TW565434B - Preparation of a finely divided pulverous carotenoid preparation - Google Patents

Description

565434 五、發明說明（1) 詳細說明： 辛ί t:”：：2化類胡蘿蔔素、類視黃素或天然色 素成為在r。口染色與動物飼料卜姓 製劑的連續性方法。 4特別重要之細微分割粉狀 已有夕種用以製備結晶小於i微米之該活性成份的 =乂描述。該等方法中的大多數都非常適合作為批次 座之用。 例如，美國專利第3,998,753號即描述一種用以製 有水溶性粉狀類胡蘿萄素的批次生產方法，其中該 的顆粒小於1微米’其製程包括（a )在一揮發性溶劑 、里ΐΐ:種含有類胡蘿葡素與抗氧化劑的溶液，該溶“ =擇自函化脂肪族碳氫化合物類之有機溶劑，如氣仿、 5 2:f 一氣曱烷（b )製備一含有月桂基硫酸鈉、水溶 性攜帶子組成物，h:明膠、防腐劑及 調整該溶液之PH值至約1〇mi (c)藉由在高速及^剪力並 I之混合，以獲得由（a )溶液及.（b)溶液所組成之乳化 Ϊ约移去有機溶劑並將該乳化物喷霧至乾以得到粉狀類胡 羅蔔素。 在I ’州專利案號ΕΡ-0 〇651 93 B1或相當於美國專利第 4, 5 22, 743號均描述一種製備分割細微的粉狀類胡蘿 之連續性方法，其中類胡蘿蔔素之顆粒大小基本上小w於、 5微米。將該類胡蘿蔔素在5〇〜2〇〇它下，於1〇秒内溶於 一具揮發性並與水互溶之有機溶劑中。將上述的分子懸^ 液在〇〜50 t下與一含有可膨脹膠體的水溶液迅速混人了:

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便能立即將類胡蘿蔔素以 胡蘿萄素溶液的製備及類 合槽内進行。所得之懸浮 懸浮用基質。 膠體懸浮的型式 胡蘿蔔素的沉澱 物如一般所見， 沉澱下來。該類 係連續於二個混 不含有機溶劑及 然而，就成本及環保的觀點 的有機溶劑為其缺點。 3種衣秩需使用大量 本發明之目的係提供一種於將兮、壬松板陆& 微的=狀物時能改善前述問題的^法。、化成分割細

機：m: i:連續的製程中可利用與水不互溶的有 機/合劑將該活性物質切割成細微的粉狀物。 夸r二ί發明係有關一種製備粉狀類胡蘿葡素、類視黃 方1勺二冑的方法。其中’該活性成份被細微切割。本 方法包含下列步驟： 〇以與水不互溶之有機溶劑製備一含有該活性成份的 心/于液，可添加抗氧化劑及/或油脂 b)將步驟a)之懸浮液倒入一熱交換器中，並將該懸浮 =加熱至100〜250 °c，在熱交換器中停留的時間不超過5 ^ 迅速將步驟b )之溶液與一含有可膨脹膠體或可含有 女疋劑之溶液在溫度範圍2〇〜1〇〇它下予 d)移去有機溶劑，並JL ^ ，）將步驟d )之溶液轉化成一粉狀製劑。 "細微分割” 一詞在本發明範圍内係指顆粒小於15微 木’較佳為小於1微米，更佳為小於〇· 4微米。

565434 五、發明說明（3) "活性成份"一詞在本發 ^ 類 視黃素或天然色素。 範圍内係指類胡蘿蔔素、 本發明中類胡蘿萄素係特扑 胡蘿蔔醛、冷-阿朴-8, -胡蘿θ ★月蘿蔔素、召-阿朴一4, 一 醛、沒-阿朴-8，-胡蘿蔔酸：去石〜阿朴-12，-胡蘿蔔 «素、玉米黃質、隱黃質、擰黃^4匕二酮—沒―胡蘿 圓酵母紅素-醛、圓酵母红素T ^二、葉黃素、蕃茄紅素、 西旨、石-胡蘿葡素或去氫紅盤醋、鏈J包黃質-乙 蔔素。較佳為-胡蘿蔔素、蝦主紊问τ亦包括天然胡蘿 蔔素、/3 -阿朴-8,-胡蘿蔔醛、二；；；；:4, 41一二酮一泠-胡蘿 萄素。 畨加色素，更佳為/?-胡蘿 本發明中天然色素係特指薑黃i 托橙及其混合物。 科叙爾、手紅、安拉 本發明實施時以使用類胡蘿蔔素為車六佳 在步驟b)之溫度，較佳為12〇~18〇^， 140〜170 °C，步驟c )之溫度較佳為·5〇〜8〇艺。”、、 Η在秒熱交換器中溶液滯留的時間以Q·“秒較佳，更佳為 2 y"與水不互溶的有機溶劑"係指在大氣麼力下， 該有機落劑在水中之溶解度小於10%。與水不互溶而適人 =於本發明之實施步驟的有機溶劑為_ ° ，，如：氣仿、四氣化碳及二氣甲貌；與水不的醋 類，例如：碳酸二甲醋、甲酸乙酉旨、乙酸甲g旨、_乙g旨或_ 異丙酯；或與水不互溶的醚類，例如：甲基第三丁基醚及 565434 五、發明說明（4) ί =物甲為碳酸二"旨、甲酸乙酿、乙酸乙醋或-異丙酯、曱基第三丁基醚。 又 本發明中"可膨脹之膠體"係指明#，糖 2粉衍生物、糊精、果膠、阿拉伯膠、丁二C烯； 粉糊精（CAPSUP)，牛奶蛋白，例如：酪辛曰瓜 蛋白#甘、曰人^ 卞切文㈡1夕J戈酪蛋白及植物性 贫白或其化合物也同樣適用。 2:加類胡蘿菊素的穩定度，最好添加選擇自下列的 几氣化诏，抗壞血酸、抗壞血基棕櫚酸 齡、4女a:、 Ui« —生頁 生月盼之混合物、卵磷脂、丁基羥基甲 甲基酚及該等化合物之組合物。 土一 _ 添=匕劑：添加至基質溶液或添加至類胡蘿葡素溶液或 i女一者。較佳的類胡蘿蔔素溶液抗氧化劑為 ，酚，對於溶液之水層則以抗壞血基棕櫚酸酯為佳。 玉=2添加於類胡蘿蔔素溶液會得到更佳的效果，較佳為 =發明所描繪的流程圖，如’附圖―’適於做為實施 亏之餐考。全部流程必需連貫。 流程圖解說如下： 釜1中製備一種含有可膨脹膠體的水溶液，並可 於兵〒加入安定劑。 =力爸2中製備一種溶於經選定溶劑中的類胡蘿萄素 W ’于义’该懸浮液可進一步添加抗氧化劑及油。 ” 熱蘿蔔素懸浮液以幫浦6 (圖中編號為6)饋料至 、（圖中編號為4 )巾。根據在特定溫度下於溶劑

第8頁 565434 五、發明說明（5) 中〉谷解類胡蘿_素所需的滯留時間而調整流速。在熱交換 器4中’將該類胡蘿蔔素懸浮液加熱至1〇〇〜25〇 〇c，較佳為 120〜180 °C，更佳為140〜170 °C以溶解該胡蘿蔔素。可間接 利用熱交換器或直接以與位置8所供應的蒸氣混合來達到 加熱的效果。在熱交換器中的滞留時間應少於5秒，較佳 為1〜3秒。 壓力蚤1中的基質溶液以幫浦7 (圖中編號為7 )饋料至 壓力爸3 (圖中編號為3 )中。懸浮流速及所需要之乳化物 組成決定了流速。在壓力釜3中以轉刀式均質機將該類胡 蘿菌素懸浮液與基質液混合並乳化，使其產生的顆粒内相f 約為1 5 0〜4 0 0毫微米。該混合步驟使溫度下降至2 〇〜1 〇 〇 t 的範圍内。 將該，浮液通過第二個熱交換器5 (圖中編號為5 )使其 冷卻。藉壓力的控制將熱交換器中的壓力釋放至外界。 使用傳統方法，如··蒸發，移去溶劑。可利用傳統方 法，如喷霧乾燥法或集粉技術，蔣所得分散液中的粉末狀 組成分離。 本發明可用以製備涵蓋廣泛色系的粉末製劑。 本發明操作方法簡便，如下列的實例所示。顏色的深淺 係藉由一含有5PPm類胡蘿萄素之水樣分散液，以計算其在« 1公分寬比色管中溶液消退1%時作為比較（E1/卜值）。顆 粒大$的平均值係以c〇ulter particle Analyzer N4s加 以測篁。自胡蘿蔔素的含量則以紫外線一光譜儀測定之。

第9頁 565434 五、發明說明（6) '合^厂、乙酸乙酯，間接熱傳導 故二"力爸1中製備水樣基質。也就是將1 · 〇kg的抗壞血酸 、=二酉夂S曰溶於27. 8kg，60。(：的水中。以20%的氫氧化鈉將 Γ^的酸驗值調整為7· 2〜7· 6。然後加入3· 4kS的魚膠及 g的嚴糖。將所得混合物攪拌直至一黏稠而透明的溶 液生成為止。 將〇· 75kg的全反式召—胡蘿蔔素結晶溶解於壓力釜2中由 、§生育盼乙酸S旨，330g玉米油及7· 5kg乙酸乙酯所組成之 混合物中。 將，胡蘿葡素懸浮液以每小時6公斤（6kg/hr )的速 度：藉幫浦6連續饋料至熱交換器4，加熱至16〇艽並使胡 蘿蔔，完全溶解。在熱交換器中的滯留時間為4秒鐘。 將壓力爸1中的基質溶液藉幫浦7 ，以每小時9· 2公斤 (9.2kg/hr)的流速饋料至壓力釜3中並與胡蘿蔔素溶液 混合。 將所得乳化物於熱交換器5中冷卻至6〇。〇，壓力則被釋 放至外界。 乙酸乙酯係以一薄膜蒸發器移除。所得乳化物其顆粒内 相為2 2 5毫微米並將其喷霧至乾。所得粉末具有如下特 徵：胡蘿蔔素含量：11· 6%，E1/1-值= i〇i5，最大吸收波 長為440〜460nm。該粉末極易溶解於冷水中而呈深紅色。 實例二 溶劑··乙酸異丙酯，直接熱傳導（蒸氣） 如貫例一般將1 · 2 5kg的抗壞血酸棕櫊酸酯溶於3 〇 · 9kg，

第10頁 565434 五、發明說明（7) 3 ?C7的/中、。以2〇/。的氫氧化鈉將溶液的酸鹼值調整為 4物後加入5々8的魚膠及7.lkg的嚴糖。將所得 此口見拌直至一黏稠而透明的溶液生成為止。 =0 =kg的4-41-二m月蘿葡素結晶溶解於壓力爸2 高炉所纟g生育酚乙酸酯，0·36kg玉米油及6·25kg乙酸昱 丙酯所組成之混合物中。 S 八 將該4-41-二__沒-胡蘿蔔素懸浮液以每小時6公斤 二）的速度，藉幫浦6連續饋料至-藉由蒸氣使溫 度達no c之混5室中，然後，在2秒鐘内使該執4_41-二 酮-石-胡蘿蔔素分散液通過熱交換器4 蘿蔔素於其内溶解。 剩a胡 將壓力爸1中的基質溶液藉幫浦7 ，以每小時8 ι公 (8· lkg/hr )的流速饋料至壓力爸3中並與該4_41_二酮一 β -胡蘿蔔素溶液混合。 :::乳化物於熱交換器5中冷卻至㈣，壓力 放至外界。 · 乙酸異丙酯係以一薄膜1路哭较队 _ _ 内相為2i 3毫微米並將V喷霧至/ I1務至乾。所得粉末具有如下牿 U。胡4蘿素含量：12·3%，E1/卜值=905，最大吸收波長 為470〜485nm。該粉末極易溶解於冷水中而呈櫻 實例三 、 溶劑：乙酸異丙酯， 將10· 3kg的魚膠， 櫚酸酯溶於壓力蒼1 直接熱傳導（蒸氣） 2〇· 6kg的蔗糖及2· 78kg的抗壞血酸棕 中27.56kg的水中。以2〇%的氫氧化鈉 565434 五、發明說明（8) 將該基質的酸鹼值調整為7· 2〜7. 6。 ":.68kg的石-胡蘿蔔素’ 〇 84kg生育酚乙酸酯及 .將m分散於壓力釜2中33.似的乙酸異丙酯中。 (2=/Γ月ί萄素懸浮液藉幫浦6，以每小時25公斤 (25kg/hr )的速度饋料至熱交換器4 口溫度可達160 °C。在埶交換器中的冰防士，，、孔此〇其出 蔣其暂一 y t ^ 中的卬留時間為1. 〇秒鐘。 洛液猎幫浦7 ，以每小時34 5公斤（34 5心 的^速饋料至壓力爸;3中，呈溶解離的^ + 與基質混合並乳化。將所得乳化物—月蘿蔔素在此處 6〇它。 肘所仔礼化物於熱交換器5中冷卻至 乙酸異丙酯係以一直立式蒸發器㈣ 粒内相為220毫微米並將其噴霧至乾。 于礼化物/、顆 終產物之/3-胡蘿蔔素含量·· u \ 黃色。 x物禾極易溶解於水中而呈深 實例四 · 溶劑·乙酸異丙酯，直接熱傳導（蒸氣 將9· 25kg的魚膠，18. 5kg的蔗糠:9、> 櫚酸酯溶於壓力釜1中30.25kg的水中· g的抗壞血酸棕 將該基質的酸驗值調整為7.2〜7.6。。以2〇%的氫氧化鈉 將6. 0kg的/3-胡蘿蔔素，〇· 75k -^ ^ t3〇. 〇kg 〇k^ 將該卜胡蕹U素懸浮液藉幫浦6，以每 _hr)的速度饋料至熱交換器4中與蒸氣混合斤其出

第12頁 565434 五、發明說明（9) 口溫度可達158°C。在熱交換器中的滞留時間為13秒鐘。 將基質溶液藉幫浦7 ，以每小時3〇 4公斤（3〇 4kg/hr) 的流速饋料至壓力爸3中，呈溶解態的万-胡蘿蔔素在此處 與基質混合並乳化。將所得乳化物於熱交換器5中冷卻至 乙酸異丙酯係以一直立式蒸發器移除 所得乳化物其 粒内相為240毫微米並將其喷霧至乾 〜產物之/3 -胡蘿蔔素含量：u· 2%，E1/1 一值=795，最 ❹ 大，收波長為440〜46〇nm ^該粉末極易溶解於 呈 紅色。 ‘ 實例五 溶劑··二氯曱烷，直接熱傳導（蒸氣） 們魚膠’ 18.叫的嚴糖及2.5kg的抗壞企酸棕 ===力別中此叫的水中。以·。的氫氧化鈉 將ti亥基質的酸驗值调整為7.2〜7 6。 王:^°^的$ =蘿蔔素’ G· 75kg生育紛乙酸醋及3. 0kg 玉未油刀政於壓力釜2中30· 0kg的乙酸異丙酯 將該/3 -胡蘿蔔素懸浮液藉幫浦6，以每小 (20kg/hr )的速度饋料至埶夺施 n + Γ至熱又換益4中與蒸氣混合，其出 將基質溶液藉幫浦7，以每小時Π時間為L 3秒鐘。 ^^^^^r,1 ΛV?(30·4kg/hr} 與基質混合並乳化。將所得：化解物胡蘿葡素在此處 35 。 竹所付礼化物於熱交換器5中冷卻至

第13頁 565434 五、發明說明（ίο) 二氯曱烷係以一直立式蒸發器移除。所得乳化物其顆粒 内相為1 9 6毫微米並將其喷霧至乾。 終產物之/3 -胡蘿蔔素含量·· 9. 9%，E1/1-值= 1120，最 大吸收波長為440〜460nm。該粉末極易溶解於水中而呈深 黃色。

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Claims (1)

1. 565434 案號《8 02545 醫 曰

   •1办 六、申請專利範圍 1. 一種製備#'末狀】1111胡1Γ蔔素、類視黃素或天然色素製 劑之連續性方法，其中該活性成份被細微分割，本方法包 含下列步驟： a )於與水不互溶之有機溶劑中，製備該活性成份之 懸浮液，可選擇性添加抗氧化劑及/或油， b )將步驟a )所得之懸浮液送至熱交換器中，並將該 懸浮液加熱至1 0 0〜2 5 0 °C ，在熱交換器中的滞留時間少於5 秒鐘， c)迅速將自b)所得之溶液與含有可膨脹膠體且可選 擇性含有安定劑之水溶液在溫度範圍為2 0〜1 0 0 °C下混合， d )移除有機溶劑，及 e )將步驟d )中之懸浮液轉化為粉狀製劑。 2. 如申請專利範圍第1項的方法，其中該活性成份之顆 粒大小少於1微米。 3. 如申請專利範圍第1項的方法，其中該活性成份之顆 粒大小少於0 . 4微米。 4. 如申請專利範圍第1或2項的方法，其中步驟b )的溫 度為1 2 0〜1 8 0 °C及步驟c )的溫度為5 0〜8 0 °C。 5 ·如申請專利範圍第1或2項的方法，其中步驟b )的溫 度為140〜170°C及步驟c)的溫度為50〜80°C。 6. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中在熱交換器中 的滯留時間為0 . 5〜4秒。 7. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中在熱交換器中 的滯留時間為1〜3秒。

   O:\57\57H0-921030.ptc 第16頁 565434 _ 案號88102545_年卜月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 8 .如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該與水不互溶 的有機溶劑為碳酸二甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸異 丙酯、甲基第三丁基醚或二氣甲烷。 9 .如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該活性成份為 類胡蘿蔔素。 1 0.如申請專利範圍第9項的方法，其中該類胡蘿蔔素係 由下列成份選出：冷-胡蘿蔔素、冷-阿朴-4 ’ -胡蘿蔔醛、 /3 -阿朴-8 ’ -胡蘿菌醛、/5 -阿朴-1 2 ’ -胡蘿蔔醛、/3 -阿朴 -8’-胡蘿蔔酸、蝦青素、4-41-二酮-冷-胡蘿蔔素、玉米 黃質、隱黃質、檸黃質、葉黃素、蕃茄紅素、圓酵母紅素 -醛、圓酵母紅素-乙酯、鏈孢黃質-乙酯、Γ -胡蘿蔔素或 去氫紅盤菌黃質。 1 1.如申請專利範圍第1或2項之方法，其中可膨脹之膠 體係由下列成份選出：明膠、澱粉或澱粉衍生物、糊精、 果膠、阿拉伯膠、丁二酸辛烯酯、澱粉糊精，牛奶蛋白、 植物性蛋白及其混合物。 1 2.如申請專利範圍第1或2項之方法，其t抗氧化劑係 由下列成份選出：抗壞血酸、抗壞血基棕櫚酸酯、（Π - α -生育酚、生育酚之混合物、卵磷脂、丁基羥基甲笨、丁基 -4-曱基酚及該等化合物之組合。 1 3.如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該含有活性 成份之溶液可間接藉由熱交換器或直接與蒸氣混合進行加 熱；並且該活性成份於可膨脹膠體中的沉澱作用，可藉由 與系列連結之混合儀器作連續進行。

   O:\57\57ll0-92l030.ptc 第17頁 565434 案號 88102545 年…月 曰 修正 六、申請專利範圍 1 4. 一種粉末狀製劑，其係由如申請專利範圍第1或2項 之方法製備，其並含有0 . 5〜2 5重量％的活性成份。

   O:\57\57110-921030.ptc 第18頁