JP2012096999A - ニッケル触媒を用いたカップリング法によるフェニル置換複素環誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

【課題】痛風・高尿酸血症等の治療に有用なキサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェニル置換複素環誘導体又はその中間体の、低コストかつ短工程の効率的な製造法を提供すること。
【解決手段】触媒として安価なニッケル化合物を使用して、フェニル誘導体のフェニル環と複素環誘導体上のＣ−Ｈ結合とを直接カップリングする（下例）ことによるフェニル置換複素環誘導体又はその中間体の製造法。該ニッケル化合物としては、０価のニッケル、又は２価のニッケルの塩であり、特に、ニッケル化合物が、酢酸ニッケル（ＩＩ）、ビス（１，５‐シクロオクタジエン）ニッケル（ＩＩ）、塩化ニッケル（ＩＩ）又はそれらの水和物であることが好ましい。該反応中、さらにニッケル化合物に配位し得る配位子、特に、２，２’−ビピリジルが存在することが好ましい。該反応中、さらに塩基、特に、ｔｅｒｔ−ブトキシリチウムが存在することが好ましい。

【選択図】なし

Description

本発明は、ニッケル触媒を用いたフェニル誘導体と複素環誘導体との新規なカップリング法を用いたフェニル置換複素環誘導体の製造方法に関するものである。更に詳細には、本発明は例えば痛風、高尿酸血症治療剤等のキサンチンオキシダーゼ阻害剤として有用なフェニル置換複素環誘導体又はその中間体の優れた製造方法に関するものである。

痛風は高尿酸血症を基礎疾患とし、発作の寛解後は高尿酸血症の改善療法が行なわれる。高尿酸血症の治療薬は大別して尿酸排泄促進剤と尿酸合成阻害剤（キサンチンオキシダーゼ阻害剤）に分けられ、疾患の態様や程度に応じて適宜選択される。

キサンチンオキシダーゼ（ＸＯＤ）阻害剤としては、２−フェニルチアゾール誘導体（特許文献１〜６、非特許文献１）、３−フェニルイソチアゾール誘導体（特許文献７、８）フェニルピラゾール誘導体（特許文献９〜１１）、２−フェニルオキサゾール誘導体（特許文献１２）、及びフェニルヘテロアリール誘導体（特許文献１３）が挙げられる。特許文献１〜１２で記載されている特許文献記載の製造法は、反応を直線的に連続させた製造方法で複素環を構築していく方法で工程数が長い。特許文献１３に記載されている製造法はフェニル環と複素環を直接カップリングして骨格を構築する方法で工程数が短い。しかしながら、この方法ではボロン化合物を製造する必要があるためコストが高く、短工程、低コストの製造方法という観点ではまだ十分とは言えないものである。

ボロン化合物を用いることなく、複素環上のＣ−Ｈ結合を直接フェニル環と結合させる製造法としては、触媒として、パラジウム（非特許文献２〜４）、ロジウム（非特許文献５）、又はイリジウム（非特許文献６）等を使用した例が報告されているが、いずれも高価な金属触媒である。近年、安価な銅（非特許文献７）を用いたカップリングも報告されてきている。安価なニッケル触媒を用いたカップリング反応（非特許文献８〜１１）はこれまでも報告されているが、Ｃ−Ｈ結合でのビアリールカップリングに用いることについては報告されていない。

国際公開第92/09279号パンフレット 特開平6-293746号公報 特開平6-32674号公報 特開平6-345724号公報 特開平10-139770号公報 特開平11-60552号公報 特開昭57-85379号公報 特開平6-211815号公報 特開昭59-95272号公報 国際公開第98-18765号パンフレット 特開平10-310578号公報 特開平6-65210号公報 国際公開第2007-097403号パンフレット

Heterocycles 1998:47,857 J. Am. Chem. Soc. 2003:125,1700 J. Am. Chem. Soc. 2006:128,16496 Angew. Chem., Int. Ed. 2007:46,7996 J. Am. Chem. Soc. 2008:130,14926 Chem. Comm. 2004:1926 J. Am. Chem. Soc. 2007:129,12404 Angew. Chem., Int. Ed. 2004:43,2428 Angew. Chem., Int. Ed. 2008:47,4866 J. Am. Chem. Soc. 2008:130,14468 J. Am. Chem. Soc. 2008:130,14422

本発明が解決しようとする課題は、前記公知製造法とは異なる、痛風・高尿酸血症治療剤等のキサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェニル置換複素環誘導体又はその中間体の、低コストかつ短工程の優れた製造法を提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、触媒として安価なニッケル化合物を使用して、フェニル誘導体のフェニル環と複素環誘導体上のＣ−Ｈ結合とを直接カップリングできるという知見を得た。

すなわち本発明は、以下のものに関する。
［１］下記式（１）

［式（１）において、
Ｒ^１は、水素原子又はハロゲン原子を表し；
Ｒ^２は、水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ホルミル基、又はハロメチル基を表し；
Ａは、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基、フッ素原子（Ｘが結合手の場合に限る）、又は水酸基の保護基（Ｘが酸素原子の場合に限る）を表し、
Ａは１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かかる置換基は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、及びピリジル基からなる群から選ばれる基を表し；
Ｘは、結合手(ただし、Ａが、フェニル基、又はフッ素原子の場合に限る)、又は酸素原子を表し；
Ｙは、脱離基を表す。］
で表される化合物と、下記式（２）

［式（２）において、
Ｈは、水素原子を表し；

Ｒ^３は、ＣＯＯＲ^３ａ、又はＣＯＲ^３ｂを表し；
Ｒ^３ａは、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、又はカルボキシル基の保護基を表し；
Ｒ^３ｂは、カルボキシル基のアミド系保護基を表し；
Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルを表し；
Ｗは、酸素原子、又は硫黄原子を表す。］
で表される化合物とを、ニッケル化合物存在下において反応させることによる、
下記式（３）

［式（３）において、
Ａ、Ｘ、Ｒ^１、及びＲ^２は式（１）の定義と同じであり、Ｂ、及びＲ^３は式（２）の定義と同じである。］で表されるフェニル置換複素環誘導体の製造法。
［２］ Ａが、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基である［１］記載の製造法。
［３］ Ａが、イソブチル基である［１］記載の製造法。
［４］ Ｘが、酸素原子である［１］〜［３］のいずれかに記載の製造法。
［５］ Ｒ^１が、水素原子である［１］〜［４］のいずれかに記載の製造法。
［６］ Ｒ^２が、シアノ基である［１］〜［５］のいずれかに記載の製造法。
［７］ Ｙが、ハロゲン原子、−ＯＣＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）、−ＯＣＯ_２−（フェニル基）、−ＯＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）、−ＯＳＯ_２−（フェニル基）、又はジアゾニウム基であり、
Ｙ中の、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、フェニル基は１〜３個の、ハロゲン原子又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されていてもよい［１］〜［６］のいずれかに記載の製造法。
［８］ Ｂが、以下の基である［１］〜［７］のいずれかに記載の製造法。

［９］ Ｒ^４が、メチル基である［１］〜［８］のいずれかに記載の製造法。
［１０］ ニッケル化合物が、０価のニッケル、又は２価のニッケルの塩である［１］〜［９］のいずれかに記載の製造法。
［１１］ ニッケル化合物が、酢酸ニッケル（ＩＩ）（Ｎｉ(ＯＡｃ)_２）、ビス（１，５‐シクロオクタジエン）ニッケル（ＩＩ）（Ｎｉ(ｃｙｃｌｏｏｃｔａ−１，５−ｄｉｅｎｅ)_２）、塩化ニッケル（ＩＩ）（ＮｉＣｌ_２）、又はそれらの水和物である［１］〜［９］のいずれかに記載の製造法。
［１２］ 反応中、さらにニッケル化合物に配位し得る配位子が存在する［１］〜［１１］のいずれかに記載の製造法。
［１３］ 該配位子が、２，２’−ビピリジルである［１２］記載の製造法。
［１４］ 反応中、さらに塩基が存在する［１］〜［１３］のいずれかに記載の製造法。
［１５］ 該塩基が、ｔｅｒｔ−ブトキシリチウムである［１４］記載の製造法。

本発明によれば、安価なニッケル触媒を用いて、フェニル誘導体（式（１）で表される化合物）と複素環誘導体（式（２）で表される化合物）とをカップリング反応することにより、低コストかつ短工程で、フェニル置換複素環誘導体（式（３）で表される化合物）を得ることができる。

また、短工程であることから、フェニル置換複素環誘導体（式（３）で表される化合物）を高収率で製造することができる。

本明細書で単独又は組み合わせて用いられる用語を以下に説明する。特段の記載がない限り、各置換基の説明は、各部位において共通するものとする。なお、置換基及び変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定な化合物をもたらす場合にだけ許される。置換基自身が２個以上の基で置換される場合、これらの多数の基は、安定な構造が生じる限り、同じ炭素又は異なる炭素に存在し得る。

本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を意味する。

本発明において「Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基」とは、炭素数が１〜８個の飽和の直鎖又は分岐状脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１,１−ジメチルブチル基、２,２−ジメチルブチル基、３,３−ジメチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、及びｎ−オクチル基等が挙げられる。

本発明において「Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基」とは、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」とオキシ基とからなる基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、及びｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が挙げられる。

本発明において「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基」とは、３〜６個の炭素原子からなる環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブタニル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基等が挙げられる。

本発明において「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ基」とは、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」とチオ基とからなる基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、及びｔｅｒｔ−ブチルチオ基等が挙げられる。

本発明において「ハロメチル基」とは、１個以上のハロゲン原子で置換されたメチルを意味し、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、クロロメチル基、トリブロモメチル基、ジブロモメチル基、及びブロモメチル基等が挙げられる。

本発明において、「脱離基」とは、置換反応又は脱離反応等において、反応基質から離れていく原子又は原子団を意味する。かかる「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子、−ＯＣＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）、−ＯＣＯ_２−（フェニル基）、−ＯＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）、−ＯＳＯ_２−（フェニル基）、及びジアゾニウム基（−Ｎ^＋≡Ｎ）等が挙げられる。また、脱離基を構成する、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、フェニル基は１〜３個の、ハロゲン原子又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されていてもよい。ただし、これらに限定されない。

「水酸基の保護基」とは、水酸基を保護する基を意味する。このような「水酸基の保護基」は、当技術分野に周知であるが、エーテル系保護基、シリルエーテル系保護基、エステル系保護基、カルボナート系保護基、ホスフィン系保護基、スルホナート系保護基等に分類され、例えば、ベンジルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、フェニルチオメチル基、フェナシルメチル基、４−ブロモフェナシルメチル基、シクロプロピルメチル基、アリル基、プロパルギル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、４−（ジメチルアミノ）カルボニルベンジル基、４−メチルスルフィニルベンジル基、９−アントラニルメチル基、４−ピコリル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ホルミル基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）、ベンゾイル基、４−オキソ−ペンタノイル基、ピバロイル基、メチルエステル基、１−アダマンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、４−メチルスルフィニルベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジメチルペント−３−イルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）、メタンスルホニル基、及びトルエンスルホニル基等、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９４年）、（第４版、２００６年）」のフェノールの保護基に記載される基等を挙げることができる。ただし、ここに例示した基に限定されず、水酸基の保護基として利用される基であればよい。ここで、Ａとしての水酸基の保護基は、Ｘが酸素原子の場合に水酸基の保護基として用いられるものである。例えば、ベンジル基が保護基の場合、Ａ−Ｘ−はＰｈＣＨ_２−Ｏ−となる。

「カルボキシル基の保護基」とは、カルボキシル基を保護する基を意味する。このような「カルボキシル基の保護基」は、当技術分野に周知であり、エステル系保護基、アミド系保護基等に分類される。ただし、本発明における「カルボキシル基の保護基」とは、後述する「カルボキシル基のアミド系保護基」と区別して、エステル系保護基を意味する。このような「カルボキシル基の保護基」としては、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、９−フルオレニルメチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、メトキシエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、フェニルアセトキシメチル基、トリイソプロピルシリルメチル基、ｐ−ブロモフェナシル基、α−メチルフェナシル基、ｐ−メトキシファナシル基、デシル基、カルボキサミドメチル基、ｐ−アゾベンゼンカルボキサミドメチル基、Ｎ−フタルイミドメチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−ハロエチル基、ω−クロロアルキル基、２−（トリエチルシリル）エチル基、２−メチルチオエチル基、１，３−ジチアニル−２−メチル基、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル基、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル基、２−（２‘−ピリジル）エチル基、２−（ｐ−メトキシフェニル）エチル基、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル基、１−メチル−１−フェニルエチル基、２−（４−アセチル−２−ニトロフェニル）エチル基、２−シアノエチル基、ジシクロプロピルメチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アリル基、メタリル基、２−メチルブト−３−エン−２−イル基、３−メチルブト−２−（プレニル）基、３−ブテン−１−イル基、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル基、シンナミル基、α−メチルシンナミル基、プロプ−２−インイル（プロパルギル）基、フェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、２，６−ジイソプロピルフェニル基、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルフェニル基、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル基、ｐ−（メチルチオ）フェニル基、ペンタフルオロフェニル基、ベンジル基、トリフェニルメチル基、ジフェニルメチル基、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル基、９−アントラニルメチル基、２−（９，１０−ジオキソ）アントラニルメチル基、５−ジベンゾスベリル基、１−ピレニルメチル基、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル基、２，４，６−トリメチルベンジル基、ｐ−ブロモベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，６−ジメトキシベンジル基、４−（メチルスルフィニル）ベンジル基、４−スルホベンジル基、４−アジドメトキシベンジル基、ピペロニル基、４−ピコニル基、ｐ−Ｐ−ベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｉ−プロピルジメチルシリル基、フェニルジメチルシリル基、ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）メチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ基、オキサゾール基、２−アルキル−１，３−オキサゾリン基、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン基、２，２−ビストリフルオロメチル−４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン基、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン基、及びジオキサノン基等、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９４年）、（第４版、２００６年）」のカルボキシル基の保護基に記載される基を挙げることができる。ただし、ここに例示した基に限定されず、カルボキシル基の保護基として利用される基であればよい。ここで例示した保護基は、保護するカルボキシル基の酸素原子と結合する。

本発明における「カルボキシル基のアミド系保護基」とは、周知の「カルボキシル基の保護基」のうちアミド系保護基等に分類されるものであり、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、５，６−ジヒドロフェナントリジル基、ｏ−ニトロフェニルアミノ基、Ｎ−７−ニトロインドリル基、Ｎ−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、Ｎ−フェニルヒドラジル基、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルヒドラジル基等、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９４年）、（第４版、２００６年）」のカルボキシル基の保護基に記載される基を挙げることができる。ただし、ここに例示した基に限定されず、カルボキシル基の保護基として利用されるアミノ基であればよい。

本発明のうち、例えば「Ｃ_１」等の「Ｃ」は炭素原子を表し、その後に付く数字は炭素数を表す。例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_６」は炭素数１から炭素数６までの範囲を表す。もちろんであるが、本発明において、炭素数が異なれば、その炭素数を有するその基を意味することとなる。例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」は、「Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基」で定義するアルキル基の炭素数が１から４であるものを意味する。他の基における炭素数の扱いも同様である。

本発明における「ジアゾニウム基」は塩を形成し、かかる塩としては、フッ化塩、塩化塩、臭化塩、ヨウ化塩、及びテトラフルオロボラン塩等を挙げることができる。

本発明で使用する略称は以下の通りである。
ＴｆＯ：トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ＭｓＯ：メタンスルホニルオキシ基、ＴｓＯ：トルエンスルホニルオキシ基、Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基、ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基、ｉ−Ｂｕ：イソブチル基、ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基、ＭｅＯ：メトキシ基、Ｐｈ：フェニル基、ＯＡｃ：アセチルオキシ基、４−ＭｅＯ−Ｐｈ：４−メトキシ−フェニル基
本発明は、前記式（１）

で表される化合物と、下記式（２）

で表される化合物とを、ニッケル化合物存在下において反応させることによる、下記式（３）

で表されるフェニル置換複素環誘導体を製造する方法に関する。

前記式（１）及び（３）中、Ｒ^１は、水素原子、又はハロゲン原子を表す。

Ｒ^１における「ハロゲン原子」としては、塩素原子、又はフッ素原子が好ましく、さらにはフッ素原子が好ましい。
Ｒ^１全体としては、水素原子が好ましい。

前記式（１）及び（３）中、Ｒ^２は、水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ホルミル基、又はハロメチル基を表す。

Ｒ^２における「ハロゲン原子」としては、臭素原子が好ましい。

Ｒ^２における「ハロメチル基」としては、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、又はトリフルオロメチル基が好ましい。

Ｒ^２全体としては、シアノ基、ニトロ基、又はホルミル基が好ましく、中でもシアノ基が好ましい。

前記式（１）及び（３）中、Ａは、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基、フッ素原子（Ｘが結合手の場合に限る）、又は水酸基の保護基（Ｘが酸素原子の場合に限る）を表す。ここで、Ａとしての水酸基の保護基は、Ｘが酸素原子である場合に水酸基の保護基として用いられるものである。例えば、保護基がベンジル基の場合、Ａ−Ｘ−はＰｈＣＨ_２−Ｏ−となる。

また、Ａは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かかる置換基は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、及びピリジル基からなる群から選ばれる基を表す。

Ａにおける「Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、又はネオペンチル基が好ましく、中でもイソブチル基、又はネオペンチル基が好ましく、さらにはイソブチル基が好ましい。

Ａ全体としては、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基が好ましい。

前記式（１）及び（３）中、Ｘは、結合手(ただし、Ａが、フェニル基、又はフッ素原子の場合に限る。)、又は酸素原子を表す。中でも、酸素原子が好ましい。

前記式（１）中、Ｙは、脱離基を表す。中でも、ハロゲン原子、−ＯＣＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）、−ＯＣＯ_２−（フェニル基）、−ＯＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）、−ＯＳＯ_２−（フェニル基）、又はジアゾニウム基が好ましい。

Ｙとしての脱離基が「−ＯＣＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）」、又は「−ＯＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）」である場合、かかるＹ中の「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」としては、メチル基が好ましい。

Ｙとしての脱離基が「−ＯＣＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）」、又は「−ＯＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）」である場合、かかるＹ中の「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。かかる「ハロゲン原子」としては、フッ素原子が好ましく、特に３個のフッ素原子で置換されていることが好ましい。
Ｙとしての脱離基が「−ＯＣＯ_２−（フェニル基）」、又は「−ＯＳＯ_２−（フェニル基）」である場合、かかるＹ中の「フェニル基」は１〜３個の、ハロゲン原子又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されていてもよい。かかる「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」としては、メチル基が好ましい。

Ｙとしての脱離基が「ハロゲン原子」である場合、「ハロゲン原子」としては、ヨウ素原子、臭素原子、又は塩素原子が好ましく、中でもヨウ素原子、又は臭素原子が好ましく、特にヨウ素原子が好ましい。
「ジアゾニウム基」は塩を形成し得る。Ｙとしての脱離基が「ジアゾニウム基」である場合、「ジアゾニウム基」の塩としては、テトラフルオロボラン塩が好ましい。
Ｙ全体としては、ヨウ素原子、臭素原子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が好ましい。
前記式（２）中、Ｈは、水素原子を表す。
前記式（２）及び（３）中、Ｂは、下記式から選択される基を表す。

中でも、以下の基が好ましい。

前記式（２）及び（３）中、Ｒ^３は、ＣＯＯＲ^３ａ、又はＣＯＲ^３ｂを表す。

Ｒ^３ａは、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、又はカルボキシル基の保護基を表す。ここで、Ｒ^３ａとしてのカルボキシル基の保護基は、Ｒ^３ａが置換するカルボキシル基を保護するものである。
Ｒ^３ａとしては、水素原子、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル基が好ましい。
Ｒ^３ｂは、カルボキシル基のアミド系保護基を表す。
Ｒ^３全体としては、ＣＯＯＲ^３ａが好ましい。
前記式（２）及び（３）中、Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル基を表す。
Ｒ^４における「ハロゲン原子」としては、フッ素原子が好ましい。
Ｒ^４における「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」としては、メチル基が好ましい。
Ｒ^４全体としては、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基が好ましく、中でもメチル基が好ましい。
前記式（２）及び（３）中、Ｗは、酸素原子、又は硫黄原子を表す。
前記式（３）において、Ａ、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２の定義及び好ましい基は、式（１）のものとそれぞれ同じであり、Ｂ、Ｒ^３の定義及び好ましい基は式（２）のものとそれぞれ同じである。

式（１）に表される化合物の具体的な例を表１〜４に、式（２）に表される化合物の具体的な例を表５〜７に、列挙する。ただし、式（１）及び式（２）に表される化合物は、かかる具体例に限定されるものではない。

本発明の製造法は、触媒としてニッケル化合物を用いることが特徴である。本発明の製造法において、使用するニッケル化合物としては、特に限定されないが、中でも、０価のＮｉ（０）、又は２価のＮｉ（ＩＩ）の塩が好ましい。

Ｎｉ（ＩＩ）の塩としては、酢酸ニッケル（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸ニッケル（ＩＩ）、硝酸ニッケル（ＩＩ）、塩化ニッケル（ＩＩ）、臭化ニッケル（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）アセチルアセトナート、過塩素酸ニッケル（ＩＩ）、クエン酸ニッケル（ＩＩ）、シュウ酸ニッケル（ＩＩ）、シクロヘキサン酪酸ニッケル（ＩＩ）、安息香酸ニッケル（ＩＩ）、ステアリン酸ニッケル（ＩＩ）、ステアリン酸ニッケル（ＩＩ）、スルファミンニッケル（ＩＩ）、炭酸ニッケル（ＩＩ）、チオシアン酸ニッケル（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ニッケル（ＩＩ）、ビス（１，５‐シクロオクタジエン）ニッケル（ＩＩ）、ビス（ ４ ‐ジエチルアミノジチオベンジル）ニッケル（ＩＩ）、シアン化ニッケル（ＩＩ）、フッ化ニッケル（ＩＩ）、ホウ化ニッケル（ＩＩ）、ホウ酸ニッケル（ＩＩ）、次亜リン酸ニッケル（ＩＩ）、硫酸アンモニウムニッケル（ＩＩ）、水酸化ニッケル（ＩＩ）、シクロペンタジエニルニッケル（ＩＩ）、及びこれらの水和物、ならびにこれらの混合物等が挙げられる。

０価のＮｉ（０）、２価のＮｉ（ＩＩ）の塩としては、配位子を事前に配位させた化合物を使用してもよい。

本発明の製造法において、ニッケル化合物とともに、ニッケルに配位し得る配位子を存在させてもよい。かかる本発明の製造法に使用する配位子としては、カルボン酸系、アミド系、ホスフィン系、オキシム系、スルホン酸系、１，３−ジケトン系、シッフ塩基系、オキサゾリン系、ジアミン系、一酸化炭素、及びカルベン系、の配位子等が挙げられる。ただし、この限りではない。配位子における配位原子は窒素原子、リン原子、酸素原子及び硫黄原子等であり、配位子には配位原子を１箇所のみ有する単座配位子と２箇所以上を有する多座配位子がある。一酸化炭素、カルベン系に関しては、炭素原子を配位原子とする。

単座の配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリメトキシホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ（ｉ−プロピル）ホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン、トリ（イソプロポキシ）ホスフィン、トリ（シクロペンチル）ホスフィン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、トリ（オルト−トルイル）ホスフィン、トリ（メシチル）ホスフィン、トリ（フェノキシ）ホスフィン、トリ−（２−フリル）ホスフィン、ビス（ｐ−スルホナートフェニル）フェニルホスフィンカリウム、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）メチルホスフィン、メチルジフェニルホスフィン、ジメチルフェニルホスフィン、トリエチルアミン、及びピリジン等が挙げられる。

二座の配位子としては、２，２’−ビピリジル、４，４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）ビピリジル、フェナントロリン、２，２’−ビピリミジル、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、２−（ジメチルアミノ）エタノール、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、２−アミノメチルピリジン、又は（ＮＥ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチリデン）アニリン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェロセン、ジフェニルホスフィノメタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、１，２−ビス（ジペンタフルオロフェニルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）エタン、１，３−（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、１，２−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）プロパン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン、１，５−シクロオクタジエン、ＢＩＮＡＰ、ＢＩＰＨＥＭＰ、ＰＲＯＰＨＯＳ、ＤＩＯＰ、ＤＥＧＵＰＨＯＳ、ＤＩＰＡＭＰ、ＤｕＰＨＯＳ、ＮＯＲＰＨＯＳ、ＰＮＮＰ、ＳＫＥＷＰＨＯＳ、ＢＰＰＦＡ、ＳＥＧＰＨＯＳ、ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ、ＪＯＳＩＰＨＯＳ等、及びこれらの混合物が挙げられる。

ＢＩＮＡＰとしては、ＢＩＮＡＰの誘導体も含まれ、具体例としては、２，２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル、２，２’−ビス(ジ―ｐ―トリルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス(ジ―ｐ―第３級ブチルフェニルホスフィノ) −１,１’−ビナフチル、２，２’−ビス(ジ−ｍ−トリルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス(ジ−３，５−ジメチルフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス(ジ−ｐ−メトキシフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス(ジシクロペンチルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル、２−ジ(β−ナフチル)ホスフィノ−２’−ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル、及び２−ジフェニルホスフィノ−２’−ジ( p -トリフルオロメチルフェニル)ホスフィノ−１，１’−ビナフチル等が挙げられる。

ＢＩＰＨＥＭＰとしては、ＢＩＰＨＥＭＰの誘導体も含まれ、具体例としては、２，２’−ジメチル−６，６’−ビス(ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメチル−６，６’−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメチル−４，４’−ビス(ジメチルアミノ)−６，６’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビフェニル、２，２’，４，４’−テトラメチル−６，６‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメトキシ−６，６’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビフェニル、２，２’，３，３’−テトラメトキシ−６，６’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビフェニル、２，２’，４，４’−テトラメチル−３，３’ジメトキシ−６，６’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメチル−６，６’−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメチル−６，６’−ビス(ジ−ｐ−第３級ブチルフェニルホスフィノ)−１，１’−ビフェニル、及び２，２’，４，４’−テトラメチル−３，３’−ジメトキシ−６，６’−ビス(ジ−ｐ−メトキシフェニルホスフィノ)−１，１’−ビフェニル等が挙げられる。

本発明の反応に使用する配位子は、場合によっては使用しなくてもよい。また、配位子は、混合物として使用してもよい。

本発明の製造法は、ニッケル化合物とともに塩基を併用してもよい。このような本発明の製造法に用いる塩基としては、特に限定されないが、中でも、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシドの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルアニオンの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロオクタン、又はイミダゾール等が好ましい
本発明の製造法に用いる塩基としての「Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシドの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）」における「Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシド」としては、メトキシド、エトキシド、ｎ−プロピルオキシド、イソプロピルオキシド、ｎ−ブチルオキシド、イソブチルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルオキシド、ｎ−ペンチルオキシド、イソペンチルオキシド、ネオペンチルオキシド、１−メチルプロピルオキシド、ｎ−ヘキシルオキシド、イソヘキシルオキシド、１,１−ジメチルブチルオキシド、２,２−ジメチルブチルオキシド、及び３,３−ジメチルブチルオキシド等が挙げられる。また、これらの混合物を用いてもよい。

本発明の反応に用いる塩基としての「Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルアニオンの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）」における「Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルアニオン」としては、メチルアニオン、エチルアニオン、ｎ−プロピルアニオン、イソプロピルアニオン、ｎ−ブチルアニオン、イソブチルアニオン、ｔｅｒｔ−ブチルアニオン、ｎ−ペンチルアニオン、イソペンチルアニオン、ネオペンチルアニオン、１−メチルプロピルアニオン、ｎ−ヘキシルアニオン、イソヘキシルアニオン、１,１−ジメチルブチルアニオン、２,２−ジメチルブチルアニオン、及び３,３−ジメチルブチルアニオン等が挙げられる。また、これらの混合物を用いてもよい。

本発明の製造法に用いる塩基としては、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシドの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）が好ましく、中でも、ｔｅｒｔ−ブトキシリチウムが好ましい。

本発明の反応に使用する塩基は、場合によっては使用しなくてもよい。

本発明の製造法は、ニッケル化合物とともにＮｉ（ＩＩ）をＮｉ（０）に還元する還元剤を併用してもよい。例えば、亜鉛等が挙げられる。

本反応の製造法において、銀塩を添加してもよい。かかる銀塩としては、例えば、炭酸銀等が挙げられる。

本発明の製造法は広い温度範囲内において実施することができる。一般には、０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃、さらに好ましくは、０℃〜８０℃である。また、反応は常圧の下で行うことが望ましいが、加圧又は減圧下で操作することもできる。反応時間は、０．１〜７２時間であり、好ましくは、０．１〜４８時間である。空気中での反応も可能だが、アルゴンガス、窒素ガス等の反応に悪影響のないガス雰囲気下が望ましい。また、本反応はマイクロ波を照射してもよい。

本発明の製造法に使用する溶媒としては、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン 等）、脂肪族ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン 等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン 等）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトロヒドロフラン、ジオキサン 等）、エステル類（酢酸エチル、プロピオン酸エチル 等）、酸アミド類（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ） 等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル 等）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びこれらの混合溶媒等を挙げることができる。

本発明の製造法に使用するニッケル化合物、配位子の使用量は、使用する式（１）の化合物又は式（２）の化合物の１００モル％以下の範囲で使用してよい。好ましくは２０モル％以下の範囲である。配位子は場合によっては使用しなくてもよい。

本発明の製造法に使用する塩基の使用量は、式（１）の化合物又は式（２）の化合物の１０００モル％以下の範囲で使用してよい。好ましくは２００モル％以下の範囲である。

本発明の製造法に使用する溶媒量は、式（１）の化合物又は式（２）の化合物の重量の１０００倍以下の重量で使用してよい。好ましくは、１００倍以下である。さらに好ましくは、２０倍以下である。

本発明の製造法で使用する、式（１）の化合物、式（２）の化合物、ニッケル化合物、配位子、塩基、溶媒の加える順序については任意であり、使用する試薬の組み合わせにより、最適な順序が選択されてよい。

本発明の製造法に使用される式（１）で表される化合物は以下の方法で製造することが可能である。
合成法（１）

反応式中、Ｘは酸素原子であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｙは式（１）の定義と同じである。Ｌ^１は脱離基を表し、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
具体的には、化合物（ａ）を適当な塩基存在下、適当な溶媒中、適当な温度条件下で化合物（ｂ）と反応させることで、式（１）に示される化合物を製造することができる。

使用する溶媒は特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン 等）、脂肪族ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン 等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン 等）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトロヒドロフラン、ジオキサン 等）、エステル類（酢酸エチル、プロピオン酸エチル 等）、酸アミド類（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ） 等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル 等）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水、及びこれらの混合溶媒等を挙げることができる。

使用する塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシドの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルアニオンの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロオクタン、及びイミダゾール等を挙げることができる。

例えば、本発明の参考例、又は「Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004:14,2547-2550」等を参考に合成することができる。
合成法（２）

反応式中、Ｘは酸素原子であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｙは式（１）の定義と同じである。この反応は光延反応を使用することができる。例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、又は１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（ＴＭＡＤ）等の存在下、かつトリフェニルホスフィン、又はトリブチルホスフィン等の存在下、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、又はトルエン等の溶媒中、０℃から１５０℃の温度範囲で反応を行うことができる。

光延反応及びその類縁反応「Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９６７年，第４０巻，ｐ．２３８０」、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１年，Ｐ．１」、「Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２年，第４２巻，ｐ．３３５」を用いて反応させることで、式（１）に示される化合物を製造することができる。

式（１）で表される化合物は他にも、既存の一般的なエーテル合成の手法を用いて合成可能である。例えば、「丸善（株）社団法人日本化学会編 第４版 実験化学講座２０ 有機合成ＩＩアルコール・アミン− ｐ１８７−２０５」等の一般的な有機合成化学の書物を参考に合成することができる。

式（２）で表される化合物のうち、Ｂがチアゾール環である化合物は、市販されている場合もあるが、例えば、以下のスキームを参考に合成できる。

上記反応スキーム中、Ｒ^３、及びＲ^４は本発明の式（２）における定義と同じである。Ｘ’はハロゲン原子を示す。

工程１のチアゾール環化反応による２-アミノチアゾール誘導体は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ， ２００７年，第４１巻，ｐ．１０５−１０８」、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ， ２００1年，第３５巻，ｐ．９６−９８」、「国際公開第２００５／０７５４３５号パンフレット」、「国際公開第２００５／０２６１３７号パンフレット」等を参考に合成できる。工程２の反応は、「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８５年，第２２巻，ｐ．１６２１−１６３０」、「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ１：Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,１９８２年，第１巻，ｐ．１５９−１６４」、「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８年，第１８巻，ｐ．６２３１−６２３５」を参考に実施可能である。他にも、例えば、「国際公開第２００２／０５１８４９号パンフレット」、「国際公開第２００１／０６２２５０号パンフレット」を参考に式（２）に示されるチアゾール誘導体を合成することができる。

式（２）で表される化合物のうち、Ｂがピリジン環である化合物は、種々市販されており、購入可能であるとともに広く合成法が報告されており、それらの技術を利用することにより合成できる。

式（２）で表される化合物のうち、Ｂがイソキサゾール環、又はイソチアゾール環［式（２）中、Ｗが酸素原子、又は硫黄原子］である化合物は市販されている場合もあるが、例えば、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９６８年，ｐ．５２０９−５２１３」、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７０年，ｐ．３４４−３５０」、「Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，１９６７年，第７９巻，ｐ．４７１−４７２」、「Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１９７３年，第１０６巻，ｐ．３２９１−３３１１」記載の方法を参考に合成できる。

本発明を以下に実施例等によって具体的に説明する。しかし、本発明の範囲はこれらの実施例によっていかなる意味においても制限されるものではない。
本実施例において、分析、精製は以下の機器等を使用した。

ＴＬＣ：Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ_２５４ （０．２５ｍｍ）
Ｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ （２３０−４００ｍｅｓｈ）
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｔｈｉｎ−ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＰＴＬＣ）：Ｗａｋｏｇｅｌ Ｂ５−Ｆ ｓｉｌｉｃａ ｃｏａｔｅｄ ｐｌａｔｅｓ（０．７５ｍｍ）
ＧＣＭＳ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＧＣ−２０１０，ＨＰ−５ ｃｏｌｕｍｎ（３０ｍ×０．２５ｍｍ，Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）
Ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒａ（ＨＲＭＳ）：ＪＥＯＬ ＪＭＳ−７００（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，ＥＩＨＲＭＳ）
Ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ（ＮＭＲ）：ＪＥＯＬ ＪＮＡ−ＥＣＡ−６００（^１Ｈ ６００ＭＨｚ，^１３Ｃ １５０ＭＨｚ）；ＪＥＯＬ Ａ−４００（^１Ｈ ４００ＭＨｚ，^１３Ｃ １００ＭＨｚ）
^１Ｈ−ＮＭＲのシフト値は、ｐｐｍ表示、テトラメチルシランのシフト値（δ０．０ｐｐｍ）を基準として表示した。^１３Ｃ−ＮＭＲのシフト値はＣＤＣｌ３のシフト値（δ７７．０ｐｐｍ）を基準として表示した。データは以下の略称で表示した。
ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ，ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ，ｄｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ，ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ，ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ，ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ，ｂｒ＝ｂｒｏａｄ ｓｉｇｎａｌ）．
なお、参考例及び実施例の^１Ｈ−ＮＭＲにおいて、カルボン酸におけるプロトンシグナルは溶媒等の測定条件により、確認できない場合もある。
［参考例１］
ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの合成

４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（２３８ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（５ｍＬ）との混合物を加熱し均一溶液とした。溶液を減圧濃縮して塩化チオニルを除去して、４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の酸クロリドを得た。得られた酸クロリドのジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブタノール（０．５ｍＬ）とピリジン（３ｍＬ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた粗体に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルを分離後、さらに飽和炭酸ナトリウム水溶液に酢酸エチルを加え、２回抽出（２×２０ｍＬ）した。有機相を合わせて、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた粗体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８３／１７）で精製し、表題化合物（２３０ｍｇ）を得た。収率６９％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．６８（ｓ，１Ｈ）， ２．６９（ｓ，３Ｈ）， １．５２（ｓ，９Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００Ｍｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １７．２， ２０．２， ８２．４， １２４．１， １５４．６， １５９．５， １６１．３．
ＨＲＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１３ＮＯ_２Ｓ：１９９．０６６７，ｆｏｕｎｄ １９９．０６６７．
［参考例２］
５−ヨード−２−イソブトキシベンゾニトリルの合成

２−メチル−１−プロパノール（０．５６ｍＬ，６．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２４２ｍｇ，６０％ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ，６．０６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。懸濁した反応液を０℃で５分間攪拌した後、 １０分間かけて温度を２３℃にした後、再び０℃に冷却した。反応液に２−フルオロ−５−ヨードベンゾニトリル（１．０ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２３℃まで温度上昇させ、その後室温で８時間攪拌した。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた粗体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、表題化合物（１．１５ｇ）を得た。収率９５％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．８０（ｓ，１Ｈ）， ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）， ２．１１−２．２１（ｍ、１Ｈ）， １．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００Ｍｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １９．０， ２８．１， ７５．４， ８０．９， １０４．３， １１４．３， １１４．７， １４１．４, １４２．９， １６０．６．
ＨＲＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１２ＮＯ_２Ｉ：３００．９９６４，ｆｏｕｎｄ ３００．９９５０．
［実施例１］
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの合成

攪拌子を入れた２０ｍＬのガラス反応容器（Ｊ．Ｙｏｕｎｇ（登録商標） Ｏ−ｒｉｎｇ ｔａｐ装備）に、酢酸ニッケル（ＩＩ）（５．３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）、２，２’−ビピリジル（４．７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）、ｔｅｒｔ−ブトキシリチウム（３６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、参考例１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（８９．６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、参考例２で得られた５−ヨード−２−イソブトキシベンゾニトリル（７６．２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、及び無水１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）を加えた。反応容器をＯ−ｒｉｎｇで蓋をし、１００℃に加熱し、４０時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって粗精製した。得られた粗体を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／６ ×３回）で精製し、表題化合物（５９．７ｍｇ）を得た。収率５１％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１６（ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０８（ｄｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）， ２．７３（ｓ，３Ｈ）， ２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ）， １．５９（ｓ，９Ｈ）， １．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００Ｍｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １７．４， １９．０， ２８．１，２８．２， ７５．６， ８２．５， １０２．９， １１２．５， １１５．４， １２３．６， １２６．１， １３１．９， １３２．４， １６０．１， １６１．３， １６２．３， １６６．５．
ＨＲＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３Ｓ：３７２．１５０８，ｆｏｕｎｄ ３７２．１５１１．
［参考例３］
２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸［Ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ（ＴＭＸ−６７）］の合成

実施例１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（３４．６ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応終了後、トルエン（１ｍＬ）を加えて、共沸して減圧濃縮した。この操作を３回行い、表題化合物（２９．４ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を定量的に得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ３．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）， ２．７９（ｓ，３Ｈ）， ２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ）， １．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００Ｍｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １７．６， １９．０， ２８．１， ７５．７， １０２．９， １１２．６， １１５．３， １２５．６， １２９．０， １３２．１， １３２．７， １６２．６， １６２．６， １６２．９， １６８．５．
ＨＲＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_３Ｓ：３１６．０８８２，ｆｏｕｎｄ ３１６．０８７９．

本発明の式（１）で表されるフェニル誘導体と式（２）で表される複素環誘導体とを、ニッケル化合物存在下でカップリングし、式（３）で表されるフェニル置換複素環誘導体を得る新規のカップリング法は、高尿酸血症の治療薬であるキサンチンオキシダーゼ阻害薬又はその中間体を低コストかつ短工程で製造するのに有用である。

Claims (15)

1. 下記式（１）
   

   

   ［式（１）において、
   Ｒ^１は、水素原子又はハロゲン原子を表し；
   Ｒ^２は、水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ホルミル基、又はハロメチル基を表し；
   Ａは、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基、フッ素原子（Ｘが結合手の場合に限る）、又は水酸基の保護基（Ｘが酸素原子の場合に限る）を表し、
   Ａは１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かかる置換基は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、及びピリジル基からなる群から選ばれる基を表し；
   Ｘは、結合手(ただし、Ａが、フェニル基、又はフッ素原子の場合に限る。)、又は酸素原子を表し；
   Ｙは、脱離基を表す。］
   で表される化合物と、下記式（２）
   

   

   ［式（２）において、
   Ｈは、水素原子を表し；
   Ｂは、下記式から選択される基を表し；
   

   

   
   
   
   Ｒ^３は、ＣＯＯＲ^３ａ、又はＣＯＲ^３ｂを表し；
   Ｒ^３ａは、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、又はカルボキシル基の保護基を表し；
   Ｒ^３ｂは、カルボキシル基のアミド系保護基を表し；
   Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルを表し；
   Ｗは、酸素原子、又は硫黄原子を表す。］
   で表される化合物とを、ニッケル化合物存在下において反応させることによる、下記式（３）
   

   

   
   ［式（３）において、
   Ａ、Ｘ、Ｒ^１、及びＲ^２は式（１）の定義と同じであり、Ｂ、及びＲ^３は式（２）の定義と同じである。］で表されるフェニル置換複素環誘導体を製造する方法。
2. Ａが、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基である請求項１記載の製造法。
3. Ａが、イソブチル基である請求項１記載の製造法。
4. Ｘが、酸素原子である請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。
5. Ｒ^１が、水素原子である請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
6. Ｒ^２が、シアノ基である請求項１〜５のいずれかに記載の製造法。
7. Ｙが、ハロゲン原子、−ＯＣＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）、−ＯＣＯ_２−（フェニル基）、−ＯＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）、−ＯＳＯ_２−（フェニル基）、又はジアゾニウム基であり、
   Ｙ中の、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、フェニル基は１〜３個の、ハロゲン原子又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されていてもよい請求項１〜６のいずれかに記載の製造法。
8. Ｂが、以下の基である請求項１〜７のいずれかに記載の製造法。
   

   
9. Ｒ^４が、メチル基である請求項１〜８のいずれかに記載の製造法。
10. ニッケル化合物が、０価のニッケル、又は２価のニッケルの塩である請求項１〜９のいずれかに記載の製造法。
11. ニッケル化合物が、酢酸ニッケル（ＩＩ）、ビス（１，５‐シクロオクタジエン）ニッケル（ＩＩ）、塩化ニッケル（ＩＩ）又はそれらの水和物である請求項１〜９のいずれかに記載の製造法。
12. 反応中、さらにニッケル化合物に配位し得る配位子が存在する請求項１〜１１のいずれかに記載の製造法。
13. 該配位子が、２，２’−ビピリジルである請求項１２記載の製造法。
14. 反応中、さらに塩基が存在する請求項１〜１３のいずれかに記載の製造法。
15. 該塩基が、ｔｅｒｔ−ブトキシリチウムである請求項１４記載の製造法。