CZ170396A3

CZ170396A3 - Organoleptic acceptable pharmaceutical preparation

Info

Publication number: CZ170396A3
Application number: CZ961703A
Authority: CZ
Inventors: Leslie George Humber; Gerald Louis Reuter
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1995-06-13
Filing date: 1996-06-11
Publication date: 1997-04-16
Also published as: NO962490L; PL314731A1; HUP9601619A2; JPH092949A; EP0753296A3; IL118637A; TR199600498A2; IL118637A0; AR002442A1; CA2178691A1; NO962490D0; AU715367B2; EE9600068A; MA23908A1; HU9601619D0; BR9602759A; AU5588196A; NZ286790A; TW442287B; SK74496A3

Description

$ 5 Vynález se zabývá novými formami ibuprofenu.

Vynález se týká především pevných přípravků pro podávání per os, které obsahují S(+)-ibuprofen a které jsou organolepticky přijatelné. Pro účely vynálezu jsou organolepticky přijatelné sloučeniny, látky a přípravky takové sloučeniny, látky a přípravky, které při kontaktu schuťovými buňkami příjémce nenarušují jeho smyslové vnímání, zvláště vnímání chuti. Organolepticky přijatelné pevné přípravky podle vynálezu obsahují S(+)-ibuprofen, který nemá nepříjemnou hořkou chuť charakteristickou pro racemické směsi ibuprofenu.

Dosavadní stav techniky

Vynález se zabývá organolepticky přijatelnými formami ibuprofenu. Racemické směsi ibuprofenu, které se běžně používají jako analgetika a antipyretika, mají hořkou chuť a proto vyvolávají při podávání per os nepříjemné pocity.

Ani aromatizační přísady, jako je banánová, pomerančová, citrónová, skořicová, jahodová nebo malinová příchuť, nejsou schopny tuto nežádoucí chuť zakrýt. Zamaskovat hořkou chuť je obecně velmi těžké, pokud tato chuť nenapodobuje očekávanou přirozenou chuť aromatizační přísady. Z tohoto důvodu nejsou v mnoha dávkových formách pro perorální použití, například ve žvýkacích tabletách nebo v tekutých formách pro podávání per os, farmaceutické látky s hořkou chutí podávány. Rychlerozpustné dávkové formy publikované v patentových přihláškách U.S. Pat. Nos. 4,305,502 a 4,371,516 (obě od Gregoryho a kol.) jsou vyrobeny tak, že se ve vodě během několika vteřin rozpadnou á v dutině ústní se rozloží slinami. Tyto dávkové formy jsou však vhodné pouze pro léčiva, jejichž chuť je · . neutrální₌₌nebo, j en .mírně, nepřij_Temná=a.,lze=d i^zakrýt,-.

aromatizačními přísadami.

V patentových přihláškách U.S Pat. Nos. 4,835,186 (Reuter a kol.), 4,835,187 (Reuter a kol.) je popsána a nárokována suchá forma ibuprofenu ve spreji, kde je ibupro.fen podáván v malých potahovaných částicích, které mohou projít dutinou ústní bez vyjádření nepříjemné chuti.

Ibuprofen se prodává jako Advil® od

Wyeth-Ayerst Laboratories, divize American Home Products Corporation. Wyeth-Ayers Laboratories prodává také suspenzi pro děti Children's Advil® Suspension, což je sacharosou oslazená tekutá suspense s příchutí ovoce pro perorální podávání.

Podstata vynálezu

Ibuprofen je kyselina (±)-(p-isobutylfenyl)-propionová, známá také jako kyselina a-methyl-4-(2-methylpropyi)benzen-octová; kyselina p-isobutylhydratropová; nebo kyselina “^“^'B^C^-isObutylfenyl) propionovár^j^jíž^strukturu“ *· zobrazuje vzorec:

	f Ibuprofen je nesteroidní antiflogistikum (NSAID) s analgetickým a antipyretickým účinkem. Používá se k tlumení bolesti a zánětu u různých
* 5 [Η	onemocnění, včetně rýmy, bolestí zubů, bolestí hlavy, bolestí zad, menstruačních bolestí (dysmenorey), bolestí svalů a také bolestí u premenstruálního syndromu, reumatoidní artritidy a osteoartritidy, a také ke snižování teploty.
10	Stejně jako ostatní nesteroidní antiflogistika je ibuprofen často předepisován v mnoha formách pro - léčbu bolesti spojené se zánětem, a to zvláště malé a chronické bolesti. Jednou z jeho nevýhod je nepříjemná hořká chuť, která snižuje jeho přijatelnost v mnoha
15	dávkových formách pro podávání per os. Jak je zmíněno výše, tuto hořkost je možné buď zakrýt pomocí
_;20	ochucených nebo oslazených médií, nebo je možné tablety ibuprofenu potahovat látkami, které při podávání tablet do dutiny ústní zabrání jejich kontaktu s chuťovými pohárky. Použitím těchto způsobů se ale hořká chuť nezakryje dostatečně pro všechny příjemce. Navíc při použití těchto způsobů zamaskování hořké chuti se prodlužuje doba' a zvyšují se výdaje na výrobu mnoha perorálních preparátů.
25	S(+)stereoisomer ibuprofenu, zde v textu
30	označený také jako kyselina ?+)2-(p-isobutylfenyl)-propionová, ibuprofenový eutomer nebo eutomer ibuprofenu, nemá nepříjemnou hořkou chuť . jako racemická směs ibuprofenu. S(+)stereoisomer ibuprofenu podle vynálezu, zde popsaný také jako eutomer ibuprofenu, který neobsahuje R(-) formy, dává možnost výroby mnoha různých forem ibuprofenu, a to

zvláště pevných dávkových forem pro perorální podávání, farmaceuticky a organolepticky přijatelných.

Nejenže lze vyrábět organolepticky přijatelné perorální formy ibuprofenu, ale zároveň je při výrobě ibuprofenu možné vynechat postupy pro zamaskování jeho hořké chuti nebo postupy na potahování tablet. Technika potahování farmaceutických látek je často nedokonalá a tak dochází ke kontaktu sloučeniny s chuťovými pohárky. Při kousání tablety příjemcem se potahová vrstva poruší a dojde k uvolnění účinné látky s hořkou chutí.

Použitím chuťově přijatelné základní složky je u lékových forem podle vynálezu vyloučeno uvolnění nepříjemně chutnajících látek. Toto zlepšení nejenže zvyšuje prodejnost a snižuje výrobní náklady těchto lékových forem, ale zvyšuje i complience příjemce při dodržování předepsaného dávkového režimu.

_Vynález se zabývá.organolepticky přijatelnými přípravky.pro .perorální podávání, jejichž součástí je

2θ S (. + ) stereoisomer ibuprofenu. Tyto .perorální přípravky obsahují takové aktivní složky nebo léky pro perorální podávání, které při styku s chuťovými a nebo čichovými receptory příjemce nevyvolávají vjem nepříjemné chuti. Mezi tyto přípravky se řadí organolepticky přijatelné tekuté roztoky ibuprofenu, jeho suspense, emulse, sirupy, koloidy, sáčky, tablety, včetně žvýkacích, bukální a sublinguální tablety, prášky nebo granulované přípravky, šumivé přípravky, oplatky, pastilky, pasty, pěny, zubní čistící prostředky, gely a další. Součástí vynálezu jsou také organolepticky přijatelné preparáty pro veterinární použití, zvláště pro podávání domácím zvířatům, jako jsou psi a kočky.

	Podstatou vynálezu je organolepticky přijatelná forma ibuprofenu, ve které je ibuprofen nahrazen eutomerem ibuprofenu. Tato sloučenina se podává
^a· 5	perorálně, jej i účinek je popsán výše. Eutomer ibuprofenu lze podávat s vodou, ovocnými šťávami, nealkoholickými nápoji, mlékem nebo s dalšími tekutinami nebo nápoji, které jsou při podáváni léků per os běžně používány. Eutomer ibuprofenu lze podávat také v jídle, kdy je konzumován ve své přirozené
10	podobě. Těmto způsobům podávání závislým na jídle nebo pití, dává přednost většina pacientů, zvláště dětských.
15 'X	Je vhodné, aby přípravky s obsahem eutomeru ibuprofenu podle vynálezu obsahovaly také určité množství kyselé složky, která udržuje pH přípravku pod 7, nejlépe mezi 2 a 6. Mezi farmaceuticky přijatelné kyseliny vhodné k tomuto účelu patří běžně užívané potravinářské kyseliny jako je kyselina citrónová, vinná, jablečná, fumarová, mléčná, adipová, askorbová,
20	asparagová, erythorbová, giutamová, jantarová a další kyseliny.
25	Přípravky s obsahem eutomeru ibuprofenu podle vynálezu se používají a dávkují stejným způsobem jako na trhu dostupné tablety a kapsle s obsahem ibuprofenu. Odborníkům je známo, že odpověď na ibuprofen je, stejně jako u ostatních nesteroidních antiflogistik, u různých
30	příjemců různá. Počáteční doporučovanou dávkou je ta dávka, která je účinná u většiny příjemců. V průběhu léčby se dávkování upravuje podle individuálních potřeb příjemce a jeho odpovědi na léčbu. Eutomer ibuprofenu podle vynálezu je vhodné podávat v nejmenší dávce, při které je dosaženo

požadovaného fyziologického účinku. Jednotlivá dávka eutomeru ibuprofenu pro léčbu malé bolesti čini pro malé děti pouze 5 až 10 mg, pro dospělé až 1 g a vice, s výhodou 50 až 800 mg, nejlépe 100 až 400 mg. Při léčbě chronické bolesti se doporučená denní dávka ==— =- ------pohybuj e- me z i - 6 00= -a=3200 mg /-=v ’r e žimecn = 3 0 0 mg - ......~ čtyřikrát denně nebo 400 mg, 600 mg nebo 800 mg třikrát nebo dvakrát denně. Dávkování je nutné přizpůsobit individuálním potřebám pacienta podle jeho zdravotního stavu a podle typu podávaného farmaceutického přípravku podle vynálezu, přičemž maximální denní dávka je 3200 mg. Farmaceutické přípravky uvedené dále v příkladech, mohou obsahovat různá množství eutomeru ibuprofenu, tak j:ak jsou .popsána výše.

..Eutomer . ibuprofenu .nedává farmaceutickým přípravkům s jeho obsahem žádnou nepříjemnou chuť, ale všechny zde popsané přípravky mohou pro zlepšení vůně, chuti; .a--žádo.ucnosti .přípravku-.samozřejmě obsahovat ...sladidla a ..aromatizační .přísady. Jako sladidlo je možné použít kterékoli farmaceuticky přijatelné sladidlo, například melasu, glycin, kukuřičný sirup, cukr jako je sačharosa, glukosa, fruktosa a cukrářský cukr, sorbitol, sacharin, sacharin sodný, sacharin vápenatý, aspartam (obchodní značka Nutrasweet®, Nutrasweet Company, Deerfield, Illinois), stevioisid, neohesferidyldihydrochalkon, glycyrrhizu, perilaldehyd,

......... ... xylitol, dexrrosu, -manit ol, laktosu a - další. —- —

Přípravky podle vynálezu mohou obsahovat také 30 farmaceuticky přijatelná vehikula, plniva, rozpouštědla, kluzné látky, dezintegrační činidla, suspendující nebo stabilizační látky a pojivá včetně stearátu hořečnatého, laurylsulfátu sodného, mikrokrystalické celulosy, polyvinylpyrrolidonu, želatiny, kyseliny alginové, arabské gumy, citrátu sodného, komplexních křemičitanů, uhličitanu sodného, glycinu, dextrinu, sacharosy, sorbitolu, hydrogenfosforečnanu vápenatého, síranu vápenatého, laktosy, kaolínu, manitolu, chloridu sodného, talku, suchého škrobu (např. kukuřičného, bramborového nebo tapiokového škrobu), práškového cukru a dalších.

Přípravky podle vynálezu obsahují eutomer ·' ‘ ibuprofenu v práškových nebo granulovaných dávkových formách. Eutomer ibuprofenu je možné perorálně podávat v jeho přirozené formě jako prášek nebo granule. Příjemce může tuto práškovou nebo granulovanou formu zapít nebo zajíst. Vzhledem k tomu, že objem

S(+)eutomeru ibuprofenu při výše popsaném dávkování je relativně malý, je vhodné přidat do práškových nebo granulovaných dávkových forem jednu nebo více organolepticky přijatelných'práškových farmaceutických složek. Tyto sloučeniny mohou mít přidruženou farmaceutickou účinnost, nebo může jít jen o plnidla, sladidla a další zde již popsané látky. Eutomer ibuprofenu je vždy možné podávat spolu s přídavnými složkami, které jsou v množství přijatelném pro příj emce.

S(+)eutomer ibuprofenu může být také podáván v organolepticky přijatelné tekuté dávkové formě, nejlépe s kyselou složkou. Tyto tekuté formy jsou připraveny na vodní bázi.

Mezi tekuté přípravky patří jakékoli použití eutomeru ibuprofenu v tekutých dávkových formách, včetně přidání čistého eutomeru ibuprofenu do běžně

užívaných nápojů, jako je voda, sodová voda, ovocný džus, káva, čaj, nealkoholické nápoje, mléko a další.

Je výhodné, pokud tyto tekuté přípravky obsahují kyselou složku, která udržuje pH přípravku menší než, 7, zvláště mezi 2 a 6. Objem jednotlivé dávky eutomeru ibuprofenu a kyselé ..složky .je poměrně, malý, .proto- je . · .vhodné k účinné složce přidat malé množství jedné nebo více farmaceuticky elegantních a organolepticky přijatelných složek v textu výše popsaných.

Tekutý perorální přípravek podle vynálezu obsahuje ve 100 ml 0,8 až 4 g, eutomeru ibuprofenu, 0,1 až 2 g látek stabilizujících suspensi, 20 až 70 g jednoho nebo více aromatizačních prostředků, 30 až 70 g vody a 0,1. až 2 .g ..farmaceuticky a· organolepticky 15 . přijatelné potravinářské .kyseliny, jako je kyselina citrónová nebo fosforečná. Vhodnými suspendujícími látkami jsou xantanová guma, mikrokrystalická celulósa, karboxymethylcelulósa sodná a polysorbát 80. Přípravky podle vynálezu jsou uvedeny dále v. příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

	.....složka xantanová guma mikrokrystalická _____________	g/100 ml 0,15 ______________________n, 76 .......	.....g/15 1,.., 22,5 _______.. 1 1 7,-5___________________..	ř
	celulósa
	benzoát sodný, NF	0,25	37,5
30	monohydrát kyseliny citrónové, USP	0, 95	142,5
	sacharósa, NF	50,0	7500,0
	kukuřičný sirup	20,0	3000,0
	eutomer ibuprofenu	2,0	300,0

karboxymethylcelulo sa sodná, USP	0,10	15, 0
polysorbát 80, NF	0, 30	45,0
červená barva FDC	0,30	2,25
40
edetát disodný, USP	0,05	7,5
umělé citrónové	0,16	24,0
aroma
kyselina fosforečná	q. s. do pH	q.s. do pH 3,0-3,5
	3,0-3,5
čištěná voda	q.s. do 100 ml	q.s. do 15 000 mi

První díl tekutého perorálního preparátu se-------připraví dle následujícího popisu. Do duplikátoru vybaveného míchadlem se umístí roztok sorbitolu a glycerin. Roztok se pokropí karboxymethylcelulósou sodnou a 10 minut se míchá, až je karboxymethylcelulosa vlhká. Poté se směs ohřeje na 70°C a míchá se tak dlouho, dokud není guma úplně hydratována. Směs se ochladí na 45°C a přidá se do ní polysorbát 80. Za stálého míchání je směs ochlazena na 30°C. Do směsi se opatrně nastříká eutomer ibuprofenu a míchání pokračuje 15 minut.

Druhý díl se připravuje následujícím způsobem. Požadované množství vody se nalije do nádoby s mixérem, který je opatřen lopatkami; Do vody se pomalu přidává xantanová guma, která se 25 minut hydratuje mixováním při středním střihovém namáhání. Do oddělené nádoby s mixérem opatřeným lopatkami se nalije množství vody odpovídající 30 až 40% objemu celé dávky (4 500 až 6 000 ml) . Na vodu se nastříká mikrokrystalická celulósa a mixuje se při středním střihovém namáhání 30 minut, dokud není celulósa úplně dispergována.

Požadované množství roztoku xantanové gumy z prvního dílu se přidá do celulósové suspense a mixuje

-10se 15 minut nebo tak dlouho, dokud není suspense jednotná. Pomalu se přidá sacharósa a mixuje se 15 minut nebo tak dlouho, dokud jsou částice sacharósy patrné. Přidají se barviva, například červená barva FDC

40, a mixují se, dokud se nerozptýlí ve směsi.

Po přidání roztoku z prvního dílu se směs 15 minut pomalu mixuje. Do směsi se přidá benzoát sodný, edetát disodný, kyselina citrónová a aromatizační přísada, přičemž po každém přidání se směs 5 minut mixuje. Za stálého mixování se přidává kyselina fosforečná tak dlouho, dokud se pH přípravku neustálí' mezi 3,0 a 3,5. Doplní se voda a přípravek se mixuje, dokud není homogenní.

Příklad 2

-ď-iný-trekutý-příp-rave-k—pro^- podávání^- pe’r^—o~s' obsahující S(+)ibuprofen má toto složení:

složka	g/100 ml	g/15 1
xantanová guma	0,15	22,5
mikrokrystaíická celulosa	0,75	112,5
benzoát sodný, NF	0, 25	37,5
vodná kyselina citrónová, USP	0, 95	'142,5
a a rn a a . IMF-. -	ςη n_________ —-	- __________________ .
glycerin,USP	10, 0	1500,0
roztok sorbitolu, USP	10,0	1500,0
eutomer ibuprofenu	2,0	300,0
karboxymethylcelulo sa sodná,USP	0, 10	15,0
polysorbát 80, NF	0,30	45,0

r

červená barva FDC 40	0,15	2,25
edetát disodný, USP		0,05		7,5
umělé citrónové		0,16		24,0
aroma
kyselina chlorovodíková	q.s.	do pH 2,5-3,5	q.s.	do pH	2,5-3,5
čištěná voda, USP	q.s.	do 100 ml	q.s.	do 15	000 mi

Roztok sorbitolu a glycerin se odměří do duplikátoru vybaveného míchadlem. Do tohoto roztoku se nastříká karboxymethylcelulosa sodná a míchá se 10 minut, nebo tak dlouho, dokud nejsou všechny částice vlhké. Směs se ohřeje na 70°C a míchá se, dokud není guma úplně hydratována. Směs se ochladí na 45 ^eC a přidá se do ní polysorbát 80. Za stálého míchání je směs ochlazena na 30 °C, pomalu se do ní přidá eutomer ibuprofenu a míchání pokračuje do vytvoření suspense ibuprofenu.

Roztok xantanové gumy se připravuje jako 1% roztok xantanové gumy ve vodě. Xantanová guma se pomalu přidává do vody a pak se 25 minut mixuje při vysokém, střihovém namáhání. Do oddělené nádoby vybavené mixérem se nalije množství vody ekvivalentní 30 až 40% hmotnosti z objemu celé dávky (4500 až 6000 ml). Do vody se nastříká mikrokrystalická celulosa a 30 minuc (nebo do kud. není. zcela suspendována) s e mi xuj e... při ₌středním střihovém namáháni. Do suspense mikrokrystalické celulosy se přidá žádané množství roztoku xantanové gumy a mixuje se 15 minut, nebo tak dlouho, dokud není suspense homogenní.

Do roztoku xantanové gumy se pomalu přidá sacharosa a směs se mixuje 15 minut nebo tak dlouho, dokud jsou jednotlivé částice sacharosy zřetelné. Přidá se barvivo, pomalu se přidá požadované množství suspense ibuprofenu a směs se mixuje 15 minut. Postupně se přidá benzoát sodný, edetát disodný a kyselina citrónová, přičemž po každém přidání se směs 5 minut mixuj ev Za^stáiého“-míchání“ se^přidává--kyselina-^w~-===-chlorovodíková tak dlouho, dokud se pH přípravku neustálí mezi 2,5 a 3,5. Doplní se voda a přípravek se mixuje, dokud není homogenní.

1°

Příklad 3

Žvýkací tablety s obsahem eutomeru. ibuprofenu

Součástí vynálezu jsou také žvýkací tablety s .

obsahem eutomeru ibuprofenu. Jde o přípravky v oboru běžně známé, farmaceuticky a organolepticky přijatelné.

TytO^- p:říprčtvky~trbs'ahuj’ír^_=u^~eutomer—i-bupro~fenu—vdávkových množstvích zde popsaných; b) pevnou ²θ okyselující složku, jako jsou výše popsané potravinářské kyseliny, a to v dávkách od 5 do 400 mg, s výhodou od 10 do 200 mg; c) 50 mg až 5 g, s výhodou 100 mg až 1 g farmaceuticky a organolepticky přijatelných vehikul, jako jsou dextráty, ²⁵ maltodextriny, laktosa, modifikované potravinářské ' škroby, stearát hlinitý, base žvýkací gumy, jakostní

....... lisovatelné potravinářské cukry a další látky použitelné jako plnidla a nosiče. Volitelně mohou tyto žvýkací tablety mohou obsahovat do 100 mg farmaceuticky ³⁰ přijatelných kluzných látek a lubrikantů. Obsah jednotlivých složek ve žvýkací tabletě je tento;

složka v 1 tabletě v 1000 tabletách ?

eutomer ibuprofenu	200 mg	0,200 kg
kyselina citrónová, USP		0,030 kg
manitol, USP		0,532 kg
práškový polyethylenglykol, 8000, NF		0,144 kg
příchuť Marshmallow-P38 63, H.Kohnstamm and Co.		0,00480 kg
stearát hořečnatý, USP		0,00580 kg
teoretická hmotnost tablety	916,6 mg —	- ... . — ---------- ...

Výroba žvýkacich tablet s obsahem eutomeru ibuprofenu:

upozornění: všechny kroky musí být prováděny v prostředí, ve kterém relativní vlhkost nepřesahuje 30% a teplota nepřesahuje 27^eC (80*F).

V míchadle se 10 minut mísí eutomer ibuprofenu, sorbitol, kyselina citrónová, polyethylenglykol 9 000 a spearmintová příchuť. Nově vzniklá směs se střední rychlostí umele na mlýnku se sítem # 14 a noži dopředu. Po přidáni stearátu horečnatého se směs 1 minutu míchá. Rozmíchaná směs se lisuje do tablet příslušné hmotnosti pomocí okrouhlého razícího a lisovacího stroje o ploše 16 mm, se zešikmenými okraji.

Součástí vynálezu jsou také šumivé nebo pěnivé přípravky s obsahem eutomeru ibuprofenu. Mezi takové přípravky patří všechny farmaceutické přípravky s obsahem eutomeru ibuprofenu v šumivé formě, zvláště ~y, které obsahují šumivou nebo pěnivou kombinaci organolepticky přijatelné kyseliny, jako je jakostní potravinářská kyselina, a uhličitanu. Farmaceuticky přijatelné kyseliny vhodné pro použití do těchto pnpravku jsou kyseliny citrónová, vinná, jablečná-, fumarová, adipová, askorbová, asparagová, erythorbová, glutamová,'jantarová a další. Jako součást kyselé · složky je možné použít také glycin, je ale vhodné, aby neměl většinový podíl. Je výhodné, pokud šumivý přípravek obsahuje více kyselé složky než uhličitanu a pH šumivého roztoku je menší než 7, lépe. menší než 6.

Jako uhličitany je možné použít kterékoli farmaceuticky a organolepticky přijatelné šumivé nebo pěnivé uhličitany, například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan vápenatý, uhličitan amonný, uhličitan horečnatý a další. Kyselá a uhličitanová složka v přípravcích podle vynálezu obsahuje jednu nebo více kyselin a uhličitanů.

Obecně obsahují šumivé nebo pěnivé přípravky podle vynálezu účinný eutomer ibuprofenu spolu s účinným množstvím kyselé a uhličitanové složky. Podíl jednotlivých složek je tento: a) požadované množství eutomeru ibuprofenu, b) 0,5 až 50% hmotnosti tvoří kyselá složka, c) 0,5 až 50% hmotnosti tvoří uhličitanová složka.

Jednotlivá dávka léku obsahuje například: a) 50 - 8 0 OHmgHky se lihy“ f+) - 2”( p^i 'šobuťylf enyD^^přOplrónbvé;

b) 1 - 8 g kyseliny citrónové, nebo ekvivalentní množství jedné nebo více farmaceuticky přijatelných kyselin zde popsaných, c) 1 - 8 g hydrogenuhličitanu sodného, nebo ekvivalentní množství jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných uhličitanů zde popsaných.

Jednotlivé složky v přípravcích podle vynálezu jsou různé v závislosti na dávkování léku, na požadovaném stupni šumivosti nebo pěnivosti a na pH nápoje, ve kterém bude přípravek podáván.

Vedle těchto tří základních složek obsahují šumivé nebo pěnivé přípravky podle vynálezu ještě další farmaceuticky a organolepticky přijatelné složky, jako jsou plnidla, aromatizační prostředky, barviva, sladidla, látky tmelící, farmaceuticky přijatelné látky pohlcuj ící pachy, parfémy a další. Přípravky podle vynálezu mohou obsahovat další farmaceuticky účinné látky, jako jsou analgetika, antihistaminika, antacida, protiplynové látky a další. Následují příklady šumivých a pěnivých přípravků podle vynálezu.

Šumivé prášky s obsahem eutomeru ibuprofenu

Smícháním kterékoli z následujících kombinací spolu s přídavnými látkami nebo bez nich se získá jedno sto dávek šumivého nebo pěnivého prášku podle vynálezu.

Příklad 4

a) 1,000 až 80,000 mg eutomeru ibuprofenu

b) 100 g kyseliny vinné

c) 100 g hydrogenuhličitanu sodného

Příklad 5

a) ..... 1,000 až 80,000 mg eutomeru ibuprofenu

b) 150 g kyseliny jablečné

c) 150 g kyseliny fumarové

d) 100 g uhličitanu vápenatého

e) 200 g uhličitanu hořečnatého

f) 100 g fruktosy

I,*

Příklad 6

a)	1,000	až 80,000 mg eutomeru ibuprofenu
	b)	250	g	kyseliny citrónové
	c)	125	g	uhličitanu draselného
5	d)	100	g	uhličitanu amonného

Příklad 7

a)	1, 001	0 až 80,000 mg eutomeru ibuprofenu
b)	10 g	kyseliny citrónové
c)	10 g	hydrogenuhličitanu sodného
d)	40 g	sacharosy
e)	10 g	sorbitolu
f)	10 g	manitolu
g)	10 g	hydroxypropylcelulosy
h)	5 g :	karboxymethylcelulosy

Příklad 8

Šumivé tablety s obsahem eutomeru ibuprofenu

..Na jeden tisíc 200.mg tablet:

číslo	složka	množství
1	eutomer ibuprofenu, mikronizovaný prášek*	3 100 g
2	hydrogenuhličitan sodný	1 000 g
3	kyselina vinná	300 g
4	kyselina citrónová	650 g
5	polyethylenglykol 6000	250 g

teoretická hmotnost tablety 2,5 g *mikronizovaný prášek se získá rozemletím eutomeru ibuprofenu na prášek, jehož částice nejsou větší než 50 mikronů.

Výrobní postup:

upozornění: všechny kroky následující za krokem #1 je nutné provádět v prostředí, kde relativní vlhkost nepřesahuje 30%.

1. Složky číslo 1,2,3 a 4 se 4 hodiny suší při

105°C.

2. Složky číslo 1,2,3 a 4 se misi tak dlouho, až vznikne homogenní prášek.

_ 3, Směs z kroku #2 se prošije sítem se 60oky.

4. Sítem se 60 oky se prošije složka číslo #5.

5. Prosátá složka číslo #5 se vmíchá do směsi z kroku #3.

6. Směs se na 16 mm, plochém razícím a ¹ 15' lisovacím stroji se zešikmenými okraji lisuje do 2,0 g tablet.

Návod k použiti:

Před podáním se tablety rozpustí ve sklenici ²⁰ vody (cca 3 dcl).

Příklad 9

Šumivé granule s obsahem eutomeru ibuprofenu

K výrobě 1000 sáčků se použijí složky z

i. · příkladu #8, s tim rozdílem, že místo složky číslo #5 se použije pomerančová příchuť - suchý prášek (MaC Andrew and Forbes Co., Camden, NJ 08104) a že krok#6 z příkladu 8 je nahrazen následujícími dvěma kroky:

krok #6: prášek získaný v kroku #5 se ve fluidizačni věži suspenduje ve vzduchu a sprchuje se vodou tak, aby vznikaly granule velikosti 10 ok.

krok #7: Granule se vysuší horkem a v prostředí, jehož relativní vlhkost nepřesahuje 25%, se balí do hermeticky uzavřených sáčků o hmotnosti 2,5 g.

Návod k použití:

. pfěď podáním’ sě~ obsah sáčku rozpustí ve sklenici vody (cca 3 dcl).

Rychlerozpustné dávkové formy

Mezi organolepticky přijatelné přípravky podle vynálezu patří rychle se rozpouštějící nebo rychle se .rozpadající dávkové formy popsané v. patentové přihlášce

U.S. Patent No. 4,371,516,'na níž jsou v textu odkazy. Tyto dávkové formy jsou rozpustné pevné formy, které se po kontaktu s tekutinou, například vodou nebo slinami, během několika vteřin rozpadají. Je výhodné, pokud' se tyto formy rozpouštějí do 10 vteřin po styku s tekutinami. Tyto přípravky jsou výhodné zejména pro podávání dětem, starým lidem a osobám, jejichž complience s léčbou není velká a které mohou nerozpustnou pevnou dávkovou formu vyplivnout nebo ji ukrýt v dutině ústní a vyhodit později.

Postup výroby rychlerozpustných dávkových forem je přesně popsán v patentových přihláškách U.S. Patents . _._..Nos 4,371 ,.5i 6—(Gregory._a -kol. a 4,3 05,502_ (.Gregory,.a,,, kol.). V následujících příkladech je uvedena příprava rychlerozpustných dávkových forem s obsahem žádaného 30 množství kyseliny (+)-2-(p-isobutylfenyl)-propionové, v textu označené jako eutomer ibuprofenu.

Příklad 10 kusů 50 mg rychlerozpustných dávkových forem eutomeru ibuprofenu se vyrobí následujícím způsobem:

a) Za stálého míchání a působení tepla se 30,0 g želatiny B.P. rozpustí v 1000 ml čištěné vody. Roztok hydrolyzované želatiny se 1 hodinu autoklávuje při 121°C a 15 p.s.i. Poté se roztok ochladí na teplotu místnosti.

....... . . ..................__

b) V nádobě z nerezové oceli s tekutým dusíkem se na -192^eC ochladí hliníková forma se 75 cylindrickými prohlubněmi (prohlubně mají průměr 0,5 cm a jsou hluboké 1 cm). Do roztoku želatiny se vmíchá 100 . g eutomeru ibuprofenu, 20 g kyseliny benzoové, 0,25 g barviva F.D.C. žlutá č. 5 a 0,5 g pomerančové příchuti Norda sušené rozprašováním. Za stálého míchání směsi se podkožní stříkačkou vpraví do každé prohlubně 0,5 ml směsi. Náplň prohlubní se nechá zmrznout. Potom se

... forma nechá přes noc při teplotě místnosti ve vakuu o 0,3 mm Hg. Zmrazením usušené přípravky s obsahem 50 mg eutomeru ibuprofenu se vyjmou z formy a skladují se bez přístupu vzduchu. Po podání do dutiny ústní nebo do vody se přípravek rozpustí během několika vteřin.

Výše popsaným způsobem se připravují . _...... rychlerozpustné dávkové formy podle vynálezu s různými dávkami kyseliny (+)-2-(p-isobutylfenyl)-propionové. Roztoky mohou obsahovat různé aromatizační přísady, sladidla, barviva a podobně, aby se-staly více přitažlivými pro jednotlivé příjemce. Místo castecne hydrolyzované želatiny je možné použít jiný nosič.

Jedná se například o polysacharidy, jako je hydrolyzovaný dextran, algináty, např. alginát sodný, dextrin a další, nebo je možné použít jejich směsi nebo směsi s jinými nosiči, jako je arabská guma, polyvinylalkohol nebo polyvinylpyrrolidon.

Je výhodné, pokud je v rychlerozpustných 5 dávkových formách kyselina _ . ___,_______ „ ______ (+)-2-(p-isobutylfenyl)-propionová ve formě mikronizovaného prášku. Při rozpuštění přípravku v ústech příjemce se tím zabrání možnému vnímání hrubé struktury účinné látky. Kyselina (+)-2-(p-isobutylfenyl)-propionová je v přípravcích obsažena nejlépe ve formě mikronizovaného prášku, jehož částice nejsou větší než 50 mikronů. Vzhledem ke své .povaze se tyto přípravky-.rozpustí při styku s vlhkostí, při fyzickém ohmatávání a při otřesech. S přípravky 15 podle vynálezu je nutné zacházet opatrně a je vhodné balit je do nádobek, které snižují riziko předčasné dezintegrace. Takové nádobky jsou popsány v patentové přihlášce U.S. Patent No. 4,305,502.

2θ v následujících příkladech 11 až 14 jsou uvedeny jednotlivé kombinace kyseliny (+)-2-(p-isobutylfenyl)-propionové a ostatních složek, které se přidávají do 1000 ml roztoku želatiny, nebo. jiných nosičů.

Příklad 11 jednotlivá dávka eutomeru ibuprofenu 10 mg

a)	20	g	eutomeru	ibuprofenu
b)	30	g	fruktosy
c)	10	g	kyseliny	benzoové

Příklad 12 jednotlivá dávka eutomeru ibuprofenu 100 mg

a) 200 g eutomeru ibuprofenu

b) 0,25 g barviva F.D.C. žlutá č. 5 5

c) 0,5 g pomerančové příchuti Norda sušené rozprašováním

d) 25 g sacharosy

e) 20 g kyseliny benzoové . ........ .... příklad 13 - - - ------- ------— — jednotlivá dávka eutomeru ibuprofenu 200 mg

a) 400 g eutomeru ibuprofenu

b) 0,25 g barviva F.D.C. žlutá č. 5 ₅__; c) 10 g fruktosy

d) 15 g sacharosy

e) 40 g kyseliny benzoové

Příklad 14 jednotlivá dávka eutomeru ibuprofenu 400 mg, bez hydrolyzované želatiny

a) 533,33 g eutomeru ibuprofenu

b) 17 g alginátu sodného

c) 35 g dextranu

d) 15 g aspartamu

e) destilovaná voda do 1000 ml ‘ f) 50 g kyseliny benzoové

Přípravek neobsahující hydrolyzovanou želatinu se vyrábí na p.v.c. destičce, velikosti 220 * 330 mm se 150 cylindrickými prohlubněmi (průměr prohlubně je 1,4 cm, hloubka 0,7 cm) ochlazené pevným oxidem uhličitým. Eutomer ibuprofenu se pomocí ultrazvuku suspenduje ve vodě, která obsahuje alginát sodný, dextran a aspartam.

Do každé prohlubně na p.v.c. destičce se umístí 0,75 ml suspense, která se po vysušení zmrazením stává rychlerozpustným pevným přípravkem.

Příklad 15

......... ~j ědnotlivá' dávka' ěuťdměřuibupro'f ěnů 1 ~g,~~ “ bez hydrolyzované želatiny

a) 1 333,33 g eutomeru ibuprofenu

b) 20 g polyvinylalkoholu

c) 20 g polyvinylpyrrolidinu

d) 30 g sacharosy

e) 0,2 g Tweenu 80

f) . destilovaná voda q.s. do 1000 ml

g) 50 g kyseliny benzoové

Rychlerozpustná dávková forma se vyrábí z výše popsaných složek na p.v.c. destičce ochlazené oxidem HhriícŤtym^-z' předchozího přilčiadut^-Do^-SOtnmrtidrkedestilované vody se přidá polyvinylalkohol a směs se nechá zchladnout. Přidá se polyvinylpyrrolidin, sacharosa a Tween 80 a směs se vytřepává tak dlouho, až jsou pevné částice rozpuštěny. Do směsi se přidá eutomer ibuprofenu, rozptýlí se ultrazvukem a do celkového objemu 1000 ml se doplní destilovaná voda. Do jednotlivých prohlubní na destičce se nalije 0,75 ml směsi. Po vysušení zmrazením je získán žádaný pevný

Bukální tablety

Bukální tablety podle vynálezu se připravují způsobem popsaným v patentové přihlášce U.S. Patent 4,764,378 (Keith a kol.), na níž jsou v textu odkazy. Je velmi výhodné, obsahují-li bukální tablety podle vynálezu kyselou složku, jako je mikronizovaná pevná potravinářská kyselina. Tato potravinářská kyselina tvoří 0,1-2,0% hmotnosti bukálního přípravku, ale může jí být dle potřeby i více.

Příklad 16

Pastilky

Pastilky s různými dávkami eutomeru ibuprofenu se vyrábějí způsoby běžně známými v oboru. Koncentrovaný sirup obsahující eutomer ibuprofenu se usuší odpařením, je-li to nezbytné, přidají se do něj zesilující látky, jako je arabská nebo tragantová guma a tvoří se pastilky. Tento typ pastilek je často označován jako pastilky ze sladké hmoty. S použitím dále popsaných složek a způsobů výroby je možné připravit pastilky pro jakékoli dávkování eutomeru ibuprofenu zde uvedené. Níže rozepsaná pastilka obsahuje 100 mg eutomeru ibuprofenu.

	složka	množství
	sacharosa	6000 g
	vinný kámen v čistém stavu	30,0 g (volitelně)
	kukuřičný sirup	4 000 g
l 25 7*	kyselina citrónová (jemný prášek prosátý skrz síto se sto oky)	100 mg/4 g
i-	eutomer ibuprofenu	100 mg/4 g

V nádobě se smíchá sacharosa, vinný kámen v čistém stavu (volitelně) a kukuřičný sirup a směs se vaří, aby se sacharosa a vinný kámen rozpustily. Při dosažení stálého varu, který nastane při 290°F, a po odpaření 30% základního objemu se nádoba odejme ze zdroje tepla. Mícháním se směs ochladí na 280°F. Do směsi se přidají kyselina citrónová a eutomer ibuprofenu a směs se míchá, dokud se obě složky rovnoměrně nerozptýlí. Po ochlazení na 190 °F se hmota zavine do válcovitého nebo sloupcovitého tvaru a rozkrájí na 4 g díly. Tyto díly se nechají na sítě zchladnout na teplotu místnosti. '

Rychleji rozpustné pastilky se vyrábějí z 9200g slosovatelného cukru, jako je slisovatelný cukr Dipac® θ (Domino Sugar Co., New York, NY) , a z výše popsaných množství vinného kamene v čistém stavu (volitelně), kyseliny citrónové a eutomeru ibuprofenu (případně jiné dávky). Jednotlivé složky se rovnoměrně rozmíchají a že směsi se.lisují pastilky o velikosti 4 g stejným způsobem, jaký je popsán výše.

.5

Místo slosovatelného cukru je možné smíchat ekvivalentní množství sacharosy a laktosy s vhodnou tmadrícíj-iátkuuj jarko je 525 g aigřnrátor^-s^cdrréhor ar~s farmaceuticky přijatelnou granulační‘tekutinou za

O vzniku vlhké hmoty. Tato vlhká hmota,se umele na granulačním mlýnku a lisuje do pastilek žádané velikosti.

Z popisu vynálezu a z příkladů jeho provedení je zřejmé, že s kyselinou

S(+)-2(p-isobutylfenyl)-propionovou, eutomerem ibuprofenu, je možné vytvořit mnoho různých organolepticky přijatelných přípravků pro podávání per os podle vynálezu.

Zubní čistící prostředky

Zubní čistící prostředky známé v oboru obsahují S(+)ibuprofen, nejlépe s přídavnou kyselou složkou, za účelem prevence nebo snížení ztráty kostní hmoty a nebo za účelem navození novotvorby kostní tkáně již ztracené. Mezi zubní čistící prostředky patří jakékoli zubní přípravky, které se používají při léčbě zubů a tkání dutiny ústní a při péči o ně. Jsou to pasty, gely, prášky, granulované přípravky, vody a další.

Zubní pasta podle vynálezu se připravuje tak, že se níže vyjmenované bezvodé složky pomalu přidají do vody a semelou ve válcovém mlýnu.

Příklad 17 složka % přípravku

S(+)ibuprofen 1% křemičitan hořečnatohlinitý 1% kyselina citrónová 1% hydrogenřosforečnan vápenatý 46% mátová nebo jiná příchuť 4% karboxymethylcelulosa sodná 0,5% laurylsulfát sodný 2% voda 44,5%

Organolepticky přijatelným zubním čistícím prostředkem podle vynálezu může být každý běžně známý zubní čistící prostředek, nejlépe s kyselou složkou. 7 pastách tohoto typu tvoří například 10-50% hmotnosti abrasivní systém, 0,5-10%_zesilující látky, 10-80% smáčedlo, 0,1-1% sladidlo, 0,05-2% aromatizační.....

prostředky, 0,001-0,02% barviva, 1-7,5% surfaktant, 0,1-0,8% antimikrobiální konzervační prostředky a 0,01-5% okyselovadla.

Mezi abrasivní látky použité v přípravcích podle vynálezu patří pyrofosfát vápenatý, hydratovaný oxid křemičitý, nerozpustný metafosfát sodný, organické polymery, trihydrát oxidu hlinitého, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý a uhličitan vápenatý.

Mezi zesilující patří aerogel oxidu křemičitého, pyrogenní oxid křemičitý, precipitáty oxidu křemičitého, 'kárboxymethylce’luiosá, polymery karboxyvinylu, xantanová guma a karagenan. Mezi smáčedla se řadí sorbitoly, glycerin a polyethylenglykoly. Jako sladidlo se používá sacharin, xylitol, cyklamát, aspartam a thaumatin. Vhodnou příchuť je možné volit podle chuti a poptávky trhu, a to například příchuť máty peprné, příchuť máty zahradní, příchuť líbavky, skořice a anýzu nebo je možné použít etherické oleje. Do •'zubních přípravků podle vynálezu se používají kterákoli barviva schválená PDA. Jako surřaktant je vhodný laurylsulfát sodný, laurylsarkosinát sodný, plurony, tweeny, kokosový__._

-mo-nog-ly-Ge-r-ids-u-l-fo-n-á-t—sod-n-ý-T—d©de&y-l·be-n-z-e-n-s-u-l·-fon-á-t—s-odn-ýa .sulfosukcinát dioktylsodný. Jako .antimikrobiální . látky a látky konzervační jsou použity parahydroxybenzoáty, kyselina sorbová a benzoová. Mezi vhodné kyselé složky patří výše popsané potravinářské kyseliny, včetně kyseliny mléčné, citrónové, fosforečné a vinné.

Jako příklad je uveden zubní čistící-prostředek skládající se z těchto složek.

Příklad 18

složka	funkce	procento hmotnosti
eutomer ibuprofenu	účinná látka	2,0%
xerogel oxidu	abrasivní látka	14,0%
křemičitého

aerogel oxidu křemičitého	zesilující látka		7,5%
karboxymethylcelulo sa sodná	zesilující látka		1,0%
sorbitol	smáčedlo		60, 0%
sacharin	sladidlo		0, 2%
monofluorofosfát sodný	zdroj fluoridu		0,76%
laurylsulfát sodný (29% roztok)	surfaktant		5,0%
příchuť Tutti Frutti (Virginia Dare, AK 27) ....... .	aromatizační prostředek		1, 0%
ekvivalentní díl ethylparabenu, methylparabenu a propylparabenu	antimikrobiální konzervační·látka		0, 4%
modrá č.1, FDC	barvivo		1,0%
kyselina fosforečná	okyselovadlo	q.s.	do pH 5,0-5,2
demineralizovaná voda	vehikulum	q.s.	do 100%

Aby nedošlo k demineralizaci zubní tkáně, je pH 2q“ přípravku upraveno tak, aby nebylo nižší než 5,0. V tomto rozmezí pH je vhodným zdrojem fluoridu monofluorofosřát sodný.

Žvýkací gumy _ Další organolepticky přij atelnou formou podle vynálezu jsou žvýkaci gumy. Připraví se tím způsobem, že se eutomer ibuprofenu, nejlépe spolu s vhodnou kyselou složkou, přidá do· organolepticky přijatelné base žvýkací gumy. Příklad žvýkací gumy podle vynálezu je uveden dále.

Příklad 19

složka	funkce	ve 3g j ednotce	v 3kg dávce
mikronizovaný	účinná látka	0, 010	g	10	g
eutomer ibuprofenu
chicle	gumová base	1,000	g	1000	g
glycerolester z hydrogenované kalafuny	gumová base	0,200	g	200	g
jemný prášek ze sacharosy	sladidlo	1, 600	g	1600	g
toluánský balzám	okyselovadlo	0,187	g	187	g
skořicový olej	aromatizační přísada	0,003	g	3	g

.Složky gumové base se zahřejí tak, aby změkly a postupně se do nich přidává okyselovadlo, sladidlo, eutomer ibuprofenu a aromatizační přísada. Po každém přidání se směs hněte, aby byla homogenní. Výsledná ^—homogenní^-žvýkací guma se na třičíičim strojů. zavine a ..rozkrájí na 3 g kousky, přičemž pro usnadnění manipulace se používá prášková sacharosa. Poté se gumy standardním způsobem zabalí. Žvýkací gumy s obsahem eutomeru ibuprofenu podle vynálezu lze vyrobit z ekvivalentních množství jiných obdobných složek, nebo ze složek používaných v jiných přípravcích podle vynálezu.

Veterinární přípravky

Používání organolepticky přijatelných přípravků je důležité i ve veterinární praxi. Používání organolepticky přijatelných preparátů je výhodné obecně při léčbě savců, ale zejména při léčbě domácích zvířat, jako jsou kočky a psi, neboť jejich majitelé a pečovatelé dají při léčbě přednost snadnému podávání chutných perorálních přípravků před jinými způsoby podávání léků, které mohou být pro zvíře nepříjemné.

Veterinární přípravky podle vynálezu zahrnují všechny pevné nebo tekuté dávkové formy, které mohou být podávány také zvířatům. Tyto přípravky se přidávají do stravy nebo do nápojů pro zvířata, nebo jsou podávány samostatně. V případě, že jsou přípravky podle vynálezu podávány samostatně, je vhodné, aby obsahovaly složku, nejlépe chuťovou, která je zvířeti známá.

Například prokočky a psy je vhodné použít chuťový základ z játrového výtažku, výtažku z jedlých ryb, drůbežího výtažku, ze sušených jater, sojové mouky, z cukru, oleje z tresčích jater, moučky ze sojových bobů, rybí moučky, kostní moučky, kvasnic, moučky z 15 pšeničných klíčků a dalších známých základů nebo jejich kombinací. Tyto složky se použijí jako aromatizační přísada do přípravků výše popsaných, nebo slouží jako plnidla místo jiných složek. Procentuální zastoupení ··» jednotlivých složek bude v přípravcích určených zvířatům větší podle velikosti zvířete a podle velikosti žádaného přípravku. Dále je uveden příklad malé žvýkací tablety, která se skládá z následujícíh smíchaných a slisovaných složek:

Příklad 20

složka	procento hmotnosti
eutomer ibuprofenu	60%
chuťový základ	15-25%
mikrokrystaíická celulosa	10-20%
povidone K 29-32	2-6%
stearát hlinitý	1-2%
kyselina mléčná	0,1-2,0%

Vetši pevný přípravek s žádaným množstvím eutomeru ibuprofenu se vyrobí zvýšením množství jednotlivých složek podle potřeby, například takto:

Příklad 21

složka	procento hmotnosti
eutomer ibuprofenu	15%
chuťový základ	35-45%
hydrogenfosforečnan vápenatý	15-25%
mikrokrystalická celulosa	15-25%
povidone K 29-32	2-6%
stearát hlinitý	1-2%

Je výhodné, pokud přípravky podle vynálezu obsahují také kyselou složku, jako je pevná potravinářská kyselina. Potravinářská kyselina, . nap řrklad^-kys e Tina citrónová nebo^AbTěcřrá; tvoříT^5'%“ hmotnosti ..přípravku, přičemž její množství může být zvýšeno dle potřeby. Dále je uveden příklad jiného žvýkacího pevného přípravku pro veterinární praxi:

Příklad 22 “

složka	mg v tabletě
eutomer ibuprofenu	5-500
sušená slazená	2 000
syrovátka
sušená játra	210
sušené kvsnice	50
stearát hlinitý, NF	50
kyselina citrónová	30

Příklad 23

Jiná žvýkací tableta pro domácí zvířata se vyrábí z těchto složek následujícím způsobem. V příkladu jsou rozepsány tablety s 200 mg eutomeru ibuprofenu, ale je možné je vyrobit s libovolnou dávkou účinné látky.

složka	množství v 1 tabletě	množství tabletách	v 1000 L
eutomer ibuprofenu	200 mg	200	g .......
glykolátový škrob	600 mg '	600	g
sodný, NF (SSG)
laktosa sušená	441 mg	441	g
rozprašováním,
U.S.P.
sušená játra	252 mg	252	g
sušené kvasnice	62 mg	62	g
stearát hlinitý	4 5 mg	45	g
kyselina fumarová	100 mg	100	g '

c*

... - Ve vhodném mixéru-se eutomer ibuprofenu, .20' glykolátový škrob sodný, laktosa sušená rozprašováním, kyselina fumarová, sušená_játra a sušené kvasnice míchájí tak dlouho, až vznikne homogenní směs. Do části směsi (10%) se přidají 2/3 stearátů hlinitého a směs se míchá, až je jednotná. Do této směsi se stearátem se 25 vmíchá zbytek základní směsi a opět se dostatečně míchá. Rozmíchaná směs se zpracuje na prášek a třídí se na rotačním granulátoru se-sítem #10. Do granulované směsi se za stálého míchání přidá zbytek stearátů hlinitého. Tablety se lisují do tabletové formy 22 mm plochým razícím strojem, tvrdostí 12 až 15 SCU. Tablety se podávají celé nebo po částech.

Závěrem lze shrnout, že S(+)ibuprofen může být součástí mnoha různých organolepticky přijatelných perorálních přípravků podle vynálezu.

Claims

1. Organálepticky přijatelný farmaceutický přípravek pro perorální podání, vyznačuj' ící se tím, že obsahuje kyselinu S(+)-2-(p-isobutylfenyl)propionovou, v podstatě prostou kyseliny R(-)-2-(p-isobutylfenyl)propionové a kyselou složku.

2. Organolepticky přijatelný farmaceutický přípravek 10 pro podávání per os podle nároku 1, vyznačují cí se tím, že kyselá složka je kyselina citrónová, vinná, jablečná, fumarová, mléčná, adipová, askorbová, asparagová, erythorbová, glutamová, jantarová nebo jejich směsi.

3. Organolepticky přijatelný farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje také organolepticky přijatelný nosič.

20

4. Organolepticky přijatelný farmaceutický přípravek podle nároku 3, vyznačující se tím, že je podáván v práškové nebo granulované formě.

5. Organolepticky přijatelný farmaceutický přípravek

25 podle nároku 3, vyznačující se tím, že je podáván v tekuté formě.

6. Organolepticky přijatelný'farmaceutický přípravek podle nároku 3, vyznačuj-ící se tím, že

30 je podáván ve formě žvýkací tablety.

7. Organolepticky přijatelný farmaceutický přípravek podle nároku 3, vyznačující se tím, že je podáván jako šumivý přípravek.

8·. Organolepticky přijatelný farmaceutický přípravek J podle nároku .3, v y z n a .,c=u=j- í--=c^í-.^s---.e — t í m, -ž .e— - · - ·==£--je podáván ve formě pastilek.

9. Organolepticky přijatelný farmaceutický přípravek podle nároku 3, vyznačující se tím, že je podáván v rychlerozpustné pevné dávkové formě. '

10. Organolepticky přijatelný farmaceutický přípravek podle nároku 3,vyznačující se tím, že je podáván ve žvýkací formě k veterinárním účelům.

11. Organolepticky přijatelný farmaceutický přípravek podle nároku 3, vyznačující se tím že,