RU2005107419A

RU2005107419A - Применение ингибиторов iкв-киназы при обезболивающем лечении

Info

Publication number: RU2005107419A
Application number: RU2005107419/15A
Authority: RU
Inventors: Мартин МИХАЭЛИС (DE); Мартин МИХАЭЛИС; Олаф РИТЦЕЛЕР (DE); Олаф Ритцелер; Герхард ЙЕНЕ (DE); Герхард ЙЕНЕ; Карл РУДОЛЬФИ (DE); Карл РУДОЛЬФИ; Герд ГАЙССЛИНГЕР (DE); Герд ГАЙССЛИНГЕР; Ханс-Георг ШАЙБЛЕ (DE); Ханс-Георг ШАЙБЛЕ
Original assignee: АВЕНТИС ФАРМА ДОЙЧЛАНД ГмбХ (DE); Авентис Фарма Дойчланд Гмбх
Priority date: 2002-08-17
Filing date: 2003-08-05
Publication date: 2005-08-10
Also published as: WO2004022057A1; IL166780A; KR20110135428A; CN1674899A; AU2003271555B2; RS51878B; CY1108874T1; BR0313555A; IL166780A0; EP1531819A1; JP2005539053A; MXPA05001218A; HK1079426A1; SI1531819T1; AR043045A1; CR7716A; ECSP055609A; CA2495455A1; JP4504811B2; ZA200500323B

Claims

1. Применение соединения формулы (I)

и/или стереоизомерной форме соединения формулы (I) и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы (I), для получения лекарственных средств для лечения болей, причем

Е означает атом азота или остаток -C(R¹⁹)-,

где R¹⁹ означает атом водорода или остаток R⁹;

один из заместителей R¹, R², R³ и R⁴ означает остаток формулы (II)

где D означает -С(О)-, -S(O)- или -S(O)₂-;

R⁸ означает атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил;

R⁹ означает

1) характерный остаток аминокислоты,

2) арил, где арил незамещен или замещен;

3) гетероарил с 5-14 членами цикла, где гетероарил незамещен или замещен;

4) гетероцикл с 5-12 членами цикла, где гетероцикл незамещен или замещен;

5) (С₁-С₆)-алкил, где алкил является линейным или разветвленным и незамещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью

5.1) арила, где арил незамещен или замещен,

5.2) гетероарила с 5-14 членами цикла, где гетероарил незамещен или замещен,

5.3) гетероцикла с 5-12 членами цикла, где гетероцикл незамещен или замещен,

5.4) -O-R¹¹,

5.5) =O,

5.6) галогена,

5.7) -CN,

5.8) -CF₃,

5.9) -S(O)_x-R¹¹, где х означает целое число ноль, 1 или 2,

5.10) -C(O)-O-R¹¹,

5.11) -C(O)-N(R¹¹)₂,

5.12) -C(O)-R¹¹,

5.13) -N(R¹¹)₂,

5.14) -(C₃-C₆)-циклоалкила,

5.15) остатка формулы

или

5.16) остатка формулы

R¹¹ означает

а) атом водорода;

b) (С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью

1) арила, где арил незамещен или замещен,

2) гетероарила с 5-14 членами цикла,

3) гетероцикла с 5-12 членами цикла,

4) галогена,

5) -N-(C₁-C₆)_n-алкила, где n означает целое число ноль, 1 или 2 и алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен галогеном или группой -С(О)-ОН,

6) -О-(С₁-С₆)-алкила или

7) -С(О)-ОН;

с) арил, где арил незамещен или замещен;

d) гетероарил с 5-14 членами цикла; или

е) гетероцикл с 5-12 членами цикла; и

в случае (R¹¹)₂ остаток R¹¹, независимо друг от друга, имеет значение а) - е);

Z означает

1) арил, где арил незамещен или замещен,

2) гетероарил с 5-14 членами цикла, где гетероарил незамещен или замещен,

3) гетероцикл с 5-12 членами цикла, где гетероцикл незамещен или замещен,

4) -(С₁-С₆)-алкил, где алкил замещен или незамещен,

5) -C(O)-R¹¹,

6) -C(O)-O-R¹¹ или

7) -С(О)-N(R¹¹)₂; или

R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота и атомом углерода, с которым они, соответственно, связаны, образуют гетероцикл формулы (IIa)

где D и Z имеют указанное в формуле (II) значение;

А означает атом азота или остаток -СН₂-;

В означает атом кислорода, атом серы, атом азота или остаток -СН₂-;

Х означает атом кислорода, атом серы, атом азота или остаток -СН₂-;

Y отсутствует или означает атом кислорода, атом серы, атом азота или остаток -СН₂-; или

Х и Y вместе образуют фенильный 1,2-диазиновый, 1,3-диазиновый или 1,4-диазиновый остаток;

причем образованная с помощью N, A, X, Y, B и атома углерода циклическая система содержит не более одного атома кислорода; Х не означает атом кислорода, атом серы или атом азота, если А означает атом азота; содержит не более одного атома серы, содержит 1, 2, 3 или 4 атома азота и причем одновременно не содержит атом азота и атом серы;

причем образованная с помощью N, A, X, Y, B и атома углерода циклическая система незамещена или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещена (С₁-С₈)-алкилом, где алкил незамещен или одно- или двукратно замещен с помощью:

1.1) -ОН,

1.2) -(С₁-С₈)-алкоксила,

1.3) галогена,

1.4) -NO₂,

1.5) -NH₂,

1.6) -CF₃,

1.7) метилендиоксила,

1.8) -С(О),

1.9) -С(О)-СН₃,

1.10) -(С₁-С₄)-алкоксикарбонила,

1.11) CN,

1.12) -C(O)-OH,

1.13) -C(O)-NH₂,

1.14) тетразолила,

1.15) фенила,

1.16) феноксигруппы,

1.17) бензила или

1.18) бензилоксигруппы;

или

R⁸ и Z вместе с атомом углерода, с которым они, соответственно, связаны образуют гетероцикл формулы (IIc):

где D, R⁸ и R¹¹ имеют указанное в формуле (II) значение; Т означает атом кислорода, атом серы, атом азота или остаток -СН₂-;

W означает атом кислорода, атом серы, атом азота или остаток -СН₂-;

V отсутствует или означает атом кислорода, атом серы, атом азота или остаток -СН₂-; или

Т и V или V и W вместе образуют фенильный, 1,2-диазиновый, 1,3-диазиновый или 1,4-диазиновый остаток;

причем образованная с помощью N, T, V, W и двух атомов углерода циклическая система содержит не более одного атома кислорода, не более одного атома серы и 1, 2, 3 или 4 атома азота и одновременно не содержит атом азота и атом серы;

и образованная с помощью N, T, V, W и двух атомов углерода циклическая система незамещена или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещена заместителями, указанными выше в пп.1.1-1.18; и

соответственно, другие заместители R¹, R², R³ и R⁴, независимо друг от друга, означают

1) атом водорода,

2) галоген,

3) -(С₁-С₆)-алкил,

4) гетероарил с 5-14 членами цикла, где гетероарил незамещен или замещен,

5) гетероцикл с 5-12 членами цикла, где гетероцикл незамещен или замещен,

6) -NO₂,

7) -CN,

8) -O-(C₀-C₄)-алкиларил,

9) -О-(С₁-С₄)-алкил,

10) -OR¹¹,

11) -N(R¹¹)₂,

12) -S(O)_r-R¹¹, где r означает целое число ноль, 1 или 2, или

13) CF₃;

R⁵ означает

1) атом водорода,

2) -ОН, или

3) =О; и

R⁶ означает

1) арил, где арил незамещен или замещен;

2) фенил, одно- или двукратно замещенный с помощью

2.1) -CN,

2.2) -NO₂,

2.3) -О-(С₁-С₄)-алкила,

2.4) -N(R¹¹)₂,

2.5) -NH-C(O)-R¹¹,

2.6) -S(O)_s-R¹¹, где s означает целое число ноль, 1 или 2,

2.7) -С(О)-R¹¹, или

2.8) -(С₁-С₄)-алкил-NH₂;

3) гетероарил с 5-14 членами цикла, который незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен; или

4) гетероцикл с 5-12 членами цикла, который незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен.

2. Применение соединения формулы (I) по п.1, причем

Е означает атом азота или остаток -С(R¹⁹)-,

один из заместителей R¹, R², R³ и R⁴ означает остаток формулы (II), где

D означает -С(О)-, -S(O)- или -S(O)₂-;

R⁸означает атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

R⁹означает

1) характерный остаток аминокислоты, который образуется от встречающихся в природе a-аминокислот из группы, состоящей из аланина, валина, лейцина, изолейцина, фенилаланина, тирозина, триптофана, серина, треонина, цистеина, метионина, аспарагина, глутамина, лизина, гистидина, аргинина, глутаминовой кислоты и аспарагиновой кислоты;

2) характерный остаток аминокислоты, который образуется от не встречающихся в природе аминокислот, таких как 2-аминоадипиновая кислота, 2-аминомасляная кислота, 2-аминоизомасляная кислота, 2,4-диаминомасляная кислота, 2,3-диаминопропионовая кислота, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоновая кислота, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 2-аминопимелиновая кислота, 3-(2-тиенил)аланин, 3-(3-тиенил)аланин, саркозин, пипеколиновая кислота, 2-аминогептановая кислота, гидроксилизин, N-метилизолейцин, 6-N-метиллизин, норлейцин, N-метилвалин, норвалин, орнитин, алло-изолейцин, 4-гидроксипролин, алло-гидроксилизин, алло-треонин, 3-гидроксипролин, 3-(2-нафтил)аланин, 3-(1-нафтил)аланин, гомоцистеин, гомофенилаланин, гомоцистеиновая кислота, 2-амино-3-фениламиноэтилпропионовая кислота, 2-амино-3-фениламинопропионовая кислота, гомотриптофан, цистеиновая кислота, 3-(2-пиридил)аланин, 3-(3-пиридил)аланин, 3-(4-пиридил)аланин, фосфинотрицин, 4-фторфенилаланин, 3-фторфенилаланин, 2-фторфенилаланин, 4-хлорфенилаланин, 4-нитрофенилаланин, циклогексилаланин, 4-аминофенилаланин, цитруллин, 5-фтортриптофан, 5-метокситриптофан, метионинсульфон, метионинсульфоксид или -NH-NR¹¹-CON(R¹¹)₂, где R¹¹ имеет нижеуказанное значение;

3) арил, выбираемый из группы, состоящей из антрила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, флуоренила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила или фенила, где арил незамещен или однократно, двукратно или трехкратно замещен одинаковыми или разными остатками из ряда: -С(О)-(С₁-С₄)-алкил, -С(О), =О, -NH-(C₁-C₄)-алкил, -NH-((C₁-C₄)-алкил)₂, -(С₁-С₈)-алкил, -(С₁-С₈)-алкокси, галоген, нитрогруппа, аминогруппа, трифторметил, гидроксил, -CF₃, гидрокси-(С₁-С₄)-алкил, такой как гидроксиметил или 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил, метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа, формил, ацетил, цианогруппа, гидроксикарбонил, аминокарбонил, -(С₁-С₄)-алкоксикарбонил, фенил, феноксигруппа, бензил, бензилоксигруппа, -S(O)_x-R¹¹, где х означает целое число ноль, 1 или 2, -О-(С₁-С₄)-алкил, -С(О)-ОН, -С(О)-О-(С₁-С₄)-алкил, -NH-C(O)-(C₁-C₄)-алкил или тетразолил;

4) гетероарил с 5-14 членами цикла, где гетероарил незамещен или замещен, и образуется в виде остатка из группы, состоящей из азепина, азетидина, бензимидазола, бензодиоксолана, 2-бензофурана, бензотиазола, бензотиофена, 2-бензотиофена, 2-бензоксазола, β-карболина, хиноксалина, хиназолина, хинолина, 2-хиноксалина, циклогепта[b]-5-пиррола, диазепина, дигидропиридина, 3-гидроксипирро-2,4-диона, имидазола, 4-имидазола, имидазолидина, имидазолина, индазола, индола, изохинолина, изоиндола, изотиазола, изотиазолидина, изоксазола, 2-изоксазолидина, изоксазолидина, изоксазолона, метилимидазола, 3-(N-метилпирролидина), морфолина, оксазола, 1,3,4-оксадиазола, оксадиазолидиндиона, оксадиазолона, 5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазола, 5-оксо-1,2,4-тиадиазола, 1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксида, 1-оксо-1,2-дигидро-3-изохинола, фенилпиррола, 5-фенил-2-пиррола, фталазина, пиперазина, пиперидина, пиразина, пиразола, пиразолина, пиразолидина, пиридазина, пиримидина, пиридина, пиридил-N-оксида, 2-пиррола, 3-пиррола, пирролидина, пирролина, 4,5,6,7-тетрагидро-2-индола, тетрагидротиенила, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиоморфолина, тиофена, триазолона или триазола,

где гетероарил незамещен или однократно, двукратно или трехкратно замещен одинаковыми или разными остатками из ряда: -С(О)-(С₁-С₄)-алкил, -С(О), =О, -NH-(C₁-C₄)-алкил, -NH-((C₁-C₄)-алкил)₂, -(С₁-С₈)-алкил, -(С₁-С₈)-алкокси, галоген, нитрогруппа, аминогруппа, трифторметил, гидроксил, -CF₃, гидрокси-(С₁-С₄)-алкил, такой как гидроксиметил или 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил, метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа, формил, ацетил, цианогруппа, гидроксикарбонил, аминокарбонил, -(С₁-С₄)-алкоксикарбонил, фенил, феноксигруппа, бензил, бензилоксигруппа, -S(O)_x-R¹¹, где х означает целое число ноль, 1 или 2, -О-(С₁-С₄)-алкил, -С(О)-ОН, -С(О)-О-(С₁-С₄)-алкил, -NH-C(O)-(C₁-C₄)-алкил или тетразолил;

5) -(С₁-С₆)-алкил, где алкил является линейным или разветвленным и незамещен или однократно, двукратно или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью

5.1) арила, где арил имеет вышеуказанное значение,

5.2) гетероарила с 5-14 членами цикла, где гетероарил имеет вышеуказанное значение,

5.3) -(С₃-С₆)-циклоалкила,

5.4) -O-R¹¹,

5.5) =O,

5.6) галогена,

5.7) -CN,

5.8) -CF₃,

5.10) -C(O)-O-R¹¹,

5.11) -C(O)-N(R¹¹)₂,

5.12) -C(O)-R¹¹,

5.13) -N(R¹¹)₂,

5.14) остатка формулы

или

5.15) остатка формулы

, где

R¹¹ означает

а) атом водорода;

1) арила, где арил имеет вышеуказанное значение,

2) гетероарила с 5-14 членами цикла, где гетероарил имеет вышеуказанное значение,

3) галогена,

4) -N-(C₁-C₆)_n-алкила, где n означает целое число ноль, 1 или 2 и алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен галогеном или группой -С(О)-ОН,

5) -О-(С₁-С₆)-алкила или

6) -С(О)-ОН;

с) арил, где арил имеет вышеуказанное значение;

d) гетероарил с 5-14 членами цикла, где гетероарил имеет вышеуказанное значение; и

в случае (R¹¹)₂ остаток R¹¹, независимо друг от друга, имеет значение а) - d);

Z означает

1) арил, где арил имет вышеуказанное значение,

2) гетероарил с 5-14 членами цикла, где гетероарил имеет вышеуказанное значение,

3) -(С₁-С₆)-алкил, где алкил является линейным или разветвленным и однократно или двукратно замещен фенилом или группой -ОН,

4) -C(O)-R¹¹, или

5) -С(О)-N(R¹¹)₂; и

1) атом водорода,

2) галоген,

3) -(С₁-С₄)-алкил,

4) гетероарил с 5-14 членами цикла, где гетероарил имеет вышеуказанное значение,

5) -(С₁-С₆)-алкил,

6) -NO₂,

7) -CN,

8) -O-(C₀-C₄)-алкиларил, где арил имеет вышеуказанное значение,

9) -О-(С₁-С₄)-алкил,

10) -OR¹¹,

11) -N(R¹¹)₂,

12) -S(O)_x-R¹¹, где x означает целое число ноль, 1 или 2, или

13) -CF₃;

R⁵означает

1) атом водорода,

2) -ОН, или

3) =О; и

R⁶означает

1) арил, выбираемый из группы, состоящей из нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, фенила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила или флуоренила,

где арил незамещен или однократно, двукратно или трехкратно замещен одинаковыми или разными остатками из ряда: -С(О)-(С₁-С₄)-алкил, -С(О), =О, -NH-(C₁-C₄)-алкил, -NH-((C₁-C₄)-алкил)₂, -(С₁-С₈)-алкил, -(С₁-С₈)-алкоксил, галоген, нитрогруппа, аминогруппа, трифторметил, гидроксил, -CF₃, гидрокси-(С₁-С₄)-алкил, такой как гидроксиметил или 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил, метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа, формил, ацетил, цианогруппа, гидроксикарбонил, аминокарбонил, -(С₁-С₄)-алкоксикарбонил, фенил, феноксигруппа, бензил, бензилоксигруппа, -S(O)_x-R¹¹, где х означает целое число ноль, 1 или 2, -О-(С₁-С₄)-алкил, -С(О)-ОН, -С(О)-О-(С₁-С₄)-алкил, -NH-C(O)-(C₁-C₄)-алкил или тетразолил; или

2) гетероарил с 5-14 членами цикла, где гетероарил имеет вышеуказанное значение и где гетероарил незамещен или однократно, двукратно или трехкратно замещен одинаковыми или разными остатками из ряда: -С(О)-(С₁-С₄)-алкил, -С(О), =О, -NH-(C₁-C₄)-алкил, -NH-((C₁-C₄)-алкил)₂, -(С₁-С₈)-алкил, -(С₁-С₈)-алкокси, галоген, нитрогруппа, аминогруппа, трифторметил, гидроксил, -CF₃, гидрокси-(С₁-С₄)-алкил, как гидроксиметил или 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил, метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа, формил, ацетил, цианогруппа, гидроксикарбонил, аминокарбонил, -(С₁-С₄)-алкоксикарбонил, фенил, феноксигруппа, бензил, бензилоксигруппа, -S(O)_x-R¹¹, где х означает целое число ноль, 1 или 2, -О-(С₁-С₄)-алкил, -С(О)-ОН, -С(О)-О-(С₁-С₄)-алкил, -NH-C(O)-(C₁-C₄)-алкил или тетразолил.

3. Применение соединения формулы (I) по п.1, причем

Е означает атом азота или остаток -С(R¹⁹)-,

где R¹⁹ означает атом водорода;

R⁸означает атом водорода;

R⁹означает

1) характерный остаток аминокислоты из группы, состоящей из гистидина, серина, триптофана, треонина, цистеина, метионина, аспарагина, глутамина, лизина, аргинина, глутаминовой кислоты и аспарагиновой кислоты; или

2) -(С₁-С₆)-алкил, где алкил является линейным или разветвленным и незамещен или однократно или двукратно замещен с помощью

а) фенила,

b) остатка из группы, состоящей из азепина, азетидина, бензимидазола, бензотиазола, бензотиофена, бензоксазола, диазепина, имидазола, индола, изотиазола, изоксазола, морфолина, 1,3,4-оксадиазола, 5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазола, оксазола, пиперидина, пиразина, пиразола, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролидина, пирролина, тиазола, тиоморфолина, тиофена или триазола,

с) -NH(R¹¹),

d) -C(O)-R¹², где

R¹²означает нафтил, фенил, морфолинил или пиримидинил,

е) -O-R¹¹,

f) -N(R¹²)-фенила, где R¹² имеет вышеуказанное значение,

g) -S(O)_x-R¹², где х означает ноль, 1 или 2, и

h) -CN, или

i) -(С₃-С₆)-циклоалкила,

и указанные выше в а), b), d) и i) остатки и R¹² незамещены или однократно или двукратно замещены с помощью -ОН, -(С₁-С₄)-алкила, -CF₃, галогена, -О-(С₁-С₄)-алкила, -СООН, -С(О)-О-(С₁-С₄)-алкила, -NH₂ или -NH-C(O)-(C₁-C₄)-алкила;

Z означает

1) гетероарильный остаток из группы, состоящей из 3-гидроксипирро-2,4-диона, имидазола, имидазолидина, имидазолина, индазола, изотиазола, изотиазолидина, изоксазола, изоксазолидина, 2-изоксазолидина, изоксазолона, морфолина, 1,3,4-оксадиазола, оксадиазолидиндиона, оксадиазолона, 1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксида, оксазола, 5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазола, 5-оксо-1,2,4-тиадиазола, пиперазина, пиразина, пиразола, пиразолидина, пиразолина, пиридазина, пиримидина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиоморфолина, триазола или триазолона, и

гетероарильный остаток незамещен или однократно, двукратно или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью

1.1) -С(О)-R¹⁵, где R¹⁵ означает атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил,

1.2) -(С₁-С₄)-алкила,

1.3) -О-R¹⁵, где R¹⁵ означает атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил,

1.4) -N(R¹⁵)-R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶, независимо друг от друга, означают атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил,

1.5) галогена,

1.6) кето-остатка,

2) -С(О)-R¹⁵, где R¹⁵ означает атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил,

3) -С(О)-OR¹⁵, где R¹⁵ означает атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил, или

4) -С(О)-N(R¹⁵)-R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶, независимо друг от друга, означают атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил;

R¹¹означает

1) -(С₁-С₄)-алкил,

2) R¹³ или

3) -N(R¹³)₂, где R¹³, независимо друг от друга, означают

а) атом водорода,

b) -(C₁-C₆)-алкил,

с) -(С₁-С₄)-алкил-О-(С₁-С₄)-алкил,

d) -(С₁-С₆)-алкил-N(R¹⁵)₂, где R¹⁵ имеет вышеуказанное значение, или

е) -(С₀-С₄)-алкил, однократно или двукратно замещенный имидазолилом, морфолинилом или фенилом; или

R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота и атомом углерода, с которым они, соответственно, связаны, образуют цикл формулы (IIa) из группы, состоящей из пиррола, пирролина, пирролидина, пиридина, пиперидина, пиперилена, пиридазина, пиримидина, пиразина, пиперазина, пиразола, имидазола, пиразолина, имидазолина, пиразолидина, имидазолидина, оксазола, изоксазола, 2-изоксазолидина, изоксазолидина, морфолина, изотиазола, тиазола, тетразола, 1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксида, оксадиазолона, изоксазолона, триазолона, оксадиазолидиндиона, триазола, которые замещены с помощью F, CN, CF₃ или СОО-(С₁-С₄)-алкила; 3-гидроксипирро-2,4-диона, 5-оксо-1,2,4-тиадиазола, 1,3,4-оксадиазола, изотиазолидина, тиоморфолина, индазола, тиадиазола, бензимидазола, хинолина, триазола, фталазина, хиназолина, хиноксалина, пурина, птеридина, индола, тетрагидрохинолина, тетрагидроизохинолина и изохинолина; или

R⁹ и Z вместе с атомами углерода, с которыми они, соответственно, связаны, образуют цикл формулы (IIc) из группы, состоящей из пиррола, пирролина, пирролидина, пиридина, пиперидина, пиперилена, пиридазина, пиримидина, пиразина, пиперазина, пиразола, имидазола, пиразолина, имидазолина, пиразолидина, имидазолидина, оксазола, изоксазола, 2-изоксазолидина, изоксазолидина, морфолина, изотиазола, тиазола, изотиазолидина, тиоморфолина, индазола, тиадиазола, бензимидазола, хинолина, триазола, фталазина, хиназолина, хиноксалина, пурина, птеридина, индола, тетрагидрохинолина, тетрагидроизохинолина, изохинолина, тетразола, 1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксида, оксадиазолона, изоксазолона, триазолона, оксадиазолидиндиона, триазола, которые замещены с помощью F, CN, CF₃ или СОО-(С₁-С₄)-алкила; 3-гидроксипирро-2,4-диона, 1,3,4-оксадиазола и 5-оксо-1,2,4-тиадиазола; и

1) атом водорода,

2) галоген,

3) -(С₁-С₄)-алкил,

4) -CN,

5) -NO₂,

6) -O-(C₀-C₄)-алкилфенил,

7) -О-(С₁-С₄)-алкил,

8) -N-(C₀-C₄)-алкилфенил,

9) -N-(C₁-C₄)-алкил, или

10) -CF₃;

R⁵означает

1) атом водорода,

2) -ОН, или

3) =О; и

R⁶означает

1) фенил, одно- или двукратно замещенный с помощью

1.1) -CN,

1.2) -NO₂,

1.3) -О-(С₁-С₄)-алкила, или

1.4) -NH₂, или

2) пиридин или пиримидин, причем пиридин или пиримидин незамещен или однократно, двукратно или трехкратно замещен одинаковыми или разными остатками из ряда: -С(О)-(С₁-С₄)-алкил, -С(О), =О, -NH-(C₁-C₄)-алкил, -NH((C₁-C₄)-алкил)₂, -(С₁-С₈)-алкил, -(С₁-С₈)-алкокси, галоген, нитрогруппа, аминогруппа, трифторметил, гидроксил, -CF₃, гидрокси-(С₁-С₄)-алкил, как гидроксиметил или 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил, метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа, формил, ацетил, цианогруппа, гидроксикарбонил, аминокарбонил, -(С₁-С₄)-алкоксикарбонил, фенил, феноксигруппа, бензил, бензилоксигруппа, -S(O)_x-R¹¹, где х означает целое число ноль, 1 или 2, -О-(С₁-С₄)-алкил, -С(О)-ОН, -С(О)-О-(С₁-С₄)-алкил, -NH-C(O)-(C₁-C₄)-алкил или тетразолил.

4. Применение соединения формулы (I) по п.1, причем

Е означает остаток -С(R¹⁹)-, где

R¹⁹ означает атом водорода или R⁹,

D означает -С(О)-;

R⁸означает атом водорода;

Z означает 5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол,-С(О)-ОН или -С(О)-NH₂;

R⁹означает

1) -(С₁-С₄)-алкил, где алкил является линейным или разветвленным и однократно или двукратно, независимо друг от друга, замещен с помощью

1.1) -S(O)-R¹¹, причем R¹¹ имеет нижеуказанное значение,

1.2) -N(R¹¹)₂, причем R¹¹ имеет нижеуказанное значение, или

1.3) пиррола, или

2) характерный остаток аминокислоты из группы, состоящей из гистидина, триптофана, серина, треонина, цистеина, метионина, аспарагина, глутамина, лизина, аргинина, глутаминовой кислоты и аспарагиновой кислоты;

R¹¹ означает

а) атом водорода,

b) -(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или от однократно до трехкратно, независимо друг от друга, замещен галогеном, или

с) фенил, где фенил незамещен или от однократно до трехкратно, независимо друг от друга, замещен галогеном или -(С₁-С₄)-алкилом;

соответственно, другие заместители R¹, R², R³ и R⁴ означают атом водорода;

R⁵означает атом водорода; и

R⁶означает фенил, пиридин или пиримидин, причем фенил, пиридин или пиримидин незамещены или однократно, двукратно или трехкратно замещены одинаковыми или разными остатками из ряда: -С(О)-(С₁-С₄)-алкил, -С(О), =О, -NH-(C₁-C₄)-алкил, -NH-((C₁-C₄)-алкил)₂, -(С₁-С₈)-алкил, -(С₁-С₈)-алкокси, галоген, нитрогруппа, аминогруппа, трифторметил, гидроксил, -CF₃, гидрокси-(С₁-С₄)-алкил, как гидроксиметил или 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил, метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа, формил, ацетил, цианогруппа, гидроксикарбонил, аминокарбонил, -(С₁-С₄)-алкоксикарбонил, фенил, феноксигруппа, бензил, бензилоксигруппа, -S(O)_x-R¹¹, где х означает целое число ноль, 1 или 2, -О-(С₁-С₄)-алкил, -С(О)-ОН, -С(О)-О-(С₁-С₄)-алкил, -NH-C(O)-(C₁-C₄)-алкил или тетразолил.

5. Применение соединения формулы (Ia) по п.1

и/или стереоизомерной формы соединения формулы (Ia) и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы (Ia), причем

Е и М являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают атом азота или СН;

R²¹ и R³¹ являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают

1) атом водорода,

2) галоген,

3) -(С₁-С₄)-алкил,

4) -CN,

5) -CF₃,

6) -OR¹⁵, где R¹⁵ означает атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил,

7) -N(R¹⁵)-R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶, независимо друг от друга, означают атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил,

8) -C(O)-R¹⁵, где R¹⁵ означает атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил, или

9) -S(O)_x-R¹⁵, где х означает целое число ноль, 1 или 2 и R¹⁵ означает атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил;

R²²означает

1) гетероарильный остаток из группы, состоящей из 3-гидроксипирро-2,4-диона, имидазола, имидазолидина, имидазолина, индазола, изотиазола, изотиазолидина, изоксазола, 2-изоксазолидина, изоксазолидина, изоксазолона, морфолина, оксазола, 1,3,4-оксадиазола, оксадиазолидиндиона, оксадиазолона, 1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксида, 5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазола, 5-оксо-1,2,4-тиадиазола, пиперазина, пиразина, пиразола, пиразолина, пиразолидина, пиридазина, пиримидина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиоморфолина, триазола или триазолона, и

1.2) -(С₁-С₄)-алкила,

1.5) галогена или

1.6) кето-остатка,

4) -С(О)-N(R¹⁷)-R¹⁸, где R¹⁷ и R¹⁸, независимо друг от друга, означают атом водорода, -(С₁-С₄)-алкил-ОН, -О-(С₁-С₄)-алкил или -(С₁-С₄)-алкил;

R²³означает атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

R²⁴означает

1) гетероарильный остаток из группы, состоящей из пиррола, фурана, тиофена, имидазола, пиразола, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, тетразола, 1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксида, триазолона, оксадиазолона, изоксазолона, оксадиазолидиндиона, триазола, 3-гидроксипирро-2,4-диона, 5-оксо-1,2,4-тиадиазола, пиридина, пиразина, пиримидина, индола, изоиндола, индазола, фталазина, хинолина, изохинолина, хиноксалина, хиназолина, циннолина, β-карболина и бензаннелированных, циклопента- или циклогексапроизводных этих гетероарильных остатков, причем гетероарильный остаток незамещен или однократно, двукратно или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью -(С₁-С₅)-алкила, -(С₁-С₅)-алкоксила, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, трифторметила, гидроксила, гидрокси-(С₁-С₄)-алкила, метилендиоксигруппы, этилендиоксигруппы, формила, ацетила, цианогруппы, гидроксикарбонила, аминокарбонила или -(С₁-С₄)-алкоксикарбонила, или

2) арильный остаток из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила и 4-бифенилила, антрила или флуоренила, и арильный остаток незамещен или однократно, двукратно или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью -(С₁-С₅)-алкила, -(С₁-С₅)-алкоксила, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, трифторметила, гидроксила, гидрокси-(С₁-С₄)-алкила, метилендиоксигруппы, этилендиоксигруппы, формила, ацетила, цианогруппы, гидроксикарбонила, аминокарбонила или -(С₁-С₄)-алкоксикарбонила.

6. Применение соединения формулы (Ia) по п.5, причем

R²¹ и R³¹ являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, имеют значение, такое как указанное выше в пп.1-9;

R²²означает

1) гетероарильный остаток из группы, состоящей из имидазола, изотиазола, изоксазола, 2-изоксазолидина, изоксазолидина, изоксазолона, 1,3,4-оксадиазола, оксадиазолидиндиона, 1,2,3,5-оксадиазолона, оксазола, 5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазола, тетразола, тиадиазола, тиазола, триазола или триазолона, и

1.1) кето-остатка,

1.2) галогена,

1.3) -(С₁-С₂)-алкила, или

2) -С(О)-N(R¹⁷)-R¹⁸, где R¹⁷ и R¹⁸, независимо друг от друга, означают атом водорода, -(С₁-С₂)-алкил-ОН, -О-(С₁-С₂)-алкил или -(С₁-С₄)-алкил;

R²³означает атом водорода, метил или этил;

R²⁴означает

1) гетероарильный остаток из группы ненасыщенных, частично насыщенных или полностью насыщенных циклов, которые производятся от пиридина, пиразина, пиримидина, пиридазина, пиррола, фурана, тиофена, имидазола, пиразола, оксазола, изоксазола, тиазола, триазола или изотиазола, причем гетероарильный остаток незамещен или однократно, двукратно или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью -(С₁-С₄)-алкила, -(С₁-С₄)-алкоксила, F, Cl, J, Br, нитрогруппы, аминогруппы, трифторметила, гидроксила, гидрокси-(С₁-С₄)-алкила, метилендиоксигруппы, этилендиоксигруппы, формила, ацетила, цианогруппы, гидроксикарбонила, аминокарбонила или -(С₁-С₄)-алкоксикарбонила, или

2) фенил, и фенил незамещен или однократно, двукратно или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью F, Cl, J, Br, CF₃, -OH, -(С₁-С₄)-алкила или -(С₁-С₄)-алкоксила.

7. Применение соединения формулы (I) или (Ia) по п.1 или 5, причем используется соединение [(S)-2-дифениламино-1-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)этил]амид 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты или ((S)-1-карбамоил-2-дифениламиноэтил)амид 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.

8. Применение соединений формулы (I) или (Ia) по п.1 для получения лекарственных средств для профилактики и лечения острых болей или хронических болей.

9. Применение по п.8, отличающееся тем, что речь идет о хронических болях из группы хронических мышечно-скелетных заболеваний, таких как боли в позвоночнике, болей при менструациях, болей при остеоартрозе или ревматоидном артрите, болей при воспалении кишечника, болей при воспалении сердечной мышцы, болей при рассеянном склерозе, болей при неврите, болей в случае карцином и сарком, болей при синдроме приобретенного иммунодефицита, болей при химиотерапии, фантомной боли, невралгии тройничного нерва, головных болей, таких как, например, мигрень, или невропатических болей, таких как постгерпетическая невралгия после опоясывающего лишая.

10. Применение по п.8, отличающееся тем, что речь идет об острых болях из группы болей после ранений, послеоперационных болей, болей при остром приступе подагры или острых болей после челюстно-хирургических вмешательств.

11. Применение соединений формулы (I) или (Ia) по п.5 для получения лекарственных средств для профилактики и лечения острых болей или хронических болей.

12. Применение по п.11, отличающееся тем, что речь идет о хронических болях из группы хронических мышечно-скелетных заболеваний, таких как боли в позвоночнике, болей при менструациях, болей при остеоартрозе или ревматоидном артрите, болей при воспалении кишечника, болей при воспалении сердечной мышцы, болей при рассеянном склерозе, болей при неврите, болей в случае карцином и сарком, болей при синдроме приобретенного иммунодефицита, болей при химиотерапии, фантомной боли, невралгии тройничного нерва, головных болей, таких как, например, мигрень, или невропатических болей, таких как постгерпетическая невралгия после опоясывающего лишая.

13. Применение по п.11, отличающееся тем, что речь идет об острых болях из группы болей после ранений, послеоперационных болей, болей при остром приступе подагры или острых болей после челюстно-хирургических вмешательств.