NO332698B1 - Fremgangsmate for stabilisering av rapamycinderivat - Google Patents
Fremgangsmate for stabilisering av rapamycinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- NO332698B1 NO332698B1 NO20012424A NO20012424A NO332698B1 NO 332698 B1 NO332698 B1 NO 332698B1 NO 20012424 A NO20012424 A NO 20012424A NO 20012424 A NO20012424 A NO 20012424A NO 332698 B1 NO332698 B1 NO 332698B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- rapamycin
- antioxidant
- rapamycin derivative
- hydroxy
- ethyl
- Prior art date
Links
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical class C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 20
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 14
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 13
- -1 ethyl rapamycin Chemical compound 0.000 claims description 9
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical group CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 abstract description 16
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFKPLJWIEQBPGG-QGZVFWFLSA-N (5s)-6-(dimethylamino)-5-methyl-4,4-diphenylhexan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H](C)CN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IFKPLJWIEQBPGG-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Oppfinnlesen vedrører stabiliseringen av polyen-markolider og et spesielt makrolid oppnådd på krystallinsk form.
Description
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører stabilisering av en farmasøytisk aktiv ingrediens som er følsom for oksidasjon, nemlig 40-O-(2-hyddroksy)etyl-rapamycin (et makro lid).
Håndteringen og lagringen spesielt i bulkform av farmasøytiske aktive ingredienser som er følsomme for oksidasjon er vanskelig. Spesialhåndtering er nødvendig og ofte lagres den oksidasjonsfølsomme ingrediensen i lufttette pakninger under beskyttende gass. Betydelige mengder av stabilisatorer tilsettes under formuleringsprosessen av slike farmasøytisk aktive ingredienser.
Rapamycin eller et rapamycinderivat har tilfredsstillende stabilitetsegenskaper. Imidler-tid er det ikke funnet at deres stabilitet i forhold til oksygen kan vesentlig forbedres ved tilsetningen av en stabilisator, for eksempel en antioksidant, under deres isolasjonstrinn.
Ifølge oppfinnelsen er det tilveiebrakt en fremgangsmåte ifølge krav 1. Det vil si en fremgangsmåte for stabilisering av et rapamycinderivat med immunsuppressive egenskaper som omfatter,
a. å oppløse det rene rapamycinderivatet i et inert løsningsmiddel;
b. å tilsette en antioksidant til den oppnådde løsningen i en mengde på opp til 1%
basert på rapmycinderivatvekten, og
c. et utfellingstrinn for den stabiliserte blandingen bestående av rapamycinderivat og antioksidanten, der rapamycinderivatet er 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin.
Foretrukne utførelsesformer er definert i krav 2 til 6.
Denne fremgangsmåten er spesielt nyttig ved fremstillingen av et stabilisert rapamycindeivat som definert i krav 1 i bulk. Mengden antioksidant kan beleilig være opptil 1%, mer foretrukket fra 0,01 til 0,5% (basert på vekten av makrolidet). En slik liten mengde refereres heretter til som en katalytisk mengde.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en blanding, for eksempel en bulkblanding, omfattende et rapamycin eller et rapamycinderivat og en antioksidant, i en katalytisk mengde derav, foretrukket på fast form.
Blandingen kan være på partikkelform, for eksempel krystallisert eller amorf form. Den kan være i en steril eller i det alt vesentlige steril tilstand, for eksempel i en tilstand som er egnet for farmasøytisk bruk.
Blandingen som oppnås kan anvendes til fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning.
Rapamycin er et kjent laktam-makrolid som kan fremstilles ved for eksempel Streptomvces hveroscopicus. Strukturen av rapamycin er gitt i Kessler, H. Et al.; 1993; Heiv. Chim. Acta. 76: 117. Rapamycin har antibiotiske og immunsuppressive egenskaper. Derivater av rapamycin er kjente, for eksempel 16-O-substituerte rapamyciner, for eksempel som beskrevet i WO 94/02136 og WO 96/41807,40-O-substituerte rapamyciner, for eksempel som beskrevet i WO 94/09010, WO 92/05179, WO 95/14023, 94/02136, WO 94/02385 og WO 96/13273. Rapamycinderivater er for eksempel rapamyciner der hydroksy i posisjjon 40 med formel A, som illustrert på side 1 i WO 94/09010, er erstattet med -OR, der R er hydroksyalkyl, hydroksyalkoksyalkyl, acylaminoalkyl eller aminoalkyl, for eksempel 4+-0-(2-hydroksy)etyl-rapamycin, 40-0-(3-hydroksy)propyl-rapamycin og 40-O-[2-(2-hydroksy)etoksy]etyl-rapamycin.
Askomyciner, hvorav FK-506 og askomycin er de best kjente, danner en annen klasse av laktam-makrolider, hvorav mange har potente immunsuppressiv og anti-inflamma-torisk aktivitet. FK-506 er et laktam-makrolid fremstilt ved Streptomvces tsukubaensis. Strukturen av FK-506 er gitt i vedlegget til Merck-indeksen, 11. utgave (1989), som emne A5. Askomycin er beskrevet i for eksempel US-patent 3,244,592. Askomycin, FK-506, andre naturforekommende makrolider har en lignende biologisk aktivitet og deres derivater, for eksempel syntetiske analoger og derivater, er kollektivt betegnet "askomyciner". Eksempler på syntetiske analoger eller derivater er for eksempel halo-generte askomyciner, for eksempel 33-epi-kloro-33-desoksy-askomycin, slik som beskrevet i EP-A-427, 680, tetrahydropyran-derivater, for eksempel som beskrevet i EP-A-626,385.
Foretrukne antioksidanter er for eksempel 2,6-di-tert.-butyl-4-metylfenol (heretter BHT), vitamin E eller C, BHT er spesielt foretrukket.
En spesielt foretrukket blanding oppnådd ifølge oppfinnelsen er en blanding av rapamycin eller 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin og 0,2 % (basert på vekten av makrolidet) av antioksidant, foretrukket BHT.
Antioksidanten kan tilsettes til rapamycinderivatet ved begynnelsen av isolasjons-trinnene, foretrukket sluttisolasjonstrinnet, mer foretrukket rett før det siste utfellings-trinnet,. Makro liden er i en renset tilstand. Den kan oppløses i et inert løsningsmiddel og antioksidanten tilsettes til den oppnådde løsningen, etterfulgt av et utfellingstrinn av den stabiliserte makroliden, for eksempel i en amorf form eller på formen av krystaller. Foretrukket er blandingen ifølge oppfinnelsen på amorf form.
Det oppnådde stabiliserte makrolidet fremviser overraskende en forbedret stabilitet i forhold til oksidasjon og dets håndtering og lagring, eksempel i bulkform før dets videre bearbeiding for eksempel til en galenisk sammensetning, blir mye enklere. Det er spesielt interessant for makrolider på amorf form.
Makrolidet som er stabilisert ifølge oppfinnelsen kan anvendes som sådan for fremstillingen av den ønskede galeniske formuleringen. Slike formuleringer kan fremstilles ifølge fremgangsmåter som er kjente innenfor fagområdet, omfattende tilsetningen av ett eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller bærere, inkludert tilsetningen av ytterligere stabilisatorer om nødvendig.
Den stabiliserte blanding som beskrevet over, kan anvendes sammen med ett eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller bærere, som aktiv ingrediens i en farmasøytisk sammensetning.
Sammensetningen kan tilpasses for oral, parenteral, topisk (for eksempel på huden), okkular, nasal eller inhalering (for eksempel pulmonal) administrering. En foretrukket sammensetning er en for oral administrering, foretrukket en vannfri sammensetning, når den aktive ingrediensen er et lakton-makrolid.
De farmasøytiske sammensetningene kan inneholde ytterligere eksipienter, for eksempel et smøremiddel, et oppløsende middel, et overflateaktivt middel, en bærer, et fortynningsmiddel, en smaksforbedrer, etc. Det kan være på flytende form, for eksempel løsninger, suspensjoner eller sammensetninger, slik som en mikroemulsjon, for eksempel som beskrevet i US-patent 5,536,729, eller på fast form, for eksempel kapsler, tabletter, drageer, pulvere (inkludert mikroniserte eller på annen måte reduserte små partikler), faste dispersjoner, granulater, etc, for eksempel som beskrevet i WO 97/03654, eller semi-faste former, slik som salter, geler, kremer og pastaer. De tilpasses fortrinnsvis til en form som er egnet for oral administrering. Fortrinnsvis er de på fast form. De farmasøytiske sammensetningene kan fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter, ved å blande makroliden som er stabilisert ifølge oppfinnelsen med ytterligere ingredienser under røring; ingrediensene kan knuses eller males og, om nødvendig, komprimeres for eksempel til tabletter.
Denne oppfinnelsen er spesielt interessant med hensyn på sammensetninger i flytende eller fast form. En spesielt foretrukket sammensetning er en fast dispersjon, for eksempel omfattende det stabiliserte rapamycinderivatet ifølge oppfinnelsen og et bærende medium, for eksempel en vannløselig polymer, slik som hydroksypropylmetyl-cellulose, for eksempel som beskrevet i WO 97/03654.
Sammensetningene er nyttige for indikasjonene som er kjente for makrolidet som de inneholder ved for eksempel kjente doseringer. For eksempel når rapamycinderivatetet har immunsuppressive egenskaper, kan sammensetningen være nyttig for eksempel ved behandlingen eller forebyggingen av organ- eller vevakutt- eller kronisk allo- eller xeno-transplantasjonsavvisning, auto-immune sykdommer eller inflammatoriske til-stander, astma, prolifererende forstyrrelser, for eksempel svulster, eller hyperprolifer-erende vaskulære sykdommer, foretrukket ved forebyggingen eller behandlingen av transplantasjonsavvisning.
Mengden av makrolid og av sammensetningen som skal administreres avhenger av et antall faktorer, for eksempel den aktive ingrediensen som benyttes, tilstandene som skal behandles, varigheten av behandlingen etc. For 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin omfatter en egnet daglig doseringsform for oral administrering fra 0,1 til 10 mg, for administrasjon en gang eller på fordelt form.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1: Krystallisering (referanseeksempel)
0,5 g amorft 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin oppløses i 2,0 ml atylacetat ved 40°C. 5,0 ml heptan tilsettes og løsningen blir "melkeaktig". Etter varming til 30°C blir løsningen klar igjen. Ved avkjøling til 0°C og med skraping feller en olje ut av løsningen. Testrøret lukkes og lagres ved 10°C over natten. Det oppnådde hvite, voluminøse, faste stoffet blir deretter filtrert og vasket med 0,5 ml av en blanding av etylacetat/heksan (1:2,5) og de oppnådde krystallene tørkes ved 40°C under 5 mbar i 16 timer. 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin på krystallinsk form med et smeltepunkt på 146°C er således oppnådd.
Krystallisering ved stor skala kan utføres som følger:
250 g amorft 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin oppløses i 1,0 liter etylacetat under argon med langsom røring. Denne løsningen oppvarmes ved 30°C og deretter tilsettes 1,5 liter heptan dråpevis i løpet av 45 minutter. 0,25 g podede krystaller som fremstilt som beskrevet over tilsettes under de samme betingelsene i porsjoner. Blandingen blir videre rørt ved 30°C i en periode på 2 timer og krystallisasjonsblandingen avkjøles til 25°C i løpet av 1 time og deretter til 10°C i 30 minutter og filtreres. Krystallene vaskes med 100 ml av en blanding etylacetat/heksan (2:3). Sekvensert tørking utføres ved 50°C og ca. 5 mbar. Smp. 146,5°C.
IRiKBr: 3452, 2931, 1746, 1717, 1617, 1453, 1376, 1241, 1191,1163, 1094, 1072, 1010, 985,896 cm"<1>.
Enkel røntgenstruktur med koordinater er indikert i figurene 1 til 3 nedenfor.
Eksempel 2: Fremstilling av stabilisert 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin
100 g 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin oppløses i 600 liter absolutt etanol. Etter tilsetning av 0,2 g BHT tilsettes den oppnådde løsningen dråpevis med røring til 3,0 liter vann i løpet av 1 time. Den oppnådde suspensjonen røres i ytterligere 10 minutter. Filtrering med etterfølgende vasking (3x200 ml vann/etanol ved et volum/volum-forhold på 5) resulterer i et fuktig hvitt produkt som ytterligere tørkes under vakuum (1 mbar) ved 30°C i 48n timer. Det oppnådde tørkede produktet inneholder 0,2 %
(vekt/vekt) BHT.
Det oppnådde produktet viser forbedret stabilitet ved lagring. Summen av biprodukter og nedbrytningsprodukter i prosent etter 1 ukes lagring er som følger:
Claims (6)
1.
Fremgangsmåte for stabilisering av et rapamycinderivat med immunsuppressive egenskaper som omfatter, a. å oppløse det rene rapamycinderivatet i et inert løsningsmiddel; b. å tilsette en antioksidant til den oppnådde løsningen i en mengde på opp til 1% basert på rapmycinderivatvekten, og c. et utfellingstrinn for den stabiliserte blandingen bestående av rapamycinderivat og antioksidanten, der rapamycinderivatet er 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat antioksidanten tilsettes i en mengde fra 0,01 til 0,5% basert på rapamycinderivatvekten.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat antioksidanten tilsettes i en mengde på 0,2% basert på vekten av 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin.
4.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat antioksidanten er 2,6-di-tert.-butyl-4-metylfenol.
5.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4,karakterisert vedat den oppnådde blandingen isoleres på formen av en fast blanding.
6.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5,karakterisert vedat det oppnådde stabiliserte rapamycinderivatet bearbeides videre til en farmasøytisk sammensetning.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9826882.4A GB9826882D0 (en) | 1998-12-07 | 1998-12-07 | Organic compounds |
| GBGB9904934.8A GB9904934D0 (en) | 1998-12-07 | 1999-03-04 | Organic compounds |
| PCT/EP1999/009521 WO2000033878A2 (en) | 1998-12-07 | 1999-12-06 | Stabilization of macrolides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20012424L NO20012424L (no) | 2001-05-16 |
| NO20012424D0 NO20012424D0 (no) | 2001-05-16 |
| NO332698B1 true NO332698B1 (no) | 2012-12-10 |
Family
ID=26314797
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20012424A NO332698B1 (no) | 1998-12-07 | 2001-05-16 | Fremgangsmate for stabilisering av rapamycinderivat |
| NO20121113A NO334612B1 (no) | 1998-12-07 | 2012-10-01 | Stabilisering av makrolider |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20121113A NO334612B1 (no) | 1998-12-07 | 2012-10-01 | Stabilisering av makrolider |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6605613B2 (no) |
| EP (4) | EP2279751A3 (no) |
| JP (3) | JP3805625B2 (no) |
| KR (2) | KR100695834B1 (no) |
| CN (2) | CN1876657B (no) |
| AR (3) | AR026102A1 (no) |
| AT (1) | ATE365051T1 (no) |
| AU (1) | AU759219B2 (no) |
| BE (1) | BE1012869A3 (no) |
| BR (1) | BR9915986A (no) |
| CA (3) | CA2351580C (no) |
| CO (1) | CO4980847A1 (no) |
| CY (1) | CY1106870T1 (no) |
| CZ (2) | CZ303006B6 (no) |
| DE (1) | DE69936352T3 (no) |
| DK (1) | DK1137439T4 (no) |
| ES (1) | ES2288033T5 (no) |
| FR (1) | FR2786771B1 (no) |
| GB (2) | GB9826882D0 (no) |
| HK (1) | HK1038889B (no) |
| HU (2) | HU228939B1 (no) |
| ID (1) | ID29250A (no) |
| IL (1) | IL143092A0 (no) |
| IT (1) | IT1319701B1 (no) |
| MY (2) | MY127579A (no) |
| NO (2) | NO332698B1 (no) |
| NZ (2) | NZ511936A (no) |
| PE (1) | PE20001333A1 (no) |
| PL (2) | PL196627B1 (no) |
| PT (1) | PT1137439E (no) |
| RU (1) | RU2243769C2 (no) |
| SG (1) | SG151072A1 (no) |
| SI (1) | SI1137439T2 (no) |
| SK (2) | SK286688B6 (no) |
| TR (2) | TR200201428T2 (no) |
| TW (2) | TWI270550B (no) |
| WO (1) | WO2000033878A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200104360B (no) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070032853A1 (en) | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
| US7452692B2 (en) | 2002-02-13 | 2008-11-18 | Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Method for extracting a macrolide from biomatter |
| ZA200406350B (en) | 2002-02-13 | 2006-11-29 | Teva Gyogyszergyar Reszveny Tarsasag | Method for extracting a macrolide from biomatter |
| AR040693A1 (es) | 2002-07-30 | 2005-04-13 | Wyeth Corp | Formulaciones parenterales |
| ES2229975T1 (es) | 2003-03-31 | 2005-05-01 | Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag | Cristalizacion y purificacion de macrolidos. |
| US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
| TW200523266A (en) | 2003-07-24 | 2005-07-16 | Biogal Gyogyszergyar | Method of purifying macrolides |
| US9114198B2 (en) * | 2003-11-19 | 2015-08-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same |
| CN1889994A (zh) * | 2003-12-10 | 2007-01-03 | 艾克若克斯Dds有限公司 | 伴随透皮或局部药物输送的不希望的效果的治疗方法 |
| US8551512B2 (en) | 2004-03-22 | 2013-10-08 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polyethylene glycol/poly(butylene terephthalate) copolymer coated devices including EVEROLIMUS |
| KR20070083839A (ko) * | 2004-09-29 | 2007-08-24 | 코디스 코포레이션 | 안정한 무정형 라파마이신 유사 화합물의 약학적 투약 형태 |
| DK1848431T3 (en) | 2005-02-09 | 2016-04-18 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS |
| CA2630786A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-14 | Wyeth | Methods for preparing crystalline rapamycin and for measuring crystallinity of rapamycin compounds using differential scanning calorimetry |
| US7700614B2 (en) * | 2005-12-14 | 2010-04-20 | Abbott Laboratories | One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin |
| TW200731967A (en) * | 2005-12-20 | 2007-09-01 | Wyeth Corp | Control of CCI-779 dosage form stability through control of drug substance impurities |
| WO2007092620A2 (en) | 2006-02-09 | 2007-08-16 | Macusight, Inc. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
| BRPI0709016A2 (pt) | 2006-03-23 | 2011-06-21 | Macusight Inc | formulações e métodos para doenças ou condições relacionadas com a permeabilidade vascular |
| JP2013527223A (ja) | 2010-06-02 | 2013-06-27 | フレゼニウス・カビ・オンコロジー・リミテッド | ラパマイシンエステルの安定な医薬組成物 |
| US20120165260A2 (en) * | 2010-06-07 | 2012-06-28 | Telik, Inc. | Crystalline ezatiostat hydrochloride ansolvate |
| JP5985474B2 (ja) * | 2010-08-04 | 2016-09-06 | メリル ライフ サイエンシズ ピーブィティ．エルティディ | 抗増殖特性を有する新規４２−ｏ−（ヘテロアルコキシアルキル）ラパマイシン化合物の調製プロセス |
| CA2818225C (en) | 2010-11-19 | 2016-10-25 | Biocon Limited | Processes for preparation of everolimus and intermediates thereof |
| WO2012170384A1 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Chevron Phillips Chemical Company Lp | Use of metallocene compounds for cancer treatment |
| WO2013022201A1 (en) * | 2011-08-11 | 2013-02-14 | Dong-A Pharm. Co., Ltd. | Process of preparing a stabilized and solubilized formulation of sirolimus derivatives |
| US9610385B2 (en) | 2013-03-07 | 2017-04-04 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Method of fabricating an implantable medical device comprising a rapamycin derivative |
| IN2013MU02532A (no) | 2013-07-31 | 2015-06-26 | Sahajanand Medical Technologies Pvt Ltd | |
| CN104721158B (zh) * | 2013-12-24 | 2018-01-30 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种稳定的依维莫司片剂 |
| CN104892632B (zh) * | 2015-06-03 | 2017-12-26 | 道中道（菏泽）制药有限公司 | 一种晶体形式的依维莫司及其制备方法 |
| WO2017018433A1 (ja) | 2015-07-28 | 2017-02-02 | 日本化薬株式会社 | ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物及びその製造方法 |
| JP6793651B2 (ja) * | 2015-08-28 | 2020-12-02 | 日本化薬株式会社 | ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物 |
| EP3351245A4 (en) * | 2015-09-18 | 2019-05-22 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING RAPAMYCIN OR A DERIVATIVE THEREOF |
| WO2017129772A1 (en) | 2016-01-29 | 2017-08-03 | Xellia Phamaceuticals Aps | Stable pharmaceutical compositions of temsirolimus |
| JP6855470B2 (ja) | 2016-05-27 | 2021-04-07 | 日本化薬株式会社 | ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物 |
| KR102051806B1 (ko) * | 2018-01-12 | 2019-12-04 | 주식회사 종근당 | 에베로리무스를 포함하는 안정화된 약제학적 제제 |
| AU2021242202B2 (en) * | 2020-03-27 | 2024-01-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods for crystallization of drugs |
| JP2023028473A (ja) * | 2021-08-19 | 2023-03-03 | 日本マイクロバイオファーマ株式会社 | エベロリムスの製造方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
| US3996355A (en) | 1975-01-02 | 1976-12-07 | American Home Products Corporation | Permanent suspension pharmaceutical dosage form |
| US4049128A (en) | 1976-11-18 | 1977-09-20 | Westinghouse Air Brake Company | Control system for automatic railway car coupler |
| AU543727B2 (en) * | 1980-06-02 | 1985-05-02 | Ayerst Mckenna & Harrison Inc. | Injectable composition of rapamycin |
| CA1338150C (en) † | 1988-02-18 | 1996-03-12 | Edward George Howard, Jr. | Ceramic/distillable binder compositions |
| GB8803836D0 (en) | 1988-02-18 | 1988-03-16 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
| KR0159766B1 (ko) * | 1989-10-16 | 1998-12-01 | 후지사와 토모키치로 | 양모제 조성물 |
| JPH04230389A (ja) | 1990-07-16 | 1992-08-19 | American Home Prod Corp | ラパマイシン誘導体 |
| JP3108192B2 (ja) * | 1991-05-07 | 2000-11-13 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | 免疫抑制剤、抗炎症剤または抗真菌剤用ラパマイシンの還元生成物 |
| GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| US5302584A (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| ES2258763T3 (es) | 1992-10-13 | 2006-09-01 | Wyeth | Carbamatos de rapamicina. |
| CN1124276C (zh) | 1995-06-09 | 2003-10-15 | 诺瓦蒂斯有限公司 | 雷帕霉素衍生物 |
| BE1009856A5 (fr) * | 1995-07-14 | 1997-10-07 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule. |
| PT1208847E (pt) * | 1996-07-30 | 2007-07-24 | Novartis Ag | Composições farmacêuticas para o tratamento da rejeição de transplantes, doenças autoimunes ou inflamatórias compreendendo ciclosporina a e 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina |
| US6362264B1 (en) * | 1996-12-20 | 2002-03-26 | Ck Witco Corporation | Stabilizer for food contact and medical grade PVC |
| AU6041498A (en) | 1997-02-04 | 1998-08-25 | Abbott Laboratories | Pain reducing parenteral liposome formulation |
-
1998
- 1998-12-07 GB GBGB9826882.4A patent/GB9826882D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-03-04 GB GBGB9904934.8A patent/GB9904934D0/en not_active Ceased
- 1999-11-29 CO CO99074905A patent/CO4980847A1/es unknown
- 1999-12-02 IT IT1999MI002520A patent/IT1319701B1/it active
- 1999-12-03 FR FR9915256A patent/FR2786771B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-03 AR ARP990106171A patent/AR026102A1/es active IP Right Grant
- 1999-12-03 PE PE1999001209A patent/PE20001333A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-12-04 TW TW094104943A patent/TWI270550B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-04 TW TW088121250A patent/TWI248938B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-06 ID IDW00200101156A patent/ID29250A/id unknown
- 1999-12-06 CN CN2006100798040A patent/CN1876657B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 BR BR9915986-4A patent/BR9915986A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-06 CZ CZ20012001A patent/CZ303006B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-06 CZ CZ20050170A patent/CZ302210B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-06 TR TR2002/01428T patent/TR200201428T2/xx unknown
- 1999-12-06 PL PL348333A patent/PL196627B1/pl unknown
- 1999-12-06 ES ES99959381T patent/ES2288033T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 NZ NZ511936A patent/NZ511936A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-06 IL IL14309299A patent/IL143092A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-06 CA CA2351580A patent/CA2351580C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 EP EP10179096A patent/EP2279751A3/en not_active Withdrawn
- 1999-12-06 PL PL380082A patent/PL208854B1/pl unknown
- 1999-12-06 KR KR1020017007009A patent/KR100695834B1/ko active IP Right Grant
- 1999-12-06 TR TR2001/01416T patent/TR200101416T2/xx unknown
- 1999-12-06 AU AU16573/00A patent/AU759219B2/en not_active Expired
- 1999-12-06 RU RU2001118266/15A patent/RU2243769C2/ru active
- 1999-12-06 HU HU0104489A patent/HU228939B1/hu unknown
- 1999-12-06 EP EP10179099A patent/EP2269651A3/en not_active Withdrawn
- 1999-12-06 SK SK766-2001A patent/SK286688B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-06 PT PT99959381T patent/PT1137439E/pt unknown
- 1999-12-06 JP JP2000586368A patent/JP3805625B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 WO PCT/EP1999/009521 patent/WO2000033878A2/en active Application Filing
- 1999-12-06 EP EP99959381A patent/EP1137439B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 SK SK5032-2008A patent/SK287325B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-06 HU HU1300289A patent/HU230174B1/hu unknown
- 1999-12-06 CA CA2732620A patent/CA2732620C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 AT AT99959381T patent/ATE365051T1/de active
- 1999-12-06 KR KR1020067017352A patent/KR20060096477A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-12-06 CA CA002651609A patent/CA2651609A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-06 EP EP06122628A patent/EP1743657A3/en not_active Ceased
- 1999-12-06 SI SI9930985T patent/SI1137439T2/sl unknown
- 1999-12-06 SG SG200302502-0A patent/SG151072A1/en unknown
- 1999-12-06 CN CNB998141240A patent/CN1261163C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 DE DE69936352T patent/DE69936352T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 DK DK99959381.7T patent/DK1137439T4/da active
- 1999-12-07 BE BE9900799A patent/BE1012869A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 MY MYPI20043386A patent/MY127579A/en unknown
- 1999-12-07 MY MYPI99005309A patent/MY120594A/en unknown
-
2001
- 2001-05-16 NO NO20012424A patent/NO332698B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-05-28 ZA ZA200104360A patent/ZA200104360B/en unknown
- 2001-05-29 US US09/866,977 patent/US6605613B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-01-28 HK HK02100663.4A patent/HK1038889B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-21 US US10/393,795 patent/US6852729B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-25 NZ NZ527781A patent/NZ527781A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-23 US US11/020,860 patent/US7297703B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-02-28 AR ARP050100744A patent/AR048073A2/es active IP Right Grant
- 2005-04-01 JP JP2005106512A patent/JP5043308B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-28 JP JP2005378514A patent/JP5165199B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-05-04 AR ARP060101807A patent/AR054444A2/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-09-14 CY CY20071101192T patent/CY1106870T1/el unknown
- 2007-10-11 US US11/973,927 patent/US7572804B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-07-06 US US12/497,728 patent/US7741338B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-10-01 NO NO20121113A patent/NO334612B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO332698B1 (no) | Fremgangsmate for stabilisering av rapamycinderivat | |
| MXPA01005720A (en) | Macrolides | |
| AU2003200370B2 (en) | Stabilization of macrolides | |
| RU2264405C2 (ru) | 40-o-(2-гидрокси)этилрапамицин в кристаллической несольватированной форме, фармацевтическая композиция, содержащая такой макролид в качестве действующего вещества, и способ его получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |