[go: up one dir, main page]

PL192596B1 - Pochodna piperazyny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej piperazyny oraz związek pośredni do jej wytwarzania - Google Patents

Pochodna piperazyny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej piperazyny oraz związek pośredni do jej wytwarzania

Info

Publication number
PL192596B1
PL192596B1 PL342518A PL34251898A PL192596B1 PL 192596 B1 PL192596 B1 PL 192596B1 PL 342518 A PL342518 A PL 342518A PL 34251898 A PL34251898 A PL 34251898A PL 192596 B1 PL192596 B1 PL 192596B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
derivative
compounds
formula
compound
piperazine
Prior art date
Application number
PL342518A
Other languages
English (en)
Other versions
PL342518A1 (en
Inventor
Linda Jolliffe
William Murray
Virginia Pulito
Alan Reitz
Xiaobing Li
Linda Mulcahy
Cynthia Maryanoff
Frank Villani
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Pharm Inc filed Critical Ortho Mcneil Pharm Inc
Publication of PL342518A1 publication Critical patent/PL342518A1/xx
Publication of PL192596B1 publication Critical patent/PL192596B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodna piperazyny o wzorze I w którym: A oznacza (CH 2 ) n , gdzie n oznacza 1 lub 2 R 1 oznacza C 1-4 -alkil, R 2 oznacza wodór, d 1-4 -alkil, -CH 2 C 6 H 5 , E oznacza albo gdzie : m oznacza 2-4, R 3 oznacza tlen, R 4 , R 5 , R 6 oznaczaj a wodór, oraz jego farmaceutycznie akceptowalne sole. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna piperazyny zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie tych pochodnych i związek pośredni stosowany przy ich wytwarzaniu. Związki według wynalazku hamują selektywnie wiązanie się z receptorem adrenergicznym a-1a, receptorem, który uczestniczy w łagodnym przeroście sterczą. Związki według wynalazku zmniejszają ponadto ciśnienie wewnątrzcewkowe w modelu in vivo, a zatem są użyteczne przy leczeniu tej choroby.
Łagodny przerost gruczołu krokowego (BHP), niezłośliwe powiększenie się gruczołu krokowego, jest najpowszechniejszym łagodnym nowotworem u mężczyzn. Około 50% mężczyzn powyżej 65 lat ma w pewnym stopniu BHP, a jedna trzecia z nich ma objawy kliniczne związane z zaparciem wylotu pęcherza moczowego (Hieble and Caine, 1986). W Stanach Zjednoczonych łagodne i złośliwe choroby stercza są odpowiedzialne za więcej operacji chirurgicznych niż choroby innych organów u mężczyzn w wieku powyżej pięćdziesięciu lat.
Istnieją dwa składniki BHP, statyczny i dynamiczny. Składnik statyczny jest związany z powiększeniem się gruczołu krokowego, które może spowodować zaciśnięcie, się cewki moczowej i zaczopowanie wypływu moczu z pęcherza moczowego. Składnik dynamiczny jest związany ze zwiększonym napięciem mięśnia gładkiego szyjki pęcherza moczowego i samego gruczołu krokowego, (co zakłóca opróżnianie pęcherza) i jest regulowany adrenergicznymi receptorami alfa 1 (a1-AR-sy). Leczenie medyczne dostępne dla PBH traktuje te składniki w różnym stopniu, a wybór leczenia zwiększa się.
Opcje leczenia chirurgicznego są związane ze statycznym składnikiem BHP i obejmują poprzez cewkową resekcję gruczołu krokowego (TURP), poprzez cewkowe wycięcie gruczołu krokowego (TUIP), otwarte wycięcie sterczą, rozszerzanie balonowe, hipotermię, rurki umieszczane w przewodzie i usunięcie laserem. TURP jest zalecanym leczeniem pacjentów z PBH, przy czym w Stanach Zjednoczonych przeprowadzono w 1990 roku 320000 zabiegów TURP przy szacunkowym koszcie 2,2 miliarda dolarów (Weis et al.), chociaż skuteczne leczenie w przypadku większości mężczyzn z objawami PBH, w przybliżeniu 20-25% pacjentów, nie daje zadowalającego długoterminowego rokowania (Lepor i Rigaud, 1990). Komplikacje obejmują wsteczną ejakulację (70-75% pacjentów), impotencję (5-10%), pooperacyjną infekcje przewodu moczowego (5-10%) i pewien stopień nietrzymania moczu (2-4%) (Mebust et al., 1989). Ilość ponownych operacji wynosi w przybliżeniu 15-20% u mężczyzn z szcunkowym przeżyciem 10 albo więcej lat (Wennberg et, al., 1987).
Niezależnie od podejścia chirurgicznego istnieje szereg sposobów leczenia farmakologicznego, które są ukierunkowane na składnik statyczny tego stanu chorobowego. Finasteride (Proscar®, Merck) jest jednym z takich środków terapeutycznych, który jest wskazany przy leczeniu symptomatycznego BPH. Ten lek jest konkurencyjnym inhibitorem dla enzymatycznej reduktazy 5a, która jest odpowiedzialna za przekształcenie testosteronu w dwuwodorotestosteron w gruczole krokowym (Gormley et al., 1992). Dwuwodorotestosteron wydaje się być głównym mitogenem wzrostu gruczołu krokowego, a środki hamujące reduktazę 5a zmniejszają wielkość gruczołu krokowego i polepszają wypływ moczu przez część sterczową cewki moczowej. Chociaż finasteride jest silnym inhibitorem reduktazy 5a i powoduje wyraźny spadek stężenia dwuwodorotestosteronu w surowicy krwi i tkankach, to jest tylko umiarkowanie skuteczny przy leczeniu objawowego BPH (Oesterling, 1995). Skutki finasteride wymagają 6-12 miesięcy czasu, aby stać się widoczne, i w przypadku wielu mężczyzn polepszenie kliniczne jest minimalne (Barry, 1997).
Składnik dynamiczny BPH związano ze stosowaniem środków blokujących receptory adrenergiczne (blokery a1-AR-blokery), które działają drogą obniżania napięcia samych mięśni gładkich. Szereg blokerów a1-AR (terazosin, prazosin i doxazosin) badano pod kątem objawowego leczenia zaczopowania wylotu pęcherza moczowego na skutek BPH, przy czym terazosin (Hytrin, Abbott) badano najintensywniej. Chociaż blokery a1-AR są dobrze tolerowane, to w przybliżeniu u 10-15% pacjentów rozwija się klicznie niekorzystne zjawisko (Lepor, 1995). Niepożądane skutki u wszystkich członków tej klasy są podobne, przy czym podciśnienie ortostatyczne jest najczęściej doznawanym skutkiem ubocznym (Lepor et al., 1992). W porównaniu z inhibitorami reduktazy 5a środki blokujące a1-AR mają szybszy początek działania (Steers, 1995). Jednak ich skutki terapeutyczne, zmierzone drogą punktowania polepszenia objawów i maksymalnej prędkości wypływu moczu są umiarkowane (Oesterling, 1995).
Zastosowanie antagonistów a1-AR przy leczeniu BPH jest związane z ich zdolnością do obniżania napięcia gładkiego mięśnia gruczołu krokowego, prowadzącego do złagodzenia objawów zaczopowania. Ustalono, że receptory adrenergiczne odgrywają w organizmie dominującą rolę przy
PL 192 596 B1 regulowaniu ciśnienia krwi, przekrwieniu nosa, działaniu przy krańcowym wyczerpaniu i innych procesach (Harrison et al., 1991). Istnieje jednak szereg sklonowanych podtypów receptorów αΙ-AR: a-1a-AR, a-1b-AR i a-1d-AR (Bruno et al., 1991, Forray et al., 1994, Hirasawa et al., 1993, Ramarao et al., 1992, Schwinn et al., 1995, Weinberg et al., 1994). W szeregu laboratoriów scharakteryzowano a1-AR-sy w ludzkim gruczole krokowym drogą funkcyjnego wiązania radioligandów i techniką biologii molekularnej (Forray et al., 1994), Hatano et al., 1994, Marshall et al., 1995, Yamada et al., 1994). Te badania dostarczyły dowodu na poparcie koncepcji, że podtyp a-1a-AR stanowi większość a1-AR-sów w ludzkim mięśniu gładkim gruczołu krokowego i pośredniczy w skurczu tej tkanki. Te odkrycia sugerują, że opracowanie antagonisty a-1a-AR selektywnego pod względem podtypu może dać w wyniku skuteczny środek terapeutyczny o większej selektywności przy leczeniu BPH.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna piperazyny o wzorze I
w którym:
A oznacza (CH2)n, gdzie n oznacza 1 lub 2 R1 oznacza C1-4-alkil,
R2 oznacza wodór, C1-4-alkil, -CH2C6H5,
E oznacza
albo
gdzie:
m oznacza 2-4,
R3 oznacza tlen,
R4, R5, R6 oznaczają wodór, oraz jego farmaceutycznie akceptowalne sole. Korzystnie w pochodnej przedstawionej powyżej E oznacza
PL 192 596 B1
m oznacza 2-4,
R3 oznacza tlen,
R4 oznacza wodór.
Przedmiotem wynalazku jest także N-[etylo-2-(2-izopropyloksyfenylo)piperazynylo-4)]-N-metylo-[1'(2-oksypiperydynylo)]acetamid.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie akceptowalny nośnik albo rozcieńczalnik, charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną określoną powyżej wzorem l.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie akceptowalny nośnik albo rozcieńczalnik, charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera konkretną pochodną określoną powyżej nazwą chemiczną.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie określonej powyżej pochodnej piperazyny o wzorze I do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia łagodnego przerostu gruczołu krokowego.
Korzystnie wytwarzany lek przeznaczony jest do podawania doustnego i zawiera on wyżej określoną pochodną w ilości od 0,01 do 100 mg/kg masy ciała dziennie.
Korzystnie wytwarzany lek zawiera pochodną określoną powyżej w ilości od 0,05 do 1,0 mg/kg masy ciała dziennie.
Przedmiotem wynalazku jest także pochodna piperazyny o wzorze II,
w którym:
A oznacza (CH2)n, gdzie n oznacza 1 lub 2,
R1 oznacza C1-4-alkil,
R7 oznacza wodór.
Korzystnym jest gdy R1 oznacza rozgałęziony C2-4-alkil.
Przedmiotem wynalazku jest także 1-(2-aminoetylo)-4-(2-izopropyloksyfenylo)piperazyna. Związki przedstawione wzorem II są związkami pośrednimi użytecznymi przy otrzymywaniu związków o wzorze I.
Opisane związki o wzorze I są użyteczne jako środki modulujące receptory adrenergiczne.
Związki według wynalazku wiążą się selektywnie z receptorem a-1a-AR, modulują aktywność wymienionego receptora i są bardziej selektywne względem tkanki gruczołu krokowego niż tkanki tętnicy. Jako takie stanowią one skuteczny środek leczniczy przy schorzeniach modulowanych receptorami a-1a-AR, do których należy, lecz nie tylko, BPH.
PL 192 596 B1
Przy wytwarzaniu związków o wzorze I są też użyteczne związki pośrednie o wzorze III;
w którym: m oznacza 1-5.
Określenia stosowane przy opisie wynalazku są określeniami powszechnie stosowanymi i znanymi specjalistom w tej dziedzinie. „HBSS” oznacza zrównoważony roztwór soli Hanka. „LDA” oznacza dwujodopropyloamid litowy, natomiast „BOP” oznacza sześciofluorofosforan benzotriazolilo-2-oksy-tris(dwumetyloamino)fosfoniowy. „BOC” oznacza t-butoksykarbonyl, „PyBroP” oznacza sześciofluorofosforan bromo-tris-pirolidynofosfoniowy, „CBZ” oznacza benzyloksykarbonyl, a „Ts” oznacza toluenosulfonyl. „DCC” oznacza 1,3-dwucykloheksylokarbodwuimid, „DMAP” oznacza N,N-dwumetyloaminopirydynę, „EDCl” oznacza chlorowodorek 1-(3-dwumetyloaminopropylo)-3-etylokarbodwuimidu, a „HOBT” oznacza wodzian 1-hydroksybenzotriazolu. Symbol „Ph” oznacza fenyl, a „PHT oznacza ftaloimid. Określenie „dawka skuteczna oznacza ilość związku o wzorze L, która wiąże się z i ewentualnie antagonizuje aktywność adrenergicznego receptora a-1a. Określenie „dawka skuteczna” oznacza ponadto ilość związku o wzorze I, który zmniejsza objawy chorób związanych z adrenergicznym receptorem a-1a.
Powyższe związki oraz pochodne piperazyny o podobnym szkielecie można otrzymać według następujących schematów.
Związki o budowie podobnej do związków przedstawionych wzorem I, w którym zamiast podstawnika R1 występuje fenyl, R2 oznacza wodór, R3 oznacza tlen, A oznacza (CH2)3, a m jest równe 4, można otrzymać w sposób przedstawiony schematem 1. Na tym schemacie cząsteczki o wzorze l otrzymuje się w zbieżnej syntezie, w której dwie połówki cząsteczki zestawia się, a na koniec sprzęga ze sobą.
Materiał wyjściowy dla jednej połówki jest jedno-N-podstawioną piperazyną typu 1a. Traktowanie związku 1a łagodną zasadą, taką jak K2CO3 i środkiem alkilującym, takim jak akrylonitryl, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak MeOH, w temperaturze pokojowej w ciągu 2-24 godzin daje nitryl 1b. Ten związek pośredni można uwodornić stosując nikiel Raneya, jako katalizator, otrzymując propyloaminowy produkt pośredni 1c. Drugą połowę cząsteczki buduje się stosując jako materiały wyjściowe związki typu 1c. ε-Kaprolaktam traktuje się silną zasadą, taką jak NaH, w rozpuszczalniku obojętnym w tempoeraturze 0°C w ciągu około 30 minut. Utworzony anion traktuje się środkiem alkilującym, takim jak bromooctan t-butylu, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak acetonitryl, w temperaturze pokojowej w ciągu dwóch godzin do 2 dni, otrzymując ester 1e. Hydroliza estru 1e za pomocą kwasu, takiego jak kwas trójfluorooctowy, w temperaturze pokojowej w ciągu 2-16 godzin daje kwas 1f. Traktowanie aminy 1c i kwasu 1f peptydowym środkiem sprzęgającym, taki jak BOP, i odpowiednią aminą, taką jak DMAP, w temperaturze pokojowej w ciągu 1-16 godzin daje związek o wzorze I, 1g, Zamiast BOP można stosować inne środki sprzęgające. Do takich środków należą, lecz nie tylko, PyBroP, EDC1, HOBt, itp. Do odpowiednich środków zastępujących DMAP należy, lecz nie tylko, N-metylomorfolina, imidazol, DABCO, itp.
Schemat 1 można wykorzystać do otrzymywania związków obok związku 1g. Do otrzymywania związków, w których m oznacza 1-5, ε-kaprolaktam na schemacie 1 zastępują inne znane laktamy, o odpowiedniej wielkości pierścienia, takie jak 2-azacyklooktanon.
PL 192 596 B1
Do otrzymywania związków, w których R1 zastąpiono grupą inną niż grupa fenoksy, 1a zastępuje się znanymi pochodnymi fenylopiperazyny, takimi jak N-(2-t-butoksyfenylo)piperazyna. Do otrzymywania związków, w których A oznacza (CH2)n;- a n jest równe 1-6, akrylonitryl można zastąpić środkami alkilującymi, takimi jak 4-chlorobutyronitryl. Alternatywnie, produkt pośredni typu 1c można otrzymać inną drogą, jak przedstawiono na schemacie 2.
Pochodną piperazynową 1a traktuje się łagodną zasadą i znaną pochodną ftaloimidową, taką jak N-(4-bromo-butylo)ftalimid, otrzymując produkt pośredni 2a. Traktowanie 2a hydrazyną, taką jak N-metylohydrazyna, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak MeOH albo EtOH, pod chłodnicą zwrotną daje produkty pośrednie typu 1c. Alternatywnie piperazynę 1a traktuje się łagodną zasadą i aminą zabezpieczoną za pomocą N-BOC, taką jak N-tertbutoksy-karbonylo-4-bromobutyloamina, otrzymując odpowiednią aminę zabezpieczoną za pomocą BOC. Z tej aminy można usunąć zabezpieczenie przez potraktowanie kwasem, takim jak TFA, otrzymując produkty pośrednie typu 1c.
PL 192 596 B1
Do otrzymywania związków, w których R2 jest inne niż wodór, wykorzystuje się schemat 3. Traktowanie związków typu 1g silną zasadą, taką jak NaH, a następnie środkiem alkilującym, takim jak bromek benzylu, w ciągu 1-5 godzin w temperaturach od 0 do 35°C daje związki typu 3a.
Schemat 3
3a
Związki, w których R4 zastąpiono podstawnikami takimi jak tlen, C1-5-alkil, formyl, karboksyl, C1-5-alkilokarbonyl, C1-5-alkoksykarbonyl, fenylo-C1-5-alkoksyl, podstawiony fenylo-C1-5-alkoksyl, grupę amidową i podstawioną grupę amidową, można zsyntezować według schematu 4. Na przykład w celu otrzymania związków, w których R4 oznacza etoksykarbonyl, m oznacza 2, a R3 oznacza karbonyl, 2-pirolidono-5-karboksylan etylu traktuje się silną zasadą, taką jak NaH, w rozpuszczalniku obojętnym w temperaturze 0°C w ciągu oko ło 30 minut. Utworzony anion traktuje się ś rodkiem alkilującym, takim jak bromooctan t-butylu, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak acetonitryl, w temperaturze pokojowej w ciągu od dwóch godzin do 2 dni otrzymując ester 4a. Hydroliza kwasowa produktu 4a za pomocą kwasu trój fluorooctowego w temperaturze pokojowej w ciągu 2-16 godzin daje kwas 4b. Sprzęganie kwasu 4b i pośredniej aminy 1c z peptydowym środkiem sprzęgającym, takim jak PryBOP, daje związek o wzorze 4c. Ester etylowy związku 4c można traktować szeregiem środków otrzymując pochodne, takie jak amidy, kwasy karboksylowe, aldehydy, itp., gdzie odczynniki i warunki reakcji mieszczą się w umiejętnościach specjalistów w tej dziedzinie.
PL 192 596 B1
Związki o wzorze l można stosować w kompozycjach do leczenia pacjentów z zaburzeniami związanymi z modulowaniem aktywności adrenergicznego receptora α1. Korzystną drogą podawania jest podawanie doustne, jakkolwiek związki według wynalazku można podawać w inny sposób, włącznie, lecz nie tylko, z infuzją dożylną. Dawki przy podawaniu doustnym wynoszą od 0,01 do 100 mg/kg dziennie. Korzystna wielkość dawki doustnej wynosi od około 0,05 do 1,0 mg/kg dziennie. Dawki infuzyjne mogą wynosić od około 0,001 do 100 mg/kg inhibitora, z nośnikiem farmaceutycznym, w ciągu od około kilku minut do kilku dni.
Kompozycje farmaceutyczne można otrzymywać stosując konwencjonalne farmaceutyczne rozczynniki i techniki mieszania składników. Postacie jednostkowe dawek mogą być eliksirami, syropami, kapsułkami, tabletkami, itp., w których stały nośnik jest substancją obojętną, taką jak laktoza, skrobia, glukoza, metyloceluloza, stearynian magnezowy, fosforan dwuwapniowy, mannit, itp., a do typowych ciekłych rozczynników doustnych należy etanol, gliceryna, woda, itp. Wszystkie rozczynniki można mieszać, w miarę potrzeby, ze środkami rozpulchniającymi, rozcieńczalnikami, środkami granulującymi, środkami poślizgowymi, spoiwami, itp., stosując konwencjonalne sposoby znane specjalistom w tej dziedzinie przy otrzymywaniu postaci dawek. Pozajelitowe postacie dawek można otrzymywać stosując farmaceutycznie akceptowalne nośniki albo rozcieńczalniki obejmujące, lecz nie tylko, wodę albo inny sterylny nośnik.
Związki o wzorze I wydziela się typowo i stosuje w postaci wolnych zasad, chociaż związki można wydzielać i stosować w postaci swoich farmaceutycznie akceptowalnych soli. Do takich soli należą na przykład, lecz nie tylko, sole bromowodorowe, jodowodorowe, chlorowodorowe, nadchlorowe, siarczanowe, maleinowe, fumarowe, jabłkowe, winowe, cytrynowe, benzoesowe, migdałowe, metanosulfonowe,
PL 192 596 B1 wodoroetanosulfonowe, benzenosulfonowe, szczawiowe, pamoinowe, 2-naftalenosulfonowe, p-toluenosulfonowe, cykloheksanosulfaminowe i sacharynowe.
W celu zilustrowania wynalazku podano następujące przykłady, które nie ograniczają wynalazku.
P r z y k ł a d 1
1-(2-ftalimidoetylo)-4-(2-izopropyloksyfenylo)piperazyna (Związek 1)
Do roztworu N-1-(2-izopropyloksyfenylo)piperazyny (6,6 g, 30 mmoli) w acetonitrylu (100 ml) dodano N-(2-bromoetylo)ftalimid (7,6 g, 30 mmoli) i K2CO3 (6,2 g, 45 mmoli) i otrzymany roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 dni. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent EtOAc/heksany (30:70) i otrzymując związek tytułowy w postaci substancji stałej: MS m/z 394 (MH+).
P r z y k ł a d 2
1-(2-aminoetylo)-4-(2-izopropyloksyfenylo)piperazyna (Związek 2)
Roztwór związku 1 (7,5 g, 19 mmoli) w EtOH (70 ml) mieszano w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej, a następnie dodano do niego metylohydrazynę (20 ml) i ogrzewano całość pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2,5 godziny. Następnie ochłodzono mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej, a otrzymany stały osad oddzielono przez filtrację. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci substancji stałej, który wykorzystano bez dalszego oczyszczania: MS m/z 264 (MH+).
PL 192 596 B1
1-t-butoksykarbonylometylo-2-piperydon (Związek 3)
Do mieszanego roztworu 5-walerolaktamu (5,95 g, 60 mmoli) w toluenie (100 ml) dodano w temperaturze 0°C 95% wodorek sodowy i mieszano otrzymaną zawiesinę w cią gu 1 godziny. Następnie dodano po kropli bromooctan t-butylu (8,86 ml, 60 mmoli), ogrzano mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu 10 minut. Następnie dodano nasycony wodny roztwór NH4Cl, a otrzymaną warstwę organiczną przemyto kolejnymi porcjami solanki i H2O. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek 3 w postaci oleju.
P r z y k ł a d 4
1-karboksylometylo-2-piperydon (Związek 4)
Do mieszanego roztworu związku 2 (12,93 g, 61 mmol) w chlorku metylenu (30 ml) dodano w atmosferze Na kwas trójfluorooctowy (15 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 4 godzin, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem otrzymując związek tytułowy w postaci substancji stałej: MS m/z (MH+).
P r z y k ł a d 5
N-[etylo-2-izopropyloksyfenylo)piperazynylo-4)]-[1'-(2-oksy-piperydynylo)]acetamid (Związek 5)
PL 192 596 B1
Do roztworu związku 4 (5,0 g, 19 mmoli) w chlorku metylenu (10 ml) dodano roztwór związku 2 (3,61 g, 23 mmole). Następnie dodano PyBroP (10,72 g, 2.3 mmole), DMAP (3,85 g, 31 mmoli) i N-metylomorfolinę (2,53 ml, 23 mmole) i mieszano całość w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu w ciągu 10 godzin. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną przemyto jedną porcją wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego, solanką i wodą. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii MPLC na żelu krzemionkowym stosując jako eluent EtOAc/MeOH/trójetyloaminę (90:5:5) i otrzymując związek tytułowy w postaci oleju: MS m/z 403 (MH+). Potraktowanie wydzielonego związku równomolową ilością kwasu cytrynowego w octanie etylu dało sól cytrynową związku tytułowego w postaci substancji stałej.
P r z y k ł a d 6
N-[etylo-2-(2-izopropyloksyfenylo)piperazynylo-4)]-N-metylo-[1'-(2-oksypiperydynylo)]acetamid (Związek 6)
Do mieszanego roztworu związku 5 (140,5 mg, 0,35 mmola) w THF (5 ml) dodano w temperaturze 0°C wodorek sodowy (techniczny, 95%, 10,6 mg, 0,44 mmola) i otrzymaną zawiesinę mieszano w ciągu 30 minut. Następnie dodano po kropli jodek metylu (0,37 mmola) i mieszano całość w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Z kolei zatężono pozostałość pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszczono w octanie etylu i przemyto kolejnymi porcjami wodnego nasyconego roztworu chlorku amonowego, solanki i wody. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci substancji stałej: MS m/z 417 (MH+).
Aktywność biologiczną i selektywność związków według wynalazku wykazano za pomocą następujących prób in vitro. Pierwsza próba wykazała zdolność związków o wzorze I do wiązania się ze związanymi z błonami receptorami a-1a-AR, a-1b-AR i a-1d-AR.
Opublikowano sekwencje DNA trzech sklonowanych ludzkich podtypów αΙ-AR. Co więcej, sklonowane cDNA dawały ekspresję zarówno przejściowo w komórkach COS, jak i w sposób trwały w szeregu linii komórkowych ssaków (HeLa, LM(tk-), CHO, 1-fibroblast szczura) i wykazano, że zachowują aktywność wiązania ligandu oraz zdolność sprzęgania się z hydrolizą fosfoinozytydu. Opublikowaną informację o sekwencji DNA wykorzystano do zaprojektowania primerów do stosowania przy amplifikacji RT techniką PCR każdego podtypu w celu uzyskania sklonowanych cDNA. Ludzki poliA+RNA otrzymano z dostępnych w handlu źródeł, cytowanych w literaturze, i obejmował próbki hipokampa i gruczołu krokowego. Do pierwszej selekcji wykorzystano próbę wiązania radioligandu, w której stosowano preparaty błon z komórek dających ekspresję indywidualnych sklonowanych cDNA receptorów. Znaczone promieniotwórcze ligandy z aktywnością wiązania się na wszystkich trzech podtypach (nieselektywnych) są dostępne w handlu ([125J]-HEAT, [3H]-prazosin).
Każdy podtyp receptora α1 klonowano z A+RNA standardowym sposobem łańcuchowej reakcji polimerazy z odwróconą transkrypcją (RT-PCR). Do klonowania podtypów a-1a-AR, ludzki hipokamp i gruczoł krokowy, a-1b-AR, hipokamp ludzki, a1d-AR, hipokamp ludzki. Otrzymane cDNA klonowano do wektora ekspresji ssaka pcDNA3 (Lnvitrogen Corp., San Diego CA). Dla każdego DNA oznaczano sekwencję w celu weryfikacji i wykrycia wszelkich możliwych mutacji wprowadzonych w procesie amplifikacji. Każde odchylenie sekwencji od opublikowanych danych dla każdego podtypu receptora korygowano drogą mutagenezy skierowanej do danego centrum.
Trzy podtypy a1-AR (a, b, d) poddawano transfekcji w komórkach COS stosując standardową procedurę dekstranową DEAE ze wstrząsem chlorochinowym. W tym postępowaniu każdą szalkę
PL 192 596 B1 (100 mm) z kulturą tkanki zaszczepiano komórkami w ilości 3,5 x 106 i poddawano transfekcji za pomocą 10 μg DNA. W przybliżeniu 72 godziny po transfekcji komórki zbierano i preparowano z nich błony COS. Poddane transfekcji komórki COS z 25 płytek (100 mm), zdrapywano i zawieszano w 15 ml buforu TE (50 mM Tris.HCl, 5 mM EDTA, pH 7,4) . Zawiesinę rozrywano za pomocą homogenizatora, a następnie wirowano z prędkością 1000 x g w ciągu 10 minut w temperaturze 4°C. Klarowną ciecz wirowano z prędkością 34500 x g w ciągu 20 minut w temperaturze 4°C. Następnie pastylkę zawieszano ponownie w 5 ml buforu TNE (50 mM Tris.HCl, 5 mM EDTA, 150 mM NaCl, pH 7,4). Otrzymany preparat błon podzielono na części podwielokrotne i przechowywano w temperaturze -70°C. Stężenie protein oznaczano drogą solublilizacji membran za pomocą TritonX-100.
Zdolność każdego związku do wiązania się z każdym z podtypów a1-AR ustalano drogą próby wiązania receptora. Jako ligand znaczony promieniotwórcze stosowano [125J]-HEAT, nieselektywny ligand al-AR. W każdym wgłębieniu płytki z 96 wgłębieniami umieszczano: 140 μl TNE, 25 μl [125J]-HEAT rozcieńczony w TNE (50000 cpm, stężenie końcowe 50 mM), 10 μl badanego związku rozcieńczonego w DMSO (stężenie końcowe 1 pM-10 μΜ), 25 ml preparatu błon komórkowych COS, dającego ekspresję trzech podtypów a1-AR (0,05-0,2 mg protein błon komórkowych). Płytkę poddawano inkubacji w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie mieszaniny reakcyjne filtrowano przez płytkę filtracyjną Packard GF/C Unifilter. Płytkę filtracyjną suszono w ciągu 1 godziny w piecu próżniowym. Z kolei do każdej płytki dodano ciecz scyntylacyjną (25 ml) i płytkę filtracyjną poddawano liczeniu za pomocą licznika scyntylacyjnego Packard Topcount. Dane analizowano korzystając z oprogramowania GraphPad Prism.
W Tabelach A & B zestawiono listę wartości IC50 wyrażonych w stężeniu nonamolowym w celu wybrania związków według wynalazku we wszystkich podtypach receptorów.
T a b e l a A
Zwią- zek R1 A R2 R4 m a-1a-AR a-1 b-AR a-1d-AR
5* i-prop . CH2 H H 3 8,7 46120 372
6 i-prop . CH2 CH3 H 3 53 763900 650
7 i-prop . CH2 CH2CHCH2 H 3 103 172500 372
8 i-prop . CH2 CH2(C)CH3 H 3 237 17020° 358
9 i-prop . CH2 CH2Ph H 3 88 4226 348
10 i-prop . CH2 H CO2C2H5 2 20 26310 260
11 i-prop . CH2 H H 4 18 3536 505
12 CH3 (CH2)2 H H 3 98 109000 30530
„*” oznacza sól cytrynianową
PL 192 596 B1
T a b e l a B
Cpd. Ri A R2 a-1a-AR a-1a-AR a-1a-AR
13 i-prop. CH2 H 104 1616 11
Aktywność antagonistyczną wybranych związków o wzorze I wykazano za pomocą następującej selekcji. Wiązanie się antagonisty z receptorami αΙ-AR powoduje aktywację PLC drogą mechanizmów sprzęgania protein G (Minneman i Esbenshade, 1994). PLC katalizuje hydrolizę 4,5-dwufosforanu fosfatydylo-inozytu (PIP2) wytwarzającego dwie drugie cząsteczki informacyjne, 1,4,5-trójfosforan inozytu (LP3) i dwuacyloglicerynę (DAG), dając ostatecznie w wyniku uruchomienie wewnątrzkomórkowych zapasów wapnia. Dane z pierwszej próby selekcji, które wykazywały selektywność inhibicji radioligandu wiążącego się z a1a-AR oceniano pod kątem zdolności do antagonizowania uruchomienia wapnia cytosolowego w liniach komórkowych dających trwałe ekspresje poszczególnych podtypów receptorów.
Otrzymywanie trwałych linii komórkowych, dających ekspresję każdego podtypu receptora: podtypy adrenergicznych receptorów alfa 1 (a, b, d) w wektorze pcDNA3 poddawano transfekcji do komórek HEK 293 (nerki ludzkich embrionów) tworząc trwałe linie komórkowe dające ekspresję receptorów. Transfekcję prowadzono stosując kationowy odczynnik lipidowy DMRIE-C (GibcoBRL) zmieszany z 2-3 μg DNA i zredukowanym medium surowicy OPTL-MEM l (GibcoBRL). Na komórki na 100 mm płytkach z hodowlą tkanek nakładano kompleks lipid-DNA i poddawano inkubacji, w temperaturze 37°C, w atmosferze 5% CO2 w ciągu 5-6 godzin. Następnie dodano medium hodowlane zawierające surowicę i komórki poddawano inkubacji w ciągu dalszych 48 godzin. Po inkubacji każdą płytkę rozdzielano do medium selekcyjnego zawierającego 250, 300 albo 350 μg/ml antybiotyku G418 (geneticin). Płytki zasilano co 4 dni za pomocą odpowiedniego medium selekcyjnego. W przybliżeniu po 3 tygodniach z 300 μg/ml płytek selekcyjnych G314 pobierano kolonie każdego podtypu. Następnie kolonie poddawano ekspansji i zamrażano. Do wiązania adrenergicznego receptora alfa 1 oddzielono dwanaście linii komórkowych każdego podtypu, stosując pełną próbę wiązania się receptorów komórkowych. Hodowle pozytywne analizowano następnie drogą mobilizacji wapnia.
Komórki HEK 293s, dające ekspresję ludzkiego a-1a-Ar pobrano za pomocą trypsyny i przemyto jeden raz za pomocą HBSS. Pastylkę komórek zawieszono ponownie w HBSS z 0,05% BSA do stężenia 1-5 x 106 komórek/ml. Następnie do zawiesiny komórek dodano 5 mM roztwór Fluo-3 (w 2/3 objętości DMSO i 1/3 objętości kwasu pluronowego) otrzymując końcowe stężenie Fluo-3 5 μΜ. Następnie komórki poddawano inkubacji lekko wstrząsając w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny w ciemności. Po inkubacji komórki przemywano 3 razy za pomocą HBSS i zawieszano ponownie w HBSS z 1,25 mM CaCl2 do stężenia 0,7 x 106 komórek/ml. Następnie do każdego wgłębienia mikropłytek z 96 wgłębieniami odpipetowano podwielokrotności komórek (100 μΓ>. Mobilizację wapnia indukowano za pomocą norepinefryny (10 μΜ) w temperaturze pokojowej. Dwie minuty przed próbą do komórek dodano antagonistów korzystając z pipetora z 96 wgłębieniami. Następnie dodano agonistę i monitorowano w ciągu 2-3 minut sygnał fluorescencyjny korzystając z aparatury FLIPR (Molecular Devices, USA). Związek 5 dawał inhibicję mobilizacji wapnia cytosolowego przy stężeniu LC50 99 μΜ.
Aktywność antagonistyczną i selektywność związków według wynalazku względem tkanek gruczołu krokowego w porównaniu z tkankami tętnicy oraz ich antagonistami wykazano w sposób następujący: reakcje kurczliwe tkanki gruczołu krokowego szczura i tkanek tętnicy szczura badano w obecności i przy braku związków antagonistycznych. Jako wskazanie dla selektywności antagonizmu wpływ badanych związków na kurczliwość mięśni gładkich naczyń (a1b-AR i porównywano z wpływem na mięsień gładki gruczołu krokowego (a1a-AR). Prążki tkanki gruczołu krokowego i pierścienie tętnic otrzymano ze szczurów płci męskiej, pochodzących z Long Evans, o ciężarze 275 gramów i uśmierconych przez zwichnięcie kręgów szyjnych. Tkankę gruczołu krokowego umieszczano pod naprężeniem 1 g w 10 ml kąpieli zawierającej roztwór soli buforowany fosforanem, pH 7,4, w temperaturze 32°C, a naprężenie izometryczne mierzono za pomocą przetworników siły. Tkankę z tętnicy umieszczano przy naprężeniu 2 gramy w 10 ml kąpieli zawierającej roztwór soli buforowany fosforanem, pH 7,4, w temperaturze 37°C. Oznaczano zdolność badanego związku do zmniejszania reakcji kurczliwej indukowanej norepinefryną o 50% (IC50). Związek 5 dawał inhibicję reakcji kurczliwej w tkance tętnicy przy stężeniu ICso 31,9 nM, a w przypadku tkanki gruczołu krokowego przy stężeniu IC50 1/3 μΜ.
PL 192 596 B1
Wybrane związki według wynalazku badano pod względem ich zdolności antagonizowania indukowanego przez fenyloefrynę (PE) wzrostu ciśnienia wewnątrzcewkowego u psów. Selektywność tych związków wykazano porównując ich wpływ na indukowany przez PE wzrost średniego ciśnienia tętniczego (MAP) u psa.
Psy gończe płci męskiej usypiano i poddawano cewnikowaniu w celu zmierzenia ciśnienia wenątrzcewnikowego w części sterczowej cewki moczowej. Średnie ciśnienie tętnicze (MAP) mierzono stosując cewnik umieszczony w tętnicy udowej. Początkowo podawano psom dożylnie sześć bolusowych dawek (1 do < 32 mg/kg) fenyloefryny (PE) w celu ustalenia się krzywej kontrolna dawka agonisty/reakcja. IUP i MAP rejestrowano po każdym powrocie IUP do linii podstawowej. Następnie podano psom dożylnie bolusową dawkę związku antagonistycznego, po której następowały dożylne wzbudzenia PE rosnących dawek, jak w krzywej kontrolna dawka agonisty/reakcja, przy czym rejestrowano pomiary IUP i MAP po każdym wzbudzeniu PE. Związek antagonistyczny badano w przedziale dawek od 3 do 300 μg/kg z przyrostami w skali półlogarytmicznej. Przedział czasowy pomiędzy dawkami antagonisty wynosił conajmniej 45 minut i dla każdego badanego związku prowadzono trzy doświadczenia na jeden poziom dawki. Przedstawione niżej wykresy ilustrują średnie procentowe zmniejszenie IUP i MAP odpowiednio dla związku 5 i 12.

Claims (11)

1. Pochodna piperazyny o wzorze I w którym:
A oznacza (CH2)n, gdzie n oznacza 1 lub 2 R1 oznacza C1-4-alkil,
R2 oznacza wodór, d1-4-alkil, -CH2C6H5,
E oznacza albo gdzie :
m oznacza 2-4,
R3 oznacza tlen,
R4, R5, R6 oznaczają wodór, oraz jego farmaceutycznie akceptowalne sole.
2. Pochodna według zastrz. 1, w której E oznacza
PL 192 596 B1 m oznacza 2-4,
R3 oznacza tlen,
R4 oznacza wodór.
3. N-[etylo-2-(2-izopropyloksyfenylo)piperazynylo-4)]-N-metylo-[1'(2-oksypiperydynylo)]acetamid.
4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie akceptowalny nośnik albo rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną określoną w zastrz. 1.
5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie akceptowalny nośnik albo rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną określoną w zastrz. 3.
6. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia łagodnego przerostu gruczołu krokowego.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że wytwarzany lek przeznaczony jest do podawania doustnego i zawiera on pochodną określoną w zastrz. 1 w ilości od 0,01 do 100 mg/kg masy ciała dziennie.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że wytwarzany lek zawiera pochodną określoną w zastrz. 1 w ilości od 0,05 do 1,0 mg/kg masy ciała dziennie.
9. Pochodna piperazyny o wzorze II w którym:
A oznacza (CH2)n, gdzie n oznacza 1 lub 2,
R1 oznacza C2-4-alkil,
R7 oznacza wodór.
10. Pochodna według zastrz. 11, w której R1 oznacza rozgałęziony C2-4-alkil.
11. 1-(2-aminoetylo)-4-(2-izopropyloksyfenylo)piperazyna.
PL342518A 1997-05-12 1998-05-08 Pochodna piperazyny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej piperazyny oraz związek pośredni do jej wytwarzania PL192596B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4623697P 1997-05-12 1997-05-12
PCT/US1998/009023 WO1998051298A1 (en) 1997-05-12 1998-05-08 Arylsubstituted piperazines useful in the treatement of benign prostatic hyperlasia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL342518A1 PL342518A1 (en) 2001-06-18
PL192596B1 true PL192596B1 (pl) 2006-11-30

Family

ID=21942353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL342518A PL192596B1 (pl) 1997-05-12 1998-05-08 Pochodna piperazyny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej piperazyny oraz związek pośredni do jej wytwarzania

Country Status (28)

Country Link
US (4) US6071915A (pl)
EP (1) EP0984777B1 (pl)
JP (1) JP4189867B2 (pl)
KR (1) KR100440755B1 (pl)
CN (3) CN1269807C (pl)
AP (1) AP1349A (pl)
AR (1) AR012686A1 (pl)
AT (1) ATE250033T1 (pl)
AU (1) AU7366998A (pl)
BR (1) BR9809804A (pl)
CA (1) CA2289987C (pl)
CZ (1) CZ298217B6 (pl)
DE (1) DE69818255T2 (pl)
DK (1) DK0984777T3 (pl)
EA (1) EA001904B1 (pl)
ES (1) ES2206928T3 (pl)
HK (1) HK1024630A1 (pl)
HU (1) HUP0100048A3 (pl)
IL (1) IL132836A0 (pl)
MY (2) MY122095A (pl)
NO (1) NO314144B1 (pl)
NZ (1) NZ500992A (pl)
PL (1) PL192596B1 (pl)
PT (1) PT984777E (pl)
TR (1) TR199902971T2 (pl)
TW (1) TW512146B (pl)
WO (1) WO1998051298A1 (pl)
ZA (1) ZA983968B (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2768055A1 (fr) * 1997-09-11 1999-03-12 Synthelabo Utilisation de derives de sulfonanilide pour obtenir un medicament destine au traitement de l'ejaculation retrograde ou de l'aspermie
EP1346983A3 (en) * 1998-02-20 2003-12-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phthalimido arylpiperazines as alpha 1A receptor antagonists useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
ZA991319B (en) * 1998-02-20 2000-11-20 Ortho Mcneil Pharm Inc Novel phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia.
TW536538B (en) 1998-02-20 2003-06-11 Ortho Mcneil Pharm Inc Phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
AU2001290743A1 (en) * 2000-09-14 2002-03-26 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Solid salt forms of n-(2-(4-(2-(1-methylethoxy)phenyl)-1-piperazinyl)ethyl)-2-oxo-1-piperidineacetamide
JP2004514711A (ja) 2000-11-30 2004-05-20 ランバクシー　ラボラトリーズ　リミテッド 尿選択的アルファ１アドレナリン受容体遮断薬として有用な１，４−２基置換ピペラジン誘導体
EP1758583A2 (en) * 2004-05-31 2007-03-07 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as adrenergic receptor antagonists
WO2006092710A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-08 Ranbaxy Laboratories Limited Metabolites of 2-{3-[4-(2-isopropoxyphenyl) piperazin-1-yl]-propyl}-3a,4,7,7a-tetrahydro-1h-isoindole-1,3-(2h)-dione
WO2007029156A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Isoindoledione derivatives as adrenergic receptor antagonists
CN102391169B (zh) * 2011-10-17 2015-10-28 上海化学试剂研究所 N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺的制备方法
CN103387531A (zh) * 2012-05-10 2013-11-13 广州医学院 酰胺类芳基哌嗪衍生物及其制备方法和在抗良性前列腺增生中的应用
CN103980195A (zh) * 2014-04-28 2014-08-13 广州医科大学 酰胺类苯基哌嗪衍生物及其盐与在制备治疗良性前列腺增生症药物中的应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4069336A (en) * 1976-02-25 1978-01-17 Chemisches Laboratorium Fritz-Walter Lange Gmbh & Co Kg (2-oxo-pyrrolidines)-acetic hydrazides
JPS5955878A (ja) 1982-09-24 1984-03-31 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なフエニルピペラジン誘導体
WO1984004302A1 (en) * 1983-04-27 1984-11-08 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituted picolinic acids, processes for their preparation, their use and medicaments containing them
JPS62135464A (ja) * 1985-12-10 1987-06-18 Nippon Kayaku Co Ltd フエニルピペラジン誘導体
GB8703749D0 (en) 1987-02-18 1987-03-25 Sandoz Ltd Piperazinecarboxylic acid
US5254552A (en) * 1988-05-24 1993-10-19 American Home Products Corporation Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
SG65570A1 (en) * 1992-02-25 1999-06-22 Recordati Chem Pharm Heterobicyclic compounds
FR2692894B1 (fr) * 1992-06-24 1994-10-14 Irceba Aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, 3- ou 4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments.
US5403847A (en) * 1992-11-13 1995-04-04 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1C specific compounds to treat benign prostatic hyperlasia
IT1266582B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Recordati Chem Pharm Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici
US5688795A (en) * 1994-11-08 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists
US5807856A (en) * 1995-11-15 1998-09-15 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonist
EP0881235A1 (fr) * 1997-05-26 1998-12-02 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Nouveaux ylures de phosphore, leur préparation et leurs utilisations notamment en tant que bases fortes faiblement nucléophiles
US6218396B1 (en) * 1998-02-20 2001-04-17 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyridino arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
TW536538B (en) * 1998-02-20 2003-06-11 Ortho Mcneil Pharm Inc Phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
US6063785A (en) * 1999-02-17 2000-05-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. Phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia

Also Published As

Publication number Publication date
NO995518D0 (no) 1999-11-11
EP0984777B1 (en) 2003-09-17
ES2206928T3 (es) 2004-05-16
WO1998051298A1 (en) 1998-11-19
CA2289987A1 (en) 1998-11-19
AU7366998A (en) 1998-12-08
NZ500992A (en) 2003-02-28
EA001904B1 (ru) 2001-10-22
PT984777E (pt) 2004-01-30
ATE250033T1 (de) 2003-10-15
DE69818255T2 (de) 2004-12-23
US6593474B1 (en) 2003-07-15
AP9901684A0 (en) 1999-12-31
CN1515556A (zh) 2004-07-28
HK1024630A1 (en) 2000-10-20
BR9809804A (pt) 2000-06-27
NO314144B1 (no) 2003-02-03
JP4189867B2 (ja) 2008-12-03
NO995518L (no) 2000-01-11
AR012686A1 (es) 2000-11-08
PL342518A1 (en) 2001-06-18
US6071915A (en) 2000-06-06
DK0984777T3 (da) 2003-12-08
EA199900928A1 (ru) 2000-08-28
CZ399799A3 (cs) 2000-04-12
MY127385A (en) 2006-11-30
TR199902971T2 (xx) 2001-03-21
CA2289987C (en) 2006-03-14
MY122095A (en) 2006-03-31
TW512146B (en) 2002-12-01
DE69818255D1 (de) 2003-10-23
CN1515563A (zh) 2004-07-28
HUP0100048A3 (en) 2002-12-28
ZA983968B (en) 1999-11-11
IL132836A0 (en) 2001-03-19
US20030220493A1 (en) 2003-11-27
KR100440755B1 (ko) 2004-07-21
CN1269807C (zh) 2006-08-16
KR20010012505A (ko) 2001-02-15
AP1349A (en) 2004-12-17
EP0984777A1 (en) 2000-03-15
HUP0100048A2 (hu) 2001-07-30
JP2002511065A (ja) 2002-04-09
CN1264300A (zh) 2000-08-23
CN1149081C (zh) 2004-05-12
EP0984777A4 (en) 2001-04-25
US6890921B1 (en) 2005-05-10
CZ298217B6 (cs) 2007-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7816382B2 (en) Linear urea mimics antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic condition
JP2001524481A (ja) αＶβ３アンタゴニストとしての１，３，４−チアジアゾール類および１，３，４−オキサジアゾール類
PL192596B1 (pl) Pochodna piperazyny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej piperazyny oraz związek pośredni do jej wytwarzania
US6384035B1 (en) Heterocycles useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
US7122559B2 (en) Phenylglycine derivatives useful as serine protease inhibitors
US6218396B1 (en) Substituted pyridino arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
WO1997010214A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acide phenylacetique et compositions medicinales les contenant
KR100608473B1 (ko) α 1ａ 수용체 길항제로서의 프탈이미도 아릴피페라진 및 이를 포함하는 양성 전립선 과형성 치료용 약제학적 조성물
AU2002300904B2 (en) Arylsubstituted piperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
AU2003204320B2 (en) Heterocycles useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia and intermediates thereof
EP1273572B1 (en) Thiophene substituted piperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
NZ314407A (en) 2-amino-benzenesulphonic acid derivatives
WO1995002586A1 (fr) Derive de 5-acetylthiazoline oxime
MXPA99010518A (en) Arylsubstituted piperazines useful in the treatement of benign prostatic hyperlasia
MXPA97005586A (en) New derivatives of imino as inhibitors of the bone resortion and antagonists of vitronect receptors

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100508