TWI325782B - Use of ikb-kinase inhibitors in pain therapy - Google Patents

Description

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五、發明說明（1 ) 本發明係有關I/c B激酶抑制劑於治療疼痛上之用途。 專利申請案 WO 〇l/〇〇610、w0 01/30774 與 W0 01/68648說明可調節NF/cB之化合物。NF/cB為一種可以 活化許多種基因之雜二聚合之轉錄因子，特別指編碼促炎 細胞素如：IL-卜 IL-2、TNFa或IL-6之基因。NF«B存 在於細胞胞液中’在此與其天然抑制劑Ικ B複合。細胞受 到例如：細胞素刺激時，會造成Ικ B磷酸化，隨後因蛋白 質分解作用而降解。這種蛋白質分解作用造成NF/cB活 化’然後移動進入細胞核中，在此活化許多種促炎基因。 如：類風濕關節炎(與發炎有關）、骨關節炎、氣喘、心 肌梗塞、阿兹海默氏症或動脈硬化等疾病之NF/cB之活化 程度超過正常程度。抑制NF/cB亦可治療癌症，因為其本 身即可用於治療或可加強抑制細胞之療法。已證實風濕病 所使用之醫藥如：糖皮質激素、水楊酸鹽或金鹽等，可在 不同階段抑制活化NF/cB之訊號鏈或直接干擾基因之轉 錄。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 上述訊號鏈之第一步為分解I/cB。此磷酸化作用受到 專性Ιλ:Β激酶調節。 已有多種屬於不同物質族群之醫藥用於治療急性與慢 ::痛儘Β如此，但疼痛之療法迄今仍未有令人滿意之 ，決辦法。其特定言之歸因於市面上之止痛藥沒有足夠強 力之效果。 為了得到治療疼痛用之活性化合物，現已發現，可能 使用UB激酶抑制劑來達成此目的。特定言之’在所採用 -3-

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五、發明說明（Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裝 之病式中可a實’其效力顯然優於傳統之非類固醇消炎藥。 因此’本發明係有關以^-激酶抑制劑於製造治療疼 痛用藥物上之用途。 咸了解，"疼痛"意指急性疼痛與慢性疼痛。 慢性疼痛之實例如下： 慢性肌肉骨骼疾病，如：背痛， 與月經有關之疼痛， 與骨關節炎或類風濕關節炎有關之疼痛， 與腸發炎有關之疼痛， 與心肌發炎有關之疼痛， 與多發性硬化有關之疼痛， 與神經炎有關之疼痛， 與癌瘤及肉瘤有關之疼痛， 與AIDS有關之疼痛， 與化療有關之疼痛， 截肢疼痛， 三叉神經痛， 頭痛如：偏頭痛或 神經病變性疼痛如：帶狀痕療後神經痛 急性疼痛實例如下： 受傷後之疼痛， 手術後疼痛， 與急性痛風發作有關之疼痛，或 頷骨手術干預後之急性疼痛。 -4- 本紙張尺度遇用T H S冢標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ297公爱)-

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I/cB-激酶抑制劑實例為說明於專利申請案 01/00610與WO 01/30774中之吲唏衍生物或苯並咪唑衍生 物。 本發明尚有關以式I化合物

及/或式I化合物之立體異構型與/或式〗化合物之生理上可 对受之鹽，於製造治療疼痛之醫藥上之用途，其中 E為N原子或基團-C(R19)-， 其中R19為氫原子或基團R9， 取代基與R4中之一為式Η基團，

(II) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 D 為-C(O)- ' -S(O)-或-S(0)2-， r8為氫原子或-(CrC4)-烷基 R9為1.胺基酸之特性基團， 2.方基，其中芳基未取代或經取代， 3·具有5至14個環組員之雜芳基，其中該雜 芳基未取代或經取代， 4.具有5至12個環組員之雜環，其中該雜環 未取代或經取代， -5- 1本紙張尺度適用中國國家梅準(CNS)A4規格（210x297公«) --- 1325782 A7 B7 五、發明說明（4) 5. -(CrQ)-烷基，其中該烷基為直鏈或分 支，未取代或經下列分別獨立之基團取代 1、2或3次 5.1芳基，其中芳基未取代或經取代， 5.2 具有5至14個環組員之雜芳基，其 中該雜芳基未取代或經取代， 5.3 具有5至12個環組員之雜環，其中 雜環未取代或經取代， 5.4 -O-R"， 5.5 =0， 5.6鹵素， 5.7 -CN， 5.8 -CF3， 5.9 -S(0)x-Ru，其中X為整數零、1或2, 5·10 -C(0)-0-Ru， 5.11 -C(0)-N(R")2， 5.12 -C(0)-Rn > 5.13 -N(RU)2， 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 5.14 -(C3-C6)-環烷基， 5.15如下式基團

-6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1325782 A7 B7 五、發明說明（5) • 或 5.16如下式基團 R" 其中 R"為a)氫原子， b) (CVC}烷基，其中烷基未取代或經下列分 別獨立之基團取代1、2或3次 1. 芳基，其中芳基未取代或經取代， 2. 具有5至14個環組員之雜芳基， 3. 具有5至12個環組員之雜環， 4. 鹵素， 5. -N-(CrC6)n-烷基，其中η為整數零、1 或2且烷基未取代或經下列分別獨立 之基團取代1、2或3次：鹵素或 -C(0)-0H， 6. -0-(Ci-C6)-烧基或 7. -C(0)-0H， c) 芳基，其中芳基未取代或經取代， d) 具有5至14個環組員之雜芳基，或 e) 具有5至12個環組員之雜環， 若為(Rn)2時，R11分別獨立如a)至e)之定義， Z為 1.芳基，其中芳基未取代或經取代 2. 具有5至14個環組員之雜芳基，其中該雜 芳基未取代或經取代， 3. 具有5至12個環組員之雜環，其中該雜 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1325782 A7 B7 五、發明說明（6) 環未取代或經取代， 4. -(CrC6)-烷基，其中該烷基經取代或未取 代， 5. -C(0)-R"， 6. -CXCO-O-R11，或 7. -C(0)-N(Rn)2 或 R8與R9及其分別附接之氮原子與碳原子共同形成一 個式Ila雜環 (Ha)

其中D A B X Y 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與Z如上述式II定義， 為氮原子或基團-ch2-， 為氧原子、硫原子、氮原子或基團-ch2-， 為氧原子、硫原子、氮原子或基團-ch2-， 不存在或為氧原子、硫原子、氮原子或基團 -CH2-，或 X與Y共同形成笨基' 1,2-二畊、1，3-二畊或1，4-二 畊基團， 其中由N、A、X、Y、B與碳原子形成之環系不含一個以 上之氧原子，當A為氮原子時，X不為氧原子、硫原子或 氮原子，不含一個以上之硫原子，且含有1、2、3或4個 氮原子，其中氧原子與硫原子不同時存在， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 計 線 1325782 A7 B7 五、發明說明（7) 其中由N、A、X、Y、B與碳原子形成之環系未取代或經 (CrC8)烷基分別獨立取代1、2或3次，其中烷基未取代或 經下列基團取代1或2次 1.1. -OH， 1.2. -(CrC8)烷氧基， 1.3. 鹵素， 1.4. -N〇2， 1.5. -NH2， 1.6. -CF3- 1.7. 亞甲二氧基， 1.8. -C(O)， 1.9. -C(0)-CH3， 1.10. -(CrC4)-烷氧羰基， 1.11. -CN， 1.12. -C(0)-0H， 1.13. -C(0)-NH2， 1.14. 四吐基， 1.15. 苯基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.16. 苯氧基， 1.17. 笨甲基或 1.18. 笨曱氧基或 R9與Z及其分別附接之氮原子共同形成一個式lie雜環 •9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325782 五、發明說明（8)

其中D、R8與Rn如上述式定義’ τ為氧原子、硫原子、氮原子或基團_ch2-， w為氧原子、硫原子、氮原子或基團-CH2-, V不存在或為氧原子、硫原子、氮原子或基團 -CH】-’或 T與v或V與W共同形成苯基、1,2-二畊、1，3-二畊 或1,4-二畊基團， 其中由N、T、V、w與兩個碳原子形成之環系不含一 個以上之氧原子，不含一個以上之硫原子，且含有i、 2、3或4個氮原子，其中氧原子與硫原子不同時存在’ 且其中由N、Τ、V、W與兩個碳原子形成之環系未取 代或經如上述1_1_至U8所定義之取代基分別獨立取 代1、2或3次， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 且各例中之其他取代基汉1、R2、尺3與R4分別獨立為 氫原子 鹵素， -(Ci_C6)-貌基 1. 2. 3. 4. 5. 具有5至14個環組員之雜芳基，其中 未取代或經取代， 土令 具有5至12個環组員之雜環其巾雜環為未取 本紙張尺度適用中國B家標準(CNS)A4規格 •10. 1325782 A7 B7 五、發明說明（9) 代或經取代， 6. -N〇2， 7. -CN， 8. -O-(C0-C4)-烷芳基， 9. -0-(CrC4)-烷基， 10. -0-R11， 11_ -N(Ru)2， 12. -S(0)r-Rn，其中r為整數零、1或2，或 13· -CF3， R5為1. 氫原子， 2. -OH 或 3. =0，且 R6為1.芳基，其中芳基為未取代或經取代， 2. 苯基，其係經下列基團取代1或2次 2.1 -CN， 2.2 -N〇2， 2.3 -CKQ-Q)-烷基， 2.4 -N(Rn)2， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.5 -NH-C(0)-Rn » 2.6 -S(0)s-Ru，其中s為整數零、1或2， 2.7 -C(0)-Rn 或 2.8 -(C丨-C4)-烷基-NH2， 3. 具有5至14個環組員之雜芳基，其係未取代或 經取代1、2或3次，或 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325782 A7 B7 五、發明說明（10) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.具有5至12個環組員之雜環，其係未取代或經 取代1、2或3次》 本發明尚有關根據本發明式I化合物之用途，其中 E為N原子或基團_C(R19)-, 其中R19為氫原子或基團r9， 取代基R1、R2、R3與R4中之一為式π基團，其中 D 為-C(O)·、-S(O)-或-S(〇)2·， R8為氫原子或-(CVCU)-烷基， R9為1·胺基酸之特性基團’其係衍生自下列天然胺 基酸：丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、 苯基丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、絲胺酸、蘇胺 酸、半胱胺酸、曱硫胺酸、天冬醯胺、麩醯胺、 離胺酸、組胺酸、精胺酸、麩胺酸與天冬胺酸， 胺基酸之特性基團，其係衍生自下列非天然胺 基酸，如：2-胺基-己二酸、2-胺基丁酸、2-胺基 異丁酸、2,4-二胺基丁酸、2,3-二胺基丙酸、 1，2,3,4-四氫異喳咁-ΐ_羧酸、ι，2,3,4-四氫異喳咁 •3-羧酸、2-胺基庚二酸、3-(2-噻吩基)丙胺酸、 3-(3-噻吩基）丙胺酸、肌胺酸、哌啶酸、2-胺基 庚酸、羥基離胺酸、N-曱基異白胺酸、6-N-曱基 離胺酸、正白胺酸、N-甲基纈胺酸、正纈胺酸、 鳥胺酸、別異白胺酸、4-羥基脯胺基、別-羥基 離胺酸、別·蘇胺酸、3-羥基脯胺基、3-(2-萘基） 丙胺酸、3-(1-萘基丙胺酸）、高碳半胱胺酸、高 2. -12-

裝 計 線 1325782 A7 B7 五、發明說明（11) 碳苯基丙胺酸、高碳磺基丙胺酸、2-胺基-3-苯 基胺乙基丙酸、2-胺基-3-苯基胺基丙酸、高碳 色胺酸、磺基丙胺酸、3-(2-吡啶基）丙胺酸、3-(3-0比咬基）丙胺酸、3-(4- °比咬基）-丙胺酸、 phosphinothricin(L-2-胺基-4-羥甲基葉膦酿基丁 酸）、4-氟苯基丙胺酸、3-氟-苯基丙胺酸、2-氟 苯基丙胺酸、4-氣苯基丙胺酸、4-硝基苯基丙胺 酸、環己基丙胺酸、4-胺基苯基丙胺酸、瓜胺酸、 5-氟色胺酸、5-甲氧基色胺酸、甲硫胺酸颯、甲 硫胺酸亞砜、或-NH-NRH-COlsKR1^，其中R11 如下述定義， 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 3.芳基，其係選自下列：蒽基、聯苯基、2_聯苯基、 3-聯苯基、4-聯苯基、芴基、萘基、丨_萘基、2-萘基或苯基，其中芳基為未取代或經下列相同 或相異基團取代1、2或3次：烷 基、-C(0)、=0、-NH-(C丨_C4)-烷基、-NH-((CrC4)-烧基)2、-(CrC8)-烧基、-(Ci-Cs)-院氧基、鹵素、 硝基、胺基、三氟曱基、羥基、-CF3、羥基-(C rC4)-烷基，如：羥甲基或1-羥乙基或2-羥乙基、亞 甲二氧基、伸乙二氧基、甲醯基、乙醯基、氰 基、羥羰基、胺羰基、-(Ci-C4)-烷氧羰基、苯基、 笨氧基、苯甲基、苯甲氧基、-SCC^x-R11，其中 X 為整數零、1 或 2’-0-(CrC4)-烷基、-C(0)-0H、 -C(0)-0-(C 丨-C4)-炫基、-NH-CXOHCVC»)-烷基或

1325782 A7 B7 五、發明說明（12) 四吐基， 4.具有5至14個環組員之雜芳基，其中雜芳基為 未取代或經取代，且為衍生自下列之基團：吖 呼、吖β旦、苯並味吐、苯並二氧戊環、2-苯並。夫 喃、苯並噻唑、苯並噻吩、2-苯並噻吩、2-苯並 〇夸唾、yg-味咐、4 π夸咐、4 η坐咐、4咐、2-4 口夸咐、環庚[bl-5-*1比洛、二ρ丫呼、二氫ϋ比咬、3· 經基°比洛-2,4-二酮、咪°坐、4-咪°坐、咪°坐咬、咪 〇坐咐、吲》坐、弓丨哚、異嗜咐、異弓丨哚、異嗔吐、 異嗔。坐咬、異。坐、2-異°号嗤咬、異吟。坐咬、異 〇夸〇坐嗣、甲基〇米〇坐、3-(N-甲基0比洛咬）、嗎咐、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D夸吐、1，3,4-°夸二11坐、D号二嗤咬二酮、D夸二°坐嗣、 5-氧代-4,5-二氫-[1,3,4]噚二唑、5-氧代-1，2,4-噻 二唾、1，2,3,5-崎喧二嗤-2-氧化物，1-氧代-1,2-二氫-3-異醌醇、苯基吡咯、5-苯基-2-吡咯、酞 0井、六氫°比π井、六氫°比咬、°比叫' °比°坐、°比0坐 咐、η比β坐咬、η比β坐咐、σ荅D井、响咬、π比咬、〇比 咬基-Ν-氧化物、2-η比洛、3-°比嘻、"比洛咬、0比 洛咐、4,5,6,7-四氫-2-*1引°朵、四氫-嗟吩基、四。坐、 喧二β坐、嗔吐、硫嗎咐、喧吩、三°坐、三°坐_ 或三〇坐， 其中雜芳基為未取代或經衍生自下列之相同或 相異基團取代卜2或3次：-C(0)-(CrC4)-烷基、 •C(O)、=0、-NH-(C丨-C4)-烷基、-NH-((CrC4)- -14- 本紙張尺度適用中國B家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325782 A7 B7 五、發明說明（1〇 烷基)2、-(CrQ)-烷基、-(CrC8)-烷氧基、鹵素、 硝基、胺基、三氟甲基、經基、-CF3、經基-(C1-C4)-烷基，如：羥曱基或1-羥乙基或2-羥乙基、亞 甲二氧基、伸乙二氧基、甲醯基、乙醯基、氰 基、羥羰基、胺羰基、-(CrC4)-烷氧羰基、苯基、 苯氧基、笨甲基、苯曱氧基、-S(0)x-Ru，其中 X 為整數零、1 或 2^0-((^-00-烷基、-C(0)-0H、 -CXOHHCrCO-烷基、-NH-C(0)-(C丨-C4)-烷基或 四嗅基， 5. -(CrC6)-烷基，其中烷基為直鏈或分支且未取代 或經下列分別獨立之基團取代1、2或3次： 5.1 芳基，其中芳基如上述定義， 5.2 具有5至14個環組員之雜芳基，其中雜 芳基如上述定義， 5.3 -(C3-C6)-環烷基， 5.4 -O-R"， 5.5 =0， 5.6 鹵素， 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 5.7 -CN， 5.8 -CF3， 5.9 -SCC^xR11，其中X為整數零、1或2， 5.10 -C(O)-0-Rn， 5.11 -C(0)-N(Rn)2 > 5.12 -C(0)-Rn ♦ -15- 本紙張尺度適用中困0家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325782 A7 B7 五、發明說明（I4) 5.13 -N(R")2， 5.14 如下式基團

5.15 如下式基團 ~R11 其中 R11為a) 氫原子 b) (CrC6)-烷基，其中烷基為未取代經 下列基團取代1、2或3次 1. 芳基，其中芳基如上述定義， 2. 具有5至14個環組員之雜芳 基，其中雜芳基如上述定義， 3. 鹵素， 4. •NHCi-Cdn-烷基，其中η為整數 零、1或2，且烷基為未取代或 經分別獨立之鹵素或-C(0)-0H 取代1、2或3次 5. -0-(Ci-C6)-炫基或 6. -C(0)-0H， c) 芳基，其中芳基如上述定義，或 d) 具有5至14個環組員之雜芳基，其 中雜芳基如上述定義， -16- 本紙張尺度適用中國困家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1325782 A7 B7 五、發明說明（15) 若為(Rn)2時，基團R11分別獨立如a)至 d)之定義， Z為1.芳基，其中芳基如上述定義， 2. 具有5至14個環組員之雜芳基，其中雜芳基如 上述定義， 3. -(CrC6)-烷基，其中烷基為直鏈或分支且經苯基 或-OH取代1或2次， 4. -(:(0)-0-1111，或 5. -C(0)-N(Ru)2 及 R1、R2、R3與R4中其他取代基分別獨立為 1. 氫原子， 2. 鹵素， 3. -(C1-C4)-烧基， 4. 具有5至14個環組員之雜芳基，其中雜芳基如 上述定義， 5. -(CrC6)-烷基， 6. -N〇2， 7. -CN， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8. -0-(C〇-C4)-烷芳基，其中芳基如上述定義， 9. -0-(CrC4)-烷基， 10. -Ο-R"， 11. -N(Rn)2， 12. -S(0)x-Ru，其中X為整數零、1或2，或 13. -CF3， -17- 本紙張尺度適用中困國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325782 A7 B7 五、發明說明（16) R5 為 1. 2. 3. R6 為 1. 經濟部智慧財產局員工消费合作杜印製 2. 氫原子， -OH或 =0，且 芳基，其係選自萘基、1-萘基、2·萘基、苯基、 聯苯基'2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基、 或苟基， 其中芳基為未取代或經下列相同或相異基團取 代 1、2 或 3 次：-C(0)-(CrC4)_烷基、-C(0)、 =0、-NH-(CrC4)-烷基、-NH-((Ci-C4)-烷基)2、 -(Ci_C8)_烧基、-(Ci-Ce)-院氧基、_素、硕基、 胺基、三氟甲基、羥基、-CF3、羥基-(C丨-c4)·烷 基，如：羥甲基或1-羥乙基或2-羥乙基、亞甲 二氧基、伸乙二氧基、甲醯基、乙醯基、氰基、 羥羰基、胺羰基、-(Q-CO-烷氧羰基、笨基、苯 氧基、苯甲基、苯甲氧基、-SCCOx-R11，其中x 為整數零、1 或 2，-0-(CrC4)-烷基、-C(〇)_〇H、 -C(0)-0-(Cl-C4)-烷基、-NH-C(0)-(CrC4>烷基或 四唑基，或 具有5至14個環組員之雜芳基，其中雜芳基如 上述疋義，且其中雜^基為未取代或經下列相 同或相異基團取代1、2或3次： 烷基、-C(O)、=0 ' -NHJCVCO-烷基、 -nh-(((vc4)-烧基)2、-(Cl-c8)-烷基、_(CrC8)_ 烷氧基、齒素、硝基、胺基、三氟曱基、羥基、 • 18、 7紙張尺度適用τ ΚΙ Η冢標準(CNS)X4規格（21。X 297公釐） 1325782 Α7 Β7 五、發明說明（Π) -CF3、羥基-(CrC4)-烷基，如：羥甲基或1-羥乙 基或2-羥乙基、亞曱二氧基、伸乙二氧基、甲 醯基、乙醯基、氰基、羥羰基、胺羰基、-(CrC4)-烷氧羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲氧基、 -S(0)x-Ru，其中 X 為整數零、1 或 烷基、-C(0)-0H、-CXCO-O-CCrQ)-烷基、 -NH-C(0)-(C丨-C4)-烷基或四唑基。 本發明尚有關根據本發明式I化合物之用途，其中 E為N原子或基團-C(R19)-， 其中R19為氫原子， 取代基與R4中之一為式II基團，其中 R8 為氫原子， R9為1. 衍生自下列胺基酸之特性基團：組胺酸、絲胺 酸、色胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、曱硫胺酸、 天冬醯胺、麩醯胺、離胺酸、精胺酸、麩胺酸 與天冬胺酸，或 2. -(CrQ)-烷基，其中烷基為直鏈或分支或且未取 代或經下列基團取代1或2次： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 苯基， b) 衍生自下列之基團：吖呼、吖咀、苯並咪唑、 苯並嗔唾、苯並嗔吩、苯並今唾、二p丫呼、味 吐、吲哚、異0S峻、異D号嗤、嗎咐、1,3,4-11号 二嗅' 5-氧代-4,5-二氫_[1，3,4]今二嗤、吟峻、 六氫°比咬、°比喷、D比唾、°比嗅 ' 峨咬、α比嘻、 -19- 本纸張尺度適用中0國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325782 A7 B7 五、發明說明（18) D比洛咬、°比洛喷、嗔唾、硫嗎咐、嗔吩或三嗤， c) -NH(R")， d) -C(0)-R12，其中R12為萘基、苯基、嗎啡基或 啦咬基， e) -0-Ru， f) -N(R12)-苯基，其中R12如上述定義， g) -S(0)x-R12，其中X為零、1或2,且 h) -CN，或 i) -(C3-C6)-環烷基， 如上述a)、b)、d)與i)及R12定義之基團未取代或經下列基 團取代 1 或 2 次：-OH、-(Ci-C4)_炫基、-CF〗、齒素、-0-(Ci-C4)_ 烷基、-COOH、-c(o)-o-(crc4)-烷基、-NH2 或 -NH-CXOHCrCO-烷基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Z為 1. 選自下列之雜芳基：3-羥基吡咯-2,4-二酮、咪 嗓、味吐咬、米唾咐、弓丨嗓、異嗟唾、異嗔吐 啶、異哼唑、異啐唑啶、2-異嘮唑啶、異哼唑酮、 嗎咐、1,3,4-«»号二唾、11号二吐咬二嗣、崎二峻_、 1，2,3,5-噚噻二唑-2-氧化物、呤唑、5-氧代-4,5-二氫-[1，3,4]呤二唑、5-氧代-1,2,4-噻二唑 '六氫 °比併' 0比讲、°比吐·、0比嗓咬、0比唾吨、塔0井、 略唆、四峻、喧二嗅、嗔嗅、硫嗎咐、三唾或 三嗤嗣， 且雜芳基為未取代或經下列分別獨立之基團取 代1、2或3次 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 1325782 A7 B7 五、發明說明（19) 1.1 -C(0)-R15,其中R15為氫原子或-(CVQ)-烷 基， 1.2 -(CrC4)-烷基， 1.3 -0-R15,其中R15為氫原子或-(CrC4)-烷基， 1.4 -N(R15)-R16,其中R15與R16分別獨立為氫 原子或-(CrC4)-烷基， 1.5鹵素，或 1.6酮基， 2. -C(0)-R15，其中R15為氫原子或-(CrC4)-烷基， 3. -C(0)-R15，其中R15為氫原子或-(CrC4)·烷基， 或 4. -C(0)-N(R15)-R16，其中R15與R16分別獨立為氫 原子或-(CrC4)-烷基， R11 為 1. -(CrC4)-烷基， 2. R13，或 3. -N(R13)2， 其中R13分別獨立為 a) 氫原子， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) -(CrC6)-烷基， C)-(Ci_C4)-院基 _〇-(C!-C4)-烧基， dHCrQ)-烷基-N(R15)2,其中R15如上述定義， 或 eHCo-CO-烷基，其係經咪唑基、嗎啉基或苯基 取代1或2次，或 -21- 本紙張尺度適用中困國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公« ) 1325782 A7 B7 五、發明說明（20 ) R8與R9與其分別附接之碳原子共同形成式Ila之環，其係 選自：°比洛、°比洛咐、β比洛咬、°比咬、六氫。比 咬、戊間二稀、塔'啼咬、°比0井、六氫°比畊、 0比0坐、味嗅、°比嗅咐、咪11坐咐、°比嗤咬、味唾 咬、σ等哇、異υ等唾、2-異nfe坐咬、異π等β坐咬、嗎 °#、異嘆吐、0S·唾、四吐、1，2,3,5-»等喧二。坐-2-氧化物、4二吐嗣、異崎吐綱、三嗤嗣、Β号二 嗤咬二_、三吐，其係經F、CN、CF3或 COO-(C丨-C4)-烷基取代，3-羥基吡咯-2,4-二酮、 5-氧代-1，2,4-噻二唑、1,3,4-4二唑、異噻唑啶、 硫嗎咐、弓丨吐、嗔二吐、苯並味吐、4*#、三 唾、敵*4、°1·吐"#·、啥今咐、嗓吟、蝶咬、p引 哚、四氫喳啉、四氫異喳咁與異喳咁，或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R9與Z及其分別附接之碳原子共同形成式lie環，其係選 自下列：°比嘻、°比洛咐、D比洛咬、°比咬、六氫 0比咬、戊間二稀、°荅β井、癌咬、°比°井、六氫0比 〇井、〇比唾、口米唾、π比唆咐、β米嗤咐、〇比吐咬、 ρ米嗤咬、《»号吐、異1^β坐、2-異β号唾咬、異°寻°坐咬、 嗎咐、異嗔吐、嗔嗤、異喧吐唆、硫嗎咐、4丨 咕、嗔二嗤、苯並咪嗤、4咐、三β坐、敵Π井、 〇!嗅咐、〇! u号咐、嗓吟、蝶咬、，哚、四氫《! 咐、四氫異4咐、異**!咐、四唾、1，2,3,5-β号喧 二嗅-2-氧化物、Β号二嗤_、異nf啥闕、三唾嗣、 〇夸二唾咬二銅、三吐，其係經F、CN、CF3或 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325782 A7 B7 五、發明說明（21) C00-(Ci-C4)-炫基取代’ 3-經基°比哈-2,4-二飼、 1，3,4-啐二唑與5-氧代-1，2,4-噻二唑及 Ri、R2、R3與R4中其他取代基分別獨立為 1. 氫原子， 2. 鹵素， 3. -(C1-C4)-烧基’ 4. -CN， 5. -N〇2， 6. -〇-(C〇-C4)_烧基-苯基 * 7. -0-(C!-C4)_ 烧基， 8. -N-(C0-C4)-烷基-苯基， 9. -NKCVCO-烷基，或 10. -CF3， 言 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R5為1. 氫原子， 2. -0H 或 3. =0，且 R6為1. 苯基，其係經下列基團取代1或2次： 1.1 -CN， 1.2 -N〇2， 1.3 -0-(C 丨-C4)-烧基’或 1.4 -NH2，或 2. 為吡啶或嘧啶， 其中°比啶或嘧啶為未取代或經下列相同或相異基團 取代 1、2 或 3 次：-CCOHCrCj)-烷基 ' -C(O)、=0、 -23- 本紙張尺度適用中國困家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 1325782 Α7 Β7 五、發明說明（22 ) -NHKCi-CO-烷基、-NH-((C丨-C4)-烷基)2、-(CrC8)-烷 基、-(CVC8)-烷氧基、鹵素、硝基、胺基、三氟甲基、 羥基' -CF3、羥基-(CrC4)-烷基，如：羥甲基或1-羥乙基或2-羥乙基、亞曱二氧基、伸乙二氧基、甲 醯基、乙醯基、氰基、羥羰基、胺羰基' -(CVC4)-烷氧羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲氧基、 -S(0)x-R"，其中 X 為整數零、1 或 2，-0-(CrC4)-烷基、-C(0)-0H、-C(0)-0-(Ci-C4)-烷基、 -NH-C(0)-(C丨-C4)-烷基或四唑基。 本發明尚有關根據本發明式I化合物之用途，其中 E 為基團-C(R19)-， 其中R19為氫原子或R9， 取代基R1、R2、R3與R4中之一為式II基團，其中 D 為-C(O)-， R8為氫原子， Z 為 5-氧代-4,5-二氫-[1，3,4]噚二唑、-C(0)-0H 或 _c(o)-nh2， R9為1. -(CrC4)-烷基，其中烷基為直鏈或分支，且經下 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 列分別獨立之基團取代1或2次： 1.1 -S(0)-Ru，其中R11如下述定義， 1.2 -N(RU)2,其中R"如下述定義，或 1.3 η比洛，或 2. 下列胺基酸之特性基團：組胺酸、色胺酸、絲 胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、天冬醯 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7

胺、楚酿胺、離胺酸、精胺酸、麵胺酸與天冬 胺酸， RU為a)氫原子， b) -(CVQ戌基’其巾炫基為未取代紐分別獨立 之鹵素取代1至3次， c) 笨基，其中笨基為未取代或經分別獨立之齒素 或-(CrCO-炫基取代丨至3次， R1、R2、R3與R4中其他取代基分別獨立為氫原子， R為氮原子，且 R6為苯基、比咬或鳴咬， 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 其中笨基、吡啶或嘧啶為未取代或經下列相同或相 異基圏取代卜2或3次烷基、_c(〇)、 =〇、-ΝΗ-(〇ν(：4)-烧基、-NH-((Cl-C4)·燒基)2、_(CrC8)· 烷基、-(CrC8)-烷氧基、鹵素、硝基、胺基、三氟曱 基、經基、-CF3、羥基-(Cl-C4)-烷基，如：羥甲基或 1-羥乙基或2-羥乙基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、 甲醯基 '乙酿基、氰基 '羥羰基、胺羰基、_(Ci_c4)_ 烷氧羰基、苯基、苯氧基、苯曱基、苯曱氧基、 -S(0)x_R"，其中 X 為整數零、1 或 2，_〇_((：ι〇 烷基、-C(0)-0H、_C(0)-0-(CrC4)-烷基、 -NH-C(0)-(Ci-C4)_烧基或四嗤基。 本發明尚有關根據本發明式la化合物與/或式la化合 物之立體異構物與/或式la化合物之生理上可耐受之鹽之 用途 -25- 本紙張尺度適用中國B家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1325782 A7 B7 五、發明說明（24)

R21 R24 • N R22 'nXCc R31

(la) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中E與Μ相同或相異，且分別獨立為N原子或CH， R21與R31相同或相異，分別獨立為 1- 氫原子， 鹵素，-(crc4)-烷基， -CN， -CF3， -OR15，其中R15為氫原子或-(CVCO-烧基’ -N(R15)-R16,其中R15與R16分別獨立為氫原子 或-(CpC4)_ 炫•基’ -C(0)-R15，其中R15為氫原子或-(CrC4)-烷基， 或 -S(0)x-R15，其中X為整數零、1或2，R15為氩 原子或-(CrC4)-烷基， R22為1.雜芳基，其係選自：3-羥基吡咯-2,4-二酮、咪唑、 咪唾咬、味嗤啡、弓丨嗅、異喧嗤、異喧嗤咬、 異〇等唾、2-異4吐咬、異Π等唾咬、異0等吐酮、嗎 2. 4 6 8. 9. -26- 本紙張尺度適用中S國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325782 A7 B7 五、發明說明（25 ) 咐、π号β坐、1，3,4-*»号二唾、b号二唆咬二嗣、n夸二 唑酮、1，2,3,5-呤噻二唑-2-氧化物、5-氧化-4,5-二氫-[1，3,4]哼二嗤、5-氧代-1，2,4-喧二唾、六氫 0比π井、η比Π井、β比唾、D比嗤咐、η比咕咬、塔σ井' 喊唆、四唾、0S二嗤、嘆唾、硫嗎咐、三嗓或 三唾_， 且雜芳基為未取代或經下列分別獨立之基團取 代1、2或3次 1.1 -C(0)-R15，其中R15為氩原子或-(CrC4)-烷 基， 1.2 -(CrC4)·烷基， 1.3 -0-R15,其中R15為氫原子或-(CVCO-烷基， 1.7 -N(R15)-R16，其中R15與R16分別獨立為氫 原子或-(CrC4)-烷基， 1.8鹵素，或 1.9酮基， 2. -C(0)-R15，其中R15為氫原子或-(CrC4)-烷基， 3. -C(0)-0R15，其中R15為氫原子或-(CVC4)-烷基， 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 或 4. -C(0)-N(R17)-R18,其中R17與R18分別獨立為氫 原子、-(CrC4)-烷基-OH、-0-(CrC4)-烷基或 -(CrC4)-烷基， R23為氫原子或-(CrC4)-烷基， R24為1. 選自下列之雜芳基：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、 •27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325782 Α7 Β7 五、發明說明（26) 0比0坐、*»号°坐、異β号0坐、嗔°坐、異嗔唾、四吐、 1，2,3,5-°寻嗔二唾-2-氧化物，三°坐酿1、崎二嗤_、 異畤唑酮、哼二唑啶二酮、三唑、3-羥基吡咯-2,4-二_、5-氧代-1,2,4-嗔二。坐、"比咬、°比《1井、〇^咬、 ρ弓卜朵、異〃引β朵、ρ引α坐、敵β井、0έ °#·、異"I·咐、 〇|·β夸咐、4唾咐、°#咐、叶咐及此等雜芳基 之苯並稠合環戊衍生物或環己衍生物， 其中雜芳基係未取代或經下列分別獨立之基團 取代1、2或3次：-(CVQ)-烷基、-(CrO烷 氧基、齒素、頌基、胺基、三氟甲基、經基、 羥基-(crc4)-烷基、亞曱二氧基、伸乙二氧基、 曱醯基、乙醯基、氰基、羥羰基、胺羰基或 -(CrCO-烷氧羰基，或 2.選自下列之芳基：苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、 聯苯基、2-聯苯基、3-聯苯基與4-聯苯基、蒽基 與芴基，且 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該芳基係未取代或經下列分別獨立之基團取代 1、2 或 3 次：-(CVCs)-烧基、-(CVCs)-烧氧基、 鹵素、硝基、胺基、三氟曱基、經基、經基-(Ci-C4)-烷基、亞曱二氧基、伸乙二氧基、曱醯基、乙 醯基、氰基、羥羰基、胺羰基或-(CrC4)-烷氧羰 基。 本發明尚有關根據本發明式la化合物之用途，其中 E與Μ相同或相異，分別獨立為N原子或CH， -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325782 A7 B7 五、發明說明（27) R21與R31相同或相異，分別獨立如上述1.至9.之定義， R22為1.選自下列之雜芳基：咪唑、異噻唑、異呤唑、 2-異啐唑啶、異啐唑酮、1，3,4-嘮二唑、啐二嗅 啶二酮、1，2,3,5-4二唑酮、哼唑、5-氧代-4,5、 二氫-[1，3,4]呤二吐、四吐 '嗔二咬、嘆峻、：r 嗅或三吐網，且該雜芳基係未取代或經下列分 別獨立之基團取代1、2或3次： 1.1酮基， 1.2鹵素，或 1.3 -(CrC2)-烷基，或 2. -C(0)-N(R17)-R18 ’其中R17與RU分別獨立為氫 原子、-(C1-C4)-炫基-OH ' -O-A-C4)-炫基或 -(C1-C4)-烧基’ R23為 氫原子、甲基或乙基， R24為1.選自衍生自"比咬、11比叫、,咬、塔^井、η比洛、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0夫喃、嚷吩、味吐、"比吐、《»夸唾、異吟唾、嗔 唑、三唑或異噻唑之未飽和、部份飽和或完全 飽和環之雜芳基，其中該雜芳基係未取代或經 下列分別獨立之基團取代卜2或3次：-(CrC4)_ 炫* 基、-(C1-C4)-院氧基、F、Cl、I、Br、硝基、 胺基、三氟曱基、羥基、羥基-(CrC4)-烷基、亞 甲二氧基、伸乙二氧基、曱醯基、乙醯基、氰 基、羥羰基、胺羰基或-((VQ)-烷氧羰基，或 2.笨基’且該苯基係未取代或經下列分別獨立之 -29- 本紙張尺度適用肀Η國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公* ) 1325782 A7 B7 五、發明說明（28) -(CrC4)-烷基或-(CrC4)-烷氧基》 本發明尚有關根據本發明如下化合物之用途： N-[(S)-2-二苯基胺基-1·(5-氧代 _4,5_ 二氫[1，3,4]噚二唑-2-基) 乙基]-2-(2-甲基胺基嘧啶·4-基)-ΐΗ-吲呼、-5-叛醯胺，或 N-((S)-1-胺甲醯基-2-二苯基胺基乙基)_2_(2_甲基胺基，啶 -4-基)-1Η-苯並味唾-5-叛醯胺。 "自素"一詞咸了解係指氟、氣、溴或碘。"-(Ci-Cs)·•烷 基’’、"-(CrC6)-燒基"與"-(CrC4)-炫基"一詞咸了解係指其碳 鏈為直鏈或分支且分別包含i至8個、1至6個與1至4 個碳原子之烴基，如：甲基、乙基、丙基、丁基、第三丁 基、戊基、己基、庚基或辛基。"-(C〇)_烷基"一詞咸了解係 指共價鍵。環狀烷基實例為3_至6員單環，如：環丙基、 環丁基、環戊基與環己基。 經濟部智慧財產局貝Η消費合作社印製 "R8與R9與其分別附接之碳原子共同形成式IIa之雜環" 咸了解係指衍生自下列之基團：吡咯、吡咯啉、吡咯啶、咪 唑、°比唑、喝唑、異喝唑、四唑、異畤唑啉、異呤唑啶、嗎 啉、噻唑、異噻唑、異噻唑啩、嘌呤、異噻唑啶、疏嗎啉、 吡啶、六氫吡啶、吡畊、六氫吡畊、嘧啶、嗒畊、吲哚、異 吲哚、吲唑、笨並咪唑、酞啡、喳咁、異喳啉 '喳哼啉、喳 唾唯、噌啡、蝶咬、三嗤鲖、四唾、丨，2,3,5崎噻二唑_2氧 化物、啐二唑酮、異哼唑_、唠二唑咬二酮、三唑，其係經 CN ' CF3或CO〇-(C丨-C4)-院基取代，3-經基吡咯-2,4-二 鲷、5-氧代-1，2,4-噻二唑、咪唑啶、咔啉及此等雜環之笨並 -30- 1325782 A7 B7 五、發明說明（29) 稠合衍生物。 "R9與Z及其分別附接之碳原子共同形成式Uc之雜環" 咸了解係指衍生自下列之基困：吡咯、吡咯啉、n比洛咬^ 吡啶、六氫吡啶、戊間二烯 '嗒畊、嘧啶、吡畊、六氫〇比 畊、吡唑、咪唑、吡唑咁、咪唑唯、吡唑啶、咪唑啶噚 唑、異呤唑、2-異噚唑啶 '異呤唑啶、嗎咁、異嗔唾、嗔 ♦、異噻唑唉、硫嗎喷、吲嗤、噻二唾、苯並咪唾、喳啩、 三唑、酞畊、喳唑唯、喳畤咁、嘌呤、蝶啶、吲哚、四氮 喳咁、四氫異喳啉 '異喳咁、四唾、i，2,3,5-nf噻二唑_2•氧 化物、呤二吐酮、異崎嗤酮、三唾綱、3_經基η比嘻_2,4-二 酮、1，3,4-π亏一唾與5-氧代-1,2,4-嗔二峻、ρ号二唾咬二網、 三唑’其係經F、CN、CF3或CO〇-(C丨-C4)-烧基取代。 "衍生自吡啶、吡畊、嘧啶、嗒畊、吡咯、呋喃、噻吩、 咪唑、吡唑、噚唑、異噚唑、噻唑與異噻唑之未飽和、部 份飽和或完全飽和環之雜芳基n之說明咸了解係指例如下 列化合物，如：六氫°比β井、η比啥咐、p米唾咐、β比峻咬、咪 唑咬、四氫吡咬、異哼唑咁、異噚唑啶、嗎咁、異噻唑啉、 異噻唑啶、四氫“1,4-噻畊與六氫吡啶。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 "芳基"咸了解係指環中含有6至14個碳原子之芳香系 烴基。-(CVCwO-芳基實例為苯基、萘基，例如：1-萘基與 2-萘基、聯苯基，例如：2-聯苯基、3-聯苯基與4-聯苯基、 蒽基、與苟基。較佳芳基為聯苯基、萘基及特定言之苯基。 芳基，特定言之苯基，可經下列相同或相異基團取代一次 以上’較佳為取代1、2或3次：-(CrC8)-烷基，特定言之 -31- 本紙張尺度適用甲困國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚) ' ' 1325782 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 •(CrQ)-烧基，氧基’特定言之_(CrC4)-院氧基， 鹵素、硝基、胺基、三氟甲基、羥基、羥基_(Ci_C4)烷基， 如.羥f基或1-羥乙基或2-羥乙基、亞甲二氧基、伸乙二 氧基 '甲醯基' 乙醯基、氰基、羥羰基、胺羰基、_(Ci_c4)_ 烷氧羰基、苯基、苯氧基、笨曱基、笨甲氧基與四唑基。 此點同樣適用於如：芳烷基或芳羰基之基團。芳烷基特定 言之為笨甲基及1-與2-萘甲基、2-、3-與4-聯笨基甲基與 9-芴基甲基。經取代之芳烷基為例如：苯甲基及萘甲基， 其芳基部份基團經一個或多個·((^七士烷基取代，特定言之 經-(C1-C4)-烧基取代’例如：2-、3-與4-甲基苯曱基、4-異 丁基苯甲基、4-第三丁基苯曱基、4-辛基笨甲基、3,5-二甲 基笨甲基、五甲基苯甲基、2-、3-、4-、5-、6-、7-與8-甲 基-1·萘基甲基，及1-、3-、4-、5-、6-、7-與8-甲基-2-萘基 曱基，苯甲基與萘基曱基之芳基部份基團經一個或多個 -(CVC8)-烷氧基取代’特定言之_(Ci_C4)_烷氧基，例如：4_ 曱氧基苯曱基、4-新戊氧基苯甲基、3,5_二曱氧基苯甲基、 3,4-亞甲二氧基苯甲基、與2,3,4·三甲氧基苯甲基、硝基苯 曱基，例如：2-、3-與4-硝基苯甲基、自代苯甲基，例如： 2-、3-與4·氣苯曱基、2-、3-與4-氟苯甲基、3,4-二氣苯甲 基 '五氟笨曱基與三氟曱基苯曱基，例如：3_與4_三氟甲 基苯曱基及3,5-雙(三氟曱基)苯甲基。 經單取代之苯基中’取代基可位於2位置、3位置或4 位置。經雙取代之苯基可取代在2,3位置、2 4位置、2,5 位置、2,6位置、3,4位置或3,5位置上，經三取代之苯基 -32- 本紙張尺度適用中Η國冢標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1325782 A7 B7 五、發明說明（31) 之取代基可位於2,3,4位置、2,3,5位置、2,4,5位置、2,4,6位 置、2,3,6位置或3,4,5位置。 ’

有關芳基之說明亦同樣適用於二價伸芳基，例如：伸 苯基，其可呈例如：1,4-伸苯基或13_伸苯基。伸笨基 -(CrC6)-烧基特定言之指伸笨甲基)與伸笨基乙 基、（CrC6)-伸烷基苯基，特定言之亞曱基苯基 (-CH2-C6H4·)。伸苯基(CVCfi)-烯基特定言之指伸笨基乙烯基 與伸苯基丙烯基。 A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 "具有5至14個環組員之雜芳基"指具有5至14個環 組員且包含卜2、3、4或5個雜原子作為環組員之單環或 多環芳香系。雜原子實例為N、〇與S。若有數個雜原子時， 其可相同或相異。雜芳基亦可經下列相同或相異基團取代 一次或多次’較佳為1、2或3次：-(CrC8)-烷基，特定言 之-(CVCj)-貌基’ -(CrC8)-烧氧基，特定言之-((ν〇4)-烧氧 基，鹵素、硝基、-N(R1G)2、三氟甲基、羥基、羥基-(Q-CO-烷基，如：羥甲基或1-羥乙基或2-羥乙基、亞甲二氧基、 甲醯基、乙酿基、氰基、羥羰基、胺羰基、-(CrC4)-烷氧羰 基、笨基、苯氧基、苯曱基、苯甲氧基與四唑基。具有5 至14個環組員之雜芳基較佳為包含1、2、3或4，特定言 之1、2或3個選自N、〇與S中相同或相異雜原子且可經 下列相同或相異取代基取代1、2、3或4次，特定言之1 至3次之單環或雙環芳香系基團：-(CrC6)-烷基、-(CrC6)-烷氧基、氟、氣、硝基、-N(R1Q)2、三氟甲基、羥基、羥基 -(CrC4)-烷基、_(CrC4)-烷氧羰基、笨基、苯氧基、苯甲氧 -33- 本紙張尺度適用中困國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325782 A7 B7 五、發明說明（32) 基與苯甲基。特別佳之雜芳基為具有5至10個環組員之單 環或雙環芳香系基團，特定言之5至6個環組員之單環芳 香系基團’其包含1、2或3,特定言之丨或2個選自Ν' 〇與S中相同或相異雜原子且可經下列相同或相異取代基 取代 1 或 2 次：-(C「C4)-炫•基'齒素、經基、_n(R10)2、-(Ci-C4)· 院氧基、苯基、苯氧基、笨曱氧基與苯甲基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 "具有5至12個環組員之雜環"指部份飽和或完全飽和 之單環或雙環系5至12員雜環。雜原子實例為N、0與S。 該雜環係未取代或於一個或多個碳原子上或於一個或多個 雜原子上經相同或相異取代基取代。此等取代基如上述雜 芳基之相關定義。特定言之，雜環之碳原子上經下列相同 或相異取代基取代一次或一次以上，例如：1、2、3或4 次：-(cvc8)-烧基，例如：（CrC4)-烷基，_(Cl_C8)烷氧基， 例如：-((να〇-烷氧基，如：甲氧基、苯基_(Cl_C4)_烷氧基， 例如：苯甲氧基、羥基、氧代基 '鹵素、硝基、胺基或三 敗甲基’且/或其雜環之環氮原子上經下列基團取代： -((VC8)-院基’例如：-(Ci_C4)·烧基，如：甲基或乙基，經 可視需要經取代之苯基或苯基基取代，例如：苯 曱基。氮雜環亦可呈N_氧化物或呈四級鹽。 口 具有5至14個環組員之雜芳基及具有5至12個環組 員之雜環實例係指衍生自下列之基團 :0比咯、呋喃、噻吩、 味唾、°比唾、。等唑、異4唑、噻唑、異噻唑、四唑、1，2,3,5-咢嗔~°坐氧化物、三n坐_、Π寻二tr坐酮、異吟唾_、π夸二 唑啶一_ '三唑，其係經F、CN、CF3或C(0)0-(c丨-c4)- -34· 本纸張尺度翻格（210x297公釐）-- 1325782 A7 B7 五、發明說明（33) 烧基取代，3-經基°比洛-2,4-二闕、5-氧代-l，2,4-嗔二嗅、0比 啶、》比畊、嘧啶、^哚、異吲哚、吲唑、敗畊、啥咐、異 喳咁、喳啐啉、喳唑咁、噌咁、沒-咔咁及此等雜環之苯並 稠合、環戊稠合或環庚稠合之衍生物。特別佳之基團為2-或3-**比嘻基、苯基β比洛基’如：4-或5-苯基-2-nt洛基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-咪唑基、曱基咪唑基，例如：丨_甲 基-2-、-4-或-5-啼嗅基、1，3-喧唾-2-基、2·®比咬基、3-»比咬 基、4-β比咬基' 2-、3-或4-β比咬基-Ν-氧化物、2-°比啡基、 2- 、4-或5-嘴咬基、2-、3-或5-吲哚基、經取代之2-弓卜朵基， 例如：1-曱基-、5 -甲基-、5-曱氧基-、5-苯甲氧基-、5-氣_ 或4,5-二甲基-2-弓丨0朵基、1-苯甲基-2-或-3-弓丨嘴基、4,5,6,7_ 四氫-2-吲哚基、環庚[b]-5-吡咯基、2·、3-或4-喳咁基、1-、 3- 或4-異4咐基、1-氧代-1，2-二氫-3-異咬喷基、2-4«»号咐 基、2-苯並呋喃基、2-苯並噻吩基、2-苯並畤唑基或苯並嗟 唑基或二氫吡啶基、吡咯咬基，例如：2-或3-(N-甲基吡洛 啶基）、六氫吼畊基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫噻吩基與苯 並二氧戊環基。 α-胺基酸之結構通式如下： 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製

Rv^c—C00H / h2n 基團R中之α -胺基酸互不相同，其在本申請案之範圍内稱 為胺基酸之"特性基團"。當R9代表胺基酸之特性基團時， 所使用之較佳特性基團為下列天然胺基：甘胺酸、丙胺 -35- 本紙張尺度適用中國Β家標準(CNS)A4規格（21〇Χ297公爱）----- 1325782 A7 —一————______ 五、發明說明（3〇 言 經濟部智慧財產局員工消费合作社印裝 酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、苯基丙胺酸、酪胺酸、 色胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、天冬醯 胺、麩醯胺、離胺酸、組胺酸、精胺酸'麩胺酸與天冬胺 酸。特別佳為組胺酸、色胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺 酸、曱硫胺酸、天冬醯胺、麩醯胺、離胺酸、精胺酸、麩 胺酸與天冬胺酸。此外，亦可使用非天然胺基酸作為基團 R8之胺基酸之較佳特性基團，如：2-胺基·己二酸、2-胺基 丁酸、2-胺基異丁酸、2,3-二胺基丙酸、2,4-二胺基丁酸、 1，2,3,4-四氫異喳啉-1-羧酸、ι，2,3,4-四氫異喳咁-3-羧酸、2-胺基庚二酸、苯基甘胺酸、3-(2-噻吩基）丙胺酸、3-(3-噻吩 基）丙胺酸、2-(2-噻吩基)甘胺酸、2-胺基庚酸、哌啶酸、羥 基離胺酸、肌胺酸、N-甲基異白胺酸、6-N-甲基離胺酸、 N-甲基纈胺酸、正纈胺酸、正白胺酸、鳥胺酸、別異白胺 酸、別-蘇胺酸、別-羥基離胺酸、4-羥基脯胺基、3-羥基脯 胺基、3-(2-萘基）丙胺酸、3-(1-萘基丙胺酸）、高碳苯基丙胺 酸、高碳半胱胺酸、高碳磺基丙胺酸、高碳色胺酸、磺基 丙胺酸、3-(2-吡啶基）丙胺酸、3-(3-吡啶基）丙胺酸、3-(4-°比啶基)-丙胺酸、2-胺基-3-苯基胺基丙酸、2-胺基-3-苯基胺 基乙基丙酸、ph〇Sphinothricin(L-2-胺基-4-經甲基葉膦醯基 丁酸）、4-氟苯基丙胺酸、3-氟-苯基丙胺酸、2-氟笨基丙胺 酸、4-氯笨基丙胺酸、4-硝基苯基丙胺酸、4-胺基笨基丙胺 酸、環己基丙胺酸、瓜胺酸、5-氟色胺酸、5-甲氧基色胺酸、 曱硫胺酸颯、甲硫胺酸亞砜、或-NH-NRiCOlSKR%，若適 當時’其亦可經取代。天然胺基酸及非天然胺基酸具有官 -36- 本纸張尺度迴用宁國國家孫卒(CNS)^規格（2丨〇 X 297公釐） ~ 1325782 A7 B7 五、發明說明（35 能基如：胺基、經基 '叛基、氫硫基、胍基、咪唑或朵 基時，此基團亦可受保護。

此目的最好使用肽化學上常用之N-保護基作為合適之 保護基，例如：胺曱酸酯型、苯曱氧基羰基(Z)、第三丁氧 羰基(Boc)、9-芴基氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Al〇c)或酸醜 胺型’特定言之甲酿基、乙酿基或三氟乙酿基之保護基， 及炫·基型之保護基，例如：苯曱基。當R8中出現味唾基時， 例如：用於形成磺醯胺之式IV磺酸衍生物可作為保護味嗅 氣之基團，該基團則再於驗(如·氮氧化納）之存在下脱離0 訂 式I、la與lb化合物之製法說明於專利申請案w〇 01/00610與W0 01/30774。該化學反應之起始物係已知者 或很容易使用文獻中已知之方法製備。 由根據本發明所使用之I /c B激酶抑制劑所採用之模气 證明’該抑制劑適用於處理所有型式之疼痛，特定言之與 發炎過程有關之疼痛。 ' 根據本發明醫藥可經口、吸入式、經直腸或穿皮式投 藥或利用皮下、關節内、腹膜内或靜脈内注射投藥。以經 口投藥較佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明亦有關一種製造醫藥之方法，其包括由至少一 種式Ϊ或la化合物與醫藥上適用且生理上可耐受之賦形 劑’及若適當時使用之其他合適活性化合物、添加物或辅 助物質’共同形成適合投藥之型式》 合適之固體或蓋倫式劑型為膠囊 '散劑、糖衣錠、錠 劑、（微)膠囊、栓劑、糖漿、果汁、懸浮液、乳液、滴劑或 -37- 1325782 A7 ______B7_ 五、發明說明（36) 注射液，及延緩活性化合物釋出之製劑，當製備此等製劑 時’可使用常用之輔助物質，如：載劑物質、崩解劑、結 合劑、包衣劑、膨脹劑、滑動劑或潤滑劑、香料、甜味劑 與溶解劑。可述及之常用輔助物質為碳酸鎂、二氧化欽、 乳糖、甘露糖醇與其他糖類、滑石、乳蛋白、明膠、澱粉、 纖維素與其衍生物、動物性與植物性油如：魚肝油、莫花 油、花生油或芝麻油、聚乙二醇與溶劑如:無菌水與一元醇 或多元醇如：甘油。醫藥製劑最好製成單位劑型投藥，各 單位包含特定劑量之根據本發明式I化合物作為活性成 分。若為固體單位劑型如：錠劑、膠囊、糖衣錠、或栓劑 時’此劑量可至高為約1000 rng，較佳為約50 mg至300 mg，若為安瓶型之注射液時，包含至多約3〇〇 mg，較佳為 約10 mg至1〇〇 mg ^依根據式I或Ia化合物之活性而定， 治療體重70公斤成人之活性化合物每曰劑量為約20 mg至 lOOOmg，較佳為i〇〇mg至500 mge然而，較高或較低之 每曰劑量亦可能適用。每日劑量可以利用單一劑量單位一 天僅投藥一次’或投予數個較小劑量單位，或利用更細分 之劑量在預定之間隔下投藥多次。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 通常’採用質譜測定法(FAB-MS，ESI-MS)測定終產 物。溫芦係以攝氏溫度表示;RT代表室溫(22°C至26t)。所 採用之縮寫已有解說或係慣用法。藉助於下列實例更詳細 說明本發明。 -38- 本紙張尺度適用+囤困冢標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 1325782 A7 B7 五、發明說明（37) 製備實例 A_ 1.)胺基酸((S)-2-胺基-3-二笨基胺基丙酸甲酯（5》之合 成法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-苯甲氧基羰基-L-絲胺酸-；S·内酯(2) . 取54.8 g(0.209 mol)三苯基膦懸浮於600 ml乙腈中， 混合物冷卻至-35°C至-45°C，同時隔絕濕氣。於此溫度下， 在50分鐘内滴加36.4 g (0.209 mol)偶氮二緩酸二乙酯。然 後於-35°C下攪拌混合物15分鐘。慢慢滴加含50 g (0.209 mol)N-苯甲氧羰基-L-絲胺酸⑴之500 ml乙腈溶液至此混 合物中，同時使溫度不可上升至-35°C以上。所得混合物於 5°C下攪拌12小時。為了中止反應，減壓排除反應溶液中 之溶劑，粗產物經中壓矽膠層析法純化(DCM/AcCN:25/l)， 排除溶劑後，得到20.8g N-苯曱氧羰基-L-絲胺酸-/5-内酯 (2);收率 45% ;(亦參見 〇rg. Synth. 1991 (70) Iff.)，為細針 狀物。 -39- 本紙張尺度適用T困回家標準(cns)A4規格（210x297公爱） 1325782 A7 B7 五、發明說明（38) 實驗式 C„HuN〇4; M.W.= 221.2; MS (M+H) 222.卜 *H NMR(DMSO-d6)4.30(m, lH),4.45(m, 1H), 5.10 (s,2H), 5.22(m，2H),7.45 (m，5H), 8.20 (d, J = 9.8 Hz，1 H)。 (S)-2-苯甲氧羰基胺基-3-二苯基胺基丙酸（3) 取 5.0 g (22.6 mmol)絲胺酸内酯(2)與 20 g (118.2 mmol) 二苯基胺共同攪拌，混合物於100°C下加熱2小時。粗產物 經中壓矽膠層析法純化(DCM/甲醇：9/1，然後乙酸乙酯/正 庚烷：4/1)。排除溶劑後，得到3.65g(收率42%)純2-笨甲 氧幾·基胺基-3-二苯基胺基丙酸(3)。 實驗式 C23H22N204 : M.W. = 390.44 : MS (M+H) 391.2。 !H NMR (DMSO-d6) 3.85 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.9 (m，2H)，6.9 (m，5H)，7.25 (m, 10H)。 (S)-2-苯甲氧羰基胺基_3_二苯基胺基丙酸曱酯(4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於-5°C下’滴加6_5ml(89.1 mmol)亞硫醯氣至75 ml曱 醇中，攪拌混合物15分鐘。添加含3.6g(9.22mmol)2-苯甲 氧Ik基胺基-3-二笨基胺基丙酸(3)之75 ml甲醇溶液，混合 物於室溫下再攪，3小時。蒸發溶劑後，殘質溶於乙酸乙 醋t，全部經碳酸鈉溶液萃取《經急驟層析法純化(正庚烷 /乙酸乙醋7:3)，產生2.76 g (收率50%) 2-苯曱氧羰基胺基 -3·二苯基胺基丙酸曱醋(4)。 實驗式 C24H24N2〇4 : M.W. = 404.47: MSD (M+H) 405.2。 !H NMR (DMSO-d6) 3.58 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), -40- 本紙張尺度適用中因國家株年(CNS)A4規格（2i〇k29i公;--- 1325782 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（39) 4.4 (m, 1H), 4.95 (m, 2H), 6.9 (m, 6H), 7.3 (m, 9H), 7.85 (d, J =9.8 Hz, 1H)。 (S)-2-胺基-3-二苯基胺基丙酸甲酯（5) 為了脫除Z保護基，取2.7 g (6.68 mmol)Z-保護之衍生 物(4)溶於500 ml甲醇中，於氮蒙氣保護下，添加100 mg 觸媒（10% Pd(OH)2-C)。然後以大量氫氣置換惰性氣體，混 合物於氫蒙氣下振盪2小時。為了中止反應，濾出觸媒， 濃縮濾液。得到1.65 g (產量：91%) 2-胺基-3-二苯基胺基 丙酸甲酯（5)。 實驗式 C16H18N202; M.W· = 270.32: MS (M+H) 271.2。 lH NMR (DMSO-d6) 3.45 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.95 (m，1H)，6.9(m，6H)，7.3(m.，4H)。 A.2.)雜環母物質（2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5-羧 酸(10))之合成法：

-41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325782 A7 _ B7 五、發明說明（40 ) 1- 二甲胺基-4,4-二甲氧戊-1-稀·3_酮⑻ 取 100 g (〇.76mol) 3,3-二曱氧基_2_丁酮與 9〇 2g Ν Ν_ 一甲基甲酿胺二甲基縮酿(0.76 mol)於i2〇°C下共同授拌48 小時。反應中形成之甲醇利用蒸餾法連續自反應溶液中排 除。谷液冷卻時即自行結晶，添加少量庚烧有助於完全 結晶。結果產生128.24 g粗產物(收率9〇%)，未再純化 即用於反應。 貫驗式 C9H17NO3: M.W. = 187.24: MS (M+H) 188.2。 NMR (DMSO-d6) 1.22 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.10 (s, 9H), 5.39 (d, J =15 Hz, lH),7.59(d,J=15Hz, 1H) 〇 [4-(l，l-二甲氧乙基)嘴咬_1_基]甲基胺⑼ 取1.22 g(53 mmol)納溶於1〇〇 mi無水乙醇中。攪拌添 加5.8g(53mmol)曱基胍鹽酸鹽與1〇g(53 mm〇i) ^二甲胺 基-4,4-二甲氧戊-1-烯_3_酮(8)至溶液中，全部煮沸加熱4小 時。為了中止反應，蒸發乙醇。所得產物(9)未再純化即用 於下一個反應。產量：ll.5g(58mm〇1，全收量）。 實驗式 C9HI5N3〇2: M.W· = 197.24: MS (M+H) 198.2。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !H NMR (DMSO-d6) 1.45 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.10 (s, 6H), 6.75 (d, J =3 Hz, 1H), 7.0-7.1 (s(b), 1H), 8.30 (d, J = 3 Hz, 1H)。 ， -42- 1 (2-甲基胺基嘧啶·4_基)_1H•吲哚·5_羧酸（1〇) 於室溫下攪拌添加5g (25mmoI) [4-(1,1-二甲氧乙基)嘧 1325782 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（41) 啶-2-基]曱基胺（9)與3.85 g 4-肼基苯甲酸至150 ml 50%硫 酸中，混合物於130°C下加熱4小時。反應中形成之甲醇 利用蒸餾法連續自反應溶液中排除。冷卻至l〇°C後，反應 混合物倒至200 ml冰上，以濃氫氧化鈉溶液調至pH約 5.5。濾出硫酸鈉沉澱及此反應過程所形成之產物混合物， 過濾之殘質經甲醇萃取數次。合併之曱醇萃液濃縮，產物 經急驟層析法純化(DCM/甲醇9:1)。產量：0.76 g (11%)。 實驗式 C14H13N402 ; M_W. = 268.28: MS (M+H)405.2。 *H NMR (DMSO-dfi) 2.95 (s, 3H), 6.90-7.10 (s(b), 1H), 7.18 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.30 (s,lH), 7.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J=3 Hz, 1H), 11.85 (s, 1H)，12.40-12.60 (s(b)，1H)。 A.3.)構成嵌段之組合及N-[(S)-2-二苯基胺基-1-(5-氧代 -4,5-二氫-[1，3,4]啐二唑-2-基）乙基]-(2-(2-甲胺基嘧 啶-4-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺（13)之合成法

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325782 A7 B7 五、發明說明（42) 3 -二苯基胺-2-{[2·(2·甲基胺基嘧啶·4_基）_1H-吲哚_5_羰 基]-(S)-胺基}丙酸(11) 取5.0g(18.64mmol)2-(2-甲基胺基嘧啶基)_1H•蚓哚 -5-羧酸(10)溶於1.2升DMF中，然後依序添加7 9g(24 〇8 mmol) TOTU與7.9 ml (46.45 mmol)乙基二異丙基胺。混合 物於5°C下攪拌20分鐘後，添加0.73g(3 28 mm〇丨）（s) 2苯 甲氧幾基胺基-3-二本基胺基丙酸(5)至溶液中。混合物授拌 15小時後，減壓濃縮，殘質溶於正丁醇中；有機相經飽和 碳酸氫鈉溶液萃取，以分離副產物。有機相經MgS〇4脫水 後’濃縮’經碎膠急驟層析法(DCM:MeOH = 19:1)分離出標 題化合物之甲酯，產量·· 4.3 g (98%)。 實驗式 C3〇H28N603: M.W. = 520.22: MS (M+H) 521 3。 H NMR (DMSOO 2.95 (s(b)，3H)，3·60 (s，3H)，4.19-4.5.8 (m, 2H), 4.85 (q, 1H), 6.90-7.10 (m, 7H), 7.18 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.50(d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.35 (d, J = 3 Ηζ,ΙΗ), 8.70 (d, J =3.75 Hz, 1H), 11.85 (s, 1H) » 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 N-((S)-2-二苯基胺基-1-肼基幾基乙基)_2_(2_甲基-胺基喷咬 -4-基)-1Η·吲哚-5-羧醯胺（12) 取 1.0 g (1.92 mmol) 3-二苯基胺基_2_{[2_(2_曱基胺基_ 嘧咬-4-基)-1Η-吲呼'-5-羰基]-(S)-胺基}兩酸(u)溶於1〇 ml 甲醇中後’添加0.48 g (9.95 mmol)駢水合物，混合物於室 -44- 本紙張尺度適用中困困家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325782 A7 B7 、發明說明（43) 溫下攪拌15小時。自母液中過濾分離出·沉澱之產物(〇3 g)。再由濃縮之母液經矽膠急驟層析法(DCM:Me〇H = 19:1) 刀離出膝（12)(0.1 g)。產量：〇.4 g (4〇〇/0) 實驗式 C29H28N802; M.W. = 520.6; MS (M+H) 521.4 H NMR (DMSO-d6) 2.95 (s(b), 3H), 4.02-4.58 (m, 2H), 4.4 (s, 2H), 4.85 (q,lH), 6.90-7.10 (m, 7H), 7.18 (d, J =3 Hz, 1H), 7.20-7.45 (m, 5H), 7.50 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 4.5 Hz, ^), 7.99 (s, 1H), 8.25 (d, J = 3 Hz, 1H),8.35 (s(b), 1H), 9.30 (s> 1H), Π.70 (s, 1H) ° N-[(S)-2-二苯基胺基-i-(5·氧代_4,5·二氮夸二唑_2基) 乙基]-2-(2-f基胺基碟咬-4-基)-lH-吲哚-5-缓醯胺（13) 取 200mg(0.384 mmol) N-((S)-2-二苯基胺基肼基羰 基乙基)-2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1Η-吲哚_5_羧醯胺（12)懸 浮於20 ml二氣甲烷中，於（TC下，攪拌滴加20〇/〇碳醯氣之 甲苯溶液(0.398 mmol)。混合物於室溫下攪拌15小時，濃 縮溶劑。經矽膠急驟層析法(DCM:MeOH = 9:l)分離出崎二 唑酮（13)。產量：160 mg (76%)。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 實驗式 C30H26N8O3; M.W. = 546.6; MS (M+H) 547.3。 !H NMR (DMSO-d6) 2.95 (s(b), 3H), 4.02-4.58 (m, 2H), 4.85 (q, 1H), 6.90-7. l〇(m, 7H),7.15(d,J =3 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 6H),7.52 (d,J=4.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J =4.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.92 (d，J=3 Hz，1H), 11.78 (S，1H)，12.15_12.40 (s(b), 1H)。 -45- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 1325782 A7 _B7_____ 五、發明說明（44) B.)笨並咪唑I/cB-激酶抑制劑之實例 B.I.)如A.I.所述合成胺基酸((S)-2-胺基-3-二苯基胺 基丙酸甲酯(5)) B.2.)雜環母物質（2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)_1H-苯並 咪唑-5-羧酸（19))之合成法

4-二甲基胺基_1，1_二曱氧丁-3-烯-2-酮（16) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取300 g (307 ml, 2.54 mol)曱基乙二醛二曱基縮醛於 110°(：下’與 303 8(337 1111，2.54 111〇1)队1^二甲基甲醯胺二 甲基縮醛共同攪拌4小時。反應中形成之甲醇利用蒸顧法 連續自反應溶液中排除。反應溶液冷卻後，以庚烷萃取， 蒸發溶劑。產生303g粗產物（16)(收率70%)，未再純化即 用於反應。 實驗式 C8H15N03; M.W.= 173.21: MS (M+H) 174.1。 lH NMR (DMSO-d6) 2.10 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.25 (s，3H), 3.3 (s, 3H), 4.42 (s，1H), 5.19 (d (b)，J = 12.8 Hz, -46- 本紙張尺度適用尹國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1325782 A7 B7 五、發明說明（45 ) 1H)，7.60 (d，J = 15 Ηζ，1Η)。 (4-二甲氧甲基嘧啶-2-基）甲基胺(π) 取0.33 g(l4.4 mmol)鈉溶於50 ml無水乙醇中。授拌添 加含 1.57 g (M.4mmol)曱基胍鹽酸鹽與 2.48g(l4.4mmol) 4-

二甲胺基-U-二甲氧丁-3-烯-2-酮（16)至此溶液中，全部煮 沸加熱3小時。蒸發乙醇，以中止反應。所得產物（π)未再 純化即用於下一個反應。產量2.6g(全收量）》 實驗式 C8Hl3N302 ; M.W. = 183.21; MS (M+H) 184.1。 NMR (DMSO-d6) 2.78 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 5.02 (s,lH), 6.62 (d, J =3 Hz, 1H)，8.30 (d, J =3Hz，1H)。 2-曱基胺基嘧啶-4-甲醛（18) 取10 g (54 mmol) (4_二曱氧曱基嘧啶-2-基）曱基胺(17) 溶於54ml 2N硫酸中’溶液於80°C下攪拌加熱3小時。反 應冷卻後，使用Na2C03固體小心調整溶液至pH約9，以 乙醇萃取3次。合併脫水之萃液，蒸發溶劑後，產生標題 醛化合物（18)，收率60%(4.47 g)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實驗式 C6H7N30; M.W· = 137.12 ; MS (M+H) 138.2。 lH NMR (DMSO-d6) 2.60 - 2.80 (s(b), 3H), 6.95 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.40 -7.60 (s(b), 1H), 8.55 (d, J=3 Hz, 1H)。 2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1Η-苯並咪唑-5-羧酸（19) 取4.3 g (31.3 mmol)曱基胺基嘧啶-4-甲醛(18)與4.8 g -47- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325782 A7 B7 五、發明說明ο) (31.1 mmol) 3,4-二胺基苯甲酸於300 ml硝基苯中，於150 °C下加熱2小時。混合物冷卻至0°C後，自硝基苯中過濾分 離苯並咪唑沉澱，產物經急驟層析法純化（DCM/曱醇 4:1 ) » 產量：2.66 g(32%)。 實驗式 C丨enNsOz; M.W. = 269.28; MS (M+H) 270.2。 *Η NMR (DMSO-d6) 2.95 (s, 3H), 7.50 (d, J=3 Hz, 1H), 7.75 (d, J =4.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.55 (d, J=3 Hz, 1Η)，8.70·9.05 (s(b)，1H)。 .3.)構成嵌段之組合及N-((S)-1-胺曱醯基-2-二苯基胺 基乙基)-2-(2-曱基胺基-嘧啶-4-基)-1Η-苯並咪唑 -5-羧醯胺(22)之合成法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-二苯基胺基-2-{[2-(2-曱基胺基嘧啶-4-基)-1Η-笨並咪唑 -5-羰基]-(S)-胺基}丙酸（21) -48· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325782 A7 B7 五、發明說明（47) 取2.6g(9.6mmol) 2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1Η-苯並咪 唑-5-羧酸(2〇)溶於300 ml DMF中，依序添加3.17 g (9.6 mmol)TOTU與1.6 ml(11.6 mmol)乙基二異丙胺。溶液於5 °C下攪拌20分鐘，然後添加2.6 g (9.6mmol) (S)-2-苯甲氧 羰基胺基-3-二苯基胺基丙酸(5)至溶液中《擾拌混合物 小時後，減壓濃縮，經矽膠急驟層析法(DCM:MeOH=9:l) 分離出甲酯(21)。產量：1.61 g (32%) 實驗式 C29H27N703; M.W. = 521.58: MS (M+H) 522.3。 !H NMR(DMSO-d6) 2.95 (s(b), 3H), 3.60 (s, 3H), 4.19-4.40 (m,2H), 4.90 (q, 1H), 6.90-7.10 (m, 6H), 7.25-7.35 (m, 6H), 7.40 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.60-7.80 (d(b), 1H), 8.05-8.25 (d(b), 1H)，8.45 (d，J=3 Hz，1H)，8.90(s(b), 1H), 11.85(s(b), 1H)。 N-((S)-1-胺甲醯基-：2-二笨基胺基乙基)_2_(2_甲基胺基哺啶 -4-基)-1Η-苯並味咬-5-敌酿胺（22) 取50 ml(無水）甲醇於0°c下經氨飽和。添加〇 5g (〇 959 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 mmol) 3-二苯基胺基-2-{[2-(2-甲基胺基痛咬-4-基)-lH-苯並 咪唾-5-羰基]-(S)-胺基}-丙酸（21)至此混合物中，於室溫下 攪拌混合物24小時。蒸發溶劑與過量氨後，經矽膠急驟層 析法(DCM:MeOH=19:l)單離出醯胺(22)。產量：0.43 g (89%)。 實驗式 C29H28N802; M.W· = 506.57; MS (M+H) 507.2。 'Η NMR (DMSO-d6) 2.95 (s(b), 3H), 4.02 - 4.35 (m, 2H), 4.85 (q, 1H), 6.80-7.10 (m，6H)，7.15 - 7.25 (m，5H)，7.40 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.58 (s(b), 1H), 7.68 (s(b), 1H), 8.06 - 8.19 -49- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規¥ (2丨〇 χ297公« ) 1325782 Α7 Β7 五、發明說明Ο) 2-甘油碟酸醋及2.5 μΜ微囊讓毒素(microcystin)-LR於37 °C下培養。活化酵素保存在下》 取試驗物質（2 μΐ)溶於DMSO中，於25°C下，與43 μΐ 活化酵素（於反應緩衝液50 mM HEPES pH 7.5，10 mM MgCl2, 5 mM DTT, 10 mM冷-甘油磷酸酯，2.5 μΜ微囊藻 毒素(microcystin)-LR中稀釋1:25)預培養30分鐘。添加5 μΐ 受質肽(生物素-(CH2)6-DRHDSGLDSMKD-CONH2) (200 μΜ) ’之後培養混合物1小時，添加15〇 μ i 5〇 mM HEPes， pH7.5,0.1%BSA，50mMEDTA,抗體[1:200]中止反應。然 後取出100 μΐ中止反應之混合物或標準磷酸肽系列稀釋液 (生物素-(ch2)6-drhds[po3]gldsmkd-conh2)加至蛋白 質 A 分析板中（Pierce Chemical Co·, Rockford, IL, USA)，然 後使分析板振盪培養2小時。以pbs洗條3次後，添加100 μΐ 0.5pg/ml抗生物鏈菌素_HRP(辣根過氧化酶)(於5〇mM HEPES/0.1% BSA中稀釋)3〇分鐘。以pBs洗滌5次後添 加 100 μί TMB 受質（Kirkegaard & Perry Laboratories, 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

Gaithersburg, MD, USA)’ 添加 loo 吣 〇 18 M 硫酸中止顏色 發展。於450 nm下測定吸光度。由相應於4個參數之劑量 -效應關係之線性迴歸製成標準曲線。採用此標準曲線定量 酵素活性或其被試驗物質之抑制作用。 N-[(S)-2-二苯基胺基-i_(5_氧代_45_二氫[nq呤二唑 -2-基）乙基]-2-(2-曱基胺基嘧啶_4_基)_1]9[_吲哚_5_鲮醢胺之 IC50 為 0.050 μΜ。 •51· 本紙張尺度適用争國S家標準(CNS)A4規格（210x297公着） ------

(()1胺甲酿基_2_二苯基胺基乙基)-2-(2-甲基胺基 錢·4舟1&笨並鉢5-醜胺之κ：5。為咖μΜ。 疼痛分析法 下文中稱為化合物13之N_[(s)_2•二笨基胺基邻氧 =-4>二氫叩綱二唾士基)乙基]·2(2甲基胺基錢冬 基=·啊·5·魏胺依下列兩種模式證實其止痛及抗感 受傷害活性： 第種模式.酵母聚糖誘發大老鼠之腳部發炎： 參數：後腳受到熱或機械刺激期間腳部抽回之時間或 腳部抽回之閥值。 第二種模式：高嶺土/角叉菜_發大錢之膝關節發炎： 參數：膝蓋受_力刺激期間之脊柱神經元之反應 模式1 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 實驗法：使用異敗院進行短暫麻醉，經皮下注射i吨酵母 聚糖（呈含於Η)0 μ1 PBS⑽酸鹽緩衝之鹽溶液）中之懸浮液) 至實驗動物後腳之-之足底中間。之後，_兩種不同行 為試驗來定量痛覺過敏之發展程度。 a)測定熱刺激期間腳部抽回之時間（哈格雷夫試驗法 (Hargreaves test)) 取實驗動物置入有玻璃地板之透明塑膠箱中^當實驗動 物不再移動時，即開始探測期（約5分鐘），取紅外光源直 接置於要舰之後腳中心位置並打開開關。光源發射強 -52· 本紙張尺度適用中國困家標準(CNS)A4規格（2丨0 JC 297公釐了 1325782 A7 B7 五 '發明說明（51) 度逐漸提尚之集中紅外光，使後腳皮膚溫度幾乎呈線性 升高《當動物腳部抽回時，該光源即會自動關閉。使腳 部抽回之溫度即為令動物不舒服之溫度，此稱為熱疼痛 閥值。 b)機械刺激期間腳部抽回之閥值之測定法（凡弗瑞試驗法 (von Frey test)) 取實驗動物置入有鐵絲網地板之透明塑膠箱中。使用 已校正之尼龍纖維(此稱為凡弗瑞絲線(V〇n jTrey hajrS))產生 指定強度之針刺壓力》動物抽回其腳部時之最低壓力刺激 即決定為機械疼痛閥值》 在注射酵母聚糖之前約半小時及在注射後不同時間 點，於右後腳及左後腳上測定熱及機械疼痛閥值（參見表 1、2) »然後相對於反側疼痛閥值，計算同側疼痛閥值之降 低程度，以％表示（參見表1、2)。痛覺過敏之程度與此降低 程度成正比相關性。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印裝 對照組中·，注射酵母聚糖，以誘發顯著之機械與熱痛 覺過敏(參見表1與2中對照組數據）。另一組動物中，使用 異氟烷進行短暫麻醉，在注射酵母聚糖之前約15分鐘及注 射後2.5與5.5小時，經腹膜内注射(ip )上述化合物13(各 使用30mg/kg含於聚乙二醇/水混合物(peg/水1:1)中）。從 注射酵母聚糖後2小時起，此等動物之熱痛覺過敏比對照 組較不顯著，第二次投予試驗物質後，所有腳部抽回時間 -53-

1325782 A7 B7 五、發明說明（52) 即不再觀察到任何其他差異（表1)。此外，最後一次投藥 後，此效果仍持續18小時。 化合物13亦顯著降低機械痛覺過敏。此效果出現在注 射酵母聚糖後1小時，並亦在最後一次投藥後，仍持續18 小時(參見表2)。 化合物13在兩種試驗模式中之活性均非常強烈。比較 過去進行試驗之數據可見，化合物13降低熱痛覺過敏之程 度顯然比NS AID雙氣芬酸(diclofenac)強得多。 表1 :腳部抽回之時間變化(％) 注射酵母聚糖後之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 時間（小時） 平均值 SD 平均值 SD (〇) 化合物13 化合物13 對照組 對照組 底線值-0.5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.5 -16.6 6.6 -21.4 6.3 1 -31.3 14.1 -28.8 11.6 2 -30.2 15.4 -44.8 19.1 3 -15.3 5.3 -49.2 17.9 4 -16.0 11.5 -50.6 23.0 5 -9.7 18.6 -46.6 24.8 6 5.0 2.6 -38.4 17.6 7 3.4 5.8 -29.9 22.1 24 -3.8 7.0 -46.1 18.4 -54-

1325782 Α7 Β7 五、發明說明（53 ) 表2 :腳部抽回之閥值變化(％) 注射酵母聚糖後之 時間（小時） 平均值 SD 平均值 SD (〇) 化合物13 化合物13 對照組 對照組 底線值-0.5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.5 -37.4 6.6 -48.9 31.3 1 43.1 20.5 -66.0 23.2 2 -36.0 17.8 -71.8 26.0 3 -35.1 13.1 -60.5 20.2 4 -46.7 11.9 -64.3 18.2 5 -40.6 14.0 -55.5 25.8 6 -33.1 23.3 -57.3 18.0 7 -44.7 21.5 -47.1 23.9 24 -9.7 26.6 -41.5 17.3 模式2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實驗法：使大老鼠在戊硫代巴比妥酸鈉之麻醉下，打開脊 柱，找出負貴處理來自膝關節之"疼痛脈衝"之脊柱骨髓神 經元。找出來後，長期記錄膝關節發展出急性發炎之前及 期間之神經元活性。因此，在誘發發炎之前及誘發發炎後 數小時之控制期間測定膝關節對有毒害及無毒害刺激之反 應。 在關節内注射高嶺土與角叉菜膠之懸浮液（約150 μΐ) 誘發急性發炎。對照組實驗中，僅施用媒劑至脊柱骨髓表 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 、發明說明（54) 面上，以代表在對照條件下所發展之過度激活性。通常， =:::用在…小時内發展出來，且二 貰驗中於誘發發炎則約30分鐘，添· 1〇MM溶液)至脊柱骨髓中。隨後依對照組 實驗之條件’追縱細朗#毒害及無毒害触之反應。 比較兩組之反應時發現，相較於對照組，化合物13幾 乎完全壓抑脊柱過度激活性之發展(表3)。總言之，與過去 之試驗已公開之數據啸可見，化合物13對有毒害之膝關 節刺激之反應之影響遠大於Μ美辛(indQmethadn)之影 響。 表3 :膝關節發炎之前與期間之神經元反應(imp/15秒） 4 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 膝關節之有毒害刺激 t射κ/c後之 平均值 SEM 平均值 SEM 時間（分鐘） 化合物13 化合物13 對照組 對照組 底線值 0.8 29.9 0 0 30-60 62.3 49.3 161.6 43.7 60-120 26.9 35 458.1 125.4 120-180 8.5 58.9 544.2 140.0 180-240 19.5 59.9 616.3 174.7 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325782 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作杜印製 五、發明說明（55 ) 膝關節之無毒害刺激 注射κ/c後之 平均值 SEM 平均值 SEM 時間（分鐘） 化合物13 化合物13 對照組 對照組 底線值 0.92 16.90 0 0 30-60 8.66 23.76 21.4 11.9 60-120 2.71 25.94 74.6 38.3 120-180 11.16 24.22 105.7 39.0 180-240 39.78 25.09 149.7 44.3 亦於模式2中測試下文中稱為化合物22之N-((S)-1-胺甲醯基-2-二苯基胺基乙基）-2-(2-曱基胺基嘧啶-4-基)-1Η-苯並咪唑-5-羧醯胺。 對照組數據：參見表3 表4 :膝關節發炎之前與期間之神經元反應(imp/15秒） 注射K/C後之 時間（分鐘） 底線值 30-60 60-120 120-180 180-240 膝關節之有毒害刺激 化合物2 2 實驗1 0 -109.1 -101.1 -37.8 化合物22 實驗2 0 -9.2 60 96.7 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325782 A7 B7 五、發明說明（56) 注射κ/c後之 膝關節之無毒害刺激 化合物2 2 化合物22 時間（分鐘） 實驗1 實驗2 底線值 0 〇 30-60 -34.1 -30.6 60-120 -37.2 120-180 -32.1 50.3 180-240 68.7 數據證實化合物22於模式2中具有良好效果β 第三種模式：酵母聚糖誘發小白鼠之腳部發炎： 參數：後腳受到熱刺激期間腳部抽回之時間。 實驗法·使用異氟烷進行短暫麻醉，在實驗動物右後腳中 注射含50 mg酵母聚糖/mi之25 μ1懸浮液。採用下列方法 定量痛覺過敏之發展程度。 測疋熱刺激期間腳部抽回之時間（哈格雷夫試驗法 (Hargreaves test)，如上述） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取實驗動物置入有玻璃地板之透明塑夥箱中。當實驗 動物不再移動時，即開始探測期（約5分鐘），取紅外光源直 接置於要刺激之後腳下方並打開開關。光源發射強度逐漸 提高之集中紅外光，使後腳皮膚溫度幾乎呈線性升高。當 動物腳部抽回時，該光源即會自動關閉。使腳部抽回之溫 度即為令動物不舒服之溫度，此稱為熱疼痛閥值。 在即將注射酵母聚糖之前，及注射後7至14天時，每 -58- 本紙張尺度通用t SB家㈣(CNS)A4規格（210x297公釐） --- 1325782 A7 __________B7 五、發明說明（57) 天在右後腳及左後腳上測定一次熱疼痛閥值。隨後由發炎 之腳部及未發炎之腳部之腳部抽回時間所製成之曲線計算 積分之面積(AUC，曲線之間面積，參見表5與6)，作為痛 覺過敏之測定值。此數值愈大表示痛覺過敏愈顯著，數值 愈小，表示接受該物質處理之動物所得到療效愈成功。 在7天試驗期中，注射酵母聚糖誘發對照組出現顯著 之熱痛覺過敏(參見媒劑組，表5)»其他組中，在注射酵母 聚糖後一天，當已發展出顯著熱痛覺過敏後，第一次投予 試驗物質。化合物13在7天期間每天經口投藥2次，劑量

為 a 25 或 75 mg/kg 之 HEC/力保肪寧(iip0fun(jin)(i%HEC 含於力保肪寧中）。在此7天試驗期間分析腳部抽回時間發 現，¥投予試驗物質時，AUC隨劑量之變化下降。單一劑 量為8.3 mg/kg及以上時，達到顯著高於媒劑組之醫療效果 (表5)。化合物13於此試驗模式中具有極強烈之活性。對 另一組平行實驗之動物同樣每天投予兩次極高劑量之醋胺 酚(paracetamol)。化合物13所降低之熱痛覺過敏程度遠大 於醋胺酚(表5)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用 適 度 張 紙 本

1325782 A7B7 五、發明說明（58 ) 表5注射酵母聚糖後7天期間之熱痛覺過敏 AUC平均值 [痛覺過敏 測定值1 算術平均值 之標準偏差 (SEM) 每组動物 數目 相較於媒if 组之統計學 差異 媒劑 45.1 1.5 8 醋胺紛，200mg/kg 24.6 4.1 8 有 化合物 13，2.8 mg/kg 40.4 2.4 8 沒有 化合物 13，8.3 mg/kg 32.3 2.2 8 有 化合物 13，25mg/kg 19.4 2.9 8 有 化合物 13，75 mg/kg 17.4 2.6 8 有 另一項試驗使用小白鼠進行，比較化合物13與專一性 C0X-2抑制劑希克比(Celecoxib)之活性。酵母聚糖注射法 與投藥劑量均與前述試驗相同其唯一差異在於此試驗係 進行14天。 再次證實’化合物13可以隨劑量之變化降低熱痛覺過 敏(表6)。此實驗中，化合物13與希克比(Cdec〇xib)於高劑 量時具有同樣強烈效果(表6)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -60- 1325782 A7 B7 五、發明說明（59) 表6注射酵母聚糖後14天期間之熱痛覺過敏 AUC平均值 [痛覺過敏 測定值] 算術平均值 夂標準偏差 (SEM) 每组動物 數目 相較於媒劑 组之统計學 差異 _媒劑_ 90.0 5.1 8 希克比’ 8.3mg/kg 79.9 5.9 5 沒有 希克比，25mg/kg 51.5 3.7 9 沒有 化合物 13，8.3mg/ks 64.5 5.0 5 有 化合物 13，25me/ke 47.6 4.4 9 有 第四種模式：酵母聚糖誘發小白鼠之腳部發炎； 參數：於轉輪中之自發性跑步。 在實驗動物之籠内裝上轉輪’以電子方式記錄其轉 數。夜間，C57/B6小白鼠會自動跑去轉動輪子，經過一週 適應期後，平均每晚轉動4100公尺。注射酵母聚糖後，每 晚之跑步距離縮短。此跑步能力下降之情形為發炎疼痛所 造成功能限制之有效參數。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 實驗法·經過一週適應期後，記錄每24小時之跑步距離， 以決定底線值。然後在接受異氟烷短暫麻醉之實驗動物右 後腳中注射25 μΐ含50 mg酵母聚糖/ml之懸浮液。然後在 接下來之7天期間記錄每24小時之跑步距離。分析法中， 測定跑步距離數值所製成曲線下面積(AUC，表7):AUC 愈低，表示注射酵母聚糖後一週内之跑步能力愈低。化合 "61 * 1325782 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6〇) 物13係每天投藥2次’共7天，其劑量分別為含於HEC/ 力保肪寧中之25或75 mg/kg (1% HEC含於力保肪寧中）》 試驗物質則在注射酵母聚糖後第一天第一次投藥。 在一項試驗中，於注射酵母聚糖後，比較化合物13與 醋胺盼對跑步能力之影響。兩種較高劑量下隨劑量變化之 跑步距離均比媒劑組顯著增加(表7)。反之，當使用極高劑 量之醋胺酚時(亦每天投藥2次），相較於媒劑組，仍沒有改 善(表7卜 表7注射酵母聚糖後7天期間之跑步轉輪活力 AUC平均值 算術平均值之 標準偏差(SEM) 每組動物 數目 相較於媒i 組之統計學 差異 媒劑 108.8 12.5 8 醋胺紛，200mg/kg 187.2 42.7 8 沒有 化合物 13,2.8mg/kg 131.1 23.3 8 沒有 化合物 13,8.3mg/kg 142.1 29.1 8 〜 — 沒有 化合物 13，25mg/kg 216.7 58.5 8 有 化合物 13，75mg/kg 251.7 41.9 8 有 -62- I紙張尺度適用令國因家標準(CNS)A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 申請專利範圍 專利申請案第92丨223丨0號 · ROC Patent Application. No. 92122310 修正後無刻線之申請專利範面争文本-附件（二） (民國98年1丨月25日送呈） (Submitted on November 25, 2009) 1. 一種式I化合物 R

   (l) 及/或式I化合物之立體異構型與/或式〗化合物之生理 上可耐焚之鹽於製造治療疼痛之醫藥上之用途，其中 E為N原子或基團-C(R19)-， 其中R19為氫原子， R1 ’ R2及R4為氫原子； R3為式II基團， 訂 '0^ («) ο 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中D為-C(0)-， R8為氫原子， R9 為-ch2-n(r")2 其中 R11為氫原子、苯基' D比啶基、嘧咬基或嗔唑 基’其可未經取代或經甲基或_cf3取代， Z為5-氧代·4,5·二氫[I，3,4]噚二唑基或_C(0)_ N(Rn’)2 其中 Rn’為氫原子、_ch2-ch2-oh 或-o-ch3， R為氣原子，且 -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） J:\menu\pending-92\92373B-接 2.doc 1325782 A8 B8 __ C8 六、申請 -'-~~：— R為2-甲基胺基-嘧啶基。 2.根據申請專利範圍第1項之式I化合物之用途，其中 E為 N原子或基團_c(R19)-， ^中R19為氫原子， 5 =、R2及R4為氫原子， R3為式II基團，其中 D 為 _C(0)-， R8為氣原子， R9為-CH2_N(R")2 ’其中R"為氫原子、苯基、吡 10 基、嘧啶基或噻唑基，其未取代或經曱 基或三氟曱基取代， Z為5_氧代-4,5-二氫[1，3,4]啐二唑基或_c(〇)· 5 N(Rn’)2，其中R11’為氫原子或-〇-ch3, R為氫原子，且 15 R6為2-甲基胺基-嘧啶-4-基。 3·根據申請專利範圍第1項之式I化合物之用途，其中 E為 N原子或基團_c(R19)-， 其中R19為氫原子， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Rl ’ R2及R4為氫原子，R3為式II基團，其中 20 R8 為氫原子， R9 為-CH2-NH(RU)，其中 R11 為氫， Z 為 5-氧代-4,5-二氫-[1，3,4]°等二《1坐， R5為氫原子，且 R為2-甲基胺基_哺。定_4_基。 25 4.根據申請專利範圍第1項之式I化合物之用途，其中 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 E 為基團-C(R19)-， 其中R19為氫原子， Rl、R2及R4為氫原子， R3為式π基團，其中 5 D 為-c(0)-， R為氣原子， Z94 5-氧代·4,5-二氫-Π，3,4Η二唑或_C(0)_Nh2， R9為-CH2-N(Rl1)2,其中Rn為氫原子或苯基，其中 苯基為未取代或經曱基取代1至3次。 10 r5為氫原子，且 R為2-曱基胺基_嘴咬_4_基。 5,根據申請專利範圍第1項之化合物之用途，其中該化 合物係具式Ia，

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與/或式la化合物之立體異構物與/或式la化合物之生 理上可耐受之鹽， 其中E為N原子或基團_c(R19)-，其中R19為氫原 子， Μ為N原子， -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） 丄325782 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R21與R31為氫原子， R22為5-氧代_4,5_二氫Π，3,4]哼二唑基或_ C(0)-N(Rn)_Ri*，其中Rn及Rl8為氫原子， R23為甲基，且，R24為苯基。 根據申請專利範圍第1項之式Ϊ化合物之用途，其中 使用化合物N-[(S)-2-二苯基胺基-1-(5-氧代·4,5_二氫 [1，3,4]呤二唑基）乙基]·2_(2_曱基胺基嘧啶Μ基 1HH5-羧醯胺’.或Ν-(⑻小胺曱醯基二笨基胺 基乙基)-2-(2-甲基胺基-喷咬_4_基)-lH-苯並味嗤_5_叛 醯胺。 根據申凊專利範圍第1至6項中任一項之式I或ia化 s物之用途，其係製造供預防及治療急性或慢性疼痛 之藥物上之用途。 根據申請專利範圍第7項之用途，其中慢性疼痛指下 列慢性疼痛：慢性肌肉骨骼疾病，與月經有關之疼 痛’與骨關節炎或類風濕關節炎有關之疼痛，與腸發 炎有關之疼痛，與心肌發炎有關之疼痛，與多發性硬 化有關之疼痛，與神經炎有關之疼痛，與癌瘤及肉瘤 有關之疼痛’與aids有關之疼痛’與化療有關之疼 痛，截肢疼痛，三叉神經痛’頭痛或神經病變性疼 痛。 9.根據申請專利範圍第7項之用途，其中急性疼痛指下 列急性疼痛：受傷後之疼痛，手術後疼痛，與急性痛 6. 7. 15 8. 20 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 4 訂 1325782 A8 B8 C8 , _D8_ 六、申請專利範圍 風發作有關之疼痛，或頷骨手術干預後之急性疼痛。 10. 根據申請專利範圍第8項之用途，其中來自慢性肌肉 骨骼疾病之慢性疼痛為背痛。 11. 根據申請專利範圍第8項之用途，其中頭痛為偏頭 5 痛。 12. 根據申請專利範圍第8項之用途，其中神經病變性疼 痛為帶狀疱療後神經痛。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）