[go: up one dir, main page]

CN103910694B - 一种2-芳基腈噻唑衍生物的制备方法 - Google Patents

一种2-芳基腈噻唑衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103910694B
CN103910694B CN201310743947.7A CN201310743947A CN103910694B CN 103910694 B CN103910694 B CN 103910694B CN 201310743947 A CN201310743947 A CN 201310743947A CN 103910694 B CN103910694 B CN 103910694B
Authority
CN
China
Prior art keywords
palladium
group
alkyl
formula
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310743947.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103910694A (zh
Inventor
张
金传飞
张英俊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong HEC Pharmaceutical
Original Assignee
Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong HEC Pharmaceutical filed Critical Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority to CN201310743947.7A priority Critical patent/CN103910694B/zh
Publication of CN103910694A publication Critical patent/CN103910694A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103910694B publication Critical patent/CN103910694B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/06—Zinc compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种新型中间体(II)，及使用其与式(III)所示化合物进行偶联反应制备2‑芳基腈噻唑衍生物(I)的方法：其中，X为Cl、Br或I；Y为F、Cl、Br、I、N2、‑OSO2Ra、‑OCORa或‑OSi(Ra)3；R1为C1‑6烷基或C6‑10芳基；Ra为C1‑6烷基或C6‑10芳基；所述各C1‑6烷基和C6‑10芳基独立任选地被取代。该工艺条件温和，杂质较少，操作简单，安全可控，能耗较低，特别适合工业化生产。本发明同时还公开了制备式(II)所示新型中间体的方法。该方法物料便宜，且不需分离纯化，大大降低了反应成本。

Description

一种2-芳基腈噻唑衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种可用作黄嘌呤氧化酶抑制剂中间体的2-芳基腈噻唑衍生物的制备方法。
背景技术
痛风（Gout）是长期嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所引起的一组异质性、代谢性疾病。高尿酸血症是引起痛风的主因。治疗高尿酸血症的药物大致分为两类：尿酸排泄促进剂和尿酸合成抑制剂（黄嘌呤氧化酶抑制剂）。
非布索坦是第一个非黄嘌醇类新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，其通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，阻止和降低次黄嘌呤、黄嘌呤合成尿酸从而达到降低血尿酸的目的；临床实验表明，其耐受性好，能有效控制血尿水平，临床上用于治疗痛风。该药首先由日本帝人公司于2004年年初在日本申请上市，IPSEN公司在欧洲申请上市，FDA于2009年2月已批准在美国上市。
化合物(I)为重要的非布索坦中间体：
其中，R1为C1-6烷基或C6-10芳基。
传统的中间体合成路线是串联地连续进行的，可分为两种：一种是在苯环上先引入硫代酰胺基，使其与2位带有离去基团的乙酰乙酸乙酯反应，成环，形成基本骨架，然后再于苯环上引入氰基，类似的工艺可见于WO1992009279，JP6293746，JP6329647，JP10045733，JP10139770，WO2010142653，WO2012014117，WO2012032528，CN101665471，CN101759657，CN102002016，CN102070559，CN102079731，CN102229581；另一种则刚好相反，首先形成双氰基化合物，将其中一个氰基转换成硫代酰胺后，继续与2位带有离去基团的乙酰乙酸乙酯反应，成环，形成重要的非布索坦中间体。类似的工艺可见于CN101863854，WO2011141933，CN101497589，JP6345724，Heterocycles,1998,47(2);857-964，WO2011082623，CN101386604，CN102276550。此外，对传统工艺的优化还包括以下专利：WO2011031409，WO2011139886，WO2012066561，WO2012073259，WO2012131590，CN102234253，CN102002017，CN101723915。
传统的线性合成法，通常路线比较长，其中所涉及的官能团转换非常频繁。在分子中构建并引入氰基时，若通过重氮化或取代等途径，常会用到剧毒的氰化钾、氰化亚铜等试剂，若采用引入醛基，再转换成氰基的办法，虽可以避免使用氰化物，却会用到多聚磷酸、三氟乙酸或是其他混合酸做反应溶剂，腐蚀性强，安全性低，且容易造成污染。而在构建关环反应生成噻唑环时，则需首先引入硫代酰胺基团，常常会用到硫代乙酰胺、五硫化二磷、甚至气体硫化氢，试剂毒性较大，且伴随恶臭气味，污染加重。
近几年，部分公司开始采用汇聚合成法，即利用金属催化的芳环偶联反应，将苯环片段与噻唑环片段结合起来，形成中间体(I)。例如，WO2007097403，WO201107367和CN102285937中记载了利用Suzuki偶联，来实现基本骨架构建，但是，由于此方法使用了硼试剂，且中间体需要分离提纯，故成本偏高。事实上，大多数偶联反应除催化剂外，常常需要另添试剂（如有机酸，铜试剂等），增加了对设备的要求和环境的污染，同时，常规的偶联反应基本上都需在回流或者高温的条件下进行，且部分反应的时间可达数天，耗能较大，不适于工业放大。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种适合工业化生产的非布索坦骨架构建的新方法。该方法首先将苯环片段与便宜的锌粉反应，得到有机锌化合物，化合物不需分离提纯，直接与噻唑环片段偶联，即可得到非布索坦中间体，该偶联的反应条件温和，尤其以室温下的反应收率最高，杂质最少，操作简单，安全可控，能耗较低，特别适合工业化生产。
本方法步骤简短，原料便宜，条件温和，总收率高，且对操作人员和环境的影响较小。
本发明提供一种制备2-芳基腈噻唑衍生物(I)的方法，包括：在适当溶剂中，使式(II)所示化合物与式(III)所示化合物进行偶联反应，得到目标化合物(I)：
其中，X为Cl、Br或I；
Y为Cl、Br、I、N2、-OSO2Ra、-OCORa或-OSi(Ra)3；
R1为C1-6烷基或C6-10芳基；
Ra为C1-6烷基或C6-10芳基；
所述各C1-6烷基和C6-10芳基独立任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、Br、I、N3、CN、OH、NH2、SH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环基的基团所取代。
在一实施方案中，X为Br或I。
在另一实施方案中，Y为Br、I、-OMs、-OTf、-OSO2C6H5或-OTs。
在另一实施方案中，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或苯基。
在另一实施方案中，本发明所述的偶联反应在一定反应温度下进行，在一些实施例中，所述反应温度为-20℃到100℃；在另外一些实施例中，反应温度为0℃到80℃；在其他一些实施例中，反应温度为10℃到50℃。
在另一实施方案中，本发明所述的偶联反应在过渡金属催化剂的存在下进行，在一些实施例中，所述过渡金属催化剂为0价钯或者II价钯的盐；在另外一些实施例中，过渡金属催化剂为四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、醋酸钯(II)(Pd(OAc)2)、氢氧化钯(II)(Pd(OH)2)、氯化钯(II)(PdCl2)、双(苯甲腈)二氯化钯(II)(Pd(PhCN)2Cl2)、双(乙腈)二氯化钯(II)(Pd(CH3CN)2Cl2)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2)、1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯(II)(Pd(dppe)Cl2)、1,3-二(二苯基膦)丙烷二氯化钯(II)(Pd(dppp)Cl2)、1,4-双(二苯基膦丁烷)二氯化钯(II)(Pd(dppb)Cl2)、双(三环己基膦)二氯化钯(II)(Pd(PCy3)2Cl2)、二(三苯基膦)二乙酰氧基化钯(II)(Pd(PPh3)2(CH3COO)2)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)、(1,5-环辛二烯)二氯化钯(II)(Pd(cod)Cl2)、二(乙酰丙酮)钯(II)(Pd(acac)2)或它们的任意组合。
在另一实施方案中，所述过渡金属催化剂与式(III)所示的化合物的摩尔百分比在一些实施例中为0.01%-20%；在另外一些实施例中为0.1%-10%；在其他一些实施例中为0.5%-5%。
本发明提供一种如式(II)所示的化合物
其中，X为Cl、Br或I。
本发明亦提供一种制备如(II)所示化合物的方法，其包括：在适当溶剂中，将式(IV)所示化合物与金属Zn进行插入反应，得到式(II)所示化合物：
其中，X为Cl、Br或I。
在一实施方案中，本发明所述插入反应可以任选地在LiCl或SnCl2的存在下反应。在一些实施例中，也可以同时任选地加入活化剂三甲基氯硅烷和卤代烷烃。
在另一实施方案中，所述卤代烷烃为1,2-二溴乙烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二碘乙烷或二溴甲烷。
在另一实施方案中，本发明所述插入反应在一定的反应温度下进行。在一些实施例中，所述反应温度为室温到150℃；在另外一些实施例中，所述反应温度为40℃到100℃。
本发明所述的插入反应和偶联反应中的适当溶剂各自独立地为醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、芳烃溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、水或它们的任意组合。
在一实施方案中，所述的醇类溶剂为乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或其它们的任意组合。
在另一实施方案中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或它们的任意组合。
在另一实施方案中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或它们的任意组合。
在另一实施方案中，所述的芳烃溶剂为苯、甲苯、二甲苯或它们的任意组合。
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下（包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等），以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用得下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个（种）”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个（即至少一个）宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。
术语“取代”或“取代的”，表示所述结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
术语“未取代的”，表示指定基团不带有取代基。
术语“任选地被…….所取代”，可以与术语“未取代或被…..所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代，本发明所述的取代基包括，但不限于D、F、Cl、Br、I、N3、CN、OH、NH2、SH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环基等等。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
术语“D”或“2H”表示单个氘原子。一个这样的原子团与一个甲基相连，形成单-氘代甲基（-CDH2），两个氘原子与一个甲基相连，形成双-氘代甲基（-CD2H），以及三个氘原子与一个甲基相连，形成三-氘代甲基（-CD3）。
术语“N3”表示一个叠氮结构。这种基团可以与其他基团相连接，例如，与甲基基团相连接，可以形成叠氮甲烷(甲基叠氮，MeN3)；而与苯基基团相连接，则形成苯基叠氮(PhN3)。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1-20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环、双环或者三环体系，其中环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，只有一个连接点连接到其他分子上去。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环”，“杂环基”或“杂环的”基团是3-7元环的单环（2-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子），或7-10原子组成的双环（4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团），双环体系中至少有一个环为非芳香环。
杂环基可以是碳基或杂原子基。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基,哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氢异喹啉基。杂环基团的实例还包括，环上两个碳原子被氧（=O）取代的嘧啶二酮基和1,1-二氧硫代吗啉基。
本发明中所使用的术语“烷氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子（“烷氧基”）连接到主要的碳链上，这样的实例包括，但并不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等。
术语“烷硫基”包括C1-10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上，其中一些实施例是，烷硫基是较低级的C1-6烷硫基，这样的实例包括，但并不限于甲硫基(CH3S-)。
术语“烷氨基”或“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另外一些实施例中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。
在本发明的上下文中，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1%、2%、5%、7%、8%、10%、15%或20%等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1%，N+/-2%，N+/-3%，N+/-5%，N+/-7%，N+/-8%，N+/-10%，N+/-15%或N+/-20%值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，DL，和一个上限，DU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：D=DL+K*(DU-DL)，其中K是一个按1%的增量增加的从1%到100%的变量。如：1%、2%、3%、4%、5%、50%、51%、52%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个D数字定义的数值范围。
下面简写词的使用贯穿本发明：
CDC13 氘代氯仿
1,4-dioxane 1,4-二氧六环
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMAc N,N-二甲基乙酰胺
g 克
h 小时
mg 毫克
mL，ml 毫升
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
OMs 甲磺酰基
OTf 三氟甲磺酰基
OTs 对甲苯磺酰基
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
具体实施方法
参考例1 5-碘-2-异丁氧基苯腈
将2-甲基-1-丙醇(1.11g,15.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，冷却至0℃，向其中加入氢化钠(0.6g,15.1mmol,60%分散于矿物油中)。混合液在0℃搅拌30分钟后，向其中加入2-氟-5-碘苯腈(2.5g,10.1mmol)，并恢复至室温，搅拌过夜。反应毕，加水淬灭(30mL)，并用乙酸乙酯萃取(100mL x3)。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=40：1)纯化，得到标题化合物为黄色液体(2.7g，90%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.05(d,6H,J=6.7Hz),2.12-2.19(m,1H),3.80(d,2H,J=6.5Hz),6.72(d,1H,J=8.9Hz),7.77(dd,1H,J=2.2,8.9Hz),7.80(d,1H,J=2.2Hz)。
实施例1 2-溴化锌-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯
在无水无氧条件下，将锌粉(325mg,5mmol)和1,2-二溴乙烷(94mg,0.5mmol)相混合，并向其中加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。混合液回流搅拌0.5小时后，冷却至室温，向其中依次加入三甲基氯硅烷(65mg,0.6mmol)和5-碘-2-异丁氧基苯腈(602mg,2mmol)。将反应液升温至85℃，搅拌7小时后，冷却，直接用于下一步反应。
实施例2 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯
在无水无氧条件下，将上述制备的混合液加入到2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(249mg,1mmol)和Pd(PPh3)4(116mg,0.1mmol)的混合物中。室温搅拌，TLC监测反应。反应结束后，加入食盐水(20mL)，并用乙酸乙酯萃取(100mL x3)。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1）纯化，得到标题化合物为白色固体(0.21g，61%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.09(d,6H,J=6.7Hz),1.39(t,3H,J=7.2Hz),2.17-2.24(m,1H),2.76(s,3H),3.90(d,2H,J=6.5Hz),4.35(q,2H,J=7.2Hz),7.00(d,1H,J=8.9Hz),8.09(dd,1H,J=2.2,8.9Hz),8,17(d,1H,J=2.2Hz)。
实施例3 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯
在无水无氧条件下，将上述制备的混合液加入到2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(249mg,1mmol)和Pd(dppf)Cl2(73mg,0.1mmol)的混合物中。室温搅拌，TLC监测反应。反应结束后，加入食盐水(20mL)，并用乙酸乙酯萃取(100mL x3)。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1)纯化，得到标题化合物为白色固体(189mg，55%)。
实施例4 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯
在无水无氧条件下，将上述制备的混合液加入到2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(249mg,1mmol)和Pd(dppf)Cl2(7.3mg,0.01mmol)的混合物中。室温搅拌，TLC监测反应。反应结束后，加入食盐水(20mL)，并用乙酸乙酯萃取(100mL x3)。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1)纯化，得到标题化合物为白色固体(52mg，15%)。
实施例5 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯
实验条件
参考例2 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸
将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(0.1g,0.29mmol)溶于甲醇(5mL)中，并向其中加入1M氢氧化钠溶液(1mL)。反应液在80℃加热搅拌3小时后，减压浓缩。所得残留物分散于水(10ml)和二氯甲烷(20mL)中，分离的水相，并用1M盐酸调节至pH值为1～2。将混合物用二氯甲烷萃取(20mL x3)，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物为白色固体(82mg，90%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.09(d,6H,J=6.7Hz),2.17-2.24(m,1H),2.76(s,3H),3.90(d,2H,J=6.5Hz),7.00(d,1H,J=8.9Hz),8.09(dd,1H,J=2.2,8.9Hz),8,17(d,1H,J=2.2Hz)。

Claims (6)

1.一种制备2-芳基腈噻唑衍生物(I)的方法，包括：在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，和在过渡金属催化剂为0价钯或者II价钯的盐的条件下，使式(II)所示化合物与式(III)所示化合物进行偶联反应，得到目标化合物(I)：
其中，X为Cl、Br或I；
Y为Cl、Br或I；
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应温度为0℃到80℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应温度为10℃到50℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述过渡金属催化剂为四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、醋酸钯(II)(Pd(OAc)2)、氢氧化钯(II)(Pd(OH)2)、氯化钯(II)(PdCl2)、双(苯甲腈)二氯化钯(II)(Pd(PhCN)2Cl2)、双(乙腈)二氯化钯(II)(Pd(CH3CN)2Cl2)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2)、1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯(II)(Pd(dppe)Cl2)、1,3-二(二苯基膦)丙烷二氯化钯(II)(Pd(dppp)Cl2)或它们的任意组合。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述过渡金属催化剂与式(III)所示的化合物的摩尔百分比为0.1％-10％。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述过渡金属催化剂与式(III)所示的化合物的摩尔百分比为0.5％-5％。
CN201310743947.7A 2012-12-29 2013-12-28 一种2-芳基腈噻唑衍生物的制备方法 Active CN103910694B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310743947.7A CN103910694B (zh) 2012-12-29 2013-12-28 一种2-芳基腈噻唑衍生物的制备方法

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210587879 2012-12-29
CN201210587879.5 2012-12-29
CN2012105878795 2012-12-29
CN201310116963 2013-04-04
CN2013101169633 2013-04-04
CN201310116963.3 2013-04-04
CN201310743947.7A CN103910694B (zh) 2012-12-29 2013-12-28 一种2-芳基腈噻唑衍生物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103910694A CN103910694A (zh) 2014-07-09
CN103910694B true CN103910694B (zh) 2016-08-24

Family

ID=51036745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310743947.7A Active CN103910694B (zh) 2012-12-29 2013-12-28 一种2-芳基腈噻唑衍生物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103910694B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109336763A (zh) * 2018-12-06 2019-02-15 山东凌凯药业有限公司 一种高效合成5-（4-甲基苯基）戊酸甲酯的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1807426A (zh) * 2000-12-21 2006-07-26 先灵公司 杂芳基脲神经肽yy5受体拮抗剂
WO2011073617A1 (en) * 2009-12-14 2011-06-23 Cipla Limited Processes for the preparation of febuxostat and salts thereof
CN102285937A (zh) * 2011-09-14 2011-12-21 安润医药科技（苏州）有限公司 非布索坦的合成方法
CN102325747A (zh) * 2009-02-19 2012-01-18 巴斯夫欧洲公司 制备2-氨基联苯类化合物的方法
CN102333765A (zh) * 2009-02-27 2012-01-25 帝人制药株式会社 基于使用过渡金属催化剂的偶联法的苯基取代杂环衍生物的制造方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1807426A (zh) * 2000-12-21 2006-07-26 先灵公司 杂芳基脲神经肽yy5受体拮抗剂
CN102325747A (zh) * 2009-02-19 2012-01-18 巴斯夫欧洲公司 制备2-氨基联苯类化合物的方法
CN102333765A (zh) * 2009-02-27 2012-01-25 帝人制药株式会社 基于使用过渡金属催化剂的偶联法的苯基取代杂环衍生物的制造方法
WO2011073617A1 (en) * 2009-12-14 2011-06-23 Cipla Limited Processes for the preparation of febuxostat and salts thereof
CN102285937A (zh) * 2011-09-14 2011-12-21 安润医药科技（苏州）有限公司 非布索坦的合成方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Microwave-Assisted Cross-Coupling and Hydrogenation Chemistry by Using Heterogeneous Transition-Metal Catalysts: An Evaluation of the Role of Selective Catalyst Heating;Muhammed Irfan et al.;《Chem. Eur. J.》;20090922;第15卷;第11608-11618页 *
Nickel-catalyzed Negishi cross-couplings of 6-chloropurines with organozinc halides at room temperature;Dong-Chao Wang et al.;《Organic & Biomolecular Chemistry》;20110818;第9卷;第7663-7666页 *
Palladium- and Nickel-Catalyzed Cross-Couplings of Unsaturated Halides Bearing Relatively Acidic Protons with Organozinc Reagents;Georg Manolikakes et al.;《J. Org. Chem.》;20081004;第73卷;di 8422-8436页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103910694A (zh) 2014-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Yu et al. Copper-catalyzed radical cascades of para-quinone methides with AIBN and H 2 O via α-cyanoalkylation by C–C bond cleavage: new access to benzofuran-2 (3 H)-ones
US20180201601A1 (en) Process for preparing apalutamide
CN102285919B (zh) 一种制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法
CN103910694B (zh) 一种2-芳基腈噻唑衍生物的制备方法
CN109384664A (zh) 一种艾乐替尼中间体的制备方法
CN104892682A (zh) 含对氨基苯磺酸的金属配位聚合物的合成及其催化活性
Shearer et al. Intercepted-Knoevenagel condensation for the synthesis of unsymmetrical fused-tricyclic 4H-pyrans
KR20140042805A (ko) 카스포펀진 합성을 위한 중간체 및 그 제조 방법
Yao et al. Manganese-catalyzed synthesis of 4-CF3-2-phosphinoylquinolines via radical 6-endo-trig cyclization of 1-Isocyano-2-(1-(trifluoromethyl) ethenyl) benzenes
CN113045530B (zh) 一种钌催化制备萘并吡喃类化合物的方法
CN105130982B (zh) 一种咪唑并杂环氨基二硫代甲酸酯及其制备方法
CN101906445B (zh) 2h-1-苯并吡喃-2-酮衍生物的合成方法
CN110627823B (zh) 一种催化芳基胺发生脱氨基硼酸酯化或卤化的方法
CN108191736B (zh) 一种2,3-二取代吲哚类衍生物及其制备方法
CN110272372B (zh) 一种3-吲哚硫醚类化合物的制备方法
JP4860509B2 (ja) 光学活性ヒドラジノケトエステル化合物の製造方法
CN101343263A (zh) 一种合成5-硝基-4,5-二氢呋喃衍生物的方法
CN101993318A (zh) 一种芳香卤代化合物的制备方法
CN112778347A (zh) 一种硼氮苯并咔唑衍生物的合成方法
CN110204507B (zh) 2-芳基-4-烃基噻唑化合物的制备方法
WO2016045415A1 (zh) 一种不对称催化合成硝基吡唑酰胺化合物的方法
CN105001164A (zh) 含对甲苯磺酸的金属配位聚合物的合成及其催化活性
CN105384698B (zh) 一种喹唑啉酮类fpr2甲酰肽受体激动剂的合成方法
CN114989072B (zh) 一种不对称催化合成手性1,4-二氢吡啶化合物的方法及其应用
CN109651179B (zh) 2-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Preparation method of 2-arylnitrile-thiazole derivative

Effective date of registration: 20190920

Granted publication date: 20160824

Pledgee: Shenzhen branch of China Import and Export Bank

Pledgor: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.

Registration number: Y2019990000259

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20211105

Granted publication date: 20160824

Pledgee: Shenzhen branch of China Import and Export Bank

Pledgor: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.

Registration number: Y2019990000259

CP03 Change of name, title or address
CP03 Change of name, title or address

Address after: 523808 No.1, Gongye North Road, Songshanhu Park, Dongguan City, Guangdong Province

Patentee after: Guangdong Dongyangguang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 523808 No. 1 Industrial North Road, Songshan Industrial Park, Songshan, Guangdong, Dongguan, Hubei

Patentee before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.