JPH07133280A

JPH07133280A - セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物

Info

Publication number: JPH07133280A
Application number: JP5279664A
Authority: JP
Inventors: Akio Miyake; 昭夫三宅; Hiroyuki Tawada; 紘之多和田; Masafumi Nakao; 雅文中尾
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-11-09
Filing date: 1993-11-09
Publication date: 1995-05-23

Abstract

(57)【要約】【目的】シュードモナス属の菌、ブドウ球菌及びＭＲＳ
Ａなどのグラム陽性及び陰性菌に対し優れた抗菌作用を
有するセフェム化合物の提供。【構成】一般式：【化１】（式中、Ｂはヘテロ原子が１または２個の窒素原子であ
る６員芳香族複素環を示す）で表わされる基を示す〕で
表わされる化合物もしくはそのエステルまたはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はグラム陽性菌及びグラム
陰性菌、とりわけシュードモナス属の菌、ブドウ球菌及
びメチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）などに優れた
抗菌作用を有する新規なセフェム化合物、その製造法お
よび抗菌組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より、セフェム環の３位に置換され
ていてもよい２，３−位または３，４−位で縮合環を形
成するイミダゾール−１−イルメチル基を、７位に２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２(Ｚ)−置換ア
ルコキシイミノアセトアミド基または２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２(Ｚ)−
置換アルコキシイミノアセトアミド基を合わせ持つセフ
ェム化合物は種々合成されている（特開昭６０−２３１
６８４号公報，特開昭６２−１４９６８２号公報，特開
平１−１３１１８５号公報）。すなわち、特開昭６０−
２３１６８４号公報においては一般式

【化１２】〔式中、Ｒ⁰は水素原子，含窒素複素環基，アシル基ま
たはエステル化されたカルボキシル基を、ＺはＳ，Ｓ→
Ｏ，ＯまたはＣＨ₂を、Ｒ⁴は水素原子，メトキシ基また
はホルムアミド基を、Ｒ¹³は水素原子，メチル基，水酸
基またはハロゲン原子を、Ａは置換されていてもよい
２，３−位または３，４−位で縮合環を形成するイミダ
ゾール−１−イル基を、それぞれ示す〕で表される化合
物またはその生理学的または薬学的に受容される塩もし
くはエステルが記載されており、具体的に合成されてい
る化合物は７位に２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２(Ｚ)−イソプロポキシイミノアセトアミド基を
有するセフェム化合物であるが、７位に２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−４−イル）−２(Ｚ)
−分枝アルコキシイミノアセトアミド基を有するセフェ
ム化合物については化合物名ならびに合成例が具体的に
記載されておらず、その具体的抗菌作用についても全く
記載されていない。

【０００３】また、特開昭６２−１４９６８２号公報に
おいては一般式

【化１３】〔式中、Ｒ¹は保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ³は
水素原子または置換されていてもよい炭化水素残基を、
他の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物また
はその生理学的または薬学的に受容される塩もしくはエ
ステルが記載されており、具体的に合成されている化合
物はＯＲ³がアルコキシ基を示すセフェム化合物である
が、ＯＲ³として分枝アルコキシ基を有するセフェム化
合物については化合物名ならびに合成例が具体的に記載
されておらず、その具体的抗菌作用についても全く記載
されていない。さらに、特開平１−１３１１８５号公報
においては一般式

【化１４】〔式中、Ｒ¹は低級アルキル基を示す〕で表されるセフ
ェム化合物またはその塩あるいはエステルが開示、合成
されているが、そのＲ¹で示される低級アルキル基が分
枝している化合物については化合物名ならびに合成例が
具体的に記載されておらず、その具体的抗菌作用につい
ても全く記載されていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】現在迄に多種のセフェ
ム化合物がすでに市販されている。しかしそれらの抗菌
活性は範囲及び強さの点でまだ十分に満足できるもので
はなく、グラム陽性菌ならびにグラム陰性菌に対して幅
広く優れた抗菌作用を有し、とりわけ従来のセファロス
ポリン化合物に耐性を示すシュードモナス属の菌、ブド
ウ球菌およびメチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）等
に対して優れた抗菌作用を有する化合物の出現が望まれ
ている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み、鋭意種々研究を重ねた結果、セフェム環の３位
に式：

【化１５】（式中、Ｂはヘテロ原子が１または２個の窒素原子であ
る６員芳香族複素環を示す）で表される２，３−位また
は３，４−位で縮合環を形成するイミダゾリウム−１−
イル基を示す〕で表される基を、７位に式：

【化１６】〔式中、Ｒ¹は保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ³は
低級分枝アルキル基を示す〕で表される基を有するセフ
ェム化合物またはその塩もしくはエステルを初めて合成
し、さらに合成された化合物が予想外にもシュードモナ
ス属菌を含むグラム陰性菌ならびに、ブドウ球菌および
ＭＲＳＡを含むグラム陽性菌に対して幅広く優れた抗菌
作用を有することを見い出し、これらに基づいて本発明
を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は、（１）一般式〔I〕：

【化１７】〔式中の記号は前記と同意義〕で表される化合物または
その塩もしくはエステル、（２）一般式〔II〕：

【化１８】〔式中の記号は前記と同意義〕で表される化合物もしく
はそのエステルまたはその塩と一般式：

【化１９】〔式中の記号は前記と同意義〕で表されるカルボン酸ま
たはその塩もしくは反応性誘導体とを反応させることを
特徴とする前記（１）記載の化合物の製造法、

【０００７】（３）一般式〔III〕：

【化２０】〔式中、Ｒ⁵は水酸基、アシルオキシ基、カルバモイル
オキシ基、置換カルバモイルオキシ基またはハロゲン原
子を示し、他の記号は前記と同意義〕で表される化合物
もしくはそのエステルまたはその塩と置換されていても
よい一般式〔IV〕：

【化２１】〔式中の記号は前記と同意義〕で表される２，３−位ま
たは３，４−位で縮合環を形成するイミダゾール化合物
またはその塩とを反応させることを特徴とする前記
（１）記載の化合物の製造法、（４）前記（１）記載の
化合物を含有する抗菌組成物に関する。

【０００８】本明細書におけるセフェム化合物は「ザ・
ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エティ」第８４巻,３４００頁(１９６２年)に記載されて
いる「セファム」に基づいて命名された化合物群であり、
セフェム化合物はセファム化合物のうち３,４−位に二
重結合を有する化合物を意味する。なお、本発明の化合
物は遊離形を表している一般式〔I〕の化合物もしくは
そのエステルまたはその塩（化合物〔I〕の塩または化
合物〔I〕のエステルの塩）を含む。以下本願明細書に
おいては、特別の場合を除き、遊離形を表している一般
式〔I〕の化合物、その塩およびエステルを単に、化合
物〔I〕，抗菌化合物〔I〕あるいは一般式〔I〕で表さ
れる化合物とのみ略称する。従って本願明細書の化合物
〔I〕は通常、遊離形のみならずその塩およびエステル
を含むものとする。このことは、化合物〔I〕のみなら
ず、化合物〔II〕，〔III〕，〔V〕，〔VII〕，〔VII
I〕についても同様である。Ｒ¹は保護されていてもよい
アミノ基を表わす。β−ラクタムおよびペプチドの分野
ではアミノ基の保護基は充分に研究されていてその保護
法はすでに確立されており、本発明においてもアミノ基
の保護基としてはそれら公知のものが適宜に採用されう
る。アミノ基の保護基としてはたとえば、Ｃ_1-6アルカ
ノイル基,Ｃ_3-5アルケノイル基,Ｃ_6-10アリールカルボ
ニル基,フタロイル基,複素環カルボニル基,Ｃ_1-6アルキ
ルスルホニル基,カンファースルホニル基,Ｃ_6-10アリー
ルスルホニル基,置換オキシカルボニル基,置換されてい
てもよいカルバモイル基,置換されていてもよいチオカ
ルバモイル基,Ｃ_6-10アリール−メチル基,ジＣ_6-10アリ
ール−メチル基,トリＣ_6-10アリール−メチル基,Ｃ_6-10
アリール−メチレン基,Ｃ_6-10アリールチオ基,置換シリ
ル基,２−Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニルー１−メチル
ー１−エテニル基などが用いられる。

【０００９】「Ｃ_1-6アルカノイル基」としてはここでは
たとえば、ホルミル,アセチル,プロピオニル,ブチリル,
バレリル,ピバロイル,サクシニル,グルタリル,モノクロ
ロアセチル,ジクロロアセチル,トリクロロアセチル,モ
ノブロモアセチル,モノフルオロアセチル,ジフルオロア
セチル,トリフルオロアセチル,モノヨードアセチル,３
−オキソブチリル,４−クロロー３−オキソブチリル,フ
ェニルアセチル,p−クロロフェニルアセチル,フェノキ
シアセチル,p−クロロフェノキシアセチルなどが用いら
れる。「Ｃ_3-5アルケノイル基」としてはここではたとえ
ば、アクリロイル,クロトノイル,マレオイル,シンナモイ
ル,p−クロロシンナモイル,β−フェニルシンナモイル
などが用いられる。「Ｃ_6-10アリール−カルボニル基」と
してはここではたとえば、ベンゾイル,ナフトイル,p−ト
ルオイル,p−tert−ブチルベンゾイル,p−ヒドロキシベ
ンゾイル,p−メトキシベンゾイル,p−tert−ブトキシベ
ンゾイル,p−クロロベンゾイル,p−ニトロベンゾイルな
どが用いられる。

【００１０】「複素環カルボニル基」における「複素環
基」は複素環の炭素原子に結合している水素原子を１個
とりのぞいてできる基をいい、そのような複素環はたと
えば、窒素原子（オキシド化されていてもよい），酸素
原子，硫黄原子などのヘテロ原子を１〜数個、好ましく
は１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環をいう。こ
のような複素環基としては具体的には２−または３−ピ
ロリル，３−，４−または５−ピラゾリル，２−，４−
または５−イミダゾリル，１，２，３−または１，２，
４−トリアゾリル，１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル，
２−または３−フリル，２−または３−チエニル，２
−，４−または５−オキサゾリル，３−，４−または５
−イソキサゾリル，１，２，３−オキサジアゾール−４
−または５−イル，１，２，４−オキサジアゾール−３
−または５−イル，１，２，５−または１，３，４−オ
キサジアゾリル，２−，４−または５−チアゾリル，３
−，４−または５−イソチアゾリル，１，２，３−チア
ジアゾール−４−または５−イル，１，２，４−チアジ
アゾール−３−または５−イル，１，２，５−または
１，３，４−チアジアゾル，２−または３−ピロリジニ
ル，２−，３−または４−ピリジル，２−，３−または
４−ピリジル−Ｎ−オキシド，３−または４−ピリダジ
ニル，３−または４−ピリダジニル−Ｎ−オキシド，２
−，４−または５−ピリミジニル，２−，４−または５
−ピリミジニル−Ｎ−オキシド，ピラジニル，２−，３
−または４−ピペリジニル，ピペラジニル，３Ｈ−イン
ドール−２−または３−イル，２−，３−または４−ピ
ラニル，２−，３−または４−チオピラニル，ベンゾピ
ラニル，キノリル，ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジル，
１，５−，１，６−，１，７−，１，８−，２，６−ま
たは２，７−ナフチリジル，チエノ〔２，３−ｄ〕ピリ
ジル，ピリミドピリジル，ピラジノキノリル，ベンゾピ
ラニルなどが用いられる。「Ｃ_1-6アルキルスルホニル
基」としてはたとえば、メタンスルホニル,エタンスルホ
ニルなどが用いられる。「Ｃ_6-10アリールスルホニル基」
としてはここではたとえば、ベンゼンスルホニル,ナフタ
レンスルホニル,p−トルエンスルホニル,p−tert−ブチ
ルベンゼンスルホニル,p−メトキシベンゼンスルホニ
ル,p−クロロベンゼンスルホニル,p−ニトロベンゼンス
ルホニルなどが用いられる。

【００１１】「置換オキシカルボニル基」としてはＣ_1-10
アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル,
エトキシカルボニル,n−プロポキシカルボニル,イソプ
ロポキシカルボニル,n−ブトキシカルボニル,tert−ブ
トキシカルボニル,シクロプロピルオキシカルボニル，
シクロペンチルオキシカルボニル，シクロヘキシルオキ
シカルボニル,ノルボルニルオキシカルボニル等）,Ｃ
_6-10アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカ
ルボニル,ナフチルオキシカルボニル等）またはＣ_7-19
アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシ
カルボニル，ベンズヒドリルオキシカルボニル等）のほ
か、それらがさらにＣ_1-4アルコキシ基（例、メトキ
シ，エトキシ等），Ｃ_1-4アシル基（例、アセチル，プ
ロピオニル等），置換シリル基（後記する置換シリル
基、例、トリメチルシリル，tert−ブチルジメチルシリ
ル等），Ｃ_1-4アルキルスルホニル基（例、メタンスル
ホニル，エタンスルホニル等），ハロゲン（例、フッ
素，塩素，臭素等），シアノ，Ｃ_1-4アルキル基（例、
メチル，エチル等），ニトロ等から選ばれる置換基を１
〜３個有しているものも含まれる。具体的には例えばメ
トキシメチルオキシカルボニル,アセチルメチルオキシ
カルボニル,２−トリメチルシリルエトキシカルボニル,
２−メタンスルホニルエトキシカルボニル,２,２,２−
トリクロロエトキシカルボニル,２−シアノエトキシカ
ルボニル,p−メチルフエノキシカルボニル,p−メトキシ
フエノキシカルボニル,p−クロロフエノキシカルボニ
ル,p−メチルベンジルオキシカルボニル,p−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル,p−クロロベンジルオキシカル
ボニル,p−ニトロベンジルオキシカルボニルなどが用い
られる。「置換されていてもよいカルバモイル基」として
は、Ｃ_1-4アルキル基（例、メチル，エチル等），フェ
ニル基，Ｃ_1-7アシル基（例、アセチル，プロピオニ
ル，ベンゾイル等），Ｃ_1-4アルコキシ−フェニル基
（例、メトキシフェニル等）等で１ないし２個置換され
ていてもよいカルバモイル基が用いられ、たとえば、Ｎ
−メチルカルバモイル,Ｎ−エチルカルバモイル,Ｎ,Ｎ
−ジメチルカルバモイル,Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル,Ｎ−フェニルカルバモイル,Ｎ−アセチルカルバモイ
ル,Ｎ−ベンゾイルカルバモイル,Ｎ−(p−メトキシフェ
ニル)カルバモイルなどが用いられる。「置換されていて
もよいチオカルバモイル基」としては、Ｃ_1-4アルキル基
（例、メチル，エチル等），フェニル基等で１ないし２
個置換されていてもよいチオカルバモイル基が用いら
れ、たとえば、チオカルバモイル,Ｎ−メチルチオカルバ
モイル,Ｎ−フェニルチオカルバモイルなどが用いられ
る。

【００１２】「Ｃ_6-10アリール−メチル基」としてはたと
えば、ベンジル,ナフチルメチル,p−メチルベンジル,p−
メトキシベンジル,p−クロロベンジル,p−ニトロベンジ
ルなどが用いられる。「ジＣ_6-10アリール−メチル基」と
してはたとえば、ベンズヒドリル,ジ(p−トリル)メチル
などが用いられる。「トリＣ_6-10アリール−メチル基」と
してはたとえば、トリチル,トリ(p−トリル)メチルなど
が用いられる。「Ｃ_6-10アリール−メチレン基」としては
たとえば、ベンジリデン,p−メチルベンジリデン,p−ク
ロロベンジリデンなどが用いられる。「Ｃ_6-10アリール
チオ基」としてはたとえば、o−ニトロフェニルチオなど
が用いられる。「置換シリル基」は保護されるアミノ基と
あわさって一般式Ｒ⁶Ｒ⁷Ｒ⁸ＳiＮＨ−,(Ｒ⁶Ｒ⁷Ｒ⁸Ｓi)₂
Ｎ−または

【化２２】〔式中、Ｒ⁶,Ｒ⁷,Ｒ⁸,Ｒ⁹,Ｒ¹⁰,Ｒ⁹′およびＲ¹⁰′はそ
れぞれＣ_1-6アルキル基またはＣ_6-10アリール基を、
Ｚ′はＣ_1-3アルキレン基を示す〕で表わされるような
基を形成する。「Ｃ_1-6アルキル基」としては、メチ
ル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチ
ル，ｎ−ペンチルなど直鎖状または分枝状のＣ_1-6アル
キル基が用いられる。「Ｃ_6-10アリール基」としては、
フェニル，ナフチル等が用いられる。「Ｃ_1-3アルキレ
ン基」としては、メチレン，エチレン，プロピレン等が
用いられる。置換シリル基として具体的にはトリメチル
シリル,tert−ブチルジメチルシリル,−Ｓi(ＣＨ₃)₂Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂Ｓi(ＣＨ₃)₂−などが用いられる。「２−Ｃ_1-10
アルコキシ−カルボニル−１−メチル−１−エテニル
基」のＣ_1-10アルコキシ−カルボニル基は前記したもの
がよく、したがって２−Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル
−１−メチル−１−エテニル基としてはたとえば、２−
メトキシカルボニル−１−メチル−１−エテニル,２−
エトキシカルボニル−１−メチル−１−エテニル,２−t
ert−ブトキシカルボニル−１−メチル−１−エテニル,
２−シクロヘキシルオキシカルボニル−１−メチル−１
−エテニル,２−ノルボルニルオキシカルボニル−１−
メチル−１−エテニルなどが用いられる。Ｒ¹は抗菌活
性からみてアミノ基が好ましい。

【００１３】Ｒ³で示される低級分枝アルキル基として
は例えば、イソプロピル，１−メチルプロピル，２−メ
チルプロピル，１−エチルプロピル，１−メチルブチ
ル，２−メチルブチル，３−メチルブチル，１−エチル
ブチル，２−エチルブチル，１−メチルペンチル，２−
メチルペンチル，３−メチルペンチル，１−エチルペン
チル，２−エチルペンチル，３−エチルペンチル，１−
ブチルペンチル，１−メチルヘキシル，２−メチルヘキ
シル，３−メチルヘキシル，１−エチルヘキシル，２−
エチルヘキシル，３−エチルヘキシル，１−プロピルヘ
キシル，２−プロピルヘキシル，３−プロピルヘキシ
ル，１−エチルヘプチル，１−メチルオクチルなど炭素
数３〜９の分枝アルキル基が用いられ、それらのうち特
にイソプロピル，１−メチルプロピル，１−メチルブチ
ル，１−エチルプロピル，２−メチルプロピルなどの炭
素数３〜５の分枝アルキル基などが好ましい。Ｒ³は抗
菌活性からみてとりわけイソプロピル，１−エチルプロ
ピルなどのα位で分岐した低級（炭素数３〜５が好まし
い）アルキル基などが好ましい。

【化２３】〔式中、Ｂはヘテロ原子が１または２個の窒素原子であ
る６員芳香族複素環を示す〕で表される２，３−位また
は３，４−位で縮合環を形成するイミダゾリウム−１−
イル基を表す。

【００１４】Ａ¹としては具体的にはつぎのようなもの
が用いられる。

【化２４】Ａ²としては具体的にはつぎのようなものが用いられ
る。

【化２５】

【化２６】

【００１５】前記の式〔Ａ¹〕，〔Ａ²〕および具体的に
あげたＡ¹，Ａ²基においては置換

【化２７】第４級窒素原子が１位の窒素原子にあてはめられる場合
もある。また１価の陽電荷がイミダゾール環に非局在化
している場合、さらに縮合環全体に非局在化している場
合もある。したがってたとえば上記の

【化２８】などのようにも表される。この陽電荷の存在位置は化合
物〔I〕の状態(固体か溶液中か),溶媒の種類・液性,温
度,置換基の種類などによって流動的に変化するので、
本発明は陽電荷が窒素原子に局在化した場合とイミダゾ
ール環または縮合環全体に非局在化した場合のすべてを
包含するものとする。

【００１６】式〔Ａ¹〕または〔Ａ²〕で表される基は、
そのイミダゾール環または／および環Ｂに好ましくは１
または２個置換基を有していてもよい。かかる置換基と
してはたとえば水酸基,ヒドロキシＣ_1-6アルキル基,Ｃ
_1-6アルキル基,Ｃ_2-6アルケニル基,Ｃ_2-6アルキニル基,
Ｃ_3-10シクロアルキル基,Ｃ_5-6シクロアルケニル基,Ｃ
_3-10シクロアルキルＣ_1-6アルキル基,Ｃ_6-10アリール
基,Ｃ_7-12アラルキル基,複素環基,Ｃ_1-6アルコキシ基,
Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル基,アミノＣ_1-6アルコ
キシ基，Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ基,Ｃ_6-10アリー
ルオキシ基,Ｃ_7-19アラルキルオキシ基,メルカプト基,
メルカプトＣ_1-6アルキル基,スルホ基,スルホＣ_1-6アル
キル基,Ｃ_1-6アルキルチオ基,Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6
アルキル基,Ｃ_3-10シクロアルキルチオ基,Ｃ_6-10アリー
ルチオ基,Ｃ_7-19アラルキルチオ基,アミノＣ_1-6アルキ
ルチオ基，アミノ基,アミノＣ_1-6アルキル基,モノＣ_1-6
アルキルアミノ基,ジＣ_1-6アルキルアミノ基,モノＣ_1-6
アルキルアミノＣ_1-6アルキル基,ジＣ_1-6アルキルアミ
ノＣ_1-6アルキル基,Ｃ_3-10シクロアルキルアミノ基,Ｃ
_6-10アリールアミノ基,Ｃ_7-19アラルキルアミノ基,環状
アミノ基,環状アミノＣ_1-6アルキル基,環状アミノＣ_1-6
アルキルアミノ基,アシルアミノ基，ウレイド基，Ｃ_1-6
アルキルウレイド基，アジド基,ニトロ基,ハロゲン原
子,ハロゲノＣ_1-6アルキル基,シアノ基,シアノＣ_1-6ア
ルキル基,カルボキシル基,カルボキシＣ_1-6アルキル基,
Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル基,Ｃ_1-10アルコキシ−
カルボニルＣ_1-6アルキル基,Ｃ_6-10アリールオキシ−カ
ルボニル基,Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボニル基,Ｃ
_6-10アリール−アシル基,Ｃ_1-6アルカノイル基,Ｃ_2-6ア
ルカノイルＣ_1-6アルキル基,Ｃ_3-5アルケノイル基,Ｃ
_6-10アリール−アシルオキシ基,Ｃ_2-6アルカノイルオキ
シ基,Ｃ_2-6アルカノイルオキシＣ_1-6アルキル基,Ｃ_3-5
アルケノイルオキシ基,カルバモイルＣ_1-6アルキル基,
カルバモイル基,チオカルバモイル基,カルバモイルオキ
シ基,カルバモイルオキシＣ_1-6アルキル基,Ｃ_1-6アルカ
ノイルアミノ基,Ｃ_6-10アリール−アシルアミノ基,スル
ホンアミド基,カルボキシアミノ基,Ｃ_1-10アルコキシ−
カルボキサミド基,Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボキサ
ミド基,Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボキサミド基な
どが用いられる。

【００１７】ここにおいて、「Ｃ_1-6アルキル基」として
は直鎖状または分枝状の炭素数１〜６のアルキル基が好
ましく、たとえばメチル,エチル,n−プロピル,イソプロ
ピル,n−ブチル,イソブチル,sec−ブチル,tert−ブチ
ル,n−ペンチル,n−ヘキシルなどが用いられる。「Ｃ_2-6
アルケニル基」としては直鎖状または分枝状の炭素数２
〜６のアルケニル基が好ましく、たとえばビニル,アリ
ル,１−プロペニル,イソプロペニル,１−ブテニル,２−
ブテニル,３−ブテニル,メタリル,１,１−ジメチルアリ
ルなどが用いられる。「Ｃ_2-6アルキニル基」としては直
鎖状または分枝状の炭素数２〜６のアルキニル基が好ま
しく、たとえばエチニル,１−プロピニル,プロパルギル
などが用いられる。「Ｃ_3-10シクロアルキル基」は炭素数
３〜１０からなる３〜７員脂環状炭化水素基が好まし
く、たとえばシクロプロピル,シクロブチル,シクロペン
チル,シクロヘキシル,シクロヘプチル,ノルボルニル,ア
ダマンチルなどが用いられる。「Ｃ_5-6シクロアルケニル
基」としては二重結合を有する５〜６員脂環状炭化水素
基が好ましく、たとえばシクロペンテニル,シクロペン
タジエニル,シクロヘキセニル,シクロヘキサジエニルな
どが用いられる。

【００１８】「Ｃ_6-10アリール基」は炭素数６〜１０の芳
香族炭化水素基が好ましく、たとえばフェニル,α−ナ
フチル,β−ナフチル,ビフェニリルなどが用いられる。
「Ｃ_7-12アラルキル基」は炭素数７〜１２の芳香族置換ア
ルキル基が好ましく、たとえばベンジル,１−フェニル
エチル,２−フェニルエチル,フェニルプロピル,ナフチ
ルメチルなどが用いられる。「Ｃ_1-6アルコキシ基」のアルキル基は上記のＣ_1-6アルキ
ル基が好ましく、Ｃ_1-6アルコキシ基としてはたとえ
ば、メトキシ,エトキシ,n−プロポキシ,イソプロポキ
シ,n−ブトキシ,tert−ブトキシ,アシルオキシ,ヘキシ
ルオキシなどが用いられる。「Ｃ_3-10シクロアルキルオ
キシ基」のシクロアルキル基は上記のＣ_3-10シクロアル
キル基が好ましく、Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ基とし
てはたとえば、シクロプロピルオキシ,シクロペンチル
オキシ,シクロヘキシルオキシ,ノルボルニルオキシなど
が用いられる。「アミノＣ_1-6アルコキシ基」のアルコ
キシ基は上記のＣ_1-6アルコキシ基が好ましく、アミノ
Ｃ_1-6アルコキシ基としてはたとえば、アミノメトキ
シ，２−アミノエトキシ，３−アミノプロポキシなどが
用いられる。「Ｃ_6-10アリールオキシ基」のアリール基は
上記のＣ_6-10アリール基が好ましく、Ｃ_6-10アリールオ
キシ基としてはたとえば、フェノキシ,ナフチルオキシ
などが用いられる。「Ｃ_7-19アラルキルオキシ基」のアラ
ルキル基は上記のＣ_7-19アラルキル基が好ましく、Ｃ
_7-19アラルキルオキシ基としてはたとえば、ベンジルオ
キシ,１−フェニルエチルオキシ,２−フェニルエチルオ
キシ,ナフチルメチルオキシ,ベンズヒドリルオキシ,ト
リチルオキシなどが用いられる。「Ｃ_1-6アルキルチオ
基」のアルキル基は上記のＣ_1-6アルキル基が好ましく、
Ｃ_1-6アルキルチオ基としてはたとえば、メチルチオ,エ
チルチオ,n−プロピルチオ,n−ブチルチオなどが用いら
れる。

【００１９】「アミノＣ_1-6アルキルチオ基」のアルキル
チオ基は上記のＣ_1-6アルキルチオ基が好ましく、アミ
ノＣ_1-6アルキルチオ基としてはたとえば、アミノメチ
ルチオ,２−アミノエチルチオ,３−アミノプロピルチオ
などが用いられる。「Ｃ_3-10シクロアルキルチオ基」のシ
クロアルキル基は上記のＣ_3-10シクロアルキル基が好ま
しく、Ｃ_3-10シクロアルキルチオ基としてはたとえば、
シクロプロピルチオ,シクロヘキシルチオなどが用いら
れる。「Ｃ_6-10アリールチオ基」のアリール基は上記のＣ
_6-10アリール基が好ましく、Ｃ_6-10アリールチオ基とし
てはたとえば、フェニルチオ,ナフチルチオなどが用い
られる。「Ｃ_7-19アラルキルチオ基」のアラルキル基は上
記のＣ_7-19アラルキル基が好ましく、Ｃ_7-19アラルキル
チオ基としてはたとえば、ベンジルチオ,フェニルエチ
ルチオ,ベンズヒドリルチオ,トリチルチオなどが用いら
れる。「ヒドロキシＣ_1-6アルキル基」のアルキル基は上
記のＣ_1-6アルキル基が好ましく、ヒドロキシＣ_1-6アル
キル基としてはたとえば、ヒドロキシメチル,１−ヒド
ロキシエチル,２−ヒドロキシエチル,３−ヒドロキシプ
ロピルなどが用いられる。「Ｃ_3-10シクロアルキルＣ
_1-6アルキル基」のシクロアルキル基は上記のＣ_3-10シ
クロアルキル基が好ましく、アルキル基は上記のＣ_1-6
アルキル基が好ましく、Ｃ_3-10シクロアルキルＣ_1-6ア
ルキル基としてはたとえば、シクロプロピルメチル，シ
クロプロピルエチル，シクロブチルメチルなどが用いら
れる。「メルカプトＣ_1-6アルキル基」のアルキル基は上
記のＣ_1-6アルキル基が好ましく、メルカプトＣ_1-6アル
キル基としてはたとえばメルカプトメチル,１−メルカ
プトエチル,２−メルカプトエチルなどが用いられる。

【００２０】「Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル基」のア
ルコキシ基は上記のＣ_1-6アルコキシ基が、アルキル基
は上記のＣ_1-6アルキル基が好ましく、Ｃ_1-6アルコキシ
Ｃ_1-6アルキル基としてはたとえば、メトキシメチル,エ
トキシメチル,２−メトキシエチルなどが用いられる。
「Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルキル基」のアルキルチオ基
は上記のＣ_1-6アルキルチオ基が、アルキル基は上記の
Ｃ_1-6アルキル基が好ましく、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6
アルキル基としてはたとえば、メチルチオメチル,２−
メチルチオエチルなどが用いられる。「アミノＣ_1-6アル
キル基」のアルキル基は上記のＣ_1-6アルキル基が好まし
く、アミノＣ_1-6アルキル基としてはたとえば、アミノ
メチル,２−アミノエチル,３−アミノプロピルなどが用
いられる。「モノＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル基」
としては、たとえばメチルアミノメチル,エチルアミノ
メチル,２−(Ｎ−メチルアミノ)エチル,３−(Ｎ−メチ
ルアミノ)プロピルなどが用いられる。「ジＣ_1-6アルキ
ルアミノＣ_1-6アルキル基」としては、たとえば、Ｎ,Ｎ
−ジメチルアミノメチル,Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチ
ル,２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エチル,２−(Ｎ,Ｎ−
ジエチルアミノ)エチル,３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)
プロピルなどが用いられる。「環状アミノＣ_1-6アルキル
基」の環状アミノ基は後記する環状アミノ基が好まし
く、またアルキル基は上記のＣ_1-6アミノ基が好まし
い。環状アミノＣ_1-6アルキル基としてはたとえば、ピ
ロリジノメチル,ピペリジノメチル,ピペラジノメチル,
モルホリノメチル,２−(モルホリノ)エチルなどが用い
られる。

【００２１】「環状アミノＣ_1-6アルキルアミノ基」の環
状アミノＣ_1-6アルキル基は上記の環状アミノＣ_1-6アル
キル基が好ましく、環状アミノＣ_1-6アルキルアミノ基
としてはたとえば、ピロリジノエチルアミノ,ピペリジ
ノエチルアミノ,ピペラジノエチルアミノ,モルホリノエ
チルアミノなどが用いられる。「ハロゲノＣ_1-6アルキル
基」のアルキル基は上記のＣ_1-6アルキル基が好ましく、
ハロゲノＣ_1-6アルキル基としてはたとえば、フルオロ
メチル,ジフルオロメチル,トリフルオロメチル,クロロ
メチル,ジクロロメチル,トリクロロメチル,２−フルオ
ロエチル,２,２−ジフルオロエチル,２,２,２−トリフ
ルオロエチル,２−クロロエチル,２,２−ジクロロエチ
ル,２,２,２−トリクロロエチル,２−ブロモエチル,２
−ヨードエチルなどが用いられる。「シアノＣ_1-6アルキ
ル基」のアルキル基は上記のＣ_1-6アルキル基が好まし
く、シアノＣ_1-6アルキル基としてはたとえば、シアノ
メチル,２−シアノエチルなどが用いられる。「カルボキ
シＣ_1-6アルキル基」のアルキル基は上記のＣ_1-6アルキ
ル基が好ましく、カルボキシＣ_1-6アルキル基としては
たとえば、カルボキシメチル,１−カルボキシエチル,２
−カルボキシエチルなどが用いられる。「スルホＣ_1-6ア
ルキル基」のアルキル基は上記のＣ_1-6アルキル基が好ま
しく、スルホＣ_1-6アルキル基としてはたとえば、スル
ホメチル,２−スルホエチルなどが用いられる。「Ｃ_2-6
アルカノイルＣ_1-6アルキル基」のアルカノイル基は後記
するＣ_1-6アルカノイル基が好ましく、またアルキル基
は上記のＣ_1-6アルキル基が好ましい。Ｃ_2-6アルカノイ
ルＣ_1-6アルキル基としてはたとえば、アセチルメチル,
１−アセチルエチル,２−アセチルエチルなどが用いら
れる。「Ｃ_2-6アルカノイルオキシＣ_1-6アルキル基」のア
ルカノイルオキシ基は後記するＣ_2-6アルカノイルオキ
シ基が好ましく、またアルキル基は上記のＣ_1-6アルキ
ル基が好ましい。Ｃ_2-6アルカノイルオキシＣ_1-6アルキ
ル基としてはたとえば、アセトキシメチル,１−アセト
キシエチル,２−アセトキシエチルなどが用いられる。

【００２２】「Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニルＣ_1-6アル
キル基」のアルコキシカルボニル基は後記するＣ_1-10ア
ルコキシ−カルボニル基が好ましく、またアルキル基は
上記のＣ_1-6アルキル基が好ましい。Ｃ_1-10アルコキシ
−カルボニルＣ_1-6アルキル基としてはたとえば、メトキ
シカルボニルメチル,エトキシカルボニルメチル,tert−
ブトキシカルボニルメチルなどが用いられる。「カルバ
モイルオキシＣ_1-6アルキル基」のアルキル基はＣ_1-6ア
ルキル基が好ましく、カルバモイルオキシＣ_1-6アルキ
ル基としてはたとえば、カルバモイルオキシメチルなど
が用いられる。「モノＣ_1-6アルキルアミノ基」のアルキ
ル基は上記のＣ_1-6アルキル基が好ましく、モノＣ_1-6ア
ルキルアミノ基としてはたとえば、メチルアミノ,エチ
ルアミノ,n−プロピルアミノ,n−ブチルアミノ,tert−
ブチルアミノ,n−ペンチルアミノ,n−ヘキシルアミノな
どが用いられる。「ジＣ_1-6アルキルアミノ基」のアルキ
ル基は上記のＣ_1-6アルキル基が好ましく、ジＣ_1-6アル
キルアミノ基としてはたとえば、ジメチルアミノ,ジエ
チルアミノ,メチルエチルアミノ,ジ−(n−プロピル)ア
ミノ,ジ−(n−ブチル)アミノなどが用いられる。「Ｃ
_3-10シクロアルキルアミノ基」のシクロアルキル基は上
記のＣ_3-10シクロアルキル基が好ましく、Ｃ_3-10シクロ
アルキルアミノ基としてはたとえば、シクロプロピルア
ミノ,シクロペンチルアミノ,シクロヘキシルアミノなど
が用いられる。「Ｃ_6-10アリールアミノ基」のアリール基
は上記のＣ_6-10アリール基が好ましく、Ｃ_6-10アリール
アミノ基としてはたとえば、アニリノ,Ｎ−メチルアニ
リノなどが用いられる。「Ｃ_7-19アラルキルアミノ基」の
アラルキル基は上記のＣ_7-19アラルキル基が好ましく、
Ｃ_7-19アラルキルアミノ基としてはたとえば、ベンジル
アミノ,１−フェニルエチルアミノ,２−フェニルエチル
アミノ,ベンズヒドリルアミノ,トリチルアミノなどが用
いられる。「環状アミノ基」は後記するような含窒素複素
環またはその二重結合を飽和したものの環形成窒素原子
に結合している水素原子を１個とりのぞいてできる基を
いい、たとえば１Ｈ−テトラゾール−１−イル,１Ｈ−
ピロール−１−イル,ピロリノ,ピロリジノ,１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル,イミダゾリノ,イミダゾリジノ,１
Ｈ−ピラゾール−１−イル,ピラゾリノ,ピラゾリジノ,
ピペリジノ,ピペラジノ,モルホリノなどが用いられる。

【００２３】「アシルアミノ基」におけるアシル基とし
ては、アルカノイル基（たとえばホルミル,アセチル,プ
ロピオニル,ブチリル,イソブチリル,バレリル,イソバレ
リル,ピバロイルなどのＣ_1-6アルカノイル基等），アル
ケノイル基（たとえばアクリロイル,クロトノイル,マレ
オイルなどのＣ_3-5アルケノイル基等），シクロアルキ
ルカルボニル基（たとえば、シクロプロピルカルボニ
ル,シクロブチルカルボニル,シクロペンチルカルボニ
ル,シクロヘキシルカルボニル,シクロヘプチルカルボニ
ル,アダマンチルカルボニルなどのＣ_3-10シクロアルキ
ル−カルボニル基等），シクロアルケニルカルボニル基
（たとえば、シクロペンテニルカルボニル,シクロペン
タジエニルカルボニル,シクロヘキセニルカルボニル,シ
クロヘキサジエニルカルボニルなどのＣ_5-6シクロアル
ケニル−カルボニル基等），アリールカルボニル基（た
とえば、ベンゾイル,ナフトイルなどのＣ_6-10アリール
−カルボニル基等），アラルキルカルボニル基（たとえ
ば、フェニルアセチル,フェニルプロピオニル,α,α−
ジフェニルアセチル,α,α,α−トリフェニルアセチル
などのＣ_7-19アラルキル−カルボニル基等），アミノ酸
残基（アミノ酸のカルボキシル基の水酸基をとりのぞい
てできるアシル基、具体的にはたとえば、グリシル，ザ
ルコシル，アラニル，バリル，ロイシル，イソロイシ
ル，セリル，スレオニル，システィニル，シスチニル，
メチオニル，アスパラギル，グルタミル，リジル，アル
ギニル，フェニルグリシル，フェニルアラニル，チロシ
ル，ヒスチジル，トリプトファニル，プロリルなど），
アミノアルキルカルボニル基（例、２−アミノエチルカ
ルボニル，３−アミノプロピルカルボニルなどのアミノ
Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基等），モノアルキルアミ
ノアルキルカルボニル基（例、メチルアミノメチルカル
ボニル，２−エチルアミノエチルカルボニルなどのモノ
Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル−カルボニル基
等），ジアルキルアミノアルキルカルボニル基（例、ジ
メチルアミノメチルカルボニル，ジエチルアミノメチル
カルボニルなどのジＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル
−カルボニル基等），環状アミノアルキルカルボニル基
（環状アミノ基としては前記のものが用いられ、例え
ば、イミダゾリノメチル，ピラゾリノエチルなど）など
が用いられる。

【００２４】「Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル基」のアル
キル基はここでは炭素数１〜８の低級アルキル基のほ
か、上記のＣ_3-10シクロアルキル基も含む。Ｃ_1-10アル
コキシ−カルボニル基としてはたとえば、メトキシカル
ボニル,エトキシカルボニル,n−プロポキシカルボニル,
イソプロポキシカルボニル,n−ブトキシカルボニル,イ
ソブトキシカルボニル,tert−ブトキシカルボニル,シク
ロペンチルオキシカルボニル,シクロヘキシルオキシカ
ルボニル,ノルボルニルオキシカルボニルなどが用いら
れる。「Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル基」のアリー
ルオキシ基は上記のＣ_6-10アリールオキシ基が好まし
く、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル基としてはたと
えば、フェノキシカルボニル,ナフチルオキシカルボニ
ルなどが用いられる。「Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カル
ボニル基」のアラルキルオキシ基は上記のＣ_7-19アラル
キルオキシ基が好ましく、たとえばベンジルオキシカル
ボニル,ベンズヒドリルオキシカルボニル,トリチルオキ
シカルボニルなどが用いられる。スルホンアミド基の置
換スルホニル基としては、「アルキルスルホニル基」が
好ましく、そのアルキル基は上記のＣ_1-6アルキル基が
好ましく、たとえば、メタンスルホニル，エタンスルホ
ニルなどが用いられる。

【００２５】ハロゲン原子としてはここではフッ素，塩
素，臭素などが用いられる。「Ｃ_1-6アルキルウレイド
基」のアルキル基は上記のＣ_1-6アルキル基が好まし
く、Ｃ_1-6アルキルウレイド基としてはたとえば、メチ
ルウレイド，エチルウレイド，ｎ−プロピルウレイドな
どが用いられる。「Ｃ_6-10アリール−アシル基」のアリ
ール基は上記のＣ_6-10アリール基が好ましく、アシル基
は上記の「アシルアミノ基」のアシル基が好ましい。Ｃ
_6-10アリール−アシル基としてはたとえば、フェニルア
セチルなどが用いられる。「Ｃ_1-6アルカノイル基」と
してはたとえば、アセチル，プロピオニル，ブチリル，
イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ピバロイルな
どが用いられる。「Ｃ_3-5アルケノイル基」としてはた
とえば、アクリロイル，クロトノイル，マレオイルなど
が用いられる。「Ｃ_6-10アリール−アシルオキシ基」の
アリール基は上記のＣ_6-10アリール基が好ましく、アシ
ル基は上記の「アシルアミノ基」のアシル基が好まし
い。Ｃ_6-10アリール−アシルオキシ基としてはたとえ
ば、フェニルアセチルオキシなどが用いられる。「Ｃ
_3-5アルケノイルオキシ基」のアルケノイル基は上記の
Ｃ_3-5アルケノイル基が好ましく、Ｃ_3-5アルケノイルオ
キシ基としてはたとえば、アクリロイルオキシ，クロト
ノイルオキシ，マレオイルオキシなどが用いられる。
「カルバモイルＣ_1-6アルキル基」のアルキル基は上記
のＣ_1-6アルキル基が好ましく、カルバモイルＣ_1-6アル
キル基としてはたとえば、カルバモイルメチル，２−カ
ルバモイルエチルなどが用いられる。「Ｃ_1-6アルカノ
イルアミノ基」のアルカノイル基は上記のＣ_1-6アルカ
ノイル基が好ましく、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ基とし
てはたとえば、ホルミルアミノ，アセチルアミノなどが
用いられる。「Ｃ_6-10アリール−アシルアミノ基」のア
リール基は上記のＣ_6-10アリール基が好ましく、アシル
基は上記のアシル基が好ましい。Ｃ_6-10アリール−アシ
ルアミノ基としてはたとえば、フェニルアセチルアミノ
などが用いられる。「Ｃ_1-10アルコキシ−カルボキサミ
ド基」のアルコキシ基は上記のＣ_1-10アルコキシ基が好
ましく、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボキサミド基としては
たとえば、メトキシカルボキサミド，エトキシカルボキ
サミドなどが用いられる。「Ｃ_6-10アリールオキシ−カ
ルボキサミド基」のアリール基は上記のＣ_6-10アリール
基が好ましく、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボキサミド
としてはたとえば、フェニルオキシカルボキサミドなど
が用いられる。

【００２６】「Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボキサミ
ド基」のアラルキル基は上記のＣ_7-19アラルキル基が好
ましく、Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボキサミドとし
てはたとえば、ベンジルオキシカルボキサミドなどが用
いられる。「複素環基」は複素環の炭素原子に結合して
いる水素原子を１個とりのぞいてできる基をいい、その
ような複素環はたとえば、窒素原子（オキシド化されて
いてもよい），酸素原子，硫黄原子などのヘテロ原子を
１〜数個、好ましくは１〜４個含む５〜８員環またはそ
の縮合環をいう。このような複素環基としては具体的に
は２−または３−ピロリル，３−，４−または５−ピラ
ゾリル，２−，４−または５−イミダゾリル，１，２，
３−または１，２，４−トリアゾリル，１Ｈ−または２
Ｈ−テトラゾリル，２−または３−フリル，２−または
３−チエニル，２−，４−または５−オキサゾリル，３
−，４−または５−イソキサゾリル，１，２，３−オキ
サジアゾール−４−または５−イル，１，２，４−オキ
サジアゾール−３−または５−イル，１，２，５−また
は１，３，４−オキサジアゾリル，２−，４−または５
−チアゾリル，３−，４−または５−イソチアゾリル，
１，２，３−チアジアゾール−４−または５−イル，
１，２，４−チアジアゾール−３−または５−イル，
１，２，５−または１，３，４−チアジアゾル，２−ま
たは３−ピロリジニル，２−，３−または４−ピリジ
ル，２−，３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシド，３
−または４−ピリダジニル，３−または４−ピリダジニ
ル−Ｎ−オキシド，２−，４−または５−ピリミジニ
ル，２−，４−または５−ピリミジニル−Ｎ−オキシ
ド，ピラジニル，２−，３−または４−ピペリジニル，
ピペラジニル，３Ｈ−インドール−２−または３−イ
ル，２−，３−または４−ピラニル，２−，３−または
４−チオピラニル，ベンゾピラニル，キノリル，ピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジル，１，５−，１，６−，１，
７−，１，８−，２，６−または２，７−ナフチリジ
ル，チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジル，ピリミドピリジ
ル，ピラジノキノリル，ベンゾピラニルなどが用いられ
る。

【化２９】または、アミノ基，カルバモイル基，ウレイド基，グリ
シルアミノ基もしくはホルミルアミノ基で１〜２個置換
されているものが好ましい。

【００２７】

【化３０】シル基がカルボキシレートアニオンであって、置換基Ａ
上の陽電荷と一対になって分子内塩を形成していること
を示す。一方、化合物〔I〕は薬理学的に受容される塩
もしくはエステルであってもよい。薬理学的に受容され
る塩としては無機塩基塩,アンモニウム塩,有機塩基塩,
無機酸付加塩,有機酸付加塩,塩基性アミノ酸塩などが用
いられる。無機塩基塩を生成させうる無機塩基としては
アルカリ金属(たとえばナトリウム,カリウムなど),アル
カリ土類金属(たとえばカルシウムなど)などが、有機塩
基塩を生成させうる有機塩基としてはたとえばプロカイ
ン,２ーフェニルエチルベンジルアミン,ジベンジルエチ
レンジアミン,エタノールアミン,ジエタノールアミン,
トリスヒドロキシメチルアミノメタン,ポリヒドロキシ
アルキルアミン,Ｎ−メチルグルコサミンなどが、無機
酸付加塩を生成させうる無機酸としてはたとえば塩酸,
臭化水素酸,硫酸,硝酸,リン酸などが、有機酸付加塩を
生成させうる有機酸としてはたとえばp−トルエンスル
ホン酸,メタンスルホン酸,ギ酸,トリフルオロ酢酸,マレ
イン酸などが、塩基性アミノ酸塩を生成させうる塩基性
アミノ酸としてはたとえばリジン,アルギニン,オルニチ
ン,ヒスチジンなどが用いられる。これらの塩のうち塩
基塩(すなわち無機塩基塩,アンモニウム塩,有機塩基塩,
塩基性アミノ酸塩)は化合物〔I〕の置換基Ｒ¹，Ｒ³もし
く

【化３１】，モノアルキルアミノ基,ジアルキルアミノ基,シクロア
ルキルアミノ基,アリールアミノ基,アラルキルアミノ
基,環状アミノ基,含窒素複素環基などの塩基性基が存在
する場合に形成しうる酸付加塩を意味する。また酸付加
塩としては化合

【化３２】たとえばクロライドイオン，ブロマイドイオン,スルフ
ェートイオン,p−トルエンスルホネートイオン,メタン
スルホネートイオン,トリフルオロアセテートイオンな
ど〕となった塩も含まれる。化合物〔I〕または〔V〕の
エステル誘導体は分子中に含まれるカルボキシル基をエ
ステル化することにより生成されうるエステルを意味
し、合成中間体として利用できるエステルおよび代謝上
不安定な無毒のエステルである。合成中間体として利用
できるエステルとしては置換されていてもよいＣ_1-6ア
ルキルエステル,Ｃ_2-6アルケニルエステル,Ｃ_3-10シク
ロアルキルエステル,Ｃ_3-10シクロアルキルＣ_1-6アルキ
ルエステル,置換されていてもよいＣ_6-10アリールエス
テル,置換されていてもよいＣ_7-12アラルキルエステル,
ジＣ_6-10アリール−メチルエステル,トリＣ_6-10アリー
ル−メチルエステル,置換シリルエステルなどが用いら
れる。

【００２８】置換されていてもよいＣ_1-6アルキルエス
テルとしてはたとえば、メチル,エチル,n−プロピル,イ
ソプロピル,n−ブチル,イソブチル,sec−ブチル,tert−
ブチル,n−ペンチル,n−ヘキシル等が用いられ、それら
は例えば、ベンジルオキシ，Ｃ_1-4アルキルスルホニル
（例、メチルスルホニル等），トリメチルシリル，ハロ
ゲン（例、フッ素．塩素，臭素等），アセチル，ニトロ
ベンゾイル，メシルベンゾイル，フタルイミド，サクシ
ンイミド，ベンゼンスルホニル，フェニルチオ，ジＣ
_1-4アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ等），ピリジ
ル，Ｃ_1-4アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィ
ニル等），シアノ等で１〜３個置換されていてもよく、
そのような基としては具体的には例えば、ベンジルオキ
シメチル,２ーメチルスルホニルエチル,２−トリメチル
シリルエチル,２,２,２−トリクロロエチル,２−ヨード
エチル,アセチルメチル,p−ニトロベンゾイルメチル,p
−メシルベンゾイルメチル,フタルイミドメチル,サクシ
ンイミドメチル,ベンゼンスルホニルメチル,フェニルチ
オメチル,ジメチルアミノエチル,ピリジン−１−オキシ
ド−２−メチル,メチルスルフィニルメチル,２−シアノ
−１,１−ジメチルエチルなどが用いられる。Ｃ_2-6アル
ケニルエステルを形成するＣ_2-6アルケニル基としては
ビニル,アリル,１−プロペニル,イソプロペニル,１−ブ
テニル,２−ブテニル,３−ブテニル,メタリル,１,１−
ジメチルアリル,３−メチル−３−ブテニルなどが用い
られる。Ｃ_3-10シクロアルキルエステルを形成するＣ
_3-10シクロアルキル基としてはシクロプロピル,シクロ
ブチル,シクロペンチル,シクロヘキシル,シクロヘプチ
ル,ノルボルニル,アダマンチルなどが用いられる。Ｃ
_3-10シクロアルキルＣ_1-6アルキルエステルを形成する
Ｃ_3-10シクロアルキルＣ_1-6アルキル基としてはシクロ
プロピルメチル,シクロペンチルメチル,シクロヘキシル
メチルなどが用いられる。

【００２９】置換されていてもよいＣ_6-10アリールエス
テルを形成する「Ｃ_6-10アリール基」としてはたとえばフ
ェニル,α−ナフチル,β−ナフチル,ビフェニリル等が
用いられ、それらは例えば、ニトロ，ハロゲン（例、フ
ッ素，塩素，臭素等）等で１〜３個置換されていてもよ
く、そのような基として具体的には例えば、p−ニトロ
フェニル,p−クロロフェニルなどが用いられる。置換さ
れていてもよいＣ_7-12アラルキルエステルを形成する
「Ｃ_7-12アラルキル基」としてはたとえば、ベンジル,１−
フェニルエチル,２−フェニルエチル,フェニルプロピ
ル,ナフチルメチル等が用いられ、それらは例えば、ニ
トロ，Ｃ_1-4アルコキシ（例、メトキシ等），Ｃ_1-4アル
キル（例、メチル，エチル等），ヒドロキシで１〜３個
置換されていてもよく、そのような基として具体的には
例えば、p−ニトロベンジル,p−メトキシベンジル,３,
５−ジtert−ブチル−４−ヒドロキシベンジルなどが用
いられる。ジＣ_6-10アリール−メチルエステルを形成す
るジＣ_6-10アリール−メチル基としてはベンズヒドリル
などが、トリＣ_6-10アリール−メチルエステルを形成す
るトリＣ_6-10アリール−メチル基としてはトリチルなど
が、置換シリルエステルを形成する置換シリル基として
はトリメチルシリル,tert−ブチルジメチルシリル,−Ｓ
i(ＣＨ₃)₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｓi(ＣＨ₃)₂−などが用いられる。
上記したエステルには４位のエステルも含まれる。この
ように４位が上記のエステル基であるもの

【化３３】を形成している。

【００３０】本発明は上記エステル誘導体のほかに、生
体内において化合物〔I〕に変換される薬理学的に受容
しうる化合物も包含する。

【化３４】てアミノ基を有する場合、そのアミノ基は保護されてい
てもよい。このようなアミノ基の保護基としては、Ｒ¹
で示される保護されていてもよいアミノ基における保護
基がここでもそのまま用いられる。本発明の化合物
〔I〕もしくはそのエステルまたはその塩の製造法を以
下に詳しく述べる。

【００３１】製造法(１）：たとえば、一般式〔ＩＩ〕

【化３５】〔式中の記号は前記と同意義〕（以下Ｒ^bＯＨと略す）
で表されるカルボン酸またはその塩もしくは反応性誘導
体とを反応させることにより化合物〔I〕を合成するこ
とができる。

【００３２】本法は７−アミノ化合物〔II〕をカルボン
酸Ｒ^bＯＨまたはその塩もしくは反応性誘導体でアシル
化する方法である。この方法においてカルボン酸Ｒ^bＯ
Ｈは遊離のままあるいはその塩もしくは反応性誘導体が
７−アミノ化合物〔II〕の７位アミノ基のアシル化剤と
して用いられる。すなわち遊離酸Ｒ^bＯＨあるいは遊離
酸Ｒ^bＯＨの無機塩基塩,有機塩基塩,酸ハライド,酸ア
ジド,酸無水物,混合酸無水物,活性アミド,活性エステ
ル,活性チオエステルなどの反応性誘導体がアシル化反
応に供される。無機塩基塩としてはアルカリ金属塩(た
とえばナトリウム塩,カリウム塩など),アルカリ土類金
属塩(たとえばカルシウム塩など)などが,有機塩基塩と
してはたとえばトリメチルアミン塩,トリエチルアミン
塩,tert−ブチルジメチルアミン塩,ジベンジルメチルア
ミン塩,ベンジルジメチルアミン塩,Ｎ,Ｎ−ジメチルア
ニリン塩,ピリジン塩,キノリン塩などが,酸ハライドと
してはたとえば酸クロライド,酸ブロマイドなどが,混合
酸無水物としてはモノＣ_1-6アルキル炭酸混合酸無水物
(たとえば遊離酸Ｒ^bＯＨとモノメチル炭酸,モノエチル
炭酸,モノイソプロピル炭酸,モノイソブチル炭酸,モノt
ert−ブチル炭酸,モノベンジル炭酸,モノ(p−ニトロベ
ンジル)炭酸,モノアリル炭酸などとの混合酸無水物),Ｃ
_1-6脂肪族カルボン酸混合酸無水物(たとえば遊離酸Ｒ^b
ＯＨと酢酸,トリクロロ酢酸,シアノ酢酸,プロピオン酸,
酪酸,イソ酪酸,吉草酸,イソ吉草酸,ピバル酸,トリフル
オロ酢酸,トリクロロ酢酸,アセト酢酸などとの混合酸無
水物),Ｃ_7-12芳香族カルボン酸混合酸無水物(たとえば
遊離酸Ｒ^bＯＨと安息香酸,p−トルイル酸,p−クロロ安
息香酸などとの混合酸無水物),有機スルホン酸混合酸無
水物(たとえば遊離酸Ｒ^bＯＨとメタンスルホン酸,エタ
ンスルホン酸,ベンゼンスルホン酸,p−トルエンスルホ
ン酸などとの混合酸無水物)などが,活性アミドとしては
含窒素複素環化合物とのアミド(たとえば遊離酸Ｒ^bＯＨ
とピラゾール,イミダゾール,ベンゾトリアゾールなどと
の酸アミドで,これらの含窒素複素環化合物はＣ_1-6アル
キル基（例、メチル，エチル等）,Ｃ_1-6アルコキシ基
（例、メトキシ，エトキシ等）,ハロゲン原子（例、フ
ッ素，塩素，臭素等）,オキソ基,チオキソ基,Ｃ_1-6アル
キルチオ基（例、メチルチオ，エチルチオ等）などで置
換されていてもよい)などがあげられる。活性エステル
としてはβ−ラクタムおよびペプチド合成の分野でこの
目的に用いられるものはすべて利用でき,たとえば有機
リン酸エステル(たとえばジエトキシリン酸エステル,ジ
フェノキシリン酸エステルなど)のほかp−ニトロフェニ
ルエステル,２,４−ジニトロフェニルエステル,シアノ
メチルエステル,ペンタクロロフェニルエステル,Ｎ−ヒ
ドロキシサクシンイミドエステル,Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミドエステル,１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
エステル,６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールエステル,１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンエ
ステルなどがあげられる。活性チオエステルとしては芳
香族複素環チオール化合物とのエステル(たとえば２−
ピリジルチオールエステル,２−ベンゾチアゾリルチオ
ールエステルなどで,これらの複素環はＣ_1-6アルキル基
（例、メチル，エチル等）,Ｃ_1-6アルコキシ基（例、メ
トキシ，エトキシ等）,ハロゲン原子（例、フッ素，塩
素，臭素等）,Ｃ_1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ，
エチルチオ等）などで置換されていてもよい)があげら
れる。一方,７−アミノ化合物〔II〕は遊離のまま,その
塩あるいはエステルとして用いられる。７−アミノ化合
物〔II〕の塩としては無機塩基塩,アンモニウム塩,有機
塩基塩,無機酸付加塩,有機酸付加塩などがあげられる。
無機塩基塩としてはアルカリ金属塩(たとえばナトリウ
ム塩,カリウム塩など),アルカリ土類金属塩(たとえばカ
ルシウム塩など)などが、有機塩基塩としてはたとえば
トリメチルアミン塩,トリエチルアミン塩,tert−ブチル
ジメチルアミン塩, ジベンジルメチルアミン塩,ベンジ
ルジメチルアミン塩,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン塩,ピリ
ジン塩,キノリン塩などが、無機酸付加塩としてはたと
えば塩酸塩,臭化水素酸塩,硫酸塩,硝酸塩,リン酸塩など
が、有機酸付加塩としてはギ酸塩,酢酸塩,トリフルオロ
酢酸塩,メタンスルホン酸塩, p−トルエンスルホン酸塩
などがあげられる。７−アミノ化合物〔II〕のエステル
としては化合物〔I〕のエステル誘導体としてすでに述
べたエステルがここでもそのままあげられる。すなわち
Ｃ_1-6アルキルエステル, Ｃ_2-6アルケニルエステル, Ｃ
_3-10シクロアルキルエステル, Ｃ_3-6シクロアルキルＣ
_1-6アルキルエステル, Ｃ_6-10アリールエステル, Ｃ
_7-12アラルキルエステル,ジＣ_6-10アリールメチルエス
テル,トリＣ_6-10アリールメチルエステル,Ｃ_2-6アルカ
ノイルオキシＣ_1-6アルキルエステルなどがあげられる。
原料物質Ｒ^bＯＨおよびその塩・反応性誘導体は公知の
方法（例えば、特開昭６０−２３１６８４号，特開昭６
２−１４９６８２号等に記載の方法）またはそれに準ず
る方法によって容易に製造できる。化合物Ｒ^bＯＨの反
応性誘導体は反応混合物から単離された物質として７−
アミノ化合物〔II〕と反応させてもよいし、または単離
前の化合物Ｒ^bＯＨの反応性誘導体を含有する反応混合
物をそのまま７−アミノ化合物〔II〕と反応させること
もできる。カルボン酸Ｒ^bＯＨを遊離酸または塩の状態
で使用する場合は適当な縮合剤を用いる。縮合剤として
はたとえばＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
などのＮ,Ｎ′−ジ置換カルボジイミド類,たとえばＮ,
Ｎ′−カルボニルジイミダゾール,Ｎ,Ｎ′−チオカルボ
ニルジイミダゾールなどのアゾライド類,たとえばＮ−
エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロ
キノリン,オキシ塩化リン,アルコキシアセチレンなどの
脱水剤,たとえば２−クロロピリジニウムメチルアイオ
ダイド,２−フルオロピリジニウムメチルアイオダイド
などの２−ハロゲノピリジニウム塩類などが用いられ
る。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸Ｒ
^bＯＨの反応性誘導体を経て進行すると考えられる。反
応は一般に溶媒中で行なわれ、反応を阻害しない溶媒が
適宜に選択される。このような溶媒としてはたとえばジ
オキサン,テトラヒドロフラン,ジエチルエーテル,tert
−ブチルメチルエーテル,ジイソプロピルエーテル,エチ
レングリコール−ジメチルエーテルなどのエーテル類,
たとえばギ酸エチル,酢酸エチル,酢酸n−ブチルなどの
エステル類,たとえばジクロロメタン,クロロホルム,四
塩化炭素,トリクレン,１,２−ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類,たとえばn−ヘキサン,ベンゼン,ト
ルエンなどの炭化水素類,たとえばホルムアミド,Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド,Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
などのアミド類,たとえばアセトン,メチルエチルケト
ン,メチルイソブチルケトンなどのケトン類,たとえばア
セトニトリル,プロピオニトリルなどのニトリル類など
のほか,ジメチルスルホキシド,スルホラン,ヘキサメチ
ルホスホルアミド,水なとが単独または混合溶媒として
用いられる。アシル化剤(Ｒ^bＯＨ)の使用量は７−アミ
ノ化合物〔II〕１モルに対して通常約１〜５モル,好ま
しくは約１〜２モルである。反応は約−80〜80℃,好ま
しくは約−40〜50℃,最も好ましくは約−30〜30℃の温
度範囲で行われる。反応時間は７−アミノ化合物〔II〕
およびカルボン酸Ｒ^bＯＨの種類,溶媒の種類(混合溶媒
の場合はその混合比も),反応温度などに依存し、通常約
１分〜72時間,好ましくは約15分〜３時間である。アシ
ル化剤として酸ハライドを用いた場合は放出されるハロ
ゲン化水素を反応系から除去する目的で脱酸剤の存在下
に反応を行うことができる。このような脱酸剤としては
たとえば炭酸ナトリウム,炭酸カリウム,炭酸カルシウ
ム,炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基,たとえばトリエ
チルアミン,トリ(n−プロピル)アミン,トリ(n−ブチル)
アミン,ジイソプロピルエチルアミン,シクロヘキシルジ
メチルアミン,ピリジン,ルチジン,γ−コリジン,Ｎ,Ｎ
−ジメチルアニリン,Ｎ−メチルピペジリン,Ｎ−メチル
ピロリジン,Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン,
たとえばプロピレンオキシド,エピクロルヒドリンなど
のアルキレンオキシドなとがあげられる。

【００３３】本反応の原料の７−アミノ化合物〔II〕も
しくはそのエステルまたはその塩はたとえば、一般式
〔VII〕

【化３６】〔式中、Ｒ⁵は水酸基,アシルオキシ基,カルバモイルオ
キシ基,置換カルバモイルオキシ基またはハロゲン原子
を示す〕で表わされる化合物もしくはそのエステルまた
はその塩と置換されていてもよい一般式〔IV〕

【化３７】〔式中の記号は前記と同意義〕で表される２,３−位ま
たは３,４−位で縮合環を形成するイミダゾール化合物
またはその塩とを反応させることにより合成することが
できる。ここで原料となる化合物〔VII〕またはその塩
もしくはエステルは公知の方法（例えば、特開昭６０−
２３１６８４号，特開昭６２−１４９６８２号等に記載
の方法）もしくはそれに準ずる方法を用いて容易に入手
しうる化合物である。化合物〔VII〕の塩,エステルにつ
いては化合物〔II〕の塩,エステルと同じ塩,エステルが
ここでも用いられる。

【００３４】前記Ｒ⁵で表わされるアシルオキシ基とし
てはアセトキシ,クロロアセトキシ,プロピオニルオキ
シ,ブチリルオキシ,ピバロイルオキシ,３−オキソブチ
リルオキシ,４−クロロ−３−オキソブチリルオキシ,３
−カルボキシプロピオニルオキシ,４−カルボキシブチ
リルオキシ,３−エトキシカルバモイルプロピオニルオ
キシ,ベンゾイルオキシ,o−カルボキシベンゾイルオキ
シ,o−(エトキシカルボニルカルバモイル)ベンゾイルオ
キシ,o−(エトキシカルボニルスルファモイル)ベンゾイ
ルオキシなどが好ましい。記号Ｒ⁵で表わされる置換カ
ルバモイルオキシ基としてはメチルカルバモイルオキ
シ,Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシなどが好まし
い。記号Ｒ⁵で表わされるハロゲン原子は塩素,臭素,ヨ
ウ素などが好ましい。またイミダゾール化合物〔IV〕と
その塩については後に詳記する。本反応は７位−アミノ
基が保護されていても上記と同様に反応が進行する。反
応後、要すれば保護基の脱離を行うことにより７−アミ
ノ化合物〔II〕に導くことができる。

【００３５】製造法(２)：一般式〔III〕

【化３８】〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物もしくはそのエステルまたはその塩と一般式〔IV〕で
表わされるイミダゾール化合物またはその塩とを反応さ
せることにより化合物〔I〕合成することができる。

【００３６】この反応は化合物〔III〕もしくはそのエ
ステルまたはその塩（以下化合物〔III〕と略称するこ
ともある）に対してイミダゾール化合物〔IV〕またはそ
の塩を反応させ、求核置換反応により化合物〔I〕を合
成する方法である。化合物〔III〕は遊離のまま、その
塩あるいはエステルとして用いられる。化合物〔III〕
の塩,エステルとしては前記製造法(１)において７−ア
ミノ化合物〔II〕の塩,エステルとしてあげたものがこ
こでもそのままあてはめられる。化合物〔III〕,その塩
およびエステルは公知の方法（例えば、特開昭６０−２
３１６８４号，特開昭６２−１４９６８２号等に記載の
方法）またはそれに準ずる方法によって容易に製造でき
る。一方イミダゾール化合物〔IV〕としては具体的には

【化３９】としてすでにあげたもの等がここでも用いられる。イミ
ダゾール化合物〔IV〕は塩としても用いられる。化合物
〔IV〕の塩としてはたとえば塩酸塩,臭化水素酸塩,硫酸
塩,硝酸塩,リン酸塩などの無機酸付加塩,たとえばギ酸
塩,酢酸塩,トリフルオロ酢酸塩,メタンスルホン酸塩,p
−トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩などがあげ
られる。イミダゾール化合物〔IV〕およびその塩の一般
的合成法は既知であり、例えば、特開昭６０−２３１６
８４号，特開昭６２−１４９６８２号に記載の方法また
はそれに準ずる方法によって容易に製造できる。イミダ
ゾール化合物〔IV〕またはその塩による化合物〔III〕
への本求核置換反応は、通常溶媒中で行なわれる。この
反応に用いられる溶媒としては前記製造法(１)で使用さ
れるエーテル類,エステル類,ハロゲン化炭化水素類,炭
化水素類,アミド類,ケトン類,ニトリル類,水などの溶媒
がそのままあてはめられるが、これらのほかにたとえば
メタノール,エタノール,n−プロパノール,イソプロパノ
ール,エチレングリコール,２−メトキシエタノールなど
のアルコ−ル類等も用いられる。またイミダゾール化合
物〔IV〕が液体の場合、この化合物〔IV〕を化合物〔II
I〕に対して大過剰(たとえば10〜200倍モル)使用して溶
媒をも兼ねさせる場合がある。この場合、上記の溶媒を
使用しなくてもよいし、または上記の溶媒と〔IV〕とを
混合溶媒としてもよい。

【００３７】化合物〔III〕においてＲ⁵がアシルオキシ
基,カルバモイルオキシ基,置換カルバモイルオキシ基の
場合：より好ましい溶媒は水もしくは水と混合しうる有
機溶媒と水との混合溶媒で、水と混合しうる有機溶媒の
うち、より好ましいものはアセトン,メチルエチルケト
ン,アセトニトリルなどである。求核試薬〔IV〕の使用
量は化合物〔III〕１モルに対して通常約１〜５モル,好
ましくは約１〜３モルである。反応は約10〜100℃,好ま
しくは約30〜80℃の温度範囲で行なわれる。反応時間は
化合物〔III〕および化合物〔IV〕の種類,溶媒の種類
(混合溶媒の場合はその混合比),反応温度などに依存
し、通常約30分〜５日間, 好ましくは約１〜５時間であ
る。反応はpＨ２〜８,好ましくは中性付近すなわちpＨ
５〜８で行なうのが有利である。また本反応は通常２〜
30当量のヨウ化物またはチオシアン酸塩の存在下でより
容易に進行する。このような塩としてはヨウ化ナトリウ
ム,ヨウ化カリウム,チオシアン酸ナトリウム,チオシア
ン酸カリウムなどがあげられる。上記の塩のほか、たと
えばトリメチルベンジルアンモニウムブロマイド,トリ
エチルベンジルアンモニウムブロマイド,トリエチルベ
ンジルアンモニウムヒドロキサイドのような界面活性作
用を有する第４級アンモニウム塩を添加することによっ
て反応を円滑に進行させうる場合もある。

【００３８】化合物〔III〕においてＲ⁵が水酸基の場
合：たとえば日本国公開特許公報昭58−43979などに記
載された方法にしたがって有機リン化合物の存在下に行
う。ここで用いられる有機リン化合物としてはたとえば
o−フェニレンホスホロクロリデエイト、o−フェニレン
ホスホロフロリデイト、メチル o−フェニレンホスフ
ェイト、エチル o−フェニレンホスフェイト、プロピ
ル o−フェニレンホスフェイト、イソプロピル o−フ
ェニレンホスフェイト、ブチル o−フェニレンホスフ
ェイト、イソブチル o−フェニレンホスフェイト、 se
c−ブチル o−フェニレンホスフェイト、シクロヘキシ
ル o−フェニレンホスフェイト、フェニル o−フェニ
レンホスフェイト、p−クロロフェニル o−フェニレン
ホスフェイト、p−アセチル o−フェニレンホスフェイ
ト、２−クロロエチル o−フェニレンホスフェイト、
２,２,２−トリクロロエチル o−フェニレンホスフェ
イト、エトキシカルボニルメチル o−フェニレンホス
フェイト、カルバモイルメチル o−フェニレンホスフ
ェイト、２−シアノエチル o−フェニレンホスフェイ
ト、２−メチルスルホニルエチル o−フェニレンホス
フェイト、ベンジル o−フェニレンホスフェイト、１,
１−ジメチル−２−プロペニル o−フェニレンホスフ
ェイト、２−プロペニル o−フェニレンホスフェイ
ト、３−メチル−２−ブテニル o−フェニレンホスフ
ェイト、２−チエニルメチル o−フェニレンホスフェ
イト、２−フルフリルメチル o−フェニレンホスフェ
イト、ビス−o−フェニレンピロホスフェイト、２−フ
ェニル−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール−２−オ
キシド、２−(p−クロロフェニル)−１,３,２−ベンゾ
ジオキサホスホール−２−オキシド、２−ブチル−１,
３,２−ベンゾジオキサホスホール−２−オキシド、２
−アニリノ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール−２
−オキシド、２−フェニルチオ−１,３,２−ベンゾジオ
キサホスホール−２−オキシド、２−メトキシ−５−メ
チル−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール−２−オキ
シド、２−クロロ−５−エトキシカルボニル−１,３,２
−ベンゾジオキサホスホール−２−オキシド、２−メト
キシ−５−エトキシカルボニル−１,３,２−ベンゾジオ
キサホスホール−２−オキシド、５−エトキシカルボニ
ル−２−フェニル−１,３,２−ベンゾジオキサホスホー
ル−２−オキシド、２,５−ジクロロ−１,３,２−ベン
ゾジオキサホスホール−２−オキシド、４−クロロ−２
−メトキシ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール−２
−オキシド、２−メトキシ−４−メチル−１,３,２−ベ
ンゾジオキサホスホール−２−オキシド、２,３−ナフ
タレンメチルホスフェイト、５,６−ジメチル−２−メ
トキシ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール−２−オ
キシド、２,２−ジヒドロ−４,５,６,７−テトラクロロ
−２,２,２−トリメトキシ−１,３,２−ベンゾジオキサ
ホスホール、２,２−ジヒドロ−４,５,６,７−テトラク
ロロ−２,2,２−トリフェノキシ−１,３,２−ベンゾジ
オキサホスホール、２,２−ジヒドロ−２,２−エチレン
ジオキシ−２−メトキシ−１,３,２−ベンゾジオキサホ
スホール、２,２−ジヒドロ−２−ベンジル−２,２−ジ
メトキシ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール、２,
２−ジヒドロ−４,５−ベンゾ−２,２,２−トリメトキ
シ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール、２,２−ジ
ヒドロ−２,２,２−トリフェノキシ−１,３,２−ベンゾ
ジオキサホスホール、２,２−ジヒドロ−２,２−(o−フ
ェニレンジオキシ)−２−フェノキシ−１,３,２−ベン
ゾジオキサホスホール、２−クロロ−２,２−ジヒドロ
−２,２−(o−フェニレンジオキシ)−１,３,２−ベンゾ
ジオキサホスホール、２,２−ジヒドロ−２−メトキシ
−２,２−(o−フェニレンジオキシ)−１,３,２−ベンゾ
ジオキサホスホール、２,２−ジヒドロ−２,２,２−ト
リクロロ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール、９,1
0,−フェナンスレンジオキシトリメトキシホスホラス、
o−フェニレンホスホロクロリダイト、o−フェニレンホ
スホロブロミダイト、o−フェニレンホスホロフロリダ
イト、メチル o−フェニレンホスファイト、ブチル o
−フェニレンホスファイト、メトキシカルボニルメチル
o−フェニレンホスファイト、フェニル o−フェニレ
ンホスファイト、p−クロロ(またはp−ニトロ)フェニル
o−フェニレンホスファイト、２−フェニル−１,３,
２−ベンゾジオキサホスホール、ビス−o−フェニレン
ピロホスファイト、２−メトキシ−５−メチル−１,３,
２−ベンゾジオキサホスホール、５−アセチル−２−フ
ェノキシ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール、９,1
0,−フェナンスレンホスホロクロリダイト、２−クロロ
−４−メチル−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール、
５−エトキシカルボニル−２−フェニル−１,３,２−ベ
ンゾジオキサホスホール、２−クロロ−２−チオキソ−
１,３,２−ベンゾジオキサホスホール、２−フェノキシ
−２−オキソ−１,３,２−ベンゾジアザホスホール、２
−フェノキシ−１,３,２−ベンゾジオキサアザホスホー
ル、２,２−ジヒドロ−２−オキソ−２−メトキシ−４,
５−ジメチル−１,３,２−ジオキサホスホール、２,２
−ジヒドロ−２−オキソ−２−クロロ−４,５−ジメチ
ル−１,３,２−ジオキサホスホール、２,２−ジヒドロ
−２−オキソ−２−(１−イミダゾリル)−４,５−ジメ
チル−１,３,２−ジオキサホスホール、２,２−ジヒド
ロ−２,２−エチレンジオキシ−２−メトキシ−４,５−
ジメチル−１,３,２−ジオキサホスホール、２,２−ジ
ヒドロ−２,２−ジメトキシ−２−フェノキシ−４,５−
ジメチル−１,３,２−ジオキサホスホール、２,２−ジ
ヒドロ−２,２,２−トリメトキシ−４,５−ジメチル−
１,３,２−ジオキサホスホール、２,２−ジヒドロ−２,
２,２−トリフェノキシ−４,５−ジメチル−１,３,２−
ジオキサホスホール、２,２−ジヒドロ−２,２,２−ト
リエトキシ−４,５−ジフェニル−１,３,２−ジオキサ
ホスホール、２,２−ジヒドロ−２,２,２−トリメトキ
シ−４,５−ジフェニル−１,３,２−ジオキサホスホー
ル、２,２−ジヒドロ−２−オキソ−２−メトキシ−４,
５−ジフェニル−１,３,２−ジオキサホスホール、２,
２−ジヒドロ−２,２,２−トリメトキシ−１,３,２−ジ
オキサホスホール、２,２−ジヒドロ−２,２,２−トリ
メトキシ−４−フェニル−１,３,２−ジオキサホスホー
ル、２,２−ジヒドロ−２,２,２−トリメトキシ−４−
メチル−１,３,２−ジオキサホスホール、２,２−ジヒ
ドロ−２,２,２−トリメトキシ−４−メチル−５−フェ
ニルカルバモイル−１,３,２−ジオキサホスホール、
２,２,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−２,２,２−トリメ
トキシ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール、２,
２′−オキシビス(４,５−ジメチル−２,２−ジヒドロ
−１,３,２−ジオキサホスホール)、２,２′−オキシビ
ス(４,５−ジメチル−２,２−ジヒドロ−１,３,２−ジ
オキサホスホール−２−オキシド)などがあげられる。
反応に用いる溶媒は反応を阻害しないものであればよ
く、好ましくは前記したエーテル類,エステル類,ハロゲ
ン化炭化水素類,炭化水素類,アミド類,ケトン類,ニトリ
ル類などが単独または混合溶媒として用いられる。とり
わけ、たとえばジクロロメタン,アセトニトリル,ホルム
アミド,ホルムアミドとアセトニトリルの混合溶媒,ジク
ロロメタンとアセトニトリルの混合溶媒などを使用する
と好効果が得られる。求核試薬〔IV〕またはその塩およ
び有機リン化合物の使用量は化合物〔III〕１モルに対
してそれぞれ約１〜５モル,約１〜10モル,より好ましく
はそれぞれ約１〜３モル,約１〜６モルである。反応は
約−80〜50℃,好ましくは約−40〜40℃の温度範囲で行
なわれる。反応時間は通常約３０分〜４８時間,好まし
くは約１〜２４時間である。反応系に有機塩基を添加し
てもよい。このような有機塩基としてはたとえばトリエ
チルアミン,トリ(n−ブチル)アミン,ジ(n−ブチル)アミ
ン,ジイソブチルアミン,ジシクロヘキシルアミン,２,６
−ルチジンなどのアミン類があげられる。塩基の添加量
は化合物〔III〕１モルに対して約１〜５モルがよい。

【００３９】化合物〔III〕においてＲ⁵がハロゲン原子
の場合：好ましい溶媒は前記のエーテル類,エステル類,
ハロゲン化炭化水素類,炭化水素類,アミド類,ケトン類,
ニトリル類,アルコ−ル類,水などである。求核試薬〔I
V〕の使用量は化合物〔III〕１モルに対して通常約１〜
５モル,好ましくは約１〜３モルである。反応は約０〜8
0℃,好ましくは約20〜60℃の温度範囲で行なわれる。反
応時間は通常約30分〜15時間,好ましくは約１〜５時間
である。反応を促進するため脱ハロゲン剤の存在下に反
応を行うこともできる。このような脱ハロゲン剤として
は前記製造法(１)の項で述べた無機塩基,第３級アミン,
アルキレンオキシド類などの脱酸剤がここでもあげられ
るが、求核試薬〔IV〕自身を脱ハロゲン剤として働かせ
てもよい。この場合には化合物〔IV〕を化合物〔III〕
１モルに対して２モル以上使用する。Ｒ⁵で示されるハ
ロゲン原子は塩素,臭素,ヨウ素などであるが、好ましく
はヨウ素である。Ｒ⁵がヨウ素である化合物〔III〕はた
とえば日本国公開特許公報昭58−57390に記載の方法ま
たはそれに準ずる方法などを用いて容易に製造できる。
化合物〔III〕は公知の方法（例えば、特開昭６０−２
３１６８４号，特開昭６２−１４９６８２号等に記載の
方法）もしくはそれに準ずる方法により容易に製造する
ことができる。

【００４０】また化合物〔I〕は上記の製造法（１）ま
たは（２）の方法のほか、下記の製造法（３）の方法に
よっても製造することができる。反応式は次のとおりで
ある。

【化４０】本法はヒドロキシイミノ化合物〔V〕もしくはそのエス
テルまたは塩に対して一般式Ｒ³ＯＨで示される化合物
またはその反応性誘導体を反応させてエーテル化反応で
化合物〔I〕を合成する方法である。Ｒ³ＯＨはそのまま
あるいはその反応性誘導体として用いられる。Ｒ³ＯＨ
の反応性誘導体はヒドロキシイミノ化合物〔V〕の水素
原子をＲ³で置換することが出来るものであればよく、
たとえば一般式Ｒ³Ｙで表される化合物等が用いられ
る。ここで〔V〕の水素原子とともに脱離する基である
Ｙはたとえばハロゲン原子，スルホ基，モノ置換スルホ
ニルオキシ基などを示す。このようなハロゲン原子とし
ては塩素，臭素，ヨウ素などがあげられる。モノ置換ス
ルホニルオキシ基としてはたとえばメタンスルホニルオ
キシ，エタンスルホニルオキシ，ベンゼンスルホニルオ
キシ，ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのＣ_1-6アル
キルスルホニルオキシ基，Ｃ_6-10アリールスルホニルオ
キシ基などがあげられる。

【００４１】化合物〔V〕は前記製造法（１）で述べた
アシル化反応または製造法（２）で述べた求核置換反応
に準じて合成することができる。すなわち、それぞれ次
の反応式で示される。

【化４１】また原料化合物〔IX〕および〔VIII〕も公知の方法（例
えば、特開昭６０−２３１６８４号，特開昭６２−１４
９６８２号等に記載の方法）またはそれに準ずる方法に
より容易に合成することができる。化合物Ｒ³ＯＨおよ
びその反応性誘導体も公知の方法（例えば、特開昭６０
−２３１６８４号，特開昭６２−１４９６８２号等に記
載の方法）またはそれに準ずる方法により容易に合成す
ることができる。（３−１）Ｒ³ＯＨを使用する場合：適当な脱水剤を用
いてヒドロキシイミノ化合物〔V〕と化合物Ｒ³ＯＨとを
反応させ化合物〔I〕を合成する。このような目的に使
用される脱水剤としてはたとえばオキシ塩化リン，塩化
チオニル，アゾジカルボン酸ジアルキル（通常、ホスフ
ィンとの共存で使用される），Ｎ，Ｎ′−ジシクロロヘ
キシルカルボジイミドなどがあげられ、好ましくはトリ
フェニルホスフィン共存下のアゾジカルボン酸ジエチル
である。トリフェニルホスフィン共存下でアゾジカルボ
ン酸ジエチルを用いる反応は通常、無水の溶媒中で行わ
れ、前記製造法（１）で例示したようなエーテル類，炭
化水素類などが使用される。ヒドロキシイミノ化合物
〔V〕１モルに対して化合物Ｒ³ＯＨ，アゾジカルボン酸
エチル，トリフェニルホスフィンはいずれも約１〜１．
５モル用いられる。約０〜５０℃の温度範囲で約１〜４
日間を要する。

【００４２】（３−２）Ｒ³Ｙを使用する場合：Ｒ³Ｙと
ヒドロキシイミノ化合物〔V〕との反応は通常のエーテ
ル化反応であって、溶媒中で行われる。溶媒としては前
記製造法（１）の項であげたエーテル類，エステル類，
ハロゲン化炭化水素類，炭化水素類，アミド類，ケトン
類，ニトリル類，アルコール類，水などの溶媒もしくは
混合溶媒がここでもあげられ、好ましくは水と混合しう
る溶媒と水との混合溶媒（たとえば含水メタノール，含
水エタノール，含水アセトン，含水ジメチルスルホキシ
ドなど）である。本反応は適当な塩基の存在下に円滑に
進行させることもできる。このような塩基としてはたと
えば炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸カリウ
ムなどのアルカリ金属塩，たとえば水酸化ナトリウム，
水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物などの無機
塩基があげられる。また本反応をｐＨ７．５〜８．５の
緩衝溶液（リン酸緩衝液等）中で行ってもよい。原料化
合物〔V〕１モルに対して使用する試薬Ｒ³Ｙおよび塩基
のモル数はそれぞれ約１〜５，約１〜１０，好ましくは
それぞれ約１〜３，約１〜５である。反応温度は約−３
０〜１００℃，好ましくは約０〜８０℃の範囲である。
反応時間は約１０分〜１５時間，好ましくは約３０分〜
５時間である。化合物〔V〕は抽出法，カラムクロマト
グラフィー，沈殿法，再結晶法などの公知の処理手段に
よって単離精製することができる。上記した製造法(１)
〜(３)の反応ののち、要すれば保護基の除去および精製
を行うことにより本発明の目的化合物〔I〕を得ること
ができる。以下に保護基の除去法および精製法について
説明する。

【００４３】保護基除去法:前記した通りβ−ラクタム
およびペプチド合成の分野ではアミノ基の保護基は充分
に研究されていてその保護法及び脱保護法はすでに確立
されている。本発明においても保護基の除去は従来の技
術をそのまま利用できる。たとえばモノハロゲノアセチ
ル基(クロロアセチル,ブロモアセチルなど)はチオ尿素
により,アルコキシカルボニル基(メトキシカルボニル,
エトキシカルボニル,tert−ブトキシカルボニルなど)は
酸(たとえば塩酸など)により,アラルキルオキシカルボ
ニル基(ベンジルオキシカルボニル,p−メチルベンジル
オキシカルボニル,p−ニトロベンジルオキシカルボニル
など)は接触還元により,２,２,２−トリクロロエトキシ
カルボニルは亜鉛と酸(たとえば酢酸など)により除去す
ることができる。一方、合成中間体として化合物〔I〕
がエステル化されている場合もそれ自体公知の方法また
はそれに準ずる方法によってエステル残基を除去するこ
とができる。たとえば２−メチルスルホニルエチルエス
テルはアルカリにより,アラルキルエステル(ベンジルエ
ステル,p−メトキシベンジルエステル,p−ニトロベンジ
ルエステルなど)は酸(たとえばトリフルオロ酢酸など)
または接触還元により,２,２,２−トリクロロエチルエ
ステルは亜鉛と酸 (たとえば酢酸など)により,シリルエ
ステル(トリメチルシリルエステル,tert−ブチルジメチ
ルシリルエステルなど)は水のみにより除去することが
できる。化合物〔I〕の精製法 : 製造法(１)〜(３)に詳記した各
種製造法により、また要すれば上記の保護基除去法をつ
づいて行うことにより反応混合物中に生成した化合物
〔I〕は抽出法,カラムクロマトグラフィ−,沈澱法,再結
晶法などの公知の処理手段によって単離精製することが
できる。一方、単離された化合物〔I〕を公知の方法に
より所望の生理学的に受容される塩へと変換することも
できる。

【００４４】本発明の化合物〔I〕はスペクトルの広い
抗菌活性を有し、人および哺乳動物（例、マウス，ラッ
ト，ウサギ，犬，ネコ，牛，豚等）における病原性細菌
により生ずる種々の疾病、たとえば気道感染,尿路感染
の予防ならびに治療のため安全に使用されうる。抗菌性
化合物〔I〕の抗菌スペクトルの特徴としてつぎのよう
な点が挙げられる。 (1) 多種のグラム陰性菌に対して非常に高い活性を示
す。 (2) グラム陽性菌(たとえばスタフィロコッカス・アウ
レウス,コリネバクテリウム・ジフテリアエなど)に対し
て高い活性を有している。 (3) メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対して高
い活性を有している。 (4) 通常のセファロスポリン系抗生物質による治療に感
受性でないシュードモナス・エアルギノサに対して顕著
な効果を示す。 (5) 多くのβーラクタマーゼ生産性グラム陰性菌(たと
えばエシェリヒア属,エンテロバクター属,セラチア属,
プロテウス属など)に対しても高い活性を有している。
特にシュードモナス属微生物に対しては従来からアミカ
シン，ゲンタマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物
質が用いられてきたが、本発明の化合物〔I〕はこれら
のアミノグリコシド類に匹敵する抗菌力を示すばかりで
なく、人および動物に対する毒性がアミノグリコシド類
よりも格段に低いので、大きな利点を持っている。また
本発明の抗菌性化合物〔I〕は優れた安定性を有する、
血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、組織移行性が
顕著であるなどの特徴をも有している。

【００４５】上記したような特徴を有する本発明の化合
物〔I〕のうち、以下(1)−(4)に示す構造を有するもの
は最も優れた化合物群である。

【化４２】〔式中、Ｒ^２およびＲ²'は同一または異なってアミノ
基、ウレイド基、カルバモイル基、グリシルアミノ基ま
たはホルミルアミノ基を示す〕で表される基である化合
物〔I〕である。本発明の化合物〔I〕は公知のペニシリ
ン剤,セフアロスポリン剤と同様に注射剤,カプセル剤,
錠剤,顆粒剤として非経口または経口的に投与できる。
投与量は前記したような病原性細菌に感染した人および
動物の体重１kgあたり０．５〜８０mg／日,より好まし
くは１〜２０mg／日を１日３〜４回に分割して経口投与
すればよい。注射剤として用いられる場合の担体は、た
とえば蒸留水,生理食塩水などが用いられ、カプセル剤,
粉剤,顆粒剤,錠剤として用いられる場合は、公知の薬理
学的に許容される賦形剤(たとえばデンプン,乳糖,白糖,
炭酸カルシウム,リン酸カルシウムなど),結合剤(たとえ
ばデンプン,アラビアゴム,カルボキシメチルセルロ−
ス,ヒドロキシプロピルセルロ−ス,結晶セルロ−スな
ど),滑沢剤(たとえばステアリン酸マグネシウム,タルク
など),破壊剤(たとえばカルボキシメチルカルシウム,タ
ルクなど)と混合して用いられる。

【００４６】

【実施例】本発明はさらに下記の参考例,実施例で詳し
く説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発
明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱し
ない範囲で変化させてもよい。参考例,実施例のカラム
クロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ (Ｔhin Ｌa
yer Ｃhromatography, 薄層クロマトグラフィー)によ
る観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣ
プレ−トとしてメルク(Ｍerck)社製の６０Ｆ₂₅₄を、展
開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒と
して用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用
した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキ−ゼ
ルゲル６０(７０〜２３０メッシュ)を用いた。“セファ
デックス"はファルマシア・ファイン・ケミカルズ社(Ｐ
harmacia Ｆine Ｃhemicals)製である。ＸＡＤ−２樹
脂はロ−ム・アンド・ハ−ス社製(Ｒohm ＆Ｈaas
Ｃo．)製である。ＭＣＩゲルＣＨＰ−２０Ｐは三菱化成
製である。ＮＭＲスペクトルは内部または外部基準とし
てテトラメチルシランを用いてＧemini ２００型スペク
トロメ−タ−で測定し、全δ値をppmで示した。混合溶
媒において( )内に示した数値は各溶媒の容量混合比で
ある。また溶液における％は溶液１００ml中のg数を表
わす。また参考例,実施例中の記号は次のような意味で
ある。 s :シングレット(singlet) d :ダブレット(doublet) t :トリプレット(triplet) q :クワルテット(quartet) ＡＢq :ＡＢ型クワルテット(ＡＢ type quartet) d．d :ダブルダブレット(double doublet) m :マルチプレット(multiplet) bs :ブロ−ドシングレット(broad singlet) Ｊ :カップリング定数(coupling constant) Ｈz :ヘルツ(Ｈerz) DMSO:ジメチルスルホキシド(dimethyl sulfoxide)

【００４７】試験例１試験化合物最小阻止濃度（ＭＩＣ：minimal inhibitory
concentration）は寒天希釈法（agar dilution metho
d）により決定された。即ち、順次薄められた試験化合
物の水溶液１．０mlをシャーレ（petri dish）に注ぎ、
次にトリプティカーゼソイアガー（Trypticase soy
agar）９．０mlを注いで混ぜた。その混合寒天プレー
ト上に、試験菌の懸濁液（約１０⁶ＣＦＵ／ml）を塗沫
した。３７℃で一夜培養（incubation）した後、試験菌
の増殖を完全に阻害する試験化合物の最低濃度をＭＩＣ
とした。試験菌： (１)スタフィロコッカスアウレウス３０８Ａ−１ (Staphylococcus aureus ３０８Ａ−１)（ＭＳＳ
Ａ） (２)スタフィロコッカスアウレウスＮ−１３３ (Staphylococcus aureus Ｎ−１３３)（ＭＲＳＡ）対照化合物１：セフタジジム（ＣＡＺ）対照化合物２：セフピロム（ＣＰＲ）この結果より、本発明のセフェム化合物〔I〕またはそ
の塩もしくはエステルは臨床上重要視されている病原性
細菌の代表的な菌株に対してバランスよく優れた抗菌作
用を示すことが明らかである。

【００４８】参考例１Ｎ−イソプロポキシフタルイミドＮ−ヒドロキシフタルイミド（２０．４ｇ）をジメチル
スルホキシド（３５０ml）に溶解し、炭酸カリウム（１
７．３ｇ）を加え、室温で３０分間かき混ぜた。ついで
２−ブロモプロパン（１１．７ml）を加え、５０℃の浴
上で１時間かき混ぜた。２−ブロモプロパン（１１．７
ml）を追加し、５０℃の浴上でさらに２時間かき混ぜ氷
水（１リットル）中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽
出液は飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し残留物にｎ−ヘキサンを加え
析出した結晶をろ取し標題化合物（２４．６ｇ）を得
た。融点：５２−５３℃ ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ：1.28(6H,d,J=6.2Hz), 4.44(1H,
m), 7.86(4H,s) 元素分析値：Ｃ₁₁Ｈ₁₁ＮＯ₃として計算値：Ｃ，64.38 ；Ｈ，5.40 ；Ｎ，6.83 実測値：Ｃ，64.44 ；Ｈ，5.38 ；Ｎ，6.90

【００４９】参考例２イソプロポキシアミン塩酸塩Ｎ−イソプロポキシフタルイミド（２２．０ｇ）をエタ
ノール（９５ml）に溶解し、ヒドラジン・１水和物
（５．２ml）を加え、５分間加熱還流した。ついで濃塩
酸（１１．４ml）を加え、さらに５分間加熱還流した
後、熱水（３７．０ml）を加え室温にもどした。不溶物
をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチ
ルから再結晶して標題化合物を結晶として得た（１０．
５ｇ）。融点：８７−８８℃ ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ：1.23(6H,d,J=6.2Hz), 4.35(1H,
m), 10.01(3H,bs) 元素分析値：Ｃ₃Ｈ₉ＮＯ・ＨＣlとして計算値：Ｃ，32.30 ；Ｈ，9.03 ；Ｎ，12.55 実測値：Ｃ，32.59 ；Ｈ，8.88 ；Ｎ，１２．７０

【００５０】参考例３２−（５−アミノ−１，２,４−チアジアゾール−３−
イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシイミノ酢酸３−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イ
ル）クマリン（７．０ｇ）をエタノール（５６ml）に懸
濁し、１Ｎ水酸化ナトリウム（５７．１ml）を加え、４
０℃で１時間かき混ぜた。ついで氷冷下にクロロ炭酸エ
チル（２．８６ml）を加え、１５分間かき混ぜ、１Ｎ塩
酸（２８．６ml）及びジクロロメタン（８８ml）を加え
た。ジクロルメタン層を分取し水層は再度ジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を合わせて、ドライアイス−アセ
トン浴で冷却下に１時間オゾンを通じた後、１５分間窒
素を通じ過剰のオゾンを除いた。酢酸ナトリウム（２．
３５ｇ）とメチルスルフィド（１４ml）を加え、ヨー化
カリウム−デンプン紙が陰性を示すまで室温でかき混ぜ
た。反応液を水で抽出し、抽出液は酢酸エチルで洗浄
し、イソプロポキシアミン塩酸塩（３．４７ｇ）、酢酸
ナトリウム（２．５７ｇ）を加えた。室温で１．５時間
かき混ぜた後、酢酸ナトリウム（０．７ｇ）を加え再び
酢酸エチルで洗浄した。氷冷下に濃塩酸でｐＨ１とし、
食塩を加えて飽和させた後、酢酸エチルで抽出した。抽
出液は硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残留
物にヘキサンを加え標題化合物を結晶として得た（４．
８６ｇ）。融点：１５２−１５４℃ ＩＲ（KBr）cm^-1：3425, 2990, 1720, 1620 ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ：1.23(6H,d,J=6.2Hz), 4.40(1H,
m), 8.18(2H,s)

【００５１】参考例４２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２（Ｚ）−イソプロポキシイミノチオ酢酸Ｓ−
（２−ベンゾチアゾリル）エステル２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２（Ｚ）−イソプロポキシイミノ酢酸（４．６
ｇ）をアセトニトリル（１２０ml）に懸濁し、トリｎ−
ブチルアミン（１０．０ml）を滴加した。ついで２−ベ
ンゾチアゾリルジスルフィド（８．６４ｇ）を加え、−
１０℃で亜リン酸トリエチル（５．１４ml）を滴加し
た。−１０°〜０℃で２時間かき混ぜ、析出した粉末を
ろ取し、冷アセトニトリル、ヘキサンで洗浄して標題化
合物を得た（５．５２ｇ）。ＩＲ（KBr）cm^-1：3400, 3150, 2990, 1700, 1620 ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ：1.28(6H,d,J=6.4Hz), 4.50(1H,
m), 7.58(2H,m), 8.07(1H,m), 8.21(1H,m), 8.30(1H,s)

【００５２】参考例５ナトリウム７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシ
イミノアセトアミド〕−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート７β−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（２．３０ｇ）を水（３０ml）に懸濁
し、氷冷下１Ｎ水酸化ナトリウムを加えｐＨ８に調製し
た。ついで２−〔５−アミノ−１,２,４−チアジアゾー
ル−３−イル〕−２（Ｚ）−イソプロポキシイミノチオ
酢酸Ｓ−（２−ベンゾチアゾリル）エステル（４．１
７ｇ）及びテトラヒドロフラン（６５ml）を加え、室温
で１９時間かき混ぜた。テトラヒドロフランを減圧下に
留去し、不溶物をろ去した。ろ液は酢酸エチルで洗浄
後、約１０mlまで減圧濃縮し、ＭＣＩゲルＣＨＰ−２０
Ｐカラムクロマトグラフィーに付した。水で溶出し目的
分画を集め減圧濃縮、凍結乾燥して３．３２ｇの標題化
合物を得た。ＩＲ（KBr）cm^-1：3400, 1760, 1660, 1600 ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ：1.24(3H,t,J=7.2Hz), 1.27(3H,
d,J=4.4Hz), 3.77と4.16(2H,ABq,J=12.4Hz), 4.39(1H,
m), 4.93(1H,d,J=5.2Hz), 5.98(1H,dd,J=5.2Hzと8.8H
z), 6.10(1H,bs), 8.15(2H,s), 9.39(1H,d,J=8.8Hz) 元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₆Ｏ₆Ｓ₂Ｎa・１.５Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ，36.66 ；Ｈ，4.10 ；Ｎ，17.10 実測値：Ｃ，36.58 ；Ｈ，4.22 ；Ｎ，17.28

【００５３】参考例６Ｎ−（１−エチルプロポキシ）フタルイミドＮ−ヒドロキシフタルイミド（３９．６ｇ）、３−ペン
タノール（２１．４ｇ）、トリフェニルホスフィン（６
３．７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液に氷冷下ジエチル
アゾジカルボン酸（４２．３ｇ）を滴下した。室温で２
時間かき混ぜ、さらにジエチルアゾジカルボン酸（４．
２３ｇ）を追加した。室温で２４時間かき混ぜ減圧下に
溶媒を留去した。残留物にイソプロピルエーテルを加え
析出した結晶を濾去。濾液は減圧濃縮し酢酸エチル（１
リットル）に溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付
しジクロルメタン−メタノール（３０：１）で溶出し目
的分画を集め標題化合物を油状物として得た（２８．０
ｇ）。ＩＲ(neat)cm^-1：2960, 2940, 2875, 1780, 1730 ＮＭＲ(CDCl₃)δ：1.05(6H,t,J=7.2Hz), 1.73(4H, m),
4.15(1H, m), 7.73(2H,m), 7.85(2H,m)

【００５４】参考例７１−エチルプロポキシアミン塩酸塩Ｎ−（１−エチルプロポキシ）フタルイミド及びヒドラ
ジンから参考例２と同様にして標題化合物を得た（収率
５９．５％）。融点：５６−５８℃ ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：0.86(6H,t,J=7.2Hz), 1.59(4H,m),
3.99(1H,m), 11.04(3H,bs)

【００５５】参考例８２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２（Ｚ）−（１−エチルプロポキシイミノ）酢
酸３−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）クマリン及び１−エチルプロポキシアミン塩酸塩
から参考例３と同様にして標題化合物を結晶として得
た。融点：１３６−１３７℃ ＩＲ(KBr)cm^-1：3300, 3200, 1720, 1620 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：0.87(6H,t,J=7.4Hz), 1.58(4H,m),
4.02(1H,m), 8.18(2H,s)

【００５６】参考例９２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２（Ｚ）−（１−エチルプロポキシイミノ）チ
オ酢酸Ｓ−（２−ベンゾチアゾール）エステル２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２（Ｚ）−（１−エチルプロポキシイミノ）酢
酸から参考例４と同様にして定量的に標題化合物を得
た。ＩＲ(KBr)cm^-1：3250, 3100, 2950, 1700, 1610 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：0.89(6H,t,J=7.2Hz), 1.64(4H,m),
4.15(1H,m), 7.60(2H,m), 8.06(1H,m), 8.22(1H,m),
8.32(2H,s)

【００５７】参考例１０ナトリウム７β〔２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−（１−エチルプ
ロポキシイミノ）アセトアミド〕−３−ヒドロキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート７β−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸及び２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール）−２（Ｚ）−（１−エチルプロポキシイ
ミノ）チオ酢酸Ｓ−（２−ベンゾチアゾリル）エステル
から参考例５と同様にして標題化合物を得た（４１．８
％）。ＩＲ(KBr)cm^-1：2920, 2360, 1760, 1665 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：0.88(6H,m), 1.60(4H,m), 3.21と
3.45(2H,ABq,J=17.6Hz),3.73と4.14(2H,ABq,J=12.6Hz),
3.99(1H,m), 4.93(1H,d,J=4.8Hz), 5.57(1H,dd,J=4.8
と8.4Hz), 6.23(1H,bs), 8.15(2H,ｓ), 9.35(1H,d,J=8.
4Hz) 元素分析値：Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₆Ｏ₆Ｓ₂Ｎａ・３Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ，３７．３６；Ｈ，４．９８；Ｎ，１５．３
８実測値：Ｃ，３７．５３；Ｈ，４．８７；Ｎ，１５．５
７

【００５８】実施例１７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール
−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ホルミルアミノイミダゾ〔１，２
−ｂ〕ピリダジニウム−１−イル）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート

【化４３】ナトリウム７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシ
アセトアミド〕−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート（６９７mg），３−ホルミルア
ミノイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン（２９２mg）の
ジメチルスルホキシド（１１ml）溶液に、エチル−ｏ−
フェニレンホスフェート（９００mg）のＤＭＳＯ（０．
３ml）溶液を滴加し、室温で２４時間かき混ぜた。エー
テルを加え上澄み液を除き、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付した。アセトンついで含水アセ
トン（３０〜３５％）で溶出し目的分画を集め減圧濃縮
した。残留物をＭＣＩゲルＣＨＰ−２０Ｐカラムクロマ
トグラフィーに付し、２０％エタノールで溶出して目的
分画を集め減圧濃縮ついで凍結乾燥して標題化合物（２
２５mg）を得た。ＩＲ（KBr）cm^-1：3400, 1770, 1670, 1640, 1600 ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ：1.19(6H,d,J=6.2Hz), 3.05と3.4
0(2H,ABq,J=18.4Hz), 4.33(1H,m), 4.99(1H,d,J=4.4H
z), 5.27と5.55(2H,ABq,J=15.8Hz), 5.66(1H,dd,J=4.4H
zと8.0Hz), 7.92(1H,dd,J=4.4Hzと9.8Hz), 8.11(2H,s),
8.52(1H,s), 8.84(1H,s), 9.10(1H,d,J=4.4Hz), 9.37
(1H,d,J=9.8Hz), 9.47(1H,d,J=8.0Hz) 元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₁₀Ｏ₅Ｓ₂・２.５Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ，41.78 ；Ｈ，4.51 ；Ｎ，２３．２０実測値：Ｃ，４１．４８；Ｈ，4.37 ；Ｎ，23.47

【００５９】実施例２７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール
−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−アミノイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピ
リダジニウム−１−イル）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート

【化４４】７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール
−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ホルミルアミノイミダゾ〔１，２
−ｂ〕ピリダジニウム−１−イル）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（１７０mg）をメタノール
（７．５ml）に懸濁し、氷冷下１Ｎ塩酸（３．８ml）を
加え室温で７時間かき混ぜた。１Ｎ水酸化ナトリウムで
ｐＨ４に調製後、メタノールを減圧留去し、残留物をＭ
ＣＩゲルＣＨＰ−２０Ｐカラムクロマトグラフィーに付
した。２０％エタノールで溶出する目的分画を集め減圧
濃縮ついで凍結乾燥して標題化合物（１２０mg）を得
た。ＩＲ（KBr）cm^-1：3400, 1770, 1660, 1610 ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ：1.20(6H,d,J=6.4Hz), 3.02と3.4
0(2H,ABq,J=16Hz), 4.36(1H,m), 4.99(1H,d,J=4.8Hz),
5.15と5.35(2H,ABq,J=15.4Hz), 5.64(1H,dd,J=4.8Hzと
8.0Hz), 6.39(2H,s), 7.65(1H,dd,J=3.2Hzと9.6Hz), 7.
87(1H,s), 8.14(2H,s), 8.90(1H,d,J=3.2Hz), 8.98(1H,
d,J=9.6Hz), 9.43(1H,d,J=8Hz) 元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₁₀Ｏ₅Ｓ₂・Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ，43.74 ；Ｈ，4.20 ；Ｎ，24.29 実測値：Ｃ，43.77 ；Ｈ，4.47 ；Ｎ，２４．５８

【００６０】実施例３７β−〔２−（５−アミノ−１，２,４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシイミノアセ
トアミド〕−３−（６−アミノ−３−ホルミルアミノイ
ミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニウム−１−イル）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート

【化４５】ナトリウム７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシ
アセトアミド〕−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート、６−アミノ−３−ホルミルア
ミノイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン及びエチル−ｏ
−フェニレンホスフェートから実施例１と同様にして標
題化合物を得た（収率２１．７％）。ＩＲ（KBr）cm^-1：3400, 1770, 1610 ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ：1.21(6H,d,J=6.2Hz), 3.06と3.3
8(2H,ABq,J=17.2Hz), 4.35(1H,m), 4.98(1H,d,J=4.6H
z), 5.14と5.38(2H,ABq,J=14.2Hz), 5.65(1H,dd,J=4.6H
zと8.4Hz), 7.16(2H,s), 7.18(1H,d,J=9.8Hz), 8.11(2
H,s), 8.43(2H,s), 8.80(1H,d,J=9.8Hz), 9.46(1H,d,J=
8.4Hz) 元素分析値：Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₁₁Ｏ₆Ｓ₂・４.５Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ，38.71 ；Ｈ，4.72 ；Ｎ，22.57 実測値：Ｃ，38.96 ；Ｈ，4.85 ；Ｎ，22.38

【００６１】実施例４７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール
−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシイミノアセト
アミド〕−３−（３，６−ジアミノイミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリダジニウム−１−イル）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート

【化４６】７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール
−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシイミノアセト
アミド〕−３−（６−アミノ−３−ホルミルアミノイミ
ダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニウム−１−イル）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレートを実施例２と同
様にして標題化合物を得た（収率５６．４％）。ＩＲ（KBr）cm^-1：3400, 1770, 1610 ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ：1.21(6H,d,J=6.2Hz), 2.98と3.3
6(2H,ABq,J=17.2Hz), 4.34(1H,m), 4.98(1H,d,J=4.8H
z), 5.02と5.21(2H,ABq,J=14Hz), 5.63(1H,dd,J=4.8Hz
と8.4Hz), 5.75(2H,s), 6.97(2H,s), 6.98(1H,d,J=9.8H
z), 7.51(1H,s), 8.12(2H,s), 8.52(1H,d,J=9.8Hz), 9.
41(1H,d,J=8.4Hz) 元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₁₁Ｏ₅Ｓ₂・３.５Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ，39.62 ；Ｈ，4.75 ；Ｎ，24.20 実測値：Ｃ，39.45 ；Ｈ，4.83 ；Ｎ，24.04

【００６２】実施例５７β〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシイミノアセト
アミド〕−３−（イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニウ
ム−１−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート

【化４７】７β−アミノ−３−（イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジ
ニウム−１−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（９１８ｍｇ）を５０％アセトン水溶液（９ｍｌ）
に溶解し、氷冷下にトリｎ−ブチルアミン（０．９５１
ｍｌ）、２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２（Ｚ）−（イソプロポキシイミノ）
チオ酢酸Ｓ−（２−ベンゾチアゾリル）エステル（４１
７ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（６ｍｌ）を加えた。
室温で２時間かき混ぜシリカゲルクロマトグラフィーに
付し含水アセトンで溶出した。目的分画を集め減圧下に
アセトンを除き、残留物をＭＣＩゲルＣＨＰ−２０Ｐク
ロマトグラフィーに付し、２０％エタノールで溶出して
目的分画を集め減圧濃縮ついで凍結乾燥して標題化合物
（２５７ｍｇ）を得た。ＩＲ(KBr)cm^-1：3400, 1770, 1670, 1610 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：1.21(6H,d,J=6.2Hz), 4.34(1H,m),
5.00(1H,d,J=4.6Hz), 5.27と5.48(2H,ABq,J=14.4Hz),
5.67(1H,dd,J=4.6と8.8Hz), 7.97(1H,dd,J=4.9と9.2H
z), 8.15(2H,s), 8.77(2H,s), 9.06(1H,d,J=4.4), 9.33
(1H,d,J=9.2Hz),9.46(1H,d,J=8.8Hz) 元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₉Ｏ₅Ｓ₂・３Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ，42.20 ；Ｈ，4.55 ；Ｎ，21.09 実測値：Ｃ，42.15 ；Ｈ，4.36 ；Ｎ，21.23

【００６３】実施例６７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシイミノアセ
トアミド〕−３−（６−アミノイミダゾ〔１，２−ｂ〕
ピリダジニウム−１−イル）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート

【化４８】ナトリウム７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポキシ
イミノアセトアミド〕−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート、６−アミノイミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン及びエチルｏ−フェニレンホ
スフェートから実施例１と同様にして標題化合物を得た
（収率２９．２％）。ＩＲ(KBr)cm^-1：3400, 1770, 1610 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：1.21(6H,d,J=6.2Hz), 3.03と3.36
(2H,ABq,J=18.2Hz), 4.33(1H,m), 4.98(1H,d,J=5.2Hz),
5.13と5.31(2H,ABq,J=15.0Hz), 5.65(1H,dd,J=5.2と8.
8Hz), 7.23(3H,m), 8.15(2H,s), 8.18(1H,d,J=1.8Hz),
8.33(1H,d,J=1.8Hz), 8.76(1H,d,J=9.6Hz), 9.47(1H,d,
J=8.8Hz) 元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₁₀Ｏ₅Ｓ₂・２．５Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ，41.78 ；Ｈ，4.51 ；Ｎ，23.20 実測値：Ｃ，41.48 ；Ｈ，4.38 ；Ｎ，23.47

【００６４】実施例７７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（Ｚ）−（１−エチルプロポキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−（３−ホルミルアミノイ
ミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニウム−１−イル）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート

【化４９】ナトリウム７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−（Ｚ）−（１−エチル
プロポキシイミノ）アセトアミド〕−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート、３−ホル
ミルアミノイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン及びエチ
ルｏ−フェニレンホスフェートから実施例１と同様にし
て標題化合物を得た（収率２５．５％）。ＩＲ(KBr)cm^-1：3400, 2970, 1760, 1660 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：0.83(6H,t,J=6.6Hz), 1.54(4H,m),
3.05と3.38(2H,ABq,J=17.6Hz), 3.96(1H,m), 4.98(1H,
d,J=5.0Hz), 5.28と5.52(2H,ABq,J=13.8Hz), 5.65(1H,d
d,J=5.0と8.8Hz), 7.92(1H,dd,J=4.2と9.8Hz), 8.11(2
H,s), 8.82(1H,s),9.09(1H,d,J=4.2Hz), 9.33(1H,d,J=
9.8Hz), 9.44(1H,d,J=8.8Hz) 元素分析値：Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₁₀Ｏ₆Ｓ₂・４．５Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ，41.43 ；Ｈ，5.07 ；Ｎ，20.13 実測値：Ｃ，41.92 ；Ｈ，5.18 ；Ｎ，20.01

【００６５】実施例８７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２（Ｚ）−（１−エチルプロポキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−（３−アミノイミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジニウム−１−イル）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート

【化５０】７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２（Ｚ）−（１−エチルプロポキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−（３−ホルミルアミノイミ
ダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニウム−１−イル）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレートを出発原料とし
て実施例２と同様にして標題化合物を得た（５９．２
％）。ＩＲ(KBr)cm^-1：3400, 3180, 1770, 1670, 1610 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：0.84(6H,t,J=7.2Hz), 1.54(4H,m),
3.01と3.39(1H,d,J=16.8Hz), 4.98(1H,d,J=5.2Hz),5.1
5と5.34(2H,ABq,J=14.2Hz), 5.65(1H,dd,J=5.2と8.0H
z), 6.39(2H,s), 7.64(1H,dd,J=4.0と9.6Hz), 7.87(1H,
s), 8.10(2H,s), 8.90(1H,d,J=4.0Hz), 8.97(1H,d,J=9.
6Hz), 9.40(1H,d,J=8.0Hz) 元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₁₀Ｏ₅Ｓ₂・３Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ，43.12 ；Ｈ，5.03 ；Ｎ，21.86 実測値：Ｃ，43.17 ；Ｈ，5.07 ；Ｎ，21.64

【００６６】実施例９７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２（Ｚ）−（１−エチルプロポキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−（６−アミノイミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジニウム−１−イル）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート

【化５１】ナトリウム７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−（１−エチル
プロポキシイミノ）アセトアミド〕−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート、６−アミ
ノイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン及びエチルｏ−フ
ェニレンホスフェートから実施例１と同様にして標題化
合物を得た（収率２１．８％）。ＩＲ(KBr)cm^-1：3350, 3180, 2970, 1770, 1670, 1610 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：0.85(6H,t,J=7.6Hz), 1.59(4H,m),
3.02と3.37(2H,ABq,J=17.6Hz), 3.95(1H,m), 4.98(1H,
d,J=4.8Hz), 5.14と5.30(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.65(1H,d
d,J=4.8と8.4Hz), 7.20(1H,d,J=9.6Hz), 7.21(2H,s),
8.12(2H,s), 8.15((1H,d,J=1.8Hz), 8.31(1H,d,J=1.8H
z), 8.75(1H,d,J=9.6Hz), 9.42(1H,d,J=8.4Hz) 元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₁₀Ｏ₅Ｓ₂・３Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ，43.12 ；Ｈ，5.03 ；Ｎ，21.86 実測値：Ｃ，42.90 ；Ｈ，4.92 ；Ｎ，21.63

【００６７】実施例１０７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２（Ｚ）−（１−エチルプロポキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−（イミダゾ〔１，２−ｂ〕
ピリダジニウム−１−イル）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート

【化５２】ナトリウム７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−（１−エチル
プロポキシイミノ）アセトアミド〕−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート、イミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン及びエチルｏ−フェニレンホ
スフェートから実施例１と同様にして標題化合物を得た
（３１．０％）。ＩＲ(KBr)cm^-1：3400, 3170, 1770, 1665, 1610 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：0.84(6H,t,J=7.4Hz), 1.56(4H,m),
3.06と3.53(2H,ABq,J=17.0Hz), 3.95(1H,m), 4.99(1H,
d,J=4.8), 5.30と5.47(2H,ABq,J=14.4Hz),5.68(1H,dd,J
=4.8と8.6Hz), 7.96(1H,dd,J=4.6と9.4Hz), 8.13(2H,
s), 8.76(2H,s), 9.05(1H,d,J=4.6Hz), 9.30(1H,d,J=9.
4Hz), 9.44(1H,d,J=8.6Hz) 元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₉Ｏ₅Ｓ₂・３Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ，44.15 ；Ｈ，4.99 ；Ｎ，20.15 実測値：Ｃ，44.21 ；Ｈ，5.01 ；Ｎ，21.36

【００６８】

【発明の効果】本発明のセフェム化合物〔I〕またはそ
の塩もしくはエステルは、シュードモナス属の菌を含む
グラム陰性菌ならびに、ブドウ球菌およびＭＲＳＡを含
むグラム陽性に対して広範囲の抗菌スペクトルと優れた
抗菌作用を有しており、これらの菌に基づく感染症に対
し有効な抗菌剤を提供することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：【化１】（式中、Ｂはヘテロ原子が１または２個の窒素原子であ
る６員芳香族複素環を示す）で表される基を示す〕で表
される化合物もしくはそのエステルまたはその塩。
【請求項２】Ｒ³がα位で分岐した低級アルキル基であ
る請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｒ³がイソプロピルである請求項１記載の
化合物。
【請求項４】Ｒ³が１−エチルプロピルである請求項１
記載の化合物。
【請求項５】【化２】ル基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】【化３】イル基である請求項１記載の化合物。
【請求項７】【化４】ル基である請求項１記載の化合物。
【請求項８】【化５】イル基である請求項１記載の化合物。
【請求項９】【化６】ルミルアミノ基で置換されていてもよい請求項１記載の
化合物。
【請求項１０】Ｒ¹がアミノ基で、Ｒ³がイソプロピルま
たは１−エチルプロピル【化７】〔式中、Ｒ²およびＲ²'は同一または異なって水素原
子，アミノ基，カルバモイル基，ウレイド基，グリシル
アミノ基またはホルミルアミノ基を示す〕で表される基
である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポ
キシイミノアセトアミド〕−３−（３−アミノイミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジニウムー１−イル）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートである請求項１記載
の化合物。
【請求項１２】７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポ
キシイミノアセトアミド〕−３−（３，６−ジアミノイ
ミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニウムー１−イル）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレートである請求項
１記載の化合物。
【請求項１３】７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−（１−エチ
ルプロポキシイミノ）アセトアミド〕−３−（３−アミ
ノイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニウムー１−イル）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートである請
求項１記載の化合物。
【請求項１４】７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−（１−エチ
ルプロポキシイミノ）アセトアミド〕−３−（３，６−
ジアミノイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニウムー１−
イル）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートで
ある請求項１記載の化合物。
【請求項１５】７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポ
キシイミノアセトアミド〕−３−（６−アミノイミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジニウムー１−イル）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートである請求項１記載
の化合物。
【請求項１６】７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポ
キシイミノアセトアミド〕−３−（５−アミノイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジニウムー１−イル）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレートである請求項１記載の
化合物。
【請求項１７】７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−（１−エチ
ルプロポキシイミノ）アセトアミド〕−３−（６−アミ
ノイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニウムー１−イル）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートである請
求項１記載の化合物。
【請求項１８】７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−イソプロポ
キシイミノアセトアミド〕−３−（イミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリダジニウムー１−イル）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレートである請求項１記載の化合物。
【請求項１９】一般式：【化８】〔式中の記号は請求項１記載と同意義〕で表される化合
物またはその塩もしくはエステルと一般式：【化９】〔式中の記号は請求項１記載と同意義〕で表されるカル
ボン酸またはその塩もしくは反応性誘導体とを反応させ
ることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
【請求項２０】一般式：【化１０】〔式中、Ｒ⁵は水酸基、アシルオキシ基、カルバモイル
オキシ基、置換カルバモイルオキシ基またはハロゲン原
子を示し、他の記号は請求項１記載と同意義〕で表され
る化合物もしくはそのエステルまたはその塩と置換され
ていてもよい一般式：【化１１】〔式中の記号は請求項１記載と同意義〕で表される化合
物またはその塩とを反応させることを特徴とする請求項
１記載の化合物の製造法。
【請求項２１】請求項１記載の化合物を含有する抗菌組
成物。