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TWI402064B - 癌症治療 - Google Patents

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TWI402064B
TWI402064B TW098137952A TW98137952A TWI402064B TW I402064 B TWI402064 B TW I402064B TW 098137952 A TW098137952 A TW 098137952A TW 98137952 A TW98137952 A TW 98137952A TW I402064 B TWI402064 B TW I402064B
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tumor
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egfr
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Thomas F White
Edward F Schnipper
Dan Hoth
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Triact Therapeutics Inc
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Description

癌症治療
本申請案主張2008年11月7日申請之美國臨時申請案第61/112,621號之權利，該案係以全文引用的方式併入本文中。
增生性疾病為現代社會之嚴重威脅。癌性生長(包括惡性癌性生長)由於其獨特特徵而對現代醫學造成嚴重挑戰。其特徵包括不受控之細胞增殖(其造成例如不受調控之惡性組織生長)，侵襲局部組織及甚至遠端組織之能力，缺乏分化，缺乏可偵測症狀，及最顯著地缺乏有效治療及預防。
癌症可在任何年齡任何器官之任何組織中產生。癌症之病因並未明確闡釋，但諸如遺傳易感性、染色體斷裂病症、病毒、環境因素及免疫學病症之機制均與惡性細胞生長及轉型有關。癌症包涵影響全世界數百萬個體之多種醫學病狀。癌細胞可在身體之幾乎任何器官及/或組織中產生。癌症在一部分身體之細胞開始不受控地生長或分化時產生。所有癌症類型均始於異常細胞之不受控生長。
目前，一些可用主要療法為手術、輻射療法及化學療法。手術通常為一種嚴厲措施且可能具有嚴重後果。舉例而言，卵巢癌之所有療法均可能導致不孕症。子宮頸癌及膀胱癌之一些療法可能導致不孕症及/或性功能障礙。治療胰腺癌之手術程序可能導致部分或全部移除胰腺，其本身可能具有顯著風險，對患者造成嚴重副作用。乳癌手術總涉及移除一部分或整個乳房。前列腺癌之一些手術程序具有尿失禁及陽痿風險。肺癌患者之程序通常具有顯著術後疼痛，因為必須切開肋骨以接近及移除癌性肺組織。另外，患有肺癌與另一肺部疾病(諸如氣腫或慢性支氣管炎)之患者通常在手術之後呼吸急促增加。
全世界每年超過1000萬人類診斷患有癌症，且據估計至2020年此數目將變為每年1500萬新病例。癌症每年造成全世界六百萬死亡或死亡之12%。
本文所揭示之實施例大體上係關於使用兒茶酚丁烷或其衍生物治療疾病之方法。一些特定實施例係關於兒茶酚丁烷正二氫癒創酸(NDGA)或其鹽、溶劑合物、異構體、互變異構體、代謝物、類似物或前藥在治療增生性疾病中之用途。
本文提供治療疾病之方法，其包含投與有效量之一種能夠抑制胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)及表皮生長因子受體(EGFR)之酪胺酸激酶活性的醫藥化合物(亦即雙重激酶抑制劑)，其中該醫藥化合物為兒茶酚丁烷。
本文亦提供治療已對一或多種酪胺酸激酶抑制劑(例如一或多種EGF-R抑制劑及/或一或多種IGF-1R抑制劑)產生抗性之個體疾病的方法，其包含投與有效量之能夠抑制IGF-1R與EGFR之酪胺酸激酶活性的醫藥化合物(亦即為雙重激酶抑制劑之單一化合物)，其中該醫藥化合物為兒茶酚丁烷。
欲使用本文所提供之方法治療之疾病為增生性疾病。
增生性疾病包括(但不限於)惡性、前惡性或良性癌症。欲使用所揭示方法治療之癌症包括例如實體腫瘤、淋巴瘤或白血病。在一實施例中，癌症可為例如腦腫瘤(例如惡性、前惡性或良性腦腫瘤，諸如神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、腦脊髓膜瘤、神經管母細胞瘤或外周神經外胚層腫瘤)、癌瘤(例如膽囊癌、支氣管癌、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、腺癌、鱗狀細胞癌、小細胞癌、大細胞未分化癌、腺瘤、囊腺瘤等)、基底細胞瘤(basalioma)、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、精原細胞瘤、肉瘤(例如尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、阿斯金氏腫瘤(Askin's tumor)、淋巴肉瘤、神經肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、皮膚纖維肉瘤、血管肉瘤等)、漿細胞瘤、頭頸腫瘤(例如口部、喉部、鼻咽、食道等)、肝腫瘤、腎腫瘤、腎細胞腫瘤、鱗狀細胞癌、子宮腫瘤、骨腫瘤、前列腺腫瘤、乳房腫瘤(包括(但不限於)為Her2-及/或ER-及/或PR-腫瘤之乳房腫瘤)、膀胱腫瘤、胰腺腫瘤、子宮內膜腫瘤、鱗狀細胞癌、胃腫瘤、神經膠質瘤、結腸直腸腫瘤、睾丸腫瘤、結腸腫瘤、直腸腫瘤、卵巢腫瘤、子宮頸腫瘤、眼腫瘤、中樞神經系統腫瘤(例如原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤等)、甲狀腺腫瘤、肺腫瘤(例如非小細胞肺癌(NSCLC)或小細胞肺癌)、白血病或淋巴瘤(例如皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、非皮膚外周T細胞淋巴瘤、與親人類T細胞淋巴病毒(human T-cell lymphotrophic virus，HTLV)有關之淋巴瘤(諸如成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL))、B細胞淋巴瘤、急性非淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病/淋巴瘤及多發性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、成人T細胞白血病/淋巴瘤、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)或肝細胞癌等)、多發性骨髓瘤、皮膚腫瘤(例如基底細胞癌(basal cell carcinomas)、鱗狀細胞癌、黑色素瘤(諸如惡性黑色素瘤、皮膚黑色素瘤或眼內黑色素瘤)、隆凸性皮膚纖維肉瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)或卡波西氏肉瘤)、婦科腫瘤(例如子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰門癌等)、霍奇金氏症(Hodgkin's disease)、小腸癌、內分泌系統癌症(例如甲狀腺、副甲狀腺或腎上腺癌等)、間皮瘤、尿道癌、陰莖癌、與戈林氏症候群(Gorlin's syndrome)有關之腫瘤(例如神經管母細胞瘤、腦脊髓膜瘤等)、未知來源之腫瘤；或其中任一者之轉移瘤。
在另一實施例中，癌症為肺腫瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤、結腸直腸腫瘤、頭頸腫瘤、肝腫瘤、前列腺腫瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠母細胞瘤、卵巢腫瘤或甲狀腺腫瘤；或其中任一者之轉移瘤。
在另一實施例中，癌症為子宮內膜腫瘤、膀胱腫瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、腎腫瘤、肉瘤、頸腫瘤、白血病及神經母細胞瘤。
本文所提供之腫瘤可為原發性腫瘤或轉移瘤。
增生性疾病亦可為皮膚病症。
在一態樣中，皮膚病症為例如腫瘤、光化性角化病、粉刺、牛皮癬、皮膚創傷、疣、細菌感染、真菌感染或病毒感染。病毒感染包括(但不限於)HIV感染、HPV感染或HSV感染。
本文提供治療惡性、前惡性或良性癌症之方法，其包含投與有效量之能夠抑制IGF-1R與EGFR之酪胺酸激酶活性的醫藥化合物(亦即為雙重激酶抑制劑之單一化合物)，其中該醫藥化合物為兒茶酚丁烷。
欲使用所揭示方法治療之癌症包括例如實體腫瘤、淋巴瘤或白血病。在一實施例中，癌症可為例如腦腫瘤(例如惡性、前惡性或良性腦腫瘤，諸如神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、腦脊髓膜瘤、神經管母細胞瘤或外周神經外胚層腫瘤)、癌瘤(例如膽囊癌、支氣管癌、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、腺癌、鱗狀細胞癌、小細胞癌、大細胞未分化癌、腺瘤、囊腺瘤等)、基底細胞瘤(basalioma)、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤、精原細胞瘤、肉瘤(例如尤文氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、阿斯金氏腫瘤、淋巴肉瘤、神經肉瘤、卡波西氏肉瘤、皮膚纖維肉瘤、血管肉瘤等)、漿細胞瘤、頭頸腫瘤(例如口部、喉部、鼻咽、食道等)、肝腫瘤、腎腫瘤、腎細胞腫瘤、鱗狀細胞癌、子宮腫瘤、骨腫瘤、前列腺腫瘤、乳房腫瘤(包括(但不限於)為Her2-及/或ER-及/或PR-腫瘤之乳房腫瘤)、膀胱腫瘤、胰腺腫瘤、子宮內膜腫瘤、鱗狀細胞癌、胃腫瘤、神經膠質瘤、結腸直腸腫瘤、睾丸腫瘤、結腸腫瘤、直腸腫瘤、卵巢腫瘤、子宮頸腫瘤、眼腫瘤、中樞神經系統腫瘤(例如原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤等)、甲狀腺腫瘤、肺腫瘤(例如非小細胞肺癌(NSCLC)或小細胞肺癌)、白血病或淋巴瘤(例如皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、非皮膚外周T細胞淋巴瘤、與親人類T細胞淋巴病毒(HTLV)有關之淋巴瘤(諸如成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL))、B細胞淋巴瘤、急性非淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病/淋巴瘤及多發性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T細胞白血病/淋巴瘤、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)或肝細胞癌等)、多發性骨髓瘤、皮膚腫瘤(例如基底細胞癌(basal cell carcinomas)、鱗狀細胞癌、黑色素瘤(諸如惡性黑色素瘤、脈絡膜黑色素瘤、皮膚黑色素瘤或眼內黑色素瘤)、隆凸性皮膚纖維肉瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)或卡波西氏肉瘤)、婦科腫瘤(例如子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰門癌等)、霍奇金氏症、小腸癌、內分泌系統癌症(例如甲狀腺、副甲狀腺或腎上腺癌等)、間皮瘤、尿道癌、陰莖癌、與戈林氏症候群有關之腫瘤(例如神經管母細胞瘤、腦脊髓膜瘤等)、未知來源之腫瘤；或其中任一者之轉移瘤。
在另一實施例中，癌症為肺腫瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤、結腸直腸腫瘤、頭頸腫瘤、肝腫瘤、前列腺腫瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠母細胞瘤、卵巢腫瘤或甲狀腺腫瘤；或其中任一者之轉移瘤。
在另一實施例中，癌症為子宮內膜腫瘤、膀胱腫瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、腎腫瘤、肉瘤、頸腫瘤、白血病及神經母細胞瘤。
本文所提供之腫瘤可為原發性腫瘤或轉移瘤。癌症亦可為基於上皮之癌症。在一實施例中，腫瘤細胞可表現EGFR。在另一實施例中，腫瘤細胞可表現IGF-1R。在另一實施例中，腫瘤細胞可表現EGFR及IGF-1R。
本文提供治療皮膚病症之方法，其包含投與有效量之能夠抑制IGF-1R與EGFR之酪胺酸激酶活性的醫藥化合物(亦即為雙重激酶抑制劑之單一化合物)，其中該醫藥化合物為兒茶酚丁烷。
在一態樣中，皮膚病症為例如腫瘤、光化性角化病、粉刺、牛皮癬、皮膚創傷、疣、細菌感染、真菌感染或病毒感染。病毒感染包括(但不限於)HIV感染、HCV感染、HBV感染、HPV感染及HSV感染。皮膚腫瘤包括(但不限於)基底細胞癌(basal cell carcinomas)、鱗狀細胞癌、黑色素瘤、隆凸性皮膚纖維肉瘤、梅克爾細胞癌及卡波西氏肉瘤。
在一態樣中，欲向個體投與之醫藥組合物為兒茶酚丁烷。
在本文所述方法之一實施例中，兒茶酚丁烷可具有式I之結構：
其中R1 及R2 獨立地為H、低碳烷基或低碳醯基；R3 、R4 、R5 、R6 、R10 、R11 、R12 及R13 獨立地為H或低碳烷基；且R7 、R8 及R9 獨立地為H、羥基、低碳烷氧基或低碳醯氧基。亦包括式I之醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、互變異構體、代謝物及前藥。
在本文所述方法之另一實施例中，兒茶酚丁烷可具有式II之結構：
其中R5 、R10 、R6 及R13 獨立地為H；當R3 為H時，R11 為低碳烷基；或當R3 為低碳烷基時，R11 為H；當R4 為H時，R12 為低碳烷基；或當R4 為低碳烷基時，R12 為H；R7 、R8 及R9 中之兩者為羥基，另一者為H，且相對於伸烷基取代基，一羥基在3位，且另一羥基在4位。亦包括式II之醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、互變異構體、代謝物及前藥。
用於本發明方法之兒茶酚丁烷之非限制性實例包括例如NDGA、四-O-甲基NDGA；四甘胺醯基NDGA；四-二甲基甘胺醯基NDGA或其鹽；及三-O-甲基NDGA；正二氫癒創酸四特戊酸酯；正二氫癒創酸四丙酸酯及其所有光學構型。
用於本發明方法之兒茶酚丁烷之非限制性實例亦包括例如1,4-雙(3,4-二羥基苯基)-2,3-二甲基丁烷；1,4-雙(3,4-二羥基苯基)丁烷；1,4-雙(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二甲基丁烷；1,4-雙(3,4-二乙氧基苯基)-2,3-二甲基丁烷；1,4-雙(3,4-二丙氧基苯基)-2,3-二甲基丁烷；1-(3,4-二羥基苯基)-4-(3,4,5-三羥基苯基)丁烷；1,4-雙(3,4-二乙醯氧基苯基)-2,3-二甲基丁烷；1,4-雙(3,4-二丙醯氧基苯基)-2,3-二甲基丁烷；1,4-雙(3,4-二丁醯氧基苯基)-2,3-二甲基丁烷；1,4-雙(3,4-二戊醯氧基苯基)-2,3-二甲基丁烷；1,4-雙(3,4-二特戊醯氧基苯基)-2,3-二甲基丁烷；1,4-雙(3,4-二新戊基羧基苯基)-2,3-二甲基丁烷；或1-(3,4-二羥基苯基)-4-苯基丁烷；及1-(3,4-二羥基苯基)-4-(2,5-二羥基苯基)丁烷的d-異構體、1-異構體、d-異構體及1-異構體之外消旋混合物及內消旋異構體。
在一實施例中，兒茶酚丁烷為正二氫癒創酸(NDGA)。
本發明實施例之醫藥組合物可經調配以用於任何投藥途徑，諸如鼻內投藥；經口投藥；吸入投藥；皮下投藥；經皮投藥；動脈內投藥，在有或無阻塞的情況下；顱內投藥；室內投藥；靜脈內投藥；頰內投藥；腹膜內投藥；眼內投藥；肌肉內投藥；植入投藥；及中樞靜脈投藥。在一實施例中，兒茶酚丁烷經調配以用於經口投藥。在另一實施例中，兒茶酚丁烷經調配以用於靜脈內投藥。
可使用經驗方式確定兒茶酚丁烷之劑量。僅舉例而言，兒茶酚丁烷可以每劑量約5mg/kg至約375mg/kg；每劑量約5mg/kg至約250mg/kg；每劑量約5mg/kg至約200mg/kg；每劑量約5mg/kg至約150mg/kg；每劑量約5mg/kg至約100mg/kg；每劑量約5mg/kg至約75mg/kg；或每劑量約5mg/kg至約50mg/kg之量投與。或者，兒茶酚丁烷可以每日約1,500mg至每日約2,500mg；每日約1,800mg至每日約2,300mg；或每日約2,000mg之量投與。在一實施例中，兒茶酚丁烷可以約1μM至約30μM範圍內的濃度與標靶細胞接觸。在另一實施例中，兒茶酚丁烷可以約1μM至約10μM範圍內的濃度與標靶細胞接觸。
在一實施例中，醫藥組合物可每6日投與一次以上歷時一段時間，或每2日投與一次以上歷時一段時間。在一實施例中，每日投與醫藥組合物歷時四週。在另一實施例中，每日投與醫藥組合物三次歷時三週，其中在開始新循環之前中斷一週。在另一實施例中，每日投與醫藥組合物歷時一週，繼而中斷一週。在另一實施例中，每日投與醫藥組合物歷時兩週，繼而中斷兩週。在另一實施例中，每日連續投與醫藥組合物一次或兩次，或在開始新循環之前中斷一週。在另一實施例中，每週投與醫藥組合物一次或每週投與兩次。
在本文所提供之任何該等方法中，投與兒茶酚丁烷之個體可進一步投與一或多種其他抗癌劑或治療療法。抗癌劑包括(但不限於) DNA破壞劑、拓撲異構酶抑制劑及有絲分裂抑制劑。在一些實施例中，欲投與之該一或多種抗癌劑可為EGFR抑制劑、IGF-1R抑制劑或兩者。
在本文所述方法之一態樣中，投與兒茶酚丁烷之患者可進一步藉由投與EGFR抑制劑、IGF-1R抑制劑或兩者治療。
在一實施例中，欲治療個體可能對用一或多種酪胺酸激酶抑制劑(例如僅EGFR抑制劑、僅IGF-1R抑制劑或EGFR抑制劑及IGF-1R抑制劑)治療具有抗性。
本文提供針對IGF-1R及EGFR酪胺酸激酶活性之水準篩選個體的方法，其包含：(i)分析由個體獲得之樣品，其包含量測IGF-1R及EGFR之含量；及(ii)將樣品中IGF-1R及EGFR之含量與對照組中之含量進行比較。
本文提供確定疾病療法之方法，其包含：(i)分析由個體獲得之樣品，其包含量測IGF-1R及EGFR之含量，及(ii)將樣品中IGF-1R及EGFR之含量與對照組中之含量進行比較；其中與對照組相比IGF-1R、EGFR或兩者之含量增加表明該個體要用雙重酪胺酸激酶抑制劑(亦即抑制IGF-1R與EGFR之單一化合物)治療。在一實施例中，雙重酪胺酸激酶抑制劑為諸如本文所述之兒茶酚丁烷。
在一實施例中，EGFR表現量為基線含量或超過基線含量，且IGF-1R表現量為基線含量或超過基線含量。在另一實施例中，EGFR表現量為基線含量且IGF-1R表現量為基線含量之2倍或2倍以上。在另一實施例中，IGF-1R表現量為基線含量且EGFR表現量為基線含量之2倍或2倍以上。在另一實施例中，IGF-1R表現量為基線含量之2倍或2倍以上，且EGFR表現量為基線含量之2倍或2倍以上。
IGF-1R及EGFR之信使RNA(mRNA)含量可藉由使用以下檢定分析：諸如反轉錄酶-聚合酶鏈反應(RT-PCR)、北方雜交(Northern hybridization)、原位雜交及定量RT-PCR(qRT-PCR)。
IGF-1R及EGFR之蛋白含量可使用以下檢定分析：諸如酶聯免疫吸附檢定(ELISA)、西方墨點法、免疫組織化學、免疫沈澱、免疫螢光、酶免疫檢定(EIA)及放射免疫檢定(RIA)。
IGF-1R及EGFR之基因組DNA含量可使用例如南方雜交(Southern hybridization)或基因晶片分析。
在一態樣中，IGF-1R及EGFR可藉由以下步驟分析：(a)向個體引入針對IGF-1R之經標記抗體及針對EGFR之經標記抗體，及(b)藉由標準成像技術偵測該等經標記抗體。抗體可用放射性標記來標記，該放射性標記在個體中之存在及位置可藉由標準成像技術偵測。在一實施例中，針對IGF-1R之抗體及針對EGFR之抗體的放射性標記不同。
在一態樣中，該方法可進一步包含向個體投與能夠抑制IGF-1R及EGF-R之酪胺酸激酶活性的醫藥化合物，其中該醫藥化合物為抑制IGF-1R及EGFR之兒茶酚丁烷(亦即雙重激酶抑制劑)。
在本文所提供之任何該等方法中，可向個體進一步投與一或多種其他抗癌劑及/或治療療法。抗癌劑包括(但不限於)DNA破壞劑、拓撲異構酶抑制劑及有絲分裂抑制劑。在一實施例中，該一或多種抗癌劑可為EGFR抑制劑、IGF-1R抑制劑或兩者。
在本文所述方法之一態樣中，患者可進一步藉由投與EGFR抑制劑、IGF-1R抑制劑或兩者治療。在一實施例中，欲治療個體可能對用僅EGFR抑制劑、僅IGF-1R抑制劑或EGFR抑制劑及IGF-1R抑制劑治療具有抗性。
在一態樣中，欲治療個體患有上述增生性疾病。
本文提供選擇個體以用能夠抑制IGF-1R及EGF-R之酪胺酸激酶活性之兒茶酚丁烷(亦即雙重激酶抑制劑)治療的方法，其中該個體經鑑別所具有的IGF-1R、EGFR或兩者之含量與對照組含量相比為基線含量或基線含量之2倍。
在一態樣中，個體先前已用EGFR抑制劑或IGF-1R抑制劑治療。
在另一態樣中，個體可能對用至少一種酪胺酸激酶抑制劑(例如EGFR抑制劑及/或IGF-1R抑制劑)治療具有抗性。
在一態樣中，欲向個體投與之醫藥組合物為兒茶酚丁烷。兒茶酚丁烷之投藥途徑、劑量及進度已如上所述。
在本文所提供之任何該等方法中，可向個體進一步投與一或多種其他抗癌劑及/或治療療法。抗癌劑包括(但不限於)DNA破壞劑、拓撲異構酶抑制劑及有絲分裂抑制劑。在一實施例中，欲投與之該一或多種抗癌劑為EGFR抑制劑、IGF-1R抑制劑或兩者。
在本文所述方法之一態樣中，患者可進一步藉由投與EGFR抑制劑、IGF-1R抑制劑或兩者治療。在一實施例中，欲治療個體可能對用至少一種酪胺酸激酶抑制劑(例如僅EGFR抑制劑、僅IGF-1R抑制劑或EGFR抑制劑及IGF-1R抑制劑)治療具有抗性。
在一態樣中，欲治療個體(患者)患有增生性疾病，諸如本文所述之增生性疾病。
在一實施例中，EGFR表現量為基線含量或超過基線含量，且IGF-1R表現量為基線含量或超過基線含量。在另一實施例中，EGFR表現量為基線含量且IGF-1R表現量為基線含量之2倍或2倍以上。在另一實施例中，IGF-1R表現量為基線含量且EGFR表現量為基線含量之2倍或2倍以上。在另一實施例中，IGF-1R表現量為基線含量之2倍或2倍以上，且EGFR表現量為基線含量之2倍或2倍以上。
 以引用的方式併入
本說明書中所提及之所有公開案，專利及專利申請案係在相同程度上以引用之方式併入本文中，該引用的程度就如同已特別地及個別地將各個別公開案、專利或專利申請案以引用的方式併入一般。
實施例之新穎特徵詳細闡述於隨附申請專利範圍中。本發明實施例之特徵及優點藉由參考闡述說明性實施例(其中使用本發明實施例之原理)之以下實施方式及隨附圖式而獲得充分理解。
定義
應瞭解以上發明內容及以下實施方式僅為例示性及說明性的，且並非限制所主張之任何標的物。除非另外特別說明，否則在本申請案中，使用單數包括複數。必須注意，除非上下文另外明確規定，否則如說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一」及「該」包括複數指示物。亦應注意，除非另外說明，否則使用「或」意謂「及/或」。此外，使用術語「包括」並不為限制性的。
術語「實體腫瘤」係指腫瘤，其中複數個腫瘤細胞彼此結合，亦即鄰近且位於限制性位點內。其與「流體性(fluid)」或「血原性(hematogenous)」腫瘤形成對比，該等腫瘤中腫瘤細胞主要以非締合或個別細胞形式存在，例如白血病。實體腫瘤通常在宿主組織(諸如上皮組織、結締組織及支援組織)以及位於整個身體內之其他組織上繁殖。
「手術」意謂涉及手或手以及儀器對人類或其他哺乳動物身體的系統作用以產生治療、補救或診斷作用的任何治療或診斷程序。
「輻射療法」意謂將患者暴露於高能輻射，包括(但不限於)x射線、γ射線及中子。此類療法包括(但不限於)外輻射療法(external-beam therapy)、內輻射療法、移植輻射、近接輻射療法、全身性輻射療法及放射療法。
「化學療法」意謂藉由各種方法(包括靜脈內、經口、肌肉內、腹膜內、膀胱內、皮下、經皮、頰內或吸入或以栓劑之形式)向癌症患者投與一或多種抗癌藥，諸如抗贅生性化學治療劑、化學預防劑及/或其他藥劑。化學療法可在手術之前給予以使大腫瘤縮小隨後進行手術程序將其移除，可在手術或輻射療法之後給予以預防體內任何剩餘癌細胞之生長。
術語「有效量」或「醫藥學有效量」係指無毒但足以提供所要生物學、治療性及/或預防性結果之藥劑量。該結果可為減少及/或緩和疾病之徵兆、症狀或原因或生物系統之任何其他所要變化。舉例而言，用於治療用途之「有效量」為本文所揭示兒茶酚丁烷本身或包含本文兒茶酚丁烷之組合物使疾病治療上顯著減輕所需的量。任何個別情況下之適當有效量可由一般熟習此項技術者使用常規實驗確定。
「醫藥學上可接受」或「藥理學上可接受」意謂物質不會在生物學上或在其他方面不適宜，亦即物質可向個體投與而不會造成任何不適宜生物學作用或與含有該物質之組合物的任何組份以有害方式相互作用。
如本文所用之術語「治療」及其語法上之等效術語包括達成治療益處及/或預防益處。治療益處意謂根除或改善所治療之潛在病症。治療亦指獲得所要藥理學及/或生理學作用。就完全或部分預防病狀或疾病或其症狀而言，該作用可為預防性的，及/或就部分或完全治癒病狀或疾病及/或可歸因於該病狀或疾病之不利影響而言，該作用可為治療性的。因此，「治療」例如覆蓋哺乳動物、尤其人類之病狀或疾病的任何治療，且包括：(a)預防可能易患病狀或疾病但尚未診斷為患有該病狀或疾病的個體中產生該病狀或疾病；(b)抑制病狀或疾病，諸如阻止其發展；及(c)緩解、緩和或改善病狀或疾病，諸如使病狀或疾病消退。僅舉例而言，在癌症患者中，治療益處可包括根除或改善潛在癌症。在根除或改善一或多個與潛在病症有關之生理學症狀使得可在患者中觀察到改良，但患者可能仍患有該潛在病症的情況下，亦可達成治療益處。對於預防益處，可對具有產生癌症之風險的患者或報導該等病狀之一或多個生理學症狀，但尚未診斷出該病狀的患者執行方法，或向該患者投與組合物。在一些情況下，治療意謂停滯(亦即使疾病不惡化)，及延長患者之存活。欲投與之劑量取決於欲治療個體，諸如個體之一般健康、個體之年齡、疾病或病狀之狀況、個體之體重、腫瘤之尺寸。
如本文關於罹患病症之個體及其類似表述所用的術語「個體」、「患者」或「個體」包涵哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)哺乳動物類別之任何成員：人類，非人類靈長類，諸如黑猩猩，及其他猿及猴物種；農畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，諸如兔、狗及貓；實驗動物，包括齧齒動物，諸如大鼠、小鼠及天竺鼠，及其類似物。非哺乳動物之實例包括(但不限於)鳥、魚及其類似非哺乳動物。在本文所提供方法及組合物之一些實施例中，哺乳動物為人類。
如本文所用之術語「共投與」、「與...組合投與」及其語法上等效術語或其類似術語意欲包涵向單一患者投與所選治療劑，且意欲包括以下治療療法，其中藉由相同或不同投藥途徑或在相同或不同時間投與藥劑。在一些實施例中，抑制劑與其他藥劑一起共投與。此等術語包涵向動物投與兩種或兩種以上藥劑，以使兩種藥劑及/或其代謝物同時存在於動物中。其包括同時以獨立組合物投與，在不同時間以獨立組合物投與，及/或以存在兩種藥劑之組合物投與。因此，在一些實施例中，抑制劑及其他藥劑以單一組合物投與。在一些實施例中，抑制劑及其他藥劑在組合物中混合。在其他實施例中，抑制劑及其他藥劑在獨立時間以獨立劑量投與。
本文所用之術語「醫藥組合物」係指生物學活性化合物，視情況與至少一種醫藥學上可接受之化學組份混合，該等化學組份諸如(但不限於)載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑。
本文所用之術語「載劑」係指有利於化合物併入細胞或組織中之相對無毒化合物或試劑。
術語「醫藥學上可接受之賦形劑」包括媒劑、佐劑或稀釋劑或其他助劑物質，諸如此項技術中習知者，公眾輕易可得。舉例而言，醫藥學上可接受之助劑物質包括pH調節劑及緩衝劑、張力調節劑、穩定劑、濕潤劑及其類似物。
本文所用之術語「代謝物」係指化合物之衍生物，其在化合物代謝時形成。
本文所用之術語「活性代謝物」係指化合物之生物學活性衍生物，其在化合物代謝時形成。
本文所用之術語「代謝」係指特定物質由生物體改變之過程(包括(但不限於)水解反應及酶催化之反應)之總結。因此，酶可對化合物產生特定結構變化。舉例而言，細胞色素P450催化多種氧化及還原反應，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉移酶催化活化之葡糖醛酸分子轉變為芳族醇、脂族醇、羧酸、胺及游離硫氫基。其他有關代謝之資訊可由The Pharmacological Basis of Therapeutics,第9版,McGraw-Hill(1996)獲得。
本文中所使用之術語「單位劑型」係指適用作人類及動物個體之單一劑量的物理個別單位，各單位含有經計算量足以產生所需作用之預定量API以及醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑或媒劑。本發明化合物之新穎單位劑型的規格取決於所用特定化合物及欲達成之作用，及各化合物在宿主中有關之藥效。
本文所用之「百分比」或符號「%」意謂以組合物中所存在載劑之量計，以重量/重量(w/w)、重量/體積(w/v)或體積/體積(v/v)計，組合物中所指定之組份的百分比，如任何特定組份所示，所有均以組合物中所存在載劑之量計。因此，如所示，不同類型之載劑可以多至100%之量存在，其並不排除API之存在，API之量可指定為在組合物中所存在之百分比(%)或特定毫克數(mg)，或每毫升所存在之特定毫克數(mg/mL)，其中%或mg/ml以組合物中所存在之全部載劑之量計。特定類型之載劑可組合存在以構成100%載劑。
關於兒茶酚丁烷或NDGA化合物或衍生物之「實質上純」化合物為實質上不含非兒茶酚丁烷、NDGA化合物或NDGA衍生物之物質的化合物。舉例而言，實質上不含意謂至少約50%不含非NDGA物質，至少約70%、至少約80%、至少約90%不含或至少約95%不含非NDGA物質。
術語「腫瘤細胞抗原」在本文中定義為與不相關腫瘤細胞、正常細胞或正常體液中相比，以較高量存在於腫瘤細胞上或體液中之抗原。抗原之存在可藉由熟習此項技術者已知之諸多檢定測試，包括(但不限於)用抗體陰性及/或陽性選擇，諸如ELISA檢定、放射免疫檢定或藉由西方墨點法。
「細胞凋亡誘發劑」在本文中定義為誘發細胞凋亡/漸進式細胞死亡，且包括例如抗癌劑及細胞(例如腫瘤細胞)經誘發而產生漸進式細胞死亡的療法。下文更詳細描述例示性細胞凋亡誘發劑。
術語「細胞凋亡」或「漸進式細胞死亡」係指一種生理過程，其中有害或無用細胞在發育及其他正常生物過程中由該生理過程去除。細胞凋亡為正常生理條件下進行之細胞死亡模式，且細胞為其自身死亡(「細胞自殺」)之積極參與者。其最常在正常細胞更新及組織恆定狀態、胚胎發生、誘發及維持免疫耐受性、神經系統發育及內分泌依賴性組織萎縮期間發現。凋亡之細胞展示特有形態及生物化學特徵。此等特徵包括染色質聚集、細胞核及細胞質濃縮、細胞質及細胞核分配於膜結合小泡(細胞凋亡體)中，該等膜結合小泡含有核糖體、形態完整之線粒體及細胞核物質。在活體內，此等細胞凋亡體經巨噬細胞、樹突狀細胞或鄰近上皮細胞快速識別且吞噬。由於此移除活體內凋亡細胞之有效機制，故未引發發炎反應。在活體外，細胞凋亡體以及剩餘細胞片段最終腫脹且最終溶解。活體外細胞死亡之此終末階段稱作「二次壞死(secondary necrosis)」。細胞凋亡可藉由熟習此項技術者已知之方法量測，該等方法如DNA斷裂、磷脂結合蛋白V暴露、卡斯蛋白酶活化、細胞色素c釋放等。經誘發而死亡之細胞在本文中稱作「凋亡細胞」。
細胞凋亡亦可利用以下標準磷脂結合蛋白V細胞凋亡檢定測試：使NIH:OVCAR-3細胞在6孔板(NUNC)中生長，且照射或用拮抗劑(或與另一抗癌藥組合)處理4-48小時，洗滌且用磷脂結合蛋白V-FITC(BD-Pharmingen)染色1小時。藉由流式細胞測量術(Becton-Dickinson,CellQuest)分析細胞，用碘化丙錠對比染色，且再在流式細胞儀中分析。
兒茶酚丁烷
如本文所用之術語「兒茶酚丁烷」係指為EGFR與IGF-1R之雙重激酶抑制劑的化合物(亦即作為雙重激酶抑制劑之單一化合物)。
在一實施例中，兒茶酚丁烷可具有式I之結構：
其中R1 及R2 獨立地為H、低碳烷基或低碳醯基；R3 、R4 、R5 、R6 、R10 、R11 、R12 及R13 獨立地為H或低碳烷基；且R7 、R8 及R9 獨立地為H、羥基、低碳烷氧基或低碳醯氧基。亦包括式I之醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、互變異構體、代謝物及前藥。
在另一實施例中，兒茶酚丁烷可具有式II之結構：
其中R5 、R10 、R6 及R13 獨立地為H；當R3 為H時，R11 為低碳烷基；或當R3 為低碳烷基時，R11 為H；當R4 為H時，R12 為低碳烷基；或當R4 為低碳烷基時，R12 為H；R7 、R8 及R9 中之兩者為羥基，另一者為H，且相對於伸烷基取代基，一羥基在3位，且另一羥基在4位。亦包括式II之醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、互變異構體、代謝物及前藥。
如本文所用之低碳烷基意欲通常意謂C1 -C6 烷基，且較佳R3 及R4 為C1 -C3 烷基。如本文所用之低碳烷基亦尤其表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、正己基及其類似基團。
如本文所用之低碳醯基意欲通常意謂[C1 -C6 ]醯基，其中[C2 -C6 ]醯基較佳。如本文所用之低碳醯基亦表示具有通式RCO--之基團，例如乙醯基(CH3 CO--)、丙醯基(CH3 CH2 CO--)、丁醯基(CHCH2 CH2 CO--)及其類似基團。
兒茶酚丁烷可指酚系化合物及其習知酯及醚。當兒茶酚丁烷化合物為例如經取代苯基時，相應基團為乙醯氧基(CH3 CO2 --)、丙醯氧基(CH3 CH2 CO2 --)及丁醯氧基(CH3 CH2 CH2 CO2 --)。
化合物可為單一光學異構體或該等異構體之混合物(例如外消旋混合物)或非對映異構體形式。
在一實施例中，兒茶酚丁烷為正二氫癒創酸(NDGA)或其衍生物。正二氫癒創酸為酚系化合物，其鑑別為茶葉之主要組份，由木焦油灌木(creosote bush)查帕拉爾橡樹(Larrea divaricatta )之樹脂提取物製備。
用於本發明方法之兒茶酚丁烷之非限制性實例包括(但不限於)NDGA、四-O-甲基NDGA；四甘胺醯基NDGA；四-二甲基甘胺醯基NDGA或其鹽；及三-O-甲基NDGA；正二氫癒創酸四特戊酸酯；正二氫癒創酸四丙酸酯及其所有光學構型。
用於本發明方法之兒茶酚丁烷之非限制性實例亦包括例如1,4-雙(3,4-二羥基苯基)-2,3-二甲基丁烷；1,4-雙(3,4-二羥基苯基)丁烷；1,4-雙(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二甲基丁烷；1,4-雙(3,4-二乙氧基苯基)-2,3-二甲基丁烷；1,4-雙(3,4-二丙氧基苯基)-2,3-二甲基丁烷；1-(3,4-二羥基苯基)-4-(3,4,5-三羥基苯基)丁烷；1,4-雙(3,4-二乙醯氧基苯基)-2,3-二甲基丁烷；1,4-雙(3,4-二丙醯氧基苯基)-2,3-二甲基丁烷；1,4-雙(3,4-二丁醯氧基苯基)-2,3-二甲基丁烷；1,4-雙(3,4-二戊醯氧基苯基)-2,3-二甲基丁烷；1,4-雙(3,4-二特戊醯氧基苯基)-2,3-二甲基丁烷；1,4-雙(3,4-二新戊基羧基苯基)-2,3-二甲基丁烷；或1-(3,4-二羥基苯基)-4-苯基丁烷；及1-(3,4-二羥基苯基)-4-(2,5-二羥基苯基)丁烷的d-異構體、1-異構體、d-異構體及1-異構體之外消旋混合物及內消旋異構體。
此項技術中所述之其他兒茶酚丁烷預期適用於本文。舉例而言，美國專利第5,008,294號；第6,291,524號；或第6,417,234號；美國公開申請案第20080207532號、第20080096967號、第20060151574號、第20060141029號及第20070099847號中所述之兒茶酚丁烷係以引用的方式併入本文中。
標準化學術語之定義可見於參考資料(包括Carey及Sundberg,「Advanced Organic Chemistry第4版」,A卷(2000)及B卷(2001),Plenum Press,New York)中。除非另外說明，否則使用此項技術中之質譜、NMR、HPLC、IR及UV/Vis光譜法及藥理學之習知方法。除非提供特定定義，否則關於分析化學、合成有機化學及醫藥及藥物化學所用之名稱，及分析化學、合成有機化學及醫藥及藥物化學之實驗程序及技術為此項技術中已知者。標準技術可用於化學合成、化學分析、藥物製備、調配及傳遞、及患者之治療中。反應及純化技術可例如使用具有製造商說明書之套組執行，或如此項技術中通常所完成或如本文所述來執行。上述技術及程序通常可根據此項技術中熟知之習知方法且如本說明書通篇所引用及論述之各種一般及更特定參考文獻中所述執行。本說明書全文中，基團及其取代基可由熟習此領域技術者選擇以提供穩定部分及化合物。
本文所提供之化合物可以互變異構體存在。互變異構體為可藉由氫原子遷移，伴有單鍵及相鄰雙鍵轉換而相互轉化的化合物。在可能互變異構化之溶液中，將存在互變異構體之化學平衡。互變異構體之精確比率取決於若干因素，包括溫度、溶劑及pH值。互變異構對之一些實例包括：
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之衍生物或前藥」係指化合物之任何醫藥學上可接受之鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物，其在向接受者投與之後，能夠提供(直接或間接)醫藥學活性代謝物或其殘餘物。尤其有利之衍生物及前藥為當向患者投與化合物時，提高該等化合物之生物可用性(例如藉由使經口投與之化合物更易於吸收至血液中)或促進母化合物向生物代謝區(biological compartment)(例如腦或淋巴系統)傳遞的衍生物或前藥。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保持指定化合物之游離酸及鹼的生物有效性且不會在生物上或其他方面不適宜的鹽。本文所述化合物可具有酸性或鹼性基團且因此可與多種無機或有機鹼及無機及有機酸中任一成員反應形成醫藥學上可接受之鹽。此等鹽可在化合物最終分離及純化期間當場製備，或藉由使游離鹼形式之經純化化合物與合適有機或無機酸單獨反應，且分離由此形成之鹽製備。醫藥學上可接受鹽之實例包括藉由使化合物與無機或有機酸或無機鹼反應製備之鹽，該等鹽包括乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、丁炔-1,4-二甲酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、二葡糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、羥基乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己炔-1,6-二甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、杏仁酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸氫鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丁酸鹽、丙磺酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及二甲苯磺酸鹽。諸如草酸之其他酸儘管其自身並非為醫藥學上可接受的，但其可用於製備在獲得本文所述化合物及其醫藥學上可接受之酸加成鹽時適用作中間物的鹽。例如參見Berge等人,J. Pharm. Sci. 1977,66,1-19。另外，本文所述之可包含游離酸基之化合物可與以下反應：合適鹼，諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，氨或醫藥學上可接受之有機一級、二級或三級胺。代表性鹼或鹼土鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽及其類似鹽。鹼之說明性實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽鹼、碳酸鈉、N+(C1-4 烷基)4 及其類似鹼。適用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及其類似有機胺。應瞭解化合物亦包括其可能含有之任何鹼性含氮基團之季銨化。藉由該季銨化可獲得水或油溶性或分散性產物。例如參見前述Berge等人。
兒茶酚丁烷亦可以各種多晶狀態存在，該等多晶狀態均涵蓋於本文中，且亦可能適用於治療病症。舉例而言，在本文所述方法之實施例中，可投與兒茶酚丁烷之多晶型。兒茶酚丁烷包括例如所有結晶形式(稱作多晶型)。多晶型包括化合物相同元素組成之不同晶體充填排列。多晶型可具有不同X射線繞射圖譜、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學及電學特性、穩定性、溶劑合物及溶解性。多種因素(諸如再結晶溶劑、結晶速率及儲存溫度)可引起單一晶形佔主導。各種多晶型可以醫藥組合物形式投與。
在醫藥劑型中，活性劑可以其醫藥學上可接受之鹽之形式投與，或其亦可單獨使用或與其他醫藥學活性化合物適當締合以及組合使用。以下方法及賦形劑僅為例示性的且並不以任何方式限制本發明。用特定量之活性化合物製備各種醫藥組合物之方法為熟習此項技術者已知或顯而易見。例如參見Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Ester,Pa.,第18版(1990)。
醫藥學上可接受之賦形劑(諸如媒劑、佐劑、載劑或稀釋劑)為此項技術中習知。合適賦形劑為例如水、生理食鹽水、右旋糖、甘油、乙醇或其類似物及其組合。另外，若需要，媒劑可含有少量助劑物質，諸如pH調節劑及緩衝劑、張力調節劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑。製備該等劑型之實際方法為熟習此項技術者已知或對其顯而易見。例如參見Remington's Pharmaceutical Sciences.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,第17版,1985。在任何情況下，欲投與之組合物或調配物應含有足以在治療之個體中獲得期望狀態之量的藥劑。
活性劑可藉由將其溶解、懸浮或乳化於水性或非水性溶劑(諸如植物油或其他類似油，包括玉米油、蓖麻油、合成脂族酸甘油酯、高碳脂族酸或丙二醇之酯)中；且若需要在習知添加劑(諸如增溶劑、等張劑、懸浮劑、乳化劑、穩定劑及防腐劑)存在下而調配為供注射用之製劑。
水性懸浮液含有與適用於製備水性懸浮液的賦形劑混合之活性物質。該等賦形劑為：懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可爲天然產生之磷脂，例如卵磷脂，或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七伸乙基氧基十六醇)，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯的縮合產物(諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇酐之偏酯的縮合產物(例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯)、一或多種著色劑、一或多種調味劑及一或多種甜味劑(諸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
醫藥製劑可經調配以供藉由注射(例如藉由快速注射或連續輸注)非經腸投藥。用於注射之調配物可以單位劑型(例如於安瓶或多劑量容器中)與所添加之防腐劑一起提供。組合物可採用諸如如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液的形式且可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。調配物可在單位劑量或多劑量容器(例如密封之安瓿及小瓶)中提供，且可以粉末形式儲存或儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下而僅需在臨用前添加無菌液體載劑(例如生理食鹽水或無菌無熱原質水)。可自前述種類之無菌粉末、顆粒及錠劑製備即用注射溶液及懸浮液。
用於非經腸投與之調配物包括活性化合物之水性及非水性(油性)無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、殺生物劑、抑細菌劑及使調配物與預期接受者之血液等張之溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。用於該等調配物之合適等張媒劑之實例包括氯化鈉注射劑、林格氏溶液(Ringer's SoLution)或乳酸鹽林格氏注射劑(Lactated Ringer's Injection)。合適親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油(諸如芝麻油)或合成脂肪酸酯(諸如油酸乙酯或三酸甘油酯)或脂質體，或其他微粒系統可用於使化合物靶向血液組份或一或多個器官。溶液中活性成份之濃度可廣泛變化。通常，溶液中活性成份之濃度為約1ng/ml至約10μg/ml，例如約10ng/ml至約1μg/ml。水性注射懸浮液可含有提高懸浮液黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。視情況，懸浮液亦可含有合適穩定劑或提高化合物溶解性以使得可製備高濃度溶液之試劑。
醫藥製劑亦可調配為儲槽式製劑。該等長效調配物可藉由植入(例如皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射投與。因此，化合物例如可與合適聚合或疏水性物質(例如調配為於可接受之油中之乳液)或離子交換樹脂一起調配或調配為難溶衍生物(例如調配為難溶鹽)。
對於頰內或舌下投藥，組合物可採用以習知方式調配之錠劑、口含錠、片劑或凝膠劑之形式。該等組合物可包含於調味基質(諸如蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中之活性成份。
醫藥製劑可局部亦即藉由非全身性投藥來投與。此包括外部施用組合物至表皮或頰腔，及將該化合物滴入耳、眼及鼻中以使化合物不會顯著地進入血流中。相比之下，全身性投藥係指經口、靜脈內、腹膜內及肌肉內投藥。
適用於局部投藥之醫藥製劑包括適用於透過皮膚到達發炎部位之液體或半液體製劑，諸如凝膠劑、塗沫劑、洗劑、乳膏劑、軟膏劑或糊劑，適用於投與眼、耳或鼻之懸浮液、粉末、溶液、噴霧劑、氣霧劑、油劑及滴劑。或者，調配物可包含貼片或敷料，諸如浸有活性成份及視情況選用之一或多種賦形劑或稀釋劑的繃帶或絆創膏。局部調配物中所存在之活性成份之量可廣泛變化。對於局部投藥，活性成份可構成0.001%至10% w/w，例如1%至2%的調配物之重量。然而其可構成多達10% w/w，但較佳應構成5% w/w以下，更佳0.1%至1%之調配物。
適用於局部投與口中之調配物包括口含錠，其包含於調味基質(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中之活性成份；片劑，其包含於惰性基質(諸如明膠及甘油，或蔗糖及阿拉伯膠)中之活性成份；及漱口劑，其包含於合適液體載劑中之活性成份。
適用於局部投與眼之調配物亦包括滴眼劑，其中活性成份溶解或懸浮於合適載劑(尤其活性成份之水性溶劑)中。
活性劑可以欲經由吸入投與之氣霧劑調配物形式使用。
本發明實施例之化合物可調配至可接受之加壓推進劑(諸如二氯二氟甲烷、丙烷、氮氣及其類似物)中。
此外，活性劑可藉由與多種基質(諸如乳化基質或水溶性基質)混合製備為栓劑。本發明實施例之化合物可經由栓劑經直腸投與。栓劑可包括諸如可可脂、碳蠟及聚乙二醇之媒劑，其在體溫下熔融，但在室溫下凝固。
對於口服製劑，活性劑可單獨使用或與以下適當添加劑組合以製備錠劑、散劑、顆粒或膠囊：習知添加劑，諸如乳糖、甘露糖醇、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；黏合劑，諸如結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或羧甲基纖維素鈉；潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸鎂；且若需要可與稀釋劑、緩衝劑、濕潤劑、防腐劑及調味劑組合。對於口服洗劑，製劑可以此項技術中習知之方式製備。
可提供用於經口或經直腸投藥之單位劑型(諸如糖漿、酏劑及懸浮液)，其中各劑量單位(例如一茶匙量、一湯匙量、錠劑或栓劑)含有預定量之含有一或多種抑制劑的組合物。類似地，用於注射或靜脈內投藥之單位劑型可於無菌水、標準生理食鹽水或另一醫藥學上可接受之載劑中之溶液形式之組合物中包含抑制劑。
一些兒茶酚丁烷為水溶性親水性化合物。一些實施例包括在醫藥學上可接受之載劑或賦形劑中調配親水性化合物，及傳遞諸如口服調配物，諸如化合物之水性液體溶液形式，或化合物可經凍乾且以粉末形式傳遞，可製成錠劑或化合物可經囊封。
本文之錠劑可為包覆腸溶包衣之錠劑。本文之調配物可為持續釋放調配物，即緩慢釋放或迅速釋放調配物。
口服調配物中所包括之兒茶酚丁烷之量可視欲向個體投與之所要劑量而調節。該調節屬於此項技術中習知之個人技術範疇內。
一些兒茶酚丁烷為疏水性或親脂性化合物。親脂性化合物在消化道中之吸收可藉由使用可促進化合物於水性腸液中之溶解速率或程度的醫藥學上可接受之載劑而改良。脂質載劑為此項技術中已知。本文之調配物可以口服液體形式傳遞或可囊封成各種膠囊。
本發明實施例在一實例中包括含親脂性兒茶酚丁烷之調配物，其藉由將該等化合物溶解於三酸甘油酯中調配以用於經口傳遞，且隨後將該調配物囊封以用於經口傳遞。三酸甘油酯為長鏈及/或中鏈脂肪酸與甘油分子鍵聯之分子。長鏈脂肪酸介於約C14 至C24 ，且可存在於常見脂肪中。中鏈脂肪酸介於約C6 至C12 ，且可存在於椰子油或棕櫚仁油中。適用於本文之三酸甘油酯包括結構化脂質，其含有在同一甘油分子上酯化之短鏈或中鏈脂肪酸或兩者之混合物。
在另一實施例中，可將一或多種界面活性劑添加至兒茶酚丁烷及脂質載劑之混合物中以使該藥物以油/界面活性劑混合物之微滴形式存在。界面活性劑可在胃腸液稀釋時發揮分散油性調配物之作用。
本發明實施例亦包括用於經口傳遞兒茶酚丁烷之呈微乳液形式的調配物，其由親水性界面活性劑及油組成。微乳液粒子可為含有已溶解油及藥物之界面活性劑微胞。
適用於經口投與之調配物可用以下形式提供：不連續單位，諸如各含有預定量之活性成份的膠囊、扁膠劑或錠劑；散劑或顆粒；於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。活性成份亦可以大丸劑、舐劑或糊劑形式提供。
可經口使用之醫藥製劑包括錠劑、由明膠製成之配合插入型膠囊，以及由明膠及諸如甘油或山梨糖醇之增塑劑製成之軟密封膠囊。錠劑可藉由視情況與一或多種輔助成份一起壓縮或模製來製備。壓縮錠劑可藉由在合適機器中壓縮自由流動形式(諸如散劑或顆粒形式)之活性成份製備，該活性成份視情況與以下混合：黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮、明膠、羥丙基甲基纖維素)、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈉)或潤滑劑、表面活性劑或分散劑。模製錠劑可藉由在合適機器中模製用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物的混合物來製備。錠劑可視情況經包覆包衣或刻劃，且可經調配以使其中活性成份可緩慢或控制釋放。錠劑可視情況具有腸溶包衣，以在消化道中除胃以外之部分釋放。所有用於經口投與之調配物應為適合於該投與之劑量。配合插入型膠囊可含有活性成份與填充劑(諸如乳糖)、黏合劑(諸如澱粉)及/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視情況選用之穩定劑的混合物。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於合適液體(諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。另外，可添加穩定劑。糖衣藥丸核心具有合適包衣。為此，可使用濃糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮、聚丙烯酸凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及合適有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可添加至錠劑或糖衣藥丸包衣上以便鑑別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
固體脂質奈米粒子製劑形式之兒茶酚丁烷調配物亦適用於經口投與。固體脂質奈米粒子可以此項技術中習知之任何方式製備。
在一實施例中，固體脂質奈米粒子可藉由在高溫下使熔融脂質均質化在熱均質過程中製備。在此過程中，使固體脂質熔融，且將兒茶酚丁烷溶解於熔融脂質中。隨後將經預熱分散介質與負載藥物之脂質熔融物混合，且將該組合用均質器混合以形成粗前乳液。隨後在高於脂質熔點之溫度下執行高壓均質化以產生油/水-奈米乳液。冷卻奈米乳液至室溫以形成固體脂質奈米粒子。
在另一實施例中，固體脂質奈米粒子可在冷均質化過程中製備。在此過程中，使脂質熔融，且將兒茶酚丁烷溶解於熔融脂質中。隨後使負載藥物之脂質在液氮或乾冰中凝固。在粉末研磨機中研磨固體藥物-脂質以形成50-100μm粒子。隨後將脂質粒子分散於冷水性分散介質中，且在室溫下或低於室溫下均質化以形成固體脂質奈米粒子。
在一實例中，本文亦提供一種脂質體或微胞形式之親脂性兒茶酚丁烷之調配物以用於經口傳遞。此等調配物可以此項技術中習知之任何方式製備。微胞通常為脂質單層小泡，其中疏水性藥物與單層上之疏水性區域締合。脂質體通常為磷脂雙層小泡。親脂性兒茶酚丁烷通常存在於此等小泡之中心。
在另一實例中，本文亦提供用於靜脈內投與之兒茶酚丁烷之調配物。兒茶酚丁烷可經調配以用於與醫藥學上可接受之載劑一起注射於動物中。載劑包括(但不限於)一或多種增溶劑及/或賦形劑，諸如：(a)除二甲亞碸以外的水溶性有機溶劑；其限制條件為當水溶性有機溶劑為丙二醇時，丙二醇處於沒有白石蠟脂，三仙膠(xanthan gum、xantham gum)及無甘油或甘胺酸中之至少一者存在下，當水溶性有機溶劑為聚乙二醇時，聚乙二醇在沒有抗壞血酸或丁基化羥基甲苯(「BHT」)存在下存在，且當聚乙二醇為聚乙二醇400時，聚乙二醇400在沒有聚乙二醇8000存在下存在；(b)環糊精；(c)離子性、非離子性或兩性界面活性劑，其限制條件為當界面活性劑為非離子性界面活性劑時，非離子性界面活性劑在沒有三仙膠存在下存在；(d)改質纖維素；(e)除蓖麻油以外之水不溶性脂質；或載劑(a)-(e)中任一者之組合。
醫藥組合物可呈無菌可注射水溶液形式。可使用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。無菌可注射製劑亦可為無菌可注射水包油微乳液，其中活性成份溶解於油相中。舉例而言，可首先將活性成份溶解於大豆油及卵磷酯之混合物中。隨後將油溶液引入水及甘油混合物中且處理形成微乳液。可藉由局部快速注射將可注射溶液或微乳液引入患者血流中。或者，宜以保持本發明化合物之恆定循環濃度的方式投與溶液或微乳液。為保持該恆定濃度，可使用連續靜脈內傳遞裝置。該裝置之實例為Deltec CADD-PLUSTM 型號5400靜脈內泵。醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式以用於肌肉內及皮下投與。此懸浮液可根據已知技術使用上述合適分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射性製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如為1,3-丁二醇中之溶液形式。另外，無菌、不揮發性油通常用作溶劑或懸浮介質。為此，可使用任何無刺激性不揮發油，包括合成之單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
本文亦提供在有或無伴隨之血腦屏障破壞(「BBBD」)及有或無阻塞(諸如肝動脈化學栓塞中)的情況下用於動脈內投與之兒茶酚丁烷之調配物。簡言之，若在阻塞情況下動脈內投與兒茶酚丁烷，則通向目標位置之初始動脈插入導管且兒茶酚丁烷可經由導管施用。為將兒茶酚丁烷保持在目標位置歷時較長時段，可單獨使用或與線圈組合使用聚乙烯醇粒子使動脈栓塞。動脈內傳遞兒茶酚丁烷可包括水溶性組合物。可將本文之藥物或藥劑溶解於生理食鹽水中隨後進行動脈內注射，且在該注射之前可進行肝素療法及鎮靜處理(sedation)。
此項技術中習知之血腦屏障(「BBB」)滲透破壞可伴隨本文藥劑之動脈內傳遞。可較佳剛好在動脈內傳遞之前使用該程序以促進藥物轉移至中樞神經系統(「CNS」)中。為進行該破壞，將導管置於通向腦之動脈、通常淺顳動脈中，且用甘露糖醇溶液破壞BBB。此侵襲程序通常在患者處於全身麻醉下執行。該療法可能需要抗驚厥藥及/或阿托品(atropine)之預先水合及投與。
在一實例中，本文亦提供一種用於鼻內傳遞之兒茶酚丁烷之調配物及其鼻內傳遞。與靜脈內投藥所達成之濃度相比，鼻內傳遞可有利地在腦中形成較高濃度之活性劑。此傳遞方式亦避免接受該藥物之個體肝臟及消化道中首次代謝之問題。
可吸收之活性劑之量部分取決於藥物在黏液中之溶解性，黏液為由血清蛋白、醣蛋白、脂質及電解質之約95%水溶液組成的組合物。一般而言，隨著本文之活性劑的親脂性提高，CSF中之藥物濃度亦增加。
親水性兒茶酚丁烷可溶解於醫藥學上可接受之載劑(諸如生理食鹽水、磷酸鹽緩衝液或磷酸鹽緩衝生理食鹽水)中。在一實施例中，可使用0.05M磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)作為載劑。
本發明藥劑之鼻內傳遞可藉由在投與藥劑時調節個體之位置達最佳。舉例而言，患者之頭部可以直立-90°，仰臥-90°，仰臥-45°或仰臥-70°不同地安置以獲得最大效果。
兒茶酚丁烷組合物之載劑可為醫藥學上可接受且與該組合物之活性劑相容之任何物質。若載劑為液體，則其可為低滲透壓或與鼻液等張，且pH值在約4.5至約7.5內。若載劑呈粉末狀，則其亦在可接受之pH值範圍內。
用於鼻內傳遞之載劑組成可視情況含有可促進活性劑穿過鼻膜而吸收且經由嗅覺神經路徑進入腦的親脂性物質。該等親脂性物質之實例包括(但不限於)神經結苷脂及磷脂醯絲胺酸。組合物(諸如微胞形式之組合物)中可包括一或數種親脂性佐劑。
鼻內傳遞至個體以治療本文之疾病、病症或病狀的活性劑之醫藥組合物可以如例如美國專利第6,180,603號所述之此項技術中習知方式調配，該專利係以引用的方式併入本文中。舉例而言，本文之組合物可調配為散劑、顆粒、溶液、氣霧劑、滴劑、奈米粒子或脂質體形式。除活性劑以外，組合物可含有適當佐劑、緩衝劑、防腐劑、鹽。溶液(諸如滴鼻劑)可含有抗氧化劑、緩衝劑及其類似物。
兒茶酚丁烷可藉由手術植入至所要位點中(諸如藉由植入含兒茶酚丁烷之可生物降解聚合物)而傳遞至個體進行治療。
由此，本文之可生物降解聚合物可為將在間隙液中溶解而對宿主組織無任何毒性或副作用之任何聚合物或共聚物。聚合物或合成聚合物之單體較佳經美國食品與藥品管理署(Food and Drug Administration)批准投與人類。具有不同溶解特性之單體的共聚物較佳使得可控制降解動力學，諸如增加一單體相對於另一單體之比例以控制溶解速率。
在一實施例中，如Fleming A.B.及Saltzman，W.M.,Pharmacokinetics of the Carmustine Implant,Clin. Pharmacokinet,41:403-419(2002)；及Brem,H.及Gabikian,P.(2001)所述，聚合物為1,3-雙-(對羧基苯氧基)丙烷與癸二酸之共聚物[p(CPP:SA)]。在另一實施例中，如Fu,J.等人，(2002) Biomaterials,23:4425-4433所述，聚合物為聚乙二醇(「PEG」)與癸二酸之共聚物。
聚合物傳遞系統可用於傳遞本文所述之疏水性與親水性兒茶酚丁烷。兒茶酚丁烷可與可生物降解聚合物組合且以手術方式在所要或患病部位(affected site)植入。一些聚合物組合物亦可用於本文之靜脈內或吸入療法。
兒茶酚丁烷可全身傳遞及/或藉由經吸入向肺投與而局部傳遞。藥物之吸入傳遞已廣泛用作在肺部組織中獲得較高藥物濃度而不會觸發實質全身毒性的方法以及實現藥物全身循環之方法。產生該等調配物之技術為此項技術中所習知。使用以此方式傳遞之疏水性或親水性兒茶酚丁烷可見針對肺部疾病之功效。
對於經由吸入肺部傳遞，兒茶酚丁烷可調配成乾粉、水溶液、脂質體、奈米粒子或聚合物且例如以氣霧劑形式投與。親水性調配物亦可經由肺泡表面吸收且進入血流中以供全身性施用。
在一實施例中，如前述Fu,J.等人,(2002)所述製備且使用含本文之活性劑的聚合物。舉例而言，本文之聚合物可為癸二酸與聚乙二醇(「PEG」)之聚合物，或可為聚(乳酸-共-乙醇)酸(「PLGA」)或聚乙亞胺(「PEI」)與聚-L-離胺酸(「PLL」)之聚合物。
在另一實施例中，用於吸入傳遞之兒茶酚丁烷可溶解於生理食鹽水或乙醇中隨後霧化且投與。
在另一實施例中，本文之藥劑當以用此項技術中習知方式製備之乾粉形式傳遞時亦有效。
在一實施例中，NDGA化合物之傳遞可藉助於包埋至藥物傳遞裝置中之微處理機(諸如SmartMistTM 及AERxTM )完成。
欲投與之適當劑量取決於欲治療個體，諸如個體之一般健康、個體之年齡、疾病或病狀之狀況、個體之體重、腫瘤之尺寸。
醫藥組合物可經調配以用於以下投藥途徑，諸如鼻內投藥；經口投藥；吸入投藥；皮下投藥；經皮投藥；動脈內投藥，在有或無阻塞的情況下；顱內投藥；室內投藥；靜脈內投藥；頰內投藥；腹膜內投藥；眼內投藥；肌肉內投藥；植入投藥；及中樞靜脈投藥。在一實施例中，兒茶酚丁烷經調配以用於經口投藥。在另一實施例中，兒茶酚丁烷經調配以用於靜脈內投藥。
活性劑可以單次或更通常多次劑量投與。既定藥劑之較佳劑量可易於由熟習此項技術者藉由各種方法確定。其他有效劑量可易於由一般熟習此項技術者經由建立劑量反應曲線之常規試驗確定。藥劑之量當然應視所用特定藥劑而變化。
以該等劑量投與活性劑之頻率應由照護者根據年齡、體重、疾病狀況、健康狀況及患者反應而確定。因此，可每日、每週、每月一或多次或視需要如慣常所確定投與藥劑。可間歇投與藥劑，諸如投與數日、數週或數月，隨後直到經過一段時間才再次投與，諸如3個月或6個月，且隨後再投與數日、數週或數月。
用於注射或靜脈內投與之單位劑型可在無菌水、標準生理食鹽水或另一醫藥學上可接受之載劑中之溶液形式之組合物中包含API。
兒茶酚丁烷之機制
在不欲受一種作用機制限制的情況下，本發明者已發現本文所述之化合物經由雙重抑制受體酪胺酸激酶(RTK)EGFR與IGF-1R而具有抗增生特性。該藥物之作用機制與其充當EGFR及IGF-1R之雙重激酶抑制劑的能力有關。
胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)及表皮生長因子受體(EGFR)之間存在多種相互作用方式，其共同對腫瘤生物學及癌症治療具有顯著影響。此相互作用來自其功能之冗餘程度，其中兩種受體經由共有之增生及存活路徑傳導信號。另外，兩種受體信號傳導路徑之間存在串擾以使經一種受體之信號傳導可經由配位體依賴性或獨立機制而活化另一受體。
此冗餘及串擾提出對準標靶之抗癌治療的主要問題。在細胞中靶向阻斷EGFR功能之介入的功效可能有限，對於該等細胞，經活化IGF-1R信號傳導可能活化許多參與介導EGFR作用之下游效應分子。對IGF-1R抑制之敏感性降低亦可能歸因於EGFR表現或活性增加。更重要地，對EGFR及HER2治療產生之藥物抗性與IGF-1R信號傳導路徑之上調有關。此IGF-1R信號傳導之增強可藉由提供替代性增生及存活信號，以及藉由增加EGFR配位體產生或經由直接磷酸化獨立地刺激EGFR活化而防止EGFR抑制。
IGF-1R在對EGFR靶向劑產生抗性中之作用表明抗藥群體之有前景新療法及治療腫瘤之改良策略均由EGFR活性驅動。支持此提議，對吉非替尼(Gefitinib)(Iressa)產生抗性之細胞株呈現IGF-1R信號傳導上調及對靶向IGF-1R之療法敏感性增加。
儘管已知NDGA主要為5'及12'脂肪加氧酶之抑制劑，但本發明者已展示與此分子對經純化脂肪加氧酶之作用相比，其以較大親和力直接抑制經純化IGF-1R及EGFR之酪胺酸激酶活性。參見圖1。因此，NDGA為治療過度表現EGFR及IGF-1R之腫瘤的有前景藥劑以防止僅靶向EGFR或僅靶向IGF-1R。NDGA亦為對吉非替尼(Iressa)療法具有抗性之患者之有前景藥劑。
抑制EGFR及/或IGF-1R之活性包括降低此等分子之活性。術語「抑制」及其語法上的變化形式(諸如「抑制的」)並非意欲要求完全降低EGFR及/或IGF-1R活性。該降低可為在無抑制作用下(例如在不存在抑制劑(諸如本文所述之兒茶酚丁烷)的情況下)的分子活性之至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%。該術語亦指可觀察或可量測之活性降低。在治療情況下，抑制較佳足以在治療之病狀中產生治療及/或預防益處。短語「不抑制」及其語法上的變化形式並非要求對活性完全缺乏作用。舉例而言，其係指以下情況，其中在抑制劑(諸如本文所述之兒茶酚丁烷)存在下，EGFR及/或IGF-1R活性降低低於約50%、低於約40%、低於約30%、低於約20%、低於約10%或低於約5%。
兒茶酚丁烷之用途
兒茶酚丁烷可使癌症或其他增生性疾病對習知療法敏感，以及使癌症或其他增生性疾病在對該等習知療法具有後天抗性之後再敏感。本文所述之實施例提供一種抑制細胞中EGFR與IGF-1R的方法，其包含使需要抑制EGFR與IGF-1R之細胞與本文所述之兒茶酚丁烷接觸。因為本文所述之化合物為雙重激酶抑制劑，故其為活體外研究EGFR及IGF-1R在生物過程中之作用的適用研究工具。
評定
本文提供針對IGF-1R及EGFR酪胺酸激酶活性之水準篩選個體的方法，其包含：(i)分析由個體獲得之樣品，其包含量測IGF-1R及EGFR之含量；及(ii)將樣品中IGF-1R及EGFR之含量與對照組中之含量進行比較。
本文提供確定疾病療法的方法，其包含：(i)分析由個體獲得之樣品，其包含量測IGF-1R及EGFR之含量，及(ii)將樣品中IGF-1R及EGFR之含量與對照組中之含量進行比較；其中與對照組相比IGF-1R、EGFR或兩者之含量增加表明該個體要用雙重酪胺酸激酶抑制劑治療。在一實施例中，雙重酪胺酸激酶抑制劑為諸如本文所述之兒茶酚丁烷。
在一實施例中，EGFR表現量為基線含量或超過基線含量，且IGF-1R表現量為基線含量或超過基線含量。在另一實施例中，EGFR表現量為基線含量且IGF-1R表現量為基線含量之2倍或2倍以上。在另一實施例中，IGF-1R表現量為基線含量且EGFR表現量為基線含量之2倍或2倍以上。在另一實施例中，IGF-1R表現量為基線含量之2倍或2倍以上，且EGFR表現量為基線含量之2倍或2倍以上。
在一態樣中，IGF-1R及EGFR可藉由以下步驟分析：(a)向個體引入針對IGF-1R之經標記抗體及針對EGFR之經標記抗體，及(b)藉由標準成像技術偵測該等經標記抗體。抗體可用放射性標記來標記，該放射性標記在個體中之存在及位置可藉由標準成像技術偵測。在一實施例中，該針對IGF-1R之抗體及該針對EGFR之抗體的放射性標記不同。
在一態樣中，該方法可進一步包含向個體投與能夠抑制IGF-1R及EGF-R之酪胺酸激酶活性的醫藥化合物，其中該醫藥化合物為抑制IGF-1R及EGFR之兒茶酚丁烷。
為評定腫瘤細胞生物標記之表現，可在例如美國公開案第20070065858號中所述之方法中使用含腫瘤細胞或由此等腫瘤細胞產生之蛋白質或核酸的患者樣品，該案係以全文引用的方式併入本文中。簡言之，生物標記之表現量可藉由評定腫瘤細胞樣品(例如由患者獲得之腫瘤活檢物或含源自腫瘤之物質的其他患者樣品(例如血液、血清、尿或本文上述之其他體液或分泌物))中標記之量(例如絕對量或濃度)評定。該細胞樣品當然可在評定樣品中標記量之前經受多種熟知收集後製備及儲存技術(例如核酸及/或蛋白質萃取、固定、儲存、冷凍、超濾、濃縮、蒸發、離心等)。同樣，腫瘤活檢物亦可經受收集後製備及儲存技術(例如固定)。
吾人可偵測生物標記蛋白之表現，該等生物標記蛋白之至少一部分呈現於表現其之腫瘤細胞表面上。吾人可判定是標記蛋白還是其一部分暴露在細胞表面上。舉例而言，可使用免疫學方法在全細胞上偵測該等蛋白質，或可使用熟知基於電腦之序列分析方法預測至少一個細胞外域(亦即包括所分泌蛋白質與具有至少一個細胞表面域之蛋白質)之存在。可不必使腫瘤細胞溶解而偵測標記蛋白之表現(例如使用特異性結合該蛋白質之細胞表面域的經標記抗體)，該標記蛋白之至少一部分呈現於表現其之細胞表面上。
生物標記之表現可藉由偵測所轉錄核酸或蛋白質之表現的任何多種熟知方法評定。該等方法之非限制性實例包括例如偵測所分泌細胞表面細胞質或細胞核蛋白的免疫學方法、蛋白質純化方法、蛋白質功能或活性檢定、核酸雜交方法、核酸反轉錄方法及核酸擴增方法或此項技術中已知之任何其他方法。
生物標記之表現可使用以下評定：抗體(例如經放射性標記、發色團標記、螢光團標記或酶標記之抗體)、抗體衍生物(例如與受質或蛋白質-配位體對(例如生物素-抗生蛋白鏈菌素)之蛋白質或配位體結合的抗體)或抗體片段(例如單鏈抗體、經分離抗體之高變域等)，其特異性結合生物標記蛋白或其片段，包括已進行所有或一部分轉譯後修飾(例如糖基化、磷酸化、甲基化等)的生物標記蛋白，其中蛋白質通常在腫瘤細胞中經受該等修飾。
生物標記之表現亦可藉由自患者樣品中之細胞製備mRNA/cDNA(亦即所轉錄聚核苷酸)及藉由使mRNA/cDNA與為生物標記核酸或其片段之互補序列的參考聚核苷酸雜交來評定。cDNA可視情況使用多種聚合酶鏈反應方法中任一者擴增，隨後與參考聚核苷酸雜交。一或多種生物標記之表現亦可使用定量PCR偵測以評定一或多種生物標記之表現量。或者，可使用偵測生物標記之突變或變異(例如單核苷酸多形態、缺失等)之許多已知方法中任一者偵測患者中生物標記之存在。
可使由樣品獲得之所轉錄聚核苷酸的混合物與受質接觸，該受質固定有與生物標記核酸之至少一部分(例如至少7、10、15、20、25、30、40、50、100、500或500個以上核苷酸殘基)互補或同源的聚核苷酸。若在受質上可差異地偵測互補或同源之聚核苷酸(例如可使用不同發色團或螢光團或固定於不同所選位置偵測)，則可使用單一受質(例如固定於所選位置之聚核苷酸的「基因晶片」微陣列)同時評定複數個生物標記之表現量。若使用涉及使一核酸與另一核酸雜交的評定生物標記表現之方法，則可在嚴格雜交條件下執行雜交。
若本文所述方法中使用複數個生物標記，則可在單一反應混合物(亦即對於各生物標記使用諸如不同螢光探針的試劑)或對應於一或多種生物標記之個別反應混合物中將患者樣品中各生物標記之表現量與相同類型非癌性樣品中複數個生物標記各自之正常表現量進行比較。
可以多種方法評定正常(亦即非癌性)人類組織中生物標記之表現量。此正常表現量可藉由評定呈現為非癌性之一部分細胞中生物標記的表現量，且隨後將該正常表現量與一部分腫瘤細胞中的表現量進行比較來評定。隨著其他資訊因本文所述方法之常規執行而變得可用，可使用生物標記之正常表現總體平均值。或者，生物標記之正常表現量可藉由評定以下患者樣品中的生物標記表現來測定　由非罹患癌症患者獲得之患者樣品、在懷疑患者癌症發作之前由該患者獲得的患者樣品，存檔患者樣品及其類似患者樣品。
偵測生物樣品中生物標記蛋白或核酸是否存在之例示性方法包括自測試個體獲得生物樣品(例如腫瘤相關體液)及使該生物樣品與能夠偵測多肽或核酸(例如mRNA、基因組DNA或cDNA)之化合物或藥劑接觸。因此，該等偵測方法可用於活體外以及活體內偵測生物樣品中例如mRNA、蛋白質、cDNA或基因組DNA。偵測mRNA之活體外技術包括例如北方雜交及原位雜交。偵測生物標記蛋白之活體外技術包括(但不限於)酶聯免疫吸附檢定(ELISA)、西方墨點法、免疫組織化學、免疫沈澱法及免疫螢光法。偵測基因組DNA之活體外技術包括例如南方雜交。偵測mRNA之活體內技術包括例如聚合酶鏈反應(PCR)、北方雜交及原位雜交。此外，偵測生物標記蛋白之活體內技術包括向個體引入針對蛋白質或其片段之經標記抗體。舉例而言，抗體可用放射性標記來標記，該放射性標記在個體中之存在及位置可藉由標準成像技術偵測。
該等診斷及預測檢定之一般原理包括在適當條件下製備可能含有生物標記及探針之樣品或反應混合物歷時足以使生物標記與探針相互作用且結合的時間，由此形成可在反應混合物中移除及/或偵測的複合物。此等檢定可以多種方式進行。
舉例而言，進行該檢定之一種方法涉及將生物標記或探針錨定於固相支撐物(亦稱作受質)上，且在反應結束時偵測錨定於固相上之標靶生物標記/探針複合物。在該方法之一實施例中，欲檢定生物標記之存在及/或濃度的個體樣品可錨定於載體或固相支撐物上。在另一實施例中，可能為相反情況，其中可使探針錨定於固相且個體之樣品可作為檢定之非錨定組份反應。
存在數種已確立方法將檢定組份錨定於固相。其包括(但不限於)經由生物素與抗生蛋白鏈菌素之結合固定的生物標記或探針分子。該等經生物素標記檢定組份可使用此項技術中已知技術(例如生物素標記套組，Pierce Chemicals,Rockford,I11.)自生物素-NHS(N-羥基-丁二醯亞胺)製備，且固定於塗布抗生蛋白鏈菌素之96孔板(Pierce Chemical)之孔中。在某些實施例中，可預先製備具有固定化檢定組份之表面且儲存。該等檢定之其他合適載體或固相支撐物包括能夠結合生物標記或探針所屬分子類別的任何材料。熟知支撐物或載體包括(但不限於)玻璃、聚苯乙烯、耐綸、聚丙烯、耐綸、聚乙烯、聚葡萄糖、澱粉酶、天然及改質纖維素、聚丙烯醯胺、輝長岩(gabbros)及磁鐵礦(magnetite)。為用上述方法進行檢定，將非固定組份添加至固相中，在該固相上錨定第二組份。反應完成之後，可在使任何所形成複合物仍固定在固相上的條件下移除(例如藉由洗滌)未複合組份。錨定於固相上之生物標記/探針複合物之偵測可以本文所述多種方法實現。在一實施例中，若探針為非錨定檢定組份，則為檢定之偵測及讀取，其可用本文所述且熟習此項技術者熟知之可偵測標記直接或間接標記。
亦可能直接偵測生物標記/探針複合物形成而無需進一步操作或標記任一組份(生物標記或探針)，例如藉由利用螢光能量傳遞技術(亦即FET，例如參見Lakowicz等人，美國專利第5,631,169號；及Stavrianopoulos等人，美國專利第4,868,103號)達成。選擇供體分子上之螢光團標記，使得用適當波長之入射光激發之後，其所發射之螢光能量將由受體分子上之螢光標記吸收，該螢光標記又因所吸收之能量而能夠發螢光。或者，供體蛋白分子可僅僅利用色胺酸殘基之天然螢光能量。選擇發射不同波長之光的標記，使得受體分子標記可與供體區別開。因為標記之間的能量傳遞效率與分隔分子之距離有關，故可評定分子之間的空間關係。在分子之間存在結合的情況下，檢定中受體分子標記之螢光發射應最大。FET結合事件宜經由此項技術中熟知之標準螢光測定偵測方法(例如使用螢光計)量測。
在另一實施例中，測定探針識別生物標記之能力可無需標記任一檢定組份(探針或生物標記)而藉由利用諸如即時生物分子互相作用分析(BIA；例如參見Sjolander,S.及Urbaniczky,C.,1991,Anal. Chem. 63:2338-2345及Szabo等人，1995，Curr. Opin. Struct. Biol. 5:699-705)之技術實現。如本文所用之「BIA」或「表面電漿共振」係指無需標記任何反應物而研究即時生物特異性相互作用之技術(例如BIAcore)。結合表面之質量變化(指示結合事件)使表面附近之光的折射率改變(表面電漿共振(SPR)之光學現象)，產生可用作生物分子之間即時反應之指示的可偵測信號。
或者，在另一實施例中，可進行類似診斷及預測檢定，其中生物標記及探針作為液相中之溶質。在該檢定中，藉由多種標準技術中任一者使複合之生物標記及探針與未複合組份分離，該等標準技術包括(但不限於)差速離心、層析、電泳及免疫沈澱。在差速離心的情況下，由於基於複合物之不同尺寸及密度的不同沈降平衡，可經由一系列離心步驟使生物標記/探針複合物與未複合檢定組份分離(例如參見Rivas,G.及Minton,A. P.,1993,Trends Biochem Sci. 18(8):284-7)。亦可使用標準層析技術使複合分子與未複合分子分離。舉例而言，凝膠過濾層析基於尺寸且經由在管柱形式中使用適當凝膠過濾樹脂使分子分離，例如，可使相對較大複合物與相對較小未複合組份分離。類似地，可使用生物標記/探針複合物與未複合組份相比相對不同之電荷特性區別複合物與未複合組份，例如經由使用離子交換層析樹脂。該等樹脂及層析技術為熟習此項技術者所熟知(例如參見Heegaard,N. H.,1998,J. Mol. Recognit. Winter 11(1-6):141-8;Hage,D. S.及Tweed,S. A. J. Chromatogr B Biomed Sci Appl,1997年10月10日；699(1-2):499-525)。亦可使用凝膠電泳使複合檢定組份與未結合組份分離(例如參見Ausubel等人編,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,New York,1987-1999)。在此技術中，蛋白質或核酸複合物係基於例如尺寸或電荷分離。為在電泳過程中保持結合相互作用，通常利用在無還原劑的情況下之非變性凝膠基質材料及條件。特定檢定之適當條件及其組份為熟習此項技術者熟知。
在另一實施例中，可使用此項技術中已知方法藉由原位及活體外方式測定生物樣品中生物標記mRNA之含量。術語「生物樣品」意欲包括自個體分離之組織(包括(但不限於)活檢組織)、細胞、生物流體及其分離物以及存在於個體中之組織、細胞及流體。許多表現偵測方法使用分離之RNA。對於活體外方法，可使用不針對mRNA分離選擇之任何RNA分離技術自腫瘤細胞純化RNA(例如參見Ausubel等人編，Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,New York 1987-1999)。另外，大量組織樣品可易於使用熟習此項技術者熟知之技術處理，該等技術諸如Chomczynski(1989,美國專利第4,843,155號)之單步RNA分離法。
分離之mRNA可用於雜交或擴增檢定，包括(但不限於)南方或北方分析、聚合酶鏈反應分析及探針陣列。一個偵測mRNA含量之診斷方法涉及使分離之mRNA與可與偵測基因所編碼之mRNA雜交的核酸分子(探針)接觸。核酸探針可為例如全長cDNA或其部分，諸如長度為至少7、15、30、50、100、250或500個核苷酸且足以在嚴格條件下與編碼本文所述生物標記之mRNA或基因組DNA特異性雜交的寡核苷酸。適當嚴格度之確定可根據習知分子技術經由常規測試鑑別。其他合適探針適用於本文所述之診斷檢定。mRNA與探針雜交表明所討論生物標記得以表現。
在一形式中，將mRNA固定在固體表面上且與探針接觸，例如藉由在瓊脂糖凝膠上操作分離之mRNA，且將mRNA自凝膠轉移至膜(諸如硝基纖維素)達成。在另一形式中，將探針固定在固體表面上且使mRNA與探針接觸，例如根據製造商說明書在Affymetrix基因晶片陣列中。熟習此項技術者可易於改變已知mRNA偵測法以用於偵測由本文所述生物標記編碼之mRNA之含量。
測定樣品中mRNA生物標記含量之另一方法包括例如藉由反轉錄酶-聚合酶鏈反應(RT-PCR；例如Mullis,1987,美國專利第4,683,202號中所述之實驗性實施例)、連接酶鏈反應(例如Barany,1991,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,88:189-193)、自主序列複製(例如Guatelli等人，1990,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:1874-1878)、轉錄擴增系統(例如Kwoh等人，1989,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:1173-1177)、Q-β複製酶(Lizardi等人，1988,Bio/Technology 6:1197)、滾環複製(Lizardi等人，美國專利第5,854,033號)或任何其他核酸擴增方法進行的核酸擴增過程，繼而使用熟習此項技術者熟知之技術偵測經擴增分子。此等偵測方案尤其適用於在存在極少數目之核酸分子的情況下偵測該等分子。如本文所用之擴增引子係定義為一對核酸分子，其可黏接至基因之5'或3'區(分別為正鏈及負鏈，或反之亦然)且其間含有短區域。一般而言，擴增引子之長度為約10至30個核苷酸，且側接長度為約50至200個核苷酸之區域。在適當條件下使用適當試劑，該等引子使得可擴增包含側接有引子之核苷酸序列的核酸分子。
對於原位方法，偵測之前無需自腫瘤細胞分離mRNA。在該等方法中，使用已知組織學方法製備/處理細胞或組織樣品。隨後將樣品固定在支撐物(通常為玻璃載片)上，且隨後與可與編碼生物標記之mRNA雜交的探針接觸。
可基於生物標記之校正表現量進行測定，以替代基於生物標記之絕對表現量作測定。藉由將生物標記之表現與非生物標記之基因(例如組成性表現之看家基因)的表現進行比較來修正生物標記之絕對表現量從而校正表現量。用於校正之合適基因包括看家基因，諸如肌動蛋白基因或上皮細胞特異性基因。此校正使得可將一個樣品(例如患者樣品)之表現量與另一樣品(例如非腫瘤樣品)進行比較或在不同來源之樣品之間進行比較。
或者，表現量可以相對表現量形式提供。為測定生物標記(例如間葉細胞生物標記)之相對表現量，測定10個或10個以上、20個或20個以上、30個或30個以上、40個或40個以上或50個或50個以上正常細胞分離物樣品相對於癌細胞分離物樣品之生物標記表現量，隨後測定所討論之樣品之表現量。測定較大數量樣品中各檢定基因的平均表現量，且將其用作生物標記之基線表現量。隨後將所測定測試樣品之生物標記表現量(絕對表現量)除以對該生物標記獲得之平均表現值。此提供相對表現量。
在另一實施例中，偵測生物標記蛋白。偵測生物標記蛋白之一類試劑為能夠結合該蛋白質之抗體或其片段，諸如經可偵測標記之抗體。抗體可為多株或單株抗體。可使用完整抗體或其抗原結合片段(例如Fab、F(ab')2 、Fv、scFv、單一結合鏈多肽)。關於探針或抗體之術語「標記」意欲包涵藉由使可偵測物質與探針或抗體偶合(亦即實體連接)來直接標記探針或抗體，以及藉由與經直接標記之另一試劑反應間接標記探針或抗體。間接標記之實例包括使用經螢光標記第二抗體偵測第一抗體，且用生物素末端標記DNA探針，以使其可用螢光標記之抗生蛋白鏈菌素偵測。
可使用熟習此項技術者熟知之技術自腫瘤細胞分離蛋白質。所用蛋白質分離方法可為例如Harlow及Lane(Harlow及Lane,1988,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.)中所述之方法。
可使用多種形式以判定樣品是否含有結合既定抗體之蛋白質。該等形式之實例包括(但不限於)酶免疫檢定(EIA)、放射免疫檢定(RIA)、西方墨點分析、免疫組織化學及酶聯免疫吸附檢定(ELISA)。熟習此項技術者可易於改變已知蛋白質/抗體偵測方法以用於判定腫瘤細胞是否表現生物標記。
在一形式中，抗體或抗體片段或衍生物可用於諸如西方墨點法或免疫螢光技術之方法中以偵測所表現之蛋白質。在該等使用中，抗體或蛋白質可固定在固體載體上。合適固相支撐物或載體包括能夠結合抗原或抗體之任何支撐物。熟知支撐物或載體包括玻璃、聚苯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、葡聚糖、耐綸、澱粉酶、天然及改質纖維素、聚丙烯醯胺、輝長岩及磁鐵礦。吾人應已知或可確定用於結合抗體或抗原之其他合適載體，且應能夠改變該支撐物以適用於本發明方法。舉例而言，自腫瘤細胞分離之蛋白質可在聚丙烯醯胺凝膠電泳上操作且固定於固相支撐物(諸如硝基纖維素)上。可隨後用合適緩衝液洗滌支撐物，繼而用可偵測標記之抗體處理。可隨後用緩衝液第二次洗滌固相支撐物以移除未結合之抗體。可隨後藉由習知手段偵測固體載體上之所結合標記之量。
對於ELISA檢定，特異性結合對可為免疫或非免疫類型。免疫特異性結合對由抗原-抗體系統或半抗原/抗半抗原系統例示。可提及螢光素/抗螢光素、二硝基苯基/抗二硝基苯基、生物素/抗生物素、肽/抗肽及其類似物。特異性結合對之抗體成員可由熟習此項技術者熟知之慣用方法產生。該等方法包括用特異性結合對之抗原成員免疫動物。若特異性結合對之抗原成員為非免疫原性，例如半抗原，則可使其與載體蛋白共價偶合以使其具有免疫原性。非免疫結合對包括以下系統，其中兩種組份彼此具有天然親和力但並非抗體。例示性非免疫對為生物素-抗生蛋白鏈菌素、內在因子-維生素B12、葉酸-葉酸結合蛋白及其類似物。
可使用多種方法用特異性結合對之成員共價標記抗體。基於特異性結合對成員之性質、所要鍵聯類型及抗體對各種結合化學物質之耐受性選擇方法。生物素可藉由使用市售活性衍生物而與抗體共價偶合。其中一些為生物素-N-羥基丁二醯亞胺，其結合蛋白質上之胺基；生物素醯肼，其經由碳化二亞胺偶合結合碳水化合物部分、醛及羧基；及生物素順丁烯二醯亞胺及碘乙醯基生物素，其結合硫氫基。螢光素可使用異硫氰酸螢光素與蛋白質胺基偶合。二硝基苯基可使用硫酸2,4-二硝基苯酯或2,4-二硝基氟苯與蛋白質胺基偶合。可使用其他標準結合方法使單株抗體與特異性結合對之成員偶合，包括二醛、碳化二亞胺偶合、同官能交聯及雜雙官能交聯。碳化二亞胺偶合為有效使一種物質上之羧基與另一物質上之胺基偶合之方法。藉由使用市售試劑1-乙基-3-(二甲基-胺基丙基)-碳化二亞胺(EDAC)可便於碳化二亞胺偶合。
同雙官能交聯劑(包括雙官能醯亞胺酯及雙官能N-羥基丁二醯亞胺酯)可市售且用於使一種物質上之胺基與另一物質上之胺基偶合。雜雙官能交聯劑為具有不同官能基之試劑。最常見市售雜雙官能交聯劑具有胺反應性N-羥基丁二醯亞胺酯作為一官能基，且硫氫基反應基作為第二官能基。最常見硫氫基反應基為順丁烯二醯亞胺、二硫化吡啶基及活性鹵素。官能基之一可為光活性芳基亞氨體，其在照射之後與多種基團反應。
特異性結合對之經可偵測標記之抗體或經可偵測標記之成員可經由與報導物偶合來製備，該報導物可為放射性同位素、酶、螢光物質、化學發光物質或電化學物質。兩種常用放射性同位素為125 I及3 H。標準放射性同位素標記程序包括氯胺T、乳過氧化酶及關於125 I之鮑爾通-亨特法(Bolton-Hunter method)及關於3 H之還原甲基化。術語「可偵測標記」係指以一定方式標記分子以使其可易於藉由標記之固有酶活性或藉由結合另一組份之本身可易於偵測的標記而偵測。
適用於此方法之酶包括(但不限於)辣根過氧化酶、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、葡萄糖氧化酶、螢光素酶(包括螢火蟲螢光素酶及水母(renilla)螢光素酶)、β-內醯胺酶、脲酶、綠色螢光蛋白(GFP)及溶菌酶。藉由使用上述二醛、碳化二亞胺偶合、同雙官能交聯劑及雜雙官能交聯劑使抗體與特異性結合對之成員偶合可便於酶標記。
所選標記方法取決於酶及欲標記物質上之可用官能基及兩者對結合條件之耐受性。所用標記方法可為(但不限於)目前所用任何習知方法之一，該等方法包括Engvall及Pearlmann,Immunochemistry 8,871(1971)；Avrameas及Temynck,Immunochemistry 8,1175(1975)；Ishikawa等人,J. Immunoassay 4(3):209-327(1983)；及Jablonski,Anal. Biochem. 148:199(1985)所述之方法。
標記可藉由間接法、諸如使用間隔基或特異性結合對之其他成員實現。其一實例為用未標記抗生蛋白鏈菌素及經生物素標記酶偵測經生物素標記抗體，其中依次或同時添加抗生蛋白鏈菌素及經生物素標記酶。因此，用於偵測之抗體可經報導物直接可偵測標記或經特異性結合對之第一成員間接可偵測標記。若抗體與特異性結合對之第一成員偶合，則藉由使特異性結合複合物之抗體-第一成員與結合對之上述經標記或未標記第二成員反應來偵測。
此外，未標記偵測抗體可藉由使未標記抗體與對該未標記抗體具有特異性之經標記抗體反應而偵測。在此情況下，如上所用之「可偵測標記」意謂含有抗原決定基，對未標記抗體具有特異性之抗體可藉由該抗原決定基結合。該抗抗體可使用任何上述方法直接或間接標記。舉例而言，抗抗體可與生物素偶合，而生物素藉由與上述抗生蛋白鏈菌素-辣根過氧化酶系統反應偵測。因此，在一實施例中，使用生物素。該經生物素標記抗體又與抗生蛋白鏈菌素-辣根過氧化酶複合物反應。鄰苯二胺、4-氯-萘酚、四甲基聯苯胺(TMB)、ABTS、BTS或ASA可用於產色偵測。
在一免疫檢定形式中，使用向前夾心檢定(forward sandwich assay)，其中捕捉試劑已使用習知技術固定在支撐物表面上。檢定中所用合適支撐物包括合成聚合物支撐物，諸如聚丙烯、聚苯乙烯、經取代聚苯乙烯(例如胺化或羧化聚苯乙烯)、聚丙烯醯胺、聚醯胺、聚氯乙烯、玻璃珠、瓊脂糖或硝基纖維素。
亦可使用上述檢定中兩種或兩種以上之組合評定一或多種生物標記。
可使用任何合適統計分析方法統計處理由測試及/或對照樣品獲得之值以使用此項技術中確立基線含量值之標準方法確立合適基線含量。如例如美國專利申請案第11/781,946號中進一步所述，可易於判定統計顯著性。僅舉例而言，在一實施例中，統計顯著性為至少p<0.05。
治療增生性疾病
本文描述治療罹患增生性疾病之患者的化合物、醫藥組合物及方法，該治療係藉由單獨投與或與一或多種其他活性成份(例如抗癌劑)及/或治療療法(例如手術)組合投與有效量之本文所述兒茶酚丁烷(亦即為雙重激酶抑制劑之單一化合物)達成。
本申請案大體上係關於使用本文所述之兒茶酚丁烷(或其衍生物)治療疾病之方法。舉例而言，其係關於兒茶酚丁烷NDGA或其鹽、溶劑合物、異構體、互變異構體、代謝物、類似物或前藥在藉由抑制IGF-1R及EGFR治療增生性疾病中之用途。
本文提供治療疾病之方法，其包含投與有效量之能夠抑制IGF-1R與EGFR之酪胺酸激酶活性的醫藥化合物，其中該醫藥化合物為本文所述之兒茶酚丁烷(亦即一種為雙重激酶抑制劑之化合物)。
本文亦提供治療已對一或多種EGF-R抑制劑或IGF-1R抑制劑產生抗性之個體疾病的方法，其包含投與有效量之能夠抑制IGF-1R與EGFR之酪胺酸激酶活性的醫藥化合物，其中該醫藥化合物為兒茶酚丁烷(亦即雙重激酶抑制劑)。
在一實施例中，該疾病為增生性疾病。
增生性疾病包括(但不限於)惡性、前惡性或良性癌症。欲使用所揭示方法治療之癌症包括例如實體腫瘤、淋巴瘤或白血病。在一個實施例中，癌症可為例如腦腫瘤(例如惡性、前惡性或良性腦腫瘤，諸如神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、腦脊髓膜瘤、神經管母細胞瘤或外周神經外胚層腫瘤)、癌瘤(例如膽囊癌、支氣管癌、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、腺癌、鱗狀細胞癌、小細胞癌、大細胞未分化癌、腺瘤、囊腺瘤等)、基底細胞瘤(basalioma)、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、精原細胞瘤、肉瘤(例如尤文氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、阿斯金氏腫瘤、淋巴肉瘤、神經肉瘤、卡波西氏肉瘤、皮膚纖維肉瘤、血管肉瘤等)、漿細胞瘤、頭頸腫瘤(例如口、喉、鼻咽、食道等)、肝腫瘤、腎腫瘤、腎細胞腫瘤、鱗狀細胞癌、子宮腫瘤、骨腫瘤、前列腺腫瘤、乳房腫瘤(包括(但不限於)Her2-及/或ER-及/或PR-腫瘤之乳房腫瘤)、膀胱腫瘤、胰腺腫瘤、子宮內膜腫瘤、鱗狀細胞癌、胃腫瘤、神經膠質瘤、結腸直腸腫瘤、睾丸腫瘤、結腸腫瘤、直腸腫瘤、卵巢腫瘤、子宮頸腫瘤、眼腫瘤、中樞神經系統腫瘤(例如原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤等)、甲狀腺腫瘤、肺腫瘤(例如非小細胞肺癌(NSCLC)或小細胞肺癌)、白血病或淋巴瘤(例如皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、非皮膚外周T細胞淋巴瘤、與親人類T細胞淋巴病毒(HTLV)有關之淋巴瘤(諸如成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL))、B細胞淋巴瘤、急性非淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、及多發性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T細胞白血病/淋巴瘤、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)或肝細胞癌等)、多發性骨髓瘤、皮膚腫瘤(例如基底細胞癌(basal cell carcinomas)、鱗狀細胞癌、黑色素瘤(諸如惡性黑色素瘤、皮膚黑色素瘤或眼內黑色素瘤)、隆凸性皮膚纖維肉瘤、梅克爾細胞癌或卡波西氏肉瘤)、婦科腫瘤(例如子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰門癌等)、霍奇金氏症、小腸癌、內分泌系統癌(例如甲狀腺、副甲狀腺或腎上腺癌等)、間皮瘤、尿道癌、陰莖癌、戈林氏症候群有關之腫瘤(例如神經管母細胞瘤、腦脊髓膜瘤等)、未知來源之腫瘤；或其中任一者之轉移。
在另一實施例中，癌症為肺腫瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤、結腸直腸腫瘤、頭頸腫瘤、肝腫瘤、前列腺腫瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠母細胞瘤、卵巢腫瘤或甲狀腺腫瘤；或其中任一者之轉移。
在另一實施例中，癌症為子宮內膜腫瘤、膀胱腫瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、腎腫瘤、肉瘤、子宮頸腫瘤、白血病及神經母細胞瘤。
本文所提供之腫瘤可為原發性腫瘤或轉移瘤。癌症亦可為基於上皮之癌症。在一個實施例中，腫瘤細胞可表現EGFR。在另一實施例中，腫瘤細胞可表現IGF-1R。在另一實施例中，腫瘤細胞可表現EGFR與IGF-1R。
本文提供治療惡性、前惡性或良性癌症之方法，其包含投與有效量之能夠抑制IGF-1R及EGFR之酪胺酸激酶活性的醫藥化合物，其中該醫藥化合物為兒茶酚丁烷(亦即為雙重激酶抑制劑之單一化合物)。
本文提供選擇個體以用能夠抑制IGF-1R與EGF-R之酪胺酸激酶活性之兒茶酚丁烷治療的方法，其中該個體經鑑別所具有的IGF-1R、EGFR或兩者之含量與對照組含量相比為基線含量或基線含量之2倍。
在一態樣中，個體先前已用EGFR抑制劑或IGF-1R抑制劑治療。
在另一態樣中，個體可能對用至少一種酪胺酸激酶抑制劑(例如僅EGFR抑制劑或僅IGF-1R抑制劑或IGF-1R及EGFR抑制劑)治療具有抗性。
本文提供使上皮來源之癌細胞降解、抑制該等癌細胞生長或殺滅該等癌細胞的方法，其包含使該等細胞與使癌細胞降解、抑制該等癌細胞生長或殺滅該等癌細胞之量的兒茶酚丁烷接觸。
本文提供抑制個體之腫瘤尺寸增加、減小個體之腫瘤尺寸、減少個體之腫瘤增生或預防個體之腫瘤增生的方法，其包含向該個體投與有效量之本文所述兒茶酚丁烷以抑制腫瘤尺寸增加、減小腫瘤尺寸、減少腫瘤增生或預防腫瘤增生。在一些情況下，治療腫瘤包括使症狀停滯，亦即藉由治療患者，使癌症不會惡化且延長患者之存活。
可評定患者一或多個多時間點之症狀，該等時間點包括治療療法之前、期間及之後。治療可改善個體病狀，且可藉由判定一或多種以下事件是否發生來評定：腫瘤尺寸減小、腫瘤細胞增殖減少、細胞數目減少、新血管生成減少及/或細胞凋亡增加。發生一或多者在一些情況下可能導致部分或全部去除癌症及延長患者之存活。或者，對於癌症晚期，治療可能使疾病停滯，產生較佳生活品質及/或延長存活。評定治療之其他方法為此項技術中已知且涵蓋於本文中。
吾人應瞭解可使用本文所述之分類及分級系統評定本文所述之癌症療法；另外，其他分級方案為此項技術中已知且可與本文所述方法結合使用。僅舉例而言，惡性腫瘤之TNM分類可用作癌症分級系統以描述患者體內之癌症程度。T描述腫瘤之尺寸及其是否已侵襲附近組織，N描述所涉及之區域淋巴結，且M描述遠端癌轉移。TNM由國際癌症防治聯合會(International Union Against Cancer，UICC)提供且被美國癌症聯合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)及國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)使用。吾人應瞭解並非所有腫瘤均具有TNM分類，諸如腦腫瘤。一般而言，T(a為(0)1-4)量測為原發性腫瘤之尺寸或浸潤(direct)程度。N(0-3)係指擴散至區域淋巴結之程度：N0意謂區域淋巴結無腫瘤細胞，N1意謂腫瘤細胞擴散至最接近或少數區域淋巴結，N2意謂腫瘤細胞擴散至N1與N3之間的程度；N3意謂腫瘤細胞擴散至最遠端或諸多區域淋巴結。M(0/1)係指癌轉移之存在：M0意謂不存在遠端癌轉移；M1意謂遠端器官(區域淋巴結以外)已發生癌轉移。亦可評定其他參數。G(1-4)係指癌細胞級別(亦即若其看上去類似於正常細胞，則其為低等級，且若其看上去分化不良，則為高等級)。R(0/1/2)係指手術之澈底性(completeness)(亦即切除邊界不含癌細胞或含癌細胞)。L(0/1)係指侵入淋巴管中。V(0/1)係指侵入靜脈中。C(1-4)係指V可靠性(certainty)(品質(quality))之調節參數(modifier)。
乳癌
在一態樣中，本文提供治療乳癌之方法，乳癌諸如乳腺導管組織中之乳腺管癌、為Her2-及/或ER-及/或PR-癌之乳癌。
存在數種可由本文所述方法治療之乳癌。小葉原位癌及乳腺管原位癌分別為已在小葉及導管中產生但尚未擴散至乳房周圍之脂肪組織或身體其他區域的乳癌。浸潤(或侵襲)性小葉及乳腺管癌為已分別在小葉及導管中產生且已擴散至乳房之脂肪組織及/或身體其他部分的癌症。將受益於藉由該等方法治療的其他乳癌為髓質癌、膠質性癌、管狀癌及發炎性乳癌。
在一實施例中，乳癌根據TNM系統分級。在臨床試驗與臨床實踐中，預後與分級結果密切相關，且亦利用分級將患者分配至各療法中。
簡言之，分級資訊如下：
TX ：不能評定原發性腫瘤。T0：無腫瘤證據。Tis：原位癌，無侵襲；T1：腫瘤為2cm或小於2cm；T2：腫瘤大於2cm，但不大於5cm；T3：腫瘤大於5cm；T4：生長至胸壁或皮膚中之任何尺寸之腫瘤，或發炎性乳癌。
NX ：不能評定附近淋巴結。N0：癌症尚未擴散至區域淋巴結。N1：癌症已擴散至1至3個腋窩淋巴結或1個內乳淋巴結。N2：癌症已擴散至4至9個腋窩淋巴結或多個內乳淋巴結。N3：以下之一適用：癌症已擴散至10個或10個以上腋窩淋巴結，或癌症已擴散至鎖骨下之淋巴結，或癌症已擴散至鎖骨上之淋巴結，或癌症涉及腋窩淋巴結且具有增大之內乳淋巴結，或癌症涉及4個或4個以上腋窩淋巴結，且前哨淋巴結活檢中於內乳淋巴結中發現很少量的癌症。
MX ：不能評定遠端擴散(癌轉移)之存在。M0：無遠端擴散。M1：已擴散至遠端器官(不包括鎖骨上淋巴結)。
本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向乳癌患者提供有利作用。
卵巢癌
在另一態樣中，本文提供治療卵巢癌(包括上皮卵巢腫瘤)之方法。該方法較佳治療選自以下之卵巢癌：卵巢中之腺癌及已自卵巢遷移至腹腔之腺癌。
本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向卵巢癌患者提供有利作用。
子宮頸癌
在另一態樣中，該方法治療子宮頸癌，較佳子宮頸上皮中之腺癌。存在此癌症之兩種主要類型：鱗狀細胞癌及腺癌。前者構成全部子宮頸癌之約80-90%，且在外子宮頸(最接近陰道之部分)與子宮頸內膜(最接近子宮之部分)接合處中產生。後者在子宮頸內膜之產生黏液之腺細胞中產生。一些子宮頸癌具有此兩者之特徵且稱作腺鱗癌或混合型癌。
本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向子宮頸癌患者提供有利作用。
前列腺癌
在另一態樣中，本文提供治療前列腺癌之方法，較佳為選自以下之前列腺癌：腺癌或已遷移至骨中之腺癌。前列腺癌在男性之圍繞尿道之第一部分的前列腺器官中產生。前列腺具有數種細胞類型，但腫瘤之99%為在負責產生精液之腺細胞中產生的腺癌。
存在兩種常用方案將前列腺癌分級。最常見之方案為TNM系統，其評估腫瘤之尺寸、所涉及淋巴結之程度及任何癌轉移(遠端擴散)。如同許多其他癌症一般，通常將其分成四期(I-IV)。較不常使用之另一方案為惠特摩-朱厄特分級(Whitmore-Jewett stage)。
簡言之，第I期疾病為在出於其他原因移除前列腺組織時在一小部分樣品中偶然發現的癌症，諸如良性前列腺肥大，且細胞極其類似正常細胞且檢查手指感覺腺體正常。在第II期中，涉及較多前列腺，且腺體內可感覺到腫塊。在第III期中，腫瘤已經由前列腺囊擴散且可在腺體表面上感覺到腫塊。在第IV期疾病中，腫瘤已侵襲附近結構，或已擴散至淋巴結或其他器官。分級(grading)係基於來自活檢之細胞內容物及組織架構(Gleason)，其可估算疾病之破壞潛力及最終預後。
本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向前列腺癌患者提供有利作用。
胰腺癌
在另一態樣中，本文提供治療胰腺癌之方法，較佳為選自以下之胰腺癌：胰管組織中之上皮樣癌及胰管中之腺癌。最常見胰腺癌類型為腺癌，其在胰管之內層中發生。
本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向胰腺癌患者提供有利作用。
膀胱癌
在另一態樣中，本文提供治療膀胱癌之方法，較佳為膀胱中之移行細胞癌。膀胱癌為尿道上皮癌(移行細胞癌)或為膀胱內層之尿道上皮細胞中之腫瘤。膀胱癌之其餘病例為鱗狀細胞癌、腺癌及小細胞癌。視尿道上皮癌為非侵襲性或侵襲性及為乳頭狀或平坦型而定，存在數種尿道上皮癌亞型。非侵襲性腫瘤處於膀胱最內層-尿道上皮中，而侵襲性腫瘤已自尿道上皮擴散至膀胱主要肌肉壁之較深層。侵襲性乳頭狀尿道上皮癌為細長指狀突出物，其向膀胱中空中心分叉，且亦向外生長至膀胱壁中。非侵襲性乳頭狀尿道上皮腫瘤朝向膀胱中心生長。非侵襲性平坦型尿道上皮腫瘤(亦稱作平坦型原位癌)侷限於最接近膀胱內部中空部分之細胞層，而侵襲性平坦型尿道上皮癌侵襲膀胱之較深層，尤其肌肉層。
本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向膀胱癌患者提供有利作用。
急性骨髓性白血病
在另一態樣中，本文提供治療急性骨髓性白血病(AML)之方法，較佳為周邊血液中之急性前髓細胞性白血病。AML始於骨髓中，但可擴散至身體之其他部分，包括淋巴結、肝臟、脾臟、中樞神經系統及睪丸。急性意謂其發展迅速且若在數月內不治療則可能致命。AML之特徵在於不成熟之骨髓細胞，通常粒細胞或單核細胞，其持續再生且堆積。
存在亦可藉由本文所提供方法治療之其他類型白血病，包括(但不限於)急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞白血病、脊髓發育不良及脊髓增生病症。
本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向白血病患者提供有利作用。
肺癌
在另一態樣中，本文提供治療肺癌之方法。最常見肺癌類型為非小細胞肺癌(NSCLC)，其佔肺癌之約80-85%，且分為鱗狀細胞癌、腺癌及大細胞未分化癌。小細胞肺癌佔肺癌之15-20%。
肺癌分級為癌症自其初始來源擴散之程度的評定。其為影響肺癌之預後及潛在療法的重要因素。非小細胞肺癌分為IA(「一個A」；最佳預後)至IV(「四」；最差預後)期。若小細胞肺癌侷限於胸部之一半且在單一放射療法區域範圍內，則其歸類為侷限期(limited stage)；否則其歸類為擴散期(extensive stage)。
肺癌可使用EUS(內窺鏡超音波)或TNM進行分級。分級為評定患有非小細胞肺癌之患者的一部分。此等患者進行分級作為考慮預後及療法之過程的一部分。AJCC推薦TNM分級繼而進一步分組。
原發性腫瘤(T)：
TX：不能評定原發性腫瘤，或唾液中或支氣管肺泡灌洗時存在惡性細胞，但成像或支氣管鏡檢時不可見；Tis：原位癌。
T0：無原發性腫瘤之證據。
T1：腫瘤最大尺寸小於3cm，由肺或內臟胸腔圍繞且支氣管鏡檢未侵入主支氣管中。
T2：具有任何以下特徵之腫瘤：最大尺寸大於3cm；擴散至主支氣管(但距隆凸超過2cm遠)及阻塞性肺炎(但不涉及整個肺)。
T3：具有任何以下特徵之腫瘤：侵襲胸壁、隔膜、縱隔胸膜或壁層心包膜(parietal pericardium)；擴散至主支氣管，在隆凸2cm內，但不涉及隆凸；及整個肺之阻塞性肺炎。
T4：具有任何以下特徵之腫瘤：侵襲縱隔、心臟、大血管、氣管、食道、椎骨或隆凸；同一肺葉中分離之腫瘤節結；及惡性胸膜滲出液。
淋巴結(N)：NX：不能評定淋巴結；N0：不涉及淋巴結；N1：向同側支氣管周或同側肺門淋巴結轉移；N2：向同側縱隔或隆凸下淋巴結轉移；及N3：向任何以下部位轉移：同側鎖骨上淋巴結；同側斜角肌淋巴結；及對側淋巴結。
遠端癌轉移(M)：MX：不能評定遠端癌轉移；MO：無遠端癌轉移；及M1：存在遠端癌轉移。
本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向肺癌患者提供有利作用。
皮膚癌
在另一態樣中，本文提供治療皮膚癌之方法。存在數種始於皮膚之癌症。最常見類型為基底細胞癌(basal cell carcinoma)及鱗狀細胞癌，其為非黑色素瘤皮膚癌。光化性角化病為有時發展成鱗狀細胞癌之皮膚病。非黑色素瘤皮膚癌極少擴散至身體其他部分。黑色素瘤(最罕見皮膚癌形式)很可能侵襲附近組織且擴散至身體其他部分。
本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向皮膚癌患者提供有利作用。
眼癌，視網膜母細胞瘤
在另一態樣中，本文提供治療眼部視網膜母細胞瘤之方法。視網膜母細胞瘤為視網膜之惡性腫瘤。儘管視網膜母細胞瘤可在任何年齡發生，但其最常在年幼兒童中，通常5歲之前發生。該腫瘤可僅在一眼中或在兩眼中。視網膜母細胞瘤通常侷限於眼，且不會擴散至附近組織或身體其他部分。
本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向眼部視網膜母細胞瘤患者提供有利作用。
眼癌，眼內黑色素瘤
在另一態樣中，本文提供治療眼內(眼部)黑色素瘤之方法。眼內黑色素瘤(一種罕見癌症)為癌細胞存在於眼中稱作葡萄膜之部分中的疾病。葡萄膜包括虹膜、睫狀體及脈絡膜。眼內黑色素瘤最常發生在中年人中。
本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向眼內黑色素瘤患者提供有利作用。
子宮內膜癌
在另一態樣中，本文提供治療子宮內膜癌之方法。子宮內膜癌為一種始於子宮內膜(子宮之內層)之癌症。子宮癌及子宮內膜癌之一些實例包括(但不限於)腺癌、腺棘皮癌、腺鱗癌、乳突漿液腺癌、透明細胞腺癌、子宮肉瘤、基質肉瘤、惡性混合型中胚葉腫瘤及平滑肌肉瘤。
本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向子宮內膜癌患者提供有利作用。
肝癌
在另一態樣中，本文提供一種治療原發性肝癌(始於肝臟之癌症)之方法。原發性肝癌可在成人及兒童中發生。
本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向肝癌患者提供有利作用。
腎癌
在另一態樣中，本文提供治療腎癌之方法。腎癌(亦稱作腎細胞癌症或腎腺癌)為惡性細胞存在於腎臟小管內層中的疾病。
本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向腎癌患者提供有利作用。
甲狀腺癌
在另一態樣中，本文提供治療甲狀腺癌之方法。甲狀腺癌為癌症(惡性)細胞存在於甲狀腺組織中之疾病。甲狀腺癌之四種主要類型為乳頭性、濾泡性、髓質性及退行性甲狀腺癌。
本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向甲狀腺癌患者提供有利作用。
AIDS相關癌症
本文提供治療AIDS相關癌症之方法，AIDS相關癌症包括(但不限於)AIDS相關淋巴瘤及卡波西氏肉瘤。本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向AIDS相關癌症提供有利作用。
AIDS相關淋巴瘤
在另一態樣中，本文提供治療AIDS相關淋巴瘤之方法。AIDS相關淋巴瘤為惡性細胞在患有後天免疫缺乏症候群(AIDS)之患者淋巴系統中形成的疾病。AIDS由人類免疫缺乏病毒(HIV)所致，該病毒攻擊且削弱身體之免疫系統。隨後免疫系統不能對抗侵襲身體之感染及疾病。患有HIV疾病之人類具有增加之產生感染、淋巴瘤及其他類型癌症之風險。淋巴瘤為影響淋巴系統白血球之癌症。淋巴瘤分為兩種一般類型：霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤。霍奇金氏淋巴瘤與非霍奇金氏淋巴瘤可在AIDS患者中發生，但非霍奇金氏淋巴瘤更常見。若患有AIDS之個人患有非霍奇金氏淋巴瘤，則其稱作AIDS相關淋巴瘤。非霍奇金氏淋巴瘤可為惰性(緩慢生長)或侵襲性(快速生長)的。AIDS相關淋巴瘤通常為侵襲性的。AIDS相關淋巴瘤之三種主要類型為彌漫性大B細胞淋巴瘤、B細胞免疫母細胞淋巴瘤及小無裂細胞淋巴瘤。
AIDS相關淋巴瘤之療法將淋巴瘤之療法與AIDS之療法組合。患有AIDS之患者具有削弱之免疫系統且治療可能引起進一步損傷。為此，患有AIDS相關淋巴瘤之患者通常用低於不患有AIDS之淋巴瘤患者之劑量的藥物治療。使用高效抗反轉錄病毒療法(HAART)減緩HIV之發展。亦使用預防及治療可能嚴重之感染的藥物。
卡波西氏肉瘤
在另一態樣中，本文提供治療卡波西氏肉瘤之方法。卡波西氏肉瘤為癌細胞存在於皮膚或為口、鼻及肛門內層之黏膜下之組織中的疾病。典型卡波西氏肉瘤通常在猶太、意大利或地中海血統之年長男性中發生。此類卡波西氏肉瘤發展緩慢，有時經10至15年。卡波西氏肉瘤可在服用免疫抑制劑之人類中發生。患有後天免疫缺乏症候群(AIDS)之患者中的卡波西氏肉瘤稱作流行性卡波西氏肉瘤。患有AIDS之人群中的卡波西氏肉瘤通常比其他類型卡波西氏肉瘤擴散迅速，且通常存在於身體之許多部分中。
本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向卡波西氏肉瘤提供有利作用。
病毒誘發之癌症
在另一態樣中，本文提供治療病毒誘發之癌症的方法。數種常見病毒為特定惡性病症病因的明確或可能原因因素。此等病毒通常造成潛伏感染或少數病毒可能變成持續感染。腫瘤發生可能與受感染宿主中病毒活化程度提高有關，該病毒活化程度提高反映重病毒劑量或受損之免疫控制。主要病毒惡性病症系統包括B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)及肝細胞癌；1型人類嗜淋巴細胞病毒(HTLV-1)及成人T細胞白血病/淋巴瘤；及人類乳頭狀瘤病毒(HPV)及子宮頸癌。一般而言，此等惡性病症在相對生命初期發生，通常在中年或中年之前到達峰值。
病毒誘發之肝細胞癌
HBV及HCV與肝細胞癌或肝癌之間的因果關係經由實質上流行病學證據建立。兩者似乎均經由在肝臟中藉由引起細胞死亡及隨後再生來慢性複製而發揮作用。
病毒誘發之成人T細胞白血病/淋巴瘤
已確切地建立HTLV-1與成人T細胞白血病(ATL)之間的關聯。不同於全世界發現之其他致癌病毒，HTLV-1高度受地域限制，主要在日本南部、加勒比海(Caribbean)、非洲西部及中部及南太平洋島發現。因果關係之證據包括幾乎所有ATL病例攜帶者中均單株整合病毒基因組。HTLV-1相關惡性病症之風險因素似乎為圍產期感染、高病毒負荷及存在雄性特徵。成人T細胞白血病為血液及骨髓之癌症。
病毒誘發之子宮頸癌
子宮頸感染人類乳頭狀瘤病毒(HPV)為子宮頸癌之最常見原因。然而，並非所有患有HPV感染之女性均產生子宮頸癌。子宮頸癌通常隨時間緩慢發展。在子宮頸出現癌症之前，子宮頸細胞經歷稱作發育異常之變化，其中不正常細胞開始出現在子宮頸組織中。隨後，癌細胞開始生長且更深地擴散至子宮頸及周圍區域中。
本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向病毒誘發之癌症提供有利作用。
中樞神經系統(CNS)癌症
腦及脊髓腫瘤為存在於顱骨或骨脊柱(其為中樞神經系統(CNS)之主要組份)內之組織之異常生長。良性腫瘤為非癌性的，且惡性腫瘤為癌性的。CNS位於剛性骨區(bony quarter)(亦即顱骨及脊柱)內，故無論良性或惡性之任何異常生長均可能對敏感性組織施加壓力且損害功能。在腦或脊髓中產生之腫瘤稱作原發性腫瘤。大多數原發性腫瘤由圍繞且支撐神經元之細胞的不受控生長所致。在少數個體中，原發性腫瘤可能由特定遺傳疾病(例如多發性神經纖維瘤、結節性硬化症)或暴露於放射或致癌化學品造成。大多數原發性腫瘤之原因仍然未知。
診斷腦及脊柱腫瘤之第一測試為神經檢查。亦使用特殊成像技術(電腦斷層攝影術及磁共振成像、正電子發射斷層攝影術)。實驗室測試包括EEG及脊椎抽液(spinal tap)。活檢(自疑似腫瘤採集組織樣品之手術程序)有助於醫師診斷腫瘤類型。
腫瘤係根據似乎產生腫瘤之細胞種類分類。成人之最常見原發性腦腫瘤來自腦中稱作星形細胞之細胞，其構成血腦障壁且有助於中樞神經系統之營養。此等腫瘤稱作神經膠質瘤(星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤或多形性神經膠母細胞瘤)且佔全部原發性中樞神經系統腫瘤之65%。一些腫瘤為(但不限於)寡樹突神經膠細胞瘤、室管膜瘤、腦膜瘤、淋巴瘤、神經鞘瘤及神經管母細胞瘤。
CNS之神經上皮腫瘤
星形細胞腫瘤，諸如星形細胞瘤；退行性(惡性)星形細胞瘤，諸如半球退行性星形細胞瘤、間腦退行性星形細胞瘤、視退行性星形細胞瘤、腦幹退行性星形細胞瘤、小腦退行性星形細胞瘤；多形性神經膠母細胞瘤；毛狀星形細胞瘤，諸如半球毛狀星形細胞瘤、間腦毛狀星形細胞瘤、視毛狀星形細胞瘤、腦幹毛狀星形細胞瘤、小腦毛狀星形細胞瘤；室管膜下巨細胞星形細胞瘤；及多形態黃色星形細胞瘤。寡樹突神經膠細胞腫瘤，諸如寡樹突神經膠細胞瘤；及退行性(惡性)寡樹突神經膠細胞瘤。室管膜細胞腫瘤，諸如室管膜瘤；退行性室管膜瘤；黏液乳頭狀室管膜瘤；及室管膜下瘤。混合型神經膠質瘤，諸如混合型寡樹突星形膠質細胞瘤；退行性(惡性)寡樹突星形膠質細胞瘤；及其他(例如室管膜星形細胞瘤)。不確定來源之神經上皮腫瘤，諸如極性神經膠母細胞瘤；星形母細胞瘤；及大腦神經膠瘤。脈絡叢之腫瘤，諸如脈絡叢乳頭狀瘤；及脈絡叢癌(退行性脈絡叢乳頭狀瘤)。神經元及混合型神經元膠質腫瘤，諸如神經節細胞瘤；小腦發育不良性神經節細胞瘤(勒米特杜庫勒(Lhermitte-Duclos))；神經節膠質細胞瘤；退行性(惡性)神經節膠質細胞瘤；促纖維增生性嬰兒型神經節膠質細胞瘤，諸如促纖維增生性嬰兒型星形細胞瘤；中樞神經細胞瘤；胚胎發育不良性神經上皮腫瘤；嗅神經母細胞瘤(olfactory neuroblastoma，esthesioneuroblastoma)。松果體實質性腫瘤，諸如松果體細胞瘤；松果體母細胞瘤；及混合型松果體細胞瘤/松果體母細胞瘤。具有神經母細胞或神經膠母細胞成份之腫瘤(胚胎性瘤)，諸如髓上皮瘤；具有多向分化之原始神經外胚層瘤，諸如神經管母細胞瘤；大腦原始神經外胚層瘤；神經母細胞瘤；視網膜母細胞瘤；及室管膜母細胞瘤。
其他CNS贅瘤
蝶部(Sellar Region)之腫瘤，諸如垂體腺瘤；垂體癌；及顱咽管瘤。造血腫瘤，諸如原發性惡性淋巴瘤；漿細胞瘤；及粒細胞肉瘤。生殖細胞腫瘤，諸如胚組織瘤；胚胎癌；卵黃囊腫瘤(內胚層竇瘤)；絨膜癌；畸胎瘤；及混合型生殖細胞腫瘤。腦膜腫瘤，諸如腦膜瘤；非典型腦膜瘤；及退行性(惡性)腦膜瘤。腦膜之非腦膜上皮腫瘤(Non-menigothelial tumor)，諸如良性間葉細胞非腦膜上皮腫瘤；惡性間葉細胞非腦膜上皮腫瘤；原發性黑素細胞病變；造血贅瘤；及不確定組織生成之腫瘤，諸如血管母細胞瘤(毛細管血管母細胞瘤)。腦神經及脊神經腫瘤，諸如神經鞘瘤(schwannoma、neurinoma、neurilemoma)；神經纖維瘤；惡性周邊神經鞘腫瘤(惡性神經鞘瘤)，諸如上皮樣惡性周邊神經鞘腫瘤、發散間葉(divergent mesenchymal)或上皮分化惡性周邊神經鞘腫瘤及黑色素性惡性周邊神經鞘腫瘤。區域腫瘤之局部擴散；諸如副神經節瘤(化學受器瘤)；脊索瘤；軟骨瘤(chodroma)；軟骨肉瘤；及癌瘤。轉移性腫瘤，未分類腫瘤及囊腫及腫瘤樣病變，諸如瑞塞克裂囊腫(Rathke cleft cyst)；表皮樣腫瘤；皮樣腫瘤；第三腦室之膠樣囊腫；腸原囊腫；神經膠質囊腫；粒細胞腫瘤(迷芽瘤、垂體細胞瘤)；下視丘神經元錯構瘤；鼻神經膠質異位；及漿細胞肉芽腫。
本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向CNS贅瘤提供有利作用。
外周神經系統(PNS)癌症
外周神經系統由自腦及脊髓分出之神經組成。此等神經形成CNS與身體部分之間的傳遞網路。外周神經系統進一步再分為體幹神經系統及自主神經系統。體幹神經系統由通向皮膚及肌肉之神經組成且參與意識活動。自主神經系統由將CNS與內臟器官(諸如心臟、胃及腸)連接之神經組成。其介導無意識活動。
聽神經瘤為由平衡神經(亦稱作第八腦神經或聽神經)產生之良性纖維性生長。此等腫瘤為非惡性腫瘤，意謂其不擴散或轉移至身體其他部分。此等腫瘤位於與腦幹之重要腦中心相鄰的顱骨內深處。隨著腫瘤增大，其涉及與重要功能有關之周圍結構。在大多數情況下，此等腫瘤經數年緩慢生長。
惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)為良性軟組織腫瘤(諸如神經纖維瘤及神經鞘瘤)之惡性對應物。其最常見於軟組織深處，通常極其接近神經幹。最常見部位包括坐骨神經、臂叢及骶叢(sarcal plexus)。最常見症狀為疼痛，此通常需要活檢。其為一種罕見、侵襲性且致死之眼眶贅瘤，通常自成人三叉神經之感覺分叉出現。惡性PNS腫瘤沿神經擴散至涉及腦，且大多數患者在臨床診斷5年內死亡。MPNST可根據上皮樣、間葉細胞或腺特徵分成三種主要類別。一些MPNST包括(但不限於)伴軟骨分化之皮下惡性上皮樣神經鞘瘤、腺性惡性神經鞘瘤、伴神經束膜分化之惡性周邊神經鞘腫瘤、具有桿狀特徵之皮膚上皮樣惡性神經鞘腫瘤、淺表上皮樣MPNST、蠑螈瘤(Triton Tumor)(伴橫紋肌母細胞分化之MPNST)、伴橫紋肌母細胞分化之神經鞘瘤。罕見MPNST病例含有多種肉瘤組織類型，尤其骨肉瘤、軟骨肉瘤及血管肉瘤。其有時與軟組織之惡性間葉瘤不可區分。
其他PNS癌症類型包括(但不限於)惡性纖維性細胞瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、惡性腦膜瘤、惡性間皮瘤及惡性混合型苗勒管(Mllerian)腫瘤。
本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向PNS癌症提供有利作用。
口腔及口咽癌
控制患有中樞神經系統(CNS)癌症之患者仍為一項艱巨的任務。可使用本文所述之化合物治療諸如以下之癌症：下嚥癌、喉癌、鼻咽癌、口咽癌。
本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向口腔及口咽癌提供有利作用。
胃癌
胃癌為胃內層細胞變化之結果。存在三種主要胃癌類型：淋巴瘤、胃基質腫瘤及類癌瘤。淋巴瘤為免疫系統組織之癌症，其有時存在於胃壁中。胃基質腫瘤由胃壁組織產生。類癌瘤為胃中產生激素之細胞之腫瘤。胃癌之原因仍有爭議。遺傳及環境(飲食、吸菸等)之組合均認為發揮一部分作用。
本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向胃癌提供有利作用。
睾丸癌
睾丸癌為通常在年輕男性之一個或兩個睾丸中產生的癌症。睾丸癌在稱作生殖細胞之特定細胞中產生。男性中發生的生殖細胞腫瘤(GCT)的兩種主要類型為精原細胞瘤(60%)及非精原細胞瘤(40%)。腫瘤亦可在睾丸之支撐及激素產生組織或基質中產生。該等腫瘤稱作性腺基質瘤。兩種主要類型為萊氏細胞腫瘤(Leydig cell tumor)及塞爾托利細胞腫瘤(Sertoli cell tumor)。繼發性睾丸腫瘤為始於另一器官且隨後擴散至睾丸之睾丸腫瘤。淋巴瘤為最常見繼發性睾丸癌。
本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向睾丸癌提供有利作用。
胸腺癌
胸腺為位於胸部之上部/前部的小器官，其自咽喉底部延伸至心臟前部。胸腺含有兩種主要細胞類型：胸腺上皮細胞及淋巴細胞。胸腺上皮細胞可產生胸腺瘤及胸腺癌。胸腺或淋巴結中之淋巴細胞可變為惡性且發展成稱作霍奇金病(Hodgkin disease)及非霍奇金淋巴瘤之癌症。胸腺亦含有另一極不常見細胞類型，稱作庫爾契茨基細胞(Kulchitsky cell)或神經內分泌細胞，其通常釋放特定激素。此等細胞可產生稱作類癌(carcinoid)或類癌瘤(carcinoid tumor)之癌症，其通常釋放相同類型之激素且類似於其他由身體別處神經內分泌細胞產生之腫瘤。
本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向胸腺癌提供有利作用。
本文提供治療皮膚病症之方法，其包含投與有效量之能夠抑制IGF-1R及EGFR之酪胺酸激酶活性的醫藥化合物，其中該醫藥化合物為兒茶酚丁烷。
在一態樣中，皮膚病症為例如腫瘤、光化性角化病、粉刺、牛皮癬、皮膚創傷、疣、細菌感染、真菌感染或病毒感染。病毒感染包括(但不限於)HIV感染、HPV感染及HSV感染。腫瘤包括(但不限於)基底細胞癌(basal cell carcinomas)、鱗狀細胞癌、黑色素瘤、隆凸性皮膚纖維肉瘤、梅克爾細胞癌及卡波西氏肉瘤。
結腸癌及結腸直腸癌
結腸直腸癌(亦稱作結腸癌或大腸癌)包括結腸、直腸及闌尾中之癌性生長。在全世界每年655,000例死亡中，其為第三最常見癌症形式，及西方世界癌症相關死亡之第二主要原因。認為許多結腸直腸癌由結腸之腺瘤性息肉產生。此等蘑菇樣生長通常為良性的，但一些可能隨時間發展成癌症。
在另一實施例中，可使用杜克分類(Duke classification)基於第A-D期將結腸直腸癌分類。第A期係指侷限於黏膜之結腸直腸癌(亦即尚未穿過腸壁侵襲)。第B1期係指擴散至固有肌層，但不穿透固有肌層(亦即尚未侵襲淋巴結)；而第B2期癌症已穿透固有肌層，但不穿透固有肌層(亦即尚未侵襲淋巴結)。第C1期係指擴散至固有肌層，但未穿透固有肌層之癌症(亦即涉及淋巴結)；而第C2期係指擴散至固有肌層且穿透固有肌層的癌症(亦即涉及淋巴結)。第D期係指遠端轉移性擴散。TNM系統亦可用於根據此項技術中已知之習知方法將結腸直腸癌分級。
本文所提供之方法可藉由投與兒茶酚丁烷或投與兒茶酚丁烷與一或多種抗癌療法之組合向結腸直腸癌提供有利作用。
給藥
醫師或獸醫可易於確定且指定組合物抑制EGFR與IGF-1R所需之「有效量」(ED50)。舉例而言，醫師或獸醫可以組合物中所用化合物低於達成所需治療作用所需水準之劑量開始，且逐漸提高劑量直至達成所需作用。
如本文所用之「治療有效量」為在器官或組織中達成至少部分所需治療或預防作用的量。在一實例中，抑制劑預防及/或治療性處理疾病之量本身並不固定。所投與抑制劑之量應隨疾病類型、疾病程度及罹患疾病之哺乳動物物種大小而變化。
一個實施例涵蓋使用本文所述組合物製備用於治療本文所述病狀、疾病或病症的藥物。藥物可基於需治療患者/個體之身體特徵調配，且可基於病狀、疾病或病症之階段以單一或多調配物調配。藥物可包裝於具有適當標籤之合適包裝中以分配至醫院及診所，其中該標籤係用於指示治療患有本文所述疾病之個體。藥物可包裝為單一單位或多個單位。如本文別處所述，包裝可包括關於組合物劑量及投與之說明書。
本發明實施例之醫藥組合物可經調配以用於藉由任何投藥途徑給藥，諸如鼻內投藥；經口投藥；吸入投藥；皮下投藥；經皮投藥；動脈內投藥，在有或無阻塞的情況下；顱內投藥；室內投藥；靜脈內投藥；頰內投藥；腹膜內投藥；眼內投藥；肌肉內投藥；植入投藥；及中樞靜脈投藥。在一實施例中，兒茶酚丁烷經調配以用於經口投藥。在另一實施例中，兒茶酚丁烷經調配以用於靜脈內投藥。
兒茶酚丁烷可以每劑量約5mg/kg至約375mg/kg；每劑量約5mg/kg至約250mg/kg；每劑量約5mg/kg至約200mg/kg；每劑量約5mg/kg至約150mg/kg；每劑量約5mg/kg至約100mg/kg；每劑量約5mg/kg至約75mg/kg；或每劑量約5mg/kg至約50mg/kg之量投與。或者，兒茶酚丁烷可以每日約1,500mg至每日約2,500mg；每日約1,800mg至每日約2,300mg；或每日約2,000mg之量以均一劑量投與。在一實施例中，兒茶酚丁烷可與標靶細胞以在約1μM至約30μM之範圍內的濃度接觸。在另一實施例中，兒茶酚丁烷可與標靶細胞以在約1μM至約10μM之範圍內的濃度接觸。
在另一實施例中，NDGA可以不同給藥及投藥進度投與，諸如：(1)在第1日-第28日每日經口投與兩次。在無疾病發展或無不可接受之毒性的情況下，每28日重複治療；(2)每日經口投與一次2000mg；(3)在第1日-第5日靜脈內投與，在無疾病發展或不可接受之毒性的情況下每28日重複治療；(4)劑量以起始進度增加至每立方公分腫瘤體積20mg之目標，且隨後，新患者群組之進度延至每週投藥歷時4週。在假定耐受的情況下，繼續增加劑量，使得群組可治療6週，且最終8週；(5)每週經24小時靜脈內投與，劑量以100毫克/小時(24小時2400mg)開始在5個具有3至6個患者之群組中以每小時25mg之增量增加至最大值200mg/hr(24小時4800mg)或直至確定最大耐受劑量(MTD)；(6)局部施用於子宮頸；及(7)增加劑量，其中每28日靜脈內輸注5個連續日。
在一實施例中，醫藥組合物可每6日投與一次以上歷時一段時間，或每2日投與一次以上歷時一段時間。在一實施例中，每日投與醫藥組合物歷時四週。在另一實施例中，每日投與醫藥組合物三次歷時三週，其中在開始新循環之前中斷一週。在另一實施例中，每日投與醫藥組合物歷時一週，繼而中斷一週。在另一實施例中，每日投與醫藥組合物歷時兩週，繼而中斷兩週。在另一實施例中，每日連續投與醫藥組合物一次或兩次，或在開始新循環之前中斷一週。在另一實施例中，每週投與醫藥組合物一次或每週投與兩次。吾人應瞭解，視需要，在考慮治療循環時，患者可經評定且視需要反覆治療。
在各個實施例中，兒茶酚丁烷可以游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型、酯、互變異構體或前藥形式製備。亦描述包含兒茶酚丁烷或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型、酯、互變異構體或前藥之醫藥組合物。本文所述之化合物及組合物可根據標準醫藥實踐單獨投與或與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合以醫藥組合物形式投與。
除給藥、循環及循環進度之上述實例及實施例以外，上述用於共投與化合物與第二化學治療化合物、放射療法或手術之給藥、循環及循環進度的諸多變換涵蓋於本文中，且可如合格醫學專家所確定根據患者、癌症類型及/或適當治療進度投與。
在各個實施例中，使用本文所述兒茶酚丁烷劑量之治療等效量。
在各個實施例中，給與兒茶酚丁烷以使對患者之毒性減至最低。在一些實施例中，以適用於在人類患者中提供特定藥代動力學(PK)參數的方式給與兒茶酚丁烷。在一些實施例中，以適用於提供兒茶酚丁烷之特定最大血液濃度(Cmax )的方式給與兒茶酚丁烷。在一些實施例中，以適用於提供獲得兒茶酚丁烷之最大血液濃度的特定時間(Tmax )的方式給與兒茶酚丁烷。在一些實施例中，以適用於提供兒茶酚丁烷之特定血漿濃度曲線下面積(AUC)的方式給與兒茶酚丁烷。在一些實施例中，以提供兒茶酚丁烷之特定清除速率(CL/F)或特定半衰期(T1/2 )的方式給與兒茶酚丁烷。在本文中除非另外規定，否則本文(包括隨附申請專利範圍)中所述PK參數係指相同給藥進度下至少3個患者之群組的平均PK值。因此，除非另外規定，否則：AUC=至少3個患者之群組的平均AUC；Cmax =至少3個患者之群組的平均Cmax ；Tmax =至少3個患者之群組的平均Tmax ；T1/2 =至少3個患者之群組的平均T1/2 ；且CL/F=至少3個患者之群組的平均CL/F。在一些實施例中，平均值為至少6個患者或至少12個患者或至少24個患者或至少36個患者之群組的平均值。若欲為非平均PK值，則將指明該值僅關於個體。同樣，除非另外說明，否則在本文中，AUC係指至少3個患者之群組的平均AUC，根據標準清除模型無限外推。若欲為特定時間之AUC，則應藉由字尾名稱指明「AUC」之起始(x)及結束(y)時間(例如AUCx,y )。
組合療法
本文所述實施例之一態樣提供使用不同治療方案組合治療癌症之方法。舉例而言，該等兒茶酚丁烷化合物與一或多種各種抗贅生性化學治療劑、化學預防劑、副作用限制劑及/或抗贅生性療法(例如手術)結合。
在本文所提供之任何該等方法中，個體可另外投與一或多種其他抗癌劑。如上所述，此等其他癌症療法可為例如手術、放射療法、投與化學治療劑及此等方法之任何兩者或所有之組合。組合療法可依次或同時進行，且組合療法可為新輔助療法或輔助療法。抗癌劑包括(但不限於)DNA破壞劑、拓撲異構酶抑制劑及有絲分裂抑制劑。許多化學治療劑目前為此項技術中已知且可與本文所述化合物組合使用。在一些實施例中，化學治療劑係選自由以下組成之群：有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、插入型抗生素(intercalating antibiotic)、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素、血管生成抑制劑及抗雄激素。
在一實施例中，欲治療個體可能對用至少一種酪胺酸激酶抑制劑(例如僅EGFR抑制劑、僅IGF-1R抑制劑或EGFR抑制劑及IGF-1R抑制劑)治療具有抗性。
如本文所用之術語「癌症治療」、「癌症療法」及其類似術語包涵以下治療，諸如手術(諸如切割、切除、消融(藉由物理或化學方法或物理或化學方法之組合)、縫合、雷射處理或以其他方式實體改變身體組織及器官)、放射療法、投與化學治療劑及此等方法之任何兩者或所有之組合。組合療法可依次或同時進行。諸如放射療法及/或化學療法之在手術之前投與的治療稱作新輔助療法。諸如放射療法及/或化學療法之在手術之後投與的治療在本文中稱作輔助療法。可用於癌症治療之手術之實例包括(但不限於)根除性前列腺切除術、冷凍療法、乳房切除術、乳房腫瘤切除術、經尿道前列腺切除術及其類似手術。
已知許多化學治療劑且其經由多種作用方式起作用。在一些非限制性實施例中，化學治療劑為細胞毒性劑、抗增殖劑、靶向劑(諸如激酶抑制劑及細胞週期調節劑)或生物藥劑(諸如細胞激素、疫苗、病毒劑及其他免疫刺激劑，諸如BCG、激素、單株抗體及siRNA)。涉及投與化學治療劑之組合療法的性質取決於所用藥劑之類型。
若涵蓋組合療法，則抑制劑不欲受組合之特定性質限制。舉例而言，抑制劑可以簡單混合物以及化學混合物(hybrid)形式組合投與。後者之一實例為化合物與靶向載體或活性藥物共價鍵聯。共價結合可以多種方法實現，該等方法諸如(但不限於)使用市售交聯化合物。
如本文所用之術語「藥物組合」、「投與另一療法」、「投與另一治療劑」及其類似術語係指由混合或組合一種以上活性成份產生之藥物療法，且包括活性成份之固定及非固定組合。術語「固定組合」意謂以單一實體或劑量形式同時向患者投與抑制劑與至少一種輔劑。術語「非固定組合」意謂以獨立實體形式向患者同時、共同或依次以可變插入時限投與抑制劑與至少一種輔劑，其中該投與在患者體內提供該兩種或兩種以上化合物之有效含量。其亦適用於混合療法，例如投與三種或三種以上活性成份。
如本文所用之術語「共投與」、「與...組合投與」及其語法上等效術語或其類似術語意欲包涵向單一患者投與所選治療劑，且意欲包括藉由相同或不同投藥途徑或在相同或不同時間投與藥劑的治療方案。在一些實施例中，抑制劑與其他藥劑一起共投與。此等術語包涵向動物投與兩種或兩種以上藥劑，以使兩種藥劑及/或其代謝物同時存在於動物中。其包括同時以獨立組合物投與，在不同時間以獨立組合物投與，及/或以兩種藥劑均存在之組合物投與。因此，在一些實施例中，抑制劑及其他藥劑以單一組合物投與。在一些實施例中，抑制劑及其他藥劑在組合物中混合。
如本文所用之「抗癌劑或抗癌療法」係指(但不限於)用於個體之化學治療劑、核酸破壞劑、核酸破壞療法、抗癌抗體、抗增殖劑或抗增殖療法。吾人應瞭解下列治療方案之清單表示習知療法，但本發明實施例包涵本文未特別揭示之其他已知治療方案。
本發明方法中欲使用之合適抗贅生性化學治療劑包括(但不限於)烷化劑、抗代謝物、天然抗贅生劑、激素抗贅生劑、血管生成抑制劑、分化劑、RNA抑制劑、抗體或免疫治療劑、基因治療劑、小分子酶抑制劑、生物反應調節劑及抗癌轉移劑。
烷化劑
已知烷化劑經由將大分子(諸如癌細胞之DNA)烷基化而發揮作用，且通常為強親電子劑。此活性可破壞DNA合成及細胞分裂。適用於本文之烷化劑之實例包括氮芥及其類似物及衍生物，包括環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、雌莫司汀(estramustine)、氮芥(mechlorethamine)鹽酸鹽、美法侖(melphalan)及尿嘧啶氮芥(uracil mustard)。烷化劑之其他實例包括烷基磺酸酯(例如白消安(busulfan))、亞硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)及鏈脲佐菌素(streptozocin))、三氮烯(例如達卡巴嗪(dacaroazine)及替莫唑胺(temozolomide))、伸乙基亞胺/甲基三聚氰胺(例如六甲密胺(altretamine)及塞替派(thiotepa))及甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼(procarbazine))。烷化劑組中包括類烷基化含鉑藥物，包含卡波鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)及奧賽力鉑(oxaliplatin)。
抗代謝物
抗代謝抗贅生劑結構類似天然代謝物，且參與癌細胞之正常代謝過程，諸如核酸及蛋白質之合成。其與天然代謝物足夠不同從而其可干擾癌細胞之代謝過程。欲用於本發明方法中之合適抗代謝抗贅生劑可根據其所影響之代謝過程分類，且可包括(但不限於)葉酸、嘧啶、嘌呤及胞苷之類似物及衍生物。適用於本文之葉酸組藥劑之成員包括(但不限於)甲胺喋呤(methotrexate)(胺甲嘌呤(amethopterin))、培美曲唑(pemetrexed)及其類似物及衍生物。適用於本文之嘧啶劑包括(但不限於)阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)(5-氟尿嘧啶)、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)及其類似物及衍生物。適用於本文之嘌呤劑包括(但不限於)巰基嘌呤(mercaptopurine)(6-巰基嘌呤)、噴司他汀(pentostatin)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、克拉屈濱(cladribine)及其類似物及衍生物。適用於本文之胞苷劑包括(但不限於)阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷)、阿紮胞苷(azacitidine)(5-氮胞苷(5-azacytidine))及其類似物及衍生物。
天然抗贅生劑
天然抗贅生劑包含抗有絲分裂劑、抗生素抗贅生劑、喜樹鹼(camptothecin)類似物及酶。適用於本文之抗有絲分裂劑包括(但不限於)長春花屬生物鹼(vinca alkaloid)，如長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)及其類似物及衍生物。其來源於長春花(Madagascar periwinkle)植物且通常對於M期具有細胞週期特異性，結合癌細胞微管中之微管蛋白。適用於本文之其他抗有絲分裂劑為鬼臼毒素(podophyllotoxin)，其包括(但不限於)依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)及其類似物及衍生物。此等試劑主要靶向細胞週期之G2期及S後期。
天然抗贅生劑亦包括抗生素抗贅生劑。抗生素抗贅生劑為通常經由與癌細胞DNA相互作用而具有抗腫瘤特性的抗菌藥。適用於本文之抗生素抗贅生劑包括(但不限於)博來黴素(belomycin)、放線菌素(dactinomycin)、小紅莓(doxorubicin)、依達比星(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、噴司他汀、普卡黴素(plicamycin)及其類似物及衍生物。
天然抗贅生劑分類亦包括適用於本文之喜樹鹼類似物及衍生物，且包括喜樹鹼、拓朴替康(topotecan)及伊立替康(irinotecan)。此等藥劑主要藉由靶向細胞核酶拓撲異構酶I發揮作用。天然抗贅生劑之另一亞類為酶L-天冬醯胺酶及其變異體。L-天冬醯胺酶藉由催化天冬醯胺循環水解為天冬胺酸及氨而去除一些癌細胞的L-天冬醯胺來發揮作用。
激素抗贅生劑
激素抗贅生劑主要對與前列腺組織、乳房組織、子宮內膜組織、卵巢組織、淋巴瘤及白血病有關之激素依賴性癌細胞發揮作用。該等組織可對諸如糖皮質激素、孕酮、雌激素及雄激素之藥劑類別作出反應且視該等藥劑類別而定。作為促效劑或拮抗劑之類似物與衍生物均適合於治療腫瘤。適用於本文之糖皮質激素促效劑/拮抗劑之實例為地塞米松(dexamethasone)、皮質醇(cortisol)、皮質固酮(corticosterone)、潑尼松(prednisone)、米非司酮(mifepristone)(RU486)、其類似物及衍生物。適用於本文之孕酮促效劑/拮抗劑亞類藥劑包括(但不限於)羥孕酮(hydroxyprogesterone)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、米非司酮(RU486)、ZK98299、其類似物及衍生物。適用於本文之雌激素促效劑/拮抗劑亞類藥劑之實例包括(但不限於)雌激素、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、RU58668、SR16234、ZD164384、ZK191703、氟維司群(fulvestrant)、其類似物及衍生物。適用於本文之抑制雌激素產生之芳香酶抑制劑的實例包括(但不限於)雄烯二酮(androstenedione)、福美司坦(formestane)、依西美坦(exemestane)、胺魯米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、其類似物及衍生物。適用於本文之雄激素促效劑/拮抗劑亞類藥劑的實例包括(但不限於)睪酮(testosterone)、雙氫睾酮(dihydrotestosterone)、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、睾內酯(testolactone)、庚酸睪酮、丙酸睾酮、促性腺激素釋放激素促效劑/拮抗劑(例如亮丙立德(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、布舍瑞林(buserelin))、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、阿巴瑞克(abarelix)、環妊酮(cyproterone)、氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、其類似物及衍生物。
血管生成抑制劑
血管生成抑制劑藉由抑制腫瘤之血管生成而起作用。血管生成抑制劑包涵多種藥劑，包括小分子藥劑、抗體藥劑及靶向RNA功能之藥劑。適用於本文之血管生成抑制劑之實例包括(但不限於)蘭尼單抗(ranibizumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、SU11248、PTK787、ZK222584、CEP-7055、安吉酶(angiozyme)、達替肝素(dalteparin)、沙力度胺(thalidomide)、蘇拉明(suramin)、CC-5013、考布他汀(combretastatin) A4磷酸鹽、LY317615、大豆異黃酮(soy isoflavone)、AE-941、干擾素α、PTK787/ZK 222584、ZD6474、EMD 121974、ZD6474、BAY 543-9006、塞來昔布(celecoxib)、鹵夫酮(halofuginone)氫溴酸鹽、貝伐單抗、其類似物、變異體或衍生物。
分化劑
分化劑經由誘發癌細胞分化之機制抑制腫瘤生長。適用於本文之一種該亞類藥劑包括(但不限於)維生素A類似物或類視黃素及過氧化體增殖物活化受體促效劑(PPAR)。適用於本文之類視黃素包括(但不限於)維生素A、視網醛(vitamin A aldehyde)(視黃醛(retinal))、視黃酸、芬維A胺(fenretinide)、9-順-類視色素酸、13-順-類視色素酸、全-反-視黃酸、異維甲酸(isotretinoin)、維甲酸(tretinoin)、棕櫚酸視黃酯、其類似物及衍生物。適用於本文之PPAR之促效劑包括(但不限於)曲格列酮(troglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、替格列紮(tesaglitazar)、其類似物及衍生物。
RNA抑制劑
可使用特定RNA抑制劑抑制與癌症表型有關之信使RNA(「mRNA」)之表現或轉譯。適用於本文之該等藥劑之實例包括(但不限於)短干擾RNA(「siRNA」)、核糖核酸酶及反義寡核苷酸。適用於本文之RNA抑制劑之特定實例包括(但不限於) Cand5、Sirna-027、福米韋生(fomivirsen)及安吉酶。
抗體/免疫治療劑
抗體藥劑結合在癌細胞中選擇性表現之標靶，且可使用結合作用殺滅與標靶有關之細胞，或引發身體之免疫反應以破壞癌細胞。免疫治療劑可由多株抗體或單株抗體構成。抗體可由非人類動物(例如小鼠)及人類組份構成，或完全由人類組份構成(「人類化抗體」)。適用於本文之單株免疫治療劑之實例包括(但不限於)靶向CD-20蛋白之利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tosibtumomab)、伊莫單抗(ibritumomab)。適用於本文之其他實例包括曲妥珠單抗(trastuzumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、貝伐單抗、西妥昔單抗(cetuximab)、癌胚抗原抗體、吉妥單抗(gemtuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、瑪帕妥母單抗(mapatumumab)、盤尼圖單抗(panitumumab)、EMD 72000、TheraCIM hR3、2C4、HGS-TR2J及HGS-ETR2。
基因治療劑
基因治療劑將基因複本插入特定患者細胞組中，且可靶向癌細胞與非癌細胞。基因治療之目標可為用功能基因替代變化基因，刺激患者對癌症之免疫反應，使癌細胞對化學療法更敏感，將「自殺」基因置於癌細胞中或抑制血管生成。可使用病毒、脂質體或其他載體將基因傳遞至標靶細胞。此可藉由以下方式進行：將基因-載體組合物直接注入患者中，或離體注入患者中，其中將受感染細胞再引回至患者中。該等組合物適用於本發明方法。
小分子酶抑制劑
特定小分子治療劑能夠靶向特定細胞受體(諸如表皮生長因子受體(「EGFR」)或血管內皮生長因子受體(「VEGFR」))之酪胺酸激酶酶活性或下游信號轉導信號。該由小分子治療劑達成之靶向可產生抗癌作用。適用於本文之該等藥劑之實例包括(但不限於)伊馬替尼(imatinib)、吉非替尼、埃羅替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、卡紐替尼(canertinib)、ZD6474、索拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006)、ERB-569及其類似物及衍生物。
生物反應調節劑
特定蛋白或小分子藥劑可經由直接抗腫瘤作用或經由間接作用用於抗癌療法。適用於本文之直接作用劑之實例包括(但不限於)分化劑(諸如類視黃素及類視黃素衍生物)。適用於本文之間接作用劑包括(但不限於)調節或促進免疫系統或其他系統的藥劑，諸如干擾素、介白素、造血生長因子(例如紅血球生成素)及抗體(單株及多株抗體)。
抗癌轉移劑
癌細胞自初始腫瘤部位擴散至身體周圍其他位置之過程稱作癌症轉移。某些藥劑具有抗癌轉移特性，其經設計以抑制癌細胞擴散。適用於本文之該等藥劑之實例包括(但不限於)馬立馬司他(marimastat)、貝伐單抗、曲妥珠單抗、利妥昔單抗、埃羅替尼、MMI-166、GRN163L、捕獵殺手肽(hunter-killer peptide)、金屬蛋白酶之組織抑制劑(TIMP)、其類似物、衍生物及變異體。
化學預防劑
可使用某些藥劑預防癌症之初始產生或預防復發或癌轉移。投與該等化學預防劑與一或多種其他抗癌劑(包括兒茶酚丁烷)之組合可發揮治療癌症且預防癌症復發之作用。適用於本文之化學預防劑之實例包括(但不限於)他莫昔芬、雷洛昔芬(raloxifene)、替勃龍(tibolone)、雙膦酸鹽(bisphosphonate)、伊班膦酸鹽(ibandronate)、雌激素受體調節劑、芳香酶抑制劑(來曲唑、阿那曲唑)、黃體生成激素釋放激素促效劑、戈舍瑞林、維生素A、視黃醛、視黃酸、芬維A胺、9-順-類視色素酸、13-順-類視色素酸、全-反-視黃酸、異維甲酸、類視黃素、維生素B6、維生素B12、維生素C、維生素D、維生素E、環加氧酶抑制劑、非類固醇消炎藥(NSAID)、阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、塞來昔布(celecoxib)、多酚、多酚E、綠茶提取物、葉酸、葡萄糖二酸、干擾素-α、大茴香腦二硫雜環戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、鋅、吡哆醇、非那雄安(finasteride)、多沙唑嗪(doxazosin)、硒、吲哚-3-甲烯(carbinal)、α-二氟甲基鳥胺酸、類胡蘿蔔素、β-胡蘿蔔素、番茄紅素、抗氧化劑.輔酶Q10、類黃酮、槲皮酮、薑黃素、兒茶素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、N-乙醯基半胱胺酸、吲哚-3-甲醇、肌醇六磷酸鹽、異黃酮、葡聚糖酸(glucanic acid)、迷迭香、大豆、鋸棕櫚(saw palmetto)及鈣。
副作用限制劑
單獨用兒茶酚丁烷或與其他抗贅生性化合物組合治療癌症可伴隨投與可緩和抗贅生劑產生之副作用的藥劑。適用於本文之該等藥劑包括(但不限於)抗嘔吐劑、抗黏膜炎劑、疼痛控制劑、感染控制劑及抗貧血症/抗血小板減少症劑。適用於本文之抗嘔吐劑之實例包括(但不限於)5-羥色胺3受體拮抗劑、甲氧氯普胺(metoclopramide)、類固醇、勞拉西泮(lorazepam)、昂丹司瓊(ondansetron)、類大麻酚(cannabinoid)、其類似物及衍生物。適用於本文之抗黏膜炎劑之實例包括(但不限於)帕利非明(palifermin)(角質細胞生長因子)、類升糖素肽-2、特格魯特(teduglutide)、L-麩胺醯胺、阿米福汀(amifostin)及纖維母細胞生長因子20。適用於本文之疼痛控制劑之實例包括(但不限於)類鴉片(opioid)、鴉片劑(opiate)及非類固醇消炎化合物。適用於本文之用於控制感染之藥劑之實例包括(但不限於)抗細菌劑，諸如胺基醣苷、青黴素(penicillin)、頭孢菌素(cephalosporin)、四環素(tetracycline)、氯林可黴素(clindamycin)、林可黴素(lincomycin)、大環內酯(macrolide)、萬古黴素(vancomycin)、卡巴盤尼姆(carbapenem)、單醯胺環(monobactam)、氟喹諾酮(fluoroquinolone)、磺醯胺(sulfonamide)、硝呋妥因(nitrofurantoin)、其類似物及衍生物。適用於本文之可治療與化學療法有關之貧血症或血小板減少症的藥劑的實例包括(但不限於)紅血球生成素及血小板生成素。
亦可用用於與本文所述之兒茶酚丁烷及其他化合物組合使用的數種其他合適療法。例如參見Goodman ＆ Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics ,第11版,Brunton LL,Lazo JS及Parker KL編,McGraw-Hill,New York,2006。
卵巢癌
在一實施例中，癌症為卵巢癌且一或多種治療性處理為手術、化學療法(例如小紅莓；鹽酸多柔比星(doxil)；吉西他濱；魯比特康(Rubitecan)；及基於鉑之化學治療劑，諸如順鉑、卡波鉑及奧賽力鉑)、美法侖、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、拓撲異構酶I抑制劑(諸如拓朴替康及伊立替康)、基於紫杉烷(taxane)之療法、激素、放射療法、全身低溫療法、異黃酮衍生物(諸如苯妥帝爾(Phenoxodial))、細胞毒性大環內酯(諸如埃坡黴素(Epothilone))、血管生成抑制劑(諸如貝伐單抗)、信號轉導抑制劑(諸如曲妥珠單抗)、基因療法、RNAi療法、免疫療法、單株抗體、類磷脂醯環己六醇激酶抑制劑(諸如雷帕黴素(rapamycin))或其任何組合。在另一實施例中，治療性處理為VEGF受體抑制劑。VEGF受體抑制劑之非限制性實例包括貝伐單抗(AVASTIN)、蘭尼單抗(LUCENTIS)、VEGF-Trap、舒尼替尼(sunitinib)(SUTENT)、索拉非尼(NEXAVAR)、阿西替尼(axitinib)、哌加他尼(pegaptanib)及帕唑帕尼(pazopanib)。
肝癌
在一實施例中，癌症為肝癌，且一或多種抗癌療法為例如手術、免疫療法、放射療法、化學療法及經皮乙醇注射。可使用之手術類型為冷凍手術、部分肝切除術、全部肝切除術及射頻消融術。放射療法可為體外射線束放射療法、近接放射療法、放射增敏藥或放射性標記抗體。其他治療類型包括高溫療法及免疫療法。
皮膚癌
可用於患有非黑色素瘤及黑色素瘤皮膚癌及光化性角化病之患者的不同治療類型包括手術、放射療法、化學療法及光動力療法。治療皮膚癌之一些可能手術選擇為莫氏顯微手術(mohs micrographic surgery)、簡單切除、電乾燥法及刮除術、冷凍手術、雷射手術。放射療法可為體外射線束放射療法或近接放射療法。臨床試驗中測試之其他治療類型為生物療法或免疫療法、化學免疫療法、使用氟尿嘧啶之局部化學療法及光動力療法。
子宮內膜癌
在一實施例中，癌症為子宮內膜癌且一或多種抗癌療法為例如手術、放射療法、化學療法、基因療法、光動力療法、抗血管生成療法及免疫療法或其組合。
腎癌
在一實施例中，癌症為腎癌且一或多種治療性處理為手術、化學療法、貝伐單抗(AVASTIN)、蘭尼單抗(LUCENTIS)、VEGF-Trap、舒尼替尼(SUTENT)、索拉非尼(NEXAVAR)、阿西替尼、哌加他尼、帕唑帕尼、干擾素-α、IL-2或其任何組合。
睾丸癌
在一實施例中，癌症為睾丸癌，且一或多種抗癌療法為例如手術、免疫療法、化學療法、放射療法、化學療法與放射療法或生物療法之組合。數種藥物通常用於治療睾丸癌：坡萊替諾(Platinol)(順鉑)、維比苷(Vepesid)或VP-16(依託泊苷)及博來噁烷(Blenoxane)(博來黴素硫酸鹽)。另外，可使用伊非克思(Ifex)(異環磷醯胺)、長春花鹼(Velban)(長春鹼硫酸鹽)及其他。
胃癌
在一實施例中，癌症為睾丸癌，且一或多種抗癌療法為例如手術、免疫療法、化學療法、放射療法、化學療法與放射療法或生物療法之組合。
胸腺癌
在一實施例中，癌症為胸腺癌，且一或多種抗癌療法為例如手術、免疫療法、化學療法、放射療法、化學療法與放射療法或生物療法之組合。已用於治療胸腺瘤及胸腺癌之抗癌藥為小紅莓(阿黴素(Adriamycin))、順鉑、異環磷醯胺及皮質類固醇(corticosteroid)(潑尼松)。通常，此等藥物以組合形式提供以提高其有效性。用於治療胸腺癌之組合包括順鉑、小紅莓、依託泊苷及環磷醯胺，及順鉑、小紅莓、環磷醯胺及長春新鹼之組合。
骨髓瘤
在一實施例中，癌症為骨髓瘤，且一或多種治療性處理為手術、放射療法、VELCADE、來那度胺(lenalidomide)或沙力度胺或其組合。在一實施例中，治療性處理為VELCADE。任何此等療法之劑量為此項技術中已知且可相應地隨組合療法調節。
前晚腺癌
在一實施例中，癌症為前列腺癌，且一或多種治療性處理為手術、放射療法(例如體外射線束放射療法或近接放射療法)、激素去除(雄激素抑止)、熱休克蛋白90(HSP90)抑制劑、化學療法(例如多西他賽(docetaxel)；基於鉑之化學療法，諸如順鉑、卡波鉑、沙鉑(satraplatin)及奧賽力鉑；紫杉烷；雌莫司汀)、潑尼松或潑尼松龍(prednisolone)、降膽固醇藥(諸如他汀(statin))、黃體生成激素釋放激素(LHRH)促效劑、RNAi療法、全腫瘤細胞遺傳修飾以分泌粒細胞巨噬細胞-群落刺激因子(GM-CSF)(亦稱作GVAX)或其任何組合。在另一實施例中，一或多種治療性處理為VEGF受體抑制劑。VEGF受體抑制劑之非限制性實例包括貝伐單抗(AVASTIN)、蘭尼單抗(LUCENTIS)、VEGF-Trap、舒尼替尼(SUTENT)、索拉非尼(NEXAVAR)、阿西替尼、哌加他尼及帕唑帕尼。
肺癌
在一實施例中，癌症為肺癌，且一或多種治療性處理為手術、放射療法(例如胸部放射療法、使用帶電粒子之放射療法)、尿嘧啶-喃氟啶(Uracil-tegafur)及基於鉑之化學療法(例如順鉑、卡波鉑、奧賽力鉑等)及長春瑞濱、埃羅替尼(TARCEVA)、吉非替尼(IRESSA)、抗表皮生長因子受體抗體(例如西妥昔單抗)、抗血管內皮生長因子抗體(例如貝伐單抗)、酪胺酸激酶之小分子抑制劑、參與肺癌細胞增殖之蛋白質的直接抑制劑、極光(Aurora)激酶抑制劑、雷射誘導熱療法、RNAi療法、全腫瘤細胞遺傳修飾以分泌粒細胞巨噬細胞-群落刺激因子(GM-CSF)(亦稱作GVAX)、貝伐單抗(AVASTIN)、蘭尼單抗(LUCENTIS)、VEGF-Trap、舒尼替尼(SUTENT)、索拉非尼(NEXAVAR)、阿西替尼、哌加他尼及帕唑帕尼或其任何組合。另一治療性處理包括紫杉酚(Taxol)及培美曲唑。任何此等療法之劑量為此項技術中已知且可相應地隨組合療法調節。
乳癌
在一實施例中，癌症為乳癌，且一或多種治療性處理為手術、單株抗體(例如Her-2抗體、赫賽汀(herceptir)、貝伐單抗(AVASTIN)、蘭尼單抗(LUCENTIS)、舒尼替尼(SUTENT)、索拉非尼(NEXAVAR)、阿西替尼、哌加他尼及帕唑帕尼)、輔助化學療法(諸如單一藥劑化學療法或組合化學療法(例如基於蒽環黴素(anthracycline-)及紫杉烷之綜合化學療法、紫杉酚或有或無內分泌操作且有或無PMRT下的標靶特異性曲妥珠單抗、長春瑞濱))、VEGF-Trap、希羅達(xeloda)、克癌易(taxotere)、阿黴素、環磷醯胺、希羅達、克癌易、選擇性雌激素受體調節劑(諸如他莫昔芬及雷洛昔芬)、異位雌激素受體調節劑(諸如曲洛司坦(Trilostane))、放射(例如間質內近接放射療法、Mammosite裝置、3維適形外放射及手術中放射療法)、抑止全身合成之芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、依西美坦及來曲唑)、RNAi療法、具有免疫抑制性及抗增殖性之雷帕黴素靜脈內類似物(諸如替羅莫司(Temsirolimus)(CCI779))或其任何組合。任何此等療法之劑量為此項技術中已知且可相應地隨組合療法調節。
結腸癌
在一實施例中，癌症為結腸癌，且一或多種治療性處理為手術、放射療法及化學療法(例如5-氟尿嘧啶、左旋咪唑(levamisole)、亞葉酸(leucovorin)或司莫司汀(semustine)(甲基-CCNU))、N-[2-(二甲基胺基)乙基]吖啶-4-甲醯胺及其他相關甲醯胺抗癌藥；非拓撲異構酶II抑制劑、伊立替康、脂質體拓朴替康、紫杉烷類抗癌劑(例如太平洋紫杉醇或多西他賽)、呫噸酮乙酸類化合物(例如5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸PMAA)、昆布糖(laminarin)、位點選擇性環狀AMP類似物(例如3',5'-環磷酸8-氯腺苷)、Cox-2之哌喃并吲哚抑制劑、Cox-2之咔唑抑制劑、Cox-2之四氫咔唑抑制劑、Cox-2之茚抑制劑、NSAID之局部抑制劑(localized inhibitor)(例如鄰胺基苯甲酸、阿司匹林(5-乙醯柳酸)、奧柳氮鈉(azodisal sodium)、碳雜環酸(carboheterocyclic acid)、卡洛芬(carprofen)、苯丁酸氮芥、雙氯芬酸(diclophenac)、芬布芬(fenbufen)、芬氯酸(fenclofenac)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟比洛芬(flurbiprofen)、氟洛芬(fluprofen)、呋喃苯胺酸(furosemide)、硫代蘋果酸金鈉(gold sodium thiomalate)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、氯那唑酸(lonazolac)、洛索洛芬(loxoprofen)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、甲芬那酸(mefanamic acid)、美法侖、萘普生(naproxen)、青黴胺(penicillamine)、苯基乙酸、丙酸、柳酸、柳氮磺吡啶、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、二氫吡唑酮(pyrazolone)保泰松(butazone)佩帕松(propazone)NSAID、美洛昔康(meloxicam)、昔康(oxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、菲爾德利(feldene)、吡羅昔康β環葡聚糖、替諾昔康(tenoxicam)、依託度酸(etodolac)及噁丙嗪(oxaprozin))、HER-2/neu之抑制劑、RNAi療法、GM-CSF、單株抗體(例如抗Her-2/neu抗體、抗CEA抗體、A33(HB 8779)、100-210(HB 11764)及100-310(HB 11028))、貝伐單抗(AVASTIN)、蘭尼單抗(LUCENTIS)、VEGF-Trap、舒尼替尼(SUTENT)、索拉非尼(NEXAVAR)、阿西替尼、哌加他尼、帕唑帕尼及艾比特思(erbitux))、維克替比(vectibix)、激素療法、嘧啶胺、喜樹鹼衍生物(例如CPT-11)、醛葉酸(FA)、吉西他濱、Ara-C、基於鉑之化學治療劑(諸如順鉑、卡波鉑及奧賽力鉑)、cGMP特異性磷酸二酯酶抑制劑或其任何組合。任何此等療法之劑量為此項技術中已知且可相應地隨組合療法調節。
胰腺癌
在一實施例中，癌症為胰腺癌，且一或多種治療性處理為手術、放射療法(RT)、氟尿嘧啶(5-FU)及RT、全身療法(systemic therapy)、支架置放術(stenting)、吉西他濱(GEMZAR)、吉西他濱及RT、西妥昔單抗、埃羅替尼(TARCEVA)、化學放射、貝伐單抗(AVASTIN)或其任何組合。任何此等療法之劑量為此項技術中已知且可相應地隨組合療法調節。
子宮頸癌
在一實施例中，癌症為子宮頸癌，且一或多種抗癌療法包括(但不限於)手術、免疫療法、放射療法及化學療法。一些可能的手術選擇為冷凍手術、子宮切除術及根除性子宮切除術。子宮頸癌患者之放射療法包括體外射線束放射療法或近接放射療法。可作為化學療法之一部分投與以治療子宮頸癌之抗癌藥包括順鉑、卡波鉑、羥基脲、伊立替康、博來黴素、長春新鹼、絲裂黴素、異環磷醯胺、氟尿嘧啶、依託泊苷、甲胺喋呤及其組合。
甲狀腺癌
在一實施例中，癌症為甲狀腺癌，且一或多種抗癌療法包括(但不限於)手術、免疫療法、放射療法、激素療法及化學療法。手術為甲狀腺癌之最常見療法。治療甲狀腺癌之一些可能的手術選擇為腺葉切除術、甲狀腺近全切除術、甲狀腺全切除術及淋巴結切割術。放射療法可為外放射療法或可能需要攝入含放射性碘之液體。激素療法使用激素使癌細胞停止生長。在治療甲狀腺癌時，可使用激素使身體停止產生會使癌細胞生長之其他激素。
EGFR抑制劑抗性及EGFR抑制劑
過度表現表皮生長因子受體(EGFR)或其配位體TGFα經常與例如乳癌、肺癌及頭頸部癌症有關，且咸信其有助於此等腫瘤之惡性生長。密集研究工作之領域為開發適用作抗腫瘤藥之抑制EGFR激酶活性的化合物以及阻斷EGFR活化的抗體。
經由受體EGFR發揮作用之表皮生長因子(EGF)為上皮細胞之有絲分裂原及存活因子(Rheinwald,J.G.及Green,H.,1977,Nature 265,421；Rodeck,U.等人,1997,J. Cell Science 110,113)。因此，在化學療法中使用EGFR抑制劑有可能干擾皮膚及其他上皮組織(諸如角膜及胃腸道之內層)之正常更新：對增殖組織(諸如皮膚及GI道)之毒性通常為細胞毒性劑之劑量限制性副作用。該毒性可尤其表現為皮疹、腹瀉、角膜變薄、頭髮減少或損失、毛囊發育異常、退化(degeneration)、壞死或發炎、濾泡間表皮增殖或損傷之後不能癒合或癒合延期的症狀。
如本文所用之術語「EGFR抑制劑」係指目前此項技術中已知或將來鑑別之任何EGFR抑制劑，且包括向患者投與之後使得可抑制該患者中與EGFR活化有關之生物活性(包括另外因EGFR之天然配位體與EGFR結合而引起的任何下游生物學效應)的任何實體。該等EGFR抑制劑包括可阻斷EGFR活化或與治療患者癌症有關之EGFR活化之任何下游生物學效應的任何藥劑。該種抑制劑可藉由直接與受體之細胞內域結合且抑制其激酶活性而發揮作用。或者，該種抑制劑可藉由占據EGFR受體或其一部分之配位體結合位點或其一部分，從而使受體不可接近其天然配位體而阻止或降低其正常生物活性而發揮作用。EGFR抑制劑包括(但不限於)低分子量抑制劑、抗體或抗體片段、反義構築體及核糖核酸酶。在一較佳實施例中，EGFR抑制劑為有機小分子或特異性結合人類EGFR之抗體。
可根據本發明方法使用之EGFR抑制劑包括(但不限於)在此項技術中分類為以下之EGFR抑制劑：喹唑啉EGFR抑制劑、吡啶并嘧啶EGFR抑制劑、嘧啶并嘧啶EGFR抑制劑、吡咯并嘧啶EGFR抑制劑、吡唑并嘧啶EGFR抑制劑、苯基胺基-嘧啶EGFR抑制劑、羥基吲哚EGFR抑制劑、吲哚并咔唑EGFR抑制劑、呔嗪EGFR抑制劑、異黃酮EGFR抑制劑、喹啉酮(quinalone) EGFR抑制劑及替伏汀(tyrphostin) EGFR抑制劑。
適用於實踐本發明方法之低分子量EGFR抑制劑之非限制性實例包括以下專利公開案中所述之任何EGFR抑制劑及該等EGFR抑制劑之所有醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：1992年12月30日公開之歐洲專利申請案EP 520722；1993年10月20日公開之歐洲專利申請案EP 566226；1996年10月31日公開之PCT國際公開案WO 96/33980；1998年5月5日頒布之美國專利第5,747,498號；1996年10月3日公開之PCT國際公開案WO 96/30347；1997年8月6日公開之歐洲專利申請案EP 787772；1997年8月21日公開之PCT國際公開案WO 97/30034；1997年8月21日公開之PCT國際公開案WO 97/30044；1997年10月23日公開之PCT國際公開案WO 97/38994；1997年12月31日公開之PCT國際公開案WO 97/49688；1998年4月22日公開之歐洲專利申請案EP837063；1998年1月22日公開之PCT國際公開案WO98/02434；1997年10月23日公開之PCT國際公開案WO 97/38983；1995年7月27日公開之PCT國際公開案WO 95/19774；1995年7月27日公開之PCT國際公開案WO 95/19970；1997年4月17日公開之PCT國際公開案WO 97/13771；1998年1月22日公開之PCT國際公開案WO 98/02437；1998年1月22日公開之PCT國際公開案WO 98/02438；1997年9月12日公開之PCT國際公開案WO 97/32881；1998年1月29日公開之德國申請案DE 19629652；1998年8月6日公開之PCT國際公開案WO 98/33798；1997年9月12日公開之PCT國際公開案WO 97/32880；1997年9月12日公開之PCT國際公開案WO 97/32880；1995年11月15日公開之歐洲專利申請案EP 682027；1997年1月23日公開之PCT國際公開案WO 97/02266；1997年7月31日公開之PCT國際公開案WO 97/27199；1998年2月26日公開之PCT國際公開案WO 98/07726；1997年9月25日公開之PCT國際公開案WO 97/34895；1996年10月10日公開之PCT國際公開案WO 96/31510；1998年4月9日公開之PCT國際公開案WO 98/14449；1998年4月9日公開之PCT國際公開案WO 98/14450；1998年4月9日公開之PCT國際公開案WO 98/14451；1995年4月13日公開之PCT國際公開案WO 95/09847；1997年5月29日公開之PCT國際公開案WO 97/19065；1998年4月30日公開之PCT國際公開案WO 98/17662；1998年8月4日頒布之美國專利第5,789,427號；1997年7月22日頒布之美國專利第5,650,415號；1997年8月12日頒布之美國專利第5,656,643號；1999年7月15日公開之PCT國際公開案WO 99/35146；1999年7月15日公開之PCT國際公開案WO 99/35132；1999年2月18日公開之PCT國際公開案WO 99/07701；及1992年11月26日公開之PCT國際公開案WO 92/20642。低分子量EGFR抑制劑之其他非限制性實例包括Traxler,P.,1998,Exp. Opin. Ther. Patents 8(12):1599-1625中所述之任何EGFR抑制劑。
可根據本發明方法使用之低分子量EGFR抑制劑之特定較佳實例包括[6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)胺(1998年5月5日頒布之美國專利第5,747,498號及前述Moyer等人，1997)；C1-1033及PD183805(Sherwood等人，1999,Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 40:723)；及ZD1839(Woodburn等人，1997,Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 38:633)。
基於抗體之EGFR抑制劑包括可部分或完全阻斷EGFR之天然配位體活化EGFR的任何抗EGFR抗體或其抗原結合片段。基於抗體之EGFR抑制劑之非限制性實例包括Modjtahedi,H.等人，1993,Br. J. Cancer 67:247-253;Teramoto,T.等人，1996,Cancer 77:639-645；Goldstein等人，1995,Clin. Cancer Res. 1:1311-1318；Huang,S. M.等人，1999,Cancer Res. 15:59(8):1935-40；及Yang,X.等人，1999,Cancer Res. 59:1236-1243中所述之抑制劑。因此，EGFR抑制劑可為單株抗體Mab E7.6.3(前述Yang,1999)或Mab C225(ATCC寄存編號HB-8508)或具有其結合特異性之抗體或其抗原結合片段。基於抗體之EGFR抑制劑之其他實例包括例如TARCEVA(埃羅替尼)、ERBITUX(西妥昔單抗)及Iressa(吉非替尼)。
其他基於抗體之EGFR抑制劑可根據已知方法，藉由向選自例如豬、母牛、馬、兔、山羊、綿羊及小鼠之宿主動物投與適當抗原或抗原決定基而產生。可使用此項技術中已知之各種佐劑促進抗體產生(諸如氫氧化鋁、完全傳氏佐劑(complete Freund's adjuvant)、不完全傳氏佐劑(incomplete Freund's adjuvant)等)。
適用於實踐該等方法之抗體包括(但並不限於)多株抗體、單株抗體、人類化抗體、嵌合抗體、人類抗體及經遺傳工程改造抗體。
術語「抗體之抗原結合部分」、「抗原結合片段」、「抗原結合域」、「抗體片段」或「抗體之功能片段」在本文中可互換使用以指代抗體之一或多個保留特異性結合抗原之能力的片段。該等術語中所包括之抗體片段之非限制性實例包括(但不限於)Fab片段、F(ab')2 片段、由VH及CH1域組成之Fd片段、Fv片段、scFv、scFv2(兩個scFv分子在鏈中頭尾相接之串聯連接)、dAb片段(Ward等人，(1989)Nature 341:544 546)；經分離CDr；AVIMERTM ；VH；VL；及單鏈結合多肽(與免疫球蛋白Fc融合之scFv)。此定義中另外包括「半」抗體，其包含單一重鏈及單一輕鏈。本文亦包涵單鏈抗體之其他形式(諸如雙功能抗體)。
「F(ab')2 」及「Fab'」部分可藉由用蛋白酶(諸如胃蛋白酶及木瓜蛋白酶)處理Ig而產生，且包括藉由在兩條重鏈各鉸鏈區之間所存在的二硫鍵附近消化免疫球蛋白而產生的抗體片段。舉例而言，木瓜蛋白酶在兩條重鏈各鉸鏈區之間所存在的二硫鍵之上游裂解IgG，產生兩個以下同源抗體片段，其中由VL及CL(輕鏈恆定區)構成之輕鏈與由VH及CHγ1(重鏈恆定區中之γ1區)構成之重鏈片段在其C末端區經由二硫鍵連接。此兩個同源抗體片段各稱作Fab'。胃蛋白酶亦在兩條重鏈各鉸鏈區之間所存在的二硫鍵之下游裂解IgG，產生略大於兩個上述Fab'在鉸鏈區連接之片段的抗體片段。此抗體片段稱作F(ab')2 。
Fab片段亦含有輕鏈之恆定域及重鏈之第一恆定域(CH1)。Fab'片段不同於Fab片段之處在於在重鏈CH1域之羧基末端添加數個殘基，包括一或多個來自抗體鉸鏈區之半胱胺酸。Fab'-SH在本文中指代恆定域之半胱胺酸殘基具有游離硫醇基之Fab'。F(ab')2 抗體片段最初以兩者之間具有鉸鏈半胱胺酸之Fab'片段對形式產生。亦已知抗體片段之其他化學偶合。
「Fv」係指含有完整抗原識別位點及抗原結合位點之抗體片段。此區域由緊密、非共價締合的一個重鏈可變域與一個輕鏈可變域的二聚物組成。在此構型中，正是各可變域之三個CDR相互作用而在VH-VL二聚物表面上界定抗原結合位點。總體而言，各VH及VL鏈之一或多個CDR之組合賦予抗體抗原結合特異性。舉例而言，應瞭解例如CDRH3及CDRL3在轉移至受體抗體或其抗原結合片段之VH及VL鏈時可足以賦予抗體抗原結合特異性，且可使用本文所述之任何技術測試此CDR組合之結合、親和力等。即使單一可變域(或僅包含三個對抗原具有特異性之CDR的半Fv)亦具有識別及結合抗原之能力，但可能親和力低於與第二可變域組合時之親和力。此外，儘管Fv片段之兩個域(VL及VH)由獨立基因編碼，但其可使用重組方法藉由使得其能夠製備為VL及VH區配對以形成單價分子之單一蛋白質鏈(稱為單鏈Fv(scFv)Bird等人,Science 242:423-426(1988)；Huston等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883(1988)；及Osbourn等人，Nat. Biotechnol. 16:778(1998))的合成連接子接合。該等scFv亦意欲包涵於術語抗體之「抗原結合部分」內。特定scFv之任何VH及VL序列可與Fc區cDNA或基因組序列連接，以產生編碼完整Ig(例如IgG)分子或其他同型之表現載體。亦可使用蛋白質化學法或重組DNA技術將VH及VL用於產生Fab、Fv或其他Ig片段。
「單鏈Fv」或「sFv」抗體片段包含抗體之VH及VL域，其中此等域存在於單一多肽鏈中。在一些實施例中，Fv多肽在VH與VL域之間另外包含使sFv能夠形成抗原結合所需結構之多肽連接子。關於sFv之評述，例如參見Pluckthun,The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,第113卷，Rosenburg及Moore編，Springer-Verlag,New York，第269-315頁(1994)。
術語「AvimerTM 」係指一類人類來源之治療性蛋白，其與抗體及抗體片段不相關，且由數個模組及可重複使用結合域(稱作A域(亦稱作A類模組、互補型重複序列或LDL受體A類域))組成。其由人類細胞外受體域藉由活體外外顯子改組及噬菌體呈現產生(Silverman等人，2005,Nat. Biotechnol. 23:1493-1494；Silverman等人，2006,Nat. Biotechnol. 24:220)。所得蛋白質可含有與單抗原決定基結合蛋白相比可展現改良親和力(在一些情況下，為亞奈莫耳濃度)及特異性的多個獨立結合域。例如參見美國專利申請公開案第2005/0221384號、第2005/0164301號、第2005/0053973號及第2005/0089932號、第2005/0048512號及第2004/0175756號，其各以全文引用的方式併入本文中。
已知217個人類A域各包含約35個胺基酸(約4kDa)；且該等域由平均長度為5個胺基酸之連接子分隔。天然A域迅速且有效摺疊為均勻穩定結構，其主要由鈣結合及二硫鍵形成介導。此通用結構需要僅具有12個胺基酸之保守骨架基元。最終結果為單一蛋白質鏈含有多個域，其各表現獨立功能。該等蛋白質之各域獨立結合且各域之積極作用為加和性的。此等蛋白質稱作「AvimersTM 」，其係源自親和力多聚物(avidity multimer)。
術語「雙功能抗體」係指具有兩個抗原結合位點的小抗體片段，該等片段包含在同一多肽鏈(VH-VL)中與輕鏈可變域(VL)連接的重鏈可變域(VH)。藉由使用過短而不致於使同一鏈上的兩個域之間配對的連接子，使該等域與另一鏈上之互補域配對且產生兩個抗原結合位點。雙功能抗體更全面地描述於例如EP 404,097；WO 93/11161；及Hollinger等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444 6448(1993)中。
抗原結合多肽亦包括重鏈二聚物，諸如來自駱駝及鯊魚之抗體。駱駝及鯊魚抗體包含兩條類V及類C域之鏈(均無輕鏈)的均二聚對。因為駱駝中重鏈二聚物IgG之VH區無需與輕鏈進行疏水性相互作用，故在駱駝中重鏈中通常接觸輕鏈之區域變為親水性胺基酸殘基。重鏈二聚物IgG之VH域稱作VHH域。鯊魚Ig-NAR包含一個可變域(稱作V-NAR域)及五個類C恆定域(C-NAR域)之均二聚物。在駱駝中，抗體譜系之多樣性由VH或VHH區中之CDR 1、CDR 2及CDR 3決定。駱駝VHH區中之CDR3之特徵在於其相對長之長度，平均為16個胺基酸(Muyldermans等人,1994,Protein Engineering 7(9):1129)。其與許多其他物種抗體之CDR3區形成對比。舉例而言，小鼠VH之CDR3平均具有9個胺基酸。保持駱駝可變區之活體內多樣性的駱駝來源抗體可變區之文庫可藉由例如美國專利申請案第20050037421號中所揭示之方法製備。
非人類(例如鼠類)抗體之「人類化」形式包括嵌合抗體，其含有源自非人類Ig之最少序列。在大多數情況下，人類化抗體為人類Ig(受體抗體)，其中受體之一或多個CDR置換為非人類物種抗體(供體抗體)之CDR(諸如具有所需特異性、親和力及結合功能之小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類抗體的CDR)。在一些情況下，人類Ig之一或多個FR胺基酸殘基置換為相應非人類胺基酸殘基。此外，人類化抗體可含有不存在於受體抗體或供體抗體中的殘基。若需要，可進行此等修飾以改進抗體效能。人類化抗體可包含至少一個，在一些情況下兩個可變域中之實質上全部，其中高變區中之全部或實質上全部對應於非人類免疫球蛋白之高變區，且FR中之全部或實質上全部為人類免疫球蛋白序列之FR。人類化抗體視情況亦可包括免疫球蛋白恆定區之至少一部分(Fc)，通常為人類免疫球蛋白恆定區之至少一部分。詳細說明參見Jones等人，Nature 321:522-525(1986)；Reichmann等人，Nature 332:323-329(1988)；及Presta,Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596(1992)。
可使用使培養物中之連續細胞株產生抗體分子之任何技術製備且分離針對EGFR之單株抗體。產生及分離之技術包括(但不限於)最初由Kohler及Milstein(Nature,1975,256:495-497)描述之融合瘤技術；人類B細胞融合瘤技術(Kosbor等人，1983,Immunology Today 4:72；Cote等人，1983,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:2026-2030)；及EBV-融合瘤技術(Cole等人，1985,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R. Liss,Inc.,第77-96頁)。
或者，用於產生單鏈抗體所述之技術(例如參見美國專利第4,946,778號)可適合於產生抗EGFR單鏈抗體。適用於實踐本發明方法之基於抗體之EGFR抑制劑亦包括抗EGFR抗體片段，包括(但不限於) F(ab')2 片段，其可由胃蛋白酶消化完整抗體分子產生；及Fab片段，其可由還原F(ab')2 片段之二硫橋產生。或者，可建構Fab及/或scFv表現文庫(例如參見Huse等人，1989,Science 246:1275-1281)以使得可迅速鑑別對EGFR具有所需特異性之片段。
產生及分離單株抗體及抗體片段之技術為此項技術所熟知，且另外描述於Harlow及Lane,1988,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory及J. W. Goding,1986,Monoclonal Anti-bodies:Principles and Practice,Academic Press,London中。人類化抗EGFR抗體及抗體片段亦可根據已知技術製備，該等技術諸如Vaughn,T. J.等人，1998,Nature Biotech. 16:535-539及其中所引用之參考文獻中所述之技術，且該等抗體或其片段亦適用於實踐本發明方法。
抑制性小RNA(siRNA)亦可充當適用於本發明方法之EGFR抑制劑。EGFR基因表現可藉由使腫瘤、個體或細胞與雙鏈小RNA(dsRNA)或使得可產生雙鏈小RNA之載體或構築體接觸，而特異性抑制EGFR之表現(亦即RNA干擾或RNAi)來降低。為序列已知之基因選擇適當dsRNA或dsRNA編碼載體的方法為此項技術中所熟知(例如參見Tuschi,T.等人，(1999) Genes Dev. 13(24):3191-3197；Elbashir,S. M.等人，(2001) Nature 411:494-498；Hannon,G. J.(2002) Nature 418:244-251；McManus,M. T.及Sharp,P. A.(2002) Nature Reviews Genetics 3:737-747；Bremmelkamp,T. R.等人，(2002) Science 296:550-553；美國專利第6,573,099及6,506,559號；及國際專利公開案第WO 01/36646號、第WO 99/32619號及第WO 01/68836號)。
核糖核酸酶亦可充當適用於本發明方法之EGFR抑制劑。核糖核酸酶為酶促RNA分子，其能夠催化RNA之特異性裂解。核糖核酸酶作用機制涉及核糖核酸酶分子與互補標靶RNA之序列特異性雜交，繼而內切核苷酸裂解。特異性且有效催化EGFR mRNA序列之內切核苷酸裂解的工程改造髮夾或錘頭基元核糖核酸酶分子由此適用於本發明方法之範疇內。任何潛在RNA標靶內之特異性核糖核酸酶裂解位點最初藉由掃描標靶分子之核糖核酸酶裂解位點鑑別，該等裂解位點通常包括以下序列：GUA、GUU及GUC。鑑別之後，可針對可能造成寡核苷酸序列不適合之預測結構特徵(諸如二級結構)評估對應於含裂解位點標靶基因區之具有約15個與20個之間的核糖核苷酸的短RNA序列。候選標靶之合適性亦可藉由使用例如核糖核酸酶保護檢定測試其與互補寡核苷酸雜交之可達性來評估。
可向該等方法之寡核苷酸引入各種修飾作為提高細胞內穩定性及半衰期之手段。可能修飾包括(但不限於)向分子之5'及/或3'端添加核糖核苷酸或脫氧核糖核苷酸之側接序列，或在寡核苷酸骨架內使用硫代磷酸酯或2'-O-甲基而非磷酸二酯酶鍵聯。
適用於本發明方法之反義寡核苷酸構築體、siRNA及核糖核酸酶可藉由多種已知方法或將來開發出之方法合成。舉例而言，吾人可使用化學合成法，諸如使用Dharmacon,Inc.之專屬ACE技術的方法。或者，吾人亦可使用模板依賴性合成法。可使用如本文所揭示之經修飾或未經修飾、天然或非天然鹼基進行合成。此外，可用或不用如本文所揭示之經修飾或未經修飾核酸骨架進行合成。
另外，可在宿主細胞中藉由用於在宿主細胞中合成反義寡核苷酸構築體、siRNA及核糖核酸酶分子的多種已知方法及任何將來開發出之方法合成反義寡核苷酸構築體、siRNA及核糖核酸酶。舉例而言，反義寡核苷酸構築體、siRNA及核糖核酸酶可由重組環形或線性DNA載體使用任何合適啟動子表現。用於由適用於該等方法之或體表現反義或抑制性RNA分子之合適啟動子包括例如U6或H1 RNA pol III啟動子序列及細胞巨大病毒啟動子。其他合適啟動子之選擇屬於此項技術之技能範疇內。用於本發明方法之合適載體包括美國專利第5,624,803號中所述之載體，該專利之揭示內容係以全文引用的方式併入本文中。該等實施例之重組質體亦可包含誘導型或調控型啟動子以在特定組織或特定細胞內環境中表現反義寡核苷酸構築體、siRNA及核糖核酸酶。
本文所述實施例之反義寡核苷酸構築體、siRNA及核糖核酸酶可由重組核酸載體以兩個獨立互補RNA分子或具有兩個互補區之單一RNA分子形式表現。適用於表現反義寡核苷酸構築體、siRNA及核糖核酸酶之載體之選擇，插入核酸序列以於載體中表現反義寡核苷酸構築體、siRNA及核糖核酸酶的方法，及將重組載體傳遞至所關注細胞之方法屬於此項技術之技能範疇內。例如參見Tuschl,T.(2002),Nat. Biotechnol,20:446-448；Brummelkamp T R等人，(2002),Science 296:550-553；MiyagishiM等人，(2002),Nat. Biotechnol. 20:497-500；Paddison P J等人，(2002),Genes Dev. 16:948-958；Lee N S等人，(2002),Nat. Biotechnol. 20:500-505；及Paul C P等人，(2002),Nat. Biotechnol. 20:505-508，其全部揭示內容係以引用的方式併入本文中。其他用於傳遞及細胞內表現之方法描述於例如美國專利申請公開案第20040005593號、第20050048647號、第20050060771號中，其全部揭示內容係以引用的方式併入本文中。
在一實施例中，使細胞與兒茶酚丁烷接觸之後，EGFR抑制劑可抑制EGFR之活性至少約2倍，至少約5倍，至少約10倍，至少約20倍，至少約25倍，至少約50倍，至少約100倍或100倍以上。在另一實施例中，抑制劑可抑制EGFR之活性至少約5%，至少約10%，至少約15%，至少約20%，至少約50%，至少約60%，至少約70%，至少約80%，至少約90%，至少約95%或至少約100%。在另一實施例中，抑制EGFR使已接受兒茶酚丁烷及EGFR抑制劑之組合投與的患者的症狀停滯。
IGF-1R抑制劑抗性及抑制劑
IGF-1R(1型胰島素樣生長因子受體)為主要結合IGF-1但亦以較低親和力結合IGF-II及胰島素之跨膜RTK。IGF-1與其受體結合產生多個細胞效應，包括受體寡聚化、酪胺酸激酶活化、分子間受體自體磷酸化及細胞基質(諸如IRS1及Shc)磷酸化。配位體活化之IGF-1R亦誘發正常細胞中之有絲分裂活性且在異常生長中發揮重要作用。IGF-1系統之主要生理學作用為促進正常生長及再生。過度表現IGF-1R可引發致有絲分裂，且促進配位體依賴性贅生性轉型。此外，IGF-1R參與惡性表型之建立及保持。已證明數個致癌基因影響IGF-1及IGF-1R表現，且IGF-1R表現之降低與對轉型之抗性有關。使細胞暴露於與IGF-1R RNA反義之mRNA可阻止數種人類腫瘤細胞株之軟瓊脂生長(soft agar growth)。IGF-1R在活體內與活體外不進展至細胞凋亡，且IGF-1R含量減至低於野生型含量造成活體內腫瘤細胞凋亡。
IGF-1R過度表現通常存在於各種腫瘤(乳房、結腸、肺肉瘤)中且通常與侵襲性表型有關。高循環IGF1濃度亦與前列腺癌、肺癌及乳癌風險有關。此外，IGF-1R與活體外及活體內轉型表型之建立及保持有關(Baserga R. Exp. Cell. Res.,1999,253,1-6)。IGF-1R之激酶活性參與數種致癌基因(諸如EGFR、PDGFR、SV40 T抗原、經活化Ras、Raf及v-Src)之轉型活性。IGF-1R在正常纖維母細胞中之表現誘發贅生性表型，其可隨後在活體內形成腫瘤。IGF-1R表現在錨定非依賴性生長中發揮重要作用。亦已展示IGF-1R保護細胞免於化學療法、放射及細胞激素誘發之凋亡。相反地，已展示藉由顯性陰性IGF-1R、三螺旋形成或反義表現載體抑制內源IGF-1R可抑制動物模型中之活體外轉型活性及腫瘤生長。如對EGFR抑制劑之抗性，腫瘤/癌症可類似地對IGF-1R抑制劑產生抗性。
在一實施例中，本發明方法係關於使用抑制IGF-1R之化合物。
如本文所用之術語「IGF-1R抑制劑」係指諸多IGF-1R抑制劑，諸如任何化學實體(例如小分子)或生物實體(例如抗體、結合蛋白、寡核苷酸等)，其在向患者投與之後使得可抑制該患者中與IGF-1受體活化有關之生物活性，包括另外因IGF-1R之天然配位體與IGF-1R結合而引起的任何下游生物學效應。IGF-1R激酶抑制劑包括可阻斷IGF-1R活化或與治療患者癌症有關之IGF-1R活化的任何下游生物學效應的任何藥劑。該等抑制劑之例示性作用方式包括(但不限於)直接結合受體之細胞內域及抑制其激酶活性。或者，IGF-1R抑制劑可藉由占據IGF-1受體之配位體結合位點或其一部分，從而使受體不可接近其天然配位體而阻止或降低其正常生物活性而發揮作用。或者，IGF-1R抑制劑可藉由調節IGF-1R多肽之二聚或IGF-1R多肽與其他蛋白質之相互作用或促進IGF-1R之泛素化及內飲降解而發揮作用。IGF-1R抑制劑亦可藉由以下方式降低可用於活化IGF-1R之IGF-1之量而發揮作用：例如拮抗IGF-1與其受體之結合，降低IGF-1之含量，或促進IGF-1與非IGF-1R蛋白質(諸如IGF結合蛋白(例如IGFBP3))締合。IGF-1R抑制劑包括(但不限於)低分子量抑制劑、抗體或抗體片段、反義構築體、抑制性小RNA(例如藉由dsRNA達成之RNA干擾；RNAi)及核糖核酸酶。在一實施例中，IGF-1R抑制劑為有機小分子或特異性結合人類IGF-1R之單株抗體。
在一實施例中，IGF-1R抑制劑為有機小分子。例示性IGF-1R抑制劑包括(但不限於)咪唑并吡嗪IGF-1R激酶抑制劑、喹唑啉IGF-1R激酶抑制劑、吡啶并嘧啶IGF-1R激酶抑制劑、嘧啶并嘧啶IGF-1R激酶抑制劑、吡咯并嘧啶IGF-1R激酶抑制劑、吡唑并嘧啶IGF-1R激酶抑制劑、苯基胺基-嘧啶IGF-1R激酶抑制劑、羥基吲哚IGF-1R激酶抑制劑、吲哚并咔唑IGF-1R激酶抑制劑、呔嗪IGF-1R激酶抑制劑、異黃酮IGF-1R激酶抑制劑、喹啉酮IGF-1R激酶抑制劑及替伏汀IGF-1R激酶抑制劑及該等IGF-1R激酶抑制劑之所有醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
IGF-1R抑制劑之其他實例包括以下中之IGF-1R抑制劑：國際專利公開案第WO 05/037836號(咪唑并吡嗪IGF-1R激酶抑制劑)；國際專利公開案第WO 03/018021號及第WO 03/018022號(嘧啶及基於嘧啶之化合物)；國際專利公開案第WO 02/102804號及第WO 02/102805號(環木脂體(cyclolignan))；國際專利公開案第WO 02/092599號(吡咯并嘧啶)；國際專利公開案第WO 01/72751號(吡咯并嘧啶)；及國際專利公開案第WO 00/71129號(吡咯并三嗪抑制劑)；及國際專利公開案第WO 97/28161號(吡咯并[2,3-d]嘧啶)；Parrizas等人(具有活體外及活體內IGF-1R抑制活性之替伏汀(Endocrinology,138:1427-1433(1997)))；國際專利公開案第WO 00/35455號(雜芳基芳基脲)；國際專利公開案第WO 03/048133號(嘧啶衍生物)；國際專利公開案第WO 03/024967號、第WO 03/035614號、第03/035615號、第03/035616號及第WO 03/035619號(對激酶蛋白具有抑制作用之化合物)；國際專利公開案第WO 03/068265號(用於治療過度增殖病狀之組合物)；國際專利公開案第WO 00/17203號(吡咯并嘧啶)；日本專利公開案第JP 07/133280號(頭孢烯(cephem)化合物)；及Albert,A.等人，Journal of the Chemical Society,11:1540-1547(1970)(喋啶(pteridine)及4位未經取代之喋啶)。
其他例示性小分子抑制劑包括(但不限於)OSI-906(OSI)及XL228(Exelixis)。在一態樣中，IGF-1R抑制劑可為小分子抑制劑。例示性小分子抑制劑包括(但不限於)OSI-906(OSI)及XL228(Exelixis)。
OSI-906(OSI)可用以下不同給藥及投藥進度投與，諸如：(1)以增加劑量每日經口投與一或兩次直至疾病發展或不可接受之毒性(高達21日)；及(2)以S1開始治療(每14日1-3日每日一次)，在觀察到S1中臨床顯著相關毒性>=2級之後開始進行S2(每14日1-5日每日一次)。同樣，在觀察到S2中臨床顯著相關毒性>=2級之後開始進行S3(每14日1-7日每日一次)。在各進度中，在各指定日投與單次劑量，繼而直至第14日為無藥物期。
XL228(Exelixis)可用以下不同給藥及投藥進度投與，諸如：每週1小時靜脈內投與。
可根據本發明方法使用之IGF-1R抑制劑之其他特定實例包括h7C10(Centre de Recherche Pierre Fabre)，一種IGF-1拮抗劑；EM-164(ImmunoGen Inc.)，一種IGF-1R調節劑；CP-751871(Pfizer Inc.)，IGF-1拮抗劑；蘭瑞肽(lanreotide)(Ipsen)，一種IGF-1拮抗劑；IGF-1R寡核苷酸(Lynx Therapeutics Inc.)；IGF-1寡核苷酸(美國國家癌症研究所(National Cancer Institute))；由Novartis開發之[GF-1R蛋白酪胺酸激酶抑制劑(例如NVP-AEW541，Garcia-Echeverria,C.等人，(2004)Cancer Cell 5:231-239；或NVP-ADW742，Mitsiades,C. S.等人，(2004)Cancer Cell 5:221-230)；IGF-1R蛋白酪胺酸激酶抑制劑(Ontogen Corp)；AG-1024(Camirand,A.等人，(2005)Breast Cancer Research 7:R570-R579(DOI 10.1186/bcr1028)；Camirand,A.及Pollak,M.,(2004)Brit. J. Cancer 90:1825-1829;Pfizer Inc.)；IGF-1拮抗劑；替伏汀AG-538及I-OMe-AG538；BMS-536924，IGF-1R之一種小分子抑制劑；及PNU-145156E(Pharmacia & Upjohn SpA)，一種IGF-1拮抗劑。
基於抗體之IGF-1R抑制劑包括可部分或完全阻斷IGF-1R之天然配位體活化IGF-1R的任何抗IGF-1R抗體或其抗原結合片段。基於抗體之IGF-1R抑制劑亦包括可部分或完全阻斷IGF-1R活化的任何抗IGF-1抗體或抗體片段。基於抗體之IGF-1R抑制劑之非限制性實例包括Larsson,O.等人，(2005)Brit. J. Cancer 92:2097-2101及Ibrahim,Y. H.及Yee,D.(2005)Clin. Cancer Res. 11;944s-950s中所述之抑制劑；由National Cancer Institute開發及測試之單株抗體IMC-A12；商業上開發之抗體，包括Imclone之抗體(例如A12)、Amgen之抗體(AMG479)或Schering-Plough Research Institute之抗體(例如19D12)；及美國專利申請公開案第US 2005/0136063 A1號及第US 2004/0018191 A1號中所述之抗體。IGF-1R抑制劑可為單株抗體、多株抗體或具有其結合特異性之抗體或抗體片段。例示性單株抗體包括(但不限於)AMG-479(Amgen)、BIIB022(Biogen)、IMC-A12(ImClone)、CP-751,871(Pfizer)、SCH-717454(Schering)、R-1507(Roche)及MK-0646(Merck)。
術語「抗體之抗原結合部分」、「抗原結合片段」、「抗原結合域」、「抗體片段」或「抗體之功能片段」在本文中可互換用於指抗體之一或多個保留特異性結合抗原之能力的片段。該等術語中所包括之抗體片段之非限制性實例包括(但不限於)Fab片段、F(ab')2 片段、由VH及CH1域組成之Fd片段、Fv片段、scFv、scFv2(兩個scFv分子在鏈中頭尾相接之串聯連接)、dAb片段(Ward等人，(1989)Nature 341:544 546)；經分離CDR；AVIMERTM ；VH；VL；及單鏈結合多肽(與免疫球蛋白Fc融合之scFv)。此定義中另外包括「半」抗體，其包含單一重鏈及單一輕鏈。本文亦包涵單鏈抗體之其他形式(諸如雙功能抗體)。
「F(ab')2 」及「Fab'」部分可藉由用蛋白酶(諸如胃蛋白酶及木瓜蛋白酶)處理Ig產生，且包括藉由在兩條重鏈各鉸鏈區之間所存在的二硫鍵附近消化免疫球蛋白而產生的抗體片段。舉例而言，木瓜蛋白酶在兩條重鏈各鉸鏈區之間所存在的二硫鍵之上游裂解IgG，產生兩個以下同源抗體片段，其中由VL及CL(輕鏈恆定區)構成之輕鏈與由VH及CHγ1(重鏈恆定區中之γ1區)構成之重鏈片段在其C末端區經由二硫鍵連接。此兩個同源抗體片段各稱作Fab'。胃蛋白酶亦在兩條重鏈各鉸鏈區之間所存在的二硫鍵之下游裂解IgG，產生略大於兩個上述Fab'在鉸鏈區連接之片段的抗體片段。此抗體片段稱作F(ab')2 。
Fab片段亦含有輕鏈之恆定域及重鏈之第一恆定域(CH1)。Fab'片段不同於Fab片段之處在於在重鏈CH1域之羧基末端添加數個殘基，包括一或多個來自抗體鉸鏈區之半胱胺酸。Fab'-SH在本文中指代恆定域之半胱胺酸殘基具有游離硫醇基之Fab'。F(ab')2 抗體片段最初以兩者之間具有鉸鏈半胱胺酸之Fab'片段對形式產生。亦已知抗體片段之其他化學偶合。
「Fv」係指含有完整抗原識別位點及抗原結合位點之抗體片段。此區域由緊密、非共價締合的一個重鏈可變域與一個輕鏈可變域的二聚物組成。在此構型中，正是各可變域之三個CDR相互作用而在VH-VL二聚物表面上界定抗原結合位點。總體而言，各VH及VL鏈之一或多個CDR之組合賦予抗體抗原結合特異性。舉例而言，應瞭解例如CDRH3及CDRL3在轉移至受體抗體或其抗原結合片段之VH及VL鏈時可足以賦予抗體抗原結合特異性，且可使用本文所述之任何技術測試此CDR組合之結合、親和力等。即使單一可變域(或僅包含三個對抗原具有特異性之CDR的半Fv)亦具有識別及結合抗原之能力，但可能親和力低於與第二可變域組合時之親和力。此外，儘管Fv片段之兩個域(VL及VH)由獨立基因編碼，但其可使用重組方法藉由使得其能夠製備為VL及VH區配對以形成單價分子之單一蛋白質鏈(稱為單鏈Fv(scFv) Bird等人，Science 242:423-426(1988)；Huston等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883(1988)；及Osbourn等人，Nat. Biotechnol. 16:778(1998))的合成連接子接合。該等scFv亦意欲包涵於術語抗體之「抗原結合部分」內。特定scFv之任何VH及VL序列可與Fc區cDNA或基因組序列連接，以產生編碼完整Ig(例如IgG)分子或其他同型之表現載體。亦可使用蛋白質化學法或重組DNA技術將VH及VL用於產生Fab、Fv或其他Ig片段。
「單鏈Fv」或「sFv」抗體片段包含抗體之VH及VL域，其中此等域存在於單一多肽鏈中。在一些實施例中，Fv多肽在VH與VL域之間另外包含使sFv能夠形成抗原結合所需結構之多肽連接子。關於sFv之評述，例如參見Pluckthun,The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第113卷，Rosenburg及Moore編，Springer-Verlag,New York，第269-315頁(1994)。
術語「AvimerTM 」係指一類人類來源之治療性蛋白，其與抗體及抗體片段不相關，且由數個模組及可重複使用結合域(稱作A域(亦稱作A類模組、互補型重複序列或LDL受體A類域))組成。其由人類細胞外受體域藉由活體外外顯子改組及噬菌體呈現產生(Silverman等人，2005,Nat. Biotechnol. 23:1493-1494；Silverman等人，2006,Nat. Biotechnol. 24:220)。所得蛋白質可含有與單抗原決定基結合蛋白相比可展現改良親和力(在一些情況下，為亞奈莫耳濃度)及特異性的多個獨立結合域。例如參見美國專利申請公開案第2005/0221384號、第2005/0164301號、第2005/0053973號及第2005/0089932號、第2005/0048512號及第2004/0175756號，其各以全文引用的方式併入本文中。
已知217個人類A域各包含約35個胺基酸(約4kDa)；且該等域由平均長度為5個胺基酸之連接子分隔。天然A域迅速且有效摺疊為均勻穩定結構，其主要由鈣結合及二硫鍵形成介導。此通用結構需要僅具有12個胺基酸之保守骨架基元。最終結果為單一蛋白質鏈含有多個域，其各表現獨立功能。該等蛋白質之各域獨立結合且各域之積極作用為加和性的。此等蛋白質稱作「AvimersTM 」，其係源自親和力多聚物(avidity multimer)。
術語「雙功能抗體」係指具有兩個抗原結合位點的小抗體片段，該等片段包含在同一多肽鏈(VH-VL)中與輕鏈可變域(VL)連接的重鏈可變域(VH)。藉由使用過短而不致於使同一鏈上的兩個域之間配對的連接子，使該等域與另一鏈上之互補域配對且產生兩個抗原結合位點。雙功能抗體更全面地描述於例如EP 404,097；WO 93/11161；及Hollinger等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444 6448(1993)中。
抗原結合多肽亦包括重鏈二聚物，諸如來自駱駝及鯊魚之抗體。駱駝及鯊魚抗體包含兩條類V及類C域之鏈(均無輕鏈)的均二聚對。因為駱駝中重鏈二聚物IgG之VH區無需與輕鏈進行疏水性相互作用，故在駱駝中重鏈中通常接觸輕鏈之區域變為親水性胺基酸殘基。重鏈二聚物IgG之VH域稱作VHH域。鯊魚Ig-NAR包含一個可變域(稱作V-NAR域)及五個類C恆定域(C-NAR域)之均二聚物。在駱駝中，抗體譜系之多樣性由VH或VHH區中之CDR 1、CDR 2及CDR 3決定。駱駝VHH區中之CDR3之特徵在於其相對長之長度，平均為16個胺基酸(Muyldermans等人,1994,Protein Engineering 7(9):1129)。其與許多其他物種抗體之CDR3區形成對比。舉例而言，小鼠VH之CDR3平均具有9個胺基酸。保持駱駝可變區之活體內多樣性的駱駝來源抗體可變區之文庫可藉由例如美國專利申請案第20050037421號中所揭示之方法製備。
非人類(例如鼠類)抗體之「人類化」形式包括嵌合抗體，其含有源自非人類Ig之最少序列。在大多數情況下，人類化抗體為人類Ig(受體抗體)，其中受體之一或多個CDR置換為非人類物種抗體(供體抗體)之CDR(諸如具有所需特異性、親和力及結合功能之小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類抗體的CDR)。在一些情況下，人類Ig之一或多個FR胺基酸殘基置換為相應非人類胺基酸殘基。此外，人類化抗體可含有不存在於受體抗體或供體抗體中的殘基。若需要，可進行此等修飾以改進抗體效能。人類化抗體可包含至少一個，在一些情況下兩個可變域中之實質上全部，其中高變區中之全部或實質上全部對應於非人類免疫球蛋白之高變區，且FR中之全部或實質上全部為人類免疫球蛋白序列之FR。人類化抗體視情況亦可包括免疫球蛋白恆定區之至少一部分(Fc)，通常為人類免疫球蛋白恆定區之至少一部分。詳細說明參見Jones等人，Nature 321:522-525(1986)；Reichmann等人，Nature 332:323-329(1988)；及Presta,Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596(1992)。
可使用使培養物中之連續細胞株產生抗體分子之任何技術製備且分離針對IGF-1R之單株抗體。產生及分離之技術包括(但不限於)最初由Kohler及Milstein(Nature,1975,256:495-497)描述之融合瘤技術；人類B細胞融合瘤技術(Kosbor等人，1983,Immunology Today 4:72；Cote等人，1983,Proc. Nati. Acad. Sci. USA 80:2026-2030)；及EBV-融合瘤技術(Cole等人，1985,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R. Liss,Inc.,第77-96頁)。
或者，用於產生單鏈抗體所述之技術(例如參見美國專利第4,946,778號)可適合於產生抗IGF-1R單鏈抗體。適用於實踐本發明方法之基於抗體之IGF-1R激酶抑制劑亦包括抗IGF-1R抗體片段，包括(但不限於)F(ab')2 片段，其可由胃蛋白酶消化完整抗IGF-1R體分子產生；及Fab片段，其可由還原F(ab')2 片段之二硫橋產生。或者，可建構Fab及/或scFv表現文庫(例如參見Huse等人，1989,Science 246:1275-1281)以使得可迅速鑑別對IGF-1R具有所需特異性之片段。
產生及分離單株抗體及抗體片段之技術為此項技術所熟知且描述於Harlow及Lane,1988,Antibodies：A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory及J.W.Goding，1986,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice,Academic Press,London中。人類化抗IGF-1R抗體及抗體片段亦可根據已知技術製備，該等技術諸如Vaughn,T. J.等人,1998,Nature Biotech. 16:535-539及其中所引用之參考文獻中所述之技術，且該等抗體或其片段亦適用於實踐本發明方法。
在一態樣中，IGF-1R抑制劑可為單株抗體或其抗原結合片段。例示性單株抗體包括(但不限於)AMG-479(Amgen)、BIIB022(Biogen)、IMC-A12(ImClone)、CP-751,871(Pfizer)、SCH-717454(Schering)、R-1507(Roche)及MK-0646(Merck)。
在第1日、第15日及第29日，AMG-479(Amgen)可以增加之劑量靜脈內(IV)經1小時投與。在第8週評估患者，且顯示客觀腫瘤反應或穩定疾病的患者繼續在第57日開始治療。在無疾病發展或不可接受之毒性下每2週重複治療。
BIIB022(Biogen)可每3週靜脈內投與一次直至疾病發展或不可接受之毒性。
IMC-A12(ImClone)可用以下不同給藥及投藥進度投與，諸如：(1)每2週經1小時靜脈內投與10mg/kg之劑量。患者應繼續治療直至疾病發展或不可接受之毒性產生；(2)每2週經1小時靜脈內投與10mg/kg；(3)以21日循環在第1日、第8日及第15日靜脈內投與6mg/kg；(4)每週經60分鐘靜脈內投與3mg/kg；(5)在第1日、第8日、第15日及第22日經1小時靜脈內投與。在無疾病發展或不可接受之毒性下，每28日可重複治療過程歷時高達2年；(6)每週一次經1小時靜脈內投與。在無疾病發展或不可接受之毒性下繼續治療；或(7)在第1日、第8日及第15日經1小時靜脈內投與。在無疾病發展或不可接受之毒性下每21日重複治療過程。
CP-751,871(Pfizer)可用以下不同給藥及投藥進度投與，諸如：(1)在各循環之第1日以介於6mg/kg至20mg/kg範圍內之劑量歷時17個循環總數(1年)；(2)在循環1中研究第1日及第2日靜脈內投與20mg/kg，且之後每三週(自第1日)投與；(3)經2.5小時靜脈內投與20mg/kg高達17個循環；(4)每3週靜脈內投與20mg/kg；(5)在各21日循環之第1日靜脈內投與20mg/kg；(6)每三週靜脈內投與6、10或20mg/kg；(7)在各21日循環之第1日靜脈內投與20mg/kg；(8)每21日靜脈內投與高達6個循環；(9)在各28日循環之第1日靜脈內投與直至疾病發展或毒性；(10)在各28日循環之第1日靜脈內投與20mg/kg直至疾病發展或不可接受之毒性；(11)每3週20mg/kg歷時17個循環直至疾病發展或不可接受之毒性產生；或(12)在第1日及第22日經5小時靜脈內投與。
SCH-717454(Schering)可用以下不同給藥及投藥進度投與，諸如：每2週靜脈內投與一次直至疾病發展。
R-1507(Roche)可用以下不同給藥及投藥進度投與，諸如(1)每週靜脈內投與3或9mg/kg或PK產生之劑量，每週靜脈內投與不超過16mg/kg；(2)每週或每3週以1mg/kg開始以增加之劑量靜脈內投與；及(3)每週靜脈內投與9mg/kg。
MK-0646(Merck)可用以下不同給藥及投藥進度投與，諸如：(1)每週經1小時靜脈內投與10mg/kg；(2)經1小時靜脈內投與7.5、10或15mg/kg；(3)每週經1至2小時靜脈內投與增加之劑量：1.25、2.5、5.0、10.0、15.0及20.0mg/kg。使三個患者各接受增加之劑量。隨後患者進入不同給藥方案：每隔一週給藥或每三週給藥；(4)在第I期，根據劑量限制性毒性，每週靜脈內投與5mg/kg增加至每週10mg/kg，隨後考慮該劑量。在第II期；每週靜脈內投與5mg/kg；(5)每週靜脈內投與一次5或10mg/kg歷時4個連續週；(6)每週經1小時至2小時靜脈內投與增加之劑量：1.25、2.5、5.0、10.0、15.0及20.0mg/kg歷時4個連續週；及(7)由起始劑量(loading dose)(2.5、5.0、10.0、15.0、20.0及30.0mg/kg)組成之增加之劑量，繼而隨後在完成起始劑量之後兩週開始，每隔一週維持劑量(至少為2.5mg/kg)。
或者，適用於本發明方法之IGF-1R激酶抑制劑可基於反義寡核苷酸構築體。反義寡核苷酸(包括反義RNA分子及反義DNA分子)發揮直接阻斷IGF-1R mRNA轉譯之作用，其係藉由與IGF-1R mRNA結合且由此阻止蛋白質轉譯，或增加mRNA降解，由此減少IGF-1R激酶蛋白之含量，且由此減少細胞中之活性達成。舉例而言，可例如藉由習知磷酸二酯技術合成具有至少約15個鹼基且與編碼IGF-1R之mRNA轉錄序列之獨特區域互補的反義寡核苷酸，且藉由例如靜脈內注射或輸注投與。使用反義技術以特異性抑制序列已知之基因的基因表現的方法為此項技術中所熟知(例如參見美國專利第6,566,135號；第6,566,131號；第6,365,354號；第6,410,323號；第6,107,091號；第6,046,321號；及第5,981,732號)。
抑制性小RNA(siRNA)亦可充當適用於本發明方法之IGF-1R激酶抑制劑。IGF-1R基因表現可藉由使腫瘤、個體或細胞與雙鏈小RNA(dsRNA)或使得可產生雙鏈小RNA之載體或構築體接觸，而特異性抑制IGF-1R之表現(亦即RNA干擾或RNAi)來降低。為序列已知之基因選擇適當dsRNA或dsRNA編碼載體的方法為此項技術中所熟知(例如參見Tuschi,T.等人，(1999) Genes Dev. 13(24):3191-3197；Elbashir,S. M.等人，(2001) Nature 411:494-498；Hannon,G. J.(2002) Nature 418:244-251；McManus,M. T.及Sharp,P. A.(2002) Nature Reviews Genetics 3:737-747；Bremmelkamp,T. R.等人，(2002) Science 296:550-553；美國專利第6,573,099及6,506,559號；及國際專利公開案第WO 01/36646號、第WO 99/32619號及第WO 01/68836號)。
核糖核酸酶亦可充當適用於本發明方法之IGF-1R激酶抑制劑。核糖核酸酶為酶促RNA分子，其能夠催化RNA之特異性裂解。核糖核酸酶作用機制涉及核糖核酸酶分子與互補標靶RNA之序列特異性雜交，繼而內切核苷酸裂解。特異性且有效催化IGF-1R mRNA序列之內切核苷酸裂解的工程改造髮夾或錘頭基元核糖核酸酶分子由此適用於本發明方法之範疇內。任何潛在RNA標靶內之特異性核糖核酸酶裂解位點最初藉由掃描標靶分子之核糖核酸酶裂解位點鑑別，該等裂解位點通常包括以下序列：GUA、GUU及GUC。鑑別之後，可針對可能造成寡核苷酸序列不適合之預測結構特徵(諸如二級結構)評估對應於含裂解位點標靶基因區之具有約15個與20個之間的核糖核苷酸的短RNA序列。候選標靶之合適性亦可藉由使用例如核糖核酸酶保護檢定測試其與互補寡核苷酸雜交之可達性來評估。
可向該等寡核苷酸引入各種修飾作為提高細胞內穩定性及半衰期之手段。可能修飾包括(但不限於)向分子之5'及/或3'端添加核糖核苷酸或脫氧核糖核苷酸之側接序列，或在寡核苷酸骨架內使用硫代磷酸酯或2'-O-甲基而非磷酸二酯酶鍵聯。
適用於本發明方法之反義寡核苷酸構築體、siRNA及核糖核酸酶可藉由多種已知方法或將來開發出之方法合成。舉例而言，吾人可使用化學合成法，諸如使用Dharmacon,Inc.之專屬ACE技術的方法。或者，吾人亦可使用模板依賴性合成法。可使用如本文所述之經修飾或未經修飾、天然或非天然鹼基進行合成。此外，可用或不用如本文所揭示之經修飾或未經修飾核酸骨架進行合成。
另外，可在宿主細胞中藉由用於在宿主細胞中合成反義寡核苷酸構築體、siRNA及核糖核酸酶分子的多種已知方法及任何將來開發出之方法合成反義寡核苷酸構築體、siRNA及核糖核酸酶。舉例而言，反義寡核苷酸構築體、siRNA及核糖核酸酶可由重組環形或線性DNA載體使用任何合適啟動子表現。用於由合適載體表現反義或抑制性RNA分子之合適啟動子包括例如U6或H1 RNA pol III啟動子序列及細胞巨大病毒啟動子。其他合適啟動子之選擇屬於此項技術之技能範疇內。用於本發明實施例之合適載體包括美國專利第5,624,803號中所述之載體，該專利之揭示內容係以全文引用的方式併入本文中。該等重組質體亦可包含誘導型或調控型啟動子以在特定組織或特定細胞內環境中表現反義寡核苷酸構築體、siRNA及核糖核酸酶。
反義寡核苷酸構築體、siRNA及核糖核酸酶可由重組核酸載體以兩個獨立互補RNA分子或具有兩個互補區之單一RNA分子形式表現。適用於表現反義寡核苷酸構築體、siRNA及核糖核酸酶之載體之選擇，插入核酸序列以於載體中表現反義寡核苷酸構築體、siRNA及核糖核酸酶的方法，及將重組載體傳遞至所關注細胞之方法屬於此項技術之技能範疇內。例如參見Tuschl,T.(2002),Nat. Biotechnol,20:446-448；Brummelkamp T R等人，(2002),Science 296:550-553；Miyagishi M等人，(2002),Nat. Biotechnol. 20:497-500；Paddison PJ等人，(2002),Genes Dev. 16:948-958；Lee N S等人，(2002),Nat. Biotechnol.20:500-505；及Paul C P等人，(2002),Nat. Biotechnol. 20:505-508，其全部揭示內容係以引用的方式併入本文中。其他用於傳遞及細胞內表現之合適方法描述於例如美國專利申請公開案第20040005593號、第20050048647號、第20050060771號中，其全部揭示內容係以引用的方式併入本文中。
在一實施例中，使細胞與兒茶酚丁烷接觸之後，IGF-1R抑制劑可抑制IGF-1R之活性至少約2倍，至少約5倍，至少約10倍，至少約20倍，至少約25倍，至少約50倍，至少約100倍或100倍以上。在另一實施例中，抑制劑可抑制IGF-1R之活性至少約5%，至少約10%，至少約15%，至少約20%，至少約50%，至少約60%，至少約70%，至少約80%，至少約90%，至少約95%或至少約100%。在另一實施例中，抑制IGF-1R便已接受兒茶酚丁烷及IGF-1R抑制劑之組合投與的患者的症狀停滯。
給與EGFR抑制劑及IGF-1R抑制劑
雖然IGF-1R抑制劑及EGFR抑制劑之數個實施例之給藥如上所述，但應瞭解亦可使用其他給藥方案。在各個實施例中，兒茶酚丁烷及IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑之間存在協同作用，此使得可投與較低劑量之兒茶酚丁烷、IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑。在一些實施例中，IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑之間的協同作用使得可給與較低劑量之兒茶酚丁烷。在一些實施例中，IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑及兒茶酚丁烷之間的協同作用使得可給與較低劑量之IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑與兒茶酚丁烷。在一些實施例中，IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑及兒茶酚丁烷之間的協同作用使得可以較低頻率給與IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑。在一些實施例中，IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑及兒茶酚丁烷之間的協同作用使得可以較低頻率給與兒茶酚丁烷。在一些實施例中，IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑及兒茶酚丁烷之間的協同作用使得可以較低頻率給與IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑與兒茶酚丁烷。
在一些實施例中，向患者投與治療有效量之IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑。在一些實施例中，可重複投藥，例如以每日兩次進度、每日進度、每隔一日進度、每三日進度、每四日進度、每週進度、每兩週進度、每月進度等。在一些實施例中，IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑以上述進度之一投與1、2、3、4、5、6週或6週以上。在一些實施例中，此輪給藥隨後繼而為不投與IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑之時期(清除期)，其可為1、2、3、4週或4週以上。在一些實施例中，清除期為約1日至約3週，或約3日至約1週或約1週至約2週，或約2週至約3週。在一些實施例中，每週投與IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑兩次歷時4週，繼而為1、2或3週清除期。在一些實施例中，每2、3或4日投與IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑歷時4週，繼而為1、2或3週清除期。在一些實施例中，一週投與IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑一次歷時4週，繼而為1、2或3週清除期。在一些實施例中，每週投與IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑兩次歷時6週，繼而為1、2或3週清除期。在一些實施例中，每2、3或4日投與IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑歷時6週，繼而為1、2或3週清除期。在一些實施例中，一週投與IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑一次歷時6週，繼而為1、2或3週清除期。在一些實施例中，每週投與IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑兩次歷時2週，繼而為1、2或3週清除期。在一些實施例中，每2、3或4日投與IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑歷時2週，繼而為1、2或3週清除期。在一些實施例中，一週投與IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑一次歷時2週，繼而為1、2或3週清除期。
在一些實施例中，可使用IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑之均一給藥。本文涵蓋之合適均一劑量為每劑量約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75mg/m2 或其中所包涵之任何整數的IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑。或者，本文涵蓋之均一劑量為每劑量約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、140、150、160、170、180、190、200mg/kg或其中所包涵之任何整數的IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑。該等劑量可以本文所述給藥進度之一投與。在一些實施例中，以每日、每隔一日、每週兩次、每週(每週一次)或每兩週(每隔一週一次)給藥進度投與約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75mg/m2 劑量的IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑，視情況在特定數目給藥循環之後插入中止期。在其他實施例中，以每日、每隔一日、每週兩次、每週(每週一次)或每兩週(每隔一週一次)給藥進度投與約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、140、150、160、170、180、190、200mg/kg或其中所包涵之任何整數的劑量，視情況在特定數目給藥循環之後插入中止期(中斷)。
在一些實施例中，總每週劑量範圍為約14mg/m2 至約525mg/m2 。在各個實施例中，總每週劑量範圍為約12mg/m2 至約450mg/m2 ，或約10mg/m2 至約375mg/m2 ，或約8mg/m2 至約300mg/m2 。在一些實施例中，總每週劑量範圍為約6mg/m2 至約225mg/m2 。在一些實施例中，每週劑量範圍為約4mg/m2 至約150mg/m2 ，或約2mg/m2 至約75mg/m2 。在一些實施例中，每週劑量範圍為約3.5mg/m2 至約350mg/m2 ，或約3.0mg/m2 至約300mg/m2 ，或約2.5mg/m2 至約250mg/m2 ，或約2.0mg/m2 至約200mg/m2 或約1.5mg/m2 至約150mg/m2 ，或約1.0mg/m2 至約100mg/m2 ，或約0.5mg/m2 至約50mg/m2 。
在某些實施例中，治療有效量之IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑為約0.5-50mg/m2 。在一些實施例中，治療有效量之IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑為約2-75mg/m2 。兒茶酚丁烷可與IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑同時投與。或者，兒茶酚丁烷可在IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑之前投與。
在一些實施例中，每8小時經3小時靜脈內給與合適劑量之IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑歷時3日且每6週重複。在一些實施例中，劑量介於每療程45mg/m2 至每療程135mg/m2 範圍內。
套組
本文所述之化合物可包裝在套組中。在一些實施例中，本文提供一種套組，其包括呈一種劑型、尤其用於經口投藥或靜脈內投藥之劑型的兒茶酚丁烷。在一些實施例中，套組另外包括呈一種劑型、尤其用於經口投藥或靜脈內投藥之劑型的IGF-1R抑制劑。或者或另外，套組另外包括呈一種劑型、尤其用於經口投藥或靜脈內投藥之劑型的EGFR抑制劑。
在特定實施例中，兒茶酚丁烷及IGF-1R/EGFR抑制劑為獨立劑型。在一些實施例中，套組包括一或多個劑量之用於經口投藥之錠劑形式的兒茶酚丁烷。然而，在其他實施例中，該或該等劑量之兒茶酚丁烷可呈多種劑型，諸如膠囊、囊片、凝膠帽、用於懸浮之散劑等劑型。在一些實施例中，套組包括一或多個劑量之用於經口投藥之錠劑形式的IGF-1R/EGFR抑制劑。然而，在其他實施例中，該或該等劑量之IGF-1R/EGFR抑制劑可呈多種劑型，諸如膠囊、囊片、凝膠帽、用於懸浮之散劑等劑型。
套組之容器構件通常應包括至少一個小瓶、試管、燒瓶、瓶、注射器及/或其他容器構件，可向其中置放至少一種多肽，及/或較佳經適當等份。套組可包括容納至少一種融合蛋白、可偵測部分、報導分子之構件及/或嚴格限制用於商業銷售之任何其他試劑容器。該等容器可包括射出模製及/或吹模塑膠容器，其中儲存所需小瓶。套組亦可包括供使用套組中物質之印刷材料。
包裝及套組可另外在醫藥調配物中包括緩衝劑、防腐劑及/或穩定劑。套組之各組份可密封在個別容器內，且所有各種容器可處於單一包裝中。套組可經設計以用於冷儲存或室溫儲存。
另外，製劑可含有穩定劑(諸如牛血清白蛋白(BSA))以延長套組之儲放時限。若組合物經凍乾，則套組可含有其他溶液製劑以復原該等經凍乾製劑。可接受之復原溶液為此項技術中所熟知且包括例如醫藥學上可接受之磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)。
另外，本文所提供之包裝或套組可另外包括本文所提供之任何其他部分，諸如一或多種報導分子及/或一或多種可偵測部分/藥劑。
包裝及套組可另外包括一或多種用於以下檢定之組份：諸如ELISA檢定、細胞毒性檢定、ADP-核糖基轉移酶活性檢定等。本申請案中欲測試之樣品包括例如血液、血漿及組織切片及分泌物、尿、淋巴液及其產物。包裝及套組可另外包括一或多種用於收集樣品之組件(例如注射器、杯、棉花棒等)。
包裝及套組可另外包括指定例如產品說明、投藥模式及/或治療之適應症的標籤。本文所提供之包裝可包括本文所述之用於治療本文所述之任何適應症的任何組合物。
術語「包裝材料」係指安置套組組份之實體結構。包裝材料可保持組份無菌，且可由常用於該等目的之材料(例如紙、瓦楞紙(corrugated fiber)、玻璃、塑膠、箔、安瓿等)製成。標籤或包裝插頁可包括適當書面說明書。因此，套組可另外包括以本文所述之任何方法使用套組組份的標籤或說明書。套組可包括包裝或分配器中之化合物以及以本文所述之方法投與該化合物的說明書。
在一些實施例中，套組包括至少三個劑型，一個包含兒茶酚丁烷，一個包含IGF-1R抑制劑，且另一個包含EGFR抑制劑。在一些實施例中，套組包括足以用於一段時間的劑量。在一些特定實施例中，各劑量在區室中實體分隔，在該區室中各劑量與其他劑量分開。
在一些實施例中，套組包括至少兩個劑型，一個包含兒茶酚丁烷且一個包含IGF-1R抑制劑或EGFR抑制劑。在一些實施例中，套組包括足以用於一段時間的劑量。在一些特定實施例中，各劑量在區室中實體分隔，在該區室中各劑量與其他劑量分開。
在特定實施例中，套組宜為發泡包裝。發泡包裝為此項技術中已知，且通常包括具有區室(發泡或泡罩)之透明側，該等區室單獨地容納多個劑量；及背材，諸如紙、箔、紙-箔或其他背材，其易於移除使得可自發泡包裝單獨地獲取各劑量而不會擾動其他劑量。在一些實施例中，套組可為發泡包裝，其中各劑量兒茶酚丁烷、IGF-1R抑制劑及EGFR抑制劑與其他劑量分開處於獨立發泡或泡罩中。在一些該等實施例中，發泡包裝可具有小孔，其使得可藉由將各日劑量自發泡包裝之其餘部分撕開而使其與其他日劑量分離。獨立發泡中可含有獨立劑型。將活性醫藥成份在獨立發泡中分開的有利之處可在於其阻止獨立劑型(例如錠劑及膠囊)在運輸及操作期間彼此接觸及破壞。另外，可獲取獨立劑型及/或對獨立劑型標記以在不同時間向患者投與。
在一些實施例中，第三種活性醫藥成份可為液體或可復原散劑形式，其可單獨密封(例如於小瓶或安瓿中)，且隨後與含有獨立劑量之兒茶酚丁烷、IGF-1R抑制劑及EGFR抑制劑之發泡包裝一起包裝。在一些實施例中，IGF-1R抑制劑及/或EGFR抑制劑為液體或可復原散劑形式，其單獨密封(例如於小瓶或安瓿中)，且隨後與含有獨立劑量之兒茶酚丁烷的發泡包裝一起包裝。此等實施例應尤其適用於以下臨床情境，其中用以下給藥進度使用指定劑量之兒茶酚丁烷、IGF-1R抑制劑及EGFR抑制劑：其中在特定日投與兒茶酚丁烷，在相同或不同日投與IGF-1R抑制劑且在相同或不同日投與EGFR抑制劑。發泡包裝之該組合亦可包括以適用於提供協同作用或後遺症治療作用之給藥進度投與各活性劑的說明書。
在其他實施例中，套組可為具有獨立區室之容器，該等區室具有適用於以特定進度打開之獨立蓋。舉例而言，套組可包含具有七個區室之盒(或類似容器)，該等區室各用於一週中之獨立日，且各區室經標記以表明其所對應之一週中之日。在一些特定實施例中，各區室經進一步細分以使得可使一種活性醫藥成份與另一種分開。如上所述，該分開之有利之處在於其防止損壞劑型且使得可在不同時間給藥及對效果進行標記。該容器亦可包括以適用於提供協同作用或後遺症治療作用之給藥進度投與一或多種活性劑的說明書。
套組亦可包括教示根據各種方法及本文所述之方法使用套組的說明書。該等套組視情況包括諸如科學參考文獻、包裝插頁材料、臨床試驗結果及/或其概要及其類似資訊的資訊，其表明或建立組合物之活性及/或優點，及/或其描述給藥、投藥、副作用、藥物相互作用、投與組合物所用之疾病病況或適用於健康照護人員(health care provider)的其他資訊。該資訊可基於各種研究之結果，該等研究例如使用實驗動物涉及活體內模型的研究及基於人類臨床試驗之研究。在各個實施例中，可向健康照護人員(包括醫師、護士、藥劑師、處方師(formulary official)及其類似人員)提供、銷售及/或提倡本文所述之套組。在一些實施例中，可直接向消費者銷售套組。在某些實施例中，包裝材料另外包含安置組合物之容器及視情況存在之附著於容器之標籤。套組視情況包含其他組件，諸如(但不限於)用於投與組合物之注射器。
說明書可包括實踐本文所述之任何方法(包括治療方法)的說明書。說明書可另外包括令人滿意之臨床終點的指示或可能發生之任何不利症狀，或管理機構(諸如美國食品與藥品管理署(Food and Drug Administration))所需之用於人類個體之其他資訊。
說明書可在「印刷物」上，例如套組內或附著於套組之紙或紙板上，或在附著於套組或包裝材料或附著於容納套組組份之小瓶或管之標籤上。可另外在以下電腦可讀媒體上包括說明書：諸如碟片(軟碟或硬碟)、光學CD(諸如CD-或DVD-ROM/RAM)、磁帶、電儲存媒體(諸如RAM及ROM)、IC tip及其混合體(諸如磁性/光儲存媒體)。
在一些實施例中，套組可包含偵測欲治療患者腫瘤細胞之樣品中DNA、RNA或蛋白質表現量的試劑。
在一些態樣中，套組可含有試劑及物質以進行本文所述之任何檢定。
實例
本申請案可藉由參考以下非限制性實例而充分理解，該等實例作為本申請案之例示性實施例提供。提供以下實例以更充分說明實施例，但不應以任何方式視為限制本申請案之廣泛範疇。雖然本文已展示且描述本申請案之特定實施例，但顯而易見該等實施例僅以舉例之方式提供。熟習此項技術者可進行諸多變化、改變及替換；應瞭解可使用本文所述實施例之各種替代物來實踐本文所述之方法。
實例1：治療基底細胞上皮瘤
此實例描述在對經診斷患有基底細胞上皮瘤之人類患者的臨床研究中，含兒茶酚丁烷組合物的抗贅生活性。
兒茶酚丁烷可經製備用於局部投與以治療基底細胞上皮瘤。
在每次塗覆之前，將病變表面膠帶剝除。將測試藥物直接塗覆於病變，其中塗層約2mm厚且覆蓋有敷料。最少七日之後，根據研究者的決定進行第二次施用。劑量介於20-350mg/cm2 範圍內，其中對於深部腫瘤使用多達500mg/cm2 。為測定測試化合物對惡性贅瘤之作用，初步治療之後30日獲得切除之活檢物。
實例2：治療光化性角化病
用經製備用於局部塗覆之兒茶酚丁烷組合物治療經診斷患有光化性角化病之人類患者。
將測試組合物直接塗覆於病變，其中塗層約2mm厚且侷限於病變邊緣。將敷料塗覆於病變。初步處理之後7日及14日肉眼檢查及量測病變。根據研究者的決定，可用相同測試化合物進行第二次處理。
為判定測試化合物是否可去除前惡性贅瘤，初步處理之後30-60日獲得穿刺活檢物。若活檢物報導為陰性，亦即無腫瘤，則針對復發每6個月檢查患者歷時12個月。
實例3：治療腫瘤病變
用經製備用於局部塗覆之含兒茶酚丁烷組合物處理患有各種腫瘤病變之犬類患者。
使動物身體限制移動兩小時或用鎮靜劑(例如0.03mg羥嗎啡酮/lb2 以及硫酸阿托品)使動物限制移動兩小時。夾持住、洗滌且量測腫瘤尺寸之後，擦傷(abrade)皮膚表面直至出血。為促進測試組合物對大腫瘤或皮下腫瘤之穿透，使用20或22號針刺穿腫瘤。吸乾皮膚之血液之後，用1-2mm測試組合物塗層覆蓋腫瘤部位，外周延伸5mm。2小時之後，擦去化合物且輕輕清潔該區域。在兩週間隔內塗覆測試組合物高達三次或直至腫瘤清除。
實例4：抑制HUVEC生長及3H-胸苷併入檢定
可使用多種檢定評定對細胞生長之抑制。
在一實例中，在37℃下，在次匯合條件下，於75cm2 燒瓶(Falcon,Becton-Dickinson,Franklin Lakes,NJ)中在CO2 培育箱中培養HUVEC。藉由在37℃下與具有於25mM HEPES緩衝液(pH 7.3)中之15mM EDTA的漢克氏平衡鹽溶液(Hanks' balanced salt solution)一起培育15分鐘使細胞脫落。用冰冷PBS洗滌兩次之後，將細胞以每毫升25,000個細胞之濃度再懸浮於內皮細胞生長培養基中。在其他實驗中，將人類臍靜脈內皮細胞(HUVEC)懸浮且培養於不含FBS及牛腦提取物之內皮細胞生長培養基中。將200μl細胞懸浮液等分試樣接種於96孔培養板之各孔中。在37℃下於CO2 培育箱中培養細胞隔夜，隨後一式三份添加NDGA或無菌PBS。將培養板保持在培育箱中72小時，在此期間每24小時用新鮮培養基及NDGA/PBS替換。將3 H-胸苷(1μCi)添加至各孔中且培育培養板20小時。用PBS洗滌細胞，繼而在37℃每孔用100μl胰蛋白酶-EDTA(0.05%胰蛋白酶、0.53mM EDTA)處理15分鐘。於玻璃纖維濾紙(Wallac Printed FiltermatA)上使用收集器96(TOMTEC,Hamden,CT)收集細胞，且於Trilux 1540 MicroBeta液體閃爍及發光計數器(Wallac,Turku,Finland)中測定3 H-放射性活度。
實例5：活體內治療人類乳腺癌
測定兒茶酚丁烷對MX-1(人類乳腺癌)細胞之活體內抗腫瘤作用。
使用雄性或雌性無胸腺BALB/c小鼠，其為6至8週齡且重量為20至35公克。於標準RPMI-1640培養基中培養MX-1細胞，且皮下植入裸小鼠側腹以繁殖腫瘤株。裸小鼠植有25mg MX-1實體腫瘤片段。使用達到25-100mm2 範圍之腫瘤進行實驗。將測試化合物(0.1mL)直接注射至腫瘤中。
週期性地量測腫瘤以確定其重量，其係藉由使用腫瘤之長度(L)乘寬度(W)乘高度(H)之積的一半計算。以固定間隔重複該程序直至初步處理之後60日或所有小鼠已死亡。未展示腫瘤證據之小鼠飼養60日以評估腫瘤復發之可能性，腫瘤復發時記錄腫瘤特徵(若存在)。
實例6：預形成人類乳癌腫瘤之抗癌療法
可關於本文所述兒茶酚丁烷對移植於SCID小鼠中之人類皮膚中預形成人類乳癌腫瘤的抗癌作用評定該等兒茶酚丁烷之作用。
簡言之，當移植於SCID小鼠中之人類全層皮膚(full-thickness skin)無發炎、收縮或排斥跡象時，將MCF-7細胞(於0.1ml PBS中8×106 個細胞)皮內移植於該等移植物中。直至出現明顯可觸知腫瘤(在大多數情況下直徑為3至6mm)，才對小鼠進行處理。將明顯具有腫瘤之小鼠分成數組以供治療研究。經由尾部靜脈向對照動物靜脈內(i.v.)投與無菌PBS。經由尾部靜脈向測試動物組(每組4隻小鼠)靜脈內(i.v.)投與5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg或50mg/kg兒茶酚丁烷。如下進行投與：每週一次；每週兩次；每日三次歷時三週，中斷一週；每日兩次歷時三週，中斷一週；或每日一次歷時三週，中斷一週。
可增加其他小鼠組以測試兒茶酚丁烷與EGFR抑制劑、IGF-1R抑制劑或與兩者之組合療法。
在處理期間，每日監視小鼠之腫瘤尺寸及病態。一週兩次使用電子天平(OHAUSTM 型號GT210)稱量小鼠。使用與使用OptoDemoTM 軟體(Fowler Co.)之電腦連接的電子測徑規(PRO-MAX 6吋測徑規；Fowler Co.,Newton,Mass.)一週三次量測腫瘤尺寸。使用下式將所量測之腫瘤直徑轉化為腫瘤體積：V=長度×寬度×高度×π/6。使用學生t-檢驗(Student's t-test)統計分析數據以比較不同小鼠組。
實例7：卵巢癌之SCID小鼠模型
為確定兒茶酚丁烷治療卵巢癌之能力，可在SCID小鼠中使用卵巢癌細胞株。
簡言之，將卵巢癌細胞植入SCID小鼠中以產生卵巢腫瘤。藉由靜脈內投與增加劑量(以每公斤體重5mg開始)之兒茶酚丁烷處理具有已確立腫瘤之小鼠組。用無菌PBS處理對照動物。可增加其他小鼠組以測試兒茶酚丁烷與EGFR抑制劑、IGF-1R抑制劑或與兩者之組合療法。
監視小鼠且經由每週處死動物量測腫瘤生長。如上所述量測腫瘤。
實例8：腎癌之SCID小鼠模型
為確定兒茶酚丁烷治療腎癌之能力，可在SCID小鼠中使用腎癌細胞株。
簡言之，將腎癌細胞植入SCID小鼠中以產生腎腫瘤。藉由靜脈內投與增加劑量(以每公斤體重5mg開始)之兒茶酚丁烷處理具有已確立腫瘤之小鼠組。用無菌PBS處理對照動物。可增加其他小鼠組以測試兒茶酚丁烷與EGFR抑制劑、IGF-1R抑制劑或與兩者之組合療法。
監視小鼠且經由每週處死動物量測腫瘤生長。如上所述量測腫瘤。
實例9：骨髓瘤之SCID小鼠模型
為確定兒茶酚丁烷治療骨髓瘤之能力，可在SCID小鼠中使用骨髓瘤細胞株。
簡言之，將骨髓瘤癌細胞植入SCID小鼠中以產生骨髓瘤。藉由靜脈內投與增加劑量(以每公斤體重5mg開始)之兒茶酚丁烷處理具有已確立腫瘤之小鼠組。用無菌PBS處理對照動物。可增加其他小鼠組以測試兒茶酚丁烷與EGFR抑制劑、IGF-1R抑制劑或兩者之組合療法。
監視小鼠且經由每週處死動物量測腫瘤生長。如上所述量測腫瘤。
實例10：獼猴中之毒物學
在研究中使用獼猴以解決NDGA之毒物學。
簡言之，每週給與猴5.0mg/kg、10.0mg/kg、25.0mg/kg、50mg/kg或100mg/kg NDGA歷時三週。以相同進度用適當溶液在無NDGA下給與安慰劑動物。經30至60分鐘靜脈內快速注射投與劑量，且各劑量給與至少6隻動物。經由一或多個以下指示評定毒物學：體重量測值、基本生理學臨床量測值、系列血清化學性質(serial serum chemistry)、血液學評估及組織病理學評估。
實例11：兒茶酚丁烷之安全性及功效的人類臨床試驗
目的：評定所投與兒茶酚丁烷(例如NDGA)之安全性及藥代動力學。
研究設計： 此應為I期：單一中心、開放標籤(open-label)、隨機劑量增加研究，繼而在患有可活檢疾病之癌症患者中進行II期研究。患者在進入研究之前不應暴露於兒茶酚丁烷(例如NDGA)。患者在開始試驗2週內不可接受對其癌症之治療。治療包括使用化學療法、造血生長因子及生物療法(諸如單株抗體)。其例外為對於白血球(WBC)數>30×103 /μL之患者使用羥基脲。由於大多數抗白血病劑之相對短效性質，故此持續時間似乎足以清除。患者必須自與先前治療有關之所有毒性恢復(達0或1級)。評估所有個體之安全性，且如預定收集用於藥代動力學分析之所有血液收集物。所有研究均在制度倫理委員會許可及患者同意下執行。
I期 ：使患者根據預定給藥方案接受兒茶酚丁烷(例如NDGA)。使具有3-6個患者之群組接受增加劑量之NDGA，直至確定NDGA之組合的最大耐受劑量(MTD)。測試劑量範圍最初經由建立NDGA之個別劑量範圍確定。MTD定義為3個患者中之2個或6個患者中之2個經歷劑量限制毒性之前的劑量。劑量限制毒性係根據美國國家癌症研究所(NCI)常見不良事件評價標準(Common Terminology for Adverse Event，CTCAE) 3.0版(2006年8月9日)所設定之定義及標準確定。
NDGA可以不同給藥及投藥進度投與。
以使平均血漿濃度曲線下面積為約25至約700ng‧h/mL的量投與兒茶酚丁烷(例如NDGA)。兒茶酚丁烷(例如NDGA)亦可經投與以使平均最大血漿濃度介於約1與約50ng/ml之間。測試劑量範圍最初經由建立患者之個別劑量範圍確定。
為治療前列腺癌，在1-28日每日向患者經口投與NDGA兩次；在無疾病發展或不可接受之毒性下，每28日重複治療。或者，每日可向患者經口投與2000mg NDGA一次。或者，在1-5日向患者靜脈內投與NDGA；在無疾病發展或不可接受之毒性下，每28日重複治療。
為治療上皮來源之實體腫瘤，每週經24小時向患者靜脈內投與NDGA。劑量以100毫克/小時(24小時2400mg)開始在5個具有3至6個患者之群組中以每小時25mg之增量增加至最大值200mg/hr(24小時4800mg)或直至確定MTD。
為治療難治性實體腫瘤(例如頭頸部之惡性腫瘤)，每週向患者靜脈內投與NDGA一次，最初歷時三週。以起始進度增加劑量至每立方公分腫瘤體積20毫克之目標。在假定耐受的情況下，繼續增加劑量，使得可治療群組6週，且最終8週；或者，可每28日向具有EGFR抑制劑或IGF-1R抑制劑難治之實體腫瘤的患者靜脈內投與NDGA歷時5個連續日。
為治療復發性高級神經膠質瘤，向患者靜脈內投與NDGA。使具有3-6個患者之群組接受增加劑量之NDGA直至確定MTD。MTD為6個患者中之2個或3個經歷劑量限制毒性之前的劑量。
為治療白血病，每週經6小時向患者靜脈內投與NDGA三次歷時兩週，繼而停止一週。在各治療循環之前及在具有臨床適應症時評定不良事件及毒性。確定最大耐受劑量(MTD)及劑量限制毒性(DLT)。劑量將自1000mg增加至1500及2200mg，或若1000mg超過MTD，則減少至500mg。
II期 ：使患者如I期以I期中所確定之MTD接受NDGA。在無疾病發展或不可接受之毒性下如上在I期中所述投與治療。完成一或多個研究療法過程之後，可使達成全部或部分反應之患者接受其他一或多個治療過程。完成研究療法之後保持穩定疾病超過2個月之患者可在疾病發展時接受其他一或多個治療過程，其限制條件為其滿足初始資格標準。
血液取樣： 在投與兒茶酚丁烷之前及之後藉由直接靜脈穿刺抽取一系列血液。在給藥之前約10分鐘時及給藥之後約以下時間時獲得靜脈血液樣品(5mL)供測定血清濃度：第1、2、3、4、5、6、7及14日。亦可在更後時間點採集樣品。各血清樣品分為兩個等分試樣。將所有血清樣品均儲存在-20℃下。在乾冰上運輸血清樣品。
藥代動力學： 在開始治療之前及第1、2、3、4、5、6、7及14日時收集患者血漿/血清樣品供藥代動力學評估。亦可在更後時間點採集樣品。藉由模型獨立法(model independent method)在使用最近版BIOAVL軟體之Digital Equipment Corporation VAX 8600電腦系統上計算藥代動力學參數。測定以下藥代動力學參數：峰值血清濃度(Cmax )；到達峰值血清濃度之時間(tmax )；時間零點至最後一次血液取樣時間之濃度時間曲線下面積(AUC)(AUC0-72 )，其係藉助於線性梯形法則計算；及終末消除半衰期(t1/2 )，其係由排除速率常數計算。排除速率常數係藉由將對數線性濃度時間曲線之終末線性區中之連續數據點線性回歸估算。對於各療法計算該等藥代動力學參數之平均值、標準差(SD)及變異係數(CV)。計算參數平均值之比率(經防腐處理之調配物(preserved formulation)/未經防腐處理之調配物)。
患者對療法之反應： 經由用X射線、CT掃描及/或MRI成像評定患者反應，且在開始研究之前及在第一循環結束時成像，且每四週或在後續循環結束時再成像。基於癌症類型及可行性/可用性選擇成像模態，且對於類似癌症類型以及在各患者研究過程期間使用相同成像模態。使用RECIST標準測定反應率。(Therasse等人,J .Natl .Cancer Inst . 2000 Feb 2;92(3):205-16；及全球資訊網址：ctep.cancer.gov/forms/TherasseRECISTJNCI.pdf)。亦對患者進行癌症/腫瘤活檢以藉由流式細胞測量術、西方墨點法及IHC評定祖癌細胞表型及群落生長變化，且藉由FISH評定細胞遺傳學變化。完成研究治療之後，週期性跟蹤患者4週。評定檢定結果之統計顯著性。
實例12：骨髓瘤之臨床試驗
此實例描述隨機、盲式、安慰劑對照、多中心、II期研究，該研究經設計以對NDGA在患有骨髓瘤之患者中之安全性及功效提供初步評定。約100個-約800個患者參加，其中將約50個-約400個患者分配至治療組，且將約50個-約400個患者分配至安慰劑組。試驗將由如上在實例11中所述靜脈內投與或經口投與NDGA組成。研究之時間範圍估計為約6個月-約5年，其中在初步研究結束時所指示之反應者繼續治療。其他結果量度如下：
第一結果量度：總反應率。該研究之一目標在於證明總反應率自約40%(使用安慰劑)提高至約60%(或60%以上)(使用NDGA)。
可評定之第二結果量度包括反應持續時間、腫瘤惡化時間、總存活、嚴重性及非嚴重性不良事件。舉例而言，治療可阻止疾病發展(亦即停滯)或可產生改善。其他或另外，可關於一或多個以下方面量測其他目標：降低之腫瘤負荷、減少之新血管生成、減少之副作用、減少之不良反應及/或增加之患者順應性。
實例13：腎癌之臨床試驗
此實例描述隨機、盲式、安慰劑對照、多中心、II期研究，該研究經設計以對NDGA在患有腎細胞癌(腎癌)之患者中之安全性及功效提供初步評定。約100個-約800個患者參加，其中將約50個-約400個患者分配至治療組，且將約50個-約400個患者分配至安慰劑組。試驗將由如上在實例11中所述靜脈內投與或經口投與NDGA組成。研究之時間範圍估計為約6個月-約5年，其中對初步研究結束時所指示之反應者繼續治療。其他結果量度如下：
第一結果量度：無惡化存活。該研究之一目標在於證明無惡化存活自安慰劑組中之約9-13個月增加至NDGA組中之約14-18個月(或更久)。
可評定之第二結果量度包括反應持續時間、腫瘤惡化時間、總存活、嚴重性及非嚴重性不良事件。舉例而言，治療可阻止疾病發展(亦即停滯)或可產生改善。其他或另外，可關於一或多個以下方面量測其他目標：降低之腫瘤負荷、減少之新血管生成、減少之副作用、減少之不良反應及/或增加之患者順應性。
實例14：肝細胞癌之臨床試驗
此實例描述隨機、盲式、安慰劑對照、多中心、II期研究，該研究經設計以對NDGA在患有腎細胞癌(腎癌)之患者中之安全性及功效提供初步評定。約100個-約800個患者參加，其中將約50個-約400個患者分配至治療組，且將約50個-約400個患者分配至安慰劑組。試驗將由如上在實例11中所述靜脈內投與或經口投與NDGA組成。研究之時間範圍估計為約6個月-約5年，其中對初步研究結束時所指示之反應者繼續治療。其他結果量度如下：
第一結果量度：無惡化存活。該研究之一目標在於證明無惡化存活自安慰劑組中之約3-9個月增加至NDGA組中之約6-12個月(或更久)。
可評定之第二結果量度包括反應持續時間、腫瘤惡化時間、總存活、嚴重性及非嚴重性不良事件。舉例而言，治療可阻止疾病發展(亦即停滯)或可產生改善。其他或另外，可關於一或多個以下方面量測其他目標：降低之腫瘤負荷、減少之新血管生成、減少之副作用、減少之不良反應及/或增加之患者順應性。
實例15：卵巢癌之臨床試驗
此實例描述隨機、盲式、安慰劑對照、多中心、II期研究，該研究經設計以對NDGA在患有卵巢癌之患者中之安全性及功效提供初步評定。約100個-約800個患者參加，其中將約50個-約400個患者分配至治療組，且將約50個-約400個患者分配至安慰劑組。試驗將由如上在實例11中所述靜脈內投與或經口投與NDGA組成。研究之時間範圍估計為約6個月-約5年，其中對初步研究結束時所指示之反應者繼續治療。其他結果量度如下：
第一結果量度：無惡化存活。該研究之一目標在於證明無惡化存活自安慰劑組中之約3-6個月增加至NDGA組中之約4-12個月(或更久)。
可評定之第二結果量度包括反應持續時間、腫瘤惡化時間、總存活、嚴重性及非嚴重性不良事件。舉例而言，治療可阻止疾病發展(亦即停滯)或可產生改善。其他或另外，可關於一或多個以下方面量測其他目標：降低之腫瘤負荷、減少之新血管生成、減少之副作用、減少之不良反應及/或增加之患者順應性。
實例16：卵巢癌組合療法之臨床試驗
此實例描述隨機、盲式、安慰劑對照、多中心、II期研究，該研究經設計以對NDGA與拓朴替康組合在患有卵巢癌之患者中之安全性及功效提供初步評定。約100個-約800個患者參加，其中將約50個-約400個患者分配至治療組，且將約50個-約400個患者分配至安慰劑組。試驗由在21日療程之1-5日如上在實例11中所述靜脈內投與重複劑量之NDGA與以約1.5mg/m2 靜脈內輸注拓朴替康的組合組成，其中在研究期間重複療程。向對照患者投與拓朴替康與安慰劑。研究之時間範圍估計為約6個月-約5年，其中對初步研究結束時所指示之反應者繼續治療。其他結果量度如下：
第一結果量度：無惡化存活。該研究之一目標在於證明無惡化存活自拓朴替康加安慰劑組中之約3-6個月增加至拓朴替康加NDGA組中之約6-12個月(或更久)。
可評定之第二結果量度包括反應持續時間、腫瘤惡化時間、總存活、嚴重性及非嚴重性不良事件。舉例而言，治療可阻止疾病發展(亦即停滯)或可產生改善。其他或另外，可關於一或多個以下方面量測其他目標：降低之腫瘤負荷、減少之新血管生成、減少之副作用、減少之不良反應及/或增加之患者順應性。
實例17：NDGA(TT-100)活體外抑制多個抗癌標靶
藉由使用脂肪加氧酶抑制劑篩選檢定套組(Cayman Chemicals,Ann Arbor,MI)測定對脂肪加氧酶活性之抑制。將經純化15-LOX(大豆)與不同濃度之TT-100一起培育，隨後添加受質花生四烯酸或亞麻油酸。由藉由比色讀數定量所產生氫過氧化物之量確定LOX活性。如下藉由ELISA測定對RTK活性之抑制。將TT-100與代表IGF-1R或EGFR激酶域之重組蛋白(Cell Signaling Technology,Danvers,MA)一起培育5分鐘，隨後添加ATP(10μM)及結合生物素之受質肽(分別為IRS-1序列或PTP1B)(0.2μM)進行45分鐘反應。用50mM EDTA使反應停止，且在96孔塗布抗生蛋白鏈菌素之培養板上捕捉結合生物素之受質。藉由與結合有HRP之抗磷酸酪胺酸抗體(Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz,CA)一起培育及在96孔板讀取器上比色讀數測定所捕捉受質之酪胺酸磷酸化。
NDGA(TT-100)以大於其對經純化脂肪加氧酶(LOX)之作用的親和力直接抑制經純化IGF-1R及EGFR之酪胺酸激酶活性。
實例18：NDGA(TT-100)活體外抑制易瑞沙(Iressa)抗性NSCLC細胞
在10μM易瑞沙或10μM TT-100存在下培育表現EGFR T790M突變之H1975 NSCLC細胞3日。量測細胞含量且表示為在無易瑞沙及TT-100下培育的對照細胞之生長百分比。如圖2所示，TT-100抑制表現EGFR T790M突變之易瑞沙抗性NSCLC細胞的增殖。在TT-100存在下，H1975 NSCLC細胞之增殖減少約50%。
在無或有1μM易瑞沙，且有或無10μM或20μM TT-100下培育H1299 NSCLC細胞3日。量測細胞含量且表示為在無易瑞沙及TT-100下培育的對照細胞之生長百分比。如圖3所示，H1299 NSCLC細胞對臨床可傳遞濃度之易瑞沙具有抗性。TT-100單獨抑制H1299 NSCLC細胞之增殖，尤其在以20μM使用時。此外，TT-100與臨床濃度之易瑞沙在此等抗藥NSCLC細胞中具有協同作用，因為在易瑞沙與TT-100存在下細胞增殖進一步減少。
亦使易瑞沙抗性細胞H1975或H1299 NSCLC細胞在無或有5μM或30μM TT-100下生長於軟瓊脂中8日。評定菌落形成且與在無TT-100下生長之對照細胞進行比較。如圖4所示，TT-100抑制易瑞沙抗性H1975及H1299 NSCLC細胞之菌落形成。當TT-100以較高劑量使用時細胞增殖更顯著減少。
總之，此等實驗證明TT-100抑制易瑞沙抗性NSCLC細胞。
實例19：活體內TT-100療法抑制乳房腫瘤中IGF-1R及HER2之生長及活化
使用MCNeuA同基因乳癌模型評定活體內TT-100之作用。將MCNeuA細胞植入MMTVneu轉殖基因小鼠中以誘發腫瘤生長。每週三次藉由管飼法(經口)投與100mg/kg TT-100或腹膜內投與37.5mg/kg TT-100。監視腫瘤生長且在各時間點下量測腫瘤尺寸。在第28日，最終TT-100處理之後24小時切除腫瘤。藉由ELISA量測IGF-1R及HER2磷酸化。
圖5展示經由經口與腹膜內投與進行之TT-100療法均抑制活體內皮下HER2乳房腫瘤之生長。圖6展示與媒劑處理對照組相比之IGF-1R及HER2之受體磷酸化。TT-100療法顯著抑制HER2及IGF-1R磷酸化，且因此抑制活體內乳房腫瘤中之HER2及IGF-1R活化。
此等實驗證明TT-100對抑制乳房腫瘤中IGF-1R及HER2之生長及活化的活體內功效。
在不背離本申請案之精神或主要特徵的情況下可以其他形式實施或以其他方式進行本申請案之態樣。因此，在所有態樣中，本發明均應視為說明性的而非限制性的，且本發明意欲涵蓋在等效物含義及範圍內的所有改變。
圖1顯示NDGA(TT-100)以大於其對經純化脂肪加氧酶(LOX)之作用的親和力直接抑制經純化IGF-1R與EGFR之酪胺酸激酶活性。
圖2顯示TT-100抑制表現EGFR T790M突變之易瑞沙抗性NSCLC細胞。
圖3顯示在抗藥NSCLC細胞中TT-100與臨床濃度之易瑞沙具有協同作用。
圖4顯示TT-100抑制易瑞沙抗性NSCLC細胞之菌落形成。
圖5顯示TT-100療法抑制活體內皮下HER2乳房腫瘤之生長。
圖6顯示TT-100療法抑制活體內乳房腫瘤中之EGR及IGF-1R活化。
(無元件符號說明)

Claims (27)

  1. 一種包含有效量之能夠抑制胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)與表皮生長因子受體(EGF-R)兩者之酪胺酸激酶活性之醫藥化合物之組合物之用途，其係用於製備用以治療個體癌症之藥物，且其中該化合物為正二氫癒創酸(NDGA)、其醫藥學上可接受之鹽或其互變異構體，其中該個體已對EGF-R抑制劑或IGF-1R抑制劑之治療產生抗性。
  2. 如請求項1之用途，其中該癌症為乳癌或非小細胞肺癌(NSCLC)。
  3. 如請求項1之用途，其中該癌症為惡性、前惡性或良性癌症。
  4. 如請求項3之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：腦腫瘤、癌瘤、基底細胞瘤(basalioma)、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤、神經母細胞瘤、黑色素瘤、脈絡膜黑色素瘤、隆凸性皮膚纖維肉瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcino-ma)或卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、精原細胞瘤、肉瘤、漿細胞瘤、頭頸腫瘤、肝腫瘤、腎腫瘤、腎細胞腫瘤、鱗狀細胞癌、子宮腫瘤、子宮內膜腫瘤、骨腫瘤、前列腺腫瘤、乳房腫瘤、膀胱腫瘤、胰腺腫瘤、子宮內膜腫瘤、鱗狀細胞癌、胃腫瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠母細胞瘤、結腸直腸腫瘤、睾丸腫瘤、結腸腫瘤、直腸腫瘤、卵巢腫瘤、子宮頸腫瘤(cervical tumor)、眼腫瘤、中樞神經系統腫瘤、甲狀腺腫瘤、肺腫瘤、白血病或淋 巴瘤、多發性骨髓瘤、皮膚腫瘤、婦科腫瘤、霍奇金氏症(Hodgkin's disease)、小腸癌、內分泌系統癌、間皮瘤、尿道癌、陰莖癌、戈林氏症候群(Gorlin's syndrome)有關之腫瘤、及未知來源之腫瘤；及其轉移。
  5. 一種有效量之能夠抑制表皮生長因子受體(EGF-R)與胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)兩者之酪胺酸激酶活性的醫藥組合物之用途，其係用於調製治療個體乳癌或非小細胞肺癌(NSCLC)之藥物，其中該醫藥組合物包含正二氫癒創酸(NDGA)、其醫藥學上可接受之鹽或其互變異構體，且其中該個體已對EGF-R抑制劑或IGF-1R抑制劑之治療產生抗性。
  6. 如請求項5之用途，其中NDGA係以選自由以下組成之群之量投與：每劑量5 mg/kg至375 mg/kg；每劑量5 mg/kg至250 mg/kg；每劑量5 mg/kg至200 mg/kg；每劑量5 mg/kg至150 mg/kg；每劑量5 mg/kg至100 mg/kg；每劑量5 mg/kg至75 mg/kg；及每劑量5 mg/kg至50 mg/kg。
  7. 如請求項5之用途，其中NDGA係以選自由以下組成之群之量投與：每日1,500 mg至每日2,500 mg；每日1,800 mg至每日2,300 mg；及每日2,000 mg。
  8. 如請求項5之用途，其中該藥物進一步包含一或多種其他抗癌劑或與一或多種其他抗癌劑共同使用。
  9. 如請求項8之用途，其中該一或多種其他抗癌劑係選自由EGFR抑制劑、IGF-1R抑制劑、DNA破壞劑、拓撲異構酶(Topoisomerase)抑制劑及有絲分裂抑制劑組成之 群。
  10. 如請求項5之用途，其中該醫藥組合物每6日投與一次以上歷時一段時間，或每2日投與一次以上歷時一段時間。
  11. 一種確定疾病療法之方法，其包含：(i)分析由個體獲得之樣品，其包含測量IGF-1R與EGFR之含量，及(ii)將該樣品中IGF-1R與EGFR之含量與對照組中之含量比較；其中與該對照組相比IGF-1R、EGFR或兩者之含量增加表明該個體需用雙重酪胺酸激酶抑制劑治療，該抑制劑抑制表皮生長因子受體(EGF-R)與胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)兩者之酪胺酸激酶活性，其中該雙重酪胺酸激酶抑制劑包含正二氫癒創酸(NDGA)。
  12. 如請求項11之方法，其中該EGFR表現量為基線含量或超過基線含量，且其中該IGF-1R表現量為基線含量或超過基線含量。
  13. 如請求項12之方法，其中該EGFR表現量為基線含量且該IGF-1R表現量為基線含量之2倍或2倍以上；該IGF-1R表現量為基線含量且該EGFR表現量為基線含量之2倍或2倍以上；或該IGF-1R表現量為基線含量之2倍或2倍以上且該EGFR表現量為基線含量之2倍或2倍以上。
  14. 一種有效量之能夠抑制表皮生長因子受體(EGF-R)與胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)兩者之酪胺酸激酶活性 的醫藥組合物之用途，其係用於製備用以治療經如請求項11之方法鑑別之患者之藥物，其中該醫藥組合物包含正二氫癒創酸(NDGA)，且其中NDGA係以選自由以下組成之群之量投與：每劑量5 mg/kg至375 mg/kg；每劑量5 mg/kg至250 mg/kg；每劑量5 mg/kg至200 mg/kg；每劑量5 mg/kg至150 mg/kg；每劑量5 mg/kg至100 mg/kg；每劑量5 mg/kg至75 mg/kg；及每劑量5 mg/kg至50 mg/kg。
  15. 如請求項14之用途，其中NDGA係以選自由以下組成之群之量投與：每日1,500 mg至每日2,500 mg；每日1,800 mg至每日2,300 mg；及每日2,000 mg。
  16. 如請求項14之用途，其中NDGA係每6日投與一次以上，或每2日投與一次以上。
  17. 如請求項14之用途，其中該藥物進一步包含一或多種其他抗癌劑或與一或多種其他抗癌劑共同使用。
  18. 如請求項17之用途，其中該一或多種其他抗癌劑係選自由EGFR抑制劑、IGF-1R抑制劑、DNA破壞劑、拓撲異構酶抑制劑及有絲分裂抑制劑組成之群。
  19. 一種有效量之能夠抑制表皮生長因子受體(EGF-R)與胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)兩者之酪胺酸激酶活性的醫藥組合物之用途，其係用於製備用以治療經選擇以雙重酪胺酸激酶抑制劑治療之個體之藥物，其中該醫藥組合物包含正二氫癒創酸(NDGA)，其中NDGA能夠抑制IGF-1R與EGF-R兩者之酪胺酸激酶活性，且其中該個體 經鑑別具有IGF-1R、EGFR或兩者之含量與對照組含量相比為基線含量或基線含量之2倍。
  20. 如請求項19之用途，其中該EGFR表現量為基線含量且該IGF-1R表現量為基線含量之2倍或2倍以上；該IGF-1R表現量為基線含量且該EGFR表現量為基線含量之2倍或2倍以上；或該IGF-1R表現量為基線含量之2倍或2倍以上且該EGFR表現量為基線含量之2倍或2倍以上。
  21. 如請求項19之用途，其中該個體對一或多種酪胺酸激酶抑制劑之治療具有抗性。
  22. 如請求項21之用途，其中該個體已對一或多種EGF-R抑制劑或IGF-1R抑制劑產生抗性。
  23. 如請求項19之用途，其中NDGA係以選自由以下組成之群之量投與：每劑量5 mg/kg至375 mg/kg；每劑量5 mg/kg至250 mg/kg；每劑量5 mg/kg至200 mg/kg；每劑量5 mg/kg至150 mg/kg；每劑量5 mg/kg至100 mg/kg；每劑量5 mg/kg至75 mg/kg；及每劑量5 mg/kg至50 mg/kg。
  24. 如請求項19之用途，其中NDGA係以選自由以下組成之群之量投與：每日1,500 mg至每日2,500 mg；每日1,800 mg至每日2,300 mg；及每日2,000 mg。
  25. 如請求項19之用途，其中NDGA係每6日投與一次以上，或每2日投與一次以上。
  26. 如請求項19之用途，其中該藥物進一步包含一或多種其他抗癌劑或與一或多種其他抗癌劑共同使用。
  27. 如請求項26之用途，其中該一或多種其他抗癌劑係選自 由EGFR抑制劑、IGF-1R抑制劑、DNA破壞劑、拓撲異構酶抑制劑及有絲分裂抑制劑組成之群。
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