CZ298217B6

CZ298217B6 - Arylsubstituovaný piperazin, meziprodukt pro jehoprípravu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Info

Publication number: CZ298217B6
Application number: CZ0399799A
Authority: CZ
Inventors: Jolliffe@Linda; Murray@William; Pulito@Virginia; Reitz@Alan; Li@Xiaobing; Mulcahy@Linda; Maryanoff@Cynthia; Villani@Frank
Original assignee: Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date: 1997-05-12
Filing date: 1998-05-08
Publication date: 2007-07-25
Also published as: NO995518D0; EP0984777B1; ES2206928T3; WO1998051298A1; CA2289987A1; AU7366998A; NZ500992A; EA001904B1; PT984777E; ATE250033T1; DE69818255T2; US6593474B1; AP9901684A0; CN1515556A; HK1024630A1; BR9809804A; NO314144B1; JP4189867B2; NO995518L; AR012686A1

Abstract

Arylsubstituovaný piperazin obecného vzorce I, kde n je 1 az 6, R.sub.1.n. je C.sub.1-6.n.alkyl, poprípade substituovaný fenyl nebo poprípade substituovaný fenylC.sub.1-5.n.alkyl; R.sub.2.n. je vodík, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.2-5.n.alkenyl, C.sub.2-5.n.alkinyl, poprípade substituovaný fenylC.sub.1-5.n.alkyl, nebo substituovaný fenylC.sub.1-5.n.alkyl; a E znamená dusíkatou heterocyklickou skupinu a jeho farmaceuticky prijatelné soli. Výse uvedenéslouceniny pro pouzití v úcinné dávce pro lécbu nemoci zprostredkované .alfa.-1.sub.a.n. adrenergickým receptorem, zejména pro lécbu benigní prostatické hyperplasie. Farmaceutický prostredek obsahující nekterou z techto sloucenin. Meziprodukt obecného vzorce II, kde n a R.sub.1.n. mají výse uvedenývýznam a R.sub.7.n. znamená terc-butoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl.

Description

Arylsubstituovaný pipcra/iri, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek s jeho obsahem

Oblast techniky

Vynález sc týká řady arylsubstiluovaných piperazinú. farmaceutických prostředků, které je obsahují a meziproduktů používaných k jejich přípravě. Sloučeniny podle vynálezu selektivně i nh i bují vazbu ka-lj adrcncrgickému receptorů, receptorů, který byl implikován v benigní prostatické 10 hyperplasii. Dále sloučeniny podle vynálezu snižují intrauretrální tlak v in vívo modelech. Jako takové jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné při léčbě této nemoci.

Dosavadní stav techniky

Benigní prostatická hyperplasic (BPH). nezhoubné zvětšení prostaty, jc nej rozšířenější benigní nádor u mužů. Přibližně 50% všech mužů starších než 65 let má určitý stupeň BPH a třetina z nich má klinické symptomy; které jsou konzistentní s bráněním výtoku / močového měchýře (Hřeble a Ca i ne. 1986). V USA vyžadují benigní a maligní nemoci prostaty u mužů starších 2o 50 let více operativních zákroků než nemoci kteréhokoli jiného orgánu.

Existují dvě složky BPH, statická a dynamická složka. Statická složka je způsobena zvětšením prostatické žlázy; které může vést ke stlačení močové trubice a kobstrukci toku moče z močového měchýře. Dynamická složka je způsobena zvýšením tonusu hladkého svalu hrdla močového 25 měchýře a prostaty samotné (což interferuje s vyprázdněním močového měchýře) a je regulovaná alfa 1 adrenergickými receptory (al-AR). Medicinální léčby použitelné pro BPH se zaměřují na tyto složky do různých stupňů a terapeutické možnosti sc rozšiřují.

Možnosti chirurgické léčby sc zaměřují na statickou složku BPH a zahrnují transuretrální resckci prostaty (TURP), transuretrální incisi prostaty (TUIP), otevřenou prostatoktomii, balonovou ddataci, hypertemii, stendy a odstranění laserem. TURP je výhodná léčba pro pacienty s BPH a v USA bylo v roce 1990 provedeno přibližně 320 000 TURP a náklady zahrnovaly 2.2 miliardy dolarů (Weis a kol.. 1993). Účinná léčba pro většinu mužů neměla dlouhodobě uspokojivé výsledky (l.cpor a Rigaud. 1990). Komplikace zahrnují retrográdní ejakulaci (70 až 75 % pacien35 tů). impotenci (5 až 10%), postoperalivní infekci močového traktu (5 až 10 %) a určitý stupeň inkontincncc moči (2 až 4 %) (Mebust a kol.. 1989). Dále, u 15 až 20 % mužů bylo nutné provést po deseti letech nebo více novou operaci Wennberg a kol., 1987).

Nehledě na chirurgické zákroky; existují určité léčebné terapie, které se zaměřují na statickou 4o složku této situace, rinaslcrid (Proscar^R. Měrek) je jedna / terapií, která je určena pro léčbu symptomatické BPH. foto léčivo jc kompetitivní inhibitor enzymu 5a-reduktázy, která způsobuje konverzi testosteronu na dihydrotestosteron v prostatické žláze (Groniley a kol., 1992). Má se za to, že dihydrotestosteron jc hlavní mitogen pro růst prostaty a činidlo, které inhibuje 5a-reduktázu a snižuje velikost prostaty a zlepšuje průtok moči prostatickou močovou trubicí. 45 Ačkoliv jc finasterid silným inhibitorem 5a-reduktá/y a způsobuje značné snížení koncentrace dihydrosteronu v séru a tkáni, jc pouze mírně účinným při léčbě symptomatické BPII (Ocstcriing. 1995). Účinky finasteridu se stanou zřejmými během 6 až 12 měsíců a pro mnoho mužů je klinické zlepšení minimální (Barry; 1997).

so Dynamická složka BPH jc řešena použitím činidla blokujícího adrenergický reccptor (al-AR blokátor), který působí snížením tonusu hladkého svalu v samotné prostalové žláze. Byla zkoumána řada blokátorů al AR (terazosin, prazosin a doxazosin) pro léčbu symptomatické obstrukce vývodu z močového měchýře v důsledku BPH. Nejvíce byl zkoumán terazosin (Hytrin, Abbolt). Ačkoliv blokátory al-AR jsou velmi dobře tolerovány, v 10 až 15 % případů působí lz zvazi / Bó nepříznivě (I.epor. 1995). Nežádoucí účinky na všechny členy této skupiny jsou podobné, posturální hypotenze je nej rozšířenější poznaný postranní účinek (Lepor a kol.. 1992). V porovnání s inhibitore 5a-reduktázy mají činidla blokující al-R mnohem rychlejší počátek působení (Steers, Í995). Nicméně jejich terapeuticky účinek, měřený zlepšením symptomu a maximem močové průtokové ry chlosti je mírný (Oesterling. 1995).

Použití antagonistů otl-AR v léčbě BPH je závislé na schopnosti snížit tonus prostatickcho hladkého svalu, vedoucí ke zmírnění obstruktivních symptomů. Adrenergické receptory jsou nalezeny v celém tčle a hrají dominantní úlohu v regulaci krevního tlaku, nazálním překrvení, funkci prostaty a ostatních procesech (Harrison a kol.. 1991). Nicméně, existuje řada klonovaných subtypů receptoru al-AR: al_tl-AR, al_b AR a α1_ιΓ AR (Bruno a kol.. 1991; Foffay a kok. 1994; llirasawa a kol., 1993; Ramarao a kol., 1992: Schwinn a kol, 1995; Weinberg a kol.: 1994). Řada výzkumných laboratoří charakterizovala al-AR v lidské prostatě funkčně, radioligandovou vazbou a molekulárními biologickými technikami (Forray a kol.. 1995: Yamada a kol.. 1949). Tyto studie poskytují důkaz na podporu předpokladu, že subtyp <x 1 _rl—AR představuje většinu al-AR v lidském prostatickém hladkém svalu a zprostředkuje kontrakci v těchto tkáních. Tyto nálezy doporučují, že vývoj subtypu selektivního k antagonistů al_:1 AR může vést k terapeuticky účinnému činidlu s vetší selektivitou pro léčbu BPH.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je arylsubstituovaný piperazin obecného vzorce I

Ri

kde π je 1 až 6,

R[ znamená Cý _(talkyl. lěnyk substituovaný feny I kde fenylové substituenty jsou nezávisle vybrány z jedné nebo více skupin, kterými jsou C, salkyI, C, _salkoxy a halogen.

fcnylC] >alkyl nebo substituovaný fcnylC] ₅alkyl.

kde fenylové substituenty jsou nezávisle vybrány z jedné nebo více skupin, kterými jsou Cj ^alkyl. C; salkoxy a halogen;

R? znamená vodík, C| _ňalkyL C_? salkcnyl, C; salkinyl. fenylCi ₅alkyl, nebo substituovaný fenyl C] salky 1 kde fenylové substituenty jsou nezávisle vybrány z. jedné nebo více skupin, kterými jsouC[ salkyl, C, ₅alkoxy a halogen;

znamená skupinu vzorce

nebo kde ni je 1 až 5:

R, jc vodík. C] Milky] nebo kyslík, přičemž když R; je kyslík, čárkovaná vazba znamená vazbu a je-li R_; Ci ₍₎alkyl. čárkovaná čára není přítomná:

R._} znamená kyslík, vodík, C| «alkyl. formyl. karboxy. C_f «alkylkarbonyl. C| «alkoxykarbonyl fcnylCj «alkoxy. substituovaný fenylCi «alkoxy kde lenylové substituenty jsou nezávisle vybrány z jedné nebo více skupin, kterými jsou C| ?alkyI. Cý «alkoxy a halogen, am i do a substituovaný amido kde dusíkaté substituenty jsou nezávisle vybrány z jedné nebo více skupin, kterými jsou vodík, C, .alkyl, Cý «alkoxy a hydroxy.

přičemž pokud R₄ znamená kyslík, pak čárkovaná čára znamená vazbu a jestliže R₄je jiný substituent. není čárkovaná čára přítomná;

Rs znamená vodík. C| «alkyl, nebo společně s R« tvoří cyklohexanový. cyklopentaiiový nebo cyklopropanovy kruh;

R_f, znamená vodík. C| «alkyl nebo společně s R« tvoří cyklohexanový, cyklopentaiiový nebo cyklopropanovy kruh:

a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučenin} obecného vzorce I jsou užitečné jako činidla modulující α-1adrenergický receptor (al.-AR). Selektivně se vážou k tomuto receptorů a modulují jeho aktivitu. Jsou selektivní vzhledem ke tkáni prostaty ve srovnání s tkání aorty a jako takové jsou užitečné pro léčení al_a AR reccptorem modulovaných chorob, které zahrnují, nikoliv však výhradně. BPH.

Dále jsou předmětem vynálezu také farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I a sloučeniny obecného vzorce I pro použití pro léčbu nemoci zprostředkované α-1_;ιadrenergický m reccptorem.

Kromě sloučenin obecného vzorce 1 zahrnuje vynález také interní cd i árii í sloučeniny obecného vzorce II

Ri

V Z ZVHZ1/ 86 kde n je 1 až 6.

Ri znamená rozvětveny C_: «alkyl fenyl.

substituovaný feny 1 kde feny love substituenty jsou nezávisle vybrány z jedné nebo více skupin obsahující C| ₅alkyl C’i ^alkoxy a halogen, fenylCj >alky 1 nebo substituovaný fenylC, ?alkyl kde fenylové substituenty jsou nezávisle vybrány z jedné nebo více skupin obsahující ío C| salkvl. C_{( ?}alkoxy a halogen;

R- znamená terc-butoxykarbonylskupinu nebo benzyloxykarbonyIskupinu.

Tyto meziprodukty jsou užitečné pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Jako další meziprodukty vhodné pro přípravu sloučenin obec ucho vzorce I je možno uvést sloučeniny obecného vzorce 111

kde

2o m znamená 1 až 5.

Výrazy používané v popisu vynálezu jsou obecně používané a odborníkům známé. „HBS znamená Hankův vyrovnávací solný roztok. „Nezávisle znamená, žc pokud je přítomen více než jeden substituční mohou být substituenty různé. Výraz ..alkyl” znamená přímé, cyklické a roz25 větvené alkylové skupiny a „alkoxy“ znamená O—alkyl kde alkyl je definovaný shora. „LDA“ znamená Iithiumdiizopropylamid. a „BOP znamená benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát. „BOC“ znamená terc-butoxykarbonyl ..PyBroP znamená brom-trispyrrolidinofosfonium hexafluorfosfát, „CZB” znamená benzyloxykarbonyl a „Ts“ znamená toluensulfonyl „DCC“ znamená 1,3—dicyklohexyIkarbodiiinid, „DMAP“ znamená 4-N,Nso dimethylaminopyridin, „1'1X1“ znamená hydrochlorid 1 (3 diniethylaniinopropyl)—3 ethylkarbodiimidu a „1IOBT znamená 1-hydroxybenzotriazolhydrát. Symbol „Ph“ znamená fenyl a „PIU znamená ftalimido. Výraz „účinná dávka“ se týká množství sloučeniny obecného vzorce 1, které se váže k a-l_;l adrenergickému receptorů a/nebo anlagonizuje jeho účinek. Dále výraz „účinná dávka znamená množství sloučeniny obecného vzorce 1, které snižuje symptomy 35 nemocí spojené s adrencrgickým receptorem a-1_a.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit podle následujících schémat, kde některá schémata ilustrují více než jedno provedení vynálezu. V těchto případech je výběr schématu věcí úvahy syntetického chemika.

Sloučeniny obecného vzorce l kde R| jc fenyl. R> je vodík. R, je kyslík, Λ je (CIT); a m je 4, se mohou připravit jak je ilustrováno ve schématu 1. V tomto schématu se molekuly obecného vzorce I připraví konvergentní syntézou, kde poloviny molekuly jsou shromážděny a nakonec jsou spolu kopulovány.

Výchozí materiál pro jednu polovinu je mono N-substituovaný piperazin typu la. Zpracování la s mírnou bází jako je K-CCl a alkylačním činidlem, jako je akrylonitril v inertním rozpouštědle jako je MeOl I při teplotě místnosti po dobu 2 až 24 hodin poskytuje nitril lb. Tento meziprodukt

-4CZ 298217 B6 se může hydrogenovat za použití Ranyeova niklu jako katalyzátoru za vzniku propylaminového meziproduktu lc. Druhá polovina molekuly je sestavena za použití sloučenin typu lc jako výchozího materiálu. Epsilon-kaprolaktam se zpracuje silnou bází jako je Nal I v inertním rozpouštědle při 0 ~C po dobu okolo 30 minut. Vznikly anion se zpracuje alky lačním činidlem jako je terč.

buty lbromacetá v inertním rozpouštědle jako je akry lonitril při teplotě místnosti po dobu 2 hodin až dvou dnů a získá se ester lc. Hydrolýza le s kyselinou jako je kyselina trifluoroctová při teplotě místnosti v průběhu 2 až 16 hodin poskytuje kyselinu If. Zpracování aminu lc a kyseliny lf s peptidovým kopulačním činidlem jako jc BOP a vhodným aminem jako jc DMAP při teplotě místnosti po dobu 1 až 16 hodin poskytuje sloučeninu obecného vzorce I. 1g. BOP muže být io nahrazen jiným kopulačním činidlem. Taková činidla zahrnují, nikoliv však s omezením, PyBroP, EDCL HOBt a pod. DMAP vhodně nahradí, nikoliv však s omezením N methylmorfolin, imidazol, DABCOapod.

Schéma 1 se může použít k přípravě sloučenin bez ohledu na Ig. K přípravě sloučenin, kde m je i? 1 až 5,1 akta my vhodné velikosti kruhu.jako je 2-azacyklooktanom nahradí epsilon-kaprolaktam vc schématu 1.

Schéma I

1d

K přípravě sloučenin, kde R_t má jiný význam než fenoxy. je la nahrazen známými fenylpiperazinovými deriváty jako je N-(2-terc.butylíenyl)pipcrazin. K přípravě sloučenin, kde A je

CL ZWZ17 B6 (CH-On a n jc I až 6. může byt akrylonitril nahrazen alkylačními činidly, jako je 4-chlorbutyronitril. Alternativně může být připraven meziprodukt 1c jinými cestami, jak je uvedeno vc schématu 2.

Piperazinový derivát la sc zpracuje mírnou bází a známé ftalimidové deriváty, jako N-(4-brombutyljftalimid poskytuji meziprodukt 2a. Zpracováním 2a s hydrazinem, jako jc N-methylliydrazin vc vhodném rozpouštědle jako je MeOH nebo EtOH při teplotě refluxu se získají meziprodukty typu Ic. Alternativně je piperazin la zpracován slabou bází a N BOC chráněný amin, jak jc N-tcrc.buloxykarbonyM-brombutylamin poskytuje odpovídající BOC chráněný amin, in U tohoto aminu může být odstraněna chránící skupina zpracováním s kyselinou, jako jc ΤΓΛ a získají se meziprodukty typu 1c.

Schéma 2

2a

OPh

K přípravě sloučenin, kde R> neznamená vodík se použije schématu 3, Zpracováním sloučenin I g silnou bází, jako je NaH. následované alky lačním činidlem, jako je benzoylbromid dává sloučeniny typu 3a během 1 až 5 hodin při teplotě okolo 0 až 35 °C'.

Schéma 3

Sloučeniny, kde R₄ je kyslík. C| _salkyl. formy I. karboxy. C] salkylkarbonyl. C| ^alkoxykarbonyl. fenylCi salkoxy, substituovaný fenyIC| <alkoxy, ainido a substituovaný amido se mohou připravit 25 podle schématu 4. Například k přípravě sloučenin, kde R_; je elhoxykarbonyl. m jc 2 a 1U je karbonyl se zpracuje ethyl 2-pyrrolidon-5-karboxylát sc silnou bází jako je NaH v inertním rozpouštědle při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Vzniklý anion se zpracuje salkylačním činidlem, jako jc tcrc.butylbromacetát v inertním rozpouštědle jako je aceton itril při teplotě místnosti po dobu 2 hodin až 2 dny a získá sc ester 4a. Kyselou hydrolýzou 4a s kyselinou trifluoroclovou při jo teplotě místnosti v průběhu 2 až 16 hodin se získá kyselina 4b. Kopulováním kyseliny 4b v meziproduktovém aminu 1c s peptidovým kopulačním činidlem jako je PryBOP dává sloučeninu vzorce L 4c. Ethyl ester sloučeniny 4c se může zpracovat různými činidly za získání derivátů.

-6CZ 298217 B6 jako jsou amidy, karboxylové kyseliny, aldehydy atd.. kde reakční složky a reakční podmínky jsou ve znalostech odborníka.

Schéma 4

^CO₂t’Bu

CO₂Et

4c

Ačkoliv nárokované sloučeniny jsou užitečné jako modulátory al-AR, některé sloučeniny jsou výhodné nebo částečně výhodné. Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují:

Zvlášť výhodný „Rr je Ci salkyh

Zvlášť výhodný ..R Jc vodík. Ci >alkenyl a (J salkinyI.

Zvlášť výhodný „E“ jc

s Zvlášť výhodné „ni“ je 3.

Zvlášť výhodný R, je kyslík.

Zvlášť výhodný R,₄ je vodík.

Zvlášť výhodný „A“ je (CH₂)_n. kde n je 2 až 4.

Zvlášť výhodné sloučeniny vzorce II zahrnují sloučeniny, kde Λ je 2 nebo 3. R, je C_{2 6}alkyI a R ni je vodík.

Zvlášť výhodné sloučeniny vzorce III zahrnují sloučeniny, kde ni je 3.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou použít ve farmaceutických prostředcích pro léčbu pacientů s chorobami vztaženými k modulaci aktivity adrenergického receptorů al. Výhodná 15 cesta je orální podání. Avšak sloučeniny podle vy nálezu mohou být podávány i jinými způsoby, včetně, nikoliv však s omezením, intravenózní infuzí. Rozsah orální dávky jc od okolo 0.01 až 100 mg/kg denně. Výhodný rozsah orální dávky je od okolo 0,05 až 1.0 mg/kg denně. Rozsah infuzní dávky je od okolo 0,001 až 100 mg/kg/min inhibitoru s farmaceutickým nosičem během několika minut až několika dnů.

Farmaceutické prostředky sc mohou použít za použití konvenčních farmaceutických pomocných látek a mísících technik. Orální dávkové formy mohou být elixíry, sirupy, kapsle, tablety apod. V případě typického pevného nosiče sc použije jako inertní substance laktóza. škrob, glukóza, methy(celulóza, stearát horečnatý, hydrogen fosforečnan vápenatý, mannitol apod; typické kapal25 né orální excipicnty zahrnují ethanol, glycerol. vodu apod. Všechny pomocné látky se mohou smíchal pokud je to potřebné, s dezintegračními činidly, ředidly, granulačními činidly, mazadly, pojivý apod. za použití konvenčních technik známých odborníkům k přípravě dávkových forem. Paren terá lni dávkové formy se mohou použít za použití farmaceuticky přijatelných nosičů a ředidel, včetně, nikoliv však s omezením, vody a ostatních sterilních nosičů.

Typicky se sloučeniny obecného vzorce I izolují a používají jako volné báze, nicméně sloučeniny mohou být izolovány a používány jako jejich farmaceuticky přijatelné soli. Příklady takových solí zahrnují, nikoliv však s omezením bromidy, jodidy, chloridy, chloristanv, sírany, maicáty, fumaráty, maláty, tartaráty, citráty, benzoáty, mandelátv, methansulfonáty, hydrocthansulfonáty, 35 benzensulfonáty, oxaláty. palmoáty, 2-naftalensulfonáty. p-toluensulfonáty, cyklohexansulfamály a sacharináty.

Vynález je blíže ilustrován následujícím příklady, fy to příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

tz 2¥»217 B6

Příklady,provedení vynálezu

Příklad i

1—(2—Ftalimidocthvl)- 4 (2-izopropylcnofenyl)piperazin (sloučenina 1)

N-(2-Bioincthyljflaliniid (7,6 g, 30 mmol) a IGCCh (6.2 g, 45 mmol) se přidají k roztoku

N (1 (2-izopropoxyfcnvl)piperazinu (6,6 g, 30 mmol) v acetonitrilu (100 ml) a vzniklá směs se io zahřívá při zpětném toku 2 dny. Směs se koncentruje vc vakuu a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu za použiti FtOAc/hcxauy (30:70) jako eluentu a získá sc sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka: MS m/z 394 (Ml I ).

Příklad 2

l-(2-Aminoethyl)-4-“(2-2-izopropyloxyfenyl)piperazin (sloučenina 2)

Roztok sloučeniny 1 (7.5 g 19 mmol) v EtOH (70 ml) se míchá 10 minut při teplotě místnosti. 2o Přidá se methyIhydrazin (20 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 2.5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a vzniklá pevná sraženina se odstraní filtrací. Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu, která sc použije bez dalšího čištění: MS m/z 264 (MH ).

Příklad 3

O j^N^CO₂t-Bu l-terc.Butoxykarbonylmethyl-2-piperidon (sloučenina 3)

95% hvdrid sodný (1.67 g, 66 mmol) se přidá při teplotě 0 °C k míchanému roztoku 6 valero3o laktamu (5,95 g, 60 mmol) v toluenu (100 ml) a vzniklá suspenze sc míchá 1 hodinu. Potom se přidá po kapkách tcrc.bulylbromacetát (8.86 ml. 60 mmol) a reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 10 hodin. Přidá se nasycený vodný NH₄Cl a vzniklá organická vrstva sc promyje postupně solankou a IEO. Spojené organické vrstvy se suší (Na₂SO₍) a koncentrací ve vakuu se získá sloučenina 3 jako olej.

-9CZ 298217 B6

Příklad 4

O jAl^CO₂H l-Karboxymethyl-2-pipcridon (sloučenina 4)

Kyselina trifluoroctová (15 ml) se přidá k míchanému roztoku sloučenin) 2 (12.93 g. 61 mmol) v methyl ctích loridu (30 ml) pod dusíkem. Směs se míchá 4 hodiny a koncentruje sc vc vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka: MS m/z 158 (MH ).

to Příklad 5

N-1Ethy 1- 2 -(2-izopropyloxyfěnvl)pipcraziiM-y!)]-[ 1 '-(2 oxypiperidinyl)]acctamid (sloučenina 5) i? Roztok sloučeniny 2 (3.61 g, 23 mmol) v mcthylenchlorídu (10 ml) se přidá k roztoku sloučeniny 4 (5,0 g, 19 mmol) v methvlenchloridu (10 ml). Potom sc přidá PyBroP (10,72 g. 23 mmol), DMAP (3,85 g, 31 mmol) a N-methylmorfolin (2.53 ml, 23 mmol) a směs sc míchá při teplotě místnosti pod dusíkem 10 hodin. Vzniklá smě sc promyje jedním dílem hydrogenuhličitanu sodného, solankou a vodou. Spojená organická vrstva se suší (Na₂S()₄) a koncentruje se ve vakuu.

Zbytek se čistí MHLC na silikagelu za použití směsi EtOAc/McOH/triethylamin (90:5:5) Jako eluentu a získá sc sloučenina uvedená v názvu jako olej: MS m/z 403 (MIL). Zpracováním izolované sloučeniny ekvimolárním množstvím kyseliny citrónové a ethylacctátu dává c drátovou sůl sloučenina uvedené v názvu jako pevná látka.

Příklad 6

N [Ethyl—2—(2—izopropyloxyfcnyI)piperazin-^l-yI)] -N-mcthyl [ I(2-oxypiperidinyI)]aeetamid (sloučenina 6) ?>(|

Hydrid sodný (95% těch. 10,6 mg. 0,44 mmol) se přidá při 0 °C k míchanému roztoku sloučeniny 5 (140.5 mg, 0,35 mmol) v TI IP (5 ml) a vzniklá suspenze se míchá 30 minut. Po kapkách se přidá methyljodid (0.37 mmol) a směs sc míchá přes noc při teplotě místnosti. Zbytek sc koncentruje ve vakuu, rozpustí sc v ethy láce tátu a promyje se postupně vodným nasyceným roztokem jb chloridu amonného, solankou a vodou. Spojená organická vrstva se suší (Na-SOj) a koncentruje se vc vakuu a získá sc sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka: MS m/z 417 (MH ).

- 10(..7. Z9SZ17 BĎ

Biologické příklady

Biologická aktivita a selektivita sloučenin podle vynálezu byla demonstrována následujícími in vitro zkouškami. První zkouška testovala schopnost sloučenin obecného vzorce I vázat se 5 receptory vázané na membránu al_a-AR. alb AR a uI_í(-AR.

Příklad 14

Byly publikovány DNA sekvence tří klonovaných lidských subtypů ul-AR. Navíc, klonovaný cDNA byla cxprimována jak dočasně v buňkách COS, tak stabilně v různých savčích buněčných liniích (HeLa. LM (tk-). C'HO. fíbroblast rat-1) a bylo zjištěno, že si udržuje aktivitu radioligandovc vazby a schopnost kopulace na fosfoinositidovou hvdrolýzu. Použili jsme publikované informace o sekvenci DNA k návrhu primerů pro použití v amplifikaci RT-PCR každého subtypů 15 k získání klonované cDNA. Z komerčně dostupných zdroiíi se získal lidský A+ RNA a zahrnovaly vzorky híppocampu a vzorky prostaty, zdroje, které jsou citovány v literatuře. Pro prvotní průzkum sc použila radioligandová vazebná zkouška, která zahrnuje membránové preparáty z buněk exprimujících individuálně klonovaných receptor cDNA. Radioznačené ligandy s vazebnou aktivitou na všechny tři subtypy (neselektivní) jsou komerčně dostupné ([1251]—

2o IH’AT, [3H]-prazosin.

Každý subtyp receptoru α- 1 byl klonován z poly+ RNA standardní metodou RT PCR. Použily se následující zdroje polyA+ RNA pro klonování subtypů receptoru al: al_a-AR, lidský hippocampus a prostata. <xl|, AB. lidský hippocampus, cd_d-AR, lidský hippocampus. Výsledné cDNA 2? se klonovala na savčí expresní vektor pcDNA3 (Invitrogen Corp., San Diego CA). Každá CNA byla uspořádána pro verifikaci a ke stanovení možných mutací zavedených během amplifikace. Každá odchylka ve sekvenci od publikovaného konsensu pro každý receptorový subtyp byla korigována mutagenezí směrovanou na příslušné místo.

Tři subtypy cd-AR (a. b. d) byly transfektovány do buněk COS za použití standardního DEAEdextranovcho postupu s clilorochinovým šokem. V tomto pokusu byla každá miska (100 mm) s tkáňovou kulturou očkována 3.5 x 10⁽‘ buněk a transféktována s 10 (tg DNA. Přibližně 72 hodin po transfekci byly buňky sklizeny a připravily se membrány (OS. Transfektované buňky COS 7 25 desek (100 mm) byly seškrábány a suspendovány v 15 ml I E pufrn (50 mM Tris HCL 5mM 35 EDTA, pH 7.4). Suspenze byla narušena v homogenizéru. Potom byla odstředěna při 34 500 x g po dobu 20 minut při teplotě 4 °C\ Pelety se znovu suspendovaly v 5 ml TNE pufru (50 mM TrisI ICL 5 mM EDTA. 150 mM NaCI, pH 7.4). Vzniklý membránový aparát byl alikvolní a uchovával se při -70 °C, Proteinová koncentrace se stanovila následnou membránovou solubilizací s TritonemX-100.

4(1

Schopnost každé sloučeniny vázat se ke každému ze subtypů al-AR byla posouzena v receptorové vazebné zkoušce. [1251]- 11EAT a neselektivní bl-AR ligand se použijí jako radioznačený ligand. Každá jamka z 96-jamkové plotny obsahovala: 140 μΐ. TNE, 25 μΙ [1251J-IIEAT zředěný v TNE (50 000 cpm; finální koncentrace 50 pM), 10 μ| testované sloučeniny zředěné 45 v DMSO (finální koncentrace 1 ρΜ-Ι0μΜ). 25 ml COS buněčného membránového preparátu exprimujícího jeden ze tří subtypů cd-AR (0,05-0,2 mg membránového proteinu). Plotna sc inkubovala 1 hodinu při teplotě místnosti a reakční směs se filtrovala před filtrační desku Packard GF/C. Filtrační plotna se sušila 1 hodinu ve vakuové peci. Do každé jamky se přidala scintilační kapalina a filtrační plotna se hodnotila v scint i lačním čítači Packard Topcount. Data se analy/o5d váli za použití software GraphPad Prism. Tabulky A a B uvádějí seznam hodnot IC₅₍₎ vyjádřených nanomolární koncentrací pro vybrané sloučeniny podle vynálezu ve všech reccptorových subtypech.

CL Z70Z1/ 86

Tabulka A

Slouč.		A	R.	Ra	m	rt 13-AR	a1b-AR	<t1d-AR
5‘	i-prop	CH;	H	H	3	8.7	46120	372
6	Lprop	CH;	CH,	H	3	53	763900	650
7	i-prop	CH;	CH;CHCH;	H	3	103	172500	372
8	i-prop	CH;	CH;(C)CH₃	H	3	237	170200	358
9	i-prop	CH;	CH₂Ph	H	3	88	4226	348
10	i-prop	CH_?	H	CO;C;Hs	2	20	26310	260
11	i-prop	CH;	H	H	4	18	3536	505
12	CHj	(CH;)₂	H	H	3	98	109000	30530

indikuje citrátovou sul

Tabulka B

i-prop CH? H 3

1932 189

Příklad 15 io

Antagonistická účinnost vybraných sloučenin obecného vzorce l se demonstrovala následovně:

Vazba agonistu na al-AR způsobí aktivaci PLC přes Ci proteinový kopulačni mechanizmus (Minncman a Esbenshade, 1994). PLC kata lyžuje hydrolýzu fosfatidyl inositol 4.5- bifosfátu (PIP2), generací dvou druhotných matricových molekul, inositol 1,4,5—tr i fosfátu (IP3) a diacyl15 glycerolu (DAG) s konečným výsledkem mobilizace intracelulárních vápníkových zásob. Látky.

které projevovaly aktivitu v primární zkoušce, tím. že selektivně inhibovaly vazbu radioligandu k aL_t-AR sc hodnotí na schopnost antagonizovat mobilizaci cytosolického vápníku v buněčných liniích stabilně cxprimujících jednotlivých rcceptorové subtypy.

Příprava stabilních buněčných linií exprimu jících každý receptorový subtyp: Alfa 1 adrcncrgickc receptorové subtypy (a, b. d) ve vektoru pcDNA3 sc transfektují do HEK (lidská embryonická

L /. ZV»Z1/ 156 ledvina) buněk za vzniku receptor exprimujících buněčných linií. Transfekec se provede za použití kationtového lipídovcho činidla DMR1E-C (GibcoBRL) smíchaného s 2-3 pg DNA a redukovaného sérového media 0PT1-MEM1 (GibcoBRL). Buňkv v 100 mm tkáňových kulturních plotnách se pokryjí komplexem iipid-DNA a i n ku bují se při 37 °C, 5% CO₂ po dobu 5 až 6 hodin. Potom se přidá sérum obsahující růstové medium a buňky se inkubují dalších 48 hodin.

Potom sc každá plotna rozštěpí do selekčního média obsahujícího 250. 300 nebo 350 pg/ml antibiotika G418 (gcnelicin). Plotny se živí každé 4 dny vhodným selekčním médiem. Po přibližně 3 týdnech se kolonie seberou pro každý subtyp ze selekčních ploten obsahujících 300 pg/ml G418. Kolonie se expandují a zmrazí. Dvanáct buněčných linií každého subtypu sc sleduje na iíi vazbu alfa 1 adrcncrgického receptoru za použití cel o buněčné vazebné zkoušky. Pozitivní kultu ryse následně analyzují za použití vápníkové mobilizační zkoušky .

Buňky HEK 293 cxprimující lidský czla-AR sc zpracují trypsinem a promyjí se jednou s HBSS. Buněčné pelety se znovu suspendují v HBSS s 0.05% BSA na 1 až 5 x I0⁶ buněk/ml. Polom se 15 k buněčné suspenzi přidá 5 mM roztok Fluo 3 (ve 2/3 obi DMSO a 1/3 nhj, nh.ironové kyseliny) za vznikli finální koncentrace Fluo-3 5pM. Potom se buňky inkubují mírným kolébáním ve tmě při teplotě místnosti po dobu I hodiny. Po inkubaci se buňky promyjí 3x HBSS a znovu se suspendují v HBSS s 1,25 mM CaCF na 0,7 x 10° buněk/ml. Buněčné alikvoty (100 μΙ) se pipetují do každé jamky 96-jamkové mikroplotny. Potom se zavede při teplotě místnosti vápnilo ková mobilizace s norepinefrinem (10 μΜ). Dvě minuty před zkouškou se přidají k buňkám antagonisty za využití pipetovacího zařízení pro 96-jamek. Poté se přidá agonist a íluorescentní signál sc sleduje po dobu 2 až 3 minut za použití FI.IPR (Molccular Devices, USA). Sloučenina 5 inhibujc mobilizaci cytosolického vápníku na IC50 při 99 μΜ.

Příklad 16

Antagonistická účinnost a selektivita sloučenin podle vynálezu pro prostatové tkáně ve srovnání s aortovými tkáněmi a rovněž jejich antagonisty se demonstruje následovně. Kontraklilni odezva 30 krysí prostat i cké tkáně a krysí aortové tkáně se zkoumá v přítomnosti a nepřítomnosti antagonistických sloučenin. Jako indikace selektivity antagonismu, účinky testované sloučeniny 11a vaskulární kontraktilitu hladké tkáně (al_h/AR a alj AR) se porovnávají s účinky na prostatický hladký sval (al_:-AR)· Proužky prostatické tkáně a kroužky aorty se získají ze samců krys Long Evans o hmotnosti 275 g a usmrcených červíka lni dislokací. Prostatické tkáně se umístí pod tenzi 35 1 g v 10 ml lázni obsahující fosfátový pufrový fyziologický roztok pH 7.4 při 32 °C a izometrická tenze se měří silovým převodníkem. Aortová tkáň sc umístí pod tenzi 2 g v 10 ml do lázně fosfátového fyziologického roztoku pH 7,4 při teplotě 37 °C. Měří se schopnost testované sloučeniny snižovat norefedrinem zavedenou kontraktilní odezvu na 50% (IC%). Sloučenina 5 inhibuje kontraktilní odezvu v aortové tkáni na IR^₁₍ použitím 31,9 μΜ a v prostatové tkáni na IC’50 použitím 1,3 μΜ.

Příklad 17

Vybrané sloučeniny podle vynálezu se testují na svojí schopnost antagonizovat fenvlefrinem (PE) zavedené zvýšení intrauretrálního tlaku u psu. Selektivita těchto sloučenin se demonstruje porovnáním jejich účinku na ΙΈ indikované zvýšení středního arteriálního tlaku (MAP) u psa,

Samci malého stavěcího psa sc anestelizují a cévkují k měření intrauretrálního tlaku (1UP) 50 v prostatické močové trubici. Střední artcriální tlak (MAP) se měří za použití katétry umístěné ve femorální arterii. Psúm se na počátku podá šest i.v. bol usových dávek (1 až < 32 mg/kg) feny lei řinu (PE) ke stabilizaci kontrolní agonistovc křivky dávka agonistu-odezva. IUP a MEP se zaznamenají po každé následující dávce dokud se IUP nevrátí na základní hladinu. Psúm se potom podá i.v. bolusová dávka antagonistovc sloučeniny, následovaná i.v.PE stimulu vzestup- 13 ných dávek jak je uvedeno v kontrolní agonistovc křivce dávka agonistu-odezva. Zaznamená se

IUP a MAP měření následující každý PE stimul. Antagonistická sloučenina se zkoumá v dávkovém rozsahu 3 až 300 pg/kg v polovičních inkrementech. Interval mezi dávkami antagonistu je aiespon 45 minut a provedly se tři experimenty na dávku pro každou testovanou sloučeninu. Graf uvedeny dále zobrazuje střední procentuální redukcí v IUP a MAP pro sloučeninu 5 až 12.

Dávka (pg/kg) i.v.

Účinky sloučeniny 5 na IUP a MAP při 10 pg/kg PE u psů

JJ

O)

V

Q) &

Λ⁶

Dávka (pg/kg) i.v.

11)

Účinky sloučeniny 5 na IUP a MPA při 10 pg/kg PE u psů

IUP

MAP

Odkazy

Breslin D. I ields DW. Obou T-C\ Marion DN, Kane VI. Vaughan ΕΓ). and Eclsen D (1993) Medical management oí benign prostatic hyperplasia. a caninc model comparing the in vivo cíTícacy of alpha-l adrenergic antagonists in the prostatě. .1. Uril. 149: 395-399.

Bruno JE. Whitlaker J. Song J. and berelowitz M. (1991) Molccular cloning and sequencing of a cDNA eneoding a huinan cz IA adrenergic receptor. Bioehem. Biophvs. Rcs. Commun. 179: 1485 1490.

- 14CZ Z98Z17 Bb

Bylund DB, Eikenberg, DC, Hieble JP, Langer SZ, Lefkowitz RJ. Minneman KP, Molinoff PB,

Ruffolo RR, and Trendelenburg U (1994). IV. Intemational Union of Pharmacology nomenclature of adrenoceptors. Pharmacol. Rev. 46: 121-136.

;í 5 Carruthers SG (1994) Adverse effects of a 1-adrenergic blocking drugs. Drug Safety 11: 12-20. (

Faure C, Gouthier C, Langer SZ, and Graham D (1995) Quantification of al-adrenoceptor ’ subtypes in human tissues by competitive RT-PCR analysis. Biochem. Biophys. Res. Commn. 213:935-943.

¹⁰

Flavahan NA and VanHoutte PM (1986) α-Adrenoceptor classification in vescular smooth muscle. Trends Pharmacol. Sci. 7: 347-349.

Ford APDQ, Arredondo NF, Blue DR, Bonhaus DW, Jasper J Dava MS, Lesnick J. Pfister JR,

Shieh IA, Vimont RL, Williams RJ, McNeal JE, Stamey TA, and Clarke DE (1996) RS—17053 (N-[2-(2-Cyclopropylmethoxyphenoxy)ethyl]-5-chloro-a, a-dimethyl-lH-indole-3-ethanamíne hydrochloride), a selektive al A-adrenoceptor antagonist, displays low affinity for funkcitonal αΐ-adrenoceptors in human prostatě: Implications for adrenoceptor classification. Mol, Pharmacol. 49: 209-215.

Forray C, Bard JA, Wegzal JM, Chiu G, Shapiro E, Tang Ř, Lepor H, Hartin PR, Weinshank RL, Banchek TA, And Gluchowski C (1994) The αΐ-adrenergic receptor that medioates smooth muscle contraction in human prostatě has the pharmacological properties for the cloned human ale subtype. Mol Pharmacol. 45: 703-708.

Gormley G, Stones E, Bruskewitz RC et al., (1992) The effects of finasteride in men with benign prostatic hyperplasia. N. Engl. J. Med. 327: 1185-1191.

Hatano A Takahashi H. Tamaki M. Komeyama T. Koizumi T, and, Takeda M (1994) Pharma30 cologica evidence of distinct al-adrenoceptor subtypes mediating the contraction of humanprostatic urethrea and peripheral artery Br. J. Pharmacol. 113: 723-728.

Harrison JK, Pearson WR, and Lynch KR (1991) Molecular characterization of al- and αΐ-adrenoceptors. Trensd Pharmacol. Sci. 12: 62-67.

Hieble JP and Caine M (1986) Etiology of bening prostatic hyperplasia and apolroaches to -----------------_^phamnacological.management._Eed._Proc. 45: 2601-2603. ______.

Hirasawa A, Horie, K. Tanaka T. Takagaki_ K.jÝlurai M. Yano J. and Tsuj imoto G_( 1_993)

Cloning, functional expression and tissue distribution of human cDNA for the alc-adrenergic receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 195: 902-909.

Holek CM, Jonec CHM, and haeusler G (1983) Differential interactions of clonidine and methoxamine with postsynaptic α-adrenoceptors of rabbit main pulmonary artery. Cardiovasc.

Res. 5: 240-248.

Lepor H and Rigaud G (1990) The efficacy of transurethral resection of the prostatě in men with moderate symptoms of prostatism. J. Urol. 143: 533-537.

Lepor H, Auerbach S, Puras-Baez A et al, (1992) A randomized, placebocentrolled multi-center study of the efficacy and safety of terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia.

J.Uro. 148: 1467-1474.

-15I /. Z5f»Z 1 / Βό

Lepor Η (1995) α-Blockade for benign prostat ic hyperplasia (BPH) J. Clin. Endocrinol. Metab.

80: 750-753.

Marshaii í. Buřt RP, Andersson PO. Chapple ČR. Greengrass PM, Johnson Gl. and Wilie MG 5 (1992) Human «1 adrenoceptor: functional characterisation in prostatě. Br. J. Pharmacol. 107 (Proč. Suppl. Dcc.): 327P.

Marshaii I. Buřt RP. and Chapple CR (1995) Noradrenaline contraction for human prostatě mediated by al A-(al A-(alc-)adrenoccplor sublype. Br. J. Phrmacol. 115: 781 786.

Id

Mcbust WK, Holtgrewe 1IL, Cockctt ATK. and Peters PC (1989) Transurethral prostatectomy: immediate and postopcrative complication: A cooperative study of 13 participation institutions cvaluating 3,885 patients .1. IJrol. 141: 243-247.

Minneman KP, Han C and Ábel PW (1988) Comparison of π 1-adrenergíc receptor subtypes distiguished by chloroethylclonidine and WB4101. Mol Pharmacol. 33: 509-514.

Minneman KP and Esbenshade TA (1994) al-Adrenergic receptor subtypes. Annu. Rcv. Pharmacol. Toxicol. 34: 117-133.

Morrow Al. and Creese I (1986) Characterization of al-adrcncrgic receptor subtypes in rat brain: A recvaluation of [31 []WB4101 and [3H]prazosin binding. Mol. Prhamacol. 29: 321-330.

Muramatsu I (1992) A phannacological perspcctivc of al adrenoceptors: subclassification and 25 functional aspects, in a-Adrenoecptors (Fujívvara M, Sugiinoto 1. and Kogurc K, eds.). Excerpta

Mecida Ltd.. Tokyo, 193 202.

Muramatsu 1, Oshita M, Ohrnuta T. Kigoshi S. Akino H. Gobora M. and Okada K (1994) Pharmacological characterization of α 1-adrenoceptor subtypes in the human prostatě: functional ?(i and binding studíes. Br. .1. IJrol. 74: 572 577.

Oesterling JE (1995) Benign prostatic hyperplasia. Mcdical and minimally invasive treatment options, N, Engk J. Med. 332: 99-109.

Pricc Dl. Letkowitz RJ, Carol MG. Berkowitz D. adn Schwint DA (1994) Localization of mRNA for three distince al-adrcnergic receptor subtypes in human tissues: implicalions for human α-adrencrgic physiology. Mol. Pharmacol. 45: 171-175.

Ramarao CS. Kincadc Denker JM, Perez DM, Gaivin RJ. Riek RP, adn Gaham RM (1992) ίο Genomic organization and expression of the human al B-adrenergic receptor. J. Bioll Chem., 267: 21936-21945.

Schwinn DA. Johnston Gl. Page SO. Mosley M.I, Wilson Klk Worman NP. Campbell S, Fidock MD, Furness I..M, Parry-Smith DJ, Peter B. and Bailey DS (1995) Cloning and pharmacological 45 characterization of human alpha-1 adrencrgic receptors: sequence correction and dircct comparison with other species homologues. JPET 272: 134 142.

Weinbcrg DH. Irivedi P. 4'an CP. Mitra S, Perkins Barrw A, Borkowski D. Strader CD, and

Bayne M (1994) Cloning, expression and characterization of human a adrencrgic receptor al A. 50 al B, and alC. Biochem. Biophvs, Res. Commun. 201: 1296 1304.

Weis KA, Epstein RS, Huse DM. Deverka PA and Oster G (1993) The costs for prostatectory for bening prostatic hyperplasia. Prostatě 22: 325-334.

- 16cz zvazi / Bt»

Wennberg JE, Ross N. Sóla U. Schori A. and Jaffc R (1987) Use of claims dala systcms to evaluate health care outcomes: mortality and reoperation following prostatectomy. JAMA

257: 933-936.

Yamada S, Tanaka C. Kimura R. and Kawabe K (1994) Alpha 1 adrenoccptors in human prostatě: charactcrization and binding characterislics of alnha 1-antagonists. Life Sci. 54: 1845-1854.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Arylsubstituovaný piperazin obecného vzorce 1 Ri \ 0 / ^2 d

kde n je 1 až 6,

Ri znamená C] (.alkyl, fenyl, substituovaný feny l kde fenylové substituenty jsou nezávisle vybrány z jedné nebo vicc skupin, kterými jsou C| .alky L Ci .alkoxy a halogen, fenylCi .alkyl nebo substituovaný fenvlC] .alkyI, kde feny lové substituenty jsou nezávisle vy brány z jedné nebo více skupin, který mi jsou C| .alkyI, C[ .alkoxy a halogen:

R₂ znamená vodík. C| (.alkyl, CS .alkenyl, C> .alkinvL fenvlC₍ .alkyl, nebo substituovaný fenvl C) .alkyl kde fenylové substituenty jsou nezávisle vybrány z jedné nebo \íce skupin, kterými jsou C| .alkyl, Cj .alkoxy a halogen;

E znamená skupinu vzorce m

R; je vodík. Cj ₆alkyl nebo kyslík.

přičemž když R« je kyslík, čárkovaná vazba znamená vazbu a je-li R: C j _f;ilkyL čárkovaná čára není přítomná:

R₄ znamená kyslík, vodík, Cj «alkyΊ, formyl. karboxy. (j «alkyIkarbonyl. C| «alkoxykarbonyl fcnylCi «alkoxy, substituovaný fenylCi «alkoxy kde fenylové substituenty jsou nezávisle vybrány z jedné nebo více skupin, kterými jsou C| «alkyl. Cj «alkoxy a halogen, amido a substituovaný amido kde dusíkaté substituenty jsou nezávisle vybrány z jedné nebo více skupin, kterými jsou vodík, C| «alkyl. Cj «alkoxy a hydroxy, přičemž pokud R₄ znamená kyslík, pak čárkovaná čára znamená vazbu a jestliže Rj je jiný substituční, není čárkovaná čára přítomná:

R« znamená vodík. Cj «alkyl, nebo společně s R« tvoří cyklohexanový. cyklopen lanový nebo cyklopropanovy kruh:

R_ó znamená vodík, Cj «alkyl nebo společně s R« tvoří cyklohexanový, cvklopcntanový nebo cy klopropanovy kruh:

a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
2. Arylsubstituovaný piperazin podle nároku I. kde R| znamená Cj ₆alkyl, n jc 2 až 4 a R₂ je vodík. Cj ₍₎alkyl nebo C₂ ^alkcnyl.
3. Arylsubstituovaný piperazin podle nároku 2, kde E znamená skupinu vzorce
4. Arylsubstituovaný· piperazin podle nároku 2, kde R, jc kyslík a R_f je vodík, (j «alkoxykarbonyl nebo kyslík.
5. Ary lsubstituovaný piperazin podle nároku 4, kde R,₍ je vodík a E je skupina vzorce
6. Arylsubstituovaný piperazin podle nároku 5, kde m jc 2 až 5.
7. Arylsubstituovaný· piperazin podle nároku I vybraný ze skupiny sestávající z

N [ethy 1-2-( 2-izopropyloxy fenyl)pipera/in-4-yl)] [ 1(2—oxy piperidinyI)]acetamidu.

- 18 CZ 298217 B6

N—fethy l—2—(2—izopropyloxyfenyl )piperazin-^4—y I)]—N—methyl - [ I(2—oxypiperidiny 1 )]acutamidu, a

N -[ propy 1-3-í 2- i zopropy I oxy fe ny I )p i pcraz i π-4-y 1)]-[ Γ-( 2-oxy p i per i d i nyl)] ace t a m i d u nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
8. Arylsubstituovaný piperazin podle nároku 1. kterým je N-[ethyl-2-(2-i/.opropyloxyfenyl)piperazin- 4-ví]-[ 1'-(2-oxvpiperidinyl )]acetamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul.
9. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c i se tím, že zahrnuje a ryl substituovaný io piperazin obecného vzorce I podle nároku I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, žc /ahrnuje arylsubstituovaný piperazin podle nároku 6 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo
11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje aryIsubstituovaný piperazin podle nároku 8 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
12. Arylsubstituovany piperazin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky při20 jatelná sul pro použití v účinné dávce pro léčbu nemoci zprostředkované a l_a adrenergickým receptorem.
13. Arylsubstituovaný piperazin podle nároku 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul pro použití v účinné dávce pro léčbu nemoci zprostředkované a- l_d adrenergickým receptorem.
14. Arylsubstituovaný piperazin podle nároku 8 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití v účinné dávce pro léčbu nemoci zprostředkované a-l_a adrenergickým receptorem.
15. Arylsubstituovaný piperazin podle nároku 13. kde orálně účinná dávka jc 0.01 až 100 mg/kg 3i) denně.
16. Arylsubstituovaný piperazin podle nároku 15, kde orálně účinná dávka jc 0.05 až 1 mg/kg denně.
17. Arylsubstituovaný piperazin obecného vzorce 1 podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití v účinné dávce pro léčbu benigní prostatické hyperplasie.
18.

Arylsubstituovaný piperazin obecného vzorce 11

4(1 kde n

znamená rozvětvený C_{2 ()}alkyl, lenyl.

substituovaný lenyl

- 19gz. zvazi / «ο kde feny love substituenty jsou nezávisle vybrány z jedné nebo více skupin obsahující Ci .alky I. C, <alkoxy a halogen, feny IQ -alkyl nebo substituovaný fenylCj .alkyl kde fenylové substituenty jsou nezávisle vybrány z jedné nebo více skupin obsahující C] ₅alkyk Q ₅alkoxy a halogen:

R- znamená terc-butoxy karbony Iskupinu nebo benzyloxykarbonylskupinu.
19. Arylsubstituovaný piperazin podle nároku 18, kde n je 2 až 4 a R, je rozvětveny Q_₍,alkyl.
20. Arylsubstituovaný piperazin podle nároku 18, kde R je vodík nebo terc-buioxykarbonylskupina,
21. Ary Isubstituovaný pi perazi n pod Ic nároku 18. vy bra ný ze skupí ny sestá vaj íc í z

I —(2 aminoethy 1)-4-(2 2-izopropyloxyfenyl)piperazinu, l-(3- aminopropyipUQ 2-izopropy loxyfeny l)piperazinu a

I -(4 ani i nohu ty 1 )-4- (2 2 - i zopropy I oxy lě ny I )p i pe raz i n u.
22. Arylsubstituovaný piperazin podle nároku 18. kterým je I —(aminoethyI)—4—(2—2- izopropyloxyfenyl)piperazin.