TW442287B - Organoleptically acceptable oral pharmaceutical composition comprising the S(+)1,8-diethyl-1-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b] indole-1-acetic acid (Etodolac) - Google Patents

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ΛΛ22Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 B7五、發明説明（，） 本發明傜關於艾特多拉克，亦己知為艾特多拉克酸之 新穎配方。更恃定言之，本發明傜關於使用S(+)_艾特 多拉克之官能可接受性口服配方。用於此目的，官能可 接受性化合物，物質及配方為該等可接受接受者口腔味 覺受體且通常為接受者之烕官，尤指味跫感官所能接受 者。更待定言之，本發明之官能可接受性配方為該等中 S( + )-艾特多拉克成分不具一般由艾特多拉克消旋混合 物引起之不良苦味箸β 發明哿景 艾特多拉克為在動物模型中顯現抗炎，鎮痛，及解熱 活性之非類固醇類抗炎藥（NSAID)。艾特多拉克之機轉 如其他NSAIDs者未能完金被理解，但咸信與前列腺素生 合成之抑制相關。目前艾待多拉克由Wyeth-Ayerst Laboratories以Lodine®鍵劑與曝囊之型式上市，其 煤利用艾恃多拉克之消旋混合物。 USP 3,939, 178(Demerron等人）教示及申請特定呢喃 并〔3 , 4 - b ]吲呤及硫哌喃并〔3 , 4 - b〕吲,其包括 1〇(111^€>錠劑及瞟囊之（±1,8-二乙基-1，3,4,9-四氫哌 喃并〔3 , 4 - b〕吲呤-卜醋酸成分。 USP 4,710，511(Wooley)掲示使用艾持多拉克組成物 抑制關節黏連以治療關節炎之方法。ϋ S P 4 , 7 4 2，0 7 6教 示使用如此化合物以降低風濕因子血液含量之方法。 USP 4,966,768(Michelucci等人）掲示艾待多拉克之持 鑲釋放型，其含有基本成分艾特多拉克，羥丙甲基纖維 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ΛΛ?2Β7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印裝 ?} ι ：Λ五、發明説明（> ) 素，乙基繼維素及釋放速率修飾劑如二元磷酸納，羥丙-氧基含量約7.0%至8.6%重童比之羥丙甲基纖維素。 HeBerson於 Journal of Medicinal Chemistry, 1983 ,Vol,2B, No. 12.ρρ. 1778-1780中掲示由生化及藥理試 驗顯示實質上所有之艾特多拉克效用係由S(〇鏡像異構 物所産生。 PCT申請案V 0 93/ 17680教示利用光學純R(-)艾恃多拉 克治療疼痛之方法及紐成物^ WO 93/1768Q指出光學純 R(-)艾特多拉克實質上降低由投予艾特多拉克消旋混合 物産生之持定負作用。 因艾待多拉克之不良，苦味，其在不具某種型式之塗 層或蔽味情況下未完全用於會便艾特多拉克艾持多拉克 接觸接受者味蕾之許多配方中。因此，本發明提供含有 未經塗層及掩蔽之艾特多拉克作為活性成分之官能可接 受性配方偽重要的。製備本發明配方而不需額外塗覆艾 特多拉克成分或將味道掩蔽成分混入配方之調配步驟亦 是重要的。 發明説明 艾恃多拉克為化學上稱為（土）1-8 -二乙基-1,3,4,9-四氫哌喃并〔3 , 4 - b〕吲呤-1 -醋酸、亦己知為艾持多拉 克酸之哌喃羧酸，其結構式如下： --------f裝------訂------.4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國阐家橾率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） • Ζ ,f' V.;.. Α7丨在i充 B7 --- 五、發明説明（ί )

及目前由Wy.eth-Ayerst Laboratorise(美國家庭産品 公司之部門，P.A.Box 8299,费城，PA1910I)。艾持多 拉克為經業界證實顯現抗炎，鎮痛及解熱活性之非類固 醇抗炎藥。艾待多拉克可藉由業界已知之方法裂備如該 等於USP 3,939,178(Demerson等人）所揭示者，其併於 此以供參考。艾持多拉克之消旋物亦可藉由業界已知方 法解析。例如，該等可如USP 4,520,203(Abraham等人} 掲述，ϋ由以（〇 -辛可寧（cinchonine)使非鏡像異構物 鹽結晶而取得總産率81%,約100%鏡像異構物純度之 ( + )-艾待多拉克，並回收（ + )-辛可寧/ Ϊ濟郎t央樣#ai?te:x消費合作杜印敦 (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 已發現艾待多拉克之右旋或S( + )型式，S( + )l,8-二乙 基-1，L 4 , 9 -四簋哝喃并〔3 , 4 - b〕吲FS - 1 -乙酸（於此亦 稱為艾待多拉克之優良異構物（eutoner)或艾持多拉克 優良異構物（entoaer))不含消旋艾特多拉克之不良，苦 味4因此，目前了解及認為在本發明範圍内，使用贲質 上不含R(-)型，較佳不含R(-)型之艾特多拉克S( + )立體 異構物能庠生口服用^藥及官能可接受之各種艾恃多拉 克配方。 本紙乐尺度通用中固®家榇準（CNS M4規格（2丨0X297公釐） 鯉濟部中央標準局员工消費合作社印裝 ΑΛ2287_er_ 五、發明説明（4 ) 不僅由此知識可提供熟習技藝人士製得官能可接受性 艾特多拉克配方之能力，亦可在不箱塗覆或味道掩蔽艾 特多拉克之額外步驟而達到此目的，許多情況下，塗覆 »_物質之技術是不完善的，因而使一部分問題化合物 接近味普。況且，在可能産生咀瞄之配方中，牙齒的磨 碎作用可刺破配方中經塗覆之經塗覆粒子而釋出某些具 有不良味道之物質。藉由起始於可接受性味道質成分， 本發明配方消除不可預期地釋出不令人偷悦物質之機會 。此改良不僅改善市場綃售之適合性亦降低如此配方之 製造成本，同時亦可改善接受者對處方劑服法之接受性。 鑑於此知識，本發明包含官能可接受性口服配方，.其 單獨包含資質不含Μ-)型，較佳不含κ(-)型之s( + )之體 異構物或與其他官能及醫_可接受性成分併用〇此等口 服配方包括該等可口职投予之配方，其中配方之活性成 分及其他成分通常可為接受者之味煢及/或嗅覺受醒接 受者。如此之配方包括，但不限於官能可接受性艾特多 拉完液醑分散液，懸浮液，乳液，糖漿，曝體，香袋， 錠劑（包括晡錠，頬含錠及舌下錠），粉劑或顆粒組成物 ，泡睫配方，扁囊劑，鍵劑（troches)或糖錠（lozenges) ，糊劑，泡沫，潔齒劑及凝膠。因^4〇3用於獸翳學上 ，為動物官能可接受性配方，特別陪伴型動物如貉及狗 ，可於本發明範圍内製得。 於最簡單之型式中，本發明包含官能可接受性艾特多 拉克配方，其單播包含艾特多拉克®良異構物。本化合 -6 - 本紙張尺度適用中國®家標率（CNS )八4規格（2丨Ox297公嫠） .,W裝 方 (請先H讀背面之注意事項再填寫本貫) γ 4 A2 ' A7 B7 五、發明説明（ί ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 。之用後途 童與於二血 市該體應有 05|劑§ ] I 用服服而關 足 2 限烯壞 前。個量之 4 績 之«ο 解口 起-相 含於不丁抗 目用因劑得 在持心物20 舒物一中料 亦介但反異 以使可療觀 示生 構30量 之藥料物飲 C方佳 ，·， 可量 D 治者 顯産 異 劑 述助飲食或好配較括酸酸 物劑AT始受 已痛 克 始 所 S 或至關喜明，包果胺 成與NS起接 克疼 拉 h 起 克以體投相所發下酸蘋冬 組式他之依 拉性ft多 為 拉用液.物品童本以性，門 之方其糖後 多急 持 Q 可 多與他構食孩之 7 受酸天 物之如推之 特對 艾00量 特可其異等是物在接石， 構議克’.， 艾， 括1’劑 艾亦或良此別構持可酒酸 異建拉此者 予後 Q 包至克 -就，奶優。待異維藥，血 良所多因效。投童20方高拉 7 界物牛將品，良值醫酸壞 優囊特。有量人劑在配至多 -業構，括食者優PH之檬抗。克膠艾化者劑年克及明低待 為異料包該受克之方檸，酸拉與解變受整中拉解發更艾 作良飲可用接拉方配如酸二多劑理之接調至多舒本或薦 以優涼予食多多配等酸二 丁 特錠士 應數來輕特狀。克推 用之清投式很特使此用己及艾<E>人反多用年艾症解毫之 服克，易方為艾分於食，酸含ne藝現大作，一之舒10方 獨拉汁簡常予含成用之酸胺明di技顯對面康單時之至配 單多果他正投佳性。用乳麩發L0習而能負健之小時低明 可待，其以之較酸間常，，本上熟同可及於克 6 小自發 物艾水。可徑 之 6,酸酸 面等不是效 毫至 5 量本 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 442287 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（b ) 400毫克，接著毎6至8小時為50毫克至4QG毫克，較佳 200毫克至4D0毫克之劑量。用於舒解骨關節炎之症狀， 可能需要起始劑量800至12QQ毫克/日於分次劑量中， 此等分次劑量可為400毫克t.i.cf.,或b.i.d.,3G0毫克 q.i.d.,t,i.d.,或 b.i.d·，或 200毫克 q.i.d.,或 t.i.d.，。 可理解的是儘管下列實例列出艾持多拉克優良異構物之 量，但下列配方可以任一上述艾持多拉克異構物之劑量 製得。 本發明艾恃多拉克優良異構物對於含其之配方不賦予 不良之味道，但在此所述及之配方可包括甜味或矯味劑 以增加配方總體之風味，味道及怡人性。如此之甜味劑 可包括所有醫藥可接受性甜味劑，其包括，但不限於， 糖蜜，甘胺酸，玉米糖漿，糖（如蔴糖，葡萄糖，果糖 及糖粉），山梨醇，糖精（saccharin),沙克羅絲 (saccharose),糖精鈉，糖精鈣，阿斯巴甜（aspartame, Nutrasweet Company.Deerfield,Illinois 以商品名 Nutrasweet®販售），蛇菊甘（stevioside),新橘皮甘 二氫査耳酮（neohesperidyl dihydrochalcone),甘草 ,紫蘇醛，木糖醇，葡萄糖，甘露醇及乳糖。 於此之配方亦可包括醫藥可接受性賦形劑，填充劑， 稀釋劑，潤滑劑，崩散劑，懸浮或安定劑，及粘合劑（ 包括，但不限於，硬脂酸鎂，月桂基硫酸納，微晶型織 維素，聚乙烯咄咯啶謂，明瞜，藻酸，阿拉伯腠，檸樣 酸鈉，複合矽酸鹽，碩酸鈣，甘胺酸，猢精，蔗糖，山 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ---------策------1T------, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) άά2237 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 7 ) 1 I 梨 醇 t 磷 酸 二 鈣 鹽 9 硫 酸 鈣 9 乳 糖 高 嶺 土 甘 露 醇 9 1 1 氯 化 納 9 滑 石 9 乾 澱 粉 (如玉米， 甘薯或木薯澱粉）及糖 1 I 粉 1 | 請 I 簡 □σ 早 型 式 中 ， 本 發 明 配 方 可 包 括 含 艾 特 多 拉 克 優 良 異 先 閲 I 讀 1 t 構 物 之 粉 狀 或 顆 粒 狀 劑 型 〇 例 如 優 良 異 構 物 本 身 可 以 粉 背 ί ( 型 或 顆 粒 型 口 服 » 接 受 者 可 能 希 望 將 如 此 粉 狀 或 顆 粒 狀 之 注 1 1 意 I 配 方 置 於 p 中 而 m 由 飲 用 液 體 或 食 用 固 態 食 品 將 其 灌 入 事 項 1 I 再 〇 因 在 此 所 提 之 劑 型 中 4 s( + )艾待 多 拉 克 相 田 少 量 » 較 填 * 佳 包 含 —- 或 多 種 官 能 可 接 受 性 粉 狀 發 藥 成 分 於 粉 狀 或 顆 寫 本 頁 A 1 粒 劑 型 中 » 此 等 如 所 述 可 為 含 額 外 醫 藥 活 性 或 填 充 劑 1 1 甜 味 劑 等 之 化 合 物 〇 i 1 可 理 解 任 ™- 劑 量 之 艾 特 多 拉 克 優 良 異 構 物 可 與 額 外 成 1 1 份 童 (僅依接受者可接受量限制）可以此方式投予 0 訂 l 利 用 艾 特 多 拉克之此S ( + )優 良 異 構 物 » 可 調 配 及 使 用 I I 官 能 可 接 受 性 η 服 液 艾 特 多 拉 克 劑 型 〇 如 此 之 之 液 體 配 1 1 方 可 以 水 基 質 製 得 〇 1 1 此 等 口 服 液 體 可 包 括 任 一 利 用 艾 特 多 拉 克 之 優 良 異 構 紙 t 物 之 服 液 體 配 方 > 其 包 括 僅 將 所 要 劑 董 之 艾 特 多 拉 克 1 1 優 良 異 構 物 摻 m 入 般 消 費 量 之 飲 料 包 括 例 如 ) 但 不 ! I 限 於 f m 酸 或 非 碩 酸 之 水 j 果 汁 咖 啡 9 茶 > 清 涼 飲 料 1 1 及 牛 乳 〇 因 早 劑 量 艾 恃 多 拉 克 優 良 異 構 物 所 佔 體 積 相 ί 1 當 小 1 較 佳 將 優 良 異 構 物 摻 混 入 少 且 可 操 作 量 之 或 多 1 I 種 醫 藥 及 官 能 可 接 受 性 物 質 * 如 該 等 於 此 所 敘 及 者 〇 1 1 在 本 發 明 之 較 佳 P 服 液 之 一 種 類 型 中 P 服 液 包 含 自 ί 1 約 0 . 8 %至約4 % 重 量 之 艾 恃 9 多 拉 克 優 良 異 構 物 (以總組 1 ί 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 4422B7' A7 B7 五、發明説明（》) 成物之體積計），約0.1%至約2%重量之懸浮液安定劑 (以總組成物體積計），約2G%至約70%重量比（按總組成 物計）之一或多種矯味劑，約30%至約70 %重量之水（以 總組成物體積計），及組成物含0.1%至約2% (重量/體 積）量之醫藥及官能可接受性食用酸，如檸樣酸或磷酸 ，較佳懸浮劑包括三仙膠Uanthan Gum),撤晶型纖維 素，羧甲基纖維素鈉及聚山梨糖醇酯80。下列實例1及 2掲述如何製得兩種如此之配方。 奮例1 成分 重量百分比/體積 克/15升 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 二 仙 膠 0 ,15 2 2.5 m 晶 型 纖維 素 0 ,75 112.5 苯 甲 酸 鈉， N F 0 .25 3 7.5 檸 檬 酸 ，單水合物： ,ϋ S Ρ 0 95 14 2.5 蔗 糖 > N F 50 .00 7500.0 玉 米 糖 漿 20 .0 0 3000.00 艾 特 多 拉克 優 良異 構 物 2 .0 3 0 0 .0 羧 甲 基 纖維 素 鈉， US Ρ 0 *10 15.0 聚 山 梨 糖醇 酯 8 0 , N F 0 ,30 4 5.0 紅 色 F D C 4 0 色 料 0 ,15 2.25 E D T A 二 鈉鹽 9 U S P 0 .05 7 . 5 人 工 萊 姆風 味 油 0 .1 6 2 4.0 磷 酸 適 量 加至 適量加至 ΡΗ 3 . 0-3.5 PH3 . 0 - 3, 純 水 ， US P 適 量 加至 適量加至 1 00毫升 1 5 0 0 0毫升 γ.1.0 -____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（2】〇X 297公釐） 442287 A7 B7 五、發明説明（9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甘基全水成艾鐘混水 器在 懸著子直 分並至直 及甲完全80將分型及次合及 素接粒合15劑直合 液羧其完酯慢15奬加批混上 維。糖混 約味合混 溶將至瞜酵緩合螺添總型水 纖液蔗並 合矯混及 醇後直至糖。混有慢之獎於 入浮到4)温及並衡 梨而鐘直梨合鑛備緩比螺佈。加懸察 W 慢酸分平 山。分合山混繼配而積有撒素液之觀 ο 缓様成水 將得10温聚績及於鐘體備素維溶勻未 4 及檸酸以 先製合及加持中置分 ％ 配維纖膠均至DC加，硝應 首中iip 添時物水2540一纖散仙到直F 添納加方 ο 色 由鍋並 7 並同合之約至另型分三得或 之二添配 可套上約 P ，混量合%於晶全之至鐘^,.液TA。終 分之之至45時於需混30置徹完量直分ii漿ED鐘最 部器液熱至 P 佈所力於量將以需或15。之，分 。 一 拌溶加卻30撒將剪當水可鐘所鐘約 中分鈉 5δ 第攢於物冷至物由高相之後分將分合(¾物部酸約 W 之有佈合物卻構藉以將㈠而30分15混，合一甲合· 方備撒混合冷異分並著纟。約部約及劑混第苯混 Q 。 配配分將混物良部中接 h 中合一合糖色於自加後 3 質 液於成後將合優 2 器 。00器混第混蔗箸散得添加約均 服置納而著潖克第容膠^6容下逑並入入分為後添PH為 口分素。接將拉後之仙 ο 合力上中加加全箸之一逹方 2 本部維濕，。多之器三50混剪自液慢可完接。每方配例 油纖潮合分特 合合(4之中 浮緩，至 鐘在配至窗 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} ^ 44228 7 A7 B7 經濟部t央橾率局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 1 ^ ) ! 1 另 一 使用 S ( + ) 1， 8- 二 乙 基 _ 1，3 ，4 , 9-四氫哌喃并 〔3 , 4-b〕 1 1 吲 η -1 -醋酸， 艾待多拉克優良異構物之口服液體配方例 1 I 子 如 下 ; 請 1 1 成 分 重 量百分 比/體 積 克 / 15升 先 閱 1 讀 1 1 仙 m 0 . 15 2 2 .5 背 面 I 之 1 微 晶 型 纖維 素 0 . 7 5 1 12 .5 注 | 意 I 苯 甲 酸 納， N F 0 . 2 5 3 7 .5 事 項 1 I 再 1 無 水 檸 > 檬酸 USP 0 . 9 5 14 2 .5 填 蔗 耱 N F 5 0 . 0 0 7 5 0 0 .0 本 頁 裝 1 甘 油 > USP 10, 0 0 15 0 0 .0 f 1 甘 梨 醇 溶液 USP 10. 0 0 15 0 0 .0 1 I 艾 特 多 拉克 優 良異 構 物 1 · 0 3 0 0 .0 1 1 訂 1 羧 甲 基 纖維 素 鈉， US P 0 . 10 15 .0 聚 山 梨 糖醇 酯 8 0, N F 0 . 3 0 4 5 .0 1 | 紅 色 FDC40 色 料 0 . 15 2 • 25 1 1 ED T A 二 鈉 0 . 0 5 7 .5 1 1 人 工 檸 稼風 味 油 0 . 16 2 4 .0 鹽 酸 適量加至 適 量 加至 1 1 PH2 . 5 -3.5 PH2 . 5-3.5 I 1 純 水 i US P 適量加至 適 量 加至 1 1 1 0 0毫 升 15 0 0 〇毫升 1 1 此 製 劑可 藉 由量 測 山 梨 醇溶液 及甘油 於 配 備 有 Μ 拌器 1 I 之 套 鍋 中而 製 得。 於 此 溶 液中撒 佈羧甲 基 m 維 素 納 ,其 1 1 U 合 10 分鐘 或 直至 所 有 粒 子完全 潮濕》 將 所 得 混 合 物加 Γ -1 2 - 1 1 ! 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公嫠} 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 442287 A7 B7五、發明説明（） 熱至約7Q°C及E合直至膠完全水合，之後將混合物冷卻 至45 °C並加入聚山梨搪酵酯80。在混合物冷卻至3(TC時 持鑛混合。而後徐徐將艾待多拉克優良異構物加至混合 物中並繼绩混合15分鐘製得下稱為艾特多拉克漿液。 稱為第二溶液之三仙暖溶液首先以1重量％三仙膠於 水之溶液形式製得。徐徐將三仙膠加入水中並在高剪力 下混合约25分鐘。於配備有混合器之另一混合容器中， 置放相當於總批式體積（45GG至60QQ毫升）之30重童％至 40重量％之水量。而後將微晶型餓維素撒佈於水上及中 剪力下混合30分鐘或直至微晶型纖維素完全懸浮。之後 將所需量之三仙膠溶液加入微晶型餓維素懸浮液並混合 15分鐘或直至取得均一懸浮液。 之後徐徐將蔗糖加入第二溶液中並混合15分鐘或直至 未觀察到蔗糖粒子。而後可添加箸色劑。再徐徐加入所 箱童之艾特多拉克漿液並混合15分鐘β依序加入苯甲酸 納，EDTA二納及檸樣酸，並在每一添加後混合5分鐘。 鹽酸成分在混合時加入直至配方達pH約2.5至約3. 5。之 後於混合時加入剩餘之水直至配方為呈均質。 窨例3 含y梓多拉京摄自里構夕牖綻： 含艾持多拉克優良異構物及屬於本發明範圍之嚼錠包 括該等業界已知為藥學及官能可接受性之皭錠配方。此 等配方將包括該等含a)在此所述劑量之艾待多拉克優良 異構物；b)約5毫克至約4(10毫克.較佳自約10毫克至 -1 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐} A7 442287 B7 五、發明説明（<> ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 約2 0 0毫克固態酸化劑成分，如在此所述之食用酸成分 ;及（〇約50毫克至約5克，較佳約100毫克至約1克之 發藥及官能可接受性賦形劑如糊精，麥穿糊精，乳糖， 改質之食品澱粉，硬脂酸鋁，口香糖基質，及可壓縮之 食品級糖，以及其他適用作填充劑及載劑之物質。視情 況，此等皭綻可含有高至約100毫克之醫藥可接受性肋 流劑或潤滑_。提供如此之皭錠例如下： 成分 錠 1000錠之投入量 艾持多拉克優良異構物 2 0 0毫克 0 . 2 0 0公斤 檸樣酸，I] S P G . 02 0公斤 甘露醇，USP 0.532公斤 聚乙二醇，8000, NF,粉狀 G. 144公斤 風味-綠薄荷 Aromalod，180235,Fritzsche 0.00480公斤 硬脂酸鋁，U S P 0 . 0 0 5 8 0公斤 理論錠重 = 9 1 6 . 6毫克 V梓多拉克_綻夕靱诰稈庠： 注竟事項：所有操作必須在相對濕度不超過30%及 溫度不超過2 7 °C ( 8 G T )下進行。 經濟命中央標準局員工消費合作社印裝 本配方之躕錠可藉由首先在摻合機内摻合艾持多拉克 優良異構物，山梨醇，檸檬酸聚乙二醇9(300,及緣薄荷 約10分鐘製得。接著使此新形成之摻合物通過粉碎機 (使用#14篩子，中速度，刀向前）。而後，再硬脂酸鋁 加至混合物中並摻混約1分鐘。此摻混之混合物而後藉 由使用5/8”平面，斜角打孔器及模組壓縮成正確重量之 -1 4 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） • 442287 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 五、發明説明（ ) 1 1 錠 0 1 1 本 發 明 之 官 能 可 接 受 性 艾 特 多 拉 克 優 良 異 構 物 配 方 亦 1 I 包 括 泡 騰 或 發 泡 配 方 Ο 此 等 配 方 包 括 任 一 利 用 艾 特 多 拉 V 讀 1 1 克 優 良 異 構 物 於 泡 騰 配 方 之 醫 藥 組 成 物 9 恃 別 是 該 等 含 先 鬩 1 I ik 1 官 能 可 接 受 性 酸 如 食 品 级 酸 及 m 酸 鹽 之 泡 騰 或 發 泡 組 背 1 [ 合 者 用 於 此 等 配 方 之 醫 藥 可 接 受 性 酸 包 括 > 但 不 限 於 之 注 1 I 意 I ) 檸 檄 酸 i 酒 石 酸 9 m 果 酸 » 反 丁 烯 二 酸 己 二 酸 抗 # 1 | 再 J 壞 血 酸 > 天 門 冬 胺 酸 > 異 抗 壞 血 酸 麩 胺 酸 及 丁 二 酸 f 填 若 霈 要 甘 胺 酸 亦 可 用 作 部 分 之 酸 性 成 分 但 最 佳 甘 胺 寫 本 頁 裝 1 酸 不 佔 大 部 分 之 酸 性 成 分 0 最 佳 此 等 泡 騰 配 方 之 酸 性 成 1 1 分 不 起 過 碳 酸 鹽 成 份 以 製 得pH低於 7 , 更佳低於6 之泡 1 | 騰 溶 液 0 1 1 酸 鹽 可 包 括 任 一 醫 藥 及 官 能 可 接 受 性 之 泡 騰 或 發 泡 訂 i m 酸 鹽 » 其 包 括 * 但 不 限 於 m 酸 氫 鈉 9 酸 鉀 7 碩 酸 m 1 I * 碩 酸 鈣 ί 酸 銨 磺 酸 m 等 〇 可 理 Λ77 m 此 等 配 方 之 酸 性 1 1 及 m 酸 鹽 成 份 可 包 含 一 或 多 種 可 接 受 性 酸 或 m 酸 鹽 〇 1 1 廣 義 而 言 9 本 發 明 之 泡 騰 或 發 泡 配 方 包 含 活 性 艾 持 多 拉 克 優 良 異 構 物 加 上 任 活 性 量 之 酸 及 m 酸 鹽 成 分 〇 較 1 1 佳 3 此 三 種 成 分 之 部 分 包 含 a )所欲量之 艾 特 多 拉 克 優 良 ! 1 異 構 物 b)約 0 . 1 %至約5 0 %重蛋比之酸成分及c )約0 .1 % 1 1 至 5 0 % 重 童 之 之 m 酸 鹽 成 分 〇 f 1 1 例 如 9 此 藥 物 之 卑 一 劑 量 司 包 含 a ) 1 0 -1 ,0 00毫克之艾 1 [ 待 多 拉 克 優 良 異 構 物 9 b) 0 . 5 - 8克檸稼酸， 或同等量之 1 1 或 多 種 所 述 之 其 他 可 接 受 性 酸 及 c ) 0 . 5 - 8克碳酸氫 1 -1 5- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 442287 A7 B7 經濟部中央標準局舅工消費合作社印裝 五、發明説明 ( 1 1 鈉 * 或 同 等 量之一或 多 種 所 述 之 可 接 受 性 m 酸 鹽 〇 該 等 1 1 熟 習 該 項 技 藝之人士 可 理 解 此 等 配 方 之 成 分 可 視 藥 物 所 1 I 需 劑 量 9 欲 産生之泡 騰 或 發 泡 量 以 及 添 加 至 配 方 之 液 體 /—^ 請 1 之 PH而 定 ο 先 閱 f 1 讀 1 I 亦 可 理 Λ71 m 除了此三 種 成 分 外 t 本 發 明 之 泡 騰 或 發 泡 配 背 1 I 方 可 包 括 任 一額外之 醫 藥 及 官 能 可 接 受 性 成 分 包 括 之 注 意 I 1 但 不 限 於 * 填充劑， 矯 味 劑 t 箸 色 劑 7 甜 味 劑 粘 合 劑 項 1 I 再 1 > 醫 藥 可 接 受性氣味 強 化 劑 > 香 料 等 〇 此 等 配 方 亦 可 包 括 其 他 醫 藥 活性劑， 如 止 痛 劑 T 抗 組 繊 胺 劑 9 制 酸 劑 1 寫 本 買 裝 1 制 氣 劑 等 0 本發明範 圍 内 泡 騰 或 發 泡 配 方 之 例 包 括 下 列： 1 1 含 特 多 柁 京®自里 構 物 之 泡 騰 -粉 1 I 10 0劑童批次之本發明泡騰或發泡粉可藉由混合任- 1 1 下 列 組 合 (含或不含額外成分） 製 得 訂 I 宵 例 4 一a > 1， 0 0 0 至 1 0 0 ,0 0 0 毫 克 艾 待 多 拉 克 優 良 異 構 物 I I b) 1 0 0克酒石酸 1 1 c ) 1 0 〇克碩酸氫鈉 1 1 育 例 5 _a ) 1， 0 0 0 至 1 0 0 ,〇 0 0 Ά- 克 艾 特 多 拉 克 優 良 異 構 物 给 I b ) 1 5 0克蘋果酸 1 1 c) 1 50克反丁烯= :酸 ! I d ) 1 0 0克碩酸鈣 1 i e ) 1 8 0克碩酸鎂 1 1 f) 10 0克果糖 1 I (> _a) 1， 0 0 0 至 1 0 0 ,0 0 0 毫 克 艾 特 多 拉 克 優 良 異 構 物 1 1 -1 6- Γ 1 r I 1 本紙張尺度適用十國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 4422Lai B7 五、發明説明（K ) b) 2 5 0克檸檬酸 c ) 1 2 5克硝酸押 d) 1 0 0克磺酸銨 實17 a )1,000至100,000毫克艾特多拉克優良異構物 b) 10克檸檬酸 c) 10克磺酸氫納 d) 40克蔗糖 e) 10克山梨醇 f) 10克甘露醇 g) 10克羥丙基绻維素 h) 5克羧甲基纖雒素

為製造1〇〇(]顆20 0毫克錠劑： 項目 成 分 量 每錠 1 艾 特 多 拉克優良異構物，撤粉化 1 0 0克 200毫克 2 碩 酸 氫 鈉 3 8 6克 3 酒 石 酸 164克 4 檸 樣 酸 2 5 0克 5 聚 乙 二 醇 6 0 0 0 1 0 0克 理 nffi 錠 重 2 . 0克 靱诰稈庠： 注意事項：步驟#1後，所有過程於不超過30%相對濕度 及2 7 °C之環境下完成。 -17- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 ，言 知 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 442287 A7 B7 經濟.哪中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（' 1 .在8 0 °C至1 0 5 °C乾燥項目1，2 , 3及4達4小時。 2. 摻混項目1,2,3及4以製得均勻粉末。 3. 使得自步驟#2之摻合物通過60篩目篩。 4 .使項目# 5通過6 0篩目篩。 5.將篩選之項目#5加至得自步驟#3之摻合物中並摻混 至恰好分佈。 ?.使用平，斜角5/8"打孔機及模壓縮至2.0克錠重。 用法指示： 將所要劑量，20(1毫克/錠，置於液體如約3液體盎 斯之水中並等待錠完全崩散。 奮例9 含U恃劣柃克搀自里構物夕洵瞧暇粒： 為製得50Q個泡騰顆粒之袋或包，使用實例8之成分， 但以乾柑橘風味粉（得自Virginia Dare .Brooklyn,NY 11232)取代項目5 ,及以下列二步驟取代實例8之步驟 步驟6 :將得自程序步驟5之粉置於流體床塔，並在 以粉末以空氣懸浮時，添加足量之水蓀製得大小約1 0篩 目之顆粒。 步驟7 :加熱乾燥顆粒並移至外大於25%相對濕度之 區域以包裝成各2.0克之密封包中。 此等泡騰顆粒可在僅添加所欲量之頼粒袋於水中及等 待至所有顆粒崩散後口服。 怯谏崩敔夕因能商1型 _ 1 8 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X 297公釐） 442 287 A7 B7 經濟部中冰準局員工消費合作社印製 五、發明説明 (' 7 ) 1 ! % 一 種 本 發 明 官 能 可 接 受 性 組 成 物 可 採 行 之型式 為快 1 1 速 溶 解 或 I_l_t 朋 散 劑 配 方 » 如 該 等 USP4 ，3 7 1 ,5 1 6所迷者 ,該 ί 掲 示 併 於 此 作 為 參 考 用 〇 此 等 劑 型 較 佳 為 可 溶性固 體型 請 1 1 * 其 被 設 計 為 在 接 觸 液 體 如 水 或 接 受 者 之 唾 液時在 數秒 先 閱 ! I 1 1 内 l·! f 朋 解 0 此 等 配 方 較 佳 在 接 ftp 胸 液 體 之 1 〇秒 内 崩散。 如此 背 1 I 之 配 方 恃 別 有 效 用 於 將 藥 物 投 至 小 兒 科 或 老 人科病 患或 之 注 1 I 意 1 其 他 不 接 受 治 療 及 欲 將 藥 物 吐 出 或 P 中 m 匿 非崩散 型直至 事 項 1 | 再 稍 後 可 丢 棄 者 0 填 , USP4 ,3 7 1 ,5 1 6 (G r e g 〇 r g 等 人 )及4 ,3 0 5 ,5 0 2 (G r e g 〇 ry等 % 本 頁 裝 I 人 )詳細掲示製造快速崩散劑型之方法， 下列實例證實 1 1 含 有 最 佳 劑 量 範 圍 之 艾 持 多 拉 克 優 良 異 構 物 之快速 崩散 ί 1 劑 型 之 製 備 〇 1 1 M. jj) 訂 I 75® 各 50 毫 克 艾 待 多 拉 克 優 良 異 稱 物 快 速 崩散劑 可以 1 1 I 下 列 方 式 製 備 1 1 a )藉 由 熱 的 輔 助 及 持 缠 攪 拌 將 30 .0 克 明 m B · P 溶 於 1 Ϊ 1 , 0 0 〇毫升純水中製得水解之明膠溶液， 而後將所得明 線 I 膠 溶 液 0 而 後 將 所 得 明 m 溶 液 在 12 1 °C 及 1 5 P .s . i .下高 1 1 壓 滅 菌 1 小 時 〇 之 後 使 明 膠 溶 液 冷 卻 至 室 溫 〇 1 1 b) 將 含 75個 圓 筒 形 η 槽 之 鋁 模 (各凹槽直徑約0.5公分 1 I I 及 | 1 公 分 深 )於不銹鋼盤中所含之液態氮冷卻至約- Ϊ 9 2 °C 1 1 0 使 1 0 〇克艾持多拉克優良異構物， 2 〇克苯丙酸，0 .25 1 I 克 F . D . C . 黃 色 5 號 箸 色 m 及 0 . 5克N 0 Γ d a 噴 霧 乾燥之 柑橘 f 1 風 味 與 明 m 溶 液 混 合 並 在 使 用 皮 下 注 射 器 添 加1 / 2毫升 I -1 9- I 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨Ox297公釐） 經濟部中女楛準局員工消費合作杜印製 r 442287 A7 B7 五、發明説明（d) 混合物至各凹槽時繼績混合。使凹槽之内容物冷凍。而 後將楔置於室溫及0.3毫米示柱之真空下過夜。各含50 毫克艾待多拉克優良異構物之冷凍乾燥配方而後自模取 出並在密封條件下儲存。口服或加至液體時各配方在數 秒内溶解。 該等熟習技藝之人士可理解上述技術可用以配製含有 各種劑量艾特多拉克優良異構物之本發明快快速崩散劑 型。此等溶液亦可包括各種矯味劑，甜味劑，箸色劑等 以製得更吸引各種接受者之溶液。此外，其他載劑可用 以交換部分水解之明此等包括，但不限於，多醏如 水解之糊精，藻酸鹽（如藻酸鈉），及糊精或彼此或與其 他載劑物質（包括阿拉伯膠，聚乙烯酵或聚乙烯吡咯啶 酮）之混合物。 用於製造此等快速崩散配方，較佳艾恃多拉克優良異 構物以撤粉化形式使用以在配方崩散於接受者口中時消 除粗粒質_之感覺。最佳，艾待多拉克優良異構物呈包 含粒子50微米或更小之微粉化粉末，該等熟習該項技藝 人士可理解藉由其設計待性，此等配方在接觭濕氣或身 體操作或衝擊畤會崩散。因此，可理解此等配方應小心 搡作及包裝於容器中，該容器可降低其早期崩散之風險 至最小，如USP 4, 305, 502所述之包裝。 下列實例11至14列舉艾待多拉克優良異構物與其他成 分之組合，其可以上述方式加至1,000毫升明膠溶液或其 他適當載劑物質中。 -2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】Ο X 297公釐） 裝 訂 4^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央"準局員工消費合作杜：-製 • 442 28 7 A7 B7五、發明説明（) 窨例11 10蠆克y恃多拉京fig自禺嫌物/割 a) 20克艾待多拉克優良異構物 b) 30克果糖 c >10克苯甲酸 奮例1 2 100妄克y恃劣柃克樓自里谦物/割 a)200克艾特多拉克優良異構物 M0.25克F.D.C·黃色5號箸色劑 c) 0.5克Norda噴蓀乾燥之柑橘風味 d) 25克蔗糖 e) 20克苯甲酸 實遡 200臺克+s?特多拉克搀自里構物/劑 a) 400克艾恃多拉克優良異構物 b) G.25克F.D.C.黃色5號箸色劑 c) 10克果糖 d) 1 5克簾糖 e) 40克苯甲酸 啻例1 4 400臺克V恃多拉克麽自基播物/劑一不含水觝夕明圏 a) 533.33克艾持多拉克優良異構物 b) U克藻酸鈉 c ) 35克糊精 -2 1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

'1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ 297公釐） 442287 A7 B7 經濟部中奂-準局負工消費合作社印製 五、發明説明 ( ) 1 1 d) 15 克 阿 斯 巴 甜 1 1 e ) Μ 餾 水 至 1000 毫 升 1 1 f ) 50 克 苯 甲 酸 請 1 1 不含 前 例 之 水 解 明 膠 之 實 例 1 4 配 方 可 在 含 1 50個圓筒 先 鬩 I I 1 1 型 凹槽 之 2 2 0 X3 30 is η P .V .C .板上於凹槽（各 凹 槽約 0 . 7 背 I 1 公 分深 及 直 徑 約 1 . 4公分， 已使用固態二氣化碩冷卻） 内 < 1 | t 1 製 得。 配 方 可 藉 由 使 用 超 音 波 振 動 將 艾 待 多 拉 克優 良 構 事 項 1 I 再 f 物 懸浮 於 含 上 逑 藻 酸 鈉 > 糊 精 及 阿 斯 巴 甜 之 水 中。 而 後 填 可 將〇 . 7 5 毫 升 之 懸 浮 液 置 於 Ρ . V . C · 板 之 各 凹 槽 中， 在 其 寫 本 頁 裝 1 外 可被 冷 凍 乾 燥 以 完 成 快 速 朋 散 之 固 態 配 方 〇 1 1 實 例1 I 1_ 克7 待 多 克 ff 異 構 物 / 劑 -不ϋ解之明 1 1 a ) 1， 3 3 3 . 33克 艾 特 多 拉 克 優 良 異 構 物 1 訂 i b ) 2 0 克 聚 乙 烯 醇 1 I c ) 2 0 克 聚 乙 烯 BH； 咯 啶 聲 1 1 d ) 3 0 克 餘 糖 1 \ e ) 0 . 2克吐溫（ T w e e η ) 8 0 I n蒸 餾 水 -適量加至1 0 D 〇毫升 1 1 g) 50 克 苯 甲 酸 1 I 快速 t-L·* 朋 散 之 固 態 配 方 之 另 一 例 可 以 上 逑 成 分 及上 述 例 1 1 子 中以 — 氣 化 m 冷 卻 之 Ρ . V . C . 板 製 得 〇 此 可 籍 由添 加 聚 1 1 乙 烯醇 至 約 5 0 〇毫升；i熱蒸餾水完成， 而後使之冷卻。 1 I 之 後可 添 加 聚 乙 烯 吡 咯 啶 ♦ 簾 糖 及 吐 溫 (T w e e η ) 8 0並搖 1 I 晃 混合 物 以 溶 解 所 有 固 體 〇 加 入 艾 特 多 拉 克 優 良異 構 I -2 2 - 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） Λ42287 A7 經濟部中央‘隼局員工消资合作杜印製 B7五、發明説明（>1 ) 物及以超音波振動之刀分散。而後此混合物藉由添加 蒸皤水調至終簏積10U0毫升。而後可將0.75毫升之此溶 液加至各凹槽中以冷凍乾燥至最終固態配方。 D腔用（Buccal)配方 含本發明艾待多拉克優良異構物之口腔用配方可藉由 USP4,764,378(Keith等人）所述步驟及醫藥成分製得， 其内容併於此作為參考用。最佳此等口腔用配方已混入 酸性成分，如微粉化固態食用酸。雖然視情況可添加更 多之酸，如此之食用酸可佔最終口腔用配方之重量之約 0 . 1 - 2 . 0 〇 曹例16 糖銳（Lozenge)或錄劑（Troche)配方 含艾特多拉克優良異構物之糖錠或錠劑配方（亦可稱 為錠削（pastilles))亦可藉由業界已知方法製備為任一 所述之劑。例如，如此之糖錠可藉模型製備及後鑲藉蒸 發乾燥含艾特多拉克優良異構物之濃縮糖漿，其視需要 添加增稠劑如阿拉伯膠或黃蓍瞟。此種糖錠通常稱為糖 果塊啶劑（lozenge或troche)。使用下列成分及技術， 糖果塊錠劑可製成任一所述艾特多拉克優良異構物之劑 。下述為有效用於製造含100毫克艾待多拉克優良異構 物之糖錠β 批衣 訂 冰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -23- 本紙張足度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210乂297公釐） id 4 2 ^ Θ r Α7 Β7 經濟部中央厂準局負工消費合作社印裝 五、發明説明 ( >> ) 1 1 成 分 量 1 1 猜 糖 6 , 0 0 0克 1 I 酒 石 3 0 .〇克 (視情況） 請 J I 玉 米 糖 漿 4 , 0 0 0克 先 閱 1 讀 1 1 檸 檬 酸 (通過 10 0 毫克 / 4克 背 I 1 之 1 1 0 0篩目之細粉） 注 意 1 艾 特 多 拉 克 優 良 異 構 物 10 0 毫克 / 4克 項 1 I 再 1 此 等 糖 錠 可 藉 由 添 加 上述 蔗糖 ，酒石（視情況 )及玉米 1 糖 漿 至 儲 罐 並 混 合 接 著煮 沸溶 解蔗糖及 酒石。 逹到強 本 頁 裝 1 勁 沸 騰 時 白 熱 源 移 走 此 等成 份， 其在約2 S 0T下 發生及 1 1 約 3Q % 之 原 體 積 於 蒸 發 時失 去。 混合此等 成分直至該團 1 1 (ΪΒ a s S )冷 卻 至 約 2δΟΤ。 此時添加檸塚酸及艾待 多拉克 1 1 優 良 異 構 物 至 該 圃 中 並 混合 製得 均勻之分 散液。 該批式 訂 I 冷 卻 至 約 1 9 0°F , 該園可捲成鍟狀或圓柱型並切 成4克 1 I 之 塊 〇 此 等 塊 而 後 置 於 篩目 上冷 卻至周溫 〇 1 1 使 用 92 〇〇克 可 壓 縮 糖 ,如 D i p a C®牌可壓縮糖 (D ο ΐδ i η 〇 1 1 S u ga η C 〇 • > Ne W Υο r k ，N Y), 及上 述量之酒 石（視 情況）， 檸 檬 酸 及 艾 特 多 拉 克 優 良異 構物 (或其他艾持多 拉克優 1 1 良 異 構 物 之 較 佳 劑 童 )製得更快速崩散之糖錠或 錠型。 1 1 此 等 成 分 可 均 勻 m 合 並 壓縮 成所 欲尺寸， 如上逑4克尺 \ 1 寸 之 糖 錠 0 1 1 同 等 量 之 蔗 糖 或 乳 糖 可徹 底與 適當粘合 劑如約5 2 5克 ( 1 之 m 酸 鈉 及 醫 藥 適 用 之 顆粒 化液 體混合以 製得濕塊。此 1 1 濕 塊 可 通 過 顆 粒 化 磨 機 並壓 縮成 所要尺寸 之糖錠。 1 1 -24- 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4说格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4 4 2 2 8? A7 B7 五、發明説明（W ) 潔齒劑組成物

業 界 已 知 之 潔 齒 劑 組 成 物 可 含 S ( + )艾 待 多 拉 克 I 較 佳 含 額 外 之 酸 性 成 分 S 用 於 預 防 或 降 低 骨 質 流 失 及 / 或 促 進 先 前 流 失 之 骨 質 之 再 成 長 〇 可 理 解 在 此 所 指 潔 齒 劑 意 欲 包 括 任 —* 治 療 用 配 方 〇 其 可 用 於 治 療 及 維 護 牙 齒 及 P 腔 組 織 0 此 等 包 括 » 但 不 限 於 棚 劑 1 凝 膠 ♦ 粉 末 顆 粒 組 成 物 9 液 體 等 0 本 發 明 範 圍 内 之 牙 脊 例 可 m 由 徐 徐 將 下 窗 列 Μ 非 17 水 性 成 分 加 至 水 中 ， 接 著 以 習 知 m 磨 機 混 合 ο s_ 成 Tyg 分 .1-./. % 組 成 物 S ( + ) 艾 特 多 拉 克 1 % 矽 酸 m 鋁 1 % 檸 樣 酸 1 % m 酸 二 鈣 4 6 % 薄 椅 或 其 他 風 味 4 % 羧 甲 基 m 維 素 鈉 0 . 5 % 月 桂 基 硫 酸 鈉 2 % 水 4 4 . 5 % 本 發 明 範 圍 内 之 官 能 可 接 受 性 潔 齒 劑 可 包 括 任 —^ 已 知 潔 齒 劑 配 方 > 較 佳 含 已 存 在 或 添 加 之 酸 性 成 分 〇 此 型 之 糊 劑 配 方 可 含 » 例 如 重 量 比 1 0 -5 〇 %之磨料糸統， 0 1 . E -1 〇 %增稠劑，1 〇 - 8 0 %濕潤劑，0 . 1 - 1 %甜味劑，Q . 0 5 -2%矯味劑，0.卩〇1-〇.〇2%著色劑，卜7.5%界面活性劑 ，0 · 1 - 0 . 8 %抗檝生物保藏劑及0 . (Π - 5 %酸化劑β -2 5 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（2.丨ΟΧ 297公釐） HJ^i n^lv nn 1^1^1 nn TJ 0¾.-旮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作和印製 4 42^87 A? B7五、發明説明（A ) 此等配方之磨料成分可包括焦磷酸鈣，水合矽石，不 溶性偏磷酸鈉，有機聚合物，三水合物，磷酸二鈣二水 合物，無水磷酸二鈣及磺酸鈣。增稠劑可包括矽石氣凝 膠，高溫矽石，矽石沈澱物，羧甲基纖雒素，羧基乙烯 基聚合物，三仙膠及紅藻膠。濕潤劑包括山梨糖醇，甘 油及聚乙二醇。有用之甜味劑包括糖精，木糖醇，塞克 拉美（cyclamate),阿斯巴甜及賽馬甜（thauraatin)。矯 味劑可依味道及市場接受性修飾，但包括薄荷，綠薄荷 ,鹿蹄草，肉桂及大箇香風味，以及精油。可選用任一 FDA許可之箸色劑混入如此之牙齒用配方中。界面活性 劑可包括月桂基硫酸納，月桂基肉胺酸鈉，普羅尼克 (pluronics),吐溫（Tweens),可可單甘油酯磺酸納， 十二基苯磺酸鈉及磺丁二酸二辛基鈉。此技藝用之抗撤 生物劑及保藏劑包括對羥基苯甲酸鹽，山梨酸及苯甲酸 。此等形式之酸成分包括所述之食用酸，包括乳酸，檸 樣酸，磷酸及酒石酸〇 如此潔齒劑之例可自下列成分形成。 審例1 8 I1 -裝 訂 知 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁> -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4規格（2丨0X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，“之28 7 A7 B7 五、發明説明（π ) 成 分 功能 重量百分比 艾 特 多 拉 克 優 良 異 構 物 活 性 成 分 2.0% 矽 石 乾 凝 膠 磨 料 14.0% 矽 石 氧 凝 膠 増 稠 剤 7.5% 羧 甲 基 m 維 素 納 增 稠 劑 1.0% 山 梨 醇 濕 潤 劑 60 % 糖 精 甜 味 劑 0.2% tao 早 Μ m 酸 m 氟 源 0.76% 月 桂 基 硫 酸 鈉 界 面 活 性劑 5 % (2 9 %溶液） 水 果 丁 糖 果 風 味 矯 味 劑 1 % (V i r g i n i a Da re ,AK2 7 ) 等 份 量 之 乙 基 對 羥 苄 酸 醋， 抗 撤 生 物 0.4% 甲 基 對 羥 苄 酸 酯 及 丙 基 對 劑 羥 苄 酸 酯 FB C藍色1 號 箸 色 劑 1 % 磷 酸 酸 化 劑 適量加至 PH5 . 0-5 . 2 水 去 礦 物 化 賦 形 劑 適量加至1 ϋ 0 % 為 降 低 牙 齒 結 構 去 礦 物化 之可能性至最 小，建議本發 明 之 PH不 低 於 約 5 . 0〇 單氟磷酸 納 為 在所欲pH範圍内適 用 之 氟 源 0 口，香篇.配_方.. 本發明範圍内之另一官能可接受性配方為口香糖型配 -2 7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4规格（210XM7公釐〉 經濟部中央標牵局員工消費合作社印製 ΔΔ22Β^ 五、發明説明（a ) 方。可理解此等型之配方可藉由將艾待多拉克優良異構 物（大部分較佳與適當酸性成分）混入任一官能可接受性 P 香 糖 基 質 中 0 本 發 明 P 香 糖 配 方 之 例 可使 用 實 例 1 9之 成 分 jm 製 1 0 得 0 成 JSL 分 1 *3 配 方 中 之 功 能 每 3 克 每3 克批 cm 早 位 次之量 艾 特 多 拉 克 優 良 活 性 成 分 (K 0 1 0克 1 〇克 異 構 物 » 撤 粉 化 糖 膠 樹 脂 膠 基 質 1 . 0 0 0克 1 0 0 丨〇克 氫 化 松 香 之 甘 油 酷 腠 基 質 0 . 2 0 0克 2 0 〇克 Μ 耱 細 粉 甜 味 劑 1 * 6 0 0克 1 60 〇克 妥 路 香 油 酸 化 劑 0 . 1 8 7克 1 8 7克 肉 桂 油 矯 味 劑 0 . 00 3克 3克 上 述 成 分 可 藉 由 溫 熱 膠 基 質 成 分 至 軟 化階 段 V 接 箸分 別 添 加 酸 化 劑 > 甜 味 劑 t 艾 待 多 拉 克 優 良異 構 物 及 矯味 劑 並 揉 搓 以 在 每 一 添 加 後 得 到 均 勻 混 合 物而 組 合 為 口香 糖 配 方 〇 最 終 之 均 質 〇 香 糖 配 方 而 後 可 以粒 度 分 级 機碾 平 使 用 細 镜 糖 肋 益 操 作 而 切 成 3 克 2 塊 ，接 著 進 行 標準 包 裝 〇 可 理 m 其 他 Π 香 糖 配 方 可 在 本 發 明明 範 圍 内 使用 及 上 述 配 方 之 成 分 可 以 同 等 量 之 其 他 功 能性 成 分 7 包括 該 等 所 述 與 其 他 配 方 者 ) 取 代 〇 gL i 配 方 亦 可 理 解 官 能 可 接 受 性 配 方 於 獸 體 應 用上 之 使 用 是重 ~ 2 & - I裝------訂------』· (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明 ) i 1 要 的 〇 此 對 於 獸 醫 推 m 使 用 N S AID之任- -哺乳類而言是 1 1 項 事 實 > 同 時 在 陪 伴 型 動 物 * 如 狗 及 貓 之 情 形 下 1 其 主 1 I 人 及 處 理 者 將 鉻 感 於 投 予 容 易 接 受 之 Ρ 服 劑 型 配 方 之 相 請 1 1 對 簡 Μ 性 其 與 該 等 必 須 使 用 動 物 覊 押 技 術 投 予 者 柑 對 先 閲 I 立 > 因 而 重 要 性 持 別 真 實 0 -天 背 1 1 本 發 明 獸 用 配 方 包 括 任 —. 上 述 固 體 或 液 體 劑 型 0 此 亦 之 注 ! 1 意 I 可 投 予 至 動 物 體 Q 此 等 配 方 可 摻 混 於 動 物 食 物 或 飲 料 中 事 項 I I 再 1 或 呈 獨 立 之 醫 藥 實 體 給 予 若 分 別 投 予 » 推 Μ 配 方 含 有 填 成 分 * 較 佳 為 味 道 成 分 〇 其 通 常 被 發 現 為 吸 引 待 處 理 寫 本 頁 裝 1 之 動 物 體 的 〇 例 如 i 為 貓 及 狗 時 9 可 使 用 肝 消 化 物 海 1 1 鮮 消 化 物 9 家 禽 消 化 物 ， 乾 藏 肝 1 齧 油 粉 J 糖 » m 苗 < vs\ 肝 1 | 油 > 大 豆 粉 隹 J 粉 9 骨 粉 酵 母 1 小 麥 牙 粉 t 魚 粉 或 其 1 1 他 己 知 食 物 基 質 或 其 組 合 〇 如 此 之 成 分 可 於 上 述 配 方 中 訂 I 用 作 矯 味 劑 或 可 用 作 填 充 劑 以 取 代 所 逑 其 他 物 質 〇 可 理 1 1 在71 m- 本 發 明 動 物 取 向 之 P 服 配 方 中 之 成 分 百 分 比 大 部 分 視 1 1 動 物 尺 寸 及 所 要 配 方 之 尺 寸 而 定 〇 例 如 ·» 相 對 小 之 可 皭 1 Ϊ 錠 可 由 下 列 之 混 合 及 壓 縮 組 合 組 成 菁 例20 1 1 成 分 重 量 百 分 tb 1 1 艾 持 多 拉 克 優 良 異 構 物 6 (]% t 1 1 風 味 基 質 成 分 1 5 -2 0 % 1 1 微 晶 型 m 雄 素 10 -2 0 % 1 | 波 密 同 {P 0 V ί d 0 Γ e ) K2 9， 32 2 -6 % 1 1 硬 脂 酸 鋁 1 -2 % 1 1 乳 酸 η · 1 - 2 . 0 % 1 I -2 9- 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x297公釐} 五、發明説明（4 ) A7 B7 為 製 得 含 有 所 要 劑 量 之 艾 待 多 拉 克 優 良 異 構 物 之 較大 固 體 配 方 > 成 分 量 可 視 需 要 增 加 * 如 使 用 下 列 配 方 g例2 1 成 分 重 量 百 分 比 艾 特 多 泣 克 優 良 異 構 物 1 5 % 風 味 基 質 成 分 3 5 -45% 二 元 m 酸 鈣 15 -2 5 % 撤 晶 型 m 維 素 15 -2 5 % 波 密 同 K 2 9 - 3 2 2 -6 % 硬 脂 酸 鋁 1 -2 % 最 佳 此 等 配 方 亦 含 酸 性 成 分 > 如 固 體 食 用 酸 〇 例 如， 食 用 酸 如 檸 塚 酸 或 蘋 果 酸 可 佔 配 方 重 量 之 1 - 5% , 雖然 酸 性 成 分 星 可 視 需 要 增 加 » 另 —^ 可 有 效 用 於 動 物 投 予之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可皭固體配方如下： 毫克/錠 5-500 2,000 2 10 5 0 50 3 0另一用於陪伴型動物之可皭錠配方可以下列成分及方 -3 0 - 成分 艾特多拉克優良異構物 乳清，乾甜的 肝，乾®的 酵母，乾的 硬脂酸鋁，N F 檸塚酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOXM7公釐） Α7 Β7 經濟部中央標率局員工消費合作社印絮 五、發明説明（ ) I 1 法 製 得 0 此 實 例 顯 示 含 艾 特 多拉克優 良 異 構 物之2 0 0毫 1 1 克 錠 劑 之 製 造 5 可 理 解 任 所需劑量 所 依 此 型之配方諏 1 1 製 f I 請 I 成 分 量/錠 量/ 1 ，0 〇 〇錠批次 先 閲 I % 1 ] 艾 持 多 拉 克 優 良 異 構 物 20Q毫克 2 0 0克 背 1 1 之 I 澱 粉 羥 乙 酸 納 N F (S S G ) 600毫克 6 0 0克 注 1 意 I 噴 蓀 乾 燥 之 U . S · P . 乳 糖 444 1毫克 441克 事 項 \ I 再 1 乾 藏 肝 2 5 2毫克 2 5 2克 填 太 裝 乾 酵 母 62毫克 62克 頁 1 硬 脂 酸 鋁 45毫克 45克 1 1 反 丁 烯 二 酸 100毫克 1 0 0克 1 I 本 發 明 之 可 皭 錠 可 藉 由 在 適當混合 器 中 摻 混艾特多拉 1 1 克 優 良 異 構 物 1 澱 粉 羥 乙 酸 鈉，噴露 乾 燥 之 乳糖，反丁 訂 1 烯 二 酸 及 乾 酵 母 直 至 均 勻 〇 而後可將 2 / 3量之硬脂酸鋁 1 | 添 加 一 部 分 9 如 約 10 % > 之 上述成分 之 混 合 物中並混合 1 直 至 均 勻 〇 成 分 之 剩 餘 量 可 以充分混 合 添 加 以分佈含硬 1 1 脂 酸 之 塊 0 而 後 將 此 摻 混 之 混合物重 擊 至 中 级硬度並使 1 用 #10篩子經由旋式製粒機進行粒度分级。 而後可將剩餘 1 1 量 之 硬 脂 酸 鋁 添 加 至 粒 化 之混合物 並 混 合 。此配方之 1 1 最 終 可 壓 縮 成 鍵 型 » 如 藉 由使用1 1/ 1 6 ”平面打孔機 1 I 在 1 2至 15SCU之硬度下。 此型之錠劑或可整以使用或可 1 1 分 為 較 小 部 分 用 作 較 低 劑 量 傳輸。 1 1 基 於 此 掲 示 i 該 等 熟 習 技 藝人士將 能 夠 使 用S ( + )-艾 1 1 待 多 拉 克 製 得 本 發 明 範 圍 内 之各種官 能 可 接 受性口服配 1 1 方 0 1 -3 1 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210ΧΡ7公釐）

Claims (1)

1. ί ! 丨 Α8 * —丨 Β8 . . C8 DS 修t.E 六、申請專利範圍 第 δ「) 1 0 4 4 號「S (+) 1 , S -二乙基-1，3，4 , 9 -四氳哌喃并[3 , I b ]吲咬-卜醋酸（艾待多拉克）的感官可接受性口服竪藥 組成物」專利案 （价年8月修正） 不。 上bl 質4-實 3 含 C 包并 ，喃 3哌 物 組-H 0 9 赛 1 CJ 醫 服 1A P - 性基 受乙 接二 可8- 能1’ 官-) /1. llsi e R 一 含 斗 0 ΛΡ 在 分 成 性 s(-l酸 之晬的 酸吲間 醋bl之 值 并 Η ο· 喃之 _物 氫成 -ΗΜ 9,該 儿持 3’維 -1Μ -足 量 二用 8-及 ’酸 )1醑 基 乙 成反 組 ， 藥酸 醫果 服蘋 Π ， 性酸 受石 接酒 可 > 能酸 官 樣 之檸 項含 1 包 第分 圍成 範性 利酸 專中 請其 申 ， 如*物 酸 胺 。 冬物 門合 天混 ，其 酸或 血 ， 壞酸 抗二 ，丁 酸及 二 ， 己酸 ，胺 酸麩 乳 ， ，酸 酸血 二壞 烯抗 丁異 成 成 且 且 藥 藥 醫 醫 服 服 p P 性 性 受 。受 接劑接 可載可 sfl 身 官 醫官 之性之 項受項 1 接 3 第可 圍官 範||£ 利含 專包 請又 申 , 如物 3 第 圍 範 利 專 請 Φ 如 成 組 藥 醫 服 P 性 〇 受 中接 方可 配能 粒官 顆之 或項 末3 粉第 於圍 含範 包利 偽專 其請 > 申 物如 成 組 藥 醫 服 P 性 受 接 可 fcvt Ο Arp 中 官 方之 配項 體 3 液第 於圍 含範 包利 倦專 其請 ， Φ, 物如 (請先閱讀背面之注意事領再填寫本瓦) 袈 、-0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 成 組 藥 醫 服 Π 性 受 接 0 可 中能 方官 配之 錠項 皭 3 可第 於圍 含範 包利 俱專 其請 ,Φ 物如 成 組 藥 醫 服 P 性 受 接 可 。能 〇 中官中 方之方 配項配 騰 3 錄 泡第糖 於圍於 含範含 包利包 係專係 其請其 f 1 物如物 本紙張尺度適用中國國家樣嗥（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 442 2 8 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 成 組 0 0 醫 服 。 口中 性方 受配 接劑 可體 能固 官之 之散 項崩 3 3 第快 ¢21 <'、 範含 利包 專傜 If其 申’ 如物 專 請 如 第 圍 範 組 藥 醫 服 Π 性 受 接 可 能 官 之 項 物 成 用 獸 之 si 險 可 含 包 其 方 物 成 組 藥 醫 服 P 性 受 接 可 能 官 之 項 3 第 圍 範 利 專 請 申 如 含 包 其 方 配 糖 香 (請先K讀背面之注意事項再填寫本頁〕 裝 -s 經濟部-a-央標準局員工消費合作社印装 本紙張尺度適用t國國家榇準（CNS ) A4規格（21 ο X 297公釐） :》正1 作丨,5 ^ 1 申請曰期 「 -- 一 | ______ 一 <6. , 3 案 號 丨 類 別 f ^ l!/^r (以上各棚由本局填柱） A4 C4 44228 卜t I异醤專利説明書⑻ 趄濟部中失揉隼局負工消費合作杜印氧 發明Α 6 一、& Λ，名稱 中 文 S(+) 1，8-二乙基4,9-四氣岐喃并[3,4-b]两丨嗓T ^^ -醋酸（艾特多拉克）的感官可接受性口服翳藥組成物！ 新型 英 文 Oi ganolepdcall.v Acceptable Oral Phimiiaceutkal Composition —--- Comprising the S(+) lT8-dictliyM,3,4,9-tetrahydropyr；in〇[3t4-b] inclole-1-acetic acid (Etodolac) 姓 名 雷斯里G ,胡伯 Leslie G . Hu rober 傑拉德L·路特 Gerald L- Reuter 發明 一 ％ 人 創作 國 籍 美國 美國 住、居所 美國紐澤西州北布魯恩維克那森街126號 美國纽約州普拉玆堡克里生大道35號 姓 名 (名稱） 美國家庭産品股份有限公司 American Hone Products Corporation 國 籍 美國 三、申請人 住、居所 (事務所） 美國紐澤西州07940-0874曼迪森5吉拉德農場 代表人 姓 名 依岡E.貝格 (Egon E·Berg) 訂 本纸张尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） 裝 ΛΛ?2Β7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印裝 ?} ι ：Λ五、發明説明（> ) 素，乙基繼維素及釋放速率修飾劑如二元磷酸納，羥丙-氧基含量約7.0%至8.6%重童比之羥丙甲基纖維素。 HeBerson於 Journal of Medicinal Chemistry, 1983 ,Vol,2B, No. 12.ρρ. 1778-1780中掲示由生化及藥理試 驗顯示實質上所有之艾特多拉克效用係由S(〇鏡像異構 物所産生。 PCT申請案V 0 93/ 17680教示利用光學純R(-)艾恃多拉 克治療疼痛之方法及紐成物^ WO 93/1768Q指出光學純 R(-)艾特多拉克實質上降低由投予艾特多拉克消旋混合 物産生之持定負作用。 因艾待多拉克之不良，苦味，其在不具某種型式之塗 層或蔽味情況下未完全用於會便艾特多拉克艾持多拉克 接觸接受者味蕾之許多配方中。因此，本發明提供含有 未經塗層及掩蔽之艾特多拉克作為活性成分之官能可接 受性配方偽重要的。製備本發明配方而不需額外塗覆艾 特多拉克成分或將味道掩蔽成分混入配方之調配步驟亦 是重要的。 發明説明 艾恃多拉克為化學上稱為（土）1-8 -二乙基-1,3,4,9-四氫哌喃并〔3 , 4 - b〕吲呤-1 -醋酸、亦己知為艾持多拉 克酸之哌喃羧酸，其結構式如下： --------f裝------訂------.4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國阐家橾率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） • Ζ ,f' V.;.. Α7丨在i充 B7 --- 五、發明説明（ί )

   及目前由Wy.eth-Ayerst Laboratorise(美國家庭産品 公司之部門，P.A.Box 8299,费城，PA1910I)。艾持多 拉克為經業界證實顯現抗炎，鎮痛及解熱活性之非類固 醇抗炎藥。艾待多拉克可藉由業界已知之方法裂備如該 等於USP 3,939,178(Demerson等人）所揭示者，其併於 此以供參考。艾持多拉克之消旋物亦可藉由業界已知方 法解析。例如，該等可如USP 4,520,203(Abraham等人} 掲述，ϋ由以（〇 -辛可寧（cinchonine)使非鏡像異構物 鹽結晶而取得總産率81%,約100%鏡像異構物純度之 ( + )-艾待多拉克，並回收（ + )-辛可寧/ Ϊ濟郎t央樣#ai?te:x消費合作杜印敦 (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 已發現艾待多拉克之右旋或S( + )型式，S( + )l,8-二乙 基-1，L 4 , 9 -四簋哝喃并〔3 , 4 - b〕吲FS - 1 -乙酸（於此亦 稱為艾待多拉克之優良異構物（eutoner)或艾持多拉克 優良異構物（entoaer))不含消旋艾特多拉克之不良，苦 味4因此，目前了解及認為在本發明範圍内，使用贲質 上不含R(-)型，較佳不含R(-)型之艾特多拉克S( + )立體 異構物能庠生口服用^藥及官能可接受之各種艾恃多拉 克配方。 本紙乐尺度通用中固®家榇準（CNS M4規格（2丨0X297公釐） t 442287 四 成姐楠奋明之^稱：5(+)1*8-二乙基-1,3,4,9-四氣派哺井[3,4-1)3阅晚_1 中_關（㈣紐克）邮官辦受性口關第組成物 本發明掲示官能可接受性配方，其含有S( + >1.8 -二乙 基-1,3,4,9 -四Μ哌喃并〔3,4-b〕吲哼-1-醏酸，亦已 知為S( + >艾恃多力克酸（S(t)et〇dolic acid)或S( + )-艾 特多拉克S(t)-etodolac),較佳含酸性成分。 Organoleptically Accepfable Oral Pharmaceutical CoinposiHon , _ . . Comprising the S(+) l,8-dictliyJ-I,3,4,9-tetrahydmpyr»no[3,4-b] 英文發明摘要（發明之名稱*丨m丨ole_l-actrticaci*丨（Eto(loli_c) This invention discloses organoleptically acceptable containing S(+)lr 8-diethyl-1f 3,4,9-tetrahydropyrano[3 f 4-b]-indole-1-acetic acid, preferably with an acidic component also known as S(+)etodolic acid or S(+)etodolac. 請 先 W 面 之 注 2 頁^ 各装 梱 訂 線 鯉濟部中央揉準局Λ工消费合作社ip*. 本紙張疋度遑用中瞩《家樣率（〇48>八4洗格（2丨0><297公釐> ί ! 丨 Α8 * —丨 Β8 . . C8 DS 修t.E 六、申請專利範圍 第 δ「) 1 0 4 4 號「S (+) 1 , S -二乙基-1，3，4 , 9 -四氳哌喃并[3 , I b ]吲咬-卜醋酸（艾待多拉克）的感官可接受性口服竪藥 組成物」專利案 （价年8月修正） 不。 上bl 質4-實 3 含 C 包并 ，喃 3哌 物 組-H 0 9 赛 1 CJ 醫 服 1A P - 性基 受乙 接二 可8- 能1’ 官-) /1. llsi e R 一 含 斗 0 ΛΡ 在 分 成 性 s(-l酸 之晬的 酸吲間 醋bl之 值 并 Η ο· 喃之 _物 氫成 -ΗΜ 9,該 儿持 3’維 -1Μ -足 量 二用 8-及 ’酸 )1醑 基 乙 成反 組 ， 藥酸 醫果 服蘋 Π ， 性酸 受石 接酒 可 > 能酸 官 樣 之檸 項含 1 包 第分 圍成 範性 利酸 專中 請其 申 ， 如*物 酸 胺 。 冬物 門合 天混 ，其 酸或 血 ， 壞酸 抗二 ，丁 酸及 二 ， 己酸 ，胺 酸麩 乳 ， ，酸 酸血 二壞 烯抗 丁異 成 成 且 且 藥 藥 醫 醫 服 服 p P 性 性 受 。受 接劑接 可載可 sfl 身 官 醫官 之性之 項受項 1 接 3 第可 圍官 範||£ 利含 專包 請又 申 , 如物 3 第 圍 範 利 專 請 Φ 如 成 組 藥 醫 服 P 性 〇 受 中接 方可 配能 粒官 顆之 或項 末3 粉第 於圍 含範 包利 偽專 其請 > 申 物如 成 組 藥 醫 服 P 性 受 接 可 fcvt Ο Arp 中 官 方之 配項 體 3 液第 於圍 含範 包利 倦專 其請 ， Φ, 物如 (請先閱讀背面之注意事領再填寫本瓦) 袈 、-0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 成 組 藥 醫 服 Π 性 受 接 0 可 中能 方官 配之 錠項 皭 3 可第 於圍 含範 包利 俱專 其請 ,Φ 物如 成 組 藥 醫 服 P 性 受 接 可 。能 〇 中官中 方之方 配項配 騰 3 錄 泡第糖 於圍於 含範含 包利包 係專係 其請其 f 1 物如物 本紙張尺度適用中國國家樣嗥（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）