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Q ο A 1 2 66 ΛΠ 經濟部屮央標準局β工消t合作杜印製 五、發明説明（1 ) . 黃嘌昤衍生物在治療顱與腦創傷後第二腦神經細胞傷 害及官能性疾病之用途 一些氣烷基-及羥烷基黃嘌昤具有刺檄血液流動的作 用，且亦用於腦循環疾病（美國4,289,776，PCT 86/ 0 04 0 1 , U S 3，7 3 7，4 3 3 )。因此，已知 1 - ( 5 -氣己基）-3 -甲基-7-正丙基黃瞟昤（化合物1),由於其血管擴 張作用及低毒性，可適用於治療患有動脈循環疾病之患 者。在此亦掲示製備這些化合物的方法（US 4,289,776 )〇 在美國專利4,719,212中，描述使用1-(5 -氣己基）-3-甲基-7-正丙基黃嗦昤治療記億失常。 顱與腦創傷（CCT)在統計上是意外死亡或永久腦傷害 的重要原因。所有在道路交通意外中受傷人士有約30 % 患有需要耐心治療的C C T ^德意志聯邦共和國每年在各 類意外中約有150, 000舾CCT,死亡人數約14,000人。美 國由於（：(：1'造成的死亡率約3 4 , 0 0 0 /年。許多存活的（：(^ 罹患者需忍受長期持鑛的健康異常或永久性的殘廢，造 成不能得到生活上及永久的照顢。這對社會醱療及國家 經濟造成的影想非常龐大，特別是大多數患者是相當年 輕的道路交通意外罹難者。 在診斷上，在開放性及封閉性（遮蓋的）CCT間是有 差別的。開放性是指腦脊《膜（硬膜）打開且經由此開 放使腦與外界接觴之所有傷害。本專利不是關於此類 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本一1、 裝. 線- 本紙张尺度逍用中8 Η家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 7. 20,000張⑻ 210285 Λ 6 Π 6 經濟部屮央榣準局貝工消"合作杜印製 五、發明説明（2) CCT,而是簡於封閉性CCT。在此情形中，出現匾域損傷 (例如挫傷或血腫）及滲透性腦組鐵傷害β後者會由最 初創傷部位延伸到其他腦部位，而且依照其位置及駸重 性，會造成感覺，蓮動或連結型腦功能之可逆性或永久 性異常《通常在CCT後會發生意識喪失，其可轉變成昏 迷情況。腦中最初傷害在組鏃破壊後是不可復原的，但 其只有在少數例子中造成致命結果。永久殘廢或死亡的 基本原因是二级腦傷害之形成及其程度，其為潛在可逆 的並可受治療影轡。在所有死於CCT二级損傷之患者中 有9 Q %是可偵測的。 至今，没有任何己知藥劑可提供有效保護以對抗二级 腦傷害之形成。以巴比特鹽及鈣拮抗劑所作的臨床試驗 並不成功。目前對駸重CCT患者之治療因此受限於傳統 漸進的治療方法如心血管条統及呼吸的穩定性和以利尿 藥或滲透壓療法作腦内壓的控制。後來開始生理治療及 言語復健方法。 後損傷之二级腦傷害之嚴重性及程度是依初级傷害之 程度及醫療之型態及時機而定。後損傷二级傷害之病因 複雜，且最後尤其是造成顱内壓的大量增加（滲透的腦 水腫）及造成極易受傷神經細胞之壊死（Pfenninget, E. 1988,顧-腦損傷，於H. Bergnann (编者） Anaesthesiologie und Intensivmedizin (麻醉學及增 強醫學）第2 0 3卷，Springer-Verlag,柏林及頭傷害： -4 - (請先閲讀背而之注意事項#堝寫本 本紙张尺度逍用中a Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公;¢) 81. 7. 20.000ik(H) 210285 經濟部屮央標準局员工消奸合作社印製 五、發明説明（3) 經由研究的希望，1984，美國健康及人類服務糸，國立 健康研究所公告號第8 4 - 2 4 7 8 )。 在最近的文獻中討論組織死亡的必要病源因子是巨睡 細胞的形成，其釋放出許多組嫌毒素，特別是氣自由基 。巨噬細胞在免疫条統的活化過程中形成，不僅是從形 成自由基的受剌激血球而形成，在腦部也由活化的小神 經膠質細胞形成，此外蛋白水解酵素産生特別大量的自 由基（Banati等人；神經膠質，1991)。自由基形成的 增加明顯造成細胞功能的傷害，而巨噬細胞的神經毒性 被認為與神經細胞的死亡有鼷，可抑制腦中巨噬細胞之 自由基形成的化合物在神經科臨床上可用於治療。小神 經膠質細胞的活化及/或巨噬細胞的出現可在伴隨著腦 組織的死亡之神經病理上的多樣過程中觀察到，特別是 在後創傷的二级腦傷害的過程中。 令人驚訝的是，式I之黃嗦昤衍生物具有強的抑制自 由基形成作用，對周邊的（腹膜的）巨噬細胞及活化的 腦小神經膠質細胞培養物都一樣準確。 因此本發明係關於式I之黃嘌昤衍生物

本紙5IL尺度逍用中國Η家標準（CNS) 規格（210x297公；Ϊ) 81. 7. 20.000¾ (II) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本一 裝- 線- 210285 Λ 6η 6 明 説 明 發 、 五 為

分 有 或 鏈 直 為 鐽 1 碩 R 其 中 ， 其基 ，烷 鹽氣 的之 受子 忍原 可磺 上锢 理 8 生至 其 3 , 或具支 \ } 及U 分 有 .-/¾0 , 直基 為能 鋪官 碩醇 其级 , 三 基或 烷级 羥二 之 ， 子级 原一 碩為 痼基 8 羥 至其 1 且 1 具支具 支 分 有 或 鐽 直 為 鍵 硪 其 基 烷 之 子 原 碩 個 6 至 為 支 分 有 或 鍵 直 為 鏈 碩 其 基 烷 之 子 原 磺 個 4 至 或 1 氫具 為 支斷 分阻 有子 或原 鏈氣 直有 為中 碩碩 其其 基基 烷烷 之之 子子 原原 碩磺 個個 6 6 至至 * 1i 1A 氫具具 或 (請先閲讀背而之注意事項#填窍本一 具支造。 ) 製途 U 對用 分 有 或 鋪 直 為 練 磺 其 基 烷 氣 之 子 原 磺 値 8 至 之 劑 藥 之 病 疾 的 生 發 所 後 傷 創 腦 I 顱 在 療 治 以 用 經濟部中央標準局Μ工消奸合作杜印製 或 鏈 直 為 鏈 中 硪 其 其 物 ， 生 基 衍 烷 昤 氣 嘌 之 黃 子 I 原 式 碩 佳 値 較 6 的 至 用 4 使 δ 具 為 序 ) ，基 基烷 烷之 之子 子原 原碩 碩個 個 4 6 至 至 1 3 具 具為 本紙张尺度遑用中S Β家榣準(CNS) Τ4規格（210x297公;《：) 81. 7. 20,000¾ (II) 210285_^_ 五、發明説明（5 ) R 3 為 (a) 具1至4値磺原子之烷基或 (b) 具3至6個碩原子之氣烷基。 特佳者為使用1-(5-氣己基）-3-甲基-7-正丙基黃嗦 昤》可被提及的實例為下列式I化合物： 1-(5-羥基-5-甲基-己基）-3-甲基黃嗦昤， 7-(乙氣甲基-1-(5-羥基-5-甲基-己基）-3-甲基黃嗦 脸， 1-(5-氣己基）-3， 7-二甲基黃嘌昤， 7-(2-氣丙基）-1, 3-二正丁基黃嗦昤或 1-己基-3 , 7-二甲基黃嘌昤。 式I黃嘌昤衍生物之合適的生理上可忍受之鹽為，例 如，驗金屬，鹼土金屬或銨鹽，包含生理上可忍受的銨 基者。 本發明亦關於新穎的式I黃嘌昤衍生物

(請先閲讀背而之注意事項典填寫本一V 經濟部屮央標準局C3C工消奸合作杜印製 中 其 為 具

基 烷 氣 之 子 原 磺 锢 8 至 分 有 或 鐽 直 為 鏈 碩 其 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)肀4規格（210x297公釐） 81. 7. 20.000¾ (II) 210185 Λ 6 Π 6 經濟部屮央櫺準局貝工消赀合作社印製 五、發明説明（6 ) 支， (b) 具1至8艏磺原子之羥烷基，其磺鏈為直鐽或有分 支且其羥基為一级，二级或三k醇官能基，或 (c) 具1至6個碩原子之烷基，其磺鏈為直鏈或有分支， R 2為氫 R 3為 (a )氫， (b) 具1至6個硪原子之烷基，其碩鏈為直鍵或有分支， (c) 具1至6锢碩原子之烷基，其碩鏈中有氣原子阻隔 ，或 (d) 具3至8個磺原子之氣烷基，其硪鐽為直鐽或有分 支。 較佶之式I黃嘌呤衍生物其中 R 1 為具1至8個硪原子之羥烷基，其磺鐽為直鏈或有 分支，且其羥基為一级、二级或三级醇官能基， R 2為氫， R 3為 (a) 氫， (b) 具1至6铕磺原子之烷基，其磺鐽被一個氣原子阻 隔。 式I之黃嘌昤衍生物可以下列方法製備： a)將3-單烷基-或1, 3-或3，7 -雙烷基黃曛脸與式II化 合物在《性情況下反應 -8 - 本紙張尺度边用中國困家標準(CNS)T4規格（210X297公釐) 81. 7. 20.000¾ (II) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本 裝- 線· 210285 A 6 Η 6 經濟部屮央榣準局A工消"合作社印製 五、發明説明（7 ) ΟII CH3-C-A-X (II) 其中A為具1至6個碩原子之烷基，且X為鹵素，如 氟、氣、溴或碘。 b) 將3 -單烷基-或3, 7 -雙烷基黃嘌昤與式III化合物在鹼 性情況下反應 OHI R4-C-A-X (III) I R4 其中X及A如（a)中定義，且R4為氫及/或甲基。 c) 將3-單烷基-或1, 3-或3，7-雙烷基黃嘌昤之_金屬 鹽與適當的鹵化烷在鹼性情況下於溶劑中反應 d) 將3-單烷基-或1，3-雙烷基黃嗦昤之鹸金羼鹽與式IV 化合物 CH 3 -Cn Η 2 -o-c m Η 2 -x 在鹼性情況下反應，其中n為0至4的整數，B為1 至5的整數，且規定η與β合起來不超過5 ，及X如 a)中定義， e) 將在R2及R3上有保護的黃嗦呤與式II或式III化合物 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本t.、 裝- 訂- 本紙張尺度逍用中a國家樣準（CNS) Ή規格（2丨0X297公;¢) 81. 7. 20.000¾ (II) 210285 A 6 Π 6 經濟部屮央榣準局员工消奸合作杜印Μ 五、發明説明（8 ) 或含最多6個硪原子之鹵化烷在齡性情況下反應，其 中A, X及R4如b)中所提意義，然後再移去保護基， f)將3-單烷基黃嗦昤或在R2上有保護的黃嘌昤之齡金 屬鹽與式II或式IV化合物或具最多6値碩原子之鹵化 烷反應，得到對應的3 , 7-取代的黃嗦昤，接著與式 II或式m化合物或具最多6個碩原子之齒化烷反應， 接箸再除去還存在的保護基β 以上所述反應以已知方法在檫準條件下進行（美國 4,289,776， PCT/EP 86/00401,美國 3,737,433)。 在R2或在R2及R3上有保護的黃嗦昤是指在R2或在 R2及R3位置上帶有保護基如苯甲基，二苯基甲基或4-甲氣苯甲基的黃嘌昤。保護基可以依例如美國4 ,833, 146 中所述而移除。 反應的起始物質為己知或可由文獻中已知方法而簡單 地製備。 本發明亦像鼷於藥薄I,其包括至少一種式I之黃嗦昤 衍生物及/或至少一種其生理上可忍受之鹽，S外邇有 製藥學上可適用及生理上可忍受的賦形劑，稀釋劑，亦 包含其他活性物質及輔助劑。 本發明亦關於製造根據本發明之藥劑的方法，其包括 使用製藥學上適用及生理上可忍受的賦形劑，且若適當 ，和其他合適的活性物質，添加劑或輔肋劑，使至少一 種式I之黃嗦昤衍生物成為合適的投_形式。 -1 0 - (請先閲讀背而之注意事項#填寫本 裝· 線- 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS) 1Μ規格（210X297公;¢) 81. 7. 20.000张（II) Η 6 五、發明説明（9 根據本發 脈的，或視 行。 合適的固 末，塗覆的 液、懸浮液 質之製劑， ，分散劑， ，增甜劑或 如、碩酸鎂 石、牛奶蛋 及植物油， 如甘油。 此藥學製 單位含待定 明之藥剤，可口服，局部 需要，亦可非經腸的給藥 態或液態藥劑投藥形式為 片劑、Η劑、（微）膠囊 、乳劑，滴劑或注射液及 在這些製法中，使用慣用 結合劑，塗覆劑，膨脹劑 助溶劑。一般用的輔肋劑 、二氣化鈦、乳糖、甘露 白、明驂、澱粉、纖維素 聚乙二酵和溶劑，如無菌 劑較佳為以服用量單位來 劑量之至少一種式I黃嗦 少一種其生理上可忍受的鹽為活性成 ，如Η_，膠囊，塗覆Μ g,但約10至lOOmg較佳。 位的情形中 高達約3 0 01 ，經直腸的，經靜 «投藥在CCT後進 ，例如，顆粒，粉 、栓劑、糖漿、汁 可延長釋出活性物 的輔助劑如賦形劑 ，潤滑劑，調味劑 可被提及的有，例 醇及其他糖類，滑 及其衍生物，動物 水及單一或多元醇 製備及投蕖，每一 昤衍生物及/或至 分。在固態藥爾單 劑或栓劑，劑量可 對患有C C T之患者

Th 先 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 # m 寫 本 頁 經濟部屮央標準局貝工消抑合作杜印製 約 天 毎 以 是 期 早 的 後 □ 次三 B 毎 是 期 原 後 的 來 CC後 在， ，療 療治 治來 的入 g)注 ok内 (7脈 鹽 的 應 對 之 ix 物 合 化 或\ 及 物 合 化 ύΗ 低小 較較 或値 高幾 較或 用位 可單 也劑 ，藥 下別 況値 情以 定可 待藥 在投 ，之 而量 然用 次 g 投 量劑 um服 劑蕖 靜 作 0 單 本紙張尺度遑用中困困家標準(CNS)>P4規格(210X297公4) 81. 7. 20,000ίΜΙΙ) 210^85 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準局员工消f合作杜印製 五、發明説明（10) 的形式進行，或在特定間隔時間以細分的劑量重複投藥， 最後，式I黃嘌昤衍生物及/或其對應鹽之配方可以 用上述藥劑投藥形式與其他合適的活性物質共同來製造 ，例如可帶走氧自由基的活性物質，如4Η-吡唑-〔3,4-d〕-嘧啶-4- _-1，5 -二氫或酵素超氣物技化酶。 實例1 藥理學測試及結果 為了測量在腹膜的巨噬細胞及在活化的小神經膠質細 胞培養物中的細胞内氣自由基的産生，使用流動-細胞 計數法（Rothe, Oser, Valet, Haturwissenschaften, 75, 354, 1988)。特定言之，在傾別活細胞中自由基的 形成是以測量可穿透膜的非螢光性二氫若丹明123 (DHR ,· Eugene, OR，USA)之細胞内氣化成為不可穿透膜的及 細胞内捕捉的緣色螢光若丹明1 2 3來測定。 DHR溶成43.3 πΜ儲液於N, N-二甲基甲醒胺中（DMF; 黙克，D a r m s t a d t , F . R . G )。此法亦適用於異質細胞集 群中各種次集群之锢別及同時測量；因此可排除有污染 的集群。更進一步，在另一糸列測試中，在各情況中細 胞型態的鑑定可在流動一細胞計數測量中以待定免疫細 胞化學抗體染色法同時確定。 以 10b1 HBS-Hanks (Serva Feinbiocheiaica， Heidelberg)對12週齡的白色雄性Wistar鼠作腹膜洗滌 可得腹膜的巨噬細胞。細胞以200g, 20 °C沉降5分鐘， 12 卜紙張尺度逍用中a國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公龙） 81. 7. 20.000張（11) i 先 閲 背 而 之 意 事 項 填 % 本 210285 Λ 6 Π 6 五、發明説明（11) 再重新懸浮於HBS-Hanks中（4X106細胞/毫升）。所 有製備好的細胞可在4 °C儲存至多2小時直至流動-細胞 計數分析。 在開始測董之前，所有細胞（巨噬細胞懸浮液（10/ul) 另外以1 ml HBS-Hanfcs稀釋）要在37°C以1 ；ul在DMF中 的43.3mM DHR溶液染色5分鐘。為了澜試化合物1的效 果，在實驗組中，DHR-負載細胞要以10#M或50#M之根 據本發明之化合物培養15, 25, 35, 45及60分鐘，以確 定用傑克豆球蛋白A有無相對的剌激自由基形成（ Sigma化學，Deisenhofen, conA, 100 >uM/b1)。對照 的控制組沒有加入活性物質。 製備由新生的鼠的腦中得來的小神經騵質細胞培餐物 (Giulian & Baker, J . Neuroscience, 1 9 8 6, 6 : 2 1 6 3 - 2178)。在Dulbecco的修飾的Eagle培餐基（Sigea化學 ,DMEM)中機械性分離組嫌，追加2g/l NaHC03及20% 熱-去活化的胎牛血漿，初级培餐物在75 cb3培養瓶中

Th 先 閲 ifi 背 而 之 >主 意 事 項 塡 寫 本 經濟部屮央櫺準扃貝工消作合作杜印製 3 細 於的升 至 2 存 保 p 7 3 及 澱 沉 去 除 法 盪 振 以 胞 面毫 表 \ 層胞 胞細 細5 鑛 I X W 3 在< 長浮 週再 N 1 5 /IV 液 容 • 79 鹽 β 銻 S k η 0 S 1 6 Η Ρ •1 6 物 合 化 試 測 了 為 0 中 以 要 胞 細 的 載 負 鐘 分 ο 6 及 . Η F D 堡中 德組 海驗，實 ca在 • 1m ， Θ 畏 h 弄 °°效 bi的 養ί 培 A 物白 合蛋 化球 之豆 明克 發傑 本用 據定 根確 之以

I 本紙张尺度逍用中國Η家榣準(CNS) fM規怙（210x297公釐） 81. 7. 20,000¾ (II) 210285 Λ 6 Π 6 五、發明説明（12) 100/ζΜ/βΙ)有無相對的剌激自由基形成。對照的控制組 沒有加入活性物質。 使用FACScan流動細胞計數器（Becton Dickinson, San Jose, CA, USA)可對毎锢樣品約1 0 0 0 0偏細胞同時 測量細胞體積及2種螢光。若丹明12 3綠色螢光（500-300nm)及 propidiun iodide红色螢光（590-70Gnffl)可藉 氬雷射以4 88η»波長瀲發來澜量。流動細胞計數器以直 徑4.3# m之標準化黃綠螢光撤球來計算。 每一测量是基於樣品中所含細胞之個別测量（約 10,0DQ) β為了保持實驗邊界情況儘可能一致，好幾個 實驗必須在同一天内連鑲接箸進行。在此測試条列中， 毎一情況中4値不同的實驗組樣品及其控制組以流動細 胞計數法在各種定義的時間點測量。通常，毎實驗組要 進行3 - 4測試条列。 Α)在腹膜巨噬細胞的作用 以傑克豆球蛋白A(conA, 100；ug/«il)剌激腹膜巨睦

Th 先 閲 背 而 之 注 意 事 項 填 % 本 |v—> 裝 訂 線 經濟部屮央櫺準局员工消卟合作杜印製 氫。 培 ο 光巨 二加Ϊ,在0.螢的 在增果 P 的檄 董的Jfl效ί量剌 測光 U 的的測未 %螢Η1義之比 以色 物意胞至 在 ，緣合有細甚 加後Ι5Γ化是噬時 增23# 。都巨下 顯I1M}中膜在 明1 Γ 1置腹存 丹 合 丨 之fft表測的的 g化 e- ^ M ( w ^ 1 産 止所刺物 基H50阻的nA合 由)«在被鐘CO化 自HR胞果分CM 氧(D細效15} A 致 3 噬激過中50 導12巨刺超試在 會明膜的間測比 胞丹腹nA時t-分 細若當CO養在百 t紙张尺度遑用中a B家標準（CNS)T4規格（210X297公;《：) 81. 7. 20,000¾ (II) 210285 Λ 6 Π 6 五、發明説明（13) 噬細胞之控制組潮量值蓮低。化合物1對自由基形成的 抑制效果是視劑量而定的，且在化合物1濃度10 Μ時 就可達到有意義的效果。在此情形中，10 化合物1 對conA -刺瀲的巨噬細胞的抑制百分比是在最大的conA 活化作用下測置。在3 5分鐘的時間約有2 1 %且有意義（ Ρ<0·05在t測試中）。 表1 : 50/z Μ化合物1對con A刺撖的巨噬細胞之自由基 形成的效果。 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本一、 經濟部屮央標準杓貝工消"合作杜印51 分鐘 控制組 c ο η A c ο n A ± 化合物1 抑 制 百分比 15 4.5025 (0.897) 7.7775 (1 . 4 8 7 ) 9.0875 (0.742) - 2 5 9.025 (2.658) 2 0.2 (7 . 8 8 3 ) 8.0867 (6.159) 60* 3 5 28.988 (2.64) 4 0.47 (0 . 8 3 7 ) 2 5.5 (1.87) 37* 4 5 40.015 (4.54) 46.253 (3 . 1 2 ) 31.755 (1.59) 32* — 15- 本紙張尺度逍用中國8家標準(CNS)肀4規格（210X297公龙) 81. 7. 20,000张（II) 210285 五、發明説明（14) 數值（平 位之螢光值 ”相對於 試。 Β )在小神經 在培養的 明螢光測量 )。如先前 經膠質細胞 加。將小神 由基形成之 鐘後，細胞 没有化合物 測量中，化 有意義的（

均值± S (括弧中））為依照装置特定單 控制組在統計上有意義的不同Ρ<0.05，t -測 膠質細胞上的作用 小神經膠質細胞中，自由基的形成 )比在腹膜巨噬細胞中高很多（約 所述（Banati等人，Glia, 1991) 中自由基的大量形成不能以conA刺 經膠質細胞以50 >uM化合物1培養 明顯抑制。在於5 0 # Μ化合物1中 内若丹明123螢光的下降達到最大， 1的控制組值的三分之一（表2) 合物1的效果在超過15分鐘的培養 Ρ<〇 · 05在t-測試中）。 (以若丹 5 0 - 1 0 0 倍 ,在小神 激而更增 會造成自 塔養35分 且約是 。在所有 時間下是 先 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 # 塡 % 本 裝 π 線 經濟部屮央標準局貝工消f合作杜印製 -16 f紙張尺度逍用中a Β家標準(CNS)規格（210x297公；¢) 81. 7. 20.000^(11) Λ 6η 6 五、發明説明（15) 表2 : 50 化合物1對培餐的小神經膠質細胞之自由 基形成的效果 經濟部中央標準局Α工消赀合作杜印製 分鐘 控制組 化合物1 抑制百分比 15 2190.4 (19.5) 2060.6 (102.3) - 2 5 2626.7 (227.4) 2121.3 (21.4) 1 9 # 3 5 1602.2 (125.1) 1170.4 (27.3) 2 7 * 4 5 2029.5 (283.5) 1556.9 (151.9) 2 3 * 6 0 1239.2 (108.1) 9 10.4 (24.4) 2 7 * 數值（平均值士 S.D.(括弧中））為依照裝置特定單 位之螢光值。 β相對於控制組在統計上有意義的不同P<(KQ5, t -測 -1 7- 本紙张尺度边用中BH家標準(CNS)T 4規格(210x297公;it) 81. 7. 20.000¾ (I!) 先 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 填 寫 本 頁一 裝 π 210285 經濟部屮央標準局员工消1Ϊ·合作社印製 五、發明説明（16) 試〇 實例2 製備1-(5 -氣己基）-3 -甲基-7-正丙基黃嘌昤（化合物 1 ) 將437.2g 3 -甲基-7-丙基黃嗦昤懸浮在240g甲酵及 3 2 1 g水的混合液中，在升高溫度下使用1 6 G g 5 G %強度 的氫氣化納溶液使其成為溶液，接箸在沸點時加入358g 卜溴-5-己酮，迴流加熱此混合物4 1/2小時。冷卻後， 分離掉未反應的3 -甲基-7-丙基黃嗦昤並以蒸餾法移去 醇。水溶液以氳氣化納溶液調至PH 11,再以二氣甲烷 萃取。自5.21異丙醚中再結晶後，於二氣甲烷溶液的 殘液中得到熔點6 9 - 7 0 °C之1 - ( 5 -氣己基）-3 -甲基-7 -丙基黃嗦昤，産率約9 0 % (以反應的3 -甲基-7 -丙基黃 嗦昤為基準）。 實例3 製備7-乙氧甲基-1-(5-羥基-5-甲基己基）黃嘌昤 a)將48.4g(0.02nol)3 -苯甲基黃嗦昤趁熱溶於含8g(0.2 B〇l)氫氧化納於200ml水之溶液中，混合物於真空中濃 縮，甲醇被蒸皤幾次，納鹽在高度真空中乾燥。 將此乾燥的鹽懸浮在0.6JI二甲基甲醯胺（DMF)中，於 攪拌中加入乙氣甲基氦化物，此混合物在110 °C下攪拌 18小時。然後趁熱過濾，濾出液在真空中蒸發，殘餘物 溶在5 0 Q in I 2 fi氫氣化銷溶液中，且溶液以氣仿振盪萃取

Th 先 閲 ifi 背 而 之 注 意 事 項 再 塡 寫 本 本紙張尺度逍用中8Β家標準(CNS)>P4規格(210x297公：《：) 81. 7. 20.000¾ (II) 五、發明説明（17) 以移去形成的副産物1, 7 -二烷基化的3 -苯甲基黃嘌昤 。將此鹺性水溶液以2Κ鹽酸在攪拌中諝至pH 9,形成的 結晶進行抽氣過濾，先以水洗至無氛，然後以甲醇洗， 再於真空中乾燥》 熔點：1 3 6 - 1 3 8 °C C is Η 16 Ν 4 0 3 (MW= 3 0 0 . 3 ) b)將15g a)中所得的7 -乙氣甲基-3-苯甲基黃嚅昤與7.5g (0.054mol)碩酸鉀及 8.2g(0.054aol)l-氛-5-羥基-5-甲 基己烷（如美國4,8 3 3,1 4 6中所述製備）在3 0 0 ·1 DMF中 混合，於攪拌中將此混合物加熱至11D°C 5小時β趁熱 抽氣過濾此混合物，再濃縮，殘餘物溶於氣仿。此溶液 先以1Ν氫氣化納溶液洗，再以水洗至中性，然後以硫酸 銷乾燥。減®蒸餾以移去溶剤，殘餘物自異丙醚中以添 加乙酸乙酯而再結晶。 産率：19.1g(92.3%理論值） Λ 6 Β6 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本rw 裝· 線- 焰 經濟部中央標準局员工消t合作杜印製

:30 點22H將基水 C C)羥nl Μ1Ι基 4 { ο J Η °c.己 Ν 7 4 ο 9 ο f 基濃 I 8 1 6 4 4 甲 Β 9 Ν 1 - 5 . 5' r I 及 得黃 所基 中甲 Μ苯 自 3 於 中 液 溶 通 振 下 爾 巴 在 的嗦gr 基 甲 ο 氣10 乙在 7-昤 醇把 乙的 1上 00¾ I性 活 混餘 ，殘 後體 卻固 冷 ， 0 液 化出 氫濾 而縮 時濃 小 ， 98劑 丨 化 yB 去 〇 濾晶 ，結 蓋再 3 覆中 及氣酯 P 氮乙 60以酸 於物乙 上合自 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)T4規格(2丨0x29/公;》:) 81. 7. 20.000¾ (II) 經濟部屮央槛準局貝工消价合作杜印¾ 五、發明説明（18) 産率：2.6g (80.1%理論值） C 15 Η 24 Ν 4 Ο 4 ( MW= 3 2 4 . 4 ) 實例4 製備1- ( 5-羥基-5-甲基）黃嗦昤 a) 將 36.3g(0.15niol)3-苯甲基黃曛昤及 3.6g(0.15B〇l) NaH在500ml DMF中於45°C下攪拌，然後逐滴加入溶在45 ll DMF中的25.6g苯甲基溴，再將混合物於100-110 °C加 熱5小時。然後如實例3a)將産物進一步純化。 b) 將19.9g(0.06nol)自a)中得到的3, 7 -二苯甲基黃嗦 昤，8.3g磺酸鉀及10g( 0 . 0 6 5 mol) 1-氣-5-羥基-5-甲基 己烷於350ml DMF中在110-120-C加熱攪拌8小時，如實 例3 b )所述進一步純化。 c) 將4.46g(0.01ffl〇l)自b)中得來的3, 7 -二苯甲基-1-( 5 -羥基-5-甲基己基）黃嗦昤如實例3c)中所述反應163 小時並相對應地進一步純化。 産率：1.53g(57.5%理論值） 熔點：2 3 8 - 2 3 9 °C C 12 Η 18 Ν 4 ο 3 (MW = 2 6 6 . 3 ) Λ 6 Η 6 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本一 裝· 線· -20- 本紙張尺度逍用中a B家榣準(CNS) ΊΜ規格（210X297公；it) 81. 7. 20.000張（Η)

Claims (1)

1. 21〇^5

   六、申請專利範園 專利申請栗第81105886號 ROC Patent Appln. Ho. 81105886 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel . (T) ， (民國82年6月日送呈） (Submitted on June j(f , 1993) l·—種用來治療在顧-腦創傷後所發生與氧自由基之產生 相關的疾病之醫藥組成物*其包括有效量之至少一種式 (I )黃膘昤衍生物

   (1 ) {請先閑讀背面之注意事項再填寫本百) 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 二 ..1/ 社 印 製 及/或至少一種其生理上可忍受之鹽，其中 R1為具3至8個碳原子之氧烷基， R2為具1至4値破原子之烷基， R3為具1至6痼碳原子之烷基。 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥组成物，其包含 種式（I)黃瞟昤衍生物，其中 R1為具4至6個碳原子之氧烷基， R2為具1至4痼碳原子之烷基， R3具1至4値碳原子之烷基， 及/或至少一種式（I)黃膘呤衍生物之生理上可忍受 的鹽。 3. 根捺申請卑到赶筚1眾i G结或技，其i十，_，η - ίΤ 二；-：:,-ν - ΐ'- _ -r — ：.·： - ϊ·-;- ττ\ ^ 生理上可忍受的鹽。 -21 - 至少 -線. ^ 張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公釐)93-9hoeag . 619-