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CN1399516A - 新型组合物 - Google Patents

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CN1399516A CN00816248A CN00816248A CN1399516A CN 1399516 A CN1399516 A CN 1399516A CN 00816248 A CN00816248 A CN 00816248A CN 00816248 A CN00816248 A CN 00816248A CN 1399516 A CN1399516 A CN 1399516A
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Abstract

本发明公开了一种可同时防治生产用牲畜、家养动物和宠物的体外和体内寄生物(特别是螨，蜱和线虫)的活性成分组合物，该组合物包括活性成分：(1)1－[4－氯－3－(3－氯－5－三氟甲基－2－吡啶氧基)苯基]－3－(2，6－二氟苯甲酰基)脲和(2)式(i)化合物，其中R1是氢或基团(ii)或(iii)之一，R2是CH(CH3－CH3，－CH(CH3)－C2H5，－C(CH3)＝CH－CH(CH3)2或环己基；如果位于原子22和23之间的键代表双键，则R3是氢或羟基，或如果位于原子22和23之间的键是单键，则R3是氢或基团＝H－O－CH3；以及R4是HO－或HO－N＝，式(i)化合物是游离形式或生理上可接受的盐形式。

Description

新型组合物
本发明涉及兽用药物制剂，该制剂中含有1-[4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲[下文称作化合物(B)]和其它选自阿维菌素类的下式(i)的活性成分的组合物。本发明还涉及这两种组分在制备兽用制剂方面的用途以及它们联合应用以防治生产用牲畜、家养动物和宠物的体外-和体内寄生物的方法。
1-[4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲化合物及其制剂已公开于欧洲公开说明书EP 0 079 311中。该化合物在下文中称作“化合物B”。
本发明上下文中，选自阿维菌素类的活性成分是式(i)的大环化合物其中R1是氢或下列基团之一或
Figure A0081624800043
R2是-CH(CH3)-CH3，-CH(CH3)-C2H5，-C(CH3)＝CH-CH(CH3)2或环己基；如果位于原子22和23之间的键代表双键，则R3是氢或羟基，或如果位于原子22和23之间的键是单键，则R3是氢或基团＝N-O-CH3；以及R4是HO-或HO-N＝，所述化合物是游离形式或生理上可接受的盐形式。
典型的具有代表性的式(i)化合物是：
1)伊维菌素是两种式(i)化合物的混合物，其中R1是基团以及R3是氢，其中原子22和23通过单键连接以及R2是-CH(CH3)-CH3或-CH(CH3)-C2H5；两种化合物及其制剂都已公开在EP-0,001,689中。本发明优选伊维菌素。
2)Doramectin是一种式(i)化合物，其中R1是基团以及R3是氢，其中原子22和23通过双键连接以及R2是环己基。Doramectin公开在例如EP-0,214,731和EP-0,276,131中。
3)Moxidectin，还通称为LL-F28249α，它是一种式(i)化合物，其中R1和R3是氢，原子22和23通过单键连接以及R2代表-C(CH3)＝CH-CH(CH3)2。Moxidectin公开在US-4,916,154中。
4)Selamectin是25-环己基-25-脱(1-甲基丙基)-5-脱氧-22，23-二氢-5-(羟基亚氨基)阿维菌素B1单糖以及式(i)化合物，其中R1是基团
Figure A0081624800053
R2表示环己基，R3是氢，原子22和23通过单键连接以及R4是HO-N＝。Selamectin是已知的，例如公开在： ECTOPARASITE ACTIVITY OF SELAMECTIN；A novel endectocide for dogs and cats.A Pfizer Symposium暨The 17th international Conference of the World Association forthe Advancement of Veterinary Parasitology，1999.8.19，哥本哈根，丹麦。
式(i)化合物公开在上述出版物中或由已知制剂的类似方法获得。
已知侵染人或动物的各种寄生物的生活周期是非常复杂的，许多情况下使得人们对寄生物的控制非常困难。此外，多种病害也是经常出现的问题，还没能得到满意地控制。特别是在比较暖和的地区，畜群如牛和羊经常受到蠕虫以及其它蠕虫病等流行病的侵染。这些病害本身常常会危及生命。许多情况下，已受内寄生物的破坏变得衰弱的这些动物还会被外寄生物侵染，特别是蜱，经常大量出现并进一步伤害这些动物，构成了另一不良环境因素。由于这些折磨，使得已受蠕虫侵染的动物仅能吸收很少的营养物质，更快地使动物体重减轻且需要高强度的治疗和照料。而且，蜱还可被各种病原物侵染，并可特别容易地将病原物传播给身体衰弱且免疫系统被破坏的寄主动物。因此迫切需要能成功地消灭寄生蠕虫和蜱的制剂。
本发明中典型的蠕虫病害是由线虫引起的那些病害。这些包括例如丝虫科和丝状亚科以及血矛属、毛圆属、奥斯特属、细颈属、古伯属、蛔属、仰口属、食道口属、夏伯特属、毛尾属(特别是狐毛尾线虫)、圆线属、毛线属、网尾属、毛细线虫属、类圆属、异刺属、弓首属特别是犬弓首线虫、蛔型属、尖尾属、钩口属(特别是犬钩口线虫)、钩形属、弓蛔属和副蛔属；恶丝虫属，特别是犬恶丝虫；
蜱可仅吸食一个宿主的血或也可以吸食不同宿主的血。它们牢牢地吸附在宿主动物上并吸吮它的血液。吃饱的雌蜱从宿主动物上掉落下来，然后在周围环境中适宜的位置产下大量的卵。孵化出的幼虫再寻找新的宿主动物，在那里经若虫期发育为成虫，同样吸吮其血直至吃饱。某些种类的蜱在其生活周期可感染两个宿主而另一些可感染三个宿主动物。
在这种情况下重要的蜱类尤其是那些花蜱属、牛蜱属、璃眼蜱属、硬蜱属、扇头蜱属和革蜱属中的一些种，特别是微小牛蜱和具环牛蜱，以及更特别的是微小牛蜱。蜱类是传播许多人与动物疾病的罪魁。它们传播的大多数疾病是细菌、原生动物、立克次氏体和病毒引起的疾病。这些疾病的病原特别是通过感染不只一个宿主的蜱传播的。这些疾病可以导致宿主动物的衰弱或甚至死亡。多数情况下它们引起相当大的经济损失，例如降低牲畜肉的价值，损害可利用的毛皮或减少牛奶产量。
控制非健康状态的寄主动物身上的上述种类的蜱的方法通常是根据侵染的方式使用具有杀螨活性的组合物处理被侵染的动物，即治疗方式。然而蜱的出现，例如在牧场上的出现，很大程度上是依赖季节性的气候条件，而且对宿主动物的最终侵染的情况也是依赖于它们对蜱的抗性而定。这意味着对蜱的预防控制是困难的并且是费时的，因为特别是仅估计害虫侵染的严重程度就非常困难。在动物已经被其它寄生物，例如上述的蠕虫感染侵害的情况下，有效地防治蜱是特别重要的。这里，优选的制剂是具有显著的触杀活性，即一旦与毛皮或皮肤接触就可杀死蜱，或使蜱不能附着于动物并吸血。对于已被感染衰弱的动物，特别重要的是它们不能再受杀蜱处理的不良刺激，而且它们不能用接受大量兽用制剂处理，这些制剂的副作用会累积。可批量生产的、改进适应性的、广谱耐药性的制剂可用于治疗。
合成或从天然物质中分离那些活性相当于或甚至优于市售活性物质的新一类活性成分越来越困难。家畜卫生领域中许多已知活性成分对特定的靶标寄生物表现出特别显著的杀虫活性。遗憾的是，通常它们的活性仅仅受到体外或体内寄生物的限制，或其活性谱在某一方面存在明显的缺陷。然而，为治疗已受感染的动物，理想的是提供具有广谱活性的广谱制剂，动物对该制剂具有很好的耐药性并将治疗的次数减至最少。
替代寻找新的活性成分，因为这种努力可能很多年也不会获得成功，因此优选通过已知活性物质的组合以尝试获得所需的广谱活性。初看起来，这好象是很简单的任务，因为各类物质的活性谱早就已知。然而，实际上两种活性物质的简单组合很少能获得所需的效果，因为不同活性物质的同时给药可能导致无法预料的动力学和代谢作用，更不必说增加了不期望的副作用。而且，可观察到相反增强或递减活性，甚至由内源酶引起的降解产物之间的不期望的化学反应。并不是所有提出的组合物在实际应用中都表现出理想的广谱活性。许多情况下，在活性方面的新的缺陷使制剂不能以预定的方式应用或局限于特定的使用情况，因为它不能防治经常出现的寄生物中的某一种或不能有效地防治，或治疗后动物的免疫系统受到不利影响，以及这些动物对例如真菌病害或其它二次侵染变得更加敏感，这使得对它们的治疗以及其它兽用制剂的应用更加困难。另一困难的情况是将相应的制剂系统给药，即经皮或口服给药是否特别有效地防治蠕虫侵染，并经血流达到寄生物。另一方面，杀蜱制剂优选局部给药，即经寄主动物的皮肤或毛皮给药，并通过接触达到杀蜱活性。困难的任务是寻找可应用两种处理方式的活性成分以及该活性成分可系统给药或局部施用或使用这两种方式。
如果同时治疗例如蠕虫病害和蜱侵染，已由下述文献制备的组合物的方案是：
例如在WO96/25852中，概括性地提出了应用苯甲酰脲与选自米尔螨素(milbemycin)，阿维菌素(avermectin)，milbemycinoxim，moxidectin，伊维菌素，阿维菌素(abamectin)和doramectin的其它活性成分的组合物。然而，仅具体提及氟丙氧脲&米尔螨素以及氟啶蜱脲&米尔螨素的组合物。文献中没有暗示使用作为本发明公开的苯甲酰脲与大环化合物的具体组合物。另外，在欧洲公布说明书EP-0,242,502中，提供了阿维菌素与选自磷酸酯类，氨基甲酸酯类，羧酸酯类，某些苯甲酰脲的其它活性成分或其它已知杀虫剂或杀螨剂的组合物用于同时防治植物保护领域中的昆虫，蜱螨和线虫。该说明书具体提供了例如定虫隆(化合物IIb，第3页)作为苯甲酰脲组分。该化合物结构接近于本发明使用的氟啶蜱脲。
如果目前尝试着将这些经验从植物保护领域转移至兽用药物领域的应用中，这也是本发明的主题，很快证实了提供的组合物的活性谱相对外寄生物存在着明显的不足之处。尽管阿维菌素可获得非常好的杀各种线虫的效果，但加入上述的苯甲酰脲化合物不能在外寄生物领域获得所需活性，特别是杀最重要的蜱螨目成员的活性(螨以及特别是蜱)。
目前令人惊奇的发现对EP-0,242,502中公开的定虫隆的相对很小的结构改进不仅抵消了活性方面的欠缺，而且获得非常好的耐受性的制剂，该制剂对各种蠕虫病害以及蜱和螨作用迅速而持久，由此看来该制剂特别适用于动物卫生领域。此外，对牛和羊的给药试验表明这些新组合物制剂对动物的正常行为和它们的取食习惯都没有副作用。因此新组合物不仅可用于治疗，而且可用于预防并在增加侵染危险的情况下保护更长的时间，同时不会出现伤害动物的不利副作用。
EP-0,242,502中公开的苯甲酰脲化合物中，值得注意的是对苯氧基或对吡啶氧基苯基结构。重要的苯甲酰脲化合物是例如下述化合物(A)[EP-0,242,502中的化合物IIb，第3页]：
Figure A0081624800091
将上述化合物(A)与典型的具有代表性的阿维菌素衍生物组合，证实当与伊维菌素，doramectin和moxidectin组合时，它们不适于在动物卫生领域应用，因为尽管它们迅速持久地消灭了寄生蠕虫，但是它们显然对蜱没有效果。
将现有技术中所述的这些组合物的生物活性与本发明提供的组合物的生物活性进行比较，其中本发明组合物中含有作为混合物中第一组分的伊维菌素，doramectin或moxidectin以及作为第二组分的下述苯甲酰脲化合物(B)：
试验证实通过使用上述结构同分异构体(B)，其中还缺少一个氯原子，可获得显著的更广的活性谱，这对于兽用药物是非常重要的。不仅可防治经常出现的蠕虫，而且可防治螨以及特别是蜱，以及当以杀靶标寄生物有效剂量给药时，不会产生任何不期望的副作用。此外，令人惊奇地证实本发明组合物可以系统和局部给药。
下述实施例用于进一步解释本发明，但在各方面都不限于此。生物实施例
为简便起见，使用鸡皮刺螨。它是测定杀蜱效果的很好的样本。对鸡皮刺螨的体外效果
系列稀释试验[阿维菌素组分浓度为(32)，10，3.2，1.0，0.32至0.0001ppm；1-[4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲的浓度为100，32，10，3.2，1.0，0.32和0.1ppm]。进行试验时，将一种活性物质以最低浓度与最低浓度的另一种活性物质组合，由此算出活性极限值。取附着在粘性塑料薄膜上的10头吸饱血的鸡皮刺螨属的雌螨与50μl上述测试组合物的水悬浮剂或乳剂接触。干燥后，将薄膜粘附于玻璃盘上。由于玻璃盘的下表面和粘性薄膜膨胀的上表面使得在每只螨周围产生气泡。这种气泡含有充足的空气以避免螨窒息而死。5天后，借助体视显微镜评价测试物的效果，根据以下4级标准对死亡率，产卵量，卵的质量，孵化率，蛹化率，和第一若虫的发育情况进行评价：
1.如果9-10头螨死亡，表示致死效果(以M表示)；
2.如果2或多于2头螨存活，但没有产卵，表示不育作用(S)；
3.如果2或多于2头螨存活并产卵，但没有幼虫从这些卵中孵化并且没有第一若虫的发育，这表示抑制发育作用(H)；
4.如果2或多于2头螨存活，并产下正常数量的正常卵，从卵中孵化出幼虫并发育为第一若虫，这表示没有活性(-)。
每个试验中，还测试相应浓度的两种基本悬浮剂/乳剂(不含活性成分)以及仅含一种组分的各悬浮剂/乳剂。
使用下述组合物重复试验三次并记录结果。最终结果列于表1-3中，标为a的表中列出的是选自现有技术的组合物，标为b的表中列出了本发明组合物的结果。表1a：伊维菌素和A的组合物杀鸡皮刺螨效果表1b：伊维菌素和B的组合物杀鸡皮刺螨效果
Figure A0081624800112
表2a：moxidectin和A的组合物杀鸡皮刺螨效果表2b：moxidectin和B的组合物杀鸡皮刺螨效果
Figure A0081624800121
表3a：doramectin和A的组合物杀鸡皮刺螨效果表3b：doramectin和B的组合物杀鸡皮刺螨效果
所有基本悬浮剂/乳剂(不含活性成分)没有生物活性，而且没有副反应。现有技术中的活性成分(A)在任何浓度条件下都没有活性；阿维菌素组分伊维菌素，moxidectin和doramectin在0.32和10ppm浓度下对防止产卵具有100％活性。1-[4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲化合物在0.01ppm浓度以下就可防止产卵。
对比试验清楚地表明本发明组合物(将表1b，2b和3b与1a，2a和3a比较)在比现有技术相应的对比组合物更低的阈浓度下具有杀鸡皮刺螨活性。采用微小牛蜱进行的各试验表现出完全类似的结果以及前者在羊的体内试验也证实了目标活性。体外杀线虫(捻转血矛线虫)试验表明物质(B)与阿维菌素组分的混合不具杀蠕虫活性。
还发现某些使用方法，例如外用，但特别是将本发明组合物系统给药，以及在适合时提高活性加入一种或多种其它种类的化合物如烯虫酯、烯虫乙酯、dicyclanil和畜蜱磷，或它们的盐，可非常迅速并彻底地杀灭所述的体外寄生物，这样可以干扰阻断寄生物复杂的发育周期，同时达到防治体内寄生物，特别是线虫的效果。当对宿主动物系统性给药即口服、非肠道方式、皮下、肌肉或静脉方式给药时，本发明组合物和制剂可以更充分地发挥其优异的杀寄生物效果。目前也可以通过将这些化合物选择性地定期给药，以简单的方法防止各种寄生物在宿主动物上不断的再侵染并长期保护畜群免受草地上的寄生物的侵染。寄生物或被触杀或其繁殖受到抑制，或阻止其生长至幼虫阶段以及早衰死亡。
本发明的另一个优选目的是在家养动物、生产用牲畜和宠物的体内和体外同时防治线虫、螨和蜱的方法，其中向宿主动物经口、非肠道或通过植入物的方式给予杀寄生物有效量的本发明活性成分组合物或含有前述组合物的兽用药物制剂。
对本发明来说必需的是通过下述方式给予本发明组合物或制剂，即组合物中包含的各活性成分随宿主动物血液被体内寄生物、体外寄生物和作为传播体内寄生物的介体的其它寄生物足量吸取，以使寄生物成虫产的卵和/或孵化的幼虫不能发育。
本发明组合物或制剂可以使用不同的给药方式实现本发明目的，例如将含活性成分的制剂口服给药。这种情况下，加工的剂型包括例如粉剂、片剂、颗粒剂、胶囊、乳液、起泡剂(foam)或微胶囊化制剂等，如上所述，并不一定要将制剂直接给药于动物，也可以混入到动物的食物中。当然，口服方式给药的所有组合物除含有常规的制剂赋形剂外，还可以包含其它添加剂。这些添加剂有助于宿主动物的自愿采食，例如适合的香味剂和调味剂。由于其简便实用，口服给药是本发明优选的主题之一。另一种给药方式是非肠道应用方式，例如通过皮下注射或静脉注射，局部给药或以外用或植入物形式的长效制剂(贮存物形式)或微胶囊(所谓的微球体)注射。
口服给药还包括例如以已混有活性物质的动物食品如狗或猫食的方式给药，例如饼干状物、可咀嚼物、水溶性的胶囊或片剂，也可以是滴在动物食品上的或可与动物食品混合的其它方式的水溶性制剂。植入物还包括为输送活性物质而导入动物体内的所有制品。
经皮给药形式包括例如皮下，表皮，肌肉以及甚至静脉注射给药形式。除了用带针头的常规注射器外，也可以方便地使用无针高压注射以及泼浇和点涂剂。
通过选择合适的制剂，可以提高活性成分向动物活组织的渗透力，并可保持其有效性。重要的是，例如如果使用一种或多种难溶性的活性成分，这种低溶解度就需要一种提高其溶解度的措施，因为动物体液一次只能溶解少量的活性物质。
而且，活性成分组合物还可以使用基质制剂，该制剂以物理方式阻止活性成分的分解并保持活性成分的有效性。将该基质制剂注射入体内并以贮存物形式留在那里，由此贮存物持续释放活性成分组合物。这些基质制剂是本领域技术人员所熟知的。它们通常是蜡状，半固体赋形剂如植物蜡和具有高分子量的聚乙二醇或可降解聚酯的共聚物。
活性成分组合物的高活性也可以通过将活性物质植入物导入动物体内而获得。这些植入物广泛用于兽用药物中并经常由含硅橡胶组成。此处，将活性物质分散于固体橡胶内或将其放置在中空橡胶体的内部。必须考虑到，选择的活性物质在橡胶植入体中是可溶的，因为它们首先溶解于橡胶中，之后持续地由橡胶材料渗出，渗入意欲治疗的动物的体液中。
活性物质从植入物中释放的速率，以及植入物表现出活性的持续时间，通常由植入物的标定准确度(植入物中活性成分的量)、植入物的环境和生产植入物的聚合物制剂确定。
活性成分通过植入物的方式给药是本发明的另一优选方案。这种给药方式是十分经济和有效的，因为尺寸合适的植入物确保活性物质在宿主动物组织中的浓度恒定。目前植入物可以以简单的方式设计并植入，以便在长达几个月的时间里释放活性成分。
将兽用药物添加到动物食品中给药是动物卫生领域所熟知的。通常，首先制备出所谓的预混物，其中活性物质分散在液体中或是以细分散的形式分散于固体载体中。依据食物中所需的最终浓度，这样的预混物通常每公斤食物中包含约1-800g活性成分组合物。
还已知在不适宜的环境条件下，活性成分可以被食物组分水解或减弱其疗效。这种现象可通过将它们引入保护性基质如明胶中而得到防止。
基于宿主动物，本发明组合物适宜的给药剂量是0.01-800，优选0.1-200，特别是0.5-50mg/kg体重，该量指两种活性物质的总量。
可以常规给药于宿主动物的本发明组合物的最佳剂量特别是对于猫为2.5-5mg/kg体重和对于狗为0.5-15mg/kg体重。对于羊，使用0.5-30mg/kg体重，以及对于牛使用1-30mg/kg体重。有利的是采取每隔一定时间给药的方式，例如每隔几天，几周或几个月给药。
总剂量可以随着动物种类的不同以及动物个体的不同而变化，因为剂量尤其取决于动物的体重与身体状况。
对于给予人、家养动物、牲畜和宠物的组合物制剂，可以使用兽医应用中已知的可用于口服、非肠道方式和植入物方式的助剂。以下是非穷举的一些实例。
本发明活性成分组合物中含有几乎任意比例的1-[4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲[化合物B]以及式(i)化合物[Verbindung(i)]，但优选B∶I的混合比例为100,000∶1至1∶100，特别是10∶1至1∶100，有利的活性成分浓度约为100-1ppm的B以及0.1-10ppm的(i)。
本发明使用的组合物或制剂通常含有0.1-99％重量，特别是0.1-95％重量的化合物1-[4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲与式(i)化合物的组合物以及99.9-1％重量，特别是99.9-5％重量的固体或液体形式的生理上可接受的载体，包括0-25 Gew.-％，特别是0.1-25％重量的无毒表面活性剂。
适合的载体特别是填料，如糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇，纤维素制剂和/或磷酸钙类，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，和在广义上也包括粘合剂，如淀粉糊，使用例如玉米、小麦、稻或马铃薯淀粉，明胶、黄蓍胶、甲基纤维素和/或，如需要，崩解剂如上述的淀粉，以及在广义上还包括羧甲基淀粉、交联的聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐如藻酸钠。赋形剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。片剂芯可以涂上适合的任选肠衣、包衣物，可以使用特别是浓缩的糖溶液，该溶液可以包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，或在适合的有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或者，对于制备肠包衣，适合的纤维素制剂的溶液，如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。染料，调味剂或颜料可以加入片剂或片剂包衣中，例如为了识别之目的或为了指示不同剂量。
另外的口服给药药物组合物包括硬的明胶胶囊，且也可以是由明胶与增塑剂如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。硬的胶囊可以包含颗粒形式的活性成分，例如与填料如乳糖，粘合剂如淀粉，和/或助流剂如滑石或硬脂酸镁和如果需要与稳定剂混合的颗粒剂形式。在软胶囊中，活性成分优选溶解或悬浮于适合的液体中，如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇，其中还可以加入稳定剂。在其它形式中，优选的是易于咀嚼且整个吞咽的胶囊。
适合于非肠道方式给药的制剂特别是活性成分组合物的水溶性形式，例如水溶性盐形式的水溶液，广义来说还包括活性成分的悬浮液，如适合的油性注射悬浮液，它使用适合的亲油性溶剂或载体，如油例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或可注射的水悬浮剂，它含有增粘剂如羧甲基纤维素钠盐，山梨醇和/或葡聚糖和任选的稳定剂。
本发明制剂可由已知方式制备，例如通过常规的混合、造粒、包衣、溶解或干燥法。例如口服给药的兽用药物制剂可以通过将活性成分组合物与固体载体混合，如需要时将所得的混合物造粒，和如果希望或在必要的情况下加工混合物或颗粒，以便在加入适合的赋形剂之后形成片剂或片剂芯。
下列应用于家养动物、生产用牲畜和宠物的制剂实施例中，术语“活性成分组合物”代表按1∶1组合的1-[4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲与伊维菌素的组合物。
片剂：含有一种式I活性成分的片剂的制备方法如下：
组分(以1000片计)
活性成分组合物               25g
乳糖                         100.7g
小麦淀粉                     6.25g
聚乙二醇6000                 5.0g
滑石                         5.0g
硬脂酸镁                     1.8g
去离子水                     适量
制备：首先，将所有的固体成分通过具有0.6mm筛孔的筛。然后，将活性成分组合物、乳糖、滑石和一半淀粉混合，将另一半淀粉悬浮于40ml水中，并将悬浮液加入聚乙二醇在100ml水中的煮沸的溶液中。将所得的淀粉糊加入组成量的造粒混合物中，如果需要再加入水。将颗粒在35℃下干燥过夜，过1.2mm筛孔的筛，并与硬脂酸镁混合，压制成两面带有饰纹的直径大约6mm的药片。
片剂：每片含总量为0.0183g活性成分组合物的片剂的制备如下：
组分(以10000片计)
活性成分组合物                         183.00g
乳糖                                   290.80g
马铃薯淀粉                             274.70g
硬脂酸                                 10.00g
滑石                                   217.00g
硬脂酸镁                               2.50g
胶态二氧化硅                           32.00g
乙醇                                   适量
将活性成分组合物、乳糖与274.70g马铃薯淀粉的混合物用硬脂酸的乙醇溶液湿润，并过筛造粒。干燥后，将余下的马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁和胶态二氧化硅混合，并将混合物压制成各重0.1g的片剂，该药片可以带有切迹以便更好地调整剂量。
胶囊：每个含总量为0.022g活性成分组合物的胶囊可以如下制备：
组成(以1000片计)
活性成分组合物                         22.00g
乳糖                                   249.80g
明胶                                   2.00g
玉米淀粉                               10.00g
滑石                                   15.00g
水                                     适量
将活性成分组合物与乳糖混合，并将混合物用明胶的水溶液均匀润湿，并过1.2-1.5mm筛孔的筛造粒。将颗粒与干燥的玉米淀粉和滑石混合，并分成300mg每份装入硬明胶胶囊(1号)中。
预混物(饲料添加剂)
0.16          重量份的活性成分组合物
4.84          重量份的二代磷酸钙、矾土、一种高度分散的硅胶、碳酸盐
              或碳酸钙与
95            重量份的动物饲料混合均匀
或
0.41          重量份的活性成分组合物
5.00          重量份的一种高度分散的硅胶/碳酸钙(1∶1)与
94.59         重量份的商品干饲料混合均匀。
大丸剂(Boli)：
I  活性成分组合物                     33.00％
   甲基纤维素                         0.80％
   高度分散的硅酸                     0.80％
   玉米淀粉                           8.40％
II    晶体乳糖                22.50％
      玉米淀粉                17.00％
      微晶纤维素              16.50％
      硬脂酸镁                1.00％
首先将甲基纤维素与水搅拌。这些物质膨胀后，加入硅酸搅拌并使混合物悬浮均匀。将活性成分组合物和玉米淀粉混合。将水悬浮液缓慢地加入上述混合物中并捏合成团。将所得的团状物通过12M筛造粒并干燥。在下一步骤中，将所有4种助剂充分混合。最后，将前两个步骤所得的预混物混合并压制成大丸剂。
注射剂：
A.油性赋形剂(缓慢释放型)
1.活性成分组合物                       0.1-1.0g
  花生油                               加至100ml
2.活性成分组合物                       0.1-1.0g
  芝麻油                               加至100ml
制备：将活性成分组合物边搅拌边溶解在部分油中，如需要时进行慢慢加热，冷却后补足到预定体积并通过适合的孔径为0.22mm的膜滤器进行无菌过滤。
B   水混溶性溶剂(平均释放速率)
活性成分组合物                               0.1-1.0g
4-羟甲基-1，3-二氧戊环(甘油形式)             40g
1，2-丙二醇                                  加至100ml
表1中的活性成分                              0.1-1.0g
甘油二甲基缩酮                               40g
1，2-丙二醇                                  加至100ml
制备：将活性成分组合物边搅拌边溶解在部分溶剂中，补足到预定体积并通过适合的孔径为0.22mm的膜滤器无菌过滤。
C. 含水增溶剂(快速释放型)
1.活性成分组合物                                   0.1-1.0g
  聚乙氧基化蓖麻油(40个环氧乙烷单元)               10g
  1，2-丙二醇                                      20g
  苄醇                                             1g
  注射用水                                         加至100ml
2.活性成分组合物                                   0.1-1.0g
  聚乙氧基化失水山梨糖醇单油酸酯(20个环氧乙烷单元) 8g
  4-羟甲基-1，3-二氧戊环(甘油形式)                 20g
  苄醇                                             1g
  注射用水                                         加至100ml
制备：将活性成分组合物溶解在溶剂和表面活性剂中，用水补足至预定体积。通过适合的孔径为0.22mm的膜滤器无菌过滤。
泼淋制剂(pour on)
A.活性成分组合物                             5g
  肉豆蔻酸异丙酯                             10g
  异丙醇                                     加至100ml
B.活性成分组合物                             2g
  月桂酸己酯                                 5g
  中链的甘油三酯                             15g
  乙醇                                       加至100ml
C.活性成分组合物                             2g
  油酸油酯                                   5g
  N-甲基吡咯烷酮                             40g
  异丙醇                                     加至100ml
  含水体系还可优选用于口服和/或瘤胃内(intraruminal)给药方式。
  本发明组合物还可以包含其它添加剂，如稳定剂，例如在适合时为环氧化的植物油(环氧化的椰子油、菜籽油或大豆油)；消泡剂，特别是硅油；防腐剂；粘度调节剂；粘合剂；和增稠剂，以及肥料或用于获得特殊效果的其它化学试剂。
在上述组合物中还可加入对式I化合物呈中性且对需治疗的宿主动物没有副作用的其它生物活性物质或添加剂，以及无机盐或维生素。

Claims (10)

1.1-[4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲和式(i)化合物的组合物用于防治生产用牲畜、家养动物和宠物的体外和体内寄生物的用途，其中R1是氢或下列基团之一
Figure A0081624800022
R2是-CH(CH3)-CH3，-CH(CH3)-C2H5，-C(CH3)＝CH-CH(CH3)2或环己基；如果位于原子22和23之间的键代表双键，则R3是氢或羟基，或如果位于原子22和23之间的键是单键，则R3是氢或基团＝N-O-CH3；以及R4是HO-或HO-N＝，所述式(i)化合物是游离形式或生理上可接受的盐形式。
2.权利要求1的用途，其中所述的式(i)化合物是伊维菌素，doramectin，moxidectin或selanectin。
3.权利要求1或2的用途，其中所述寄生物是螨，蜱和动物寄生性线虫。
4.权利要求1或2的用途，其中组合物制剂用于系统应用。
5.权利要求1的活性成分组合物在制备用于防治生产用牲畜、家养动物和宠物的体外和体内寄生物的兽用药物的组合物制剂方面的用途。
6.权利要求5的用途，用于系统性防治生产用牲畜、家养动物和宠物的体外和体内寄生物。
7.权利要求1的活性成分组合物用于防治生产用牲畜、家养动物和宠物的体外和体内寄生物的用途。
8.权利要求7的用途，用于系统性防治生产用牲畜、家养动物和宠物的体外和体内寄生物。
9.权利要求1或2的用途，其中活性成分组合物含有1-[4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲和式(i)化合物，其混合比例为1∶500至500∶1。
10.一种用于防治生产用牲畜、家养动物和宠物的体外和体内寄生物的活性成分组合物，其中该组合物含有1-[4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲和式(i)化合物，优选的混合比例为100,000∶1至1∶100。
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