ES2327898T3 - Comprimido de desintegracion rapida que contiene poli(alcohol vinilico). - Google Patents
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Abstract
Un comprimido moldeado por compresión de desintegración rápida que comprende un medicamento, un sacárido y poli(alcohol vinílico), en el que el medicamento es famotidina, hidrocloruro de midodrina, brotizolam o hidrocloruro de donepezilo, el sacárido es al menos uno seleccionado entre manitol, lactosa, sacarosa, trehalosa, y xilitol, la proporción en el compuesto del sacárido es 0,8 partes en peso o más a una parte en peso del comprimido, y la proporción en el compuesto del poli(alcohol vinílico) es 0,0001 a 0,1 partes en peso a una parte en peso del comprimido.
Description
Comprimido de desintegración rápida que contiene
poli(alcohol vinílico).
La presente invención se refiere a un comprimido
moldeado por compresión de desintegración rápida que se prepara
combinando un medicamento seleccionado entre famotidina,
hidrocloruro de midodrina, brotizolam o hidrocloruro de donepezilo,
con un sacárido que es al menos uno seleccionado entre manitol,
lactosa, sacarosa, trehalosa, y xilitol y poli(alcohol
vinílico). La proporción en el compuesto del sacárido es 0,8 partes
en peso o más a una parte en peso del comprimido, y la proporción
en el compuesto del poli(alcohol vinílico) es 0,0001 a 0,1
partes en peso a una parte en peso del comprimido, que tiene
pequeñas variaciones de peso de comprimido, dureza de comprimido,
diámetro de comprimido y grosor de comprimido y es superior en
estabilidad de medicamento en el comprimido, y a un procedimiento
para producir el comprimido.
Se han conocido diversas preparaciones como
comprimidos de desintegración rápida y, particularmente, se ha
destacado en los últimos años un comprimido intraoral de
desintegración rápida que se desintegra rápidamente en la cavidad
oral tras ser tomado. Dado que el comprimido intraoral de
desintegración rápida se puede tomar fácilmente sin agua, está
recibiendo últimamente atención del público como una forma
farmacéutica que es adecuada para las personas que tienen
facultades de tragar insuficientes tales como las personas de edad y
los niños pequeños.
Se ha sabido que los comprimidos intraorales de
desintegración rápida se pueden preparar, por ejemplo, mediante el
uso de polvo húmedo. En relación con un procedimiento en el que se
seca polvo húmedo sin una etapa de formación de comprimido después
de lo cual se preparan los comprimidos intraorales de desintegración
rápida, se describe, por ejemplo en el documento
JP-A 5-511543 respecto a "una
preparación sólida que se desintegra rápidamente en la boca que
comprende un ingrediente activo, un sacárido seleccionado entre
lactosa y/o manitol y agar".
Por otra parte, con relación a un comprimido
intraoral de desintegración rápida preparado mediante moldeo por
compresión de polvo húmedo que se llena en una máquina moldeadora,
hay descritos, por ejemplo, "un procedimiento para la fabricación
de un comprimido intraoral de desintegración rápida en el que una
mezcla que contiene un ingrediente farmacéutico, un sacárido y agua
que está en una cantidad para hidratar la superficie de partícula
del sacárido se elabora en forma de comprimido" en el documento
JP-A 5-271054; "un comprimido
intraoral de desintegración rápida que comprende un agente
farmacéutico, un sacárido, un alcohol de azúcar y un polímero
soluble en agua y que se prepara mediante hidratación y moldeo"
en el documento JP-A 9-48726; y
"un comprimido de proceso en húmedo en el que se mezcla un agente
farmacéutico con un sacárido, una carga, etc., se amasa después de
adición de agua y/o disolvente orgánico, se llena en un molde y se
somete a moldeo por compresión y un procedimiento para
fabricarlo" en el documento JP-A
6-218028. Además, con relación a un procedimiento
para el moldeo de un comprimido intraoral de desintegración rápida,
hay descrita en el documento JP-A
8-19589 una invención concerniente a "un
procedimiento para la fabricación de un comprimido en el que se
llena polvo húmedo en un recipiente para moldear el comprimido y al
menos un lado del polvo húmedo en el recipiente se elabora en forma
de comprimido por medio de un molde metálico para moldear con una
película para prevención de adhesión y un aparato para fabricar el
comprimido".
Sin embargo, un comprimido de desintegración
rápida de este tipo está diseñado funcionalmente de modo que se
desintegre rápidamente con una pequeña cantidad de agua o saliva en
la boca, y por lo tanto tiene gran higroscopicidad. Particularmente
en almacenamiento bajo condiciones humidificantes, se expanden el
diámetro de comprimido y el grosor de comprimido y la dureza del
comprimido varía mucho por la humedad absorbida. Adicionalmente,
ocurren fácilmente fomento de la descomposición del medicamento en
el comprimido y cambio del aspecto del comprimido.
Por lo tanto, han sido muy esperados los
desarrollos: de un comprimido de desintegración rápida
fisicoquímicamente estable que incluya un medicamento, esto es un
producto farmacéutico oral estable que sea fácil de tomar para las
personas de edad, cuyo sabor o sensación mientras se toma sean
buenos, que pueda ser tomado incluso por un adulto que tenga
capacidad de tragar sin agua, y de un procedimiento para producir el
comprimido. Concretamente, por ejemplo, han sido muy esperados: un
comprimido de desintegración rápida que tenga desintegrabilidad y
solubilidad rápidas en la cavidad oral, no tenga sabores
desagradables, tales como amargor, tenga variaciones pequeñas de
peso de comprimido, dureza de comprimido, diámetro de comprimido y
grosor de comprimido incluso en almacenamiento bajo condiciones
humidificantes, no tenga sustancialmente cambio de contenido de
medicamento en el comprimido ni de aspecto del comprimido, y sea
superior en estabilidad; y un procedimiento para producir el
comprimido.
En tales circunstancias, los inventores de la
presente han llevado a cabo un intenso estudio para investigar un
comprimido moldeado por compresión de desintegración rápida con una
estabilidad fisicoquímica excelente que contiene un medicamento
seleccionado entre famotidina, hidrocloruro de midodrina, brotizolam
o hidrocloruro de donepezilo y un sacárido que es al menos uno
seleccionado entre manitol, lactosa, sacarosa, trehalosa, y
xilitol, y un procedimiento para fabricar el comprimido. Como
resultado, se ha encontrado que se puede conseguir el objetivo
deseado mediante las constituciones según se mencionan a
continuación con las cuales se ha logrado la presente
invención.
La presente invención proporciona un comprimido
moldeado por compresión de desintegración rápida que se prepara
combinando un medicamento seleccionado entre famotidina,
hidrocloruro de midodrina, brotizolam o hidrocloruro de donepezilo
con un sacárido que es al menos uno seleccionado entre manitol,
lactosa, sacarosa, trehalosa, y xilitol y poli(alcohol
vinílico), la proporción en el compuesto del sacárido es 0,8 partes
en peso o más a una parte en peso del comprimido, y la proporción
en el compuesto del poli(alcohol vinílico) es 0,0001 a 0,1
partes en peso a una parte en peso del comprimido, que tiene
variaciones pequeñas de peso de comprimido, dureza de comprimido,
diámetro de comprimido y grosor de comprimido, y que es superior en
estabilidad de medicamento en el comprimido.
Según la presente invención, también se
proporciona un procedimiento de fabricación de un comprimido
moldeado por compresión de desintegración rápida que comprende un
medicamento seleccionado entre famotidina, hidrocloruro de
midodrina, brotizolam o hidrocloruro de donepezilo con un sacárido
que es al menos uno seleccionado entre manitol, lactosa, sacarosa,
trehalosa, y xilitol, la proporción en el compuesto del sacárido es
0,8 partes en peso o más a una parte en peso del comprimido, y la
proporción en el compuesto del poli(alcohol vinílico) es
0,0001 a 0,1 partes en peso a una parte en peso del comprimido, en
el que las variaciones de peso de comprimido, dureza de comprimido,
diámetro de comprimido y grosor de comprimido son pequeñas, y la
estabilidad de medicamento en el comprimido es superior, que
comprende las etapas de mezclar un medicamento con un sacárido,
amasar la mezcla con agua que incluye poli(alcohol vinílico)
disuelto en la misma o un disolvente orgánico acuoso, y someter a
un moldeo por compresión.
Además, según la presente invención, se
proporciona un procedimiento de fabricación de un comprimido
moldeado por compresión de desintegración rápida que se prepara
mezclando un medicamento seleccionado entre famotidina,
hidrocloruro de midodrina, brotizolam o hidrocloruro de donepezilo
con un sacárido que es al menos uno seleccionado entre manitol,
lactosa, sacarosa, trehalosa, y xilitol, la proporción en el
compuesto del sacárido es 0,8 partes en peso o más a una parte en
peso del comprimido y la proporción en el compuesto del
poli(alcohol vinílico) es 0,0001 a 0,1 partes en peso a una
parte en peso del comprimido, en el que las variaciones de peso de
comprimido, dureza de comprimido, diámetro de comprimido y grosor
de comprimido son pequeñas y la estabilidad de medicamento en el
comprimido es superior, que comprende las etapas de mezclar un
medicamento con un sacárido, amasar la mezcla con agua que incluye
poli(alcohol vinílico) disuelto en la misma o un disolvente
orgánico acuoso, llenar un molde con la mezcla y someterla a un
moldeo por compresión por vía de una película.
La proporción en el compuesto del medicamento es
preferiblemente una cantidad farmacológicamente eficaz.
El comprimido moldeado por compresión de
desintegración rápida según la presente invención es un comprimido
que se desintegra rápidamente con una cantidad pequeña de agua o de
saliva en la boca, y ejemplos del comprimido incluyen un comprimido
intraoral de desintegración rápida. El comprimido intraoral de
desintegración rápida se puede tomar fácilmente sin agua, y es un
comprimido que se desintegra rápidamente en la cavidad oral tras
ser tomado.
Dado que "el comprimido de desintegración
rápida que contiene el medicamento combinado con el sacárido y
poli(alcohol vinílico)" según la presente invención tiene
una característica de absorción de humedad sorprendentemente
pequeña en comparación con un comprimido convencional de
desintegración rápida, las variaciones de peso de comprimido,
dureza de comprimido, diámetro de comprimido y grosor de comprimido
son pequeñas y el contenido en medicamento en el comprimido y el
aspecto del comprimido apenas cambian especialmente en
almacenamiento bajo condiciones humidificantes, y el comprimido
tiene características notablemente superiores tales como
estabilidad de medicamento superior.
El sacárido comprendido en el comprimido
moldeado por compresión de desintegración rápida de la presente
invención se puede usar en solitario o en combinación de dos o más
de los mismos.
Más aun, la proporción en el compuesto del
sacárido en el comprimido de desintegración rápida en la presente
invención difiere con el tipo de medicamento con el que se ha de
combinar, pero es generalmente 0,8 partes en peso o más,
preferiblemente 0,85 partes en peso o más, más preferiblemente 0,9
partes en peso o más a una parte en peso del comprimido.
Un procedimiento de combinación del sacárido
según se define anteriormente en la presente invención no está
particularmente limitado. Esto es, el procedimiento puede comprender
las etapas de: mezclar un medicamento según se define anteriormente
con todos los sacáridos; amasar la mezcla con agua que incluye
poli(alcohol vinílico) disuelto en la misma o un disolvente
orgánico acuoso tal como está; llenar un molde con la mezcla; y
someterla a un moldeo por compresión por vía de una película, o
puede comprender las etapas de: mezclar un medicamento con alguno
de los sacáridos según se definen anteriormente y granular y secar
la mezcla; posteriormente mezclar adicionalmente el polvo granulado
con los sacáridos según se definen anteriormente; amasar el polvo
con agua que incluye poli(alcohol vinílico) disuelto en la
misma o un disolvente orgánico acuoso; llenar un molde con la
mezcla; y someterla a un moldeo por compresión por vía de una
película.
En la presente invención el poli(alcohol
vinílico) tiene función de aglutinante en muchos casos, pero se
puede usar como una carga habitual. La proporción en el compuesto
de poli(alcohol vinílico) en la presente invención
generalmente está dentro de 0,0001 y 0,1 partes en peso,
preferiblemente 0,001 y 0,05 partes en peso a una parte en peso del
comprimido, y se puede aumentar o disminuir apropiadamente de modo
que se obtenga la desintegrabilidad y dureza deseadas.
Adicionalmente se puede añadir poli(alcohol vinílico) como un
polvo a la mezcla del medicamento y el sacárido,
o se puede añadir para que se disuelva en un disolvente orgánico, en agua pura o en un disolvente orgánico acuoso.
o se puede añadir para que se disuelva en un disolvente orgánico, en agua pura o en un disolvente orgánico acuoso.
Al comprimido de desintegración rápida de la
presente invención se puede añadir, si es necesario, una carga, un
lubricante, un desintegrante, un agente edulcorante, un refrigerante
y/o un agente colorante que se use habitualmente, además del
sacárido y el poli(alcohol vinílico). Además, el comprimido
de desintegración rápida según la presente invención se puede
preparar mezclando el medicamento con el sacárido y
poli(alcohol vinílico); añadiendo, si es necesario, la
carga, lubricante, desintegrante, agente edulcorante, refrigerante
y/o agente colorante que se pueda usar habitualmente; amasando con
agua o un disolvente orgánico acuoso; llenando en un molde; y
sometiendo a moldeo por compresión.
Ejemplos del disolvente orgánico o del
disolvente orgánico para uso en el disolvente orgánico acuoso según
la presente invención incluyen etanol, propanol, isopropanol, etc.,
pero es preferible etanol. Más aun, el disolvente orgánico acuoso
es una mezcla/solución de agua y disolvente orgánico y la proporción
en el compuesto puede ser seleccionada libremente. La proporción en
el compuesto del disolvente orgánico en el disolvente orgánico
acuoso generalmente es 0,05 a 0,99 partes en peso, preferiblemente
0,2 a 0,98 partes en peso, más preferiblemente 0,25 a 0,98 partes
en peso a una parte en peso del disolvente orgánico acuoso.
Las operaciones de amasado y granulación que se
llevan a cabo añadiendo un agente auxiliar para elaborar la
preparación y el disolvente se pueden conducir usando los aparatos
que se usan convencionalmente. Por ejemplo, se pueden usar una
granuladora de lecho fluidizado, una granuladora por volteo y una
granuladora por extrusión.
Ejemplos de carga incluyen celulosa cristalina,
etilcelulosa, dextrina, diversos tipos de ciclodextrina
(alfa-ciclodextrina,
beta-ciclodextrina,
gamma-ciclodextrina) y derivados de las mismas, y
pullulan. Ejemplos del desintegrante incluyen anhídrido silícico
ligero, celulosa cristalina, povidona reticulada,
hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carmellosa de sodio
reticulada, silicato de calcio, metasilicato aluminato de magnesio,
carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropil
almidón, carboximetil almidón de sodio, parcialmente
alfa-alfa almidón, alginato de sodio y almidón de
maíz. Ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio,
estearato de calcio, ácido esteárico, talco, y fumarato estearato
de sodio. Ejemplos del agente colorante incluyen sesquióxido de
hierro amarillo, óxido de hierro amarillo, colorante amarillo # 4
para alimentación, colorante amarillo # 5 para alimentación, laca
de aluminio colorante amarillo # 4 para alimentación, óxido de
hierro rojo, sesquióxido de hierro, colorante rojo # 2 para
alimentación, colorante rojo # 3 para alimentación y colorante rojo
# 102 para alimentación. Ejemplos del refrigerante incluyen
1-mentol y menta acuática, y ejemplos del agente
edulcorante incluyen aspartamo, extracto de estevia, glicirriza,
sacarina, sacarina de sodio, y glicirricizato dipotásico.
En la presente invención, éstos se pueden usar
en solitario o en una combinación de dos o más de los mismos.
En el moldeo del polvo húmedo que contiene el
medicamento, sacárido y poli(alcohol vinílico), se puede
aplicar un lubricante, si es necesario, sobre los lados superior e
inferior de la mezcla amasada que se ha llenado en el molde con lo
que se puede prevenir la adhesión durante la etapa de compresión
aunque, para la fabricación de una manera más eficaz y más fácil,
se prefiere usar un aparato de fabricación de comprimidos que se
describe en el documento JP-A
8-19589. Así, se llena un polvo húmedo en un molde
para el moldeo de comprimidos del aparato de fabricación de
comprimidos y al menos una superficie del polvo húmedo en el molde
es moldeada por la vía de una película que previene la adhesión con
lo que se puede prevenir la adhesión del polvo húmedo al molde
metálico para moldeo y se pueden fabricar de manera eficaz
comprimidos de desintegración rápida.
La presión aplicada en el moldeo por compresión
del polvo húmedo después de amasar la mezcla o en la formación de
comprimido por la vía de película que previene la adhesión después
de llenar en un molde en la presente invención generalmente es 2 a
150 kg/cm^{2}, preferiblemente 2 a 100 kg/cm^{2}, más
preferiblemente 3 a 50 kg/cm^{2}.
La temperatura de secado después del moldeo por
compresión o de la formación de comprimidos en la presente
invención no está particularmente limitada, y es habitualmente
15-90 grados C.
La dureza de comprimido del comprimido de
desintegración rápida preparado mediante el procedimiento de
fabricación en conformidad con la presente invención habitualmente
es 1-15 kg, preferiblemente 1,5-10
kg, más preferiblemente 2-10 kg. El tiempo para la
desintegración del comprimido de desintegración rápida habitualmente
es 0,05-2 minutos, preferiblemente
0,05-0,5 minutos, más preferiblemente
0,05-0,3 minutos.
El contenido en agua en el polvo húmedo que se
amasa en la presente invención es 0,01-25% en peso,
preferiblemente 0,1-20% en peso o, más
preferiblemente, 0,1-15% en peso de la mezcla
amasada.
El comprimido moldeado por compresión de
desintegración rápida según la presente invención se puede fabricar,
por ejemplo, como sigue. Por ejemplo, se mezclan suficientemente 20
g de famotidina y 189 g de manitol en una mezcladora. Se añadió a
la mezcla una solución acuosa de etanol al 55% en la que se había
disuelto 1 g de poli(alcohol vinílico) y se continuó
amasando durante cinco minutos. Posteriormente, se usa el aparato
de fabricación de comprimidos que se describe en el documento
JP-A 8.19589 para cargar el material amasado en el
molde, y se somete el material a un moldeo por compresión por la vía
de una película con un émbolo que tiene un diámetro de 8 mm a una
presión de compresión 35 kg/cm^{2}. El material moldeado se seca
durante tres horas aproximadamente a 60 grados C en una secadora,
para dar el comprimido de desintegración rápida que contiene 20 mg
de famotidina en un comprimido (210 mg).
Según la presente invención, es posible fabricar
el comprimido de desintegración rápida que tiene característica de
absorción de agua pequeña bajo una condición de almacenamiento
humidificante, y que es superior en la estabilidad química del
medicamento. Es decir, es posible fabricar el comprimido de
desintegración rápida en el que las variaciones de peso de
comprimido, dureza de comprimido, diámetro de comprimido y grosor de
comprimido son pequeñas incluso en almacenamiento bajo condiciones
humidificantes, y no tiene sustancialmente cambio de contenido de
medicamento en el comprimido ni de aspecto del comprimido y que es
superior en estabilidad. Se describirán a continuación ejemplos
prácticos.
Ejemplo
experimental
"Comprimidos de desintegración rápida de
medicamentos combinados con sacáridos y poli(alcohol
vinílico) como aglutinante" obtenidos en Ejemplos 1, 2 y 3 que
se describen a continuación fueron comparados con "comprimidos de
desintegración rápida de medicamentos combinados con sacáridos y
polivinilpirrolidona como aglutinante" obtenidos en Ejemplos de
Referencia 1, 2, 3 y se evaluaron las propiedades físicas.
Adicionalmente, se combina como medicamento hidrocloruro de
midodrina en el Ejemplo 1 y Ejemplo de Referencia 1, se combina
brotizolam en el Ejemplo 2 y Ejemplo de Referencia 2, y se combina
famotidina en el Ejemplo 3 y Ejemplo de Referencia 3, y se
fabricaron productos farmacéuticos de los Ejemplos de Referencia 1,
2, 3 con procedimientos similares a los de los productos
farmacéuticos de los Ejemplos 1, 2, 3 y cambiando solamente el tipo
de aglutinante.
Se evaluaron las propiedades físicas midiendo el
peso de comprimido, dureza de comprimido, diámetro de comprimido y
grosor de comprimido según la Farmacopea Japonesa después de que
cada producto se hubiera almacenado durante dos semanas bajo ocho
condiciones (0 a 94%) de humedad relativa a 25 grados C.
Adicionalmente, se obtuvo la relación de aumento de peso de
comprimido del comprimido almacenamiento durante dos semanas bajo
cada condición mediante la siguiente ecuación.
Las recetas se muestran en la Tabla 1. Más aun,
los resultados de la evaluación de propiedades físicas de los
comprimidos de desintegración rápida que contienen hidrocloruro de
midodrina, brotizolam y famotidina se muestran en las Tablas 2, 3 y
4, respectivamente.
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Como resultado de la comparación/evaluación de
los Ejemplos 1 a 3 con los Ejemplos de Referencia 1 a 3, las
variaciones de peso de comprimido, dureza de comprimido, diámetro de
comprimido y grosor de comprimido del comprimido de desintegración
rápida combinado con poli(alcohol vinílico) como aglutinante
fueron más pequeñas que las del comprimido de desintegración rápida
combinado con polivinilpirrolidona como aglutinante. Esto es, para
el comprimido de desintegración rápida combinado con
poli(alcohol vinílico) según la presente invención, en
comparación con el comprimido de desintegración rápida combinado con
polivinilpirrolidona, la relación de aumento de peso de comprimido
se redujo claramente durante el almacenamiento a una humedad
relativa de 75% o más, la variación de la dureza de comprimido se
redujo claramente durante el almacenamiento a una humedad relativa
de 53% o más, y el cambio de diámetro de comprimido se redujo
claramente durante el almacenamiento a una humedad relativa de 88%
o más. Más aun, el cambio de grosor del comprimido de desintegración
rápida combinado con poli(alcohol vinílico) según la
presente invención se redujo notablemente, particularmente en la
condición de almacenamiento de la humedad relativa de 88% o más,
cuando se usó cloruro de midodrina como medicamento (Ejemplo 1), en
comparación con el comprimido de desintegración rápida combinado con
polivinilpirrolidona (Ejemplo de Referencia 1).
Es claro que el comprimido de desintegración
rápida según la presente invención tiene variaciones pequeñas de
peso de comprimido, dureza de comprimido, diámetro de comprimido y
grosor de comprimido, y tiene propiedades físicas satisfactorias
del comprimido de desintegración rápida durante el almacenamiento
bajo condiciones humidificantes.
El "comprimido de desintegración rápida de
famotidina combinado con sacárido y poli(alcohol vinílico)
como aglutinante" obtenido en Ejemplo 3 se almacenó junto con el
Ejemplo de Referencia 3 (el comprimido de desintegración rápida de
famotidina combinado con el sacárido y polivinilpirrolidona como
aglutinante) a 45 grados C, 25 grados C y humedad relativa de 75% y
bajo condición de irradiación (1000 Lux) durante tres meses, y se
compararon las estabilidades de contenido de la famotidina
contenida en los comprimidos y las estabilidades de los aspectos de
los comprimidos.
La estabilidad de contenido de famotidina en el
comprimido se evaluó usando un comprimido almacenado en un lugar
frío como referencia y obteniendo una relación residual del
contenido de famotidina, y la estabilidad del aspecto del
comprimido se evaluó visualmente usando el comprimido almacenado en
el lugar frío como referencia. Adicionalmente, se midió el
contenido de famotidina con un absorciómetro ultravioleta (longitud
de onda de medición=266 nm) mediante un procedimiento de
cromatografía líquida de alta velocidad.
El resultado de la evaluación de estabilidad
química de famotidina contenida en el comprimido de desintegración
rápida se muestra en la Tabla 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Como resultado de la comparación/evaluación del
Ejemplo 3 con el Ejemplo de Referencia 3, el comprimido de
desintegración rápida que contiene famotidina combinado con
poli(alcohol vinílico) como aglutinante según la presente
invención tuvo una relación de contenido residual mayor que el
Ejemplo de Referencia 3 (el comprimido de desintegración rápida que
contiene famotidina combinado con polivinilpirrolidona como
aglutinante) incluso bajo cualquier condición de almacenamiento, y
fue estable sin que se reconociera ningún cambio en el aspecto del
comprimido.
Particularmente, bajo la condición de
irradiación (1000 Lux), la relación de contenido residual de
famotidina del Ejemplo de Referencia 3 (el comprimido de
desintegración rápida que contiene famotidina combinado con
polivinilpirrolidona como aglutinante) cayó a 98,8%, y también se
observó un cambio de color amarillo en el aspecto del comprimido en
el lado de la exposición. Por otra parte, en el Ejemplo 3 según la
presente invención (el comprimido de desintegración rápida que
contiene famotidina combinado con poli(alcohol vinílico) como
aglutinante), el cambio apenas se observó tanto en la relación de
contenido residual como en el cambio de aspecto del comprimido, y
el comprimido fue estable.
Es claro que el comprimido de desintegración
rápida según la presente invención tiene una estabilidad química
satisfactoria del medicamento que contiene (famotidina).
La presente invención se describirá a
continuación con más detalle por medio de Ejemplos, pero la presente
invención no está limitada por ellos.
Ejemplo
1
Se mezclaron suficientemente 20 g de
hidrocloruro de midodrina y 1717,75 g de manitol en una mezcladora.
Se añadió a la mezcla una solución acuosa de etanol con 12,25 g de
poli(alcohol vinílico) disueltos en 245 g de solución de
etanol al 55% (preparada agitando y dispersando 12,25 g de
poli(alcohol vinílico) en agua pura, disolviendo mientras se
calienta bajo agitación en un baño de agua a 80-90
grados C, enfriando la solución, y añadiendo a continuación etanol
a la misma), se continuó amasando durante cinco minutos
aproximadamente. El polvo húmedo amasado resultante se sometió a un
moldeo por compresión a una presión de formación de comprimidos de
30 kg/cm^{2} mediante un procedimiento mencionado en el documento
JP-A 8-19589 (la mezcla amasada se
llenó en un molde de la granuladora para el moldeo de comprimidos y
al menos una superficie del polvo húmedo en el molde anteriormente
mencionado se moldeó en un comprimido mediante un molde metálico
para el moldeo por vía de una película que previene la adhesión), y
a continuación se secó a 60 grados C durante 3 horas, para fabricar
el comprimido que contiene 2 mg de hidrocloruro de midodrina en un
comprimido de 175 mg.
La dureza del comprimido fue aproximadamente 5
kg, y el tiempo de desintegración en agua pura estuvo dentro de 15
segundos.
Ejemplo
2
Se mezclaron suficientemente 2,5 g de brotizolam
y 1735,25 g de manitol en una mezcladora. Se añadió a la mezcla una
solución acuosa de etanol con 12,25 g de poli(alcohol
vinílico) disueltos en 245 g de solución de etanol al 55%, se
continuó amasando durante cinco minutos aproximadamente. El polvo
húmedo amasado resultante se sometió a un moldeo por compresión a
una presión de formación de comprimidos de 30 kg/cm^{2} mediante
un procedimiento mencionado en el documento JP-A
8-19589 (la mezcla amasada se llenó en un molde de
la granuladora para el moldeo de comprimidos y al menos una
superficie del polvo húmedo en el molde anteriormente mencionado se
moldeó en un comprimido mediante un molde metálico para el moldeo
por vía de una película que previene la adhesión), y a continuación
se secó a 60 grados C durante 3 horas, para fabricar el comprimido
que contiene 0,25 mg de brotizolam en un comprimido de 175 mg.
La dureza del comprimido fue aproximadamente 5
kg, y el tiempo de desintegración en agua pura estuvo dentro de 15
segundos.
Ejemplo
3
Se mezclaron suficientemente 200 g de famotidina
y 1885,3 g de manitol en una mezcladora. Se añadió a la mezcla una
solución acuosa de etanol con 14,7 g de poli(alcohol
vinílico) disueltos en 294 g de solución de etanol al 55%, se
continuó amasando durante cinco minutos aproximadamente. El polvo
húmedo amasado resultante se sometió a un moldeo por compresión a
una presión de formación de comprimidos de 28 kg/cm^{2} mediante
un procedimiento mencionado en el documento JP-A
8-19589 (la mezcla amasada se llenó en un molde de
la granuladora para el moldeo de comprimidos y al menos una
superficie del polvo húmedo en el molde anteriormente mencionado se
moldeó en un comprimido mediante un molde metálico para el moldeo
por vía de una película que previene la adhesión), y a continuación
se secó a 60 grados C durante 3 horas, para fabricar el comprimido
que contiene 20 mg de famotidina en un comprimido de 210 mg.
La dureza del comprimido fue aproximadamente 5
kg, y el tiempo de desintegración en agua pura estuvo dentro de 15
segundos.
Ejemplo
4
Se mezclaron suficientemente 200 g de
famotidina, 1782 g de lactosa y 4 g de 1-mentol en
una mezcladora. Se añadió a la mezcla una solución acuosa de etanol
con 14 g de poli(alcohol vinílico) disueltos en 300 g de
solución de etanol al 55%, se continuó amasando durante cinco
minutos aproximadamente. El polvo húmedo amasado resultante se
sometió a un moldeo por compresión a una presión de formación de
comprimidos de 28 kg/cm^{2} mediante un procedimiento mencionado
en el documento JP-A 8-19589 (la
mezcla amasada se llenó en un molde de la granuladora para el
moldeo de comprimidos y al menos una superficie del polvo húmedo en
el molde anteriormente mencionado se moldeó en un comprimido
mediante un molde metálico para el moldeo por vía de una película
que previene la adhesión), y a continuación se secó a 60 grados C
durante 3 horas, para fabricar el comprimido que contiene 20 mg de
famotidina en un comprimido de 200 mg.
La dureza del comprimido fue aproximadamente 5
kg, y el tiempo para desintegración en agua pura estuvo dentro de
15 segundos.
Ejemplo
5
Se mezclaron a fondo 400 g de hidrocloruro de
donepezilo, 2000 g de manitol, 100 g de anhídrido silícico ligero y
300 g de carragenano en una mezcladora. Se añadió a la misma agua
pura, y la mezcla se granuló, se secó y se tamizó, para dar el
gránulo (A).
Posteriormente, se mezclaron suficientemente 700
g del gránulo (A) y 2080 g de manitol en una mezcladora, se añadió
a la misma una solución acuosa de etanol con 20 g de
poli(alcohol vinílico) disueltos en 336 g de solución de
etanol al 25%, se continuó amasando durante cinco minutos
aproximadamente. El polvo húmedo amasado resultante se sometió a un
moldeo por compresión mediante un procedimiento mencionado en el
documento JP-A 8-19589 (la mezcla
amasada se llenó en un molde de la granuladora para el moldeo de
comprimidos y al menos una superficie del polvo húmedo en el molde
anteriormente mencionado se moldeó en un comprimido mediante un
molde metálico para el moldeo por vía de una película que previene
la adhesión), y a continuación se secó a 50-90
grados C durante varias horas, para fabricar el comprimido que
contiene 10 mg de hidrocloruro de donepezilo en un comprimido de
280 mg.
La dureza del comprimido fue aproximadamente 5
kg, y el tiempo para desintegración en agua pura estuvo dentro de
15 segundos.
Claims (8)
1. Un comprimido moldeado por compresión de
desintegración rápida que comprende un medicamento, un sacárido y
poli(alcohol vinílico), en el que
el medicamento es famotidina, hidrocloruro de
midodrina, brotizolam o hidrocloruro de donepezilo,
el sacárido es al menos uno seleccionado entre
manitol, lactosa, sacarosa, trehalosa, y xilitol,
la proporción en el compuesto del sacárido es
0,8 partes en peso o más a una parte en peso del comprimido, y
la proporción en el compuesto del
poli(alcohol vinílico) es 0,0001 a 0,1 partes en peso a una
parte en peso del comprimido.
2. El comprimido moldeado por compresión de
desintegración rápida según la reivindicación 1, en el que la
proporción en el compuesto del medicamento es una cantidad
farmacológicamente eficaz.
3. El comprimido moldeado por compresión de
desintegración rápida según la reivindicación 1, en el que las
variaciones de peso de comprimido, dureza de comprimido, diámetro de
comprimido y grosor de comprimido son pequeñas, y la estabilidad
del medicamento en el comprimido es superior.
4. El comprimido moldeado por compresión de
desintegración rápida según la reivindicación 1, en el que el
medicamento es hidrocloruro de donepezilo.
5. Un procedimiento para producir el comprimido
moldeado por compresión de desintegración rápida que comprende un
medicamento, un sacárido y poli(alcohol vinílico), en el
que
el medicamento es famotidina, hidrocloruro de
midodrina, brotizolam o hidrocloruro de donepezilo,
el sacárido es al menos uno seleccionado entre
manitol, lactosa, sacarosa, trehalosa, y xilitol,
la proporción en el compuesto del sacárido es
0,8 partes en peso o más a una parte en peso del comprimido, y
la proporción en el compuesto del
poli(alcohol vinílico) es 0,0001 a 0,1 partes en peso a una
parte en peso del comprimido,
en el que las variaciones de peso de comprimido,
dureza de comprimido, diámetro de comprimido y grosor de comprimido
son pequeñas, y la estabilidad del medicamento en el comprimido es
superior, que comprende las etapas de mezclar un medicamento con un
sacárido; amasar la mezcla con agua que incluye poli(alcohol
vinílico) disuelto en la misma o con un disolvente orgánico acuoso;
y someterla a un moldeo por compresión.
6. Un procedimiento para producir el comprimido
moldeado por compresión de desintegración rápida según la
reivindicación 5 en el que las variaciones de peso de comprimido,
dureza de comprimido, diámetro de comprimido y grosor de comprimido
son pequeñas, y la estabilidad del medicamento en el comprimido es
superior, que comprende las etapas de mezclar un medicamento con un
sacárido; amasar la mezcla con agua que incluye poli(alcohol
vinílico) disuelto en la misma o con un disolvente orgánico acuoso;
y llenar un molde con la mezcla amasada; y someterla a un moldeo
por compresión por vía de una película.
7. El procedimiento para producir el comprimido
moldeado por compresión de desintegración rápida según la
reivindicación 5 ó la 6, en el que
el medicamento es famotidina, hidrocloruro de
midodrina, brotizolam o hidrocloruro de donepezilo; y
el sacárido es al menos uno seleccionado entre
manitol, lactosa, sacarosa, trehalosa, y xilitol.
8. El procedimiento para producir el comprimido
moldeado por compresión de desintegración rápida según la
reivindicación 5, en el que el medicamento es hidrocloruro de
donepezilo.
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