「鹵素原子」而言，係以氯原子或氟原子為佳，進一步係以氟原子為佳。

就R¹ 全體而言，係以氫原子為佳。

前述式(1)以及(3)中，R² 係表示氫原子、氰基、硝基、鹵素原子、甲醯基或鹵甲基。

就R² 中之「鹵素原子」而言，係以溴原子為佳。

就R² 中之「鹵甲基」而言，係以氯甲基、二氯甲基、三氯甲基或三氟甲基為佳。

就R² 全體而言，係以氰基、硝基或甲醯基為佳，其中尤其以氰基為佳。

在前述式(1)以及(3)中，A係表示氫原子、C₁ ～C₈ 烷基、C₃ ～C₆ 環烷基、苯基、氟原子(只限於X為鍵結鍵的情況)或羥基之保護基(只限於X為氧原子的情況)。此處，A所指的羥基之保護基，係在X為氧原子的情況，作為羥基之保護基所使用之物質。例如在保護基為苄基的情況，A-X-會成為PhCH₂ -O-。

另外，A亦可經過1～3個取代基取代，該取代基，係表示從鹵素原子、C₁ ～C₄ 烷基、C₁ ～C₄ 烷氧基、C₁ ～C₄ 烷基硫代基、C₃ ～C₆ 環烷基、苯基、苯氧基以及吡啶基所構成之群中選出之基團。

就A中之「C₁ ～C₈ 烷基」而言，係以甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基或新戊基為佳，其中尤其以異丁基或新戊基為佳，進一步以異丁基為佳。

就A全體而言，係以C₁ ～C₅ 烷基為佳。

前述式(1)以及(3)中，X係表示鍵結鍵(但是只限於A為苯基或氟原子的情況。)或氧原子。其中尤其以氧原子為佳。

前述式(1)中，Y係表示脫離基。其中尤其以鹵素原子、-OCO₂ -(C₁ ～C₄ 烷基)、-OCO₂ -(苯基)、-OSO₂ -(C₁ ～C₄ 烷基)、-OSO₂ -(苯基)或重氮基為佳。

在Y所指的脫離基為「-OCO₂ -(C₁ ～C₄ 烷基)」或「-OSO₂ -(C₁ ～C₄ 烷基)」的情況，就該Y中之「C₁ ～C₄ 烷基」而言，係以甲基為佳。

在Y所指的脫離基為「-OCO₂ -(C₁ ～C₄ 烷基)」或「-OSO₂ -(C₁ ～C₄ 烷基)」的情況，該Y中之「C₁ ～C₄ 烷基」亦可經過1～3個鹵素原子取代。就該「鹵素原子」而言，係以氟原子為佳，特別是以經過3個氟原子取代者為佳。

Y所指的脫離基為「-OCO₂ -(苯基)」或「-OSO₂ -(苯基)」的情況，該Y中之「苯基」亦可經過1～3個鹵素原子或C₁ ～C₄ 烷基取代。就該「C₁ ～C₄ 烷基」而言，係以甲基為佳。

在Y所指的脫離基為「鹵素原子」的情況，就「鹵素原子」而言，係以碘原子、溴原子或氯原子為佳，其中尤其以碘原子或溴原子為佳。

「重氮基」係可形成鹽。在Y所指的脫離基表示「重氮基」的情況，「重氮基」之鹽而言，係以四氟硼烷鹽為佳。

就Y全體而言，係以碘原子、溴原子或三氟甲烷磺醯氧基等為佳。

在前述式(2)中，H係表示氫原子。

在前述式(2)以及(3)中，B係表示由下述式選出之基團。另外，下述各式右側之鍵結鍵係鍵結於R³ ，左側之鍵結鍵，在式(2)係鍵結於氫原子，在式(3)係鍵結於苯基。

其中尤其以下述基團為佳。

前述式(2)以及(3)中，R³ 係表示COOR^3a 或COR^3b 。

R^3a 係表示氫原子、C₁ ～C₄ 烷基或羧基之酯系保護基。此處，R^3a 所指的羧基之酯系保護基，係將經過R^3a 取代的羧基加以保護之物質。

就R^3a 而言，係以氫原子或C₁ ～C₄ 烷基為佳。

R^3b 係表示羧基之醯胺系保護基，係與鄰接的羰基形成醯胺。

就R³ 全體而言，係以COOR^3a 為佳。

前述式(2)以及(3)中，R⁴ 係表示氫原子、鹵素原子或C₁ ～C₄ 烷基。

就R⁴ 中之「鹵素原子」而言，係以氟原子為佳。

就R⁴ 中之「C₁ ～C₄ 烷基」而言，係以甲基為佳。

就R⁴ 全體而言，係以C₁ ～C₄ 烷基為佳，其中尤其以甲基為佳。

前述式(2)以及(3)中，W係表示氧原子或硫原子。

在前述式(3)之中，A、X、R¹ 、R² 之定義以及適合的基團，係分別與式(1)所提及的相同，B、R³ 之定義以及適合的基團，係分別與式(2)所提及的相同。

將式(1)所表示之化合物的具體例子列舉於表1～4，將式(2)所表示之化合物的具體例子列舉於表5～7。但是，式(1)以及式(2)所表示之化合物，並不受該具體例限定。

本發明之製造方法，其特徵為使用過渡金屬化合物作為觸媒。在本發明之製造方法中，所使用的過渡金屬化合物中之過渡金屬，除了鎳以外，還可列舉銅、鈀、鈷、鐵、銠、釕以及銥等。其中尤其以銅、鈀或鈷為佳。在銅之中，可列舉0價的Cu(0)、1價的Cu(I)以及2價的Cu(II)，0價的Cu(0)或1價的Cu(I)為佳。在鈀之中，係以0價的Pd(0)、1價的Pd(I)或2價的Pd(II)為佳。在鈷之中，可列舉0價的Co(0)、1價的Co(I)、2價的Co(II)以及3價的Co(III)，0價的Co(0)、1價的Co或2價的Co(II)為佳。在鐵之中，可列舉0價的Fe(0)、2價的Fe(II)以及3價的Fe(III)，2價的Fe(II)或3價的Fe(III)為佳。就銠而言，係以0價的Rh(0)或1價的Rh(I)為佳。就釕而言，係以0價的Ru(0)或2價的Ru(II)為佳。就銥而言，可列舉0價的Ir(0)、1價的Ir(I)、2價的Ir(II)、3價的Ir(III)以及4價的Ir(IV)，係以3價的Ir(III)為佳。

就Cu(I)之鹽而言，可列舉氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、醋酸銅(I)、四氟硼酸銅、噻吩-2-羧酸銅以及該等水合物以及該等的混合物等。

就Cu(II)之鹽而言，可列舉氟化銅(II)、氯化銅(II)、溴化銅(II),碘化銅(II)、醋酸銅(II)、蟻酸銅(II)、氫氧化銅(II)、硝酸銅(II)、碳酸銅(II)、銅(II)乙醯丙酮酸鹽、硼酸銅(II)、草酸銅(II)、苯二甲酸銅(II)、酒石酸銅(II)、三氟甲磺酸銅(II)、安息香酸銅(II)以及該等水合物以及該等的混合物等。

其中尤其以碘化銅(I)(CuI)為佳。

就Pd(I)之鹽而言，可列舉二溴化二鈀(I)以及其水合物等。

就Pd(II)之鹽而言，可列舉醋酸鈀(1I)、丙酸鈀(II)、丁酸鈀(II)、2-甲基丙酸鈀(II)、3-甲基丁酸鈀(II)、2-甲基丁酸鈀(II)、2-乙基丁酸鈀(II)、三甲基乙酸鈀(II)、3,3-二甲基丁酸鈀(II)、2,2,3,3-四甲基丁酸鈀(II)、三氟醋酸鈀(II)、硝酸鈀(II)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、碘化鈀(II)、鈀(II)乙醯丙酮酸鹽、過氯酸鈀(II)、檸檬酸鈀(II)、草酸鈀(II)、環己烷酪酸鈀(II)、安息香酸鈀(II)、硬脂酸鈀(II)、磺胺鈀(II)、碳酸鈀(II)、硫氰酸鈀(II)、三氟甲磺酸鈀(II)、雙(4-二乙基胺基二硫代苄基)鈀(II)、氰化鈀(II)、氟化鈀(II)、硼化鈀(II)、硼酸鈀(II)、次亞磷酸鈀(II)、硫酸銨鈀(II)、氫氧化鈀(II)、環戊二烯基鈀(II)以及該等水合物以及該等的混合物等。其中尤其以醋酸鈀(II)(Pd(OAc)₂ )、丙酸鈀(II)(Pd(O(C=O)CH₂ CH₃ )₂ )、2-甲基丙酸鈀(II)(Pd(O(C=O)CH(CH₃ )₂ )2)、三甲基乙酸鈀(II)(Pd(OPiv)₂ )、氯化鈀(II)(PdCl₂ )、溴化鈀(I)(Pd₂ Br₂ )或氫氧化鈀(II)(Pd(OH)₂ )為佳，特別是以醋酸鈀(II)(Pd(OAc)₂ )、丙酸鈀(II)(Pd(O(C=O)CH₂ CH₃ )₂ )、2-甲基丙酸鈀(II)(Pd(O(C=O)CH(CH₃ )₂ )₂ )或三甲基乙酸鈀(Pd(OPiv)₂ )為佳。

就鈷(II)之鹽而言，可列舉醋酸鈷(II)、硝酸鈷(II)、氯化鈷(II)、溴化鈷(II)、碘化鈷(II)、鈷(II)乙醯丙酮酸鹽、過氯酸鈷(II)、檸檬酸鈷(II)、草酸鈷(II)、富馬酸鈷(II)、葡萄糖酸鈷(II)、安息香酸鈷(II)、乳酸鈷(II)、硬脂酸鈷(II)、磺胺酸鈷(II)、碳酸鈷(II)、硫氰酸鈷(II)、氟化鈷(II)、磷酸鈷(II)、硫酸鈷(II)、氫氧化鈷(II)、硫化鈷(II)以及該等水合物以及該等的混合物等。其中尤其以醋酸鈷(II)(Co(OAc)₂ )為佳。

就鈷(III)之鹽而言，可列舉氟化鈷(III)、氯化鈷(III)、溴化鈷(III)、碘化鈷(III)、鈷(III)乙醯丙酮酸鹽、硫酸鈷(III)、硝酸鈷(III)、磷酸鈷(III)、過氯酸鈷(III)、檸檬酸鈷(III)以及該等水合物以及該等的混合物等。

就鐵(II)之鹽而言，可列舉氟化鐵(II)、氯化鐵(II)、溴化鐵(II)、碘化鐵(II)、硫酸鐵(II)、硝酸鐵(II)、草酸鐵(II)、富馬酸鐵(II)、醋酸鐵(II)、乳酸鐵(II)、葡萄糖酸鐵(II)、安息香酸鐵(II)、硬脂酸鐵(II)、鐵(II)乙醯丙酮酸鹽、硫化鐵(II)以及該等水合物以及該等的混合物等。

就鐵(III)之鹽而言，可列舉氟化鐵(III)、氯化鐵(III)、溴化鐵(III)、碘化鐵(III)、硫酸鐵(III)、磷酸鐵(III)、過氯酸鐵(III)以及該等水合物以及該等的混合物等。

就銠(I)之鹽而言，可列舉氯化銠(I)以及該等水合物以及該等的混合物等。

就釕(II)之鹽而言，可列舉氯化釕(II)以及該等水合物以及該等的混合物等。

就銥(III)之鹽而言，可列舉氯化銥(III)、溴化銥(III)、醋酸銥(III)、羰基銥(III)、乙醯丙酮銥(III)、六氯銥(III)酸鉀、五氯亞硝基銥(III)鉀、2,4-戊二酮酸銥(III)、五甲基環戊二烯基銥(III)二氯化物二聚物、二氯化(五甲基環戊二烯基)銥(III)二聚物、[(五甲基環戊二烯基)氯化氫銥]二聚物以及該等水合物以及該等的混合物等。

該等過渡金屬化合物亦可以混合物的形式使用。

該等過渡金屬化合物之中，特別適合的金屬種類為鈀。

就該等過渡金屬化合物而言，亦可採用事先與配位子發生配位的化合物。就如此與配位子發生配位而得的過渡金屬化合物而言，可列舉例如以下的過渡金屬化合物。但是，並不受此限定。

在本發明之製造方法之中，亦可使過渡金屬化合物與可配位於過渡金屬的配位子一起存在。在反應中，可配位於過渡金屬化合物的配位子存在，藉此能夠使苯基衍生物之苯環與雜環衍生物上之C-H鍵結選擇性良好地偶合，可使式(3)所表示之化合物之產率提升。就該本發明之製造方法所使用的配位子而言，可列舉羧酸系、醯胺系、膦系、肟系、硫醚系、磺酸系、1,3-二酮系、希夫鹼系、噁唑啉系、二胺系、烴系、一氧化碳以及碳烯系之配位子等。但是，並不受此限定。在配位子中之配位原子，係氮原子、磷原子、氧原子以及硫原子等，配位子包括僅具有1處配位原子的單牙配位子與具有2處以上的多牙配位子。關於烴系、一氧化碳、碳烯系，係以碳原子為配位原子。該等配位子亦可以鹽的形式使用。

就單牙的配位子而言，可列舉PR⁵ R⁶ R⁷ 所表示之膦系配位子(此處R⁵ 、R⁶ 及R⁷ ，係各自獨立，表示C₁ ～C₈ 烷基、C₁ ～C₄ 烷氧基、C₃ ～C₈ 環烷基、苯基、聯苯基、苯氧基、呋喃基。C₃ ～C₈ 環烷基亦可進一步經過C₁ ～C₄ 烷基取代。苯基亦可進一步經過甲基、磺酸或其鹽取代。聯苯基亦可進一步各自獨立地經過C₁ ～C₄ 烷基、C₁ ～C₄ 烷氧基、二甲基胺基取代。)、三乙胺以及吡啶等。

就PR⁵ R⁶ R⁷ 所表示之膦系配位子而言，可列舉例如第三丁基二環己基膦、異丁基二環己基膦、(正丁基)二環己基膦、異丙基二環己基膦、(正丙基)二環己基膦、乙基二環己基膦、甲基二環己基膦、環丙基二環己基膦、環丁基二環己基膦、第三丁基二環辛基膦、第三丁基二環庚基膦、第三丁基二環戊基膦、第三丁基二環丁基膦、第三丁基二環丙基膦、三乙基膦、三(正丙基)膦、三(異丙基)膦、三(第三丁基)膦、三(正丁基)膦、三(正辛基)膦、三(環辛基)膦、三(環庚基)膦、三(環己基)膦、三(環戊基)膦、三(環丁基)膦、三(環丙基)膦、二(第三丁基)甲基膦、二(第三丁基)乙基膦、二(第三丁基)正丙基膦、二(第三丁基)異丙基膦、二(第三丁基)正丁基膦、二(第三丁基)異丁基膦、二(第三丁基)新戊基膦、三苯膦、三(鄰-甲苯甲醯基)膦、三(米基)膦、三(苯氧基)膦、三(2-呋喃基)膦、三甲氧基膦、三乙氧基膦、三(正丙氧基)膦、三(異丙氧基)膦、三(正丁氧基)膦、三(異丁氧基)膦、三(第三丁氧基)膦、二(第三丁基)環己基膦、二(異丁基)環己基膦、二(正丁基)環己基膦、二(異丙基)環己基膦、二(正丙基)環己基膦、二乙基環己基膦、二甲基環己基膦、二(第三丁基)環戊基膦、二(異丁基)環戊基膦、二(正丁基)環戊基膦、二(異丙基)環戊基膦、二(正丙基)環戊基膦、二乙基環戊基膦、二甲基環戊基膦、二(第三丁基)環辛基膦、二(第三丁基)環庚基膦、二(第三丁基)環戊基膦、二(第三丁基)環丁基膦、二(第三丁基)環丙基膦、二甲基苯基膦、二乙基苯基膦、二(正丙基)苯基膦、二(異丙基)苯基膦、二(正丁基)苯基膦、二(異丁基)苯基膦、二(第三丁基)苯基膦、二環辛基苯基膦、二環庚基苯基膦、二環己基苯基膦、二環戊基苯基膦、二環丁基苯基膦、二環丙基苯基膦、二環己基-(對-甲苯甲醯基)-膦、二環己基-(鄰-甲苯甲醯基)膦、二環己基-(對-甲苯甲醯基)膦、二環己基-(2,4,6-三甲基苯基)膦、甲基二苯膦、乙基二苯膦、(正丙基)二苯膦、異丙基二苯膦、(正丁基)二苯膦、異丁基二苯膦、(第三丁基)二苯膦、環辛基二苯膦、環庚基二苯膦、環己基二苯膦、環戊基二苯膦、環丁基二苯膦、環丙基二苯膦、雙(對-磺酸酯苯基)苯基膦鉀、cBRIDP、BippyPhos、TrippyPhos、XPhos(2-二環己基膦-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)、t-Bu-XPhos、Johnhos、Cy-JohnPhos、MePhOs、t-Bu-MePhos、DavePhos、t-Bu-DavePhos、SPhos、RuPhOs(2-二環己基膦-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯)、cataCXium A、cataCXium ABn、cataCXium PtB、cataCXium PCy、cataCXium POMetB、cataCXium POMeCy、cataCXium PIntB、cataCXium PInCy、cataCXium PICy、Q-Phos、JOSIPHOS等以及該等的混合物。

就雙牙的配位子而言，可列舉2,2’-雙吡啶基、4,4’-(第三丁基)聯吡啶基、啡咯啉、2,2’-雙嘧啶基、1,4-二氮雜雙環[2,2,2]辛烷、2-(二甲基胺基)乙醇、四甲基乙烯二胺、N,N-二甲基乙烯二胺、N,N’-二甲基乙烯二胺、2-胺基甲基吡啶、(NE)-N-(吡啶-2-基次甲基)苯胺、1,1’-雙(二苯膦)二茂鐵、1,1’-雙(第三丁基)二茂鐵、二苯膦甲烷、1,2-雙(二苯膦)乙烷、1,3-雙(二苯膦)丙烷、1,5-雙(二苯膦)戊烷、1,2-雙[二(五氟苯基膦)]乙烷、1,2-雙(二環己基膦)乙烷、1,3-(二環己基膦)丙烷、1,2-雙(二第三丁基膦)乙烷、1,3-雙(二第三丁基膦)丙烷、1,2-雙(二苯膦)苯、1,5-環辛二烯、BINAP、BIPHEMP、PROPHOS、DIOP、DEGUPHOS、DIPAMP、DuPHOS、NORPHOS、PNNP、SKEWPHOS、BPPFA、SEGPHOS、CHIRAPHOS、DPEphos、Xantphos等以及該等的混合物。

就BINAP而言，亦含BINAP的衍生物，其具體例可列舉2,2’-雙(二苯膦)-1,1’-聯萘、2,2’-雙(二-對-甲苯基膦)-1,1’-聯萘、2,2’-雙(二-對-第三丁基苯基膦)-1,1’-聯萘、2,2’-雙(二-間-甲苯基膦)-1,1’-聯萘、2,2’-雙(二-3,5-二甲基苯基膦)-1,1’-聯萘、2,2’-雙(二-對-甲氧苯基膦)-1,1’-聯萘、2,2’-雙(二環戊基膦)-1,1’-聯萘、2,2’-雙(二環己基膦)-1,1’-聯萘、2-二(β-萘)膦-2’-二苯膦-1,1’-聯萘以及2-二苯膦-2’-二(P對-三氟甲基苯基)膦-1,1’-聯萘等。

就BIPHEMP而言，亦含BIPHEMP的衍生物，其具體例可列舉2,2’-二甲基-6,6’-雙(二苯膦-1,1’-聯苯、2,2’-二甲基-6,6’-雙(二環己基膦)-1,1’-聯苯、2,2’-二甲基-4,4’-雙(二甲基胺基)-6,6’-雙(二苯膦)-1,1’-聯苯、2,2’,4,4’-四甲基-6,6’-雙(二苯膦)-1,1’-聯苯、2,2’-二甲氧基-6,6’-雙(二苯膦)-1,1’-聯苯、2,2’,3,3’-四甲氧基-6,6’-雙(二苯膦)-1,1’-聯苯、2,2’,4,4’-四甲基-3,3’二甲氧基-6,6’-雙(二苯膦)-1,1’-聯苯、2,2’-二甲基-6,6’-雙(二-對-甲苯基膦)-1,1’-聯苯、2,2’-二甲基-6,6’-雙(二-對-第三丁基苯基膦)-1,1’-聯苯以及2,2’,4,4’-四甲基-3,3’-二甲氧基-6,6’-雙(二-對-甲氧苯基膦)-1,1’-聯苯等。

本發明之反應所使用的配位子，亦可以鹽的形式使用，就如此的鹽而言，可列舉例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽以及四氟硼酸鹽等。

在使用鈀觸媒的情況，就配位子而言，係以膦系配位子為佳。其中尤其以PR⁵ R⁶ R⁷ 所表示之膦系配位子為佳。具體而言，三(第三丁基)膦、三(環己基)膦、第三丁基二環己基膦、二(第三丁基)環己基膦、二(第三丁基)甲基膦、2-二環己基膦-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯、2-二環己基膦-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯或該等之鹽為佳，進一步以三(第三丁基)膦、二(第三丁基)環己基膦或該等之鹽為佳，特別是以二(第三丁基)環己基膦或其鹽為佳。

事先使配位子發生配位的情況，亦可使適合的配位子配位於鈀而使用。

配位子亦可以混合物的形式使用。另外，亦可事先使配位子配位於過渡金屬化合物而使用。另外，本發明之反應所使用的配位子，亦可依照情況而不使用。

本發明之製造方法，亦可將過渡金屬化合物與鹼一起倂用。藉由倂用鹼，可使式(3)所表示之化合物之產率提升。如此的本發明之製造方法所使用的鹼，係並未特別受到限定，而其中尤其以氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氟化鉀、氟化銫、磷酸三鉀、醋酸鈉、醋酸鉀等、C₁ ～C₆ 之烷基氧化物之金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽)、C₁ ～C₆ 之烷基陰離子之金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽)、四(C₁ ～C₄ 之烷基)銨鹽(氟鹽、氯鹽、溴鹽)、二異丙基乙胺、三丁胺、N-甲基嗎福啉、二氮雜雙環十一烯、二氮雜雙環辛烷或咪唑等為佳。

就本發明之製造方法所使用的鹼所指的「C₁ ～C₆ 之烷基氧化物之金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽)」其中之「C₁ ～C₆ 之烷基氧化物」而言，可列舉甲基氧化物、乙基氧化物、正丙基氧化物、異丙基氧化物、正丁基氧化物、異丁基氧化物、第三丁基氧化物、正戊基氧化物、異戊基氧化物、新戊基氧化物、1-甲基丙基氧化物、正己基氧化物、異己基氧化物、1,1-二甲基丁基氧化物、2,2-二甲基丁基氧化物以及3,3-二甲基丁基氧化物等。另外，亦可使用該等的混合物。

就本發明之反應所使用的鹼所指的「C₁ ～C₆ 之烷基陰離子之金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽)」其中之「C₁ ～C₆ 之烷基陰離子」而言，可列舉甲基陰離子、乙基陰離子、正丙基陰離子、異丙基陰離子、正丁基陰離子、異丁基陰離子、第三丁基陰離子、正戊基陰離子、異戊基陰離子、新戊基陰離子、1-甲基丙基陰離子、正己基陰離子、異己基陰離子、1,1-二甲基丁基陰離子、2,2-二甲基丁基陰離子以及3,3-二甲基丁基陰離子等。另外，亦可使用該等之混合物。

在使用鈀觸媒的情況，就鹼而言，係以碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫或氟化四正丁基銨為佳，特別是以碳酸鉀或碳酸銫為佳。

在使用銅觸媒的情況下適合的鹼為磷酸鉀，在使用鈷觸媒的情況下適合的鹼為氟化銫。

本發明之反應所使用的鹼，亦可依照情況而不使用。

本發明之製造方法，亦可將過渡金屬化合物與使過渡金屬還原的還原劑一起倂用。可列舉例如鋅等。

在本反應之製造方法中，亦可添加銀鹽。藉由添加銀鹽，可使式(3)所表示之化合物產率進一步提升。就該銀鹽而言，可列舉例如碳酸銀等。

在本反應之製造方法中，亦可添加C₁ ～C₁₂ 之羧酸或其鹽。藉由添加C₁ ～C₁₂ 之羧酸或其鹽，可使式(3)所表示之化合物之產率及/或反應速度進一步提升。該等C₁ ～C₁₂ 之羧酸或其鹽亦可使用混合物。C₁ ～C₁₂ 之羧酸，羧基之碳包含在內碳數為1～12個，亦可含鹵素原子、氧代基、醚鍵。可列舉例如蟻酸、醋酸、丙酸、丁酸、2-甲基丙酸、戊酸、3-甲基丁酸、2-甲基丁酸、三甲基乙酸、3,3-二甲基丁酸、2-甲基戊酸、2-甲基己酸、2-甲基庚酸、戊烷羧酸、己酸、4-甲基戊酸、3,3-二甲基丁酸、2-乙基丁酸、2-甲基戊酸、3-甲基戊酸、2,2.二甲基丁酸、2,3-二甲基丁酸、庚酸、2-甲基己酸、3-甲基己酸、4-甲基己酸、5-甲基己酸、2,2-二甲基戊酸、2,3,3-三甲基丁酸、辛酸、2-丙基戊酸、2-乙基己酸、2-甲基庚酸、3-甲基庚酸、4-甲基庚酸、6-甲基庚酸、2,2-二甲基庚酸、3-甲基庚酸、2,2-二乙基丁酸、2,2,4-三甲基戊酸、2-甲基辛酸、2-甲基十一烷酸、2-甲基壬烯酸、α-甲基桂皮酸、環丙基醋酸、3-環丙基丙酸、環丁基醋酸、環戊基醋酸、環己基醋酸、環戊基丙酸、(2-甲基環戊基)醋酸、環戊烷羧酸、3-氧代環戊烷羧酸、環丙烷羧酸、環丁烷羧酸、環己烷羧酸、環庚烷羧酸、1-甲基環丙烷羧酸、2-甲基環丙烷羧酸、2,2-二甲基環丙烷羧酸、2,2,3,3-四甲基環丙烷羧酸、2-辛基-環丙烷羧酸、1-(4-甲基苯基)-1-環丙烷羧酸、2-對-甲苯甲醯基-環丙烷羧酸、1-(2-氟苯基)-環丙烷羧酸、1-(3-氟苯基)-環丙烷羧酸、1-(4-氟苯基)-環丙烷羧酸、1-(4-氯苯基)-環丙烷羧酸、1-(3-氯苯基)-環丙烷羧酸、2-(4-氯苯基)-環丙烷羧酸、1-(2,4-二氯苯基)-環丙烷羧酸、1-(3,4-二氯苯基)-環丙烷羧酸、2-氟-2-苯環丙烷羧酸、1-(4-甲氧苯基)-環丙烷羧酸、2-(4-(第三丁基)苯基)-環丙烷羧酸、2,2-二氟環丙烷羧酸、2,2-二氯環丙烷羧酸、2-氯-2-氟環丙烷羧酸、1-三氟甲基環丙烷羧酸、2,2-二氯-1-甲基環丙烷羧酸、環丙烷-1,1-二羧酸、2,2’-氧基二醋酸、1,2-二甲基-環丙烷二羧酸、4-甲基環丁烷羧酸、4-乙基環丙烷羧酸、3-甲氧基環丁烷羧酸、3-氯環丁烷羧酸、4-氯丁烷羧酸、3-氧代-環丁烷羧酸、3,3-二甲基環丁烷羧酸、1-甲基環戊烷羧酸、3-環戊烯羧酸、1-甲基環戊烷羧酸、1-甲基環己烷羧酸、4-甲基環己烷羧酸、2-甲基環己烷羧酸、3-甲基環己烷羧酸、環辛烷羧酸、螺[2.2]戊烷-1-羧酸、螺[2.3]己烷-1-羧酸、雙環[4.1.0]庚烷-7-羧酸、三環[3.2.1.0*2,4*]辛烷-3-羧酸、雙環[6.1.0]壬烯-9-羧酸、雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸、雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸、7,7-二甲基三環[2.2.1.0(2,6)]庚烷-1-羧酸、5-降莰烯-2-羧酸、降莰烷-2羧酸、1-金剛烷羧酸、3-甲基-金剛烷-1-羧酸、3-氟-金剛烷-1-羧酸、3,5-二甲基-金剛烷-1-羧酸、3-乙基-金剛烷-1-羧酸、3-氯金剛烷-1-羧酸、3,5,7-三甲基-金剛烷-1-羧酸、3-溴金剛烷-1-羧酸、5-溴-3-甲基-金剛烷-1-羧酸、5-溴-3-乙基-金剛烷-1-羧酸、四氫呋喃-2-羧酸、四氫呋喃-3-羧酸、四氫吡喃-4-羧酸、四氫吡喃-3-羧酸、甲氧基醋酸、三氯醋酸、二氯醋酸、氯醋酸、氟醋酸、2-氟-2-甲基丙酸、二氟醋酸、2-氯丙酸、3-氟丙酸、2-氟丙酸、2-氯丙酸、3-氯丙酸、2-氯丁酸、3-氯丁酸、4-氯丁酸、2-氯-2-甲基丙酸、3-氯-2，2-二甲基丙酸、5-氯戊酸、2-氯-3-甲基丁酸、二氯醋酸、1-氟-1-氯醋酸、2,2-二氟丙酸、2,2-二氟丁酸、2,2-二氯丙酸、2,3-二氯丙酸、氯二氟醋酸、三氟醋酸、3,3,3-三氟丙酸、2-甲基-4,4,4-三氟丁酸、4,4,4-三氟丁酸、2,2,3,3-四氟丙酸以及2,3,3,3-四氟丙酸等。但是，並不受此限定。

就C₁ ～C₁₂ 之羧酸而言，係以羧基之α位碳原子並非芳香環上的碳原子的羧酸為佳，可含鹵素原子及醚鍵的羧酸為較佳。可列舉例如醋酸、丙酸、2-甲基丙酸、2-乙基丁酸、三甲基乙酸、環丙酸、2,2,3,3-四甲基環丙酸、環戊酸、1-金剛烷羧酸、2-氯-2-甲基丙酸、四氫呋喃-2-羧酸、2,2’-氧基二醋酸以及環丙烷-1,1-二羧酸等。

其中尤其以羧基數目為一個的羧酸為佳。可列舉例如醋酸、丙酸、2-甲基丙酸、2-乙基丁酸、三甲基乙酸、環丙酸、2,2,3,3-四甲基環丙酸、環戊酸、1-金剛烷羧酸、2-氯-2-甲基丙酸以及四氫呋喃-2-羧酸等。

進一步而言，係以鍵結於羧基之α位碳原子的氫原子數為0或1的羧酸為較佳。可列舉例如2-甲基丙酸、2-乙基丁酸、三甲基乙酸、環丙酸、2,2,3,3-四甲基環丙酸、環戊酸、1-金剛烷羧酸、2-氯-2-甲基丙酸以及四氫呋喃-2-羧酸等。

特別是以羧基以外之處僅由碳原子以及氫原子構成的羧酸為較佳。可列舉例如2-甲基丙酸、2-乙基丁酸、三甲基乙酸、環丙酸、2,2,3,3-四甲基環丙酸、環戊酸以及1-金剛烷羧酸等。

尤其特別以碳數為1～8之羧酸為佳，碳數為1～6之羧酸為較佳。可列舉例如2-甲基丙酸、2-乙基丁酸、三甲基乙酸、環丙酸以及環戊酸等。更特別是以2-甲基丙酸或三甲基乙酸為佳。

本發明之反應所使用的C₁ ～C₁₂ 羧酸，亦可以鹽的形式使用。就如此的鹽而言，可列舉例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽等金屬鹽、如銨鹽等這樣的無機鹽；第三辛基胺鹽、二苄基胺鹽、嗎福啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺醯基烷基酯鹽、乙烯二胺鹽、N-甲基還原葡萄糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己基胺鹽、N,N’-二苄基乙烯二胺鹽、氯普羅卡因鹽、普羅卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽、參(羥甲基)胺基甲烷鹽等的有機鹽這類的胺鹽。

本發明之反應所使用的C₁ ～C₁₂ 羧酸以及其鹽，通常可作為添加劑使用，而如果能夠容易以過渡金屬化合物之羧酸鹽(例如丙酸鈀(II))的形式取得或製造，則亦可使用過渡金屬化合物之羧酸鹽。

本發明之製造方法，可在廣溫度範圍內實施。一般而言為0℃～200℃，宜為0℃～150℃。另外，反應希望是在常壓之下進行，而亦可在加壓或減壓下進行。反應時間係0.1～72小時，宜為0.1～48小時。亦可在空氣中進行反應，而希望是在氬氣、氮氣等對反應沒有不良影響的氣體環境下。另外，在本反應之中，亦可照射微波。

就本發明之製造方法所使用的溶劑而言，可列舉脂肪族烴類(己烷、環己烷、庚烷等)、脂肪族鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯等)、醚類(二乙醚、二丁醚、二甲氧基乙烷(DME)、環戊基甲基醚(CPME)、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二噁烷等)、酯類(醋酸乙酯、丙酸乙酯等)、羧酸醯胺類(二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基醋醯胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等)、腈類(乙腈、丙腈等)、二甲亞碸(DMSO)以及該等混合溶劑等。

相對於在本發明之製造方法所使用的式(1)之化合物，式(2)之化合物之使用量，係在1莫耳%～1000莫耳%之範圍使用即可。宜為50莫耳%～200莫耳%之範圍，更佳為80莫耳%～120莫耳%之範圍。

本發明之製造方法所使用的過渡金屬化合物、配位子之使用量，係在所使用的式(1)之化合物或式(2)之化合物之100莫耳%以下之範圍使用即可。宜為20莫耳%以下之範圍。亦可依照情況而不使用配位子。

本發明之製造方法所使用的鹼，其使用量，係在式(1)之化合物或式(2)之化合物的1000莫耳%以下之範圍使用即可。宜為500莫耳%以下之範圍。

本發明之製造方法所使用的溶劑量，係在式(1)之化合物或式(2)之化合物重量的1000倍以下之重量使用即可。宜為100倍以下。更佳為20倍以下。

本發明之製造方法所使用的式(1)之化合物、式(2)之化合物、過渡金屬化合物、配位子、鹼、C₁ ～C₁₂ 之羧酸、溶劑，就其添加順序而言為任意的，依照所使用的試藥組合選擇最適合的順序即可。

本發明之製造方法所使用的C₁ ～C₁₂ 之羧酸，其使用量，係在所使用的過渡金屬化合物之50000莫耳%以下使用即可。宜為5000莫耳%以下，更佳為1000莫耳%以下，特佳為500莫耳%以下。

本發明之製造方法所使用的銀鹽，其使用量係式(1)之化合物之500莫耳%以下。宜為200莫耳%以下。

「莫耳%」，係表示將某物質的莫耳數除以關係物質100莫耳所表示之該物質之濃度。

本發明之製造方法所使用的式(1)所表示之化合物，可藉著以下的方法而製造。

合成法(1)

在反應式中，X係氧原子，R¹ 、R² 、A、Y係與式(1)之定義相同。L¹ 係表示脫離基，可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基以及對-甲苯磺醯氧基等。

具體而言，藉著使化合物(a)在適當的鹼存在下、適當的溶劑中、適當的溫度條件下與化合物(b)發生反應，可製造式(1)所表示的化合物。

所使用的溶劑並未特別受到限定，而可列舉例如脂肪族烴類(己烷、環己烷、庚烷等)、脂肪族鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯、氯苯、三甲苯等)、醚類(二乙醚、二丁醚、二甲氧基乙烷(DME)、環戊基甲基醚(CPME)、四氫呋喃、二噁烷等)、酯類(醋酸乙酯、丙酸乙酯等)、羧酸醯胺類(二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基醋醯胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等)、腈類(乙腈、丙腈等)、二甲亞碸(DMSO)、水以及該等混合溶劑等。

就所使用的鹼而言，可列舉例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氟化鉀、氟化銫、磷酸三鉀、醋酸鈉、醋酸鉀等、C₁ ～C₆ 之烷基氧化物之金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽)、C₁ ～C₆ 之烷基陰離子之金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽)、二異丙基乙胺、三丁胺、N-甲基嗎福啉、二氮雜雙環十一烯、二氮雜雙環辛烷以及咪唑等。

可參考例如本發明之參考例或「Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004：14,2547-2550」等而合成。

合成法(2)

在反應式中，X係氧原子，R¹ 、R² 、A、Y係與式(1)之定義相同。此反應可使用光延反應(Mitsunobu reaction)。可在例如偶氮二羧酸二乙基(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙基(DIAD)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)或1,1’-偶氮雙(N,N-二甲基甲醯胺)(TMAD)等的存在下，且三苯膦或三丁基膦等的存在下，於四氫呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷或甲苯等溶劑中，在0℃至150℃之溫度範圍進行反應。

藉著使用光延反應以及其類似反應「Bull. Chem. Soc. Jpn.,1967年，第40卷,p.2380」、「Synthesis,1981年,P.1」、「Org. React.,1992年，第42卷,p.335」使其發生反應，可製造式(1)所表示之化合物。

除了式(1)所表示之化合物之外，其他還可使用現存一般的醚類合成方法進行合成。可參考例如「丸善股份有限公司社團法人日本化學會編第4版實驗化學講座20有機合成II醇、胺-p187-205」等一般有機合成化學書籍而合成。

式(2)所表示之化合物之中，B為噻唑環的化合物，亦有在市面販售的情況，然而可參考例如以下的路徑圖而合成。

在上述反應路徑圖中，R³ 以及R⁴ 係與本發明式(2)中之定義相同。

X’係表示鹵素原子。

步驟1之噻唑環化反應所產生的2-胺基噻唑衍生物，係可參考「Pharmaceutical Chemistry Journal,2007年，第41卷,p. 105-108」、「Pharmaceutical Chemistry Journal,2001年，第35卷,p. 96-98」、「國際公開第2005/075435號小冊子」、「國際公開第2005/026137號小冊子」等而合成。步驟2之反應可參考「Journal of Heterocyclic Chemistry,1985年，第22卷,p. 1621-1630」、「Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions1：Organic and BiO-Organic Chemistry. 1982 年，第1卷,p. 159-164」、「Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters,2008年，第18卷,p. 6231-6235」實施。其他還可參考例如「國際公開第2002/051849號小冊子」、「國際公開第2001/062250號小冊子」，而合成式(2)所表示之噻唑衍生物。

式(2)所表示之化合物之中，B為吡啶環的化合物，已有各種市售物品可購得，同時已有文獻報告出許多合成法，可藉由利用該等技術而合成。

式(2)所表示之化合物之中，B為異噁唑環、異噻唑環(式(2)中，W為氧原子或硫原子]，亦有在市面販售的情況，然而可參考例如「Tetrahedron Letters,1968年,p.5209-5213」、「Synthesis,1970年,p. 344-350」、「Angewandte Chemie,1967年，第79卷,p.471-472」、「Chemische Berichte,1973年，第106卷,p.3291-3311」記載之方法進行合成。

[實施例]

於以下藉由實施例等對本發明作具體地說明。但是，本發明之範圍，在任何意義方面，皆不受到該等實施例所限制。

在本實施例之中，分析、精製，係使用以下機器等。

TLC：E. Merck silica gel 60 F₂₅₄ (0.25mm)

Flash column chromatography：Biotage Flash,Si40

Preparative thin-layer chromatography(PTLC)：Merck silica gel 60 F₂₅₄ (1mm)

Liquid Chromatography/Mass Spectrometry(LC/MS)

Analytical System：SHIMAZU LCMS-2010A

Software：LCMS Solution

Experimantal Condition：

管柱：Phenomenex Gemini 3μm 4.6mm×30mm

流速：1.2mL/min

測定溫度：40℃

ASolv：5%MeCN/95%H₂ O+0.05%TFA

Bsolv：95%MeCN/5%H₂ O+0.05%TFA

MS-mode：ESI+

ESI Voltage：4.5KV

Source Temp：130℃

Desolvation Temp：320℃

Nuclear magnetic resonance(NMR)：JEOL JNM-AL400(¹ H 400MHz)且¹ H-NMR之位移值係以ppm表示，並以四甲基矽烷之位移值(δ0.0ppm)為基準而表示。數據資料係以下述簡稱表示。

s=singlet,d=doublet,dd=doublet of doublets,t=triplet,q=quartet,m=multiplet,br=broad signal)。

另外，在參考例以及實施例的^l H-NMR之中，亦有羧酸中之質子訊號，無法藉由溶劑等測定條件確認的情況。

[參考例1]

4-甲基噻唑-5-羧酸第三丁酯的合成

將4-甲基-5-噻唑羧酸(1.36g,9.48mmol)與亞硫醯氯(28.7mL)的混合物於80℃攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，除去亞硫醯氯，將所得到之粗製物減壓乾燥。於此粗製物的二氯甲烷(568mL)溶液加入第三丁醇(2.84mL)與吡啶(16.9mL)，於60℃攪拌整夜。在反應結束後，將反應液減壓濃縮，在所得到之粗製物加入飽和碳酸鈉水溶液與醋酸乙酯，將醋酸乙酯分離後，進一步在飽和碳酸氫鈉水溶液加入醋酸乙酯，並萃取。將加在一起的有機相以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂之後，將溶劑減壓濃縮，將所得到之粗製物以二氧化矽凝膠層析(己烷/醋酸乙酯=85/15)精製，得到標題化合物(964mg)。產率51%。

¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃ )δ8.72(s,1H),2.74(s,3H),1.58(s,9H)。

[參考例2]

5-碘-2-異丁氧基苯甲腈的合成

將2-甲基-1-丙醇(0.56mL,6.06mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液冷卻至0℃，一點一點地加入氫化鈉(242mg,60% suspension in mineral oil,6.06mmol)。將懸浮的反應液於0℃攪拌5分鐘之後，使溫度上昇至23℃之後，在室溫攪拌10分鐘，再冷卻至0℃。於反應液加入2-氟-5-碘苯甲腈(1.0g,4.04mmol)，使反應液溫度上昇至室溫，攪拌1.5小時。反應結束後，在反應液加水(20mL)，以醋酸乙酯(3×30mL)萃取。將有機相加在一起，以飽和食鹽水(3×30mL)洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂之後，將溶劑減壓濃縮，將所得到之粗製物以二氧化矽凝膠層析(己烷/醋酸乙酯=98/2)精製，得到標題化合物(950mg)。產率78%。

¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃ )δ7.81(d,J=2.2Hz,1H),7.76(dd,J=8.8Hz,2.2Hz,1H),6.72(d,J=8.8Hz,1H),3.80(d,J=6.3Hz,2H),2.21-2.11(m,1H),1.06(d,J=6,8Hz,6H)。

[參考例3]

5-溴-2-異丁氧基苯甲腈的合成

將氫化鈉(1.64g,60%suspension in mineral oil,37.5mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(50mL)懸浮液冷卻至0℃之後，逐漸地加入2-甲基-1-丙醇(3.47mL,37.5mmol)。將反應液在室溫攪拌20分鐘。再度使反應液冷卻至0℃，逐漸地加入2-氟-5-溴苯甲腈(5.00g,25.0mmol)之後，將反應液在室溫攪拌15小時。反應結束後加水(100mL)，以醋酸乙酯(3×100mL)萃取。將有機相加在一起，以飽和食鹽水(2×50mL)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。濾除硫酸鈉之後，將溶劑減壓濃縮，將所得到之粗製物以二氧化矽凝膠層析(己烷/醋酸乙酯=9/1)精製，得到標題化合物(6.04g)。產率95%。

¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃ )δ7.65(d,J=2.4Hz,1H),7,60(d,J=9.0Hz,2,4Hz,1H),6.84(d,J=8.8Hz,1H),3.81(d,J=6,6Hz,2H),2.22-2.12(m,1H),1.06(d,J=6.6Hz,6H)。

[實施例1]

2-(3-氰基-4-異丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸第三丁酯的合成

於反應容器加入參考例1所得到之4-甲基噻唑-5-羧酸第三丁酯(49.8mg,0.25mmol)、參考例2所得到之5-碘-2-異丁氧基苯甲腈(112.9mg,0.375mmol)以及無水N,N-二甲基甲醯胺(1.25mL)。在氮環境下，加入第三丁氧基鋰(40.0mg,0.5mmol)與碘化銅(I)(9.5mg,0.05mmol)之後，加熱至140℃，攪拌30分鐘。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，在反應液加水，以醋酸乙酯萃取。將加在一起的有機相以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂之後，將有機溶劑減壓濃縮，將所得到之粗製物以薄層二氧化矽凝膠層析(己烷/醋酸乙酯=4//1)精製，得到標題化合物(29.2mg)。產率31%。

¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃ )δ8.16(d,J=2.4Hz,1H),8.08(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),3.89(d,J=6.8Hz,2H),2.73(s,3H),2.24-2.16(m,1H),1.59(s,9H),1.09(d,J=6.8Hz,6H)。

[實施例2]

2-(3-氰基-4-異丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸第三丁酯的合成

於反應容器加入參考例1所得到之4-甲基噻唑-5-羧酸第三丁酯(49.8mg,0.25mmol)、參考例2所得到之5-碘-2-異丁氧基苯甲腈(112.9mg,0.375mmol)以及水(0.5mL)。在氮環境下，加入氯化鈀(II)2配位的1,1’-雙(二苯膦)二茂鐵錯合物[PdCl₂ (dppf)](20.7mg,0.025mmol)、三苯膦(39.3mg,0.15mol)與碳酸銀(138.4mg,0.5mmol)之後，加熱至60℃，攪拌24小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，在反應液加入醋酸乙酯(2.5mL)，將不溶物過濾，以醋酸乙酯洗淨。將濾液以醋酸乙酯萃取兩次。將加在一起的有機相以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂之後，將有機溶劑減壓濃縮，將所得到之粗製物以薄層二氧化矽凝膠層析(己烷/醋酸乙酯=3/1)精製，得到標題化合物(87.6mg)。產率94%。

[實施例3]

2-(3-氰基-4-異丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸第三丁酯的合成

於試管型反應容器(50mL)加入參考例1所得到之4-甲基噻唑-5-羧酸第三丁酯(598mg,3.0mmol)、參考例3所得到之5-溴-2-異丁氧基苯甲腈(762mg,3.0mmol)、醋酸鈀(67.4mg,0.30mmol)、三(環己基)膦(168mg,0.60mmol)、碳酸銫(1.95g,6.0mmol)、甲苯(11mL)之後，將氮氣充填至反應容器，在密封的狀態加熱至120℃，攪拌19小時。反應結束後，於反應液加入醋酸乙酯(30mL)，濾除不溶物。在濾液加入0.1mol/L鹽酸(20mL)，將有機相萃取、分離。進一步以醋酸乙酯(20mL)萃取水相。將加在一起的有機相以水(30mL)、飽和食鹽水(30mL)洗淨之後，以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉濾除之後，將有機溶劑減壓濃縮，將所得到之粗製物以二氧化矽凝膠層析(己烷/醋酸乙酯=7/1)精製，得到標題化合物(930mg)。產率83%。

¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃ )δ8.16(d,J=2.44Hz,1H),8.08(dd,J=8.78Hz,2.20Hz,1H),7.00(d,J=8.78Hz,1H),3.90(d,J=6.59Hz,2H)2.73(s,3H),2.25-2.16(m,1H),1.59(s,9H),1.09(d,J=6.83Hz,6H)。

[實施例4]

2-(3-氰基-4-異丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸第三丁酯的合成

於試管型反應容器加入參考例1所得到之4-甲基噻唑-5-羧酸第三丁酯(180mg,0.903mmol)、參考例3所得到之5-溴-2-異丁氧基苯甲腈(230mg,0.903mmol)、氫氧化鈀(31.7mg,0.045mmol)、三(環己基)膦(12.7mg,0.045mmol)、碳酸鉀(250mg,1.81mmol)、碘化銅(172mg,0.903mmol)、二甲亞碸(3.0mL)之後，將氮氣充填至反應容器，在密封的狀態加熱至120℃，攪拌20小時。反應結束後，於反應液加入醋酸乙酯(10mL)與水(10mL)，在室溫攪拌30分鐘。使溶液通過鈰矽石進行過濾，以醋酸乙酯(20mL)及水(10mL)洗淨。將有機相由濾液分離，將水相進一步以醋酸乙酯(20mL)萃取。將加在一起的有機相以飽和食鹽水(10mL)洗淨，以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉濾除之後，將有機溶劑減壓濃縮，將所得到之粗製物以二氧化矽凝膠層析(己烷/醋酸乙酯=49/1～4/1)精製，得到標題化合物的粗製物(188mg)。進一步加熱(80℃)使其溶解於乙醇(3mL)後，冷卻至10℃，然後再將析出的固體過濾，以乙醇(2mL)洗淨。在室溫將固體減壓乾燥，得到標題化合物(132mg)。產率39%。

¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃ )δ8.17(d,J=2.20Hz,1H),8.08(dd,J=8.90Hz,2.32Hz,1H),7.00(d,J=9.02Hz,1H),3.90(d,J=6.59Hz,2H),2.73(s,3H),2.24-2.15(m,1H),1.59(s,9H),1.09(d,J=6.83Hz,6H)。

[實施例5]

2-(3-氰基-4-異丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸第三丁酯的合成

於反應容器加入參考例1所得到之4-甲基噻唑-5-羧酸第三丁酯(598mg,3.0mmol)、參考例3所得到之5-溴-2-異丁氧基苯甲腈(762mg,3.0mmol)、醋酸鈀(67.4mg,0.30mmol)、三(環己基)膦(168mg,0.60mmol)、碳酸鉀(829mg,6.0mmol)、甲苯(10mL)、三甲基乙酸(92mg,0.90mmol)之後，於氮環境下，在室溫攪拌30分鐘，進一步加熱回流，並攪拌9小時。反應結束後，在反應液加水(20mL)與醋酸乙酯(20mL)，將有機相萃取、分離。進一步以醋酸乙酯(20mL)萃取水相。將加在一起的有機相以硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂之後，將有機溶劑減壓濃縮，將所得到之粗製物以二氧化矽凝膠層析(己烷/醋酸乙酯=100/0→0/100)精製，得到標題化合物(880mg)。產率79%。

¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃ )δ8.16(d,J=2.20Hz,1H),8.08(dd,J=8.78Hz,2.20Hz,1H),7.00(d,J=8.78Hz,1H),3.90(d,J=6.34Hz,2H),2.73(s,3H),2.25-2.15(m,1H),1.59(s,9H),1.09(d,J=6.59Hz,6H)。

[實施例6]

2-(3-氰基-4-異丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的合成

於反應容器加入4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(514mg,3.0mmol)、參考例3所得到之5-溴-2-異丁氧基苯甲腈(762mg,3.0mmol)、醋酸鈀(67.4mg,0.30mmol)、三(環己基)膦(168mg,0.60mmol)、碳酸鉀(829mg,6.0mmol)、甲苯(10mL)、三甲基乙酸(92mg,0.90mmol)之後，於氮環境下，在室溫攪拌30分鐘，進一步加熱回流，並攪拌10小時。反應結束後，在反應液加水(20mL)與醋酸乙酯(20mL)，將有機相萃取、分離。進一步以醋酸乙酯(20mL)萃取水相。將加在一起的有機相以硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂之後，將有機溶劑減壓濃縮，將所得到之粗製物以二氧化矽凝膠層析(己烷/醋酸乙酯：100/0→0/100)精製，得到標題化合物(734mg)。產率71%。

¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃ )δ8.18(d,J=2.44Hz,1H),8.09(dd,J=8.78Hz,2.20Hz,1H),7.01(d,J=8.78Hz,1H),4.36(q,J=7.07Hz,2H),3.90(d,J=6.34Hz,2H),2.77(s,3H),2.26-2.16(m,1H),1.39(t,J=7.19Hz,3H),1.09(d,J=6.83Hz,6H)。

[實施例7]

2-(3-氰基-4-異丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸第三丁酯的合成

於反應容器加入參考例1所得到之4-甲基噻唑-5-羧酸第三丁酯(598mg,3.0mmol)、參考例3所得到之5-溴-2-異丁氧基苯甲腈(801mg,3.15mmol)、醋酸鈀(67.4mg,0.30mmol)、二(第三丁基)環己基膦(137mg,0.60mmol)、碳酸鉀(829mg,6.0mmol)、甲苯(10mL)之後，於氮環境下，在室溫攪拌30分鐘，進一步加熱回流，並攪拌24小時。反應結束後，於反應液加水(15mL)與醋酸乙酯(20mL)，將有機相萃取、分離。進一步以醋酸乙酯(20mL)萃取水相。將加在一起的有機相以硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂之後，將有機溶劑減壓濃縮，得到粗製物。於此粗製物加入甲苯(1mL)，於70℃溶解之後，於70℃加入庚烷(9mL)，放涼至室溫，進一步冷卻至0℃。將析出的固體過濾，以庚烷(20mL)洗淨，得到標題化合物(611mg,1.64mmol)。進一步將濾液減壓濃縮，將所得到之粗製物以二氧化矽凝膠層析(己烷/醋酸乙酯=100/0→0/100)精製，得到標題化合物(405mg,1.09mmol)。產率91%。

¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃ )δ8.17(d,J=2.20Hz,1H),8.09(dd,J=8.90Hz,2.32Hz,1H),7.00(d,J=8.78Hz,1H),3.90(d,J=6.34Hz,2H),2.73(s,3H),2.24-2.17(m,1H),1.59(s,9H),1.09(d,J=6.83Hz,6H)。

[實施例8]

2-(3-氰基-4-異丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的合成

於反應容器加入4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(1.71g,10.0mmol)、參考例3所得到之5-溴-2-異丁氧基苯甲腈(2.54g,10.0mmol)、醋酸鈀(22.4mg,0.10mmol)、三(第三丁基)膦之4氟化硼酸鹽(87.0mg,0.30mmol)、碳酸鉀(1.45g,10.5mmol)、二甲苯(10mL)之後，於氮環境下，在室溫攪拌30分鐘，進一步加熱回流，並攪拌17小時。反應結束後，趁熱進行過濾，以甲苯與二氯甲烷洗淨。將濾液減壓濃縮，將所得到之粗製物精製，得到標題化合物(2.69g)。產率78%。

[實施例9]

2-(3-氰基-4-異丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的合成

於反應容器加入4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(1.71g,10.0mmol)、參考例3所得到之5-溴-2-異丁氧基苯甲腈(2.69g,10.5mmol)、醋酸鈀(22.4mg,0.10mmol)、二(第三丁基)環己基膦(68.5mg,0.30mmol)、碳酸鉀(1.45g,10.5mmol)、二甲苯(10mL)之後，於氮環境下，在室溫攪拌30分鐘，進一步加熱回流，並攪拌24小時。反應結束後，趁熱進行過濾，以甲苯與二氯甲烷洗淨。將濾液減壓濃縮，將所得到之粗製物精製，得到標題化合物(2.83g)。產率82%。

¹ H-NMR(400M=Hz,CDCl₃ )δ8.18(d,J=2.44Hz,1H),8.09(dd,J=8.78Hz,2.20Hz,1H),7.01(d,J=8.78Hz,1H),4.36(q,J=7.07Hz,2H),3.90(d,J=6.34Hz,2H),2.77(s,3H),2.26-216(m,1H),1.39(t,J=7.19Hz,3H),1.09(d,J=6.83Hz,6H)。

[實施例10]

2-(3-氰基-4-異丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸第三丁酯的合成

於試管型反應容器(10mL)加入參考例1所得到之4-甲基噻唑-5-羧酸第三丁酯(59.8mg,0.3mmol)、參考例3所得到之5-溴-2-異丁氧基苯甲腈(76.2mg,0.3mmol)、醋酸鈀(6.7mg. 0.030mmol)、配位子、鹼(0.60mmol)、溶劑(1mL)之後，將氮氣充填至反應容器，在密封的狀態加熱至120℃並攪拌。反應結束後，將反應液的一部份以DMSO稀釋，以HPLC對所得到之溶液作測定，將化合物A～D及TM之HPLC area%合計修正為100%，由標的物質之HPLC area%算出標的物質之計算產率。從標的物質之HPLC area%計算出標的物質之計算產率，係藉由代入以下的計算式而進行。

TM的產率(%)=TM的總量(mol)/[{B的總量(mol)+D的總量(mol)×2+TM的總量(mol)}/2+{A的總量(mol)+C的總量(mol)×2+TM的總量(mol)}/2]×100

各化合物的總量(mol)=HPLC面積值(mAU)/各化合物每1mol的HPLC面積值(mAU/mol)

High Performance Liquid Chromatography

Analytical System：G1315A Hewlett Packard series1100

Software：ChemStation for LC 3D

Experimantal Condition：

Column：Imtakt Cadenza CD-C18 4.6×100mm

Flow：1.0mL/min

Wave_Lenght：254nm

Temparature：40℃

A_Solvent：5%MeCN/95%H₂ O+0.05%TFA

B_Solvent：95%MeCN/5%H₂ O+0.05%TFA

Gradient：

01min 10% B_Solv.

17min 1050% B_Solv.

714min 5080% B_Solv.

1416min 80100% B_Solv.

1620min 100% B_Solv.

2022min 10010% B_Solv.

2225min 10% B_Solv.

將本實施例中的結果揭示於以下。

表中的簡稱如以下所表示。

DME：二甲氧基乙烷

NMP：N-甲基吡咯烷酮

EA：醋酸乙酯

CPME：環戊基甲基醚

HBF₄ ：四氟硼酸

dppp：1,1’-雙(二苯膦)丙烷

dppe：1,1’-雙(二苯膦)乙烷

dppb：1,1’-雙(二苯膦)丁烷

dppf：1,1’-雙(二苯膦)二茂鐵

PCy3：三環己基膦

PivOH：三甲基乙酸

n-Oct.：正辛基

[實施例11]

2-(3-氰基-4-異丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的合成

於試管型反應容器(10mL)加入4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(85.5mg,0.5mmol)、參考例3所得到之5-溴-2-異丁氧基苯甲腈(127.1mg,0.5mmol)、鈀物種、配位子、鹼(1.0mmol)、添加物(0.15mmol)、溶劑(1.7mL)之後，將氮氣充填至反應容器，在密封的狀態加熱至120℃並攪拌。反應結束後，將反應液的一部份以DMSO稀釋，以HPLC對所得到之溶液作測定，將化合物A～D及TM之HPLC area%合計修正為100%，由標的物質之HPLCarea%算出標的物質之計算產率。將結果揭示於表10。

High Performance Liquid Chromatography

Analytical System：G1315 A Hewlett Packard series1100

Software：ChemStation for LC 3D

Experimantal Condition：

Column：Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl 5um 4.6×100mm

Flow：1.0mL/min

Wave Length：240nm

Temparature：40℃

ASolvent：5%MeCN/95%H₂ O+0.05%TFA

Bsolvent：95%MeCN/5%H₂ O+0.05%TFA

Gradient：

01min 10% B_Solv.

114min 1070% B_Solv.

1424min 7080% B_Solv.

2425min 80100% B_Solv.

2530min 100% B_Solv.

3032min 10010% B_Solv.

3235min 10% B_Solv.

[實施例12]

2-(3-氰基-4-異丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的合成

於試管型反應容器(20mL)加入4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(381.2mg,1.5mmol)、參考例3所得到之5-溴-2-異丁氧基苯甲腈(256.8mg,1.5mol)、醋酸鈀(6.7mg,0.030mmol)、二(第三丁基)環己基膦(13.7mg,0.060mmol)、碳酸鉀(414.6mg,3.0mmol)、添加物(0.45mmol)、二甲苯(5.0mL)之後，將氮氣充填至反應容器，在密封的狀態加熱至120℃，攪拌5小時。反應結束後，將反應液的一部份以DMSO稀釋，以HPLC對所得到之溶液作測定，將化合物A～D及TM之HPLC area%合計修正為100%，由標的物質之HPLC area%算出標的物質之計算產率。將結果揭示於表11。

High Performance Liquid Chromatography

Analytical System：G1315A Hewlett Packard series1100

Software：ChemStation for LC 3D

Experimantal Condition：

Column：Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl 5um4.6×100mm

Flow：1.0mL/min

Wave Length：240nm

Temparature：40℃

ASolvent：5%MeCN/95%H₂ O+0.05%TFA

Bsolvent：95%MeCN/5%H₂ O+0.05%TFA

Gradient：

01min 10% B_Solv.

114min 1070% B_Solv.

1424min 7080%B_Solv.

2425min 80100% B_Solv.

2530min 100% B_Solv.

3032min 10010% B_Solv.

3235min 10% B_Solv.

[產業上之可利用性]

使本發明之式(1)所表示之苯基衍生物與式(2)所表示之雜環衍生物在過渡金屬化合物存在下偶合而得到式(3)所表示之苯基取代雜環衍生物的新穎偶合法，可用在以短步驟且進一步以高產率且低成本製造高尿酸血症治療藥的黃嘌呤氧化酶阻礙藥或其中間體。

Claims

一種製造苯基取代雜環衍生物之方法，其特徵為藉由使下述式(1)所表示之化合物、與下述式(2)所表示之化合物，在鎳以外之過渡金屬之過渡金屬化合物存在下發生反應，而製造下述式(3)所表示之苯基取代雜環衍生物； [式(1)之中，R¹ 係表示氫原子或鹵素原子；R² 係表示氫原子、氰基、硝基、鹵素原子、甲醯基或鹵甲基；A係表示氫原子、C₁ ~C₈ 烷基、C₃ ~C₆ 環烷基、苯基、氟原子(只限於X為鍵結鍵的情況)或羥基之保護基(只限於X為氧原子的情況)；A亦可經過1~3個取代基取代，該取代基係表示從鹵素原子、C₁ ~C₄ 烷基、C₁ ~C₄ 烷氧基、C₁ ~C₄ 烷基硫代基、C₃ ~C₆ 環烷基、苯基、苯氧基以及吡啶基所構成之群中所選出之基；X係表示鍵結鍵(但是只限於A為苯基或氟原子的情況)或氧原子； Y係表示脫離基]， [式(2)之中，H係表示氫原子；R³ 係表示COOR^3a 或COR^3b ；R^3a 係表示氫原子、C₁ ~C₄ 烷基或羧基之酯系保護基；R^3b 係表示羧基之醯胺系保護基，其係與鄰接的羰基形成醯胺；R⁴ 係表示鹵素原子或C₁ ~C₄ 烷基] [式(3)之中，A、X、R¹ 及R² 係與式(1)之定義相同，R³ 及R⁴ 係與式(2)之定義相同]。
如申請專利範圍第1項之製造方法，其中A係C₁ ~ C₅ 烷基。
如申請專利範圍第1項之製造方法，其中A係異丁基。
如申請專利範圍第1~3項中任一項之製造方法，其中X係氧原子。
如申請專利範圍第1項之製造方法，其中R¹ 係氫原子。
如申請專利範圍第1項之製造方法，其中R² 係氰基。
如申請專利範圍第1項之製造方法，其中Y係表示鹵素原子、-OCO₂ -(C₁ ~C₄ 烷基)、-OCO₂ -(苯基)、-OSO₂ -(C₁ ~C₄ 烷基)、-OSO₂ -(苯基)或重氮基，Y中之C₁ ~C₄ 烷基亦可經過1~3個鹵素原子取代，苯基亦可經過1~3個鹵素原子或C₁ ~C₄ 烷基取代。
如申請專利範圍第1項之製造方法，其中R⁴ 係甲基。
如申請專利範圍第1項之製造方法，其中過渡金屬化合物係0價鈀或1價或2價鈀之鹽。
如申請專利範圍第1項之製造方法，其中過渡金屬化合物係醋酸鈀(II)(Pd(OAc)₂ )、丙酸鈀(II)(Pd(O(C=O)CH₂ CH₃ )₂ )、2-甲基丙酸鈀(II)(Pd(O(C=O)CH(CH₃ )₂ )₂ )、三甲基乙酸鈀(Pd(OPiv)₂ )、氯化鈀(II)(PdCl₂ )、溴化鈀(I)(Pd₂ Br₂ )或氫氧化鈀(II)(Pd(OH)₂ )。
如申請專利範圍第1項之製造方法，其中過渡金屬化合物係醋酸鈀(II)(Pd(OAc)₂ )、丙酸鈀(II)(Pd(O(C=O)CH₂ CH₃ )₂ )、2-甲基丙酸鈀(II)(Pd(O(C=O)CH(CH₃ )₂ )₂ )或三甲基乙酸鈀(Pd(OPiv)₂ )。
如申請專利範圍第1項之製造方法，其中反應中進一步存在可與過渡金屬化合物配位的配位子。
如申請專利範圍第12項之製造方法，其中該配位子係膦系配位子。
如申請專利範圍第13項之製造方法，其中該膦系配位子係三(第三丁基)膦、二(第三丁基)甲基膦、第三丁基二環己基膦、二(第三丁基)環己基膦、三(環己基)膦、2-二環己基膦-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯、2-二環己基膦-2’,4’,6’-三異丙基-1,1-聯苯或該等之鹽。
如申請專利範圍第1項之製造方法，其中反應中進一步存在鹼。
如申請專利範圍第15項之製造方法，其中該鹼係碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫或氟化四正丁基銨。
如申請專利範圍第1項之製造方法，其中反應中進一步存在銀鹽。
如申請專利範圍第17項之製造方法，其中該銀鹽係碳酸銀。
如申請專利範圍第1項之製造方法，其中反應中進一步存在C₁ ~C₁₂ 之羧酸或其鹽。
如申請專利範圍第19項之製造方法，其中該羧酸或其鹽係2-甲基丙酸、三甲基乙酸或該等之鹽。