TWI270550B - Macrolides - Google Patents
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Description
1270550 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 —本發明係、關於—種對氧化作用敏感之醫藥活性成份之安 疋：：例士口 ：聚烯大環内酯’較佳為具有免疫抑制劑性質 r 袁内酉曰’特別是雷帕黴素（raPamycins)。 【先刖技術】
聚烯大環内酯具有令人滿意的安定性質。 現可藉由在其分離步驟中添加安定劑，例如 實質上改善其對氧之安定性。 【發明内容】 料化作用㈣之„活性成份，特収散裝型式之處 ^藏有困難。此等對氧化作用敏感之成份需要特別處 理且常貯存於填充保護性氣體之充氣包裝中。於此等醫鱗 活性成份之調配過財加人相當多量安定劑。 然而，現已發 :抗氧化劑而 根艨本發明，係提供 L一種安定聚烯大環内醋之方 純化之*护允# + 匕括添加抗氧化劑i 、衣-曰，較佳為於其分離步驟開始時添加。 此方法特別適用於製 、、 化劑之用一… 女定化聚婦大環内輯。覃 儿片】 < 用里且至南達1 重量為㈣… &佳為0·01至〇·5%(以大環内艇 丰计)下文中，稱此等少量為催化劑。 除上述之外，本發明亦提供·· ，例如··散裝混合物 較佳為催化劑。 例如·結晶型或非晶 ’其包含 型。或者 2· —種固態型式之混合物 聚烯大環内酯及抗氧化劑， 該混合物可呈顆粒型式，
O:\99\99731.DOC 1270550 其可為無菌或實質上無菌之狀態，例如：於適合作醫藥用 之狀態。 3.以上述2項中定義之混合物於製造醫藥組合物上之用 途。 聚烯大環内酯之實例為例如··含有共輛雙鍵之分子，例 如：彼等具有抗生素及/或免疫抑制劑性質者，例如含有 内醯胺或内酯鍵之大環内酯及其衍生物，例如：具有類似 天然大環内酯之生物活性性質之化合物，例如：經化學取 代之大環内自旨。適當的實例包括，例如：雷帕黴素 (rapamycins)及囊菌素（ascomycins)。聚烯化合物為含有至 少2個共輛雙鍵，例如：三個共輛雙鍵之化合物。 雷帕黴素為一種已知之内醯胺大環内S旨，可由例如吸水 鏈徽菌（Streptomyces hygroscopicus)生產。雷帕黴素之構 造已於 H·克斯勒（Kessler)等人；1993; Helv. Chim. Acta， 76:117中提出。雷帕黴素具有抗生素及免疫抑制劑性質。 雷帕黴素之衍生物為已知者，例如：16-0-取代之雷帕黴 素，揭示於例如：W0 94/02136 及 WO 96/41807 中，40-0-取代之雷帕黴素揭示於例如·· W0 94/09010， WO 92/05179，WO 95/14023，94/02136，W0 94/02385及 WO 96/13273中，其均以提及之方式併入本文中。較佳之雷帕 黴素衍生物為例如··說明於W0 94/09010第1頁上之式A中 位置40處之羥基經-OR取代之雷帕黴素，其中R為羥基烷 基，羥基烷氧基烷基，醯胺烷基或胺基烷基，例如：40-0-(2-輕基）乙基-雷帕彳致素’ 40-〇-(3-經基）丙基-雷帕撤素
O:\99\9973l.DOC 1270550 及40-〇-[2-(2-羥基）乙氧基]乙基-雷帕黴素。 子囊菌素中最廣為人知者為FK-506及子囊菌素，其形成 另一群内醯胺大環内酯類，許多此類化合物具有強力免疫 抑制活性及抗發炎活性。FK506是由鏈黴菌Strept〇myces tsukubaensis所生產之内醯胺大環内酯。FK506之結構示於 默克索引（Merck Index)第11版（1989)之A5項中。子囊菌素 說明於例如·· USP 3,244,592中。子囊菌素，FK506，其他
具有類似生物活性之天然大環内酯及其衍生物，例如：合 成之類似物及衍生物均統稱為”子囊菌素類，，。合成之類似 f及衍生物之實例為例如：幽化子囊@素，例如：33·環. 虱_33_去乳子囊菌素，如揭示於EP-A-427,680者，四氫吡 喃何生物，如：揭示於EP-A-626,385者。 特別佳之大環内酉旨為雷帕黴素及40-0-(2-經基）乙基-雷 孕父佳之抗氧化劑為例如：26_二_ 文稱為BUT)，維生辛E ， 芦生常E或C，以BHT特別佳。 本發明之特別佳、、曰人 基-雷帕黴素與()·2%(:田帕Μ素及.〇-(2’基)乙 劑，較佳為贿，之：:。内…量為準計)⑽ 抗氧化劑可於分離 佳為最後分離之牛聰 ％加至聚烯大環内_中，較 即將開始之前添加。▲ °寻外加，更佳為於最終沉澱步驟 惰性溶劑中且將疒& /大％内酯為純化態較佳。其可溶於 定化大環内酯例：：劑：入所形成溶液中，隨後進行安 非日日型或結晶型的沉殿步驟。本發
O:\99\9973l.DOC 1270550 明之混合物呈非晶型較佳。 所得到之安定化大環内醋對 定，W: F?甘士 1卞用具有驚人之改良釋 疋丨生且其處理和貯存上，例如 艮t 製劑之計夕私# / i 在進一步加工成例如法定 呈非晶型之大環㈣㈣有^丁存以非常容易。此點對 :: 本發明穩定化之大環内醋本身可用於生產所需之法 備^周配物。此等調配物可依據先前技藝已知之方法製 包括=加一種或多種醫藥上可接受之稀釋劑或載劑， 匕括視給要而添加之其他安定劑。 因此本發明更進一步提供： 4· 一種醫藥組合物，其含有如 入n 3有如上文揭不之穩定化混合物 作為活性成份，與一種或多種 劑。 *夕種醤樂上可接受之稀釋劑或載 本發明組合物適於口服，非 非經腸式投樂，局部投藥（例 如：經皮膚），經眼部，經鼻或吸入式投藥（例如：經肺部 投⑽。較佳之組合物為經口服投藥’當活性成份為内酉旨 大環内酯時，以無水組合物較佳。 本發明之醫藥組合物可含有其他職形劑，例如：潤滑 =，崩解劑。界面活性劑’載劑，稀釋劑，風味增強劑 寻。其可呈液態型式’例如：溶液，懸浮液或如微乳液之 乳液’如USP 5,536,729中所揭示者，或者呈固態型式，例
如：膠囊，疑劑，糖衣旋，粉末（包括微粒化或其他小顆 粒），固態分散物，顆粒等，如W〇 97/〇3654中所揭示 者，其内容已以提及之方式併於本文中，或為半固態I
O:\99\9973l.DOC !27〇55〇 式’如 車人貧，凝膠，乳霜及糊狀。 備，根據本發明耨… -了依據已知方法製 合；_ ^化之大環⑽旨與其他成份於授摔下混 旋狀。'、讀磨或研磨且若需要時，可塵製成例如·· 夯明對呈液態或固態型式之 利。一豨姓w a 田旧馓系、，且口物特別有 發明安定1 物為固態分散物，例如：含有拫據本 物月：=之雷帕徽素及载體介質，例如：水溶性聚合 示者 &丙基甲基纖維素’例如·· W0 97/03654中所揭 本t明組合物適用於大環内3旨已知之適應症，其含量 =如已知劑量。例如·· #該大環内酯具有免疫抑制劑性質 才例如· f帕黴素或雷帕徽素衍生物，該組合物可用 於’例如：預防或治療器官或組織之急性或慢性之同種或 :種移植之排斥現象，自體免疫疾病，或發炎病症，哮 而’增生性病變，例如：腫瘤，或過度增生性血管病變。 大％内酯及其組合物之施藥量取決於數種因素，例如： 所用之活性成份’肖治療之病症，治療持續之時間等。舉 ，而言，雷帕黴素或40-0-(2-羥基）乙基·雷帕黴素之適^ 每曰口服劑量含有^丨至10毫克，可以一次或分數次 藥。 另一方面，本發明亦提供呈結晶型，特別是呈實質上精 純型式之40-0-(2-羥基）乙基-雷帕黴素。較佳者，該結晶 型式之特徵為不帶有或實質上不帶有任何溶劑成份；其係 呈非溶劑化型式存在。 O:\99W731.DOC -10- 1270550 呈結晶型之40-〇♦經基）乙基_雷帕徽素屬於單斜晶系 結晶。所得到之結晶炫點為⑷^价，特別是146穴。 為了協助鑑別該新結晶型，而提供χ·光繞射分析數據。獲 得此等數據之操作條件如下··
溫度 波長 間隔基團 早位晶格大小 a b c β 體積 Ζ 密度（計算值） 吸光係數 F(000) 結晶大小
資料收集之0範圍 收集之反射 獨立反射 強度衰變 精算方法 數據/限制/參數 293(2)K
1.54178A Ρ2ι
14.378.(2)A 11·244(1)Α 18.310(2)Α 108.58(1)° 2805.8(6)Α3 2 1.134 g/cm3 0.659 mm"1 1040 0.59x0.1 1x0.03 mm 2.555.57.20° 4182 4037[R(int)=〇.〇341] 32% F2之全矩陣最小平方 3134/1/613
O:\99\99731.DOC -11 - 1270550 F2之良好適配度 1β()55 最終 R指數[I - 2 sigma(I) Ri =0.0574, WR2=0.1456 最大繞射峰及孔洞 0.340及 -0.184 e/A3 呈結晶型式之40-0-(2-羥基）乙基_雷帕黴素之製備可由 ， 該非晶型化合物溶於溶劑，例如：乙酸乙酯中，並添加脂 ‘ 族烴CnH2n+2(n=5，6或7)。添加該烴後，所得之混合物於 例如25至50°C下，加熱至例如至高3〇_35π。所得之混合 φ 物可便地於一低溫下貯存，例如低於25°C，較佳為〇至25 C。將該結晶過濾並乾燥。庚烷為較佳之脂族烴。若需 要，可採用成核程序，例如：利用超音波或加晶種。 本發明亦長:供一種純化40-0-(2-經基）乙基_雷帕徽素之 方法，包括自結晶養成介質中，例如：上文所揭示者，使 40-〇_(2-羥基）乙基-雷帕黴素結晶，並且回收所生成之結 晶。該結晶養成介質中，除了彼等上文詳述之成份外，尚 可包含一種或多種其他成份。一種特別適合之結晶養成介 • 質為含有約2份乙酸乙酯及約5份脂族烴，例如：庚烧之介 質。 已發現結晶型40-0-(2-羥基）乙基_雷帕黴素具有可以與 非晶型相比擬之試管内及活體内免疫抑制活性。於局部之 • GvHD中，使用3毫克劑量之結晶型4〇_〇_(2_羥基）乙基·雷 帕黴素，對淋巴結腫大可達到最大抑制程度（7〇〜8〇%)。 40-0-(2-羥基）乙基-雷帕黴素適用於其非晶型化合物已 知之相同適應症，例如：預防或治療急性及慢性同種或異 種移植排斥現象，自體免疫疾病或發炎病症，哮喘，增生 O:\99\99731.DOC -12- 1270550 性病變’例如：腫瘤，或過度增生性血管病變，例如揭示 於WO 94/090H)或WO 97/35575中者，其内容已以提及之 方式併於文中。一般而言，〇.05至5或至高7〇毫克/公斤/天 之口服劑量可達到令人滿意之效果，例如：以〇1至2或至 向7.5毫克/公斤/天之劑量一次投藥或每日分2至4次投藥。 ' 對病患適當之每曰劑量因而可至高達到10毫克，例如： 0.1至10毫克。 • 結晶型40-〇-(2-羥基）乙基.雷帕黴素可以任何方便之方 式投藥，例如：口服，例如：錠劑或膠囊，或由鼻或由肺 部投藥（藉由吸入）。其可以單一活性成份或與其他藥物例 • 如：免疫抑制及/或免疫調節劑及/或抗發炎劑一起投藥， 例如：WO 94/09010中所揭示者。 根據前文，本發明亦提供： 5.—種對有此需要之個體預防或治療急性或慢性同種或 異種移植之排斥現象，自體免疫疾病或發炎病症，哮喘， 鲁增生性病變，或過度增生性血管病變之方法，該方法包括 對該個體施用治療有效量之結晶型40-0-(2-羥基）乙基_雷 帕黴素； 。 人6.以結晶型40_〇_(2_羥基）乙基_雷帕黴素作為醫藥之用 .途；例如：用於上文所揭示之方法中； 7·—種醫藥組合物，其含有結晶型4〇-〇_(2_羥基）乙基-雷 帕黴素及其醫藥上可接受之稀釋劑或載體； 土 8·—種用於免疫抑制或發炎之套組或包裝，包括上文所 揭示之醫藥組合物及含有免疫抑制或免疫調節藥物或抗發
O:\99\99731.DOC -13-
1270550 炎劑之醫藥組合物。 【實施方式】 下列實例說明本發明，但不加以限制。 i例1 ··結晶化
於40C下，將0.5公克非晶型4〇_〇_(2_經基）乙基-雷帕徵 素溶於2·〇毫升乙酸乙醋中。添加5·〇毫升庚烧，該溶液轉 呈礼狀。加熱至30。(：後，該溶液再度變澄清。冷卻至〇 C並刮除浮出溶液之油狀。封住該試管並於阶貯存過 夜。所得之大量白色固體過濾並以〇·5毫升乙酸乙酯/己烷 (1:2.5)混合液清洗，所得結晶於4〇t，5毫巴下乾燥丨^、 怜。得到熔點為146.5°C之結晶型40_〇-(2-羥基）乙基·雷帕 黴素。 大規模之結晶化可依下述方法進行： 將250公克非晶型4〇-〇-(2-羥基）乙基_雷帕黴素於氟氣中 緩緩攪拌下，溶於1 ·〇公升乙酸乙酯中。該溶液於3〇。〇下 Φ 加熱並於45分鐘内逐滴添加1 ·5公升庚烷。於同樣條件下 將0.25公克依上文揭示之方法製得之晶種分次加入。該混 合物再於30°C下攪拌超過2小時，並將該結晶混合物冷卻 至25 C超過1小時，再降至1〇它維持3〇分鐘後過濾。以1〇〇 宅升乙酸乙酯/己烧（2:3)混合液洗務該結晶。隨後於5〇。〇 及約5毫巴下乾燥。熔點為i46.5t。於溴化鉀中之紅外線 、吸光值為：3452，293 1，1746，1717，1617，1453， 1376 ， 1241 ， 1191 ， 1163 ， 1094 ， 1072 ， 1010 ， 985 ， 896 cm-1有座標之單-X光結構列於文後之圖1至圖3中。 O:\99\99731.DOC -14- 1270550 安定化.ΟΙ經基）乙基 將隱克抓邮爛乙基-雷帕徽素 水酒精中。加人0.2公克BHT後，將所得溶液在攪掉下於i 小時内滴加至3.0公升水中。將所得之懸浮液再㈣％分 鐘。過濾後再清洗(每次以體積比5:1之水/酒精混合液細 毫升清洗3次）’所得到之濕白色產物再於抑及真空㈣
巴）下乾燥48小時。所得之乾燥產物含有〇 2%(重量 比）BHT 〇 副 該產物顯示改善之貯存安定性。經過丨星期之貯存後， 產物及分解產物之百分比總和如下·
化合物 實例 1(0.2% BHT) 不添加BHT 5〇 C，於不封口之三角瓶中 1.49 >10 上述實例之步驟可使用雷帕黴素為活性成份，再重複一 次。 【圖式簡單說明】 圖1至3顯示本發明實例！獲得之4〇_〇_(2羥基）乙基·雷帕 黴素之單一X光結構及座標。 O:\99\99731.DOC 15-
Claims (1)
- i 1270550 十、申請專利範圍： 1. 一種結晶型式4〇-〇-(2_羥乙基雷帕黴素（rapamycin)，其 特徵在於其具有a=14 37A、b=U 24A、c=18 3lA及體積 為2805人3之晶格。 2. —種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第丨項之4〇_ 0 (2 I乙基）_雷帕黴素作為活性成份，以及一或多種適 用於其之醫藥上可接受稀釋劑或載體。 3· —種製造根據申請專利範圍第"員之結晶型式之4〇_〇_(2_ 羥乙基）-雷帕黴素之方法，其包含自已預混脂族烴 CnH2n+2(其中5、6或7)之溶液中結晶4〇-〇-(2_羥乙基）_ 雷帕黴素，及將由此獲得之結晶予以轉化。 4·根據申請專利範圍第3項之方法，其中該溶劑為乙酸乙 m °O:\99\99731.DOC
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