TWI264288B - New combinations - Google Patents

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1264288 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（I ) 本發明是關於獸醫醫藥用之製劑，其包括一種l-[4-氯 -3 (3_氯三氟甲基吡啶基氧基）苯基]_3_ (2,6_二氟苯 甲醯基）尿素[在下文中爲化合物（B)]，和一種另外來 自阿凡曼菌素類（avermectin class)的下式（i)之活性成 份之組合物。本發明也關於使用這兩種成份在獸醫醫藥製 劑的生產上；以及其在生產的牲畜、家畜和寵物上控制外 寄生蟲（ectoparasites)和體內寄生蟲（endoparasites)的 方法上之共同用途。 從歐洲公告專利說明書ΕΡ-〇·〇79,311中已知1-[4-氯-3- ( 3-氣-5-二氣甲基- 2-D比卩定基氧基）本基]-—氣本 甲醒基），包括其製備方法。該化合物具有下列名稱"化合 物 Β，，。 在本發明中，來自阿凡曼菌素類的活性成份爲式（i) 的大環化合物

其中1是氫或是下列基團之一 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用f國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1264288 A7 五、發明說明（〆）

R2 ^-CH(CH3)-CH3 ^ -CH(CH3)-C2H5 ^ -C(CH3)=CH-CH(CH3)2，或是環己基；如果原子22和23之間的鍵代表 一雙鍵則R3是氫或羥基，或者如果原子22和23之間代表 一單鍵則R3是氫或=N-0-CH3基；且R4是H0-或HO-N=， 其係爲游離形式或是生理上可接受的鹽類形式。 式（i)化合物之典型代表爲： 1)伊維菌素（ivermectin)，其係爲兩個式（i)化合 物的混合物，其中I是下列基團 -------------讓衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

，並且R3是氫，因此原子22和23是以單鍵連結’並且 R2 是-CH(CH3)-CH3 或-CH(CH3)-C2H5 ;從 EP-0,001，689 已 知這兩個化合物，包括其製備方法。在本發明中’伊維菌 素是較佳的。 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1264288 A7 ___B7__ 五、發明說明（々） 2)多拉克丁（doramectin)，其係爲式（i)的化合物 ，其中R!是下列基團

並且R3是氫，因此原子22和23是以雙鍵連結，並且 R2是環己基；多拉克丁是描述於例如EP-0,214,731和£?-〇,276，131 中。 3 )莫昔克丁（ moxidectin)，也已知爲 LL-F28249 α ，其係爲式（i)的化合物，其中心和R3是氫，因此原子 22和23是以單鍵連結，並且R2表示-C(CH3)=CH-CH(CH3)2。莫昔克丁可自US-4,916，154中得知。 4)西拉克丁（selamectin)，其係爲25-環己基-25-脫（ 1-甲基丙基）-5-脫氧-22,23-二氫-5-(羥基亞胺基）阿凡曼 菌素B1單糖，並且因此是式（i)的化合物，其中R!是 下列基團， -----ik----¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R2表示環己基，h是氫，因此原子22和23是以單鍵 連結，並且R4是HO-N=。西拉克丁可從例如 i - ECTOPARASITE ACTIVITY OF SELAMECTIN ； A novel 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 1264288 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4) endectocide for dogs and cats，1999 年 8 月 19 日，在丹麥 哥本哈根，與促進.獸醫寄生物學世界組織（the world Association for the Advancement of Veterinary Parasitology )的第Π屆國際會議同時舉行之Pfizer座談會中已知。 式（i)的化合物是從該等公開文獻中已知，或者是可 從類似於已知的試劑中得到。 已知能夠寄生於人類或動物中的不同寄生蟲，其生命 週期是非常複雜的，使得在很多例子中要控制它們是很困 難的。除此之外，多重疾病經常是尙未被滿意地解決的一 個問題。特別是在較溫暖的地區，像是牛和羊之牧群動物 ，通常是受到腸蟲和其他蟲類疾病的流行性傳染病所感染 。在它們身上的這些疾病經常是威脅到生命的。經常，這 些已受到體內寄生蟲使其虛弱之動物，另外又受到特別是 壁蝨的外寄生蟲所寄生，其經常一起出現，並且進一步虛 弱這些動物並形成額外的壓力因素。這些已受到蟲類使得 虛弱之動物，因爲這些疫病而吸收較少的營養，更加快速 地失去體重，並且需要加強處理和照顧。此外，壁蝨可能 受到各種病原體的感染，並且特別容易地透過它們至已經 虛弱且其免疫系統也虛弱的宿主動物上。因此，爲生命所 需而提供能成功地消除寄生蟲和壁蝨之製劑。 本發明中典型的腸蟲性（helminthic)疾病，是由線蟲 綱（nematode class)的成員所引起的腸蟲性疾病。其包括 像是絲狀蟲科和馬絲狀蟲科， 以及捻轉胃蟲屬（；，毛樣線蟲屬（ 9 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . -----------------^. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1264288 A7 B7 五、發明說明（< ) 7>/c/2WirMg少，奧斯他胃蟲屬，細頸毛 樣線蟲屬（iVemaic^/rwd，古巴氏毛樣線蟲屬（Cooper/a 」，蟈蟲屬，綿羊飽蟲屬（万W謂，腸 結節蟲屬，夏柏線蟲屬 」，鞭蟲屬（rr/c^wrzO、尤其是犬鞭蟲（7>/c/2wrz\y vw/p以 」，圓蟲屬6*SV〜叹y/w)，毛樣線蟲屬（TWc/z<9/^may>， 肺蟲（D/eO/ocaw/w)，毛細線蟲屬（Capz7/arz_a)，糞圓 線蟲屬（加⑽gyW也Ο，盲腸蟲屬（价如aHy」屬，犬 蛔蟲屬（、尤其是犬蛔蟲（Tbxocara cam)」， 雞虫同蟲屬，蟯蟲屬（<9x>^rz\yy)，夠蟲屬（ Ancylostoma) ' (Ancylostoma caninum)， 夠蟲屬（，弓首姻蟲屬（)和類虫回 蟲屬（Paraaarzjy);犬心絲蟲屬「Dz>(9/z7aWa)，尤其是 犬心絲蟲屬（Dz>o/z7aWa z*mmz·沿）（心蟲 heartworm)。 壁蝨可以限於從一個宿主的血液，或者也可以從不同 宿主的血液來進食。它們將自己堅固地附著於該宿主動物 上，並吸食其血液。該完全充血的雌性，從該宿主動物上 掉下；’然後在其周圍合適的地方產下大量的蛋。爲了經過 幼蟲階段成長爲成蟲，該成長中的幼蟲於是尋找新的宿主 動物，並且依次將其本身充滿血。在其生命週期期間，特 定的種類進食兩個宿主動物，並且有些種類進食三個宿主 動物。 在這個例子中’壁蝨較上述所有的更爲重要，其是屬 於盲眼壁蝨屬“⑺吻⑽咖），牛壁蝨屬叩;^7以）， 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 297公釐） --------------ft衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 1264288 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ___B7____ 五、發明說明（^ ) 長鬚壁蝨屬（的，真壁蝨屬，扇頭牛 壁 1¾ 屬（ii/nWcep/za/ws ^ ’和刺皮壁 1¾ 屬) ，尤其是微小牛壁蝨)和美洲壁蝨（ 凡，最特別是微小牛壁它們 負責傳染無數可能影響人類和動物的疾病。大多數傳染的 疾病是細菌性疾病，原生動物疾病，立克次氏體病和病毒 性疾病。此類疾病的病原體尤其是經由進食不只一個宿主 的壁蝨所傳染的。這些疾病可能導致該宿主動物虛弱，或 甚至死亡。在大部份的例子中可能引起相當程度的經濟損 害，例如減少牲畜的肉類價値，損害可利用的皮，或降低 奶的產量。 傳統上是在健康的宿主動物上控制上述種類的壁蝨， 因所涉及的寄生形式而定，而用殺蟎活性組成物來治療受 寄生的動物，即以治療的方法。例如在牧場上，壁蝨的發 生，主要是因季節性氣候條件而定；並且該宿主動物本身 的終極寄生，也是因其對壁蝨的抵抗力而定。該項預防性 控制壁蝨的方法是困難且耗時的，特別是因爲受到害蟲類 寄生的嚴重性是難以估計的。在已經受到其他寄生蟲，例 如上述的蟲類，使得虛弱之動物的例子中，有效地控制壁 蝨是特別重要的。在此，較佳的製劑是顯示了明顯的接觸 作用，即，一旦接觸到毛皮或皮膚就殺死壁蝨，或者是使 得不附著其本身和吸血。對於虛弱的動物，經由抗壁蝨治 療而無額外的壓力，並且不以大量的其副作用可能累積之 獸醫製劑來治療是尤其重要的。大量生產，合適地適應， 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂·- 丨線一 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1264288 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（q ) 藥力的寬廣範圍製劑可能提供了一種治療法。 #天然資源來合成或分離出，其相當於或甚至優於已 經到的活性物質之新穎種類的活性成份，逐漸變得困 難7 °許多在動物健康領域中的已知活性成份，對於特定 的目標寄生蟲，顯示非常明顯的活性。很不幸地，其活性 S常只限制於對外部的寄生蟲或是對內部的寄生蟲而已； 或者是其在活性的範圍中有實質的間隙。然而，對於已經 虛弱動物的治療，理想的是提供其涵蓋寬的活性範圍之寬 廣範圍製劑，該等製劑是非常良好耐藥力，並且可以降低 治療的次數至最少。 與其尋找新穎的活性成份，其可能好幾年都不會成功 。倒不如嘗試以合倂已知的活性物質，來達到理想的寬廣 範圍效果較佳。乍看之下，似乎是簡單的工作，因爲不同 種類物質的活性範圍是早就已知的。然而，事實上，純粹 兩種活性物質的組合物很少達到理想的成功，因爲不同活 性物質的同時給藥，可能導致無法預測的動力和新陳代謝 效果，更不用提不欲副作用的出現。同時，觀察到相反的 增效或降低效果，並且甚至在該降解產物之間，經由內生 酵素產生不欲的化學反應。並非所有提出的組合物，在實 際應用時呈現理想的寬廣範圍。在許多例子中，功效上產 生新的缺陷，其使得製劑變得無用於所計劃的應用，或者 是限制於特殊的例子，因爲並不涵蓋或不完全涵蓋一種或 其他經常出現之寄生蟲，或者是被治療動物的免疫系統受 到不利的影響；並且使得它們容易受到例如真菌病（ 12 , --------t---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264288 A7 ___B7______ 五、發明說明（贫） fungal diseases)或其他二次感染，其使得治療更加困難， 並涉及到進一步獸醫醫藥製劑的利用。另一個困難是··如 果所符合的製劑是全身性給藥，即，經由皮膚或口，並且 藉由血液流到該寄生蟲，則腸蟲性感染可能會特別有效率 地被控制住。另一方面，壁蝨的製劑是局部地給藥爲較佳 ，即在該宿主動物的皮膚上或毛皮上’並且藉由接觸來呈 現其抗壁蝨活性。所以要找到作用於兩種治療，並且可以 全身性或局部性，或者是兩種方式均可應用之活性成份， 是很困難的。 s例如，如果要同時治療腸蟲性疾病和壁蝨感染，組合 物製劑已經在文獻中提出： 例如在WO 96/25852中，其綜合提議是使用苯甲醯尿 素（benzoylurea )與來自米貝黴素（milbemycin )、阿凡 曼菌素、米貝黴素脂（milbemycinoxim)、莫昔克丁、伊 維菌素、阿巴美丁（ abamectin )、和多拉克丁系列的進一 步活性成份之組合物。然而，只特別敘述到氯氟脲隆（ lufenuron)和米貝黴素，以及弗艾路隆（fluazuron)和米貝 黴素之組合物。其中並沒有顯示利用如本發明所使用的苯 甲醯尿素和大環化合物之特殊組合物。再者，在歐洲公告 專利說明書EP-0,242,502中，提出阿凡曼菌素 (avermectinen)與來自磷酸酯類、胺基甲酸酯類、羧酸酯類 、特定的苯甲醯尿素、或是其他已知的殺蟲劑或殺織劑種 類的進一步活性成份之組合物，被提出用來同時控制昆蟲 、織類和線蟲，雖然是在植物保護的領域中。該專利說明 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------衣--------訂--------—線- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1264288 A/ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（) 書特別提出，例如氯弗艾路隆（chl〇r〇fluazuron)(化合物 lib，第三頁）作爲苯甲醯尿素成份。該化合物具有類似於 本發明所使用之弗艾路隆(fluazurcm)之特定結構。 ;現在是要嘗試將從植物保護的經驗轉移至獸醫醫藥領 域的利用上，即本發明之目的，其快速地認定：所提出的 組合物之活性範圍，對於外寄生蟲具有相當程度的缺陷。 儘管阿凡曼菌素的部份對於抗各種不同的線蟲的確具有非 常良好的功效，但是所提出苯甲醯尿素的加入，在外寄生 蟲的領域中並不具有所欲之活性，尤其是對於抗蟎目的最 重要成員（蟎且特別是壁蝨）。 現在驚奇地發現對EP-0,242,502中所提出的氯弗艾隆 (chlorofluazuron)作相當些微的結構性修改，不僅平衡了活 性的缺陷，也形成非常良好耐藥力的製劑，其對於抗各種 不同的腸蟲性疾病，以及對於抗壁蝨和蟎，均快速並持續 地作用，並且如此是明顯地適用於動物健康領域的利用。 除此之外，對牛和羊的給藥，顯示該新穎組合物製劑對動 物彼此之間的正常行爲，以及其進食習慣並沒有不利的影 響。因此，該新穎組合物不僅可以治療性的使用，也可以 預防性的使用，並且當有增加的感染危險時，也可以長時 間的使用，而不會出現可能傷害該動物的負面副作用。 在EP-0,242,5〇2中所提出的苯甲醯尿素，顯著的結構 是對-苯氧基或是對-吡啶基氧基苯基。著名的苯甲醯尿素 的一個例子是下列物質（A)[在EP-0,242,502中=物質 lib，第三頁]: 14 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «衣 訂： .線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1264288

A7 ___B7 五、發明說明（V 0 )

F

將該物質（A)與阿凡曼菌素衍生物的典型代表組合 ，被認定與伊維菌素、多拉克丁和莫昔克丁之組合物的例 子並不適用於動物健康的利用，因爲儘管其能快速並持續 地消除寄生蟲類，但是明顯地對壁蝨並沒有影響力。 將先前技術所敘述之組合物的生物活性，與所提出組 合物的生物活性來比較，所提出組合物包括：同樣伊維菌 素、多拉克丁或莫昔克丁作爲該混合物的第一成份，並且 下列的苯甲醯尿素（B)作爲第二成份：

F . 0-R (B) ^h-CONHCONH 善

F 被認定藉由利用該結構性異構物（B)，其中亦失去 一個氯原子，可達成對於獸醫醫藥很重要之明顯較寬的活 性範圍。不僅是經常出現的蟲類，其也包括蟎類和特別是 壁蝨；並且當給予有效對抗該目標的寄生蟲的劑量的給藥 時，其並不會造成任何不欲的副作用。除此之外，茲驚奇 地被認定根據本發明之組合物可以全身性和局部性地給藥。 下列的實例作爲進一步闡明本發明，但並不在任何方 面限制。 15 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n 1 —.1 -1_1 _1 —.1 一：口、· «11 — ϋ n n 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1264288 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ____ 五、發明說明（Λ ) 生物實Μ 爲求簡單，使用雞壁1¾屬ga//kae)雞 蟎。這是用來測定在壁蝨上效果的良好模式。 在雞壁1¾屬kDermaHyssus gallinae)之活體外效果 用一連串的稀釋液來進行試驗[阿凡曼菌素成份爲（ 32)\ 10, 3.2, 1·0, 0·32 到 0.0001 ppm 的濃度；1_[4_氯-3-( 3-氯-5-三氟甲基-2-毗啶基氧基）苯基]-3- (2,6-二氟苯甲醯 基）尿素爲 100, 32, 10, 3.2, 1.0, 0.32 和 O.lppm 的濃度]。 爲了試驗，將一個活性物質的最低濃度與另一個活性物質 的最低濃度組合，並且因此而產生活性的限度。將十隻完 全充血的雞壁1¾屬別//^2以）雌性摘，黏著 於塑膠黏性膜上，與50 //1的所提及該試驗組合物之水性 懸浮液或乳化液接觸。乾燥之後，將該薄膜附著於玻璃盤 上。$如此在個別的蟎周圍產生一種空氣泡泡，其下方表面 是由該玻璃盤所形成的，並且其上方表面是由其黏性膜的 膨脹所形成的。該泡泡包含有蟎用之充足的空氣以避免窒 息。五天之後，藉由立體顯微鏡的幫助來評估該試驗物質 的效果，係根據下列四項標準，以估計在死亡率、產卵、 卵的品質、孵化率、化蛹率（pupation rate)和原稚蟲（ protonymphs)的成長之影響： 1) 如果9到10隻蟎死亡，則顯示致命的效果（以Μ 來標示）； 2) 如果2隻或更多蟎存活，但並無生產任何卵’則顯 16 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •ft衣 · -丨線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1264288 A7 B7 五、發明說明（vT) 示不孕（S); 3) 如果2隻或更多蟎存活並產卵，但並無幼蟲從這些 卵孵化出來，並且無原稚蟲成長，則顯示抑制成長的效果 (H)； 4) 如果2隻或更多蟎存活並生產一般數量的正常卵， 幼蟲從這些卵孵化出來，並且成長爲原稚蟲，則顯示沒有 效果（-)。 在每一個的試驗中，也試驗所對應濃度之兩個基本的 懸浮液/乳化液（無活性成份），以及一個只具有一種個別 成份之懸浮液/乳化液。 用下列的組合物重複該試驗三次，並測定結果。 最終結果顯示於表1到3中，其中表中標示a是列出 來自先前技藝之組合物，而表中標示b是列出根據本發明 之組合物的結果。 表la:抗雞壁1¾屬(Derm⑽ga/kae)之伊維菌素 和A的組合物 -----11¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

· I I 線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 AU 伊維菌素二 ppm 0.001 0.0032 0.01 0.032 0.1 0.32 1 3.2 10 100 - 脅 - 90%H 100%H 90%S 100%M 100%M 32 - • - 80%H 80%H 10%&H 80%M 100%M 100%M 10 - - - 80%H 80%H 100%H 80%M 100%M 100%M 3.2 - - - - 100%H 100%H 80%M 100%M 100%M 1 - - - - 80%H 100%H 80%M 100%M 100%M 0.32 - - - - 90%H 100%H 80%M 100%M 100%M 0.1 - 夸 - 80%H 60%H 100%H 90%M 100%M 100%M 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1264288 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（、>) 表lb :抗雞壁1¾屬ga/Mae)之伊維菌素 和B的組合物 > - B H 伊維菌素㈡ ppm 0.001 0.0032 0.01 0.032 0.1 0.32 1 3.2 10 100 100%H 100%H 100%H 100%H 100%H 100%H 100%H 100%M 100%M 32 1Ό0%Η 90%H 100%H 90%H 100%H 100%H 100%H 100%M 100%M 10 80%Η 90%H 90%H 80%H 100%H 100%H 100%H -100%M 100%M 3.2 70%Η 80%H 80%H 80%H 100%H 100%H 100%H 100%M 100%M 1 - - - 70%H 100%H 100%H 80%H 100%M 100%M 0.32 - - - - 90%H 90%H 90%H 100%M 100%M 0.1 - - - - 80%H 100%H 100%H 100%M 100%M k » 表2a :抗雞壁1¾屬（Z^rm⑽沉)之莫昔克丁 和A的組合物 ΑΆ 莫昔克丁 = ppm 0.0032 0.01 0.032 0.1 0.32 1 3.2 10 32 100 - - - - - 100%H 100%H 100%H 100%S 32 - - - - 80%H 100%H 100%H 100%H 100%S 10 - - - - 90%H 100%H 100%H 100%H 100%S 3.2 鱗 - - - - 100%H 90%H 100%H 90%S 1 - - - - 100%H 100%H 100%H 90%H 100%M 0.32 - - - - 90%H 100%H 100%H 100%H ioo%s 0.1 - - - - 100%H 100%H 100%H 100%H 100%S 18 -------------->m衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1T---------線) 1264288 A.7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（W) 表2b :抗雞壁1¾屬之莫昔克丁 和B的組合物 Bil 莫昔克丁 = ppm 0.0032 0.01 '0.032 0.1 0.32 1 3.2 10 | 32 100 100%H 100%H 100%H 100%H 100%H 100%H 100%H 100%M 100%S 32 100%H 90%H 90%H 100%H 80%H 100%H 100%H 100%M 100%S 10 100%H 100%H 80%H 100%H 90%H 100%H 90%H 100%M 100%S 3.2 70%H 100%H 100%H 100%H 100%H 100%H 90%H 100%M 100%S 1 - - 60%H 100%H 100%H 100%H 90%H 100%M 90%S 0.32 - - - 80%H 90%H 90%H 100%H 90%M 100%M 0.1 - - - 70%H 90%H 100%H 100%H 100%M 100%S 表3a :抗雞壁1¾屬ga/kae)之多拉克丁 和A的組合物 All 多拉克丁 => ppm 0.001 0.0032 0.01 0.032 0.1 0.32 1 3.2 10 100 • - - • 60%H 80%H 100%H 100%S 100%M 32 - ' * • 60% 丨H 100%H 100%H 100%S 100%M 10 - - - * 90%H 90%H 100%H 100%M 100%M 3.2 - - - - 80%H 100%H 100%H 100%S 100%M 1 - - 90%H 100%H 90%H 100%S 90%M 0.32 - - - - 100%H 90%H 100%H 90%S 100%M 0.1 - - - - 90%H 100%H 90%H 100%S 100%M > · 19 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . -I 線'· A7 1264288 ________B7____ 五、發明說明（、v< ) 、表3b :抗雞壁1¾屬ga/hae)之多拉克丁 和B的組合物

B U 多拉克丁二 ppm 0.001 0.0032 0.01 0.032 0.1 0.32 1 3.2 10 100 100%H 100%H 100%H 100%H 100%H 100%H 100%H 100%S 100%M 32 80%H 90%H 90%H 80%H 80%H 100%H 100%H 100%S 100%M 10 roo%H 100%H 80%H 80%H 90%H 100%H 90%H 100%M 100%M 3.2 70%H 60%H 100%H 100%H 100%H 100%H 90%H 100%S 100%M 1 - - - 90%H 100%H 100%H 90%H 90%S 100%M 0.32 - - - 70%H 90%H 90%H 100%H 100%S 100%M 0.1 - - 讀 80%H 90%H 100%H 100%H 100%H 100%M (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾ 所有基本的懸浮液/乳化液（無活性成份）顯示並無生 物活性，並且也沒有二次反應。該先前技藝的活性成份（ A)，顯示在任何濃度下均無活性；該阿凡曼菌素成份的 伊維菌素、莫昔克丁和多拉克丁在0.32和1〇 ppm下，就 避免產卵而言達到完全的活性。1-[4-氯-3- (3-氯-5-三氟甲 基-2-吡啶基氧基）苯基]-3- (2,6-二氟苯甲醯基）尿素在濃 度到達〇·〇1 ppm時可避免產卵。 > . 該項比較可淸楚地顯示根據本發明之組合物（將表 lb，2b，3b與表la，2a，3a比較），相較於所對應比較之來 自先前技藝的組合物，在較低限値的濃度下，對於抗雞壁 蝨屬是活性的。以微小牛壁蝨 的個別試驗顯示完全類似的表示，並 且第一個在羊的活體內試驗證實了所目檩的活性。對於抗 線蟲（捻:轉胃蟲(βαaWoriw))的活體外試驗， ; 20 度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' 訂· · -線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264288 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ______Β7 ____ 五、發明說明（ 顯示物質（B)與該阿凡曼菌素成份的混合，在其抗腸蟲 性活性並無效果。 茲也發現到例如外部的應用之特定形式的應用，尤其 是根據本發明的組合物之全身性給藥，並且適當地加入來 自其他物質種類，例如，甲氧普烯（methoprene)、氣普 烯(hydroprene)、戴賽克尼(dicyclanil)和賽滅磷（cythioate )，或其鹽類的一個或多個化合物來賦予該效果，可以非 常快速且完全地消除該外寄生蟲，因此介入來阻礙該複雜 的成長週期，並同時達到有效控制尤其是線蟲之體內寄生 蟲。根據本發明之組合物及製劑，當全身性地給予該宿主 動物時，即經口服的、非經腸道的、經皮下的、經肌肉的 或經靜脈的，可完全運用其優良的殺寄生蟲效果。經由這 些化合物的選擇性週期給藥，因此可能以簡單的方法來避 免各種不同寄生蟲在該宿主動物的持續再次感染，並且使 得該寄生蟲長時間遠離牧群。經由接觸來殺死該寄生蟲， 或避免該寄生蟲繁殖，或者是避免該幼蟲階段的成長並且 未成熟地死亡。 因此本發明的進一步較佳的目的，也是在家畜、生產 的牲畜和寵物上，同時控制線蟲、蟎類和壁蝨的方法；其 中根據本發明之活性成份組合物，或是包含該組合物之獸 醫醫藥的製劑，是經口服、非經腸道或經由植入對於抗該 寄生蟲有效的量，給藥至該宿主動物。 本發明本質上是以此類方法來施予本發明的組合物或 製劑，其中該組成物包含的活性成份，可以被體內寄生蟲 21 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 . •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1264288 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（A) 、外寄生蟲、以及其他可被視爲傳染該體內寄生蟲的媒介 者之其他寄生蟲，以該宿主動物之血液，而吸收到充足的 量’使得由成熟的寄生蟲所產下的卵及/或從其所孵化出的 幼蟲，並無法成長。 這是以本發明的組合物或製劑，使用不同形式的應用 來達成的，例如經由口服施予包含該活性成份的製劑。這 個例子中，配製的方法例如粉末、錠片、顆粒、膠囊、乳 化液、泡沬的形式，微包囊的形式等等，因此如已敘述的 ，該製劑並不需直接給予該動物，也可以與其飼料來混合 。當然，除了習知的配方賦形劑之外，所有口服的組合物 可包括另外之添加物。這些添加物促進了該宿主動物的食 用意願，例如合適的芳香物質和香料。因爲其簡單的實用 性，口服使用是本發明的較佳目的之一。進一步的應用類 型是例如經皮下或經靜脈注射之非經腸道使用，局部性應 用或以植入形式或微型膠囊的注射（所謂微球體）之長期 製劑（補給形式）。 口服應用也包括例如狗食或貓食之動物飼料的給藥， 其已經將該活性物質混合於其中，例如，像是小麵包、咀 嚼糖、水溶性膠囊或錠片、可滴入食物中之水溶液形式、 或是可以與該動物飼料混合的其他形式。植入物也包括爲 了傳送該物質而可被插入該動物的身體之所有裝置。 經皮的應用形式包括例如可注射形式之皮下的、皮膚 的、肌肉的和甚至靜脈的給藥。除了用針頭的一般注射器 之外，無針頭的系統和注入（pour-on)和點滴（spot-on) 22 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 J^T. 丨線 本紙張尺度適用’中國國家標準（CNS)A4梘格（210 X 297公釐） 1264288 A7 ____ B7____ 五、發明說明（P ) 配方也是適當的。 藉由選擇合適的配方，可以加強該活性成份穿透過該 動物的活組織之穿透力，並且維持其有效性。例如，如果 使用一或多個低溶解度的活性成份時，因爲該動物的體液 一次只能溶解少量的物質，該成份的低溶解度需要加強溶 解度的方法是重要的。 再者，該活性成份組合物也可能存在於基質配方中， 其自然地避免其分解並維持該活性成份的有效性。將該基 質配方注射入體內，並且保留爲補給的形式，其中該活性 成份組合物可以繼續地由此釋出。此類的基質配方是熟悉 本技藝者所熟知的。這些通常是蠟質的、半固態的賦形劑 ，例如具有高分子量的植物蠟和聚乙二醇，或是可降解聚 酯的共聚物。 也可以藉由將該活性物質的植入物插入該動物中，來 達到該活性成份組合物的良好有效性。此類植入物被廣泛 地用於獸醫醫藥中，並通常是由含矽酮的橡膠所組成。在 此，是將該活性物質分散於固態橡膠中，或被發現係在中 空橡膠元素的裡面內。必須注意所選擇的可溶解於該橡膠 植入物之活性物質，因爲該物質首先溶解於橡膠中，並且 然後繼續從該橡膠材料滲出至被治療的動物之體液中。 ’該活性物質從植入物釋出的速率，以及在該植入物顯 示活性之期間的全部時間，通常是以該植入物測量的準確 度（在植入物中活性成份的量），該植入物的環境，以及 製造該植入物的聚合物配方所決定的。 23 --------------«衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264288 Α7 Β7 五、發明說明（d) 藉由植入物施予該活性成份代表本發明的進一步較佳 的要素。此種給藥方式是非常經濟且有效地’因爲正確大 小的植入物，保證在該宿主動物的組織中之該活性物質的 一定濃度。現今，可以設計植入物’並且以簡單的方法植 入，使得其在固定位置上傳送該活性成份持續數個月。 將獸醫醫藥的給藥添加於動物飼料中，是在動物健康 的領域中最爲熟知的。通常，首先，製造所謂的預混物， 其中是將該活性物質分散於液體中，或是細碎地分佈於固 態載體中。該預混物通常每公斤可以包括約1到800 g的 活性成份組合物，其視在飼料中的所欲最終濃度而定。 此外，已知該活性成份可被水解，或者是該活性成份 的效果因爲在不理想的環境下餵食之要素而減弱了。這可 以藉由將其倂入例如明膠（gelatin)的保護基質之中而避 免。 >合適地應用根據本發明之組合物的劑量，基於該宿主 動物的體重，每公斤是0.01到800，較佳是0.1到200， 尤其是〇·5到50毫克，該劑量是兩種活性物質的總合。 本發明之組合物的良好劑量，其可以定期地對該宿主 動物給藥，尤其是在貓中、每公斤體重2.5-5毫克，並且 在狗中、每公斤體重0.5-15毫克。在羊中，每公斤體重 0·5_30毫克，並且在牛中，每公斤體重1-30毫克。以一定 的間隔來進行給藥是適當的，例如每隔數天、每週或每個 月。丨 在動物種類之間和之中，總劑量可以不同，因爲該劑 24 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱） -, 衣·-------訂 *--------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1264288 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（产） 量是因該動物的重量和體質而定。 '用於給藥給人類、家畜、牲畜和寵物之組合物的配方 ，可以使用從獸醫學實務已知口服、非經腸道和植入形式 之佐藥。下列爲某些實例的非槪括性列舉。 根據本發明之活性成份組合物，包括1-[4-氯-3- (3-氯 -5-三氟甲基-2-毗啶基氧基）苯基]-3- (2,6-二氟苯甲醯基 )尿素[化合物B]，以及式（i)的化合物[Verbindung (i) ]，幾乎在任何比例中，但較佳的混合物比例B : 1是 100,000 : 1 到 1 : 100，尤其是比例 10 : 1 到 1 : 100，有 利的活性成份濃度約爲100-1 ppm的B，到0.1-10 ppm的 ⑴。 根據本發明所使用的組成物或製劑，通常包括以重量 計0.1到99%，尤其是以重量計0·1到95%之化合物1-[4-氯_3· (3_氯·5_三氟甲基吡啶基氧基）苯基]_3_ (2,6-二 氟苯甲醯基）尿素和式（i)化合物的組合物，以及以重量 計99.9到1%，尤其是以重量計99.9到5%之固態或液態 、生理上可接受的載體，包括0到25 Gew·-%，尤其是以 重量!計0.1到25%之無毒界面活性劑。 合適的載體特別是塡充劑，像是例如乳糖、蔗糖、甘 露糖醇或山梨糖醇之糖類，纖維素製劑，和/或例如磷酸三 鈣或磷酸氫鈣之磷酸鈣；較廣義也是黏合劑，像是利用例 如玉米、小麥、稻米、或馬鈴薯澱粉之澱粉糊，明膠，西 黃耆膠（tragacanth)，甲基纖維素；如果需要的話，和/ 或崩散劑，像是上述的澱粉，較廣義也是羧甲基澱粉、交 25 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ft衣 . •線' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1264288 A7 _______B7____ 五、發明說明（/t ) 聯的聚乙烯吡咯烷酮、洋菜、像是藻酸鈉之藻酸或其鹽類 。賦形劑尤其是流動調節劑（flow conditioner)和潤滑劑 ，例如矽酸、滑石、像是硬脂酸鎂或硬脂酸鈣之硬脂酸或 其鹽類、和/或聚乙二醇。錠片核心可能具有適於腸道的合 適包衣，特別是使用其可能包含阿拉伯樹膠（gum arabic) 、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、和/或二氧化鈦之濃 縮糖溶液，或者是在合適的有機溶劑或溶劑混合物中之包 衣溶液；或者，爲了腸溶衣（enteric coatings)的製劑， 使用像是鄰苯二甲酸乙醯纖維素（acetylcellulose phthalate )\或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素之合適的纖維素製劑 的溶液。也可以將染料、香料或色素加入該錠片或錠片包 衣中，例如爲了識別的的目的或顯示不同的劑量。 再者，口服給藥的醫藥組成物包括由明膠所組成的硬 質膠囊，也包括由明膠、和像是丙三醇或山梨糖醇之增塑 劑所組成之軟質密封膠囊。該硬質膠囊可能包括顆粒形式 之活性成份，例如與像是乳糖之充塡劑、像是澱粉之黏合 劑、和/或像是滑石或硬脂酸鎂之助流劑（glidants)、以 及適當穩定劑的混合物。在軟質膠囊中，該活性成份較佳 的是溶解或懸浮於合適的液體中，像是脂肪油、石蠟油或 液態聚乙二醇，然後可以另外加入穩定劑。在其他的形式 之中，較佳的是可容易地被阻嚼、並且也可以整個被吞食 之膠囊。 合適用於非經腸道給藥之配方，尤其是指水溶性形式 之該活性成份組合物的水溶液，例如，水溶性鹽類；較廣 26 本紙張尺度適用‘中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱^ A7 1264288 __B7_ 五、發明說明（〆） 義也是指該活性成份的懸浮液’像是適當的油性可注射懸 浮液，係利用合適的親油性溶劑或媒質，像是例如芝麻油 之油類、例如油酸乙酯（ethyl oleate)之合成脂肪酸酯、 或是三酸甘油酯（triglycerides);或者也是指水性可注射 懸浮液，係包括例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇、和/或葡 萄聚糖（dextran)之增黏劑，以及適當的穩定劑。 本發明的製劑可以用已知的方法來製備，例如用習知 的混合、顆粒化、包衣、溶解或冷凍乾燥（lyophilising) 的過程。例如，可以經由將該活性成份組合物與固態載體 混合，顆粒化成適當的結果混合物，並且視需要或必須’ 將該混合物或顆粒處理成爲錠片或錠片核心的形式’然後 再加入合適的賦形劑，而得到口服給藥用之獸醫製劑。 在下列利用於家畜、生產的牲畜和寵物上之配方實例 中，，，活性成份組合物，，一詞代表1 : 1的H4-氯_3_ (3-氯-5-三氟甲基-2-毗啶基氧基）苯基]-3- (2,6-二氟苯甲醯基） 尿素和伊維菌素的組合物。 錠片：包含式I的活性成份之一，可以如下來製造： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) €衣 -I線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 構成物（用於1000顆錠片） 活性成份組合物 25 g 乳糖 100.7 g 小麥澱粉 6.25 g 聚乙二醇6000 5.0 g 滑石 5.0 g 27 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264288 A7 _B7__ 五、發明說明（ >》） 硬脂酸鎂 1.8 g 去礦質水 q.s· 製備：首先，將所有的固態成份強制通過篩目大小 0.6 mm的網篩。然後，混合該活性成份組合物、乳糖、滑 石和ί一半的澱粉。將另一半的澱粉懸浮在40 ml的水中， 並且將該懸浮液加入聚乙二醇在100 ml的水中之沸騰溶液 。將所得到的澱粉糊加入該主要量之中，並且將該混合物 顆粒化；如果需要則加入水。將顆粒在35°C下乾燥一整夜 ，強制通過篩目大小1.2 mm的網舖，與硬脂酸鎂混合，並 且壓製成直徑約6 mm的雙凹面錠片。 鍵片：分別含有總合爲0.0183 g之活性成份組合物，如下來製造： 組成物(用於10,000顆錠片） 活性成份組合物 183.00 g 乳糖 290.80 g 馬鈴薯瓣吩 274.70 g 硬脂酸 10.00 g 滑石 217.00 g 硬脂酸鎂 2.50 g 膠質的二氧化矽 32.00 g 乙醇4 q.s 將活性成份組合物、乳糖和274.70 g馬鈴薯澱粉的混 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1264288 A7 B7 五、發明說明（/V) 合物，以該硬脂酸的乙醇化溶液潤濕，並且通過網篩來顆 粒化。乾燥之後，將剩餘的馬鈴薯澱粉、滑石、硬脂酸鎂 和膠質的二氧化矽混入，然後將該混合物壓製成各別重0.1 g的錠片，其可以具有微調劑量用之分割凹口。 膠囊L分別含有總合爲0.022 g之活性成份組合物，可以如下夾製浩 組成物(用於1000顆錠片) 活性成份組合物 22.00 g 乳糖 249.80 g 明膠 2.00 g 玉米澱粉 10.00 g 滑石 15.00 g 水 q.s. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經.濟部智慧財虞扃員工消費合作社印製 將該活性成份組合物與乳糖混合’將該混合物以明膠 的水溶液均勻地潤濕，並且將其通過篩目大小丨·2-1·5 mm 的網篩來顆粒化。將該顆粒與乾燥的玉米澱粉和滑石混合 ，然後將300 mg —份份地充塡入硬質明膠膠囊之中（尺寸 1)。 〔飼料添加劑） 以重量計〇·16部份的活性成份組合物’ 以重量計4.84部份的二次磷酸鈣、礬土、氣相二氧化 29 線. ^度適用中國@家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1264288 A7 五 ____ B7____ 、發明說明（/) 矽（aerosil)、碳酸酯或碳酸鈣混合均勻，與 以重量計95部份的動物飼料； ’或是 以重量計0.41部份的活性成份組合物， 以重量計5.00部份的氣相二氧化矽/石灰（1 : 1)混 合均勻，與 以重量計94.59部份的商業乾燥飼料。 Boli ： ------*------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I活性成份組合物 33.00% 甲基纖維素 0.80% 高度分散的矽酸 0.80% 玉米澱粉 8.40°/〇 Π乳糖結晶 22.50% 玉米殿粉 17.00% 微晶纖維素 16.50% 硬脂酸鎂 1.00% 先將甲基纖維素攪拌於水中。在該材料膨脹之後，將 矽酸攪入，並且該混合物均勻地懸浮。將水懸浮液與該混 合物揉合成麵漿團。將所產生的物質通過12M的網篩來顆 粒化並乾燥之。在進一步中，將所有四種佐藥完全地混合 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---------線- 1264288 A.7 B7 五、發明說明（,） 。最後，將從先前兩部份步驟所產生之預混物加以混合， 並壓製形成b〇li。 可注射物 A·油性媒質（緩慢釋出） > 、 1.活性成份組合物 0.1-1.0 g 花生油 至100 ml 2·活性成份組合物 〇.M.〇g 芝麻油 至100 ml 製備：將該活性成份組合物於攪拌時溶解於部份的油 中，如果需要的話並加以緩慢加熱，然後在冷卻之後加至 理想的體積，並且通過孔徑〇·22 mm的合適半透膜過濾器 來無菌過濾、。 > * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B.7k溶件溶劑（一般速率釋出） 活性成份組合物 0.1-l.Og 4-羥甲基-1，3-二氧戊環（甘油甲縮醯） 40 g 1，2-丙二醇 至 100 ml 來自表1之活性成份 0.1-l.Og 甘油二甲基縮酮 40 g 1，2-丙二醇 至 100 ml 製備：將該活性成份組合物於攪拌時溶解於部份的溶 劑中，加至所欲的體積，並且通過孔徑0·22 mm的合適半 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 訂---------線 « 1264288 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（7' ) i - 透膜過濾器來無菌過濾。 C.水溶物（快涑釋出） 1.活性成份組合物 O.M.Og 聚乙氧基化蓖麻油 l〇g (40個乙烯化氧單元） 1，2-丙二醇 40 g 苯甲醇 1 g 注射溶液 至 100 ml 2·活性成份組合物 O.M.Og 聚乙氧基化山梨糖醇酐單油酸酯 8g (20個乙燦化氧單元） 4-經甲基-1，3-二氧戊環 20 g (甘油甲縮醯） 苯甲醇 1 g 注射溶液 至 100 ml 製備：將該活性成份組合物溶解於溶劑和界面活性劑 中，並且加水至所欲的體積。 通過孔徑0.22 mm的合適半 透膜過濾器來無菌過濾。 注入 A.活性成份組合物. 5g 32 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1264288 A7 B7 五、發明說明（，） 十四酸異丙酯 i〇g 異丙醇 > - 至 100 ml B·活性成份組合物 2g 月桂酸己酯 5 g 中鏈三酸甘油酯 !5g 乙醇 至 100 ml C·活性成份組合物 2g 油酸油烯酯 5g 神基吡咯烷酮、 40 g 異丙醇 至 100 ml 該水溶液系統也可以較佳地使用J々口服和/或 intraruminal 應用。 該組成物也可以進一步包括添加劑，丨象胃穩定齊[|，例 如適當的環氧化蔬菜油（環氧化椰子油、菜仔油、或豆油 );消泡劑，特別是矽酮油；防腐劑；黏度調節劑；黏合 劑；‘和膠黏劑，以及肥料或其他爲達到特別效果之化學試 劑。 再者，也可以在所敘述的組成物中加入生物活性物質 或添加劑，其對於式I化合物是中性的並且對被治療的宿 主動物並無有害效果；以及礦物鹽或維他命。 33 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·--------線 jjjl· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1.一種用於控制在生產的牲畜、家畜和寵物上之外寄 生蟲和體內寄生蟲之組成物，其包括[‘氯_3_ 氯 二氟甲基吡啶基氧基）苯基]-3- (2,6-二氟苯甲醯基）尿 素，與下式伊維菌素（ivermectin)的組合物，

1264288 i C8 D8 ——-— _______________ _. _ 六、申請專利範圍 R2 是-0：11((^3)<113 或-CH(CH3)-C2H5，其係爲游離形 式或是生理上可接受的鹽類形式。 2·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該所提及的 奇生蟲是摘類、壁蝨和動物寄生性線蟲。 3·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組合物製 劑係意欲作爲全身性用途。 4·如申S靑專利範圍第1項之組成物，其係用於製造在 生產的牲畜、家畜和寵物上控制外寄生蟲和體內寄生蟲之 兽犬醫醫藥用之組合物製劑。 5·如申請專利範圍第4項之組成物，其係用於在生產 的牲畜、家畜和寵物上全身性控制外寄生蟲和體內寄生蟲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) — — --- ,11---------------! ---- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1264288 A8 B8 C3 D8 六、申請專利範圍 6. 如申請專利範圍第1項之組成物，其係用於在生產 的牲畜、家畜和寵物上控制外寄生蟲和體內寄生蟲。 7. 如申請專利範圍第6項之組成物，其係用於在生產 的牲畜、家畜和寵物上全身性控制外寄生蟲和體內寄生蟲 〇 8. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該活性成份 組合物包含1 : 500到500 : 1比例的1-[4-氯-3- (3-氯-5- 三氟甲基-2-吡啶基氧基）苯基]-3- (2,6-二氟苯甲醯基）尿 素和伊維菌素的混合物。 9. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該活性組合 物包含100,000 : 1到1 : 100比例的1-[4_氯-3- ( 3-氯-5-三 氟甲基-2-吡啶基氧基）苯基]-3- (2,6-二氟苯甲醯基）尿素 和伊維菌素的混合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐)