TW512146B - Arylsubstituted piperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia - Google Patents

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512146 kl B7 五、發明説明（i ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明相關於一系列經芳基取代之六氳吡畊類、含彼 等之醫藥用組合物、以及用於彼等製造時之_間物。本發 明化合物可選擇性地抑制其對〇t-la腎上腺素能的受體，一 種涉及良性前列腺增殖之受體的結合。此外，本發明化合 物於适麗内模型中，可降低尿道内壓力。因此，該等化合 物係有用於治療此疾病。背景 良性前列腺增殖(BPH)，為一種非惡性的前列腺肥 大，是男性最普遍的良性腫瘤。大約50〇/〇大於65歲的男 人具有某些程度的BHP，且該等人中三分之一具有膀胱 出口阻塞的一致臨床徵候（希柏和凱恩，1986)。在美國， 良性和惡性前列腺疾病對於超過五十歲男人之任何其他器 官疾病較須擔負更多的手術。 BPH有兩種構成要素，一為靜態和一為動態之構成 要素。靜態構成要素係歸因於前列腺肥大，導致尿道受壓 迫而阻塞尿液自膀胱的流動。動態構成要素則係歸因於膀 胱頸和前列腺本身（其干擾膀胱的排空）平滑肌張力之增 加’其並受到阿伐1腎上腺素能的受體(al_ARs)所調節。 有用於BPH之藥物治療，對此等構成要素各有不同的程 度，因而擴大該治療性之選擇。 針對BPH靜態成員所選擇之手術治療，係包括經展 道前列腺摘除(TURP)、經尿道前列腺切口(TUIP)、開放 式前列腺摘除、氣球擴張、發熱療法、引流條以及雷射切 割。對於患有BPH病患而言，TURP為較佳之治療，並 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規桔（2Κ)Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝·

、1T M2146 五、發明説明（2 ) 且於1990年，在美國進行大約有320,000的TURPS，估 計花費22億美元（威斯等人，1993)。雖然對於患有徵 候性BPH之大部分男人能有效治療，但大約有2〇_25%的 病患並無滿意的長期結果（賴博和雷高德，199〇)。併發 症則包括逆行性射精（70-75%的病患）、性無能（5_1〇%)、 手術後尿道感染（5·1〇%)、以及某些程度的尿失禁（2_4〇/〇) (梅布斯特等人，1989)。此外，對於評估為有1〇年或 更久之男性而言，再手術率大約是15_2〇〇/0(溫博格等人， 1987) 〇 除了以手術方式之外，某些個藥物的治療亦可針對於 此狀況下之靜態構成要素。非那司提（pr〇scar®，默克）， 係一種用於該等徵候性BPH之治療。此藥物為酵素5士還 原酶，一種前列腺中負責將睾酮轉換成二氫睾酮之酵素， 競爭性抑制劑（戈姆利等人，1992)。二氫睾酮可視為前 列腺生長之主要促細胞分裂劑，並且是抑制5士還原酶之 試劑，其可減少前列腺之大小，並可改善尿液流通於前列 腺尿道。雖然非那司提為一有效5a-還原酶抑制劑，並可 引起血清和組織中二氫睾酮濃度顯著的減少，但其僅可令 度有效於治療徵候性BPH (歐司特林，1995)。非那司 提之作用須服用6-12個月才可顯著，並且對於許多男性 而言’其臨床改善是最小的（貝利，1997)。 就BPH之動態構成要素而言，一直是致力於腎上腺 素能的受體阻斷劑（al-AR阻斷劑）之使用，其係經由 減輕前列腺本身中平滑肌張力而作用。各式各樣的

(讀先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 512146 A7 —----一一 _ B7 --五、發明説明（3 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

阻斷劑（特拉嗤_、味糾、以及多沙哇_)已被研究用 來治療因BPH而紐紐舰出峰塞，其巾特拉対 (Hytnn@ f亞伯）最被廣泛研究。雖然al-AR阻斷劑具 有良好耐^:性，但大約1〇_15%的病患會產生臨床上有害 的作用（賴博，1995)。此類型所有成員之非所欲作用均 類似，體位性低血壓則是其最普遍所遭受之副作用（賴博 等人，1992)。相較於5a_還原酶抑制劑，α1βΑΚ阻斷劑 具有較快速的起始作用（斯蒂爾，丨995)。彼等之治療效 果，經由徵候分數改善，以及尖峰尿流量率測定時為中等 (歐斯特林，1995)。 cxl-AR拮抗劑於治療ΒΡΗ時之用途，係相關於彼等 可降低前列腺平滑肌張力、導致阻塞性徵候減緩之能力。 經發現’腎上腺素能的受體於身艟中，扮演著顯著的角色 於金壓的控制、鼻充血、前列腺功能以及其他的作用（哈 里森等人，1991)。然而，尚可選殖出許多al-AR受體 亞型：ala-AR、alb_AR以及ald-AR(布魯諾等人，1991 ; 弗雷等人，1994;平沢等人，1993;拉馬拉歐等人，1992 ; 舒溫等人，1995 ;韋柏格等人，1994)。許多的實驗室經 由功能性、放射性配體結合，以及分子生物技術（弗雷等 人，1994 ;羽田野等人，1994 ;馬歇爾等人，1992 ;馬歇 爾等人，1995;山田等人，1994)而記述人類前列腺中al-AR 之特徵。此等研究提供支持ala-AR亞型係組成人類前列 腺平滑肌中大部分的al-ARs，並且於該組織中介導收縮 作用該項觀念之證據。此等發現提示出亞型選擇性ala-AR 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百 〇 •装·

、1T 512146 A7 B7 五、發明説明（4 ) —~~ 拮抗劑的發展可產生出治療上具有較大選擇性用來治療 BPH之有效試劑。 發明概要 本發明係相關於式I化合物

Ri

〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中： I A 為(CH2)n，其中 n 為 1-6 ; 心為匕6烷基、苯基， 經取代苯基 其中苯基取代基係獨立選自於由C15烧基、 烷氧基和齒素所組成該群中之一種或更 多種、苯基CV5烷基、或 經取代苯基烷基 其中苯基取代基係獨立選自於由C15完基、 Ci_5燒氧基和_素所組成該群中之一種或更 多種； 為氳、cv6烷基、Cy烯基、炔基、苯基5 烧基、或經取代苯基Ci_5烧基 其中苯基取代基係獨立選自於由C15烧基、 Cu烧乳基和鹵素所組成該群中之一種或更 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規抬（210X29?公釐）

、1T 4 512146 A7 B7 五、發明説明（ 多種； E 為 X , N-f R3 R3 I—

士 (CH2)m

或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中： m 為 1-5 ， R3為氳、Ci_6烷基或氧， 其中若r3為氧，則虛線代表一個鍵結，且 若113為CV6烷基，則該虛線不存在； 為氧、氫、CV5烷基、甲醯基、羧基、Cw 烷基羰基、CV5烷氧基羰基、苯基CV5烷氧 基、經取代苯基CV5烷氧基 其中苯基取代基係獨立選自於由CV5烷 基、cv5烧氧基和函素所組成該群中之 一種或更多種、醯胺基、以及 經取代醯胺基 其中氮取代基係獨立選自於由氳、Cy 烧基、Cu烧氧基和每基所組成該群中 之一種或更多種， r4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規枱（210X 297公釐）

、1T 512146 A7 B7 五、發明説明（6 其中若R4為氧，則虛線代表一個 鍵結’且若r4為任何其他取代基， 則該虛線不存在； R5為氫、CM烷基或與r6—起形成環己烷、環 戍烧或ί衣丙烧環； &為氫、Cr烷基或與r5—起形成環己烷、環 戊烷或環丙烷環；· 以及其醫藥上可接受之鹽類。 此等化合物係有用於作為腎上腺素能的受體調節劑。 本發明化合物可選擇性地結合至da-AR受·體，調節該受 體活性，並對前列腺組織較之主動脈組織具有選擇性。因 此，彼等代表可變用於ala-AR受體所調節失調之治療， 其係包含但非限制於BPH ^ ’ 此外’本發明預期具有包含式I化合物之醫藥組合 物、以及該等以式ί化合物治療經由ala-AR受體介導造 成失調之方法。 除式1化合物以外，本發明預期有式II化合物此等中 間物。該等中間物係有用於式I化合物之製備，並如下所 不· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中：

8 M氏張尺度制巾® ®^5^7cnsT A4規枱（210X 297公釐） 五 、發明説明（7 Μ B7 A 為(CH2)n，其中 η 為 1-6 ;

Rl為C2_6院基、苯基， 經取代苯基 其中苯基取代基係獨立選自於由烷基、 烧氧基和鹵素所組成該群中之_種戋更 多種、苯基cv5烷基、或 / 經取代苯基CV5烷基· 其中笨基珥代基係獨立選自於由Cm烷基、

Cw烷氧基和齒素所組成該群中之一種哎更 多種； 5

Rt 為氫、BOC 或 CBZ。 本發明尚另翻枝ΙΠ化合物。此等化合物 ;作為製備式I化合物時之中間；|勿，並有如下。, 0 L(CH2)m 其中： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m 發明詳述 ^本發明時所之措詞係普遍經制且為習於 t士:熟知者。‘‘纖”意指漢克氏平衡鹽溶液 也思為當有超過一個取代基時，各個取代基可 所不同。措詞m指直鏈、職和具支鏈之烧基 9 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格 (210X297公釐） 512146 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) 且“烷氧基，，意指Ο-燒基，其中烧基係如上所熟知之αΐ-AR拮抗劑。“LDA”意指二異丙醯胺經，而“BOP，，意 指苯并三唑小基-氧基-參_(二甲基胺基)_鱗六氟磷酸鹽。 “BOC”韋指第三-丁氧基羰基，“pyBrop”意指溴_參_ 吡咯啶基-鱗六氟磷酸鹽，“CBZ”意指苄氧基羰基，且 “Ts”意指甲苯續醯基。“DCC”意指1，3-二環己基碳化 二亞胺，“DMAP”意指4-N’N-二甲基胺基吡啶， “EDCI”意指1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽，“HOBT”意指1-羥基苯并三唑水合物。符號 “Ph”意指苯基，而“PHT”意指酞醯亞胺基。措詞“有 效劑量”意指式I化合物結合至一個/或拮抗a-la腎上腺 素能的受體活性時之含量。此外，措詞“有效劑量”意指 式I化合物減少與a-la腎上腺素能的受體相關疾病徵候時 之含查。 本發明化合物可經由底下流程圖而製備得，其中部份 的流程圖可產生超過一種本發明之具體實施例。於該等例 子中，流程圖之選擇係合成化學家能力範圍内所自由裁董 之事物。 式Ϊ化合物，其中&為苯基，R2為氫，R3為氧，A 為(CH2)3，並且m為4，可經由流程圖1之說明製備得。 於此流程圖中，式I分子係經以收斂合成製備得，其中該 分子之兩半部經組裝並最後偶合在一起。 用於某半部之起始物質係單一經N-取代類型la之六 氫吼畊。在室溫下，以溫和的鹼，如K2c〇3以及烷化劑， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、1Τ 4 10 本紙張尺度適财關χ 297_ϋ1

、發明説明（ 2- 1丙埽腈，於惰性溶劑，如Me0 時，雖值吐，丄 τ爽埋la達2-24小 化，^ H纟㈤物可使用雷氏鎳作細媒進行氫 八物Ϊ::胺中間物1c。分子的另-半則使用類… =作=起始物質而組裝得。在吖下，將ε_己内醢胺以 之降齡臟，於惰性溶射處理達約3G分鐘。將所成 =離子峨化劑，如漠乙酸起·丁 SI，於惰性溶劑中， 、乙腈’在室.溫下處理達二小時至2日，以獲得醋le。 j酸如二氟乙酸，於葺溫下水解le超過2_16小時，獲 侍酸If。將胺1C和酸lf以肽偶合劑，如B〇p以及適合 之胺’如DMAP，於室溫下處理超過M6小時，獲得式 I化a物’ lg。可以其他偶合劑取代bqp。該等試劑包括 但非限制於PyBroP、EDCI、HOBt等等。適合的DMAP 取代物包括但非限制於甲基嗎咐、喃嗤、DABCO等 流程圖1可用來製備lg以外之化合物。在製備化合 物，其中m為1-5時，以已知適當大小環之内醯胺，如 氮環辛酮置換流程圖1中之ε•己内醯胺。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 OPh Ν ΝΗ OPh Ν- 1a 1b OPh0r<y ·νη2 1c 流程圖1 ΧΝ 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X297公釐） 512146 A7 137 五、發明説明（1〇

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N C〇2"t-Bu 1e

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ig 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 #製備其中為笨氧棊以外之化合物時，將la以已知 笨基六氫吼畊衍生物，如ν_(2-第三-丁氧基笨基v六氤吨 ϋ井置換。製備其中Α為(CH2)n且為1_6之化合物時，將丙 烯腈以统化劑4-氣丁腈置換。可供選擇地，中間物lc可 經由其他途徑，如流程圖2之說明而製備得。 將六氫吼_衍生物la以溫和的驗和已知之敵酸亞胺 基衍生物，如H-(4-溴丁基)酞醯亞胺處理，獲得中間物2a。 將2a以肼，如沁曱基肼，於適當的溶劑，如MeOH或EtOH 中，在回流下處理，獲得類漤lc中間物。可供選擇地， 將六氫吡畊la以溫和的鹼和經N-BOC保護胺，如^>第 三-丁氧基羰基-4-溴丁基胺處理，獲得相應之經BOC保 護之胺。可經由以酸，如TFA處理而將該胺去保護，獲 得類型lc中間物。 流程圖2 〇ph 〇< ~ ig 2a 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0〆297公釐-) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· .4

M2146 A7 B7 五 、發明説明（u

製備其中4^外之彳b合物時，可仙流程圖3。 於溫度自約0_35。〇下，將類型lc化合物以強驗，如NaH， 隨後經由烧化劑’如苄基溴處理，獲得類型如化合物。 流程圖3 is

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物，其中R4為氧、Ci 5烷基、甲醯基、羧基、Ci 5 烷基羰基、Cw烷氧基羰基、苯基Cl 5烷氧基、經取代苯 基燒氧基、g盘胺基以及經取代醯胺基，可經由流程圖 4合成得。例如，製備化合物，其中R4為乙氧基獄基，m 為2 ’且R3為魏基時’在〇C下將乙基各烧酿}-5-魏 酸酯以強鹼，如NaH，於惰性溶劑中處理約30分鐘。將 所成之陰離子以烷化劑，如溴乙酸第三-丁酷，於惰性溶 劑’如乙腈中，在室溫下處理達二小時至2曰，以獲得醋 4a。將4a以三氟乙酸，於室溫下進行酸性水解超過2_16 13 表紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4规招（210x297公瀣） ,0 0 ϋϋ 512146 kl B7 12 五、發明説明（ J時獲得酸4b。將酸扑和中間物胺lc以肷偶 如ΡΓγΒ〇Ρ進行偶合，獲得式I化合物，4c。將4C化合 物乙酉曰以各種試劑處理，獲得衍生物，如醯胺類、緩駿類、 藤類等’其巾料試劑和反雜件剌於翻技 範圍内。 識 C〇2Et C〇2t-Bu VNV-C02Et 流輕固 4 4a

C〇2H 4b \ OPh 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λζ> ^ H EtC^C=:=，用於作為⑽調節劑， 本發明之較佳化 合物係為較佳或特_佳者： 〇

512146 A7 137 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（13

N N-

N N- Η 0 〇*

N IT Η 且 特別較佳者係> “Ri”為CV5烷基。 特別較佳者係“R2”為氳、CV5烯基以及(^_5炔基 特別較佳者係“E”為

X 和 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 、11

I R3

特別較佳者係“m”為3。 特別較佳者係“R3”為氧。 特別較佳者係“R4”為氫。 特別較佳者係“A”為(CH2)n，其中η為2-4。 特別較佳之式II化合物，係包括化合物，其中Α為 2或3，&為C2_6烷基，R7為氳。 特別較佳之式III化合物，係包括化合物，其中m為 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X 297公釐） 4 丄 46 A7 五、發明説明（Μ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式I化合物可使用於醫藥組合物中，治療患有與調節 αΐ腎上腺素能的受體活性相關失調之病患。較佳途徑為 口服給藥’然而，本發明化合物可經由其他方法給藥，包 括但非限制於靜脈輸注。口服劑量每日自約〇〇1-1 〇〇毫 克/公斤。較佳口服劑量範園係每曰自約OH 0毫克/公 斤。輪注劑量可在自約0.00Μ00毫克/公斤/分鐘之抑制 劑範圍内變動’所含之醫藥用載體則是在自數分鐘至數曰 之期間内變動。 本醫藥用組合物可使用習知醫藥用賦形劑和化合技術 製備得。口服劑量形式可為酏劑、糖漿、膠囊、錠劑等等。 代表性固體載體為惰性物質，如乳糖、澱粉、葡萄糖、甲 基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、甘露糖醇等等；而代表 性液體口服政形劑包括乙醇、甘油、水等等。所有賦形劑 如需要可與崩解劑、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、結合劑等 等，使用習於該項製備劑型技藝所熟知技術混合。非經腸 道劑型可使用醫藥上可接受之載體或稀釋劑，包括但非限 制於水或其他滅菌載體製備得。 式I化合物典型上係經分離並以其自由鹼使用，然而 本化合物可經分離並以其醫藥上可接受之鹽類使用。該等 鹽類之實例包括但非限制於氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、鹽酸鹽、 過氣酸鹽、硫義、絲賴、延胡索_、躲酸鹽、 酒石酸鹽 '檸檬酸鹽、苄酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、 氫乙烧％酸鹽、笨確酸鹽、草酸鹽、雙經萘酸鹽、孓萘確 酸鹽、對-甲笨確酸鹽、環己燒胺基確酸鹽以及糖精酸鹽。 16 本紙張尺度適用巾國國豕標準（CNS ) Α4規格（21GX 297公 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 512146 A7 ______ B7 五、發明説明（15 ) 底下所包括之實施例係為說明本發明。此等實施例但 非限制本發明。彼等僅係提示操作本發明之方法。習於該 項技藝人士可找到其他操作本發明之方法，彼等對其而; 將會是立即明白的。然_等方法被認為是包含於柄^ 之範圍内。 製備實施例 實施例·1

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-(2-酞醯亞胺基乙基)-4-(2-異丙氧基笨基)六氫吡啡 化合物1 將Ν-(2->臭乙基)敵醯亞胺（7.6克，30毫莫耳）和j^c〇3 (6.2克，45毫莫耳）加至溶於乙腈（100毫升）之仏丨普 異丙氧基苯基)六氩吡畊（6.6克，30亳莫耳）溶液中， 並將此結果之混合物於回流下加熱2日。蛊皇土濃縮此混 合物，並經由管柱層析術，使用EtOAc/己烷（30 : 70) 作為溶析液，於矽石凝膠上進行純化，獲得呈固體之標題 化合物·· MS m/z 394 (MH+)。 實施例2

17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規栳（210X 297公釐） 、11 512146 A7 B7 五、發明説明（16 ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 1-(2-胺基乙基)，4_(2,2_異，丙氧基苯基)六氮吼〇井 化合物2 於室溫下將溶於EtOH (70亳升）之化合物1 (7.5 克，19毫莫耳）溶液攪拌10分鐘。將甲基肼（20毫升） 加入，並將此混合物於回流下加熱2.5小時。將此混合物 冷卻至室溫，並經由過濾將結果之固體沈澱移除。直空中 濃縮該濾液^未經純化作用，使用所獲得呈固體之標題化 合物：MS m/z 264 (kH+)。 ， 實施例3 0j^yAc〇2i-Bu 1-第三"·丁氧基羱基甲基-2-唆咬酮 化合物3 於0°C下將95%氫化鈉（1.67克，66毫莫耳）加至 溶於甲苯（100毫升）之δ_戊内醯胺（5.95克，60毫莫耳） 溶液中，並將結果之懸浮液攪拌1小時。將第三-丁基漠 乙酸鹽（8.86毫升，60毫莫耳）逐滴加入，並使此反應 混合物溫至室溫且攪拌10小時。將飽和NH4C1水溶液加 入，並將結果之有機層以連續數份之鹽水和水洗滌。乾燥 (NajO4)此經組合之有機層，並於复塞土濃縮，獲得 呈油之化合物3。 實施例4 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X29?公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 •装· 512146 A7 B7 五、發明説明（17) 〇

j^yAco2H 1-羧甲基-2-哌啶酮 化合物4 於N2下將三氟乙酸（15毫升）加至經攪拌溶於二氣 甲烷（30毫升）之化合物2 (12.93克，61毫莫耳）溶液 中。將此混合物攪拌4小時並於真空中濃縮，獲得呈固體 之標題化合物：MS m/z 158 (MH+)。 實施例5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N"[乙基-2_(2-異-丙氧基苯基)六氮17比啡-4-基)]-[r_(2-氧基- 六氮吡啶基)]乙醯胺 化合物5 將溶於二氯f烷（10毫升）之化合物2 (3.61克，23 毫莫耳）溶液加至溶於二氣甲烷（10亳升）之化合物4(5.9 克，19毫莫耳）溶液中。將PyBroP (10.72克，23毫莫 耳）、DMAP(3.85克，31毫莫耳）以及N-甲基嗎咁（2.53 毫升，23毫莫耳）加入，並將此混合物於N2中室溫下攪 拌10小時。將結果之混合物以一份水性碳酸氳鈉、鹽水 和H20洗務。乾燥（Na2S04)此經組合之有機層，並於 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X297公釐） 512146 A7 B7 五、發明説明（18 ) 盖皇土濃縮。將殘餘物經由MPLC，使用EtOAc/MeOH/ 二乙胺（90 : 5 : 5)作為溶析液，於/夕石凝膠上進行純化， 獲付呈油之標題化合物：MS m/z 403 (MH+)。以溶於乙酸 乙醋中等莫耳份數之檸檬酸處理分離得之化合物，獲得呈 固體之標題化合物檸檬酸鹽。 ,實施例6

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 裝· 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 [乙基-2-(2-吴·丙氧基苯基)六氫π比u井冬基)]-|^-甲基-[1L (2-氧基-六氫吡啶基)]乙醯胺 化合物6 於〇°C下將氫化鈉（95%技術級，10.6毫克，0.44毫 莫耳）加至經攪拌溶於THF (5毫升）之化合物5 (140.5 毫克’ 0.35毫莫耳）溶液中，並將結果之懸浮液攪拌3〇 分鐘。將礙甲烷（〇·37毫莫耳）逐滴加入，並將此混合 物於室溫中攪拌過夜。將殘餘物於真空中濃縮，溶解於乙 酸乙S旨中，並以連續數份之水性飽和氯化銨溶液、鹽水和 水洗滌。將經組合之有機層乾燥（Na2S〇4)，並於真空 土濃縮，獲得呈固體之標題化合物：MSm/z4i7 (MH+)。 生物實施例 本發明化合物之生物活性和選擇性可經由底下活體外 分析作說明。最初分析係在測定式I化合物結合至膜結合 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X 297公釐）

、1T 512146 kl B7 五、發明説明（i9) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 受體ala-AR、otlb-AK 和ald-AR 之能力。 實施例14 三種選殖自人類al-AR亞型之DNA序列已經公開。 此外，經選殖之cDNA可暫時表現於COS細胞中，並可 穩疋表現於各式各樣的哺乳類動物細胞系中（HeLa、 LM(tk-)、CHO、小鼠-1纖維母細胞），且經證實其可保 留放射性配體之活性並具有偶合至璘酸肌醇水解作用之能 力。吾等利用已公開之DNA序列訊息而設計出用於各亞 型RT-PCR擴增中之引子，以獲得經選殖之CDNA。人類 聚A+RNA係獲自於商業可得之來源，並包括海馬和前列 腺樣品，所引用之來源見於參考文獻中。初級篩選放射性 配體結合分析係使用膜製備物，而其則是獲自於可表現出 單一選殖化受體cDNA之細胞。對所有三種亞型（非選 擇性）均具有結合活性之放射性標記配體係商業可得 ([125Ι]-ΗΕΑΤ、[3H]-哌唑畊）。 各個al受體亞型係經由標準逆轉錄一聚合酶鏈反應 (RT-PCR)方法，選殖自聚A+RNA。使用底下聚A+RNA 來源選殖al受體亞型：ala-AR、人類海馬和前列腺、 alb-AR、人類海馬、alrAR、人類海馬。將結果之cDNA 選殖入pcDNA3哺乳類動物細胞表現載體（活體外基因 公司，聖地牙哥，加利福尼亞）中。為確認而將各個DNA 定序並偵測擴增方法期間任何可能引入的突變。序列中與 公開之各受體亞型共有序列有任何差異時，可經由定點誘 變作用校正。 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-

、1T 512146 A7 ____ B7五、發明説明（2〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使用標準DEAE-葡聚醣方法，以氣啥震歸三種仏 AR亞型（a ' b、d)轉染至C0S細胞中。在此方法中， 將各組織培養皿（100毫米）接種以3.5 X 1〇6個細胞，並 轉染以10微克DNA 6轉染作用後大約72小時，收集該 等細胞並製備COS膜。刮取獲自25個平板（1〇〇毫米） 之轉染COS細胞，並將其懸浮於15毫升TE緩衝液(5〇 Tris_Ha、5 mM EDTA，pH 7.4)中。將懸浮液以勻漿器 瓦解。然後，於4°C1000xg下離心1〇分鐘。將上清液於 4°C34,50〇xg下離心10分鐘。將丸粒再懸浮於5毫升丁仰 緩衝液（50 mM Tris-Ha、5 mM EDTA、150 mM Naa， pH 7.4)中。等分結果之膜製備物，並將其儲存，-7(rc 下。將膜經以曲通X-100溶解後，測定蛋白質濃度。 各化合物結合至各al-AR亞型之能力，係依受體結 合分析所鑑定。使用[125I]_HEAT，一種非選擇性al_AR 配體，作為放射性標記之配體。96-槽平板中之各槽獲得： 140微升TNE、25微升經TNE ( 50,000 cpm ;最終濃度50 pM)稀釋之[125I]-HEAT、10微升經DMSO (最終濃度1 ρΜ-10 μΜ)稀釋之受測化合物、25毫升可表現三種ai-AR 亞型（0.05-0.2毫克膜蛋白）之一的COS細胞膜製備物。 於室溫下將此平板溫育1小時，並將該反應混合物通過帕 克(Packard) GF/C單濾子(Unifilter)過濾平板進行過濾。於 真空中將此過濾平板乾燥1小時。將閃爍流體（25亳升） 加至各槽，並將該過濾平板於帕克頂尖計數(Topcount)閃 爍計數器中進行計數。使用便圖稜鏡(GraphPad Prism)軟 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 512146

五、發明說明（ 21

專利申請案第87107253號 l ROC Patent Appln. No. 87107253 中文說明書修正f23,24頁一附件(一） Amended Page 23,24 of the Chinese Specification — Enel. (I) 酉89年11月29日送呈) (Submitted on Nov. 29 ，2000)

體分析數據。 表A&B列出IC5G數值，係以對所有受體亞型所選 之本發明化合物之毫微莫耳濃度表示。 表A

Ri

N 人

NT

化合物A r2 r4 m ala-AR alb-AR ald-AR 5* 差_-丙基ch2 Η H 3 8.7 46120 372 6 丙基ch2 ch3 H 3 53 763900 650 7 丙基ch2 ch2chch2 H 3 103 172500 372 8 星-丙基ch2 CH2(C)CH H 3 237 170200 358 9 丙基ch2 CH2Ph H 3 88 4226 348 10 1-丙基ch2 H C02C2H5 2 20 26310 260 11 星-丙基ch2 H H 4 18 3536 505 12 ch3 (CH2)2 H H 3 98 109000 30530 意指檸檬酸鹽 <本，， -------------___ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 87162 512146 A7 B7 五、發明說明（22) 'if- ]μ

化合物Ri A 13 丙基CH

R2 m ala-AR alb-AR ald-AR H 3 104 1616 11 實施例15 經由底下篩選說明所選之式I化合物之拮抗活性。將 拮抗劑結合至al-AR，經由G-蛋白質所偶合之反應機轉而 引起PLC的活化作用（米奈曼和艾絲班雪德，1994) °PLC 催化磷脂醯肌醇4,5_二磷酸(PIP2)的水解，產生兩彳固多級信 使分子，肌醇4,5-三磷酸(IP3)和二醯甘油(DAG)，最終並 導致細胞内齊囤積的活動化作用。以初級篩選分析.要點所 證實其可選擇性地抑制放射性配體對於ala-AR之結合，評 估拮抗可穩定表現單一受體亞型之細胞中系中胞質性詞活 動化作用之能力。 表現各受體亞型之穩定細胞系製備：將位於pcDNA3 載體之阿伐1-腎上腺素能的受體亞型（a、b、d)轉染至 HEK293s(人胚腎）細胞，以形成穩定的表現受體細胞系。 使用混以2-3微克DNA和還原性血清opti-mEM 1培養 基(GibcoBRL)之DMRIE-C (GibcoBRL)陽離子性脂質試劑 進行轉染作用。將存於100毫米組織培養平板之細胞覆蓋 以脂質-DNA複合體，並於3r>c、5% c〇2下溫育5-6小時 然後將含血清生長培養基加入並將該細胞溫育另48小 時。溫育之後緊接著將各平板分成丨· 5至含有25〇、3〇〇 或350微克/¾升G418 (遺傳黴素）抗生素之選擇性培養 基中。每隔4曰以適當之選擇性培養基供給該平板。待經 大約3周後，自300微克/毫升G418選擇性平板中將各亞 型集落挑選出。等«擴大並料。使用全細胞受體 ---------------------訂---------線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 24 512146 A7 B7 五、發明説明（23) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 結合分析，篩選各亞型之十二種細胞系用於阿伐1腎上腺 素能的受體結合。隨後以鈣活動化作用分析陽性4養物。 以胰蛋白酶卸下表現人類ala-AR之HEK 293s細胞，並 以HBSS洗滌一次。以0.05% BSA將該細胞丸粒再懸浮 於HBSS中至1-5 X 108細胞/毫升。將5 mM氟-3溶液（存 於2/3體積DMSO以及1/3體積多酸）加至細胞懸浮液， 獲得最終氟-3濃度5 μΜ。然後於室溫下在暗處將細胞溫 和振動而溫育1小時。待經溫育後，將彼等細胞以HBSS 洗滌3χ，並使其再懸浮於含1.25 mM CaCl2i HBSS至 0·7χ108細胞/毫升。將等分細胞（100微升）移液至96-槽 微平板之各槽中。於室溫下，以正腎上腺素（10 μΜ)誘 發鈣的活動化作用。進行分析前2分鐘，使用96-槽移液 器將拮抗劑加入該等細胞。之後，加入促動劑並使用FLIPR 監測螢光訊號2·3分鐘（Molecular Devices，美國）。化 合物5於IC50為99 μΜ時抑制胞質鈣的活動化作用。 實施例16 拮抗劑活性、本發明化合物對於前列腺組織和主動脈 組織之選擇性、以及彼等拮抗劑係作如下說明。大鼠前列 腺組織和主動脈組織之收縮反應，係於拮抗劑化合物之有 無存在下進行檢測。為可作為拮抗作用選擇性之表示，將 測試化合物針對血管平滑肌收縮性作用和…, AR )與針對前列腺平滑肌收縮性作用（ala_AR )進行 比較。前列腺組織長條和主動脈環係獲自於長艾凡士所衍 生稱重275克並經頸部脫位犧牲之雄性大鼠。於32°c下 __ 25 I紙張尺度適用巾酬( CNS) A4^ (2淑297公 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝·

、1T 512146 A7 B7 五、發明説明（24 ) 將1克張力下之前列腺組織置於10毫升pH 7·4含磷酸緩 衝之鹽水浴中，並以力量轉導器測量等長張力。於37°C 下將2克張力下之主動脈組織置於10毫升pH 7.4含磷釀 緩衝之鹽水浴中。測定試驗化合物減少正腎上腺素誘發收 縮反應50% (IC5Q)時之能力。化合物5抑制主動脈組織 收縮反應時IC5〇為31，9 μΜ，前列腺組織時IC50為1.3 μΜ。 實施例17 測定所選之本發明化合物拮抗苯腎上腺素(ΡΕ)所誘發 狗尿道内壓力增加之能力。經由比較彼等對於ΡΕ所誘發 狗之平均動脈壓力(MAP)增加之作用，說明此等化合物之 選擇性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將雄性小傲犬麻醉並插入導管，以測量前列腺尿道中 之尿道内壓力(IUP)。利用將導管置於股動脈中，以測量 平均動脈壓力(MAP)。最初將狗以六次靜脈注射給予大丸 劑劑量（1至S 32毫克/公斤）之苯腎上腺素(pE)，以建 立對照促動劑劑量一反應曲線。依照各劑量記錄IUP和 MAP直至IUP回復到基線。然後將狗給予靜脈注射大丸 劑劑量之拮抗劑化合物，隨後以靜脈注射給予pE遞增劑 量回應，如於對照促動劑劑量一反應曲線。依照各PE所 作的回應，記錄IUP和MAP測量值。以半對數增量值測 定3至300微克/公斤劑量範圍内之促動劑化合物。各拮 抗劑劑量區間至少為45分鐘，並且對各試驗化合物每種 劑量進行三次實驗。底下圖形說明化合物5和12各別Iup 和MAP之平均百分率衰減。 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 512146 Α7 Β7 五、發明説明（25 )

0.1 1,0 10.0 100.0

劑量（微克/公斤，，靜脈注射） 化合物5於狗中在1〇蝉克/公斤ΡΕ時對IUP和MAP作 ♦ 用 IUP 100Ί ▲ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ο 5 5 2

100 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 1000 劑量（微克/公斤，靜脈注射） 化合物12於狗中在10微克/公斤PE時對KJP和MAP作 用

_ IUP

▲ MAP 參考文獻 布雷斯林D，菲爾德DW，周T-C，馬龍DN，肯恩Μ， 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規枱（210Χ297公釐） 512146 kl B7 五、發明説明（26 ) 沃漢ED，以及費爾森D (1993)研究性尿道科學：良性前 列腺增值之醫藥處理：犬類模式比較活體中阿伐1腎上腺 素能的拮抗劑於前列腺中之效用。泌尿科學期刊149: 395-399。 布魯諾JF，惠特克J，松恩J，以及貝雷羅維茲Μ (1991) 分子選殖和定序編碼人類αΙΑ腎上腺素能的受體之 CDNA。生物化學與生物物理學研究通訊，179: 1485-1490。 拜倫德DB，艾肯柏格DC，海柏JP，蘭袼SZ，賴夫考維 茲RJ，米尼曼KP，莫林諾夫PB，盧夫羅RP，以及傳德 蘭博袼U (1994) IV國際藥理學聯合會腎上腺素受體命 名。藥理學評論46: 121-136。 卡魯特斯SG (1994) αΐ腎上腺素能的阻斷劑之副作用。 藥物安全11: 12-20。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 夫勞雷C，高海爾C，蘭格SZ，以及葛拉漢〇 (1995)競 爭悻RT-PCR分析定量人類組織中αΐ-腎上腺素受體亞 型。生物化學與生物物理學研究通訊，179: 1485-149(^ 夫拉漢APDW，雅瑞東多NF，布魯DR，朋浩斯DW， 傑斯波J，達瓦MS，雷斯尼克J，比菲斯特jr，席爾ία， 維莫特RL，威廉斯RJ，麥克尼爾JE，史塔梅τα，以及 克拉克DE (1996) RS-17053 (N-[2-(2-環丙基甲氧基苯氧基) 乙基]-5-氣-a，a-二甲基-1KH丨备3-乙燒胺鹽酸鹽），一種選 擇性αΙΑ-腎上腺素受體拮抗劑，對於人類前列腺功能性 αΐ-腎上腺素受體可產生低親和性：腎上腺素受體分類之 含義。分子藥瑾學49: 209-215。 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 512146 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（27) 弗雷C，巴德JA，威袼傑爾JM，邱G，薩比羅E，坦格 R，賴波Η，哈第格PR，溫沙克RL，布蘭卻克TA，以 及哥魯朝斯基C (1994)介導人類前列腺平滑肌收縮之αΙΑ-腎上腺素能的受體所具有經選殖人類ale亞型之藥理性 質。分子藥理學45: 703-708。 袼姆雷G，史東納E，布魯斯凱維茲RC等人(1992)，非 那司提對於男性患有良性前列腺增值之作用。新英格蘭醫 學期刊 327: 1185-1191。 波多野A，高橋Η，玉置Μ，米山T，小泉T，以及武田 Μ (1994)不同αμ腎上腺素受體亞型介導人類前列腺尿道 和周邊動脈收縮之藥理證據。英國藥理學期刊113: 723-728 〇 哈里森JK，皮爾森WR，以及林克KR (1991) al-和al-腎 上腺素受體之分子特徵。藥理科學趨勢12: 62-67。 海柏JP和凱恩Μ (1986)良性前列腺增值之病因以及藥理 處理方式。聯合會會報45: 2601。 平沢A，崛家Κ，田中Τ，高垣Κ，村井Μ，史野J，以

及土本G (1993)用於ale-腎上腺素能的受體之人類cdNA 的選殖、功能性表現以及纟再織分布。生物化學與生物物理 學研究通訊179: 1485-1490。 霍克CM，瓊斯CHM，以及郝司樂G (1983)可樂定和甲 氧明對於兔子肺主動脈中突觸後a-腎上腺素受體之差異作 用。心臟血管研究5: 240-248。 賴波Η和雷高德G (1990)經尿道切除對於患有中度前列 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規枱（210\ 297公釐1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 、11 512146 A7 —-____ B7 五、發明説明（28 ) 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 腺病態徵候男性之作用。泌尿科學533_幻7。 賴波Η，奥爾巴哈S，普拉斯〜貝茲a等人(1992)特拉唑 畊對於良性前列腺增值治療效用和安全性之隨機性、安慰 劑控制多重中心研究。泌尿科學期刊148: 1467_1474。 賴波Η (1995)用於良性前列腺增值(ΒρΉ)2α阻斷劑。臨 床内分泌代謝期刊80: 750-753。 馬歇爾I，布爾特RP，安德森P〇，恰波CR，袼林葛雷 斯PM，詹森GI，以及懷利MG (1992)人類alc_腎上腺素 受體·刚列腺中功能性特徵。英國藥理學期刊112: 59P。 馬歇爾I，布爾特RP，以及恰波CR (1995) alA-(alC-)腎 上腺素受體亞型對於人類前列腺之正腎上腺素收縮。英國 藥理學期刊115.781-786。 梅布思特WK，贺特袼魯威HL，卡給特ATK，以及彼得 斯PC (1989)經尿道前列腺切除：立即和手術後併發症：13 個機構協同研究評估3,885位病患。泌尿科學期刊141: 243-247。 米尼曼KP，漢C，以及亞柏PW (1988)比較以氣乙基可 樂定和WB4101區分al-腎上腺素能的受體亞型。分子藥 理學 33: 509-514。 米尼曼KP和艾斯班雪德TA (1994) al腎上腺素能的受體 亞型。藥理毒物學年度回顧34: 117-133。 馬洛AL和克里斯I (1986)大鼠腦中阿伐1-腎上腺素能的 受體亞型特徵：再評估[3H】WB4101和[3H]哌唑啡結合作 用。分子藥理學29: 321-330。 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 512146 A7 B7 ^、發明説明（29) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 村松I (1992) αΐ-腎上腺素受體之藥理展望：亞分類和功 能方面，於α-腎上腺素受體（藤原Μ，杉本Τ，以及小栗 Κ編輯）精選藥品公司，東京，193-202。 村松I，大下Μ，小村Τ，木越S，秋野Η，五茨Μ，以 及岡田Κ (1994) αΐ-腎上腺素受體亞型對於人類前列腺之 藥理特徵：功能性和結合研究。英國泌尿科學期刊74: 527_577。 奥斯特林JE (1995)良性前列腺增值。醫藥和最小侵犯治 療選擇。新英格蘭醫學期刊332: 99-109。 普萊斯DT，賴福可維茲RJ，卡隆MG，柏可維茲D，以 及史溫DA (1994)用於人類組織中三種不同αΐ-腎上腺素 能的受體亞型之mRNA定位：對於人類α-腎上腺素能的 生理學含義。分子藥理學45: 171_175。 拉馬雷歐CS，金卡德丹克JM，培瑞茲DM，蓋文RJ , 瑞克RP，以及葛拉漢RM (1992)人類αΙΒ-腎上腺素能的 受體基因組組構和表現。生物化學期刊267:21936_21945〇 史溫DA，詹斯頓GI，佩吉SO，莫斯里MJ，威爾森ΚΗ， 沃曼NP，坎培爾S，菲多克MD，福爾耐斯LM，帕雷一 史密斯DJ，彼得B，以及拜雷DS (1995)人類阿伐-1腎上 腺素能的受體選殖和藥理特徵：序列校正以及與其他同源 物種直接比較。JPET 272: 134442。 溫柏格DH，崔維笛P，坦CP，米特拉S，帕金斯一巴洛 A，博考斯基D，史特拉德CD，以及拜恩Μ (1994)人類α 腎上腺素能的受體αΙΑ、αΙΒ、和alC之選殖、表現以及 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規枱（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝.

、1T A7、發明説明（30 ) B7 特徵。生物化學與生物物理學研魏訊2G1: 1296-1304。 魏斯KA ’艾普斯垣Rs，副斯画，戴沃卡pA，以及奥 斯特G (1993)良性前列腺增值之前列腺摘除花費 。前列腺 22: 325-334。 溫柏格JE，盧斯N，索拉l，修歐栗A，以及傑夫R (1987) 利用申請專利範圍數據系統評估保健結果：前列腺摘除術 後死亡率和再手術。JAMA257: 93孓936。 山田S，田中C，木村r，以及川辺κ (1994)人類前列 腺中之阿伐1-腎上腺素受體：阿伐1-拮抗劑之特徵和結 合特徵。生命科學54: 1845-1854。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裳_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 32 適 度 尺 張 紙 I本

S 公

Claims (1)

1. 512146 A8 B8 C8 D8

   V. 專利申請案第87107253號 ROC Patent Appln. No. 87107253 修正之申請專利範圍中文本一附件二 Amended Claims in Chinese — Enel. II (民國89年10月丨丨日送呈)

   〇。ί 六、申請專利範圍 H l k 補充 其中： Α 為(CH2)n，其中 η 為 1-2 ; Ri為Cu烧基’ r2為氫、CV6烷基、c2.5烯基、c2_5炔基、苯基 烧基， E 為 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   或 Ra —j-N

   33 - 87162-claim 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 512146 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 其中= m 為 1-5 ， R3為氧， 其中若r3為氧，則虛線代表一個鍵結，且 若心為Ci_6烷基，則該虛線不存在； R4為氧、氫、cv5烷氧基羰基， 其中若R4為氧，則虛線代表一個鍵結，且 若R4為任何其他取代基，則該虛線不存 在； 以及其醫藥上可接受之鹽類。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中&為CV6烷 基，η為2-4，且R2為氫、CV6烷基或C2_5烯基。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中E為

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #.1丨訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R3為氧且R4 為氫、CV5烷氧基羰基或氧。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R4為氫且E 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 512146 A8 B8 C8 D8、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為X /3 N—| 4 c 〇 w 〇 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中m為2至5。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物及其醫藥上可接受之 鹽類，其係選自[乙基丙氧基苯基)六氫吡畊 -4-基)]-[lf-(2-氧基-六鼠0比°定基)]乙酸胺、N-[乙基-2-(2_ 異_丙乳基苯基)六鼠σ比口井-4·基)]-Ν-曱基-[1/-(2-氧基-六 氮吼11 定基)]乙酿胺及Ν-[丙基-3-(2-異-丙氧基苯基)六氮 吡畊-4-基)ΗΓ-(2-氧基-六氫吡啶基)]乙醯胺。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係[乙基-2-(2-星-丙氧基苯基）六氫吨畊-4-基)]-[Γ-(2-氧基-六氫吨啶 基)]乙醯胺及其醫藥上可接受之鹽類。 9. 一種用於治療與a-la腎上腺素激導性受體有關聯之疾 病的醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1項之化 合物，及醫藥上可接受之載體或稀釋劑。 10. 根據申請專利範圍第9項之種醫藥組合物，其中與a-la 腎上腺素激導性受體有關聯之疾病為良性前列腺增 殖0 35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線

   512146 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 2據申Μ專利範圍第9項之醫藥組合物，其包含根據申 "月專利範圍第6項之化合物，及醫藥上可接受之載體或^劑L其中根據_請專利範圍第6項之化合物的有效 劑量為每曰0.0Μ00毫克/公斤。 12· ^據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其包含根據申 請專利範圍第8項之化合物及醫紅可接受 根據帽專利_ 8項之化合物$ ϊ為母曰0_05_1.0毫克/公斤。 又^ 11 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} ---- 訂---------線

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