JP7409383B2 - Ｓ１ｐ５受容体作動活性を有する化合物の塩および結晶形 - Google Patents

Description

本開示は、１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸（以下、化合物Ｉと略記する場合がある）の塩およびその結晶形等に関する。

スフィンゴシン－１－リン酸［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）－２－アミノ－３－ヒドロキシオクタデカ－４－エニル－１－リン酸；以下Ｓ１Ｐと略することがある。］は細胞内でのスフィンゴ脂質の代謝回転や、細胞外での分泌性スフィンゴシンキナーゼの作用で合成される脂質であり、細胞間情報伝達物質および細胞内二次情報伝達物質として働くことが提唱されている。

Ｓ１Ｐ受容体のうち、Ｓ１Ｐ₅（ＥＤＧ－８）受容体に関しては、オリゴデンドロサイト（乏突起膠細胞）およびオリゴデンドロサイト前駆細胞に高発現していることが知られており、Ｓ１Ｐ_５受容体を活性化すると、オリゴデンドロサイト前駆細胞からオリゴデンドロサイトへの分化誘導を促進することが明らかとなっている（非特許文献１および２参照）。オリゴデンドロサイトは、神経細胞の軸索に結合して、髄鞘（ミエリン）を形成するグリア細胞の一種である。したがって、Ｓ１Ｐ_５受容体の作動活性を有する化合物は、神経細胞において消失したミエリン（脱ミエリン化）の再生を促進することから、多発性硬化症等の脱髄疾患や神経変性疾患の治療に有用であると考えられている。

また、Ｓ１Ｐ_５受容体は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞にも高発現していることが知られており、Ｓ１Ｐ_５受容体の活性化により、ＮＫ細胞の遊走が誘導される（非特許文献３参照）ことがわかっている。

さらに、Ｓ１Ｐ_５受容体は、腫瘍免疫に関与することが知られているpatrolling monocyteに高発現していることから、Ｓ１Ｐ_５受容体の活性化により、腫瘍免疫活性化が誘導される可能性がある（非特許文献４および５参照）。

一方、Ｓ１Ｐ_１受容体は心血管系やリンパ球上に発現する受容体である。Ｓ１Ｐ_１受容体作動活性を有する化合物は、リンパ球減少作用や心拍数低下作用を示す懸念があることが知られている。

ところで、Ｓ１Ｐ受容体結合能を有するジヒドロナフタレン化合物として、一般式（ａ）

（式中、環Ａ^ａは環状基を表し、環Ｂ^ａはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｘ^ａは結合手または主鎖の原子数１～８のスペーサーを表し、Ｙ^ａは結合手または主鎖の原子数１～１０のスペーサーを表し、ｎａは０または１を表し、ｎａが０の場合、ｍａは１を表し、かつＲ^１ａは水素原子または置換基を表し、ｎａが１の場合、ｍａは０または１～７の整数を表し、かつＲ^１ａは置換基（ｍａが２以上のとき複数のＲ^１ａは同じでも異なっていてもよい。）を表す（但し、各基の定義は抜粋した）。）で示される化合物が、特に、ＥＤＧ－１（Ｓ１Ｐ_１）およびＥＤＧ－６（Ｓ１Ｐ_４）受容体に特異的に結合することが知られている（特許文献１参照）。

また、Ｓ１Ｐ受容体結合能を有するジヒドロナフタレン化合物として、一般式（ｂ）

（式中、環Ａ^ｂは環状基を表し、環Ｂ^ｂはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｘ^ｂは結合手または主鎖の原子数１～８のスペーサーを表し、Ｙ^ｂは結合手または主鎖の原子数１～１０のスペーサーを表し、Ｚ^ｂは保護されていてもよい酸性基を表し、ｎｂは０または１を表し、ｎｂが０の場合、ｍｂは１を表し、かつＲ^１ｂは水素原子または置換基を表し、ｎｂが１の場合、ｍｂは０または１～７の整数を表し、かつＲ^１ｂは置換基（ｍｂが２以上のとき複数のＲ^１ｂは同じでも異なっていてもよい。）を表す（但し、各基の定義は抜粋した）。）で示される化合物が、特に、ＥＤＧ－１（Ｓ１Ｐ_１）、ＥＤＧ－６（Ｓ１Ｐ_４）および／またはＥＤＧ－８（Ｓ１Ｐ_５）受容体に結合することが知られている（特許文献２参照）。

さらに、国際公開第２０１９／１６３９１７号（以下、特許文献３と略記する場合がある。）には、化合物ＩがＳ１Ｐ_５受容体作動活性を有する化合物として記載されている。

しかしながら、本発明で開示する化合物Ｉの塩およびその結晶形は、いずれの先行技術文献にも記載されていない。

国際公開第２００５／０２０８８２号パンフレット 国際公開第２００６／０６４７５７号パンフレット 国際公開第２０１９／１６３９１７号パンフレット

ザ・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（The Journal of Neuroscience）、第２５巻、第６号、１４５９－１４６９ページ、２００５年 ザ・ＦＡＳＥＢ・ジャーナル（The FASEB Journal）、第２１巻、１５０３－１５１４ページ、２００７年 ネイチャー・イムノロジー（Nature Immunology）、第８巻、第１２号、１３３７－１３４４ページ、２００７年 ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジー（European Journal of Immunology）、第４３巻、１６６７－１６７５ページ、２０１３年 サイエンス（Science）、第３５０巻、第６２６３号、９８５－９９０ページ、２０１５年

本発明の課題は、Ｓ１Ｐ_１受容体に対するＳ１Ｐ_５受容体作動活性のバランスを改善させた化合物およびその医薬品原薬に適した形態を提供することにある。

本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、医薬品原薬に適した化合物Ｉの結晶形、化合物Ｉの塩、およびそれらの塩の結晶形が存在することを見出した（これらをあわせて本発明の化合物と略記する場合がある）。

すなわち、本発明は、例えば、
［１］ １－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸の塩、［２］ 結晶形態である前記［１］記載の塩、または
［３］ １－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸の結晶
等の実施態様を提供する。

化合物Ｉは、Ｓ１Ｐ_１受容体に対して高いＳ１Ｐ_５受容体選択的な作動活性を有するため、Ｓ１Ｐ_５介在性疾患、例えば、神経変性疾患、自己免疫疾患、感染症、または癌の治療に有用である。また、本発明で開示される化合物Ｉの結晶形、化合物Ｉの塩およびそれらの塩の結晶形は、化学的安定性に優れるため、医薬品の原薬として有用である。

図１は、化合物ＩのＤ晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。

図２は、化合物ＩのＤ晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。

図３は、化合物Ｉの水和物のＢ晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。

図４は、化合物Ｉの水和物のＢ晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。

図５は、化合物Ｉの一安息香酸塩のＡ晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。

図６は、化合物Ｉの一安息香酸塩のＡ晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。

図７は、化合物Ｉの一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）のＡ晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。

図８は、化合物Ｉの一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）のＡ晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。

図９は、化合物Ｉの一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）のＢ晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。

図１０は、化合物Ｉの一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）のＢ晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。

図１１は、化合物Ｉの一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）の水和物のＣ晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。

図１２は、化合物Ｉの一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）の水和物のＣ晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。

図１３は、化合物Ｉのヘミ硫酸塩のＢ晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。

図１４は、化合物Ｉのヘミ硫酸塩のＢ晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。

図１５は、化合物Ｉの一トリプトファン塩のＡ晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。

図１６は、化合物Ｉの一トリプトファン塩のＡ晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。

図１７は、化合物Ｉのヘミコハク酸塩のＡ晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。

図１８は、化合物Ｉのヘミコハク酸塩のＡ晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。

図１９は、化合物Ｉのヘミアジピン酸塩のＢ晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。

図２０は、化合物Ｉのヘミアジピン酸塩のＢ晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。

図２１は、化合物Ｉの水和物のＢ晶の熱重量測定（ＴＧ）チャートを表す（縦軸は重量（％）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。

図２２は、化合物Ｉの一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）の水和物のＣ晶の熱重量測定（ＴＧ）チャートを表す（縦軸は重量（％）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。

図２３は、化合物ＩのＡ晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。

図２４は、化合物ＩのＡ晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。

図２５は、化合物Ｉのヘミ（４－ヒドロキシ安息香酸塩）のＤ晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。

図２６は、化合物Ｉの一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）のＥ晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。

図２７は、化合物Ｉの一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）のＥ晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。

図２８は、化合物Ｉと４－ヒドロキシ安息香酸との共結晶の水和物（Ｉ晶）の計算粉末Ｘ線回折スペクトルチャート（条件１）を表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。

図２９は、化合物Ｉと４－ヒドロキシ安息香酸との共結晶の水和物（Ｉ晶）の計算粉末Ｘ線回折スペクトルチャート（条件２）を表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸（化合物Ｉ）は、以下の構造式

（式中、記号

は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、

は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表す。）で表される化合物を意味する。

本発明において、本発明の化合物として好ましくは、
１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸の結晶、
１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）、
結晶形態である１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）、
１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 一トリプトファン塩、
結晶形態である１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 一トリプトファン塩、
１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 ヘミコハク酸塩、または
結晶形態である１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 ヘミコハク酸塩、
より好ましくは
１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸の結晶、
結晶形態である１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）、
結晶形態である１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 一トリプトファン塩、
または
結晶形態である１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 ヘミコハク酸塩であり、
さらに好ましくは、
１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸のＤ晶、
１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）のＡ晶、
１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）のＢ晶、
１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 一トリプトファン塩のＡ晶、
または
１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 ヘミコハク酸塩のＡ晶であり、
特に好ましくは、
１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）のＡ晶である。

本発明において、本発明の化合物としては、
１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸の結晶も好ましく、
１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸のＤ晶がより好ましい。

本発明において、本発明の化合物としては、
１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）も好ましく、
結晶形態である１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）がより好ましく、
１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）のＡ晶または
１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）のＢ晶がさらに好ましく、
１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）のＡ晶が特に好ましい。

本発明において、本発明の化合物としては、
１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 一トリプトファン塩も好ましく、
結晶形態である１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 一トリプトファン塩がより好ましく、
１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 一トリプトファン塩のＡ晶がさらに好ましい。

本発明において、本発明の化合物としては、
１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 ヘミコハク酸塩も好ましく、
結晶形態である１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 ヘミコハク酸塩がより好ましく、
１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 ヘミコハク酸塩のＡ晶がさらに好ましい。

本発明において、本発明の化合物としては、化学的安定性に優れるものが好ましい。より好ましくは、後述の化学的安定性試験に記載の方法で測定した条件１または条件２における残存率（％）が９５％以上である化合物であり、さらに好ましくは当該残存率（％）が９９％以上である化合物であり、特に好ましくは当該残存率（％）が９９％以上である化合物である。

本発明において、結晶形の相違は、粉末Ｘ線回折スペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、結晶学的データおよび／または位置パラメーター（部分原子座標）によって区別される。

化合物ＩのＤ晶は、以下の（ａ）および（ｂ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、以下の（ａ）および（ｂ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。

（ａ）（ｉ）図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ii）図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの回折角（２θ）、（iii）表１に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）を有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（iv）表１に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｖ）約１１．６、約１５．２、約１７．０、約１８．８、約２１．１、約２２．８、約２３．３、および約２４．９度から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖｉ）約６．５、約７．８、約８．６、約１１．６、約１５．２、約１７．０、約１８．８、約２１．１、約２２．８、約２３．３、および約２４．９度から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。

（ｂ）図２に示されるＤＳＣチャート、またはＤＳＣにおいてオンセット温度が約１２８℃またはピーク温度が約１３３℃である吸熱ピークを有する。

化合物Ｉの水和物のＢ晶は、以下の（ｃ）および（ｄ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、以下の（ｃ）および（ｄ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。

（ｃ）（ｉ）図３に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ii）図３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの回折角（２θ）、（iii）表２に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）を有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（iv）表２に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖ）約１０．３、約１４．９、約１７．９、約１８．１、約１８．６、約２２．６、約２３．４、および約２４．４度から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。

（ｄ）図４に示されるＤＳＣチャート、またはＤＳＣにおいて（ｉ）オンセット温度が約８０℃またはピーク温度が約９７℃である吸熱ピーク、および／または（ii）オンセット温度が約１１０℃またはピーク温度が約１１２℃である吸熱ピークを有する。

化合物Ｉの一安息香酸塩のＡ晶は、以下の（ｅ）および（ｆ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、以下の（ｅ）および（ｆ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。

（ｅ）（ｉ）図５に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ii）図５に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの回折角（２θ）、（iii）表３に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）を有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（iv）表３に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖ）約１１．５、約１７．１、約１８．０、約１８．４、約１９．３、約２０．４、約２１．９、約２２．１、および約２４．１度から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。

（ｆ）図６に示されるＤＳＣチャート、またはＤＳＣにおいてオンセット温度が約１３７℃またはピーク温度が約１３９℃である吸熱ピークを有する。

化合物Ｉの一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）のＡ晶は、以下の（ｇ）および（ｈ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、以下の（ｇ）および（ｈ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。

（ｇ）（ｉ）図７に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ii）図７に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの回折角（２θ）、（iii）表４に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）を有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（iv）表４に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｖ）約５．４、約６．９、約１３．９、約１８．１、約１９．４、約１９．８、約２０．９、および約２４．７度から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖｉ）約５．４、約６．９、約１２．８、約１３．９、約１８．１、約１９．４、約１９．８、約２０．９、および約２４．７度から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。

（ｈ）図８に示されるＤＳＣチャート、またはＤＳＣにおいてオンセット温度が約１５０℃またはピーク温度が約１５３℃である吸熱ピークを有する。

化合物Ｉの一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）のＢ晶は、以下の（ｋ）および（ｌ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、以下の（ｋ）および（ｌ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。

（ｋ）（ｉ）図９に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ii）図９に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの回折角（２θ）、（iii）表５に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）を有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（iv）表５に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖ）約５．６、約１１．３、約１３．２、約１５．９、約１６．９、約１８．８、約２２．７、および約２４．２度から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。

（ｌ）図１０に示されるＤＳＣチャート、またはＤＳＣにおいてオンセット温度が約１５４℃またはピーク温度が約１５８℃である吸熱ピークを有する。

化合物Ｉの一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）の水和物のＣ晶は、以下の（ｍ）および（ｎ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、以下の（ｍ）および（ｎ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。

（ｍ）（ｉ）図１１に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ii）図１１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの回折角（２θ）、（iii）表６に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）を有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（iv）表６に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖ）約１２．３、約１４．４、約１５．０、約１６．０、約１６．７、約２０．３、約２３．９、および約２４．８から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。

（ｎ）図１２に示されるＤＳＣチャート、またはＤＳＣにおいて（ｉ）オンセット温度が約７８℃またはピーク温度が約９３℃である吸熱ピーク、（ii）オンセット温度が約１０５℃またはピーク温度が約１１４℃である吸熱ピーク、（iii）オンセット温度が約１５２℃またはピーク温度が約１５５℃である吸熱ピーク、（iv）オンセット温度が約１１４℃またはピーク温度が約１２０℃である発熱ピーク、および／または（ｖ）オンセット温度が約１５９℃またはピーク温度が約１６５℃である発熱ピークを有する。

化合物Ｉのヘミ硫酸塩のＢ晶は、以下の（ｏ）および（ｐ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、以下の（ｏ）および（ｐ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。

（ｏ）（ｉ）図１３に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ii）図１３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの回折角（２θ）、（iii）表７に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）を有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（iv）表７に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖ）約５．７、約１５．１、約１６．７、約１７．３、約１８．９、約２１．０、約２１．５、および約２３．１度から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。

（ｐ）図１４に示されるＤＳＣチャート、またはＤＳＣにおいてオンセット温度が約１６１℃またはピーク温度が約１６６℃である吸熱ピークを有する。

化合物Ｉの一トリプトファン塩のＡ晶は、以下の（ｑ）および（ｒ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、以下の（ｑ）および（ｒ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。

（ｑ）（ｉ）図１５に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ii）図１５に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの回折角（２θ）、（iii）表８に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）を有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（iv）表８に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖ）約８．０、約９．７、約１６．０、約１７．０、約１８．９、約１９．１、約２２．２、および約２４．６度から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。

（ｒ）図１６に示されるＤＳＣチャート、またはＤＳＣにおいて（ｉ）オンセット温度が約１７８℃またはピーク温度が約１８３℃である吸熱ピークおよび／または（ii）オンセット温度が約１８５℃またはピーク温度が約１８７℃である発熱ピークを有する。

化合物Ｉのヘミコハク酸塩のＡ晶は、以下の（ｓ）および（ｔ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、以下の（ｓ）および（ｔ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。

（ｓ）（ｉ）図１７に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ii）図１７に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの回折角（２θ）、（iii）表９に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）を有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（iv）表９に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖ）約６．４、約６．９、約１２．９、約１３．８、約１７．２、約１８．１、約１９．３、約２３．９、および約２４．３度から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。

（ｔ）図１８に示されるＤＳＣチャート、またはＤＳＣにおいて（ｉ）オンセット温度が約１１１℃またはピーク温度が約１１４℃である吸熱ピーク、および／または（ii）オンセット温度が約１３７℃またはピーク温度が約１４０℃である吸熱ピークを有する。

化合物Ｉのヘミアジピン酸塩のＢ晶は、以下の（ｕ）および（ｗ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、以下の（ｕ）および（ｗ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。

（ｕ）（ｉ）図１９に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ii）図１９に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの回折角（２θ）、（iii）表１０に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）を有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（iv）表１０に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖ）約７．０、約８．６、約１０．８、約１５．９、約１７．４、約１８．６、および約２４．２度から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。

（ｗ）図２０に示されるＤＳＣチャート、またはＤＳＣにおいてオンセット温度が約１２３℃またはピーク温度が約１２５℃である吸熱ピークを有する。

化合物ＩのＡ晶は、以下の（ａａ）および（ｂｂ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、以下の（ａａ）および（ｂｂ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。

（ａａ）（ｉ）図２３に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ii）図２３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの回折角（２θ）、（iii）表１４に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）を有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（iv）表１４に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖ）約１５．９、約１７．０、約１９．３、約２０．１、約２０．６、約２２．８および約２８．４度から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。

（ｂｂ）図２４に示されるＤＳＣチャート、またはＤＳＣにおいて（ｉ）オンセット温度約５３℃から、エンドセット温度約８７℃にかけてのブロードな吸熱ピークおよび／または（ii）オンセット温度が約１０８℃またはピーク温度が約１１１℃である吸熱ピークを有する。

化合物Ｉのヘミ（４－ヒドロキシ安息香酸塩）のＤ晶は、以下の（ｃｃ）の物理化学データによって特徴づけられる。

（ｃｃ）（ｉ）図２５に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ii）図２５に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの回折角（２θ）、（iii）表１５に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）を有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（iv）表１５に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖ）約８．１、約１０．８、約１３．５、約１６．１、約１９．８、約２２．５、約２３．５および約２５．６度から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。

化合物Ｉの一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）のＥ晶は、以下の（ｄｄ）および（ｅｅ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、以下の（ｄｄ）および（ｅｅ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。

（ｄｄ）（ｉ）図２６に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ii）図２６に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの回折角（２θ）、（iii）表１６に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）を有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（iv）表１６に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖ）約８．９、約１２．５、約１５．３、約１６．５、約１７．５、約２０．４、および約２２．１度から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。

（ｅｅ）図２７に示されるＤＳＣチャート、またはＤＳＣにおいて（ｉ）オンセット温度が約１０４℃またはピーク温度が約１１３℃である吸熱ピーク、（ii）オンセット温度が約１４７℃またはピーク温度が約１５３℃である吸熱ピークおよび／または（iii）オンセット温度が約１１７℃またはピーク温度が約１２１℃である発熱ピークを有する。

化合物Ｉと４－ヒドロキシ安息香酸との共結晶の水和物（Ｉ晶）は、以下の（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｋｋ）、（ｍｍ）、および（ｎｎ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、以下の（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｋｋ）、（ｍｍ）、および（ｎｎ）の少なくとも二つの物理化学データによって特徴づけられる。

（ｆｆ）（ｉ）図２８に示される計算粉末Ｘ線回折スペクトル、（ii）図２８に示される計算粉末Ｘ線回折スペクトルの回折角（２θ）を有する。

（ｇｇ）（ｉ）図２９に示される計算粉末Ｘ線回折スペクトル、（ii）図２９に示される計算粉末Ｘ線回折スペクトルの回折角（２θ）を有する。

（ｈｈ）以下と同等の結晶学的データを有する。
格子定数：ａ＝６．１３７４(２)Å
ｂ＝１２．８２４５(３)Å
ｃ＝１７．８５９６(５)Å
α＝７２．２９７（２）°
β＝８５．００２（３）°
γ＝７９．５９１（３）°
Ｖ＝１３１６．３５（７）Å^３
空間群： Ｐ１(＃１)
Ｒ因子： ０．０４７５
Ｆｌａｃｋ値：－０．０４（７）

（ｋｋ）以下と同等の結晶学的データを有する。
格子定数：ａ＝６．１５９９(２)Å
ｂ＝１２．９８５０(６)Å
ｃ＝１８．１９９７(１０)Å
α＝７１．５４７（５）°
β＝８６．３０６（４）°
γ＝８０．１２４（４）°
Ｖ＝１３６０．３３（１２）Å^３
空間群： Ｐ１(＃１)
Ｒ因子： ０．０７６０
Ｆｌａｃｋ値：０．０９（１４）

（ｍｍ）表１７に示される位置パラメーター（部分原子座標）を有する。

（ｎｎ）表１８に示される位置パラメーター（部分原子座標）を有する。

本発明において、化合物Ｉの各結晶形は、本明細書に記載された物理化学データによって特定されるものであるが、各スペクトルデータは、その性質上多少変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。例えば、粉末Ｘ線回折スペクトルデータは、その性質上、結晶の同一性の認定においては、回折角（２θ）や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わり得る。また、ＤＳＣデータにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。したがって、本発明の化合物において、粉末Ｘ線回折スペクトルまたはＤＳＣとパターンが、それぞれ全体的に類似するものは、本発明の化合物に含まれるものである。

本明細書中、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角（２θ（度））及びＤＳＣ分析における吸熱ピークのオンセット温度（℃）及びピーク温度（℃）の記載は、当該データ測定法において通常許容される誤差範囲を含むことを意味し、おおよそその回折角及び吸熱ピークのオンセット温度及びピーク温度であることを意味する。例えば、粉末Ｘ線回折における回折角（２θ（度））の「約」は、ある態様としては±０．２度であり、さらに別の態様としては、±０．１度である。ＤＳＣ分析における吸熱ピークのオンセット温度（℃）またはピーク温度（℃）の「約」は、ある態様としては±２℃であり、さらに別の態様としては、±１℃である。

本発明の一実施形態において、化合物Ｉの各結晶形は実質的に純粋である。「実質的に純粋である」への言及は、特定の結晶形が、存在する化合物Ｉのうちの少なくとも５０％を占めることを意味する。また、別の一実施形態において、各結晶形は、存在する化合物Ｉのうちの少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または約９４％～９８％を占める。

本発明の一実施形態において、化合物Ｉの結晶は化合物Ｉのフリー体の結晶である。
本発明において、フリー体の結晶とは、単一成分から構成される結晶である。

本発明において、化合物Ｉの水和物の結晶および／または化合物Ｉの一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）の水和物の結晶としては、０．５水和物ないし５水和物が挙げられる。本発明の一実施形態において、水和物は０．５水和物、１水和物、１．５水和物、２水和物、または２．５水和物である。本発明の一実施形態において、水和物は０．５水和物ないし１．０水和物であり、特定の実施形態において、水和物は０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、または１水和物である。

本発明において、水和物とは、医薬品が通常保存－使用される環境下（温度、相対湿度など）で、安定して相当量の水分を保持する結晶であれば特に限定されない。例えば、ここで、１水和物とは、医薬品が通常保存－使用される環境下（温度、相対湿度など）で、安定して１当量の水分を保持する結晶である。

化合物名の表記上、化合物Ｉと４－ヒドロキシ安息香酸の間のハイフン（－）は、全角ダッシュ（em Dash）で表される場合もあるし、二連ハイフン（--）で表される場合もある。

本発明において、本発明の化合物は、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法、または実施例に記載の方法に従って製造することが出来る。なお、再結晶を行う際、種晶は、使用しても、または使用しなくてもよい。

本発明において、塩として記載されているものは、共結晶であってもよい。

［毒性］
本発明の化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。

［医薬品への適用］
本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ_５介在性疾患の予防および／または治療に適している。

本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ_５介在性疾患を予防および／または治療するために使用されうる。かかる疾患としては、例えば、神経変性疾患、自己免疫疾患、感染症、癌等が挙げられる。

神経変性疾患としては、不安関連疾患（例えば、社会不安障害、不安神経症、強迫性障害、外傷後ストレス障害（Post-Traumatic Stress Disorder；ＰＴＳＤ）等）、ポリグルタミン病、網膜色素変性症、神経症、けいれん、パニック障害、睡眠障害、うつ病、反応性うつ病、てんかん、パーキンソン病、パーキンソン症候群、ダウン症、統合失調症、自律神経失調症、ハンチントン病、アルツハイマー病型認知症、情動障害（うつ病性または双極性障害を含む）、認知障害、偏頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、解離性障害、筋萎縮性側索硬化症、視神経脊髄炎、視神経炎、急性散在性（播種性）脳脊髄炎、アレルギー性脳脊髄炎、マルキファーヴァ・ビニャミ（Marchiafava-Bignami）病、ビンスワンガー（Binswanger）病、進行性多巣性白質脳症、感染後脳炎、橋中心髄鞘崩壊、副腎白質萎縮症、多系統萎縮症、クラッベ（Krabbe）病、異染性白質ジストロフィー、アレキサンダー（Alexander）病、カナバン（Canavan）病、コケイン（Cockayne）症候群、ペリツェウス・メルツバッハー（Pelizaues-Merzbacher）病、ハーラー（Hurler）症候群、ハンター（Hunter）症候群、ポンぺ病、ファブリー病、ファーバー病、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ロウ（Lowe）症候群、脊髄損傷、横断性脊髄炎、脊髄小脳変性症、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、ギラン・バレー（Guillain-Barre）症候群、フェニルケトン尿症、レフサム病（Refsum’s disease）、シャルコー・マリー・トゥース（Charcot-Marie-Tooth）病、ゴーシェ（Gaucher）病、ニーマン・ピック（Niemann-Pick）病、テイ・サックス病、サンドホフ病、多発性硬化症、脆弱Ｘ染色体症候群、自閉症、不眠症、神経性咳嗽、心因性痙攣発作、心因性失神発作、書痙、痙性斜頸、ニューロパチー、脳内鉄蓄積を伴う神経変性疾患、レビー小体型認知症等が挙げられる。

自己免疫疾患としては、炎症性腸疾患、関節炎、ループス、リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、スティル病、若年性関節炎、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、ヨード甲状腺炎、バセドー病、シェーグレン症候群、アディソン病、オプソクローヌス－ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター病、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェグナー肉芽腫、乾癬、全身性脱毛症、バーチェット病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、ミオトニー、外陰部痛、全身性エリテマトーデス等が挙げられる。

感染症としては、ウイルス、細菌、真菌等に代表される１種以上の病原微生物に、体内の正常細胞が感染し増殖して発症する症状等が挙げられる。上記した病原微生物には、リケッチア、クラミジア、原虫、寄生虫等も含まれる。

感染症に係るウイルスには、ヒト肝炎ウイルス（例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ａ型肝炎およびＥ型肝炎等）、ヒトレトロウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（例えば、ＨＩＶ１およびＨＩＶ２等）、ヒトＴ細胞白血病ウイルスまたはヒトＴリンパ向性ウイルス（例えば、ＨＴＬＶ１およびＨＴＬＶ２等）、単純ヘルペスウイルス１型もしくは２型、エプスタイン・バー（ＥＢ）ウイルス、サイトメガロウイルス、水痘－帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス（例えば、ヒトヘルペスウイルス６等）、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、日本脳炎ウイルス、ムンプスウイルス、インフルエンザウイルス、風邪ウイルス（例えば、アデノウイルス、エンテロウイルス、ライノウイルス等）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を発症するウイルス、エボラウイルス、西ナイルウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器多核体（合胞体）ウイルス、ロタウイルス、ノロウイルス、サポウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬウイルス、デングウイルス、ハピローマウイルス、軟属腫ウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、アルボウイルス、脳炎ウイルス、ハンタウイルス、エボラウイルス等が挙げられる。

感染症に係る細菌には、コレラ菌、サルモネラ菌、大腸菌、レジオネラ菌、炭疽菌、ヘリコバクターピロリ菌、リステリア菌、結核菌、非結核性抗酸菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌、肺炎桿菌、セラチア菌、ジフテリア菌、ブルセラ菌、バルトネラ－ヘンセレ、エリジペロスリックス－ルシオパシエ、放線菌、ライム病菌、ウェルシュ菌、赤痢菌、ペスト菌、破傷風菌、エンテロバクター菌等が挙げられる。

感染症に係る真菌には、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス、ブラストミセス、コクシジオイデス、ヒストプラスマ、パラコクシジオイデス、スポロトリクス等が挙げられる。

感染症に係る原虫には、マラリア原虫、トキソプラズマ原虫等が挙げられる。

感染症に係る寄生虫には、赤痢アメーバ、回虫、バベシア、クリプトスポリジウム、ランブル鞭毛虫、鉤虫、蟯虫、住血吸虫、条虫、旋毛虫、鞭虫等が挙げられる。

感染症に係るその他の微生物には、マイコプラズマ、スピロヘータ等が挙げられる。
癌としては、すべての悪性腫瘍を含むが、例えば、脳神経に関わる癌（例えば、小児脳腫瘍（例：神経芽細胞腫、髄芽腫、星細胞腫（幼若性毛髪様星細胞腫）、上衣腫、頭蓋咽頭腫、胚細胞腫瘍、視神経膠腫、脈絡叢乳頭腫、脳幹部神経膠腫）、成人脳腫瘍（例：成人星細胞腫、成人悪性星細胞腫、成人膠芽腫、成人脳室上衣腫、成人悪性脳室上衣腫、成人悪性乏突起細胞腫、成人髄芽腫、成人髄膜腫、成人悪性髄膜腫）、神経膠腫（例：星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、脳幹グリオーマ）、下垂体腺腫、聴神経鞘腫、網膜芽細胞腫、ぶどう膜悪性黒色腫等）、呼吸器癌（例えば、咽頭癌（例：上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌）、喉頭癌、副鼻腔癌、肺癌（例：小細胞癌、非小細胞癌）、胸腺腫、中皮腫等）、消化器癌（例えば、食道癌、胃癌、十二指腸癌、大腸癌（例：結腸癌、直腸癌、肛門癌）等）、口腔癌（例えば、歯肉癌、舌癌、唾液腺癌等）、泌尿器癌（例えば、陰茎癌、腎盂・尿管癌、腎細胞癌、精巣（睾丸）腫瘍、前立腺癌、膀胱癌等）、女性に関わる癌（外陰癌、子宮癌（例：子宮頚部癌、子宮体部癌（子宮内膜癌））、子宮肉腫、絨毛性疾患（例：胞状奇胎、絨毛癌、胎盤部絨毛性腫瘍、存続絨毛症）、腟癌、乳癌、乳房肉腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍等）、皮膚癌（例えば、メラノーマ（悪性黒色腫）（例：悪性黒子型黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、末端黒子型黒色腫、侵食性黒色腫）、菌状息肉症、有棘細胞癌、基底細胞癌、皮膚癌前駆症・表皮内癌（例：日光角化症、ボーエン病、パージェット（Paget）病）、リンパ腫様丘疹症、皮膚ＣＤ３０陽性細胞未分化大細胞リンパ腫、セザリー症候群、皮膚Ｂ細胞リンパ腫等）、骨・筋肉癌（例えば、骨肉腫、軟部肉腫、横紋肉腫、滑液膜肉腫、脂肪肉腫等）、甲状腺癌、カルチノイド、肝臓癌（肝細胞癌）、肝芽腫、胆管癌、胆嚢癌、膵臓癌、膵内分泌腫瘍（例えば、インスリノーマ、ガストリノーマ、ＶＩＰ産生腺腫等）、原発不明癌、遺伝性腫瘍・家族性腫瘍（例えば、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、家族性大腸ポリポーシス、遺伝性乳癌、卵巣癌症候群、リー・フラウメニ症候群、遺伝性黒色腫、ウィルムス腫瘍、遺伝性乳頭状腎細胞癌、フォン・ヒッペル－リンドウ症候群、多発性内分泌腫瘍症等）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病・慢性骨髄増殖性疾患、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、慢性リンパ性白血病・小細胞性リンパ腫等）、多発性骨髄腫、原発性マクログロブリン血症、悪性リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（中高悪性度リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ＭＡＬＴ（Mucosa-Associated Lymphoid Tissue）リンパ腫、ＮＫ（ナチュラルキラー）細胞リンパ腫等））等が挙げられる。

本発明の化合物は、好ましくは神経変性疾患の予防および／または治療に適している。

本発明の化合物は、より好ましくは多系統萎縮症またはパーキンソン病の予防および／または治療に適している。

本発明の化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減
のために、他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。

本発明の化合物と他の薬物の併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明の化合物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明の化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。

上記併用薬により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明の化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。

また、本発明の化合物と組み合わせる併用薬としては、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。

本発明の化合物の神経変性疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ニコチン受容体調節薬、βアミロイドタンパク産生、分泌、蓄積、凝集および／または沈着抑制薬（例えば、βセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬、βアミロイドタンパク凝集阻害作用薬、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等）、脳機能賦活薬（例えば、脳代謝賦活薬、脳循環改善薬等）、ドパミン受容体作動薬（ドパミン受容体刺激薬）、ドパミン遊離促進薬（ドパミン分泌促進薬あるいはドパミン放出促進薬）、ドパミン取り込み阻害薬、ドパミン作用薬、ドパミン拮抗薬、炭酸リチウム、セロトニン作動薬、セロトニン拮抗薬（例えば、５－ＨＴ_２Ａ拮抗薬、５－ＨＴ_３拮抗薬、５－ＨＴ_４拮抗薬、５－ＨＴ_７拮抗薬）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬、芳香族Ｌ－アミノ酸脱炭酸酵素阻害薬（ＤＣＩ）、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）補充薬、抗コリン薬、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬、筋萎縮性側索硬化症治療薬、高脂血症治療薬、アポトーシス阻害薬、神経再生・分化促進薬、降圧薬、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、抗うつ薬（例えば、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬等）、抗不安薬、抗てんかん薬、抗けいれん薬、抗攣縮薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗サイトカイン薬（例えば、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、ステロイド薬、性ホルモンまたはその誘導体（例えば、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン（例えば、ＰＴＨ等）、カルシウムチャネル遮断薬（カルシウム拮抗薬）、カルシウム受容体拮抗薬、オピオイド受容体作動薬、Ｎ－メチル－Ｄ－２－アミノ－５－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、ＶＲ－１受容体作動薬、神経筋接合部遮断薬、カンナビノイド－２受容体刺激薬、ＧＡＢＡＡ受容体調節薬（例えば、ＧＡＢＡＡ受容体作動薬等）、ＧＡＢＡＢ受容体調節薬、プロスタグランジン類、コレシストキニン拮抗薬、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害薬、局所麻酔薬、神経栄養因子（例えば、ニューロトロフィン、ＴＧＦ－βスーパーファミリー、ニューロカインファミリー、増殖因子等）、交感神経作動薬、副交感神経作動薬、交感神経抑制薬、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、高張浸透圧薬、血管拡張薬、代謝賦活薬、利尿薬（例えば、チアジド系利尿薬、ループ利尿薬、カリウム保持性利尿薬等）、末梢血流改善薬、免疫抑制薬（例えば、フマル酸ジメチル、グラチラマー酢酸塩、インターフェロンベータ-1a、インターフェロンベータ-1b、フィンゴリモド）、免疫グロブリン、α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）／カイニン酸受容体拮抗薬、Ｒｈｏ－キナーゼ阻害薬、ビタミン類（例えば、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２等）、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）－２阻害薬、抗めまい薬、貧血治療薬、重金属中毒治療薬、ムスカリン受容体アゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、神経再生促進薬、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害薬、終末糖化産物（ＡＧＥ）阻害薬、活性酸素消去薬、筋弛緩薬等が挙げられる。

前記他の薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、化合物Ｉと他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢及び体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、化合物Ｉ１質量部に対し、他の薬剤を０．０１乃至１００質量部用いればよい。他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。

本発明の化合物または本発明の化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、薬学的に許容される担体とともに適当な医薬組成物として製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。

本発明の化合物は、薬学的有効量で哺乳動物（好ましくはヒト、より好ましくは患者）へ投与される。

本発明の化合物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。

本発明の化合物又は本発明の化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤若しくは内服用液剤、経口投与における徐放性製剤、放出制御製剤、または非経口投与のための注射剤、外用剤、吸入剤若しくは坐剤等として用いられる。

本発明の化合物は、上記医薬品の原薬として使用される。

本開示は、例えば、下記の実施態様を提供する。
［１］ １－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸の塩、
［２］ 塩が一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）である前記［１］記載の化合物、
［３］ 結晶形態である前記［２］記載の化合物、
［４］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約５．４、約６．９、約１２．８、約１３．９、約１８．１、約１９．４、約１９．８、約２０．９、および約２４．７度から選択される回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、前記［３］記載の結晶、
［５］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．９、約１２．８、約１３．９、および約２４．７度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［３］または［４］記載の結晶、
［６］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約５．４、約６．９、約１３．９、約１８．１、約１９．４、約１９．８、約２０．９、および約２４．７度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［３］～［５］いずれか一項に記載の結晶、
［７］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約１１．３、および約１４．４度の回折角（２θ）に回折ピークを有さない、前記［４］～［６］いずれか一項に記載の結晶、
［８］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約７．５、約８．１および約８．９度の回折角（２θ）に回折ピークを有さない、前記［４］～［７］いずれか一項に記載の結晶、
［９］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約５．４、約６．９、約１０．３、約１２．８、約１３．９、約１５．０、約１５．３、約１５．９、約１６．６、約１６．８、約１８．１、約１９．４、約１９．８、約２０．９、約２１．８、約２２．７、約２３．６、約２４．７、約２５．４、約２５．８、約２６．３、約２６．７、約２７．６、約２７．８、約３０．３、約３３．４、および約３４．２度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［３］～［８］いずれか一項に記載の結晶、
［１０］ 図７に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、前記［３］～［９］いずれか一項に記載の結晶、
［１１］ 示差走査熱量測定において、オンセット温度が約１５０℃またはピーク温度が約１５３℃である吸熱ピークを有する、前記［３］～［１０］のいずれか一項に記載の結晶、
［１２］ 図８に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、前記［３］～［１１］のいずれか一項に記載の結晶、
［１３］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約１１．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［３］記載の結晶、
［１４］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約５．６、約１１．３、約１３．２、約１５．９、約１６．９、約１８．８、約２２．７、および約２４．２度から選択される回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、前記［３］記載の結晶、
［１５］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約５．６、約１１．３、約１３．２、約１５．９、約１６．９、約１８．８、約２２．７、および約２４．２度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［３］、［１３］、または［１４］のいずれか一項に記載の結晶、
［１６］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約５．６、約７．０、約７．９、約１１．３、約１２．３、約１３．２、約１３．９、約１５．９、約１６．９、約１７．４、約１７．９、約１８．４、約１８．８、約１９．４、約１９．９、約２０．４、約２１．０、約２１．２、約２１．９、約２２．７、約２３．２、約２３．４、約２４．２、約２５．２、約２６．５、約２７．５、約２９．１、約２９．８、約３０．５、および約３４．１度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［３］または［１３］～［１５］のいずれか一項に記載の結晶、
［１７］ 図９に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、前記［３］または［１３］～［１６］いずれか一項に記載の結晶、
［１８］ 示差走査熱量測定において、オンセット温度が約１５４℃またはピーク温度が約１５８℃である吸熱ピークを有する、前記［３］または［１３］～［１７］のいずれか一項に記載の結晶、
［１９］ 図１０に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、前記［３］または［１３］～［１８］のいずれか一項に記載の結晶、
［２０］ 塩が一トリプトファン塩である前記［１］記載の化合物、
［２１］ 結晶形態である前記［２０］記載の化合物、
［２２］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．０、約９．７、約１６．０、約１７．０、約１８．９、約１９．１、約２２．２、および約２４．６度から選択される回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、前記［２１］記載の結晶、
［２３］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約８．０、約９．７、約１６．０、約１７．０、約１８．９、約１９．１、約２２．２、および約２４．６度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［２１］または［２２］記載の結晶、
［２４］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．０、約９．７、約１２．８、約１５．６、約１６．０、約１６．６、約１７．０、約１７．３、約１７．６、約１８．２、約１８．６、約１８．９、約１９．１、約１９．６、約２０．９、約２１．３、約２１．７、約２１．９、約２２．２、約２２．６、約２３．４、約２３．８、約２４．６、約２５．３、約２５．７、約２６．２、約２６．６、約２７．１、約２７．４、約２７．９、約２８．２、約２８．７、約２９．１、約２９．９、約３０．２、約３０．９、約３２．０、約３２．２、約３２．５、約３３．１、約３４．１、約３４．５、および約３４．８度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［２１］～［２３］のいずれか一項に記載の結晶、
［２５］ 図１５に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、前記［２１］～［２４］のいずれか一項に記載の結晶、
［２６］ 示差走査熱量測定において、オンセット温度が約１７８℃またはピーク温度が約１８３℃である吸熱ピークを有する、前記［２１］～［２５］のいずれか一項に記載の結晶、
［２７］ 示差走査熱量測定において、オンセット温度が約１８５℃またはピーク温度が約１８７℃である発熱ピークを有する、前記［２１］～［２６］のいずれか一項に記載の結晶、
［２８］ 図１６に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、前記［２１］～［２７］のいずれか一項に記載の結晶、
［２９］ 塩がヘミコハク酸塩である前記［１］記載の化合物、
［３０］ 結晶形態である前記［２９］記載の化合物、
［３１］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて約６．４、約６．９、約１２．９、約１３．８、約１７．２、約１８．１、約１９．３、約２３．９、および約２４．３度から選択される回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、前記［３０］記載の結晶、
［３２］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．４、約６．９、約１２．９、約１３．８、約１７．２、約１８．１、約１９．３、約２３．９、および約２４．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［３０］または［３１］記載の結晶、
［３３］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．１、約６．４、約６．９、約１２．９、約１３．８、約１６．６、約１７．２、約１８．１、約１８．３、約１８．７、約１９．３、約１９．９、約２０．５、約２０．７、約２１．０、約２１．４、約２１．９、約２２．１、約２２．７、約２３．０、約２３．６、約２３．９、約２４．３、約２４．６、約２５．２、約２５．８、約２６．０、約２７．４、約２７．５、約２７．８、約２８．７、約２９．５、約３０．２、約３０．５、約３０．８、約３１．３、約３１．７、約３２．３、約３２．５、約３３．８、約３４．１、約３４．５、および約３４．９度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［３０］～［３２］のいずれか一項に記載の結晶、
［３４］ 図１７に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、前記［３０］～［３３］のいずれか一項に記載の結晶、
［３５］ 示差走査熱量測定において、オンセット温度が約１１１℃またはピーク温度が約１１４℃である吸熱ピークを有する、前記［３０］～［３４］のいずれか一項に記載の結晶、
［３６］ 示差走査熱量測定において、オンセット温度が約１３７℃またはピーク温度が約１４０℃である吸熱ピークを有する、前記［３０］～［３５］のいずれか一項に記載の結晶、
［３７］ 図１８に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、前記［３０］～［３６］のいずれか一項に記載の結晶、
［３８］ １－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸の結晶、
［３９］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．５、約７．８、約８．６、約１１．６、約１５．２、約１７．０、約１８．８、約２１．１、約２２．８、約２３．３、および約２４．９度から選択される回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、前記［３８］記載の結晶、
［４０］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．５、約７．８、約８．６、および約１１．６度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［３８］または［３９］記載の結晶、
［４１］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約１１．６、約１５．２、約１７．０、約１８．８、約２１．１、約２２．８、約２３．３、および約２４．９度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［３８］～［４０］のいずれか一項に記載の結晶、
［４２］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約５．８度および約１９．９度の回折角（２θ）に回折ピークを有さない、前記［３９］～［４１］のいずれか一項に記載の結晶、
［４３］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．５、約７．８、約８．６、約１１．６、約１３．０、約１３．１、約１５．２、約１５．８、約１７．０、約１７．３、約１８．８、約１８．９、約１９．３、約２０．９、約２１．１、約２１．３、約２２．８、約２３．３、約２３．６、約２３．８、約２４．０、約２４．９、約２５．８、約２６．４、約２７．１、約２７．９、約２９．８、約３０．４、約３０．７、約３１．６、約３２．０、および約３４．０度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［３８］～［４２］のいずれか一項に記載の結晶、
［４４］ 図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、前記［３８］～［４３］のいずれか一項に記載の結晶、
［４５］ 示差走査熱量測定において、オンセット温度が約１２８℃またはピーク温度が約１３３℃である吸熱ピークを有する、前記［３８］～［４４］のいずれか一項に記載の結晶、
［４６］ 図２に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、前記［３８］～［４５］のいずれか一項に記載の結晶、
［４７］ 前記［１］～［４６］のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物、
［４８］ Ｓ１Ｐ_５介在性疾患の予防および／または治療剤である、前記［４７］記載の医薬組成物、
［４９］ Ｓ１Ｐ_５介在性疾患が、神経変性疾患である前記［４８］記載の医薬組成物、
［５０］ 神経変性疾患が、多系統萎縮症またはパーキンソン病である前記［４９］記載の医薬組成物、
［５１］ 前記［１］～［４６］のいずれか一項に記載の化合物を含有するＳ１Ｐ_５介在性疾患の予防および／または治療剤、
［５２］ 前記［１］～［４６］のいずれか一項に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、Ｓ１Ｐ_５介在性疾患の予防および／または治療方法、
［５３］ Ｓ１Ｐ_５介在性疾患の予防および／または治療に使用される前記［１］～［４６］のいずれか一項に記載の化合物、および
［５４］ Ｓ１Ｐ_５介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための前記［１］～［４６］のいずれか一項に記載の化合物の使用。

以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。

ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。

本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行うコンピュータプログラム、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）、ＯｐｅｎＥｙｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社のＬｅｘｉｃｈｅｍ Ｔｏｏｌｋｉｔ １．４．２またはＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社のＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標） Ｕｌｔｒａを用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。

ＬＣＭＳはＷａｔｅｒｓ ｉ－ｃｌａｓｓシステムを使用し、以下の条件で実施した。

カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ_１８ ２．０ｍｍ×３０ｍｍ，１．９μｍ；流量：１．０ｍＬ／分；温度：３０℃；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液：グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：
０～０．１０分：（９５％：５％）；０．１０～１．２０分：（９５％：５％）から（５％：９５％）；１．２０～１．５０分：（５％：９５％）。

粉末Ｘ線回折スペクトルは以下のいずれかの条件で測定した。

条件１
装置：リガク製 ＳｍａｒｔＬａｂ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：２００ｍＡ
走査速度：３０度／ｍｉｎ

条件２
装置：リガク製 ＳｍａｒｔＬａｂ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：２００ｍＡ
走査速度：１０度／ｍｉｎ

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は以下のいずれかの条件で測定した。

条件１
装置：ティー・エイ・インスツルメント製 Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ
試料セル：アルミニウムパン
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ

条件２
装置：メトラー・トレド製 ＴＧＡ／ＤＳＣ ３＋
試料セル：アルミニウムパン
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ

条件３
装置：メトラー・トレド製 ＤＳＣ８２２ｅ
試料セル：アルミニウムパン
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ

単結晶Ｘ線回折は以下の条件で測定した。

条件１
装置：リガク製 ＳｕｐｅｒＮｏｖａ
ターゲット：ＣｕＫα（λ＝１．５４１８４Å）
電圧：５０ｋＶ
電流：０．８ｍＡ
スキャン幅：１°
温度：１００Ｋ

条件２
装置：リガク製 ＳｕｐｅｒＮｏｖａ
ターゲット：ＣｕＫα（λ＝１．５４１８４Å）
電圧：５０ｋＶ
電流：０．８ｍＡ
スキャン幅：１°
温度：２９７Ｋ

実施例１：６－メトキシ－３－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－２－カルバルデヒド
６－メトキシ－３－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（ＣＡＳ登録番号：５５６３－２１－３）（１ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３９８ｍｇ）を加えた。反応溶液を室温へ昇温し、２時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で粗精製し、そのまま次の反応に用いた。得られた粗精製物のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（２．２ｇ）を加えた。反応溶液を６０℃に加熱し、８時間撹拌した。その後反応溶液を氷水に注ぎ、５分間撹拌後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→５：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（２９９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)： δ 9.57, 7.30-7.24, 6.82-6.78, 3.85, 3.08, 2.65, 0.92。

実施例２：６－ヒドロキシ－３－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－２－カルバルデヒド
実施例１で製造した化合物（２９９ｍｇ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）溶液に、０℃で三臭化ホウ素（８１５ｍｇ）を滴下した。０℃で３時間撹拌した後、反応溶液を氷水に注ぎ、５分間撹拌後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（２００ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)： δ 9.57, 7.18, 6.72, 3.08, 2.60, 0.94。

実施例３：（Ｒ）－６－ヒドロキシ－３－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－２－カルバルデヒド
実施例２で製造した化合物をＨＰＬＣ（使用カラム：株式会社ダイセル ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍＬ）、移動相：ノルマルヘキサン：２－プロパノール＝８０：２０、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、温度：４０℃、波長：２４５ｎｍ）を用いて光学分割を行うことにより、第一ピーク（保持時間約６．９分）に標題化合物を得た。

実施例３（１）：（Ｓ）－６－ヒドロキシ－３－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－２－カルバルデヒド
実施例３の光学分割により、第二ピーク（保持時間約８．１分）に標題化合物を得た。

実施例４：（Ｓ）－メチル １－（（６－ヒドロキシ－３－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボキシラート
実施例３（１）で製造した化合物（５．００ｇ）のＤＣＭ（２６５ｍＬ）溶液に、メチル アゼチジン－３－カルボキシラート塩酸塩（５．２４ｇ）（ＣＡＳ登録番号：１００２０２－３９－９）およびジイソプロピルエチルアミン（６．００ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌した。氷冷後、反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７．３２ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ａｍｉｎｏ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（６．００ｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)：δ 6.88, 6.63-6.56, 6.21, 3.71, 3.64-3.51, 3.42-3.22, 3.03, 2.94, 2.49, 2.37, 0.92；
ＬＣＭＳ：保持時間0.61分。

実施例５：メチル １－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボキシラート
実施例４で製造した化合物（５１１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５．０ｍＬ）溶液に４，４，４－トリフルオロブタノール（２７３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５５９ｍｇ）、２．２ｍｏｌ／Ｌアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（０．９７ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ａｍｉｎｏ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８０：２０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３１２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)：δ 6.93, 6.69-6.61, 6.22, 3.99, 3.71, 3.65-3.50, 3.42-3.21, 3.02, 2.96, 2.52, 2.44-2.21, 2.10-1.96, 0.92；
ＬＣＭＳ：保持時間0.90分。

実施例６：１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸

実施例５で製造した化合物（１．２０ｇ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．５ｍＬ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液（９．０ｍＬ）を加え、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：０→５：５）によって精製、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＯＤＳ、Ｈ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮ＝１０：０→５０：５０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（８４６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 6.95, 6.71, 6.68, 6.20, 3.98, 3.46-3.36, 3.24-3.12, 2.96, 2.82, 2.49, 2.39, 2.31, 1.89, 0.83；
ＬＣＭＳ：保持時間0.85分。

なお、本発明の実施例６は特許文献３の実施例１５（３４）と同一の化合物であり、特許文献３に記載の方法または本発明の実施例１～６に記載の方法で得られる本発明の実施例６の化合物は非晶質である。

実施例７：１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸の結晶（Ｄ晶）
実施例６で製造した化合物（２５０ｍｇ）にメタノールを加え室温で溶解させ、５ｍＬに定容した。この溶液を試験管に２００μＬ分注し、３５℃で減圧濃縮した後、アセトン（５０μＬ）を加え室温で２週間撹拌した。試験管内の沈殿物を室温で１時間減圧乾燥することにより、以下の物性値を有する結晶性の白色固体である標題化合物を得た。

下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図１に、ＤＳＣチャートを図２にそれぞれ示す。

（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表１に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
測定条件：条件１
試料量：１．２ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２０～１８０℃）
吸熱ピーク：オンセット温度約１２８℃、ピーク温度約１３３℃

実施例８：１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸の水和物の結晶（Ｂ晶）
実施例６で製造した化合物（２５０ｍｇ）にメタノールを加え室温で溶解させ、５ｍＬに定容した。この溶液を試験管に２００μＬ分注し、３５℃で減圧濃縮した後、９７％アセトン水溶液（２０μＬ）を加え室温で１日間撹拌した。試験管内の沈殿物を室温で１時間減圧乾燥することにより、以下の物性値を有する結晶性の白色固体である標題化合物を得た。
下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図３に、ＤＳＣチャートを図４に、熱重量測定（ＴＧ）チャートを図２１にそれぞれ示す。

（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表２に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
測定条件：条件１
試料量：１．０ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２０～１８０℃）
第１吸熱ピーク：オンセット温度約８０℃、ピーク温度約９７℃
第２吸熱ピーク：オンセット温度約１１０℃、ピーク温度約１１２℃

（３）熱重量測定（ＴＧ）
装置：メトラー・トレド製 ＴＧＡ／ＤＳＣ ３＋
試料量：２．１ｍｇ
試料セル：アルミニウムパン
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～１８０℃）
約室温から約１００℃までに約３．１％の重量減少を示した。

実施例９： １－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 一安息香酸塩の結晶（Ａ晶）

実施例７で製造した化合物（１．５ｇ）と安息香酸（０．４８ｇ）の混合物にメタノール（７．５ｍＬ）を加え室温で溶解させた後、３５℃で減圧濃縮した。アセトニトリル（３．０ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。懸濁している結晶をろ取し、４０℃で一晩減圧乾燥することにより、以下の物性値を有する結晶性の白色固体である標題化合物を１．８６ｇ得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 7.95, 7.62, 7.50, 6.97, 6.73-6.67, 6.21, 4.00, 3.44-3.37, 3.25-3.12, 2.95, 2.84, 2.45-2.31, 1.95-1.88, 0.85。

下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図５に、ＤＳＣチャートを図６にそれぞれ示す。

（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表３に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
測定条件：条件２
試料量：１．８ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～１８０℃）
吸熱ピーク：オンセット温度約１３７℃、ピーク温度約１３９℃

実施例１０：１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）の結晶（Ａ晶）
実施例７で製造した化合物（３．０ｇ）と４－ヒドロキシ安息香酸（１．０８ｇ）の混合物に、室温でアセトニトリル（３０ｍＬ）を加え、一晩撹拌を行った。その後、懸濁している結晶をろ取し、５０℃で３時間減圧乾燥することにより、以下の物性値を有する結晶性の白色固体である標題化合物を４．０ｇ得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 12.76-12.01, 10.46-10.00, 7.78, 6.97, 6.81, 6.75-6.65, 6.21, 4.04-3.95, 3.45-3.33, 3.25-3.09, 2.94, 2.84, 2.48-2.27, 1.96-1.85, 0.84。

下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図７に、ＤＳＣチャートを図８にそれぞれ示す。

（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表４に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
測定条件：条件２
試料量：２．１ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～１８０℃）
吸熱ピーク：オンセット温度約１５０℃、ピーク温度約１５３℃

実施例１１：１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）の結晶（Ｂ晶）
実施例７で製造した化合物（１５０ｍｇ）と４－ヒドロキシ安息香酸（５４ｍｇ）の混合物に、室温でメタノール（３００μＬ）蒸留水（３０μＬ）を加え、一晩撹拌を行った。その後、懸濁液を濃縮、減圧乾燥することにより、以下の物性値を有する結晶性の白色固体である標題化合物を２０４ｍｇ得た。

下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図９に、ＤＳＣチャートを図１０にそれぞれ示す。

（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件２
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表５に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
測定条件：条件２
試料量：３．０ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～１８０℃）
吸熱ピーク：オンセット温度約１５４℃、ピーク温度約１５８℃

実施例１２：１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）の水和物の結晶（Ｃ晶）
実施例７で製造した化合物（３．０ｇ）と４－ヒドロキシ安息香酸（１．０８ｇ）の混合物に、室温で蒸留水（３０ｍＬ）を加え、一晩撹拌を行った。その後、懸濁している結晶をろ取し、室温で３時間減圧乾燥することにより、以下の物性値を有する結晶性の白色固体である標題化合物を４．１４ｇ得た。

下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図１１に、ＤＳＣチャートを図１２、ＴＧチャートを図２２にそれぞれ示す。

（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表６に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
測定条件：条件２
試料量：２．２ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～２００℃）
第１吸熱ピーク：オンセット温度約７８℃、ピーク温度約９３℃
第２吸熱ピーク：オンセット温度約１０５℃、ピーク温度約１１４℃
第３吸熱ピーク：オンセット温度約１５２℃、ピーク温度約１５５℃
第１発熱ピーク：オンセット温度約１１４℃、ピーク温度約１２０℃
第２発熱ピーク：オンセット温度約１５９℃、ピーク温度約１６５℃

（３）熱重量測定（ＴＧ）
装置：メトラー・トレド製 ＴＧＡ／ＤＳＣ ３＋
試料量：２．２ｍｇ
試料セル：アルミニウムパン
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～２００℃）
約室温から約１００℃までに約３．１％の重量減少を示した。

実施例１３：１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 ヘミ硫酸塩の結晶（Ｂ晶）
実施例６で製造した化合物（１５０ｍｇ）にメタノール１ｍＬを加えて撹拌した。氷浴下、この溶液中に０．５ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液０．３９ｍＬを少しずつ滴下して５分撹拌した。溶媒を減圧留去し、室温で１５分減圧乾燥させた。この中にアセトニトリル１．５ｍＬを加えて超音波照射した後、室温で２１時間撹拌した。アセトニトリル１．０ｍＬを加えて室温で一晩撹拌した。固体をろ取し，室温で減圧乾燥させることにより、以下の物性値を有する結晶性の白色固体である標題化合物を１１４ｍｇ得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 13.38-12.76, 11.03-10.33, 7.06, 6.81-6.73, 6.53, 4.42-4.23, 4.22-4.11, 4.11-3.92, 3.91-3.78, 3.75-3.57, 2.92, 2.61-2.34, 1.98-1.87, 0.84。

下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図１３に、ＤＳＣチャートを図１４にそれぞれ示す。

（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表７に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
測定条件：条件１
試料量：１．０ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～１８０℃）
吸熱ピーク：オンセット温度約１６１℃、ピーク温度約１６６℃

実施例１４：１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 一トリプトファン塩の結晶（Ａ晶）
実施例７で製造した化合物（０．９９ｇ）、トリプトファンを（０．５３ｇ）の混合物に、メタノール（１．５ｍＬ）、アセトニトリル（８．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、５５℃で３日間撹拌を行った。さらにメタノール（０．７５ｍＬ）、アセトニトリル（４．２５ｍＬ）、蒸留水（１ｍＬ）を加え、２５℃で１５分間撹拌を行った。懸濁している結晶をろ取し、室温で一晩減圧乾燥した。この結晶に蒸留水（７ｍＬ）を加え、２５℃で１日間撹拌を行った。懸濁している結晶をろ取し、室温で４日間減圧乾燥乾燥する事で、以下の物性値を有する結晶性の白色固体である標題化合物を１．４０ｇ得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 10.87, 7.55, 7.34, 7.19, 7.09-7.05, 7.00-6.96, 6.73-6.67, 6.21, 4.00, 3.43-3.11, 2.97-2.91, 2.87-2.81, 2.44-2.32, 1.95-1.88, 0.85。

下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図１５に、ＤＳＣチャートを図１６にそれぞれ示す。

（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表８に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
測定条件：条件１
試料量：０．８ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２０～２００℃）
吸熱ピーク：オンセット温度約１７８℃、ピーク温度約１８３℃
発熱ピーク：オンセット温度約１８５℃、ピーク温度約１８７℃

実施例１５：１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 ヘミコハク酸塩の結晶（Ａ晶）
実施例７で製造した化合物（１．０ｇ）とコハク酸（０．３２ｇ）の混合物を、イソプロパノール（７ｍＬ）に、７０℃で溶解させた。２５℃に冷却し、３日間撹拌を行った。析出した結晶をろ取し、室温大気下で４０分間乾燥することにより、以下の物性値を有する結晶性の白色固体である標題化合物を１．０ｇ得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 12.25, 6.97, 6.73-6.68, 6.22, 4.00, 3.44-3.39, 3.24-3.14, 2.97, 2.87-2.82, 2.44-2.32, 1.93-1.89, 0.85。

下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図１７に、ＤＳＣチャートを図１８にそれぞれ示す。

（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表９に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
測定条件：条件１
試料量：０．８ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２０～１８０℃）
第１吸熱ピーク：オンセット温度約１１１℃、ピーク温度約１１４℃
第２吸熱ピーク：オンセット温度約１３７℃、ピーク温度約１４０℃

実施例１６：１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 ヘミアジピン酸塩の結晶（Ｂ晶）
実施例７で製造した化合物（１．０ｇ）とアジピン酸（０．２０ｇ）の混合物を、エタノール（７ｍＬ）に、４５℃で溶解させた。２５℃に冷却し、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）を加え、２日間撹拌を行い、懸濁している結晶をろ取し、室温で一晩減圧乾燥した。この結晶にさらにアジピン酸（０．０８４ｇ）とアセトン（８ｍＬ）を加え、６日間撹拌を行い、懸濁している結晶をろ取し、室温で一晩減圧乾燥することで、以下の物性値を有する結晶性の白色固体である標題化合物を０．８７ｇ得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 12.16, 6.97, 6.73-6.67, 6.21, 4.00, 3.44-3.37, 3.24-3.12, 2.95, 2.87-2.82, 2.47-2.31, 2.23-2.18, 1.95-1.88, 1.54-1.46, 0.85。

下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図１９に、ＤＳＣチャートを図２０にそれぞれ示す。

（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表１０に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
測定条件：条件１
試料量：０．６ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２０～１８０℃）
吸熱ピーク：オンセット温度約１２３℃、ピーク温度約１２５℃

実施例１７：１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸の結晶（Ａ晶）
実施例６で製造した化合物の一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＯＤＳ、Ｈ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮ＝９０：１０→０：１０）により精製した。その後、４０℃で濃縮乾固することにより、以下の物性値を有する結晶性の白色固体である標題化合物を１１３ｍｇ得た。

下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図２３に、ＤＳＣチャートを図２４にそれぞれ示す。

（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件２
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表１４に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
測定条件：条件３
試料量：１．２９ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（５～１２０℃）
第１吸熱ピーク：約５０℃から約９０℃にかけてのブロードなピーク
第２吸熱ピーク：オンセット温度約１０８℃、ピーク温度約１１１℃

実施例１８：１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 ヘミ（４－ヒドロキシ安息香酸塩）の結晶（Ｄ晶）
実施例１１で製造した化合物２０ｍｇに、ＤＭＳＯ８８μＬ、水１１２ｍＬを加えた。４０℃で１週間撹拌を実施し、結晶をろ取することにより、以下の物性値を有する結晶性の白色固体である標題化合物を得た。
¹H-NMR(METHANOL-d4)：δ 7.81-7.74, 6.99-6.93, 6.75-6.62, 6.44, 4.24-4.04, 3.99-3.86, 3.82-3.73, 3.41-3.28, 2.93, 2.58-2.52, 2.36-2.19, 1.97-1.87, 0.85。

下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図２５に示す。

（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表１５に示す。

実施例１９：１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸 一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）の結晶（Ｅ晶）
実施例１２で製造した化合物を９０℃減圧条件で２時間乾燥することにより、以下の物性値を有する結晶性の白色固体である標題化合物を得た。

下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図２６に、ＤＳＣチャートを図２７にそれぞれ示す。

（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表１６に示す。

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
測定条件：条件２
試料量：２．０５ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（３５～１８５℃）
第１吸熱ピーク：オンセット温度約１０４℃、ピーク温度約１１３℃
第２吸熱ピーク：オンセット温度約１４７℃、ピーク温度約１５３℃
第１発熱ピーク：オンセット温度約１１７℃、ピーク温度約１２１℃

実施例２０：１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸－４－ヒドロキシ安息香酸（１：１）一水和物の結晶（Ｉ晶）
（化合物Ｉと４－ヒドロキシ安息香酸との共結晶（１：１）の一水和物（Ｉ晶））
実施例１０で製造した化合物２０ｍｇを、イソプロパノール８００μＬに溶解させた。その溶液を１００μＬ（溶液Ａ）と１５０μＬ（溶液Ｂ）に小分けし、空気中で１日濃縮した。溶液Ａを濃縮した溶液から得られた種結晶を、溶液Ｂを濃縮した溶液に投入し、数時間放置する事で、以下の物性値を有する結晶性の固体である標題化合物を得た。

該結晶の単結晶Ｘ線測定結果を以下に示す。

（１）結晶学的データ
測定条件：条件１
格子定数：ａ＝６．１３７４(２)Å
ｂ＝１２．８２４５(３)Å
ｃ＝１７．８５９６(５)Å
α＝７２．２９７（２）°
β＝８５．００２（３）°
γ＝７９．５９１（３）°
Ｖ＝１３１６．３５（７）Å^３
空間群：Ｐ１(＃１)
Ｒ因子：０．０４７５
Ｆｌａｃｋ値：－０．０４（７）

（２）位置パラメーター（部分原子座標）
測定条件：条件１
Ｃｕ－Ｋα線を使用した単結晶Ｘ線回折で得られた位置パラメーター（部分原子座標）の結果を表１７に示す（×１０^４）。なお、表１７中のＡｔｏｍの番号は、表１８中のＡｔｏｍの番号とは関連しない。

（３）計算粉末Ｘ線回折スペクトル
条件１で測定した位置パラメーター（部分原子座標）から計算した粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを図２８に示す。

（４）結晶学的データ
測定条件：条件２
格子定数：ａ＝６．１５９９(２)Å
ｂ＝１２．９８５０(６)Å
ｃ＝１８．１９９７(１０)Å
α＝７１．５４７（５）°
β＝８６．３０６（４）°
γ＝８０．１２４（４）°
Ｖ＝１３６０．３３（１２）Å^３
空間群：Ｐ１(＃１)
Ｒ因子：０．０７６０
Ｆｌａｃｋ値：０．０９（１４）

（５）位置パラメーター（部分原子座標）
測定条件：条件２
Ｃｕ－Ｋα線を使用した単結晶Ｘ線回折で得られた位置パラメーター（部分原子座標）の結果を表１８に示す（×１０^４）。なお、表１８中のＡｔｏｍの番号は、表１７中のＡｔｏｍの番号とは関連しない。

（６）計算粉末Ｘ線回折スペクトル
条件２で測定した位置パラメーター（部分原子座標）から計算した粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを図２９に示す。

比較例：（Ｓ）－３－フルオロ－１－［（６－メトキシ－３－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）メチル］アゼチジン－３－カルボン酸
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ 6.99, 6.71, 6.68, 6.27, 3.82-3.64, 3.63-3.35, 3.30-3.15, 2.86, 2.52, 2.36, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.65分。

化合物Ｉの効果は以下の実験によって証明することができるが、これに限定されるものではない。

（１）生物学的実験例１：細胞内カルシウム濃度をモニターすることによる本発明化合物のＳ１Ｐ受容体作動活性の評価
ヒトＳ１Ｐ_１（ＥＤＧ－１）またはヒトＳ１Ｐ_５（ＥＤＧ－８）遺伝子をそれぞれ過剰発現させたチャイニーズハムスターオーバリー（ＣＨＯ）細胞を、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、ペニシリン／ストレプトマイシンおよびジェネティシン（０．２５ｍｇ／ｍＬ）含有のＨａｍ’ｓ Ｆ－１２培地で培養した。カルシウムアッセイを行う１日前とアッセイ当日に培地を交換した。培地交換から４時間後に、培地を除去し、リン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。０．０５％Ｔｒｙｐｓｉｎ ＥＤＴＡを加えて細胞を剥離した後、培地を添加して細胞を回収した。回収した細胞懸濁液を遠心して上清を除去し、リン酸緩衝生理食塩で懸濁して細胞数をカウントした。１．１×１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるようにＣａｌｃｉｕｍ ６ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅviｃｅｓ社製）、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ含有Ｈａｎｋｓ液で細胞を懸濁し、３７℃で約１時間インキュベーションした。その後、遠心して上清を除去し、２．２×１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、０．１％ ＢＳＡ含有Ｈａｎｋｓ液で懸濁した。懸濁液を８０μＬ／ｗｅｌｌで９６穴プレートに播種した。蛍光ドラッグスクリーニングシステム（ＦＤＳＳ６０００）にプレートをセットし、化合物Ｉまたは比較化合物、およびＳ１Ｐを順次添加し、添加前後の細胞内カルシウム濃度の上昇を励起波長４８０ｎｍ、蛍光波長５４０ｎｍで測定した。細胞内カルシウム濃度の上昇を蛍光波長でのシグナル強度で評価し、化合物の代わりにＳ１Ｐを加えた時のシグナル強度を１００％活性として各化合物の作動活性を算出した。

［結果］
化合物Ｉおよび比較化合物のＳ１Ｐ_１受容体またはＳ１Ｐ_５受容体に対する作動活性（ＥＣ_５０値）を表１１に示した。
比較化合物として本明細書に記載の比較例の他、比較化合物Ａとして、特許文献１の実施例３１（５８）に記載の１－｛［１－メチル－６－（オクチルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸 塩酸塩を、比較化合物Ｂとして、特許文献２の実施例３７に記載の１－（｛６－［（２－メトキシ－４－プロピルベンジル）オキシ］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル｝メチル）－３－アゼチジンカルボン酸を用いた。

比較例はＳ１Ｐ_１およびＳ１Ｐ_５受容体作動活性を有していなかった。比較化合物Ａおよび比較化合物Ｂは、Ｓ１Ｐ_１およびＳ１Ｐ_５受容体作動活性を共に有し、Ｓ１Ｐ_５受容体作動活性よりもＳ１Ｐ_１受容体作動活性のほうが強かった。

これに対して、化合物Ｉは、Ｓ１Ｐ_５受容体に対して選択的な作動活性を有し、Ｓ１Ｐ_１受容体に対するＳ１Ｐ_５受容体の作動活性のバランスが改善されていることがわかった。

（２）生物学的実験例２：ラットにおけるクリアランスの測定
絶食下の雄性ＳＤラットに化合物Ｉの溶液を尾静脈内投与した。投与後、一定時間ごとに、ラットを用手法で保定し、頸静脈よりヘパリンナトリウム加採血した。血液を１０，０００ｇ、３ｍｉｎ、４℃で遠心分離し、血漿を得た。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで血漿中の化合物Ｉの濃度を測定した。薬物動態解析ソフトウェアＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｃｅｒｔａｒａ ＵＳＡ， Ｉｎｃ．）を使用し、血漿中濃度推移からクリアランスを算出した。

［結果］
化合物Ｉはクリアランスが低いため、高いバイオアベイラビリティが期待できる。

（３）生物学的実験例３：［^３３Ｐ］－Ｓ１ＰのＳ１Ｐ_５（ＥＤＧ－８）への結合に対する比較化合物Ｃの阻害作用の測定
ヒトＳ１Ｐ_１（ＥＤＧ－１）またはヒトＳ１Ｐ_５遺伝子をそれぞれ過剰発現させたチャイニーズハムスターオーバリー（ＣＨＯ）細胞膜画分を用いて、膜画分６０μｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬを使用し、９６穴アッセイプレート内で反応した。各ウェルにＢｉｎｄｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ_２、０．５％ＢＳＡ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ＥＤＴＡ ｆｒｅｅ（１ ｔａｂｌｅｔ／５０ｍＬ））で希釈したｖｅｈｉｃｌｅ（ＤＭＳＯ）溶液または２倍濃度の化合物溶液１００μＬとＢｉｎｄｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒで希釈した５０μＬの０．１６ｎｍｏｌ／Ｌ ［^３３Ｐ］－Ｓ１Ｐ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製）を加えた後、膜画分溶液（５０μＬ）を加えて室温で６０分反応させた。反応後、９６穴ＵＮＩＦＩＬＴＥＲを用いて吸引ろ過し、洗浄バッファー（５０ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、０．５％ ＢＳＡ）（１５０ｍＬ）で洗浄した後、５０～６０℃で３０～６０分間乾燥させた。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商品名）２０（５０μＬ／ｗｅｌｌ）を加えて、プレートをＴｏｐＳｅａｌ－Ａでカバーした後、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製）で放射活性を計測した。

［評価］
ヒトＳ１Ｐ_１及びヒトＳ１Ｐ_５への［^３３Ｐ］－Ｓ１Ｐの特異的結合を５０％置換する化合物濃度（ＩＣ_５０値）を評価項目とした。特異的結合量は、［^３３Ｐ］－Ｓ１Ｐ全結合量（ｃｐｍ）およびｖｅｈｉｃｌｅまたは化合物処置における［^３３Ｐ］－Ｓ１Ｐ結合量（ｃｐｍ）の平均値（ｃｐｍ）から［^３３Ｐ］－Ｓ１Ｐ非特異的結合量（ｃｐｍ）を差し引いて求めた。［^３３Ｐ］－Ｓ１Ｐの特異的結合量を１００％として、化合物の各濃度での特異的結合量の相対値（％）を算出した。相対値（％）が２５～７５％を示すｖｅｈｉｃｌｅまたは化合物の処置濃度のうち，５０％に最も近い相対値を示す処置濃度を選択し、相対値（％）を下式のＹに、処置濃度をＸに代入し、ＩＣ_５０値を算出した。
Ｙ ＝ １００ ／ （１＋１０^{Ｘ－ｌｏｇＩＣ５０}）

［結果］
比較化合物Ｃとして、特許文献１の実施例３１（４５）に記載の３－（｛［６－（３－シクロヘキシルプロポキシ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝アミノ）プロパン酸 塩酸塩を用いた。比較化合物Ｃは、［^３３Ｐ］－Ｓ１ＰのＳ１Ｐ_１またはＳ１Ｐ_５への結合に対して、それぞれ１．０ｎｍｏｌ／Ｌまたは８．５ｎｍｏｌ／Ｌの阻害活性（ＩＣ_５０値）を示した。

（４）生物学的実験例４：マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおける有効性
雌性Ｃ５７ＢＬ／Ｊマウス（日本チャールス・リバー株式会社、実験開始時週齢：７又は８週齢）を使用した。Ｍｙｅｌｉｎ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ［ｓｅｑｕｅｎｃｅ ３５－５５ ＭＥＶＧＷＹＲＳＰＦＳＲＶＶＨＬＹＲＮＧＫ （ＡｎａＳｐｅｃ Ｉｎｃ、以下ＭＯＧ３５－５５）］を生理食塩液（株式会社大塚製薬工場）に溶解し、２ｍｇ／ｍＬ溶液を調製した。ＭＯＧ３５-５５の２ｍｇ／ｍＬ溶液と等量のＦＣＡ Ｈ３７Ｒａ（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を混合してエマルジョンを調製し惹起剤とした。惹起剤０．２ｍＬを、２６Ｇ注射針を装着したガラスシリンジを用いてマウス側腹に皮下投与することで免疫処置した。免疫処置日を免疫０日目とし、免疫０及び２日目にＰｅｒｔｕｓｓｉｓ ｔｏｘｉｎ（Ｌｉｓｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の１μｇ／ｍＬ溶液０.２ｍＬを尾静脈内投与した（Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ、第２巻、４３９－４４８ページ、２００５年参照）。

免疫処置前日に体重を測定し、各群の体重の平均値に有意な差が認められないように均等に群分けした。群分け後、その当日中に被験物質（化合物Ｉ）、陽性対照化合物（ＦＴＹ７２０；フィンゴリモド）、あるいは媒体（注射用水）の投与を開始し、いずれの被験物質も免疫処置前日から免疫２８日目まで３０日間１日１回反復経口投与した。投与液量は、投与当日の個々の体重に基づいて算出した。

神経症状の評価は、麻痺の程度をスコア化して神経症状スコアとした（０：正常、１：尾弛緩、２：後肢脱力、３：後肢麻痺、４：四肢麻痺、５：瀕死）。観察期間は、免疫処置前日及び免疫５～２９日目の毎日とし、被験物質等の投与前に観察した（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、第１０３巻、１３４５１－１３４５６ページ、２００６年参照）。

［結果］
化合物Ｉは、本モデルにおいて有効性を示す。

（５）化学的安定性試験
条件１または条件２の保管条件下で本発明の塩および／または結晶形の安定性について検討を行った。保存後、ＨＰＬＣで－２０℃保存サンプルの面積百分率に対する各条件下保存サンプルの残存率（％）を算出した。

＜保存条件および期間＞
条件１ ６０℃：１カ月：粉砕
条件２ ８０℃：１週間：未粉砕
各サンプルの比較対象は－２０℃で保存した。

［結果］
条件１で保存後の本発明の化合物の残存率（％）を表１２に、条件２で保存後の本発明の化合物の残存率（％）を表１３にそれぞれ示す。

本発明の化合物は化学的安定性に優れることが分かった。条件１および／または条件２保存後の残存率が９９％以上の化合物は医薬品の原薬として特に好ましい。

［製剤例］
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠することにより、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤約１万錠が得られる。
・１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸のＤ晶
… １００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） … ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） … １０ｇ
・微結晶セルロース … ８７０ｇ

製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌することにより、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル約１万本が得られる。
・１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸のＤ晶
… ２００ｇ
・マンニトール … ２０ｇ
・蒸留水 … ５０Ｌ

化合物Ｉは、選択的なＳ１Ｐ_５受容体作動活性を有するため、Ｓ１Ｐ_５介在性疾患、例えば、神経変性疾患等の治療に有用である。また、本発明の塩および／または結晶形は、医薬品の原薬として有用である。

Claims (42)

1. １－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸の一（４－ヒドロキシ安息香酸塩）である化合物。
2. 請求項１記載の化合物の結晶。
3. Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．９、約１２．８、約１３．９、および約２４．７度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項２記載の結晶。
4. Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約５．４、約６．９、約１３．９、約１８．１、約１９．４、約１９．８、約２０．９、および約２４．７度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項２記載の結晶。
5. Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約１１．３、および約１４．４度の回折角（２θ）に回折ピークを有さない、請求項３または請求項４記載の結晶。
6. Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約５．４、約６．９、約１０．３、約１２．８、約１３．９、約１５．０、約１５．３、約１５．９、約１６．６、約１６．８、約１８．１、約１９．４、約１９．８、約２０．９、約２１．８、約２２．７、約２３．６、約２４．７、約２５．４、約２５．８、約２６．３、約２６．７、約２７．６、約２７．８、約３０．３、約３３．４、および約３４．２度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項２～５のいずれか一項に記載の結晶。
7. 図７に示されるＣｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項２～６のいずれか一項に記載の結晶。
   
8. 示差走査熱量測定において、オンセット温度が約１５０℃またはピーク温度が約１５３℃である吸熱ピークを有する、請求項２～７のいずれか一項に記載の結晶。
9. 図８に示される示差走査熱量スペクトルを有する、請求項２～８のいずれか一項に記載の結晶。
   
10. Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約１１．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項２記載の結晶。
11. Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約５．６、約１１．３、約１３．２、約１５．９、約１６．９、約１８．８、約２２．７、および約２４．２度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項２または請求項１０記載の結晶。
12. Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約５．６、約７．０、約７．９、約１１．３、約１２．３、約１３．２、約１３．９、約１５．９、約１６．９、約１７．４、約１７．９、約１８．４、約１８．８、約１９．４、約１９．９、約２０．４、約２１．０、約２１．２、約２１．９、約２２．７、約２３．２、約２３．４、約２４．２、約２５．２、約２６．５、約２７．５、約２９．１、約２９．８、約３０．５、および約３４．１度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項２、請求項１０または請求項１１記載の結晶。
13. 図９に示されるＣｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項２、または請求項１０～１２のいずれか一項に記載の結晶。
    
14. 示差走査熱量測定において、オンセット温度が約１５４℃またはピーク温度が約１５８℃である吸熱ピークを有する、請求項２、または請求項１０～１３のいずれか一項に記載の結晶。
15. 図１０に示される示差走査熱量スペクトルを有する、請求項２または請求項１０～１４のいずれか一項に記載の結晶。
    
16. １－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸の一トリプトファン塩である化合物。
17. 請求項１６記載の化合物の結晶。
18. Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約８．０、約９．７、約１６．０、約１７．０、約１８．９、約１９．１、約２２．２、および約２４．６度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項１７記載の結晶。
19. Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．０、約９．７、約１２．８、約１５．６、約１６．０、約１６．６、約１７．０、約１７．３、約１７．６、約１８．２、約１８．６、約１８．９、約１９．１、約１９．６、約２０．９、約２１．３、約２１．７、約２１．９、約２２．２、約２２．６、約２３．４、約２３．８、約２４．６、約２５．３、約２５．７、約２６．２、約２６．６、約２７．１、約２７．４、約２７．９、約２８．２、約２８．７、約２９．１、約２９．９、約３０．２、約３０．９、約３２．０、約３２．２、約３２．５、約３３．１、約３４．１、約３４．５、および約３４．８度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項１７または請求項１８記載の結晶。
20. 図１５に示されるＣｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の結晶。
    
21. 示差走査熱量測定において、オンセット温度が約１７８℃またはピーク温度が約１８３℃である吸熱ピークを有する、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の結晶。
22. 示差走査熱量測定において、オンセット温度が約１８５℃またはピーク温度が約１８７℃である発熱ピークを有する、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の結晶。
23. 図１６に示される示差走査熱量スペクトルを有する、請求項１７～２２のいずれか一項に記載の結晶。
    
24. １－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸のヘミコハク酸塩である化合物。
25. 請求項２４記載の化合物の結晶。
26. Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．４、約６．９、約１２．９、約１３．８、約１７．２、約１８．１、約１９．３、約２３．９、および約２４．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項２５記載の結晶。
27. Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．１、約６．４、約６．９、約１２．９、約１３．８、約１６．６、約１７．２、約１８．１、約１８．３、約１８．７、約１９．３、約１９．９、約２０．５、約２０．７、約２１．０、約２１．４、約２１．９、約２２．１、約２２．７、約２３．０、約２３．６、約２３．９、約２４．３、約２４．６、約２５．２、約２５．８、約２６．０、約２７．４、約２７．５、約２７．８、約２８．７、約２９．５、約３０．２、約３０．５、約３０．８、約３１．３、約３１．７、約３２．３、約３２．５、約３３．８、約３４．１、約３４．５、および約３４．９度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項２５または請求項２６記載の結晶。
28. 図１７に示されるＣｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の結晶。
    
29. 示差走査熱量測定において、オンセット温度が約１１１℃またはピーク温度が約１１４℃である吸熱ピークを有する、請求項２５～２８のいずれか一項に記載の結晶。
30. 示差走査熱量測定において、オンセット温度が約１３７℃またはピーク温度が約１４０℃である吸熱ピークを有する、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の結晶。
31. 図１８に示される示差走査熱量スペクトルを有する、請求項２５～３０のいずれか一項に記載の結晶。
    
32. Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．５、約７．８、約８．６、および約１１．６度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、１－［［（３Ｓ）－３－メチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸の結晶。
33. Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．５、約７．８、約８．６、約１１．６、約１３．０、約１３．１、約１５．２、約１５．８、約１７．０、約１７．３、約１８．８、約１８．９、約１９．３、約２０．９、約２１．１、約２１．３、約２２．８、約２３．３、約２３．６、約２３．８、約２４．０、約２４．９、約２５．８、約２６．４、約２７．１、約２７．９、約２９．８、約３０．４、約３０．７、約３１．６、約３２．０、および約３４．０度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項３２記載の結晶。
34. 図１に示されるＣｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項３２または請求項３３に記載の結晶。
    
35. 示差走査熱量測定において、オンセット温度が約１２８℃またはピーク温度が約１３３℃である吸熱ピークを有する、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の結晶。
36. 図２に示される示差走査熱量スペクトルを有する、請求項３２～３５のいずれか一項に記載の結晶。
    
37. 請求項１、１６、若しくは２４に記載の化合物、又は、請求項２～１５、１７～２３、及び２５～３６の何れか一項に記載の結晶と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
38. Ｓ１Ｐ_５介在性疾患の予防および／または治療剤である、請求項３７記載の医薬組成物。
39. Ｓ１Ｐ_５介在性疾患が、神経変性疾患である請求項３８記載の医薬組成物。
40. 神経変性疾患が、多系統萎縮症またはパーキンソン病である請求項３９記載の医薬組成物。
41. 請求項１、１６、若しくは２４に記載の化合物、又は、請求項２～１５、１７～２３、及び２５～３６の何れか一項に記載の結晶を含有する、Ｓ１Ｐ_５介在性疾患の予防および／または治療剤。
42. Ｓ１Ｐ_５介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための、請求項１、１６、若しくは２４に記載の化合物、又は、請求項２～１５、１７～２３、及び２５～３６の何れか一項に記載の結晶の使用。