RU2258367C2 - Композиция на основе производного n-фенил-n'-бензоилмочевины и нектиновых производных для борьбы с паразитами - Google Patents
Композиция на основе производного n-фенил-n'-бензоилмочевины и нектиновых производных для борьбы с паразитами Download PDFInfo
- Publication number
- RU2258367C2 RU2258367C2 RU2002116223/15A RU2002116223A RU2258367C2 RU 2258367 C2 RU2258367 C2 RU 2258367C2 RU 2002116223/15 A RU2002116223/15 A RU 2002116223/15A RU 2002116223 A RU2002116223 A RU 2002116223A RU 2258367 C2 RU2258367 C2 RU 2258367C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chloro
- animals
- mites
- group
- compound
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 36
- 244000045947 parasite Species 0.000 title description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 claims abstract description 9
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 claims abstract description 9
- 241000238702 Acariformes Species 0.000 claims abstract description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 64
- 241000238886 Parasitiformes Species 0.000 claims description 15
- YOWNVPAUWYHLQX-UHFFFAOYSA-N fluazuron Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=CC(=CN=2)C(F)(F)F)Cl)=C1 YOWNVPAUWYHLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 244000144972 livestock Species 0.000 claims description 9
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N doramectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C3CCCCC3)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003997 doramectin Drugs 0.000 claims description 7
- YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N moxidectin Chemical compound O1[C@H](C(\C)=C\C(C)C)[C@@H](C)C(=N/OC)\C[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004816 moxidectin Drugs 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 claims 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 38
- 241000238876 Acari Species 0.000 abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 13
- 244000000013 helminth Species 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 abstract description 4
- 108010034145 Helminth Proteins Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002688 persistence Effects 0.000 abstract description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 abstract 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 7
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008047 benzoylureas Chemical class 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 241001481695 Dermanyssus gallinae Species 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- HRYILSDLIGTCOP-UHFFFAOYSA-N N-benzoylurea Chemical compound NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 HRYILSDLIGTCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 241000238680 Rhipicephalus microplus Species 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N milbemycin Natural products COC1C2OCC3=C/C=C/C(C)CC(=CCC4CC(CC5(O4)OC(C)C(C)C(OC(=O)C(C)CC(C)C)C5O)OC(=O)C(C=C1C)C23O)C FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000017448 oviposition Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- AFJYYKSVHJGXSN-KAJWKRCWSA-N selamectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1C(/C)=C/C[C@@H](O[C@]2(O[C@@H]([C@@H](C)CC2)C2CCCCC2)C2)C[C@@H]2OC(=O)[C@@H]([C@]23O)C=C(C)C(=N\O)/[C@H]3OC\C2=C/C=C/[C@@H]1C AFJYYKSVHJGXSN-KAJWKRCWSA-N 0.000 description 3
- 229960002245 selamectin Drugs 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- -1 their preparation Chemical class 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 0 *c(ccc(*c(c(F)ccc1)c1F)c1)c1O* Chemical compound *c(ccc(*c(c(F)ccc1)c1F)c1)c1O* 0.000 description 2
- BOHGAOWOIJMTPZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-4-ylmethanol Chemical compound OCC1COCO1 BOHGAOWOIJMTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001481703 Rhipicephalus <genus> Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229950006719 fluazuron Drugs 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Polymers FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVEKVXJOGMAPCY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropoxycarbonyl)benzoic acid Chemical compound OCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O NVEKVXJOGMAPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNPZQIRDCDLJD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical class NC1=NC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl WXNPZQIRDCDLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKTIFYGCWCQRSX-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-2-(cyclopropylamino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C(N)=NC(NC2CC2)=N1 PKTIFYGCWCQRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 5u8924t11h Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000238679 Amblyomma Species 0.000 description 1
- 241001147672 Ancylostoma caninum Species 0.000 description 1
- 241000204727 Ascaridia Species 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000893172 Chabertia Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241001480824 Dermacentor Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000243990 Dirofilaria Species 0.000 description 1
- 241000243988 Dirofilaria immitis Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000567920 Filariidae Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 1
- 241000243974 Haemonchus contortus Species 0.000 description 1
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241001480803 Hyalomma Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000238681 Ixodes Species 0.000 description 1
- 239000005912 Lufenuron Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000002163 Mesapamea fractilinea Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001137882 Nematodirus Species 0.000 description 1
- 241000819999 Nymphes Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 1
- 241000904715 Oxyuris Species 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 241001480837 Rhipicephalus annulatus Species 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000232199 Setariidae Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 241000122932 Strongylus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000607216 Toxascaris Species 0.000 description 1
- 241000244030 Toxocara canis Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 1
- 241001638368 Trichuris vulpis Species 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000571986 Uncinaria Species 0.000 description 1
- 208000011312 Vector Borne disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229950008167 abamectin Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- NJTGMYOUKBELLQ-NVQQORPBSA-N avermectin b1 monosaccharide Chemical compound O1C(C)C(O)C(OC)CC1O[C@@H]1C(/C)=C/C[C@@H](O[C@]2(C3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O2)C[C@@H]3OC(=O)[C@@H]([C@]23O)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\C2=C/C=C/[C@@H]1C NJTGMYOUKBELLQ-NVQQORPBSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000476 body water Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940099686 dirofilaria immitis Drugs 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 1
- 230000001793 endectocide Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000006052 feed supplement Substances 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- FYQGBXGJFWXIPP-UHFFFAOYSA-N hydroprene Chemical compound CCOC(=O)C=C(C)C=CCC(C)CCCC(C)C FYQGBXGJFWXIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000073 hydroprene Natural products 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 229940113601 irrigation solution Drugs 0.000 description 1
- 230000001418 larval effect Effects 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N lufenuron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(C(F)(F)F)F)=CC(Cl)=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000521 lufenuron Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- CKVMAPHTVCTEMM-ALPQRHTBSA-N milbemycin oxime Chemical compound O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)C(=N/O)/[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1.C1C[C@H](C)[C@@H](CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)C(=N/O)/[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 CKVMAPHTVCTEMM-ALPQRHTBSA-N 0.000 description 1
- 229940099245 milbemycin oxime Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- YNFMRVVYUVPIAN-AQUURSMBSA-N nemadectin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](C(/C)=C/C(C)C)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YNFMRVVYUVPIAN-AQUURSMBSA-N 0.000 description 1
- YNFMRVVYUVPIAN-UHFFFAOYSA-N nemadectin alpha Natural products C1C(O)C(C)C(C(C)=CC(C)C)OC11OC(CC=C(C)CC(C)C=CC=C2C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC2)O)CC4C1 YNFMRVVYUVPIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N oleic acid oleyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000590 parasiticidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000012165 plant wax Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
- A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
- A01N47/34—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the groups, e.g. biuret; Thio analogues thereof; Urea-aldehyde condensation products
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу борьбы с экто- и эндопаразитами, выбранными из группы, включающей акариформные клещи, паразитиформные клещи и паразитирующие на животных нематоды, на продуктивном скоте, домашних и комнатных животных с помощью ветеринарного препарата, содержащего 1-[4-хлор-3-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевину и соединение формулы (I) 
где R1 обозначает один из радикалов 
или 
R2 обозначает -СН(СН3)-СН3, -СН(СН3)-С2Н5, -С(СН3)-СН-СН(СН3)2 или циклогексил; R3 обозначает водород или гидроксигруппу, если связь между атомами 22 и 23 представляет собой двойную связь, или обозначает водород или группу =N-O-СН3, если между атомами 22 и 23 присутствует простая связь; и R4 обозначает НО-, в свободной форме или в форме физиологически приемлемой соли. Технический результат: изобретение позволяет получить хорошо переносимые препараты, которые обладают быстрым действием и персистентностью в отношении различных связанных с гельминтами болезней, паразитиформных и акариформных клещей, не оказывая побочного действия на нормальное поведение животных. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к препаратам, предназначенным для применения в ветеринарии, которые содержат комбинацию 1-[4-хлор-3-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил) мочевины [далее обозначено как соединение (Б)] и еще одного действующего вещества указанной ниже формулы (i) из класса авермектинов. Оно также относится к применению этих двух компонентов для приготовления ветеринарных препаратов и к их совместному применению в способе борьбы с экто- и эндопаразитами продуктивного скота, домашних и комнатных животных.
1-[4-Хлор-3-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевина, включая ее получение, описаны в опубликованной европейской заявке на патент ЕР-0079311. Это соединение ниже обозначено как "соединение Б".
В контексте настоящего описания действующее вещество из класса авермектинов представляет собой макроциклическое соединение формулы (I)
где R1 обозначает один из радикалов
R2 обозначает -СН(СН3)-СН3, -СН(СН3)-С2Н5, -С(СН3)=СН-СН(СН3)2 или циклогексил; R3 обозначает водород или гидроксигруппу, если связь между атомами 22 и 23 представляет собой двойную связь, или обозначает водород или группу =N-O-СН3, если между атомами 22 и 23 присутствует простая связь; и R4 обозначает НО-, в свободной форме или в форме физиологически приемлемой соли.
Репрезентативными соединениями формулы (I) являются:
1) Ивермектин, представляющий собой смесь двух соединений формулы (I), где R1 обозначает радикал
и R3 обозначает водород, при этом атомы 22 и 23 связаны простой связью и R2 обозначает либо -СН(СН3)-СН3, либо -СН(СН3)-С2Н5; оба эти соединения, включая их получение, описаны в ЕР-0001689. Ивермектин является предпочтительным в контексте настоящего описания.
2) Дорамектин, представляющий собой соединение формулы (I), где R1 обозначает радикал
и R3 обозначает водород, при этом атомы 22 и 23 связаны двойной связью и R2 обозначает циклогексил. Дорамектин описан, например, в ЕР-0214731 и ЕР-0276131.
3) Моксидектин, также известный как LL-F28249α, представляющий соединение формулы (I), где R1 и R3 обозначают водород, при этом атомы 22 и 23 связаны простой связью и R2 обозначает -С(СН3)=СН-СН(СН3)2. Моксидектин известен из US-4916154.
4) Селамектин, представляющий собой моносахарид 25-циклогексил-25-де(1-метилпропил)-5-дезокси-22,23-дигидро-5-(гидроксиимино) авермектина В1, т.е. соединение формулы (I), где R1 обозначает радикал
R2 обозначает циклогексил, R3 обозначает водород, при этом атомы 22 и 23 связаны простой связью и R4 обозначает HO-N=. Селамектин известен, например, из: ECTOPARASITE ACTIVITY OF SELAMECTIN; A novel endectocide for dogs and cats. Симпозиум Pfizer, проведенный в рамках 17-й Международной конференции (World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology) 19 августа 1999 г., Копенгаген, Дания.
Соединения формулы (I) известны из указанных публикаций или их можно получать аналогично известным агентам.
Как известно, жизненные циклы различных паразитов, которые могут поражать людей или животных, являются очень сложными, что во многих случаях затрудняет борьбу с ними. Кроме того, многие заболевания часто представляют собой проблему, для которой еще не найдено удовлетворительного решения. В частности, в более теплых зонах стадные животные, такие как крупный рогатый скот и овцы, часто поражаются заболеваниями, вызываемыми имеющими эпидемиологическое значение гельмитами и другими червями. Сами эти болезни часто являются опасными для жизни. Во многих случаях те животные, которые уже ослаблены эндопаразитами, подвергаются дополнительному заражению эктопаразитами, такими как паразитиформные клещи, что часто сопровождается потерей веса и дополнительным ослаблением этих животных и формирует дополнительный стрессовый фактор. Животные, которые уже ослаблены червями, из-за этих болезней даже поглощают меньше корма, теряя вес еще более быстро, и нуждаются в интенсивном лечении и внимании. Более того, клещи могут быть заражены различными типами патогенов и особенно легко переносят их на животных-хозяев, которые уже ослаблены и иммунная система которых также ослаблена. Таким образом, существует жизненно важная потребность в разработке препаратов, которые можно успешно применять как для борьбы с паразитическими червями, так и клещами.
В контексте настоящего описания типичными вызываемыми гельминтами заболеваниями являются заболевания, вызванные представителями класса нематод. Они включают, например, представителей семейств Filariidae и Setariidae и родов Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostumum, Oesophagostonum, Chabertia, Trichnris, прежде всего Trichuris vulpis, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Strongyloides, Heterakis, Toxocara, прежде всего Toxocara canis, Ascaridia, Oxyuris, Ancyiostoma, прежде всего Ancylostoma caninum, Uncinaria, Toxascaris и Parascuris; Dirofilaria, прежде всего Dirofilaria immitis (обитающий в сердце червь).
Паразитиформные клещи могут питаться как кровью только одного хозяина, так и кровью различных хозяев. Они надежно прикрепляются к животному-хозяину и сосут его кровь. Полностью насосавшиеся крови самки падают с животного-хозяина и затем в подходящей нише окружающей среды откладывают большое количество яиц. Развивающаяся личинка затем ищет нового животного-хозяина для развития через стадию нимфы во взрослую особь (имаго) и в свою очередь полностью насасывается кровью. Определенные виды в процессе их жизненного цикла питаются на двух, а некоторые на трех животных-хозяевах.
Паразитиформными клещами, которые важны в этом плане, являются все представители родов Amblyomma, Boophilus, Hyalomma, Ixodes, Rhipicephalus и Dermacentor, прежде всего виды Boophilus microplus и В. annulatus, и наиболее важным видом является В. microplus. Они ответственны за передачу многочисленных болезней, которые поражают людей и животных. Наиболее широко распространенными трансмиссивными заболеваниями являются заболевания, возбудителями которых являются бактерии, простейшие, риккетсии и вирусы. Патогены этих заболеваний главным образом передаются клещами, которые питаются на более чем одном хозяине. Эти болезни могут приводить к ослаблению или даже к гибели животных-хозяев. Во многих случаях они наносят заметный экономический ущерб, например, уменьшая качество мяса, получаемого от домашнего скота, повреждая годную к употреблению кожу или снижая производство молока.
С перечисленными выше видами паразитиформных клещей, как правило, борются в зависимости от типа заражения, обрабатывая не имеющих других заболеваний зараженных животных активной в качестве акарицида композицией, т.е. с использованием истребительных мероприятий. Однако встречаемость паразитиформных клещей, например, на пастбищах, в значительной степени зависит от сезонных погодных условий, а заражение животных-хозяев также зависит от их устойчивости к клещам. Это означает, что профилактическое регулирование численности клещей является затруднительным и требует длительного времени, поскольку, в частности, трудно определить уровень заражения животных паразитами. В случае животных, уже ослабленных другими паразитами, например вышеперечисленными гельминтами, эффективная борьбы с клещами становится особенно важной. В данном случае предпочтительными являются препараты, которые обладают выраженным контактным действием, т.е. которые либо убивают клещей при контакте со шкурой или кожей, либо приводят к тому, что клещи теряют способность прикрепляться к хозяину и сосать кровь. Ослабленных животных особенно важно не подвергать дополнительному стрессу, вызванному противоклещевой обработкой, и не обрабатывать их многочисленными ветеринарными препаратами, побочные действия которых могут накапливаться. Решить проблему может разработка препаратов широкого спектра действия, которые можно получать в промышленных масштабах, легко адаптировать к конкретным условиям и которые хорошо переносятся животными.
Становится все сложнее синтезировать или выделять из природных источников новые классы действующих веществ, которые имели бы активность, равную активности уже существующих веществ, или превосходили ее. Многие из известных в области ветеринарии действующих веществ обладают очень высокой активностью в отношении определенных паразитов-мишеней. К сожалению, их активность ограничена активностью в отношении либо только внешних, либо внутренних паразитов или они имеют заметные пробелы в спектре их активности в том или ином отношении. Однако для лечения уже ослабленных животных требуется разработка препаратов широкого спектра действия, которые хорошо переносятся и с помощью которых можно снижать до минимума количество обработок.
Вместо поиска новых действующих веществ, возможно, не добиваясь при этом успеха в течение многих лет, предпочтительно попытаться достичь требуемого широкого спектра действия путем объединения известных действующих веществ. На первый взгляд это представляется простой задачей, поскольку спектр активности веществ из различных классов известен в течение длительного времени. Однако на практике простое объединение двух действующих веществ редко позволяет достичь требуемого успеха, поскольку одновременное применение различных действующих веществ может приводить к непредсказуемым кинетическим и метаболическим эффектам, не говоря уже об усилении нежелательных побочных действий. Кроме того, наблюдаются воздействия, противоположные усилению, т.е. снижающие активность, и даже нежелательные химические реакции между продуктами разложения, образующимися под воздействием эндогенных ферментов. При практическом применении не все предложенные комбинации проявляют требуемый широкий спектр активности. Во многих случаях наблюдается новый дефицит эффективности, приводящий к невозможности применения препаратов для планируемой обработки или к ограниченному применению только в конкретных случаях, в результате того, что тот или иной часто встречающийся паразит не уничтожается вообще или уничтожается в недостаточной степени, или иммунная система обрабатываемых животных подвергается вредным воздействиям в противоположную сторону, и они становятся чувствительными, например, к грибковым болезням или другим вторичным инфекциям, что затрудняет их лечение и требует применения дополнительных ветеринарных препаратов. Еще одна сложность связана с тем, что с заражением гельминтами можно бороться особенно эффективно, если соответствующие препараты применять системно, т.е. либо чрескожно, либо перорально, в результате чего они оказывают воздействие на паразитов через кровоток. С другой стороны, акарициды предпочтительно применяют местно, т.е. наносят на кожу или шкуру животного-хозяина, и они проявляют свое акарицидное действие в результате контакта. В связи с этим трудно обнаружить действующие вещества, которые проявляют активность при обоих типах обработки и которые можно применять либо системно, либо местно, либо обоими путями.
Из литературы известны варианты комбинаций различных препаратов для одновременной обработки при наличии, например, связанных с гельминтами заболеваний и заражения клещами.
Например, в WO 96/25852 сделаны общие предложения для применения комбинации бензоилмочевины с другим действущим веществом из ряда, включающего мильбемицин, авермектин, мильбемициноксим, моксидектин, ивермектин, абамектин и дорамектин. Однако конкретно упомянуты только комбинации луфенурона и мильбемицина и флуазурона и мильбемицина. В указанном документе отсутствуют рекомендации по применению определенной комбинации бензоилмочевины и макроциклического соединения, предложенной в настоящем описании. Кроме того, в опубликованной заявке на европейский патент ЕР-0242502 для одновременной борьбы с насекомыми, клещами и нематодами только в области защиты растений предложена комбинация авермектина с другим действующим веществом из класса эфиров фосфорных кислот, карбаматов, эфиров карбоновых кислот, определенных бензоилмочевин или других известных инсектицидов или акарицидов. В указанном описании в качестве представителя бензоилмочевин предложен, в частности, хлорфлуазурон (соединение IIb, стр. 3). Это соединение по некоторым структурным характеристикам близко к флуазурону, применяемому согласно настоящему изобретению.
При попытке перенести эти экспериментальные данные из области защиты растений в область ветеринарии, что является объектом настоящего изобретения, можно быстро установить, что спектр активности предложенных комбинаций является недостаточным и не затрагивает эктопаразитов. Хотя компонент, представляющий собой авермектин, обладает достаточно высокой активностью в отношении различных нематод, добавление предложенных бензоилмочевин не приводит к достижению требуемой активности в отношении эктопаразитов, прежде всего большинства важных представителей отряда Acarina (акариформных клещей и особенно паразитиформных клещей).
При создании изобретения неожиданно было установлено, что относительно небольшие структурные модификации хлорфлуазурона, предложенные в ЕР-0242502, не только устраняют этот дефицит активности, но также приводят к получению очень хорошо переносимых препаратов, которые обладают быстрым действием и персистентностью в отношении различных связанных с гельминтами болезней и в отношении паразитиформных и акариформных клещей и вследстве этого могут применяться в области ветеринарии. Кроме того, исследование этих новых комбинированных препаратов на крупном рогатом скоте и овцах позволило установить, что они не оказывают побочного действия на нормальное поведение животных в плане их взаимоотношения друг с другом и на их пищевое поведение. Таким образом, новые комбинации можно применять не только в качестве лечебных, но также и профилактических средств в течение продолжительных периодов времени, пока существует риск заражения, без проявления опасных для животных отрицательных побочных воздействий.
Структурной особенностью предложенных в ЕР-0242502 бензоилмочевин является наличие пара-фенокси- или пара-пиридилоксифенильной группы. Одним из важных представителей бензоилмочевин является, например, следующее соединение:
(А) [в ЕР-0242502 соединение IIb, стр.3]:
Установлено, что комбинации этого соединения (А) с репрезентативными производными авермектина, в частности с ивермектином, дорамектином и моксидектином, не могут применяться для лечения животных, поскольку, хотя они очень быстро вызывают гибель паразитических червей и характеризуются наличием остаточного действия, они не обладают активностью в отношении паразитиформных клещей.
Путем сравнения биологической активности этих комбинаций, указанной в прототипе, с биологической активностью предложенных комбинаций, которые содержат в качестве первого компонента смеси либо ивермектин, либо дорамектин, либо моксидектин, а в качестве второго компонента следующее производное бензоилмочевины (Б):
установлено, что применение этого структурного изомера (Б), в котором также отсутствует один атом хлора, существенно расширяет спектр активности, что важно для ветеринарии. Помимо часто встречающихся червей спектр его активности также охватывает акариформных клещей и прежде всего паразитиформных клещей, а при введении в дозах, эффективных в отношении паразитов-мишеней, он не вызывает никаких нежелательных побочных действий. Кроме того, при создании изобретения неожиданно было установлено, что комбинации по изобретению можно применять системно и местно. Ниже изобретение поясняется с помощью следующих примеров, которые не ограничивают его объем.
Биологический пример
С целью упрощения для эксперимента используют клещей кровососущих птичих Dermanyssus gallinae. Они являются хорошей моделью для определения воздействий на паразитиформных клещей.
Воздействие in vitro на Dermanyssus gallinae
Опыт осуществляют с использованием серийных разведений [компонент, представляющий собой авермектин, используют в концентрациях 32, 10, 3,2, 1,0, 0,32-0,0001 част./млн; 1-[4-хлор-3-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилоки)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил) мочевину - в концентрациях 100, 32, 10, 3,2, 1,0, 0,32 и 0,1 част./млн]. Для анализа самую низкую концентрацию одного действующего вещества объединяют с самой низкой концентрацией другого действующего вещества и таким образом получают данные о пределах активности. Десять полностью насосавшихся крови самок клещей вида Dermanyssus gallinae, зафиксированных на пластиковой липкой пленке, приводят в контакт с 50 мкл водной суспензии или эмульсии тестируемой комбинации. После сушки пленку приклеивают на стеклянный диск. Это позволяет создавать вокруг каждого клеща пространство типа воздушного пузыря, нижняя поверхность которого образована стеклянным диском, а верхняя поверхность образована выпуклостью липкой пленки. Этот пузырь содержит достаточное количество воздуха для того, чтобы избежать удушья клещей. Через 5 дней действие тестируемой комбинации оценивают с помощью стереоскопического микроскопа, определяя воздействие на смертность, откладку яиц, качество яиц, количество вылупившихся из яиц личинок, количество образовавшихся куколок и развитие протонимф, согласно 4 следующим критериям:
1. Если наблюдается гибель 9-10 клещей, это свидетельствует о летальном действии (М);
2. Если 2 или более клещей выжило, но они не отложили ни одного яйца, это свидетельствует о стерильности (S);
3. Если 2 или более клещей выжило и они отложили яйца, но из этих яиц не вылупились личинки и не произошло их развитие до стадии протонимф, это свидетельствует об ингибирующем развитие действии (Н);
4. Если 2 или более клещей выжило и они отложили обычное количество нормальных яиц, из которых вылупились личинки и произошло их развитие до стадии протонимф, это свидетельствует об отсутствии активности (-).
В каждом опыте также используют по две контрольные суспензии/эмульсии (без действующего вещества) и по одной суспензии/эмульсии, содержащей только один из компонентов в соответствующих концентрациях.
Опыт повторяют трижды с использованием приведенных ниже комбинаций и определяют их эффективность. Окончательные результаты приведены в таблицах 1-3. причем в таблицах с пометкой «а» представлены данные об эффективности комбинаций, известные из прототипов, а с пометкой «б» представлены результаты, полученные с использованием комбинаций по изобретению.
Все контрольные суспензии/эмульсии (без действующего вещества) не проявляют никакой биологической активности, а также не вызывают никаких вторичных реакций. Действующее вещество (А), известное из прототипа, не проявляет активности ни в одной из изученных концентраций; компоненты, являющиеся производными авермектина, такие как ивермектин, моксидектин и дорамектин, обладают 100%-ной активностью в отношении ингибирования яйцекладки при использовании в концентрациях 0,32 и 10 част./млн. 1-[4-хлор-3-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилоки)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевина ингибирует яйцекладку в концентрации 0,01 част./млн.
Сравнение полученных результатов ясно демонстрирует, что комбинации по изобретению (ср. таблицы 1б, 2б и 3б с таблицами 1а, 2а и 3а) обладают активностью в отношении Dermanyssus gallinae при существенно более низких пороговых концентрациях, чем соотвествующая используемая для сравнения комбинация, известная из прототипа. Отдельные опыты, в которых в качестве тест-объекта использовали паразитиформного клеща Boophilus microplus, свидетельствуют о полной аналогии действия, а первые опыты in vivo, проведенные на овцах, подтверждают наличие целевой активности. Опыты in vitro с использованием нематод (Haemonchus contortus) свидетельствуют о том, что добавление соединения (Б) к компоненту, представляющему собой производное авермектина, не оказывает влияния на его активность в отношении гельминтов.
Также было установлено, что определенные формы применения, например, для наружной обработки, но, прежде всего для системного применения, комбинаций по изобретению при необходимости с добавлением с целью усиления действия одного или нескольких соединений, выбранных из веществ других классов, таких как метопрен, гидропрен, дицикланил и цитиоат, или их солей, могут очень быстро и полностью уничтожать указанных эктопаразитов, полностью блокируя их сложный цикл развития, и одновременно эффективно уничтожать эндопаразитов, прежде всего нематод. Комбинации и препараты по изобретению полностью проявляют свое очень высокое паразитицидное действие при введении животному-хозяину системно, т.е. перорально, парентерально, подкожно, внутримышечно или внутривенно. С помощью настоящего изобретения можно простым методом путем избирательного периодического применения этих соединений нарушать цикл постоянного повторного заражения животных-хозяев различными паразитами и достигать полного отсутствия паразитов в течение длительного времени. Паразиты либо уничтожаются при контакте, либо композиции препятствуют их воспроизводству, либо происходит нарушение развития и/или роста личиночных стадий, в результате чего они погибают, не достигнув половой зрелости.
Еще одним предпочтительным объектом настоящего изобретения является способ одновременной борьбы с нематодами, акариформными клещами и паразитиформными клещами в(на) домашних животных, продуктивном скоте и комнатных животных, заключающийся в том, что комбинацию действующих веществ по изобретению или ветеринарный препарат, содержащий эту комбинацию, вводят животному-хозяину перорально, парентерально или с помощью имплантата в эффективной в отношении паразитов дозе.
Для изобретения существенным является тот факт, что комбинацию или препарат по изобретению вводят таким образом, что действующие вещества, входящие в состав композиции, могут находиться в крови животного-хозяина в количестве, достаточном для того, чтобы препятствовать откладке яиц взрослыми особями и/или развитию вылупившихся из них личинок паразитов, включая эндопаразитов, эктопаразитов и другие паразитов, которые могут рассматриваться в качестве переносчиков эндопаразитов.
Эта задача решается с помощью комбинации или препарата по изобретению с использованием различных форм применения, например, посредством перорального введения препаратов, включающих действующие вещества. В этих случаях композиция может, например, иметь форму порошка, таблетки, гранулы, капсулы, эмульсии, пены или находиться в микрокапсулированной форме и т.д., причем, как уже указывалось, не является абсолютно необходимым, чтобы этот препарат давался животному непосредственно, его также при необходимости можно добавлять в корм животных. Естественно, что все композиции, предназначенные для введения пероральным путем, могут содержать наряду с обычными входящими в состав композиций вспомогательными веществами другие добавки. Эти добавки предназначены для усиления их поглощения животным-хозяином, например, представляют собой приемлемые ароматизаторы и корригенты. Вследствие своей простоты пероральный путь введения является одним из предпочтительных аспектов изобретения. Еще одной формой введения является парентеральный путь, например, с помощью подкожной или внутривенной инъекции, местное нанесение, использование имплантата длительного действия (депо) или инъекции микрокапсул (так называемых микросфер).
Пероральное применение включает, например, кормление животных, например собак или кошек, кормом, с которым уже смешаны действующие вещества, например, в форме сухарей, жевательных таблеток, водорастворимых капсул или таблеток, в водорастворимой форме, которую можно вносить в виде капель в корм, или в других формах, которые можно смешивать с кормом для животных. Имплантаты включают любые устройства, которые можно вводить в тело животного с целью доставки вещества.
Чрескожные формы введения включают, например, подкожное, кожное, внутримышечное и даже внутривенное введение инъецируемых форм. Помимо обычных шприцев и игл для инъекции также могут применяться безигольные системы и композиции для применения путем полива или точечного нанесения.
С помощью выбора приемлемой композиции можно усилить проникновение действующих веществ через живую ткань животного и сохранить их доступность. Это является важным, например, в тех случаях, когда используется одно или несколько плохо растворимых действующих веществ, растворимость которых требуется усилить, поскольку в каждый момент времени в общей воде организма животного могут растворяться лишь небольшие количества действующих веществ.
Кроме того, действующие вещества также могут присутствовать в виде композиции, представляющей собой матрицу, которая физически препятствует их разложению и сохраняет доступность действующих веществ. Эту композицию в виде матрицы инъецируют в тело и оставляют там в качестве формы, представляющей собой депо, из которого постоянно происходит высвобождение действующего вещества. Такие композиции в виде матрицы известны специалистам в данной области. Они, как правило, содержат воскоподобные, полутвердые эксципиенты, такие, например, как растительные воски и полиэтиленгликоли с большой молекулярной массой или сополимеры разлагаемых сложных полиэфиров.
Высокая биологическая доступность действующих веществ также может достигаться путем введения в организм животного имплантата действующих веществ. Такие имплантаты широко распространены в ветеринарии и часто представляют собой силоксановый каучук. В этих имплантатах действующие вещества диспергированы в твердом каучуке или локализованы внутри полости в каучуке. Следует отметить, что в этом случае необходимо выбирать действующие вещества, растворимые в каучуковом имплантате, поскольку их сначала растворяют в каучуке, и затем они непрерывно высвобождаются из каучукового материала в общую воду организма животного, подлежащего лечению.
Скорость, с которой действующие вещества выделяются из имплантата, и таким образом, время, в течение которого имплантат оказывает действие, как правило, определяются точностью калибровки имплантата (количеством действующего вещества в имплантате), окружающей средой, в которой находится имплантат, и составом полимера, из которого изготовлен имплантат.
Введение действующих веществ с помощью имплантата является еще одним предпочтительным аспектом настоящего изобретения. Такой тип введения является особенно экономичным и эффективным, поскольку применение имплантата, имеющего соответствующие размеры, гарантирует присутствие постоянной концентрации действующих веществ в ткани животного-хозяина. В настоящее время могут быть сконструированы и имплантированы такие имплантаты, которые обладают способностью поставлять действующие веществ в течение нескольких месяцев.
Введение применяемых в ветеринарии добавок с кормом для животных хорошо известно в области ветеринарии. Обычно сначала готовят так называемый премикс, в котором действующие вещества диспергированы в жидкости или однородно распределены в твердой среде носителя. Как правило, этот премикс содержит примерно 1-800 г комбинации действующих веществ на кг премикса в зависимости от требуемой конечной концентрации в корме.
Однако известно, что в неблагоприятных условиях действующие вещества могут подвергаться гидролизу или их эффективность может уменьшаться вследствие влияния компонентов корма. Эти действующие вещества обычно включают в состав защитной матрицы, например, в желатин.
Комбинации по изобретению можно применять в дозе от 0,01 до 800, предпочтительно от 0,1 до 200 и особенно предпочтительно от 0,5 до 50 мг/кг веса тела подлежащего лечению животного-хозяина, причем указанные количества представляют собой сумму количеств обоих действующих веществ.
Приемлемая доза комбинации по изобретению, которую можно регулярно вводить животному-хозяину, обычно составляет 2,5-5 мг/кг веса тела кошки и 0,5-15 мг/кг веса тела собаки. Для овцы доза составляет 0,5-30 мг/кг веса тела, а для коровы 1-30 мг/кг веса тела. Целесообразно осуществлять введение через постоянные промежутки времени, например, каждые несколько дней, еженедельно или каждый месяц.
Общая доза может изменяться как от вида к виду, так и для одного и того же вида животного, поскольку доза зависит среди прочего от веса и конституции животного.
Для приготовления композиций, которые должны вводиться людям, домашним животным, скоту и комнатным животным, можно использовать известные в ветеринарной практике адъюванты, предназначенные для перорального, парентерального введения или введения в виде имплантатов. Ниже приведены некоторые примеры, которые не ограничивают изобретение.
Комбинация действующих веществ по изобретению содержит 1-[4-хлор-3-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилоки)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевину [соединение Б] и соединение формулы (i) [соединение (i)] практически в любом соотношении, но предпочтительно в смесевом соотношении соединение Б:соединение I от 100000:1 до 1:100, предпочтительно в соотношении от 10:1 до 1:100, предпочтительно концентрации действующих веществ составляют: 100-1 част./млн соединения Б к 0,1-10 част./млн соединения (i).
Композиции или препараты по изобретению, как правило, содержат от 0,1 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 95 мас.% комбинации 1-[4-хлор-3-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилоки)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевины и соединений формулы (i), и от 99,9 до 1 мас.%, предпочтительно от 99,9 до 5 мас.% твердого или жидкого физиологически приемлемого носителя, включая от 0 до 25 мас.%, прежде всего от 0,1 до 25 мас.% нетоксичного поверхностно-активного вещества.
Приемлемые носители представляют собой, в частности, наполнители, например сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты на основе целлюлозы и/или фосфаты кальция, например средний фосфорнокислый кальций или вторичный кислый фосфат кальция, а также связующие вещества в широком смысле слова, такие как крахмальные пасты на основе, например, кукурузного, пшеничного, рисового или картофельного, крахмала, желатин, трагакант, метилцеллюлоза и/или при необходимости разрыхлители, такие как вышеперечисленные крахмалы, а также в широком смысле карбоксиметиловый крахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Эксципиенты главным образом представляют собой регуляторы текучести и замасливатели, например, кремниевую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. На ядра таблеток можно наносить приемлемые, при необходимости энтеросолюбильные, покрытия с использованием среди прочего концентрированных растворов сахаров, которые могут включать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтилегликоль и/или диоксид титана, или растворов для покрытия, представляющих собой растворы в приемлемых органических растворителях или смесях растворителей, или для получения энтеросолюбильных покрытий, растворов приемлемых препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В таблетки или в покрытия таблеток могут быть включены красители, корригенты или пигменты, например, с целью идентификации или определения различных доз действующего вещества.
Дополнительные предназначенные для перорального введения фармацевтические композиции включают твердые желатиновые капсулы, а также мягкие запечатанные капсулы, состоящие из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать действующие вещества в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или улучшающими скольжение веществами, такими как тальк или стеарат магния, и при необходимости со стабилизаторами. В мягких капсулах действующие вещества предпочтительно растворяют или суспендируют в приемлемых жидкостях, таких как жирные масла, вазелиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, также можно добавлять стабилизаторы. Среди других форм предпочтительными являются капсулы, которые могут, как легко пережевываться, так и проглатываться целиком.
Композиции, пригодные для парентерального введения, главным образом представляют собой водные растворы комбинаций действующих веществ в водораствормой форме, например, в виде водорастворимых солей, а также в широком смысле суспензии действующих веществ, такие как соответствующие масляные инъецируемые суспензии на основе приемлемых липофильных растворителей или носителей, таких как масла, например кунжутное масло, или синтетических эфиров жирных кислот, например этилолеата, или триглицеридов, или водные инъецируемые суспензии, содержащие повышающие вязкость агенты, например карбоксиметилцеллюзу натрия, сорбит и/или декстран, и при необходимости стабилизаторы.
Композиции по изобретению можно приготавливать хорошо известными методами, например, с помощью обычных методов смешения, грануляции, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации. Ветеринарные композиции для перорального введения можно приготавливать, например, путем объединения комбинации действующих веществ с твердыми носителями, при необходимости размалывания образовавшейся смеси и, если требуется или является необходимым, обработки смеси или гранулята с получением таблеток или ядер таблеток после добавления приемлемых эксципиентов.
В следующих примерах композиций, предназначенных для обработки домашних животных, продуктивного скота и комнатных животных, понятие «комбинация действующих веществ» обозначает комбинацию (1:1) 1-[4-хлор-3-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилоки)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевины и ивермектина.
Таблетки: которые содержат комбинацию действующих веществ можно получать следующим образом:
Состав (для 1000 таблеток)
| комбинация действующих веществ | 25 г |
| лактоза | 100,7 г |
| пшеничный крахмал | 6,25 г |
| полиэтиленгликоль 6000 | 5,0 г |
| тальк | 5,0 г |
| стеарат магния | 1,8 г |
| деионизированная вода | q.s. |
Приготовление. Все твердые ингредиенты сначала просеивают через сито с размером отверстий 0,6 мм. Затем смешивают комбинацию действующих веществ, лактозу, тальк и половину порции крахмала. Вторую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 100 мл воды. Образовавшуюся крахмальную пасту добавляют к смеси и затем ее гранулируют, при необходимости добавляя воду. Гранулы сушат в течение ночи при 35°С, просеивают через сито с размером отверстий 1,2 мм, смешивают со стеаратом магния и прессованием получают вогнутые с двух сторон таблетки диаметром 6 мм.
Таблетки, каждая из которых содержит 0,0183 г комбинации действующих веществ, получают следующим образом:
Состав (для 10000 таблеток)
| комбинация действующих веществ | 183,00 г |
| лактоза | 290,80 г |
| картофельный крахмал | 274,70 г |
| стеариновая кислота | 10,00 г |
| тальк | 217,00 г |
| стеарат магния | 2,50 г |
| коллоидная двуокись кремния | 32,00 г |
| этанол | q.s. |
Смесь, содержащую комбинацию действующих веществ, лактозу и 274,70 г картофельного крахмала, смачивают этанольным раствором стеариновой кислоты и гранулируют через сито. После сушки добавляют оставшийся картофельный крахмал, тальк, стеарат магния и коллоидную двуокись кремния, смесь прессуют с получением таблеток каждая массой 0,1 г, которые при необходимости могут иметь насечку, позволяющую более точно регулировать дозу.
Капсулы, каждая из которых содержит 0,022 г комбинации действующих веществ, получают следующим образом:
Состав (для 1000 капсул)
| комбинация действующих веществ | 22,00 г |
| лактоза | 249,80 г |
| желатин | 2,00 г |
| кукурузный крахмал | 10,00 г |
| тальк | 15,00 г |
| вода | q.s. |
Комбинацию действующих веществ смешивают с лактозой, смесь периодически смачивают водным раствором желатина и гранулируют через сито с размером отверстий 1,2-1,5 мм. Гранулят смешивают с сухим кукурузным крахмалом и с тальком и порциями массой 300 мг заполняют твердые желатиновые капсулы (номер 1).
Премикс (кормовая добавка)
0,16 мас.част. комбинации действующих веществ
4,84 мас.част. вторичного кислого фосфата кальция, глинозема, аэросила, карбоната или карбоната кальция смешивают до гомогенного состояния с
95 мас. част. корма для животных или
0,41 мас. част. комбинации действующих веществ
5,00 мас. част. аэросила/глинозема (1:1) смешивают до гомогенного состояния с
94,59 мас. част. имеющегося в продаже корма для животных
Пилюли (болюсы):
| I комбинация действующих веществ | 33,00% |
| метилцеллюлоза | 0,80% |
| высокодисперстная кремниевая кислота | 0,80% |
| кукуручный крахмал | 8,40% |
| II кристаллическая лактоза | 22,50% |
| кукурузный крахмал | 17,00% |
| микрокристаллическая целлюлоза | 16,50% |
| стеарат магния | 1,00% |
Сначала метилцеллюлозу перемешивают в воде. После того, как продукт разбухает, его перемешивают с кремниевой кислотой и смесь суспендируют до гомогенного состояния. Смешивают комбинацию действующих веществ и кукурузный крахмал. Водную суспензию вносят в эту смесь и растирают до пастообразного состояния. Образовавшуюся массу гранулируют через сито номером 12 М и сушат. На дополнительной стадии тщательно смешивают все 4 адъюванта. Наконец, предварительные смеси, полученные на первых двух предварительных стадиях, смешивают и прессуют, получая пилюли (болюсы).
Инъецируемые препараты:
А. Масляный носитель (медленное высвобождение)
| комбинация действующих веществ | 0,1-1,0 г |
| арахисовое масло | до 100 мл |
или
| комбинация действующих веществ | 0,1-1,0 г |
| кунжутное масло | до 100 мл |
Приготовление. Комбинацию действующих веществ растворяют при перемешивании в части масла и при необходимости осторожно нагревают, затем после охлаждения доводят до требуемого объема и подвергают стерилизации фильтрацией через приемлемый мембранный фильтр с размером отверстий 0,22 мм.
Б. Смешивающийся с водой растворитель (средняя скорость высвобождения)
| комбинация действующих веществ | 0,1-1,0 г |
| 4-гидроксиметил-1,3-диоксолан (глицеринформаль) | 40 г |
| 1,2-пропандиол | до 100 мл |
| комбинация действующих веществ | 0,1-1,0 г |
| глицериндиметилкеталь | 40 г |
| 1,2-пропандиол | до 100 мл |
Получение. Комбинацию действующих веществ растворяют при перемешивании в части растворителя, доводят до требуемого объема и стерилизуют фильтрацией через пригодный мембранный фильтр с размером отверстий 0,22 мм.
В. Водный солюбилизат (быстрое высвобождение)
| 1. комбинация действующих веществ | 0,1-1,0 г |
| полиэтоксилированное касторовое масло | |
| (40 этиленоксидных звеньев) | 10 г |
| 1,2-пропандиол | 20 г |
| бензиловый спирт | 1 г |
| вода для инъекций | до 100 мл |
| 2. комбинация действующих веществ | 0,1-1,0 г |
| полиэтоксилированный сорбитанмоноолеат | |
| (20 этиленоксидных звеньев) | 8 г |
| 4-гидроксиметил-1,3-диоксолан (глицеринформаль) | 20 г |
| бензиловый спирт | 1 г |
| вода для инъекций | до 100 мл |
Получение. Комбинацию действующих веществ растворяют в растворителях и поверхностно-активном веществе и доводят водой до требуемого объема. Стерилизуют фильтрацией через пригодный мембранный фильтр с размером отверстий 0,22 мм.
Раствор для полива
А.
| комбинация действующих веществ | 5 г |
| изопропилмиристат | 10 г |
| изопропанол | до 100 мл |
Б.
| комбинация действующих веществ | 2 г |
| гексиллаурат | 5 г |
| триглицерид со средней длиной цепи | 15 г |
| этанол | до 100 мл |
В.
| комбинация действующих веществ | 2 г |
| олеилолеат | 5 г |
| N-метилпирролидон | 40 г |
| изопропанол | до 100 мл |
Водные системы также являются предпочтительными для перорального введения и/или для жевания.
Композиции также могут включать дополнительные вспомогательные вещества, такие как стабилизаторы, например, при необходимости эпоксидированные растительные масла (эпоксидированное кокосовое масло, рапсовое масло или соевое масло); пеногасители, как правило, силиконовое масло; консерванты; регуляторы вязкости; связующие вещества; и прилипатели, а также удобрения или другие химические агенты, предназначенные для достижения определенных воздействий.
В описанные композиции также можно добавлять другие биологически активные вещества или добавки, которые являются нейтральными по отношению к соединениям формулы (I) и не оказывают вредного воздействия на животное-хозяина, которое подлежит обработке, а также минеральные соли или витамины.
Claims (7)
1. Способ борьбы с экто- и эндопаразитами, выбранными из группы, включающей акариформные клещи, паразитиформные клещи и паразитирующие на животных нематоды на продуктивном скоте, домашних и комнатных животных, заключающийся в том, что продуктивному скоту, домашним и комнатным животным вводят комбинацию 1-[4-хлор-3-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевины и соединения формулы (i)
где R1 обозначает один из радикалов
R2 обозначает -СН(СН3)-СН3, -СН(СН3)-С2Н5, -С(СН3)=CH-СН(СН3)2 или циклогексил;
R3 обозначает водород или гидроксигруппу, если связь между атомами 22 и 23 представляет собой двойную связь, или обозначает водород или группу =N-O-СН3, если между атомами 22 и 23 присутствует простая связь;
R4 обозначает НО-,
в свободной форме или в форме физиологически приемлемой соли.
2. Способ по п.1, в котором соединение формулы (i) представляет собой ивермектин, дорамектин, моксидектин или селанектин.
3. Способ по п.1 или 2, в котором комбинированный препарат предназначен для системного введения.
4. Ветеринарный препарат для борьбы с экто- и эндопаразитами, выбранными из группы, включающей акариформные клещи, паразитиформные клещи и паразитирующие на животных нематоды на продуктивном скоте, домашних и комнатных животных, содержащий 1-[4-хлор-3-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевину и соединение формулы (i)
где R1 обозначает один из радикалов
R2 обозначает -СН(СН3)-СН3, -СН(СН3)-С2Н5, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2 или циклогексил;
R3 обозначает водород или гидроксигруппу, если связь между атомами 22 и 23 представляет собой двойную связь, или обозначает водород или группу =N-O-СН3, если между атомами 22 и 23 присутствует простая связь;
R4 обозначает НО-,
в свободной форме или в форме физиологически приемлемой соли.
5. Ветеринарный препарат по п.4 для системной борьбы с экто- и эндопаразитами, выбранными из группы, включающей акариформные клещи, паразитиформные клещи и паразитирующие на животных нематоды на продуктивном скоте, домашних и комнатных животных.
6. Способ по п.1 или 2, в котором комбинация действующих веществ содержит 1-[4-хлор-3-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевину и соединение формулы (i) в смесевом соотношении от 1:500 до 500:1.
7. Способ по п.1, в котором смесевое соотношение 1-[4-хлор-3-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил) мочевины и соединения формулы (i) находится от 100000:1 до 1:100.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99811085.2 | 1999-11-25 | ||
| EP99811085A EP1103181A1 (de) | 1999-11-25 | 1999-11-25 | Kombination der N-Phenyl-N'-Benzoyl Harnstoff Derivaten und Avermectin für Parasiten Kontrolle. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002116223A RU2002116223A (ru) | 2004-02-27 |
| RU2258367C2 true RU2258367C2 (ru) | 2005-08-20 |
Family
ID=8243160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002116223/15A RU2258367C2 (ru) | 1999-11-25 | 2000-11-23 | Композиция на основе производного n-фенил-n'-бензоилмочевины и нектиновых производных для борьбы с паразитами |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6469067B1 (ru) |
| EP (2) | EP1103181A1 (ru) |
| JP (1) | JP2003514834A (ru) |
| KR (1) | KR100444710B1 (ru) |
| CN (1) | CN1227977C (ru) |
| AR (1) | AR026596A1 (ru) |
| AT (1) | ATE286657T1 (ru) |
| AU (1) | AU772116B2 (ru) |
| BR (1) | BR0015815A (ru) |
| CA (1) | CA2390724A1 (ru) |
| CO (1) | CO5251430A1 (ru) |
| DE (1) | DE60017465T2 (ru) |
| DK (1) | DK1244359T3 (ru) |
| ES (1) | ES2236015T3 (ru) |
| MX (1) | MXPA02005245A (ru) |
| NZ (1) | NZ518754A (ru) |
| PT (1) | PT1244359E (ru) |
| RU (1) | RU2258367C2 (ru) |
| TW (1) | TWI264288B (ru) |
| WO (1) | WO2001037667A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200204054B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2825839C2 (ru) * | 2018-05-09 | 2024-09-02 | Йиссум Рисерч Девелопмент Компани оф зе Хибрю Юниверсити оф Иерусалим Лтд. | Антитела, специфичные к нектину-4 человека |
| US12077583B2 (en) | 2018-05-09 | 2024-09-03 | Nectin Therapeutics Ltd. | Antibodies specific to human NECTIN4 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2561348A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Intervet International B.V. | Efficacious composition of a benzimidazole, an avermectin and praziquantel and related methods of use |
| KR101538599B1 (ko) | 2006-07-28 | 2015-07-21 | 인터벳 인터내셔널 비.브이. | 마크롤라이드 합성 방법 |
| KR100788620B1 (ko) * | 2006-12-12 | 2007-12-26 | 주식회사 대우아이에스 | 카오디오 |
| BG1461U1 (bg) * | 2011-03-18 | 2011-07-29 | "Ендектовет" Еоод | Състави за противопаразитно лекарствено средство |
| CN104334159A (zh) | 2012-04-04 | 2015-02-04 | 英特维特国际股份有限公司 | 异噁唑啉化合物的固体口服药物组合物 |
| BR112018071835A2 (pt) * | 2016-04-25 | 2019-02-19 | Can Technologies, Inc. | método para preparar uma mistura de ração para animal, método de embalagem de um microingrediente e recipiente da ração para animal solúvel |
| AU2018292285B2 (en) | 2017-06-26 | 2023-05-25 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Dual active parasiticidal granule compositions, methods and uses thereof |
| EP3943074A1 (en) * | 2020-07-23 | 2022-01-26 | Chemo Research SL | Oral unit dosage form of ivermectin |
| KR102492381B1 (ko) * | 2020-10-08 | 2023-02-06 | 대한민국 | 닭 진드기 방제용 조성물 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2054962T3 (es) | 1986-01-25 | 1994-08-16 | Hoechst Ag | Agentes plaguicidas. |
| US5192546A (en) * | 1991-01-15 | 1993-03-09 | Mycogen Corporation | Synergistic pesticidal compositions |
| DE4336307A1 (de) * | 1993-10-25 | 1995-04-27 | Bayer Ag | Substituiertes Pyrazolinderivat |
| AU695656B2 (en) * | 1995-02-24 | 1998-08-20 | Novartis Tiergesundheit Ag | Composition for controlling parasites |
-
1999
- 1999-11-25 EP EP99811085A patent/EP1103181A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-09-11 TW TW089118606A patent/TWI264288B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-10-18 CO CO00079305A patent/CO5251430A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-20 US US09/718,115 patent/US6469067B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-23 CA CA002390724A patent/CA2390724A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-23 AU AU21619/01A patent/AU772116B2/en not_active Expired
- 2000-11-23 AT AT00985086T patent/ATE286657T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 BR BR0015815-1A patent/BR0015815A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-23 CN CNB008162484A patent/CN1227977C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-23 JP JP2001539296A patent/JP2003514834A/ja not_active Withdrawn
- 2000-11-23 AR ARP000106198A patent/AR026596A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-23 DE DE60017465T patent/DE60017465T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-23 NZ NZ518754A patent/NZ518754A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 WO PCT/EP2000/011685 patent/WO2001037667A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-23 PT PT00985086T patent/PT1244359E/pt unknown
- 2000-11-23 ES ES00985086T patent/ES2236015T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 MX MXPA02005245A patent/MXPA02005245A/es active IP Right Grant
- 2000-11-23 KR KR10-2002-7006685A patent/KR100444710B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 RU RU2002116223/15A patent/RU2258367C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 DK DK00985086T patent/DK1244359T3/da active
- 2000-11-23 EP EP00985086A patent/EP1244359B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-22 ZA ZA200204054A patent/ZA200204054B/en unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2825839C2 (ru) * | 2018-05-09 | 2024-09-02 | Йиссум Рисерч Девелопмент Компани оф зе Хибрю Юниверсити оф Иерусалим Лтд. | Антитела, специфичные к нектину-4 человека |
| US12077583B2 (en) | 2018-05-09 | 2024-09-03 | Nectin Therapeutics Ltd. | Antibodies specific to human NECTIN4 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003514834A (ja) | 2003-04-22 |
| CN1227977C (zh) | 2005-11-23 |
| AR026596A1 (es) | 2003-02-19 |
| US6469067B1 (en) | 2002-10-22 |
| RU2002116223A (ru) | 2004-02-27 |
| CA2390724A1 (en) | 2001-05-31 |
| WO2001037667A8 (en) | 2001-06-28 |
| KR20020059789A (ko) | 2002-07-13 |
| KR100444710B1 (ko) | 2004-08-16 |
| BR0015815A (pt) | 2002-07-30 |
| TWI264288B (en) | 2006-10-21 |
| PT1244359E (pt) | 2005-05-31 |
| CN1399516A (zh) | 2003-02-26 |
| EP1103181A1 (de) | 2001-05-30 |
| EP1244359A1 (en) | 2002-10-02 |
| CO5251430A1 (es) | 2003-02-28 |
| ZA200204054B (en) | 2002-11-22 |
| EP1244359B1 (en) | 2005-01-12 |
| DE60017465T2 (de) | 2005-12-22 |
| AU2161901A (en) | 2001-06-04 |
| DE60017465D1 (de) | 2005-02-17 |
| ES2236015T3 (es) | 2005-07-16 |
| ATE286657T1 (de) | 2005-01-15 |
| AU772116B2 (en) | 2004-04-08 |
| DK1244359T3 (da) | 2005-05-09 |
| NZ518754A (en) | 2004-02-27 |
| WO2001037667A1 (en) | 2001-05-31 |
| MXPA02005245A (es) | 2002-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5439924A (en) | Systemic control of parasites | |
| ES2836108T3 (es) | Derivados de 1-N-arilpirazol para interrumpir la transmisión de enfermedades transmitidas por mosquitos | |
| KR20110067048A (ko) | 구충제 경구 투여에 의한 흡혈 및 혈 소모 기생충의 전신 치료 | |
| EP1136081B1 (en) | Sustained-release compositions for the parenteral administration of macrolides | |
| RU2258367C2 (ru) | Композиция на основе производного n-фенил-n'-бензоилмочевины и нектиновых производных для борьбы с паразитами | |
| US20190380981A1 (en) | Treatment of fish populations with lufenuron | |
| JPH11500439A (ja) | 寄生生物を防除するための組成物 | |
| EP0836851A1 (en) | Amidine compounds for use in treating ecto or endo parasitic diseases and systemic parasite control compositions | |
| NO336181B1 (no) | Antiparasittiske flytende sammensetninger med salisylanilid og transdermalt avleveringssystem | |
| CN116744917A (zh) | 适口调配物 | |
| JP3170077B2 (ja) | 寄生生物の全身的駆除 | |
| EP3319599B1 (en) | Kit-of-parts comirising a combination of dinotefuran/permethrin/pyriproxyfen for topical use and oral milbemycin oxime for controlling the spread of dirofilariosis | |
| KR20200090165A (ko) | 기생충 감염 치료용 목시텍틴 함유 조성물 | |
| IL96387A (en) | Pour-on formulations containing antibiotics effective for the control of internal and external parasites of homothermic animals | |
| AU2004283635A1 (en) | Multiple active agents such as anthelmintics sustained release delivery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20081124 |