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TW201625609A - 咪唑并［４，５－ｃ］喹啉－２－酮化合物及其治療癌症之用途 - Google Patents

咪唑并［４，５－ｃ］喹啉－２－酮化合物及其治療癌症之用途 Download PDF

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TW201625609A
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伯納德 克里斯多夫 巴蘭
科特 高登 派克
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阿斯特捷利康公司
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Abstract

本說明書大體上係關於式(I)化合物： □及其醫藥上可接受之鹽，其中Q、R1、R2、R3、R4及R5具有本文所定義含義中之任何一種含義。本說明書亦關於一種此等化合物及其鹽於治療或預防ATM激酶介導疾病(包括癌症)之用途。本說明書進一步關於咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其醫藥上可接受之鹽之化合物之結晶形式；包含此等化合物及鹽之醫藥組合物；包含此等化合物及鹽之套組；製造此等化合物及鹽之方法；可用於製造此等化合物及鹽之中間物；及關於使用此等化合物及鹽來治療ATM激酶介導之疾病(包括癌症)之方法。

Description

咪唑并[4,5-C]喹啉-2-酮化合物及其治療癌症之用途
本說明書大體上係關於經取代之咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其醫藥上可接受之鹽。此等化合物及其醫藥上可接受之鹽選擇性地調節毛細血管擴張性共濟失調症突變(「ATM」)激酶，及本說明書因此亦關於一種以此等化合物及其鹽於治療或預防ATM激酶介導疾病(包括癌症)之用途。本說明書進一步關於經取代之咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其醫藥上可接受之鹽之化合物之結晶形式；包含此等化合物及鹽之醫藥組合物；包含此等化合物及鹽之套組；製造此等化合物及鹽之方法；可用於製造此等化合物及鹽之中間物；及關於使用此等化合物及鹽來治療ATM激酶介導之疾病(包括癌症)之方法。
ATM激酶係絲胺酸蘇胺酸激酶，其最初識別為在共濟失調毛細血管擴張症中突變之基因之產物。共濟失調毛細血管症位於人染色體11q22-23上及編碼約350kDa之大蛋白質，其特徵在於存在兩側為調節ATM激酶活性及功能之FRAP-ATM-TRRAP及FATC域的磷脂醯肌醇(「PI」)3-激酶樣絲胺酸/蘇胺酸激酶域。ATM激酶已識別為因雙股斷裂引起之DNA損傷反應之主要作用者。其主要作用係在S/G2/M細胞週期轉變中及於解旋的複製叉之處以引發細胞週期檢查點、染色質修飾、HR修復及手術前信號級聯以維持細胞在DNA損傷後之完整性 (Lavin，2008)。
ATM激酶信號傳導可寬泛地分為兩大類：典型路徑，此路徑係與來自雙股斷裂之Mre11-Rad50-NBS1複合物一起信號傳導及激活DNA損傷檢查點、及若干非典型激活模式，此等激活模式係以細胞應力之其他形式激活(Cremona等人，2013)。
ATM激酶在回應於雙股斷裂時被快速且穩健地激活及據報告可在超過800種底物中磷酸化(Matsuoka等人，2007)，從而配合多個應力回應路徑(Kurz及Lees Miller，2004)。ATM激酶主要以非活性同源二聚體形式存在於細胞之細胞核中但在感測到DNA雙股斷裂後在Ser1981上自體磷酸化自身(典型路徑)，從而導致解離為具有完全激酶活性之單體(Bakkenist等人，2003)。此係關鍵激活事件，及ATM磷酸化-Ser1981因此係針對腫瘤路徑依賴性之直接藥效動力學及患者選擇生物標記。
ATM激酶對因常用抗癌治療諸如電離放射及拓撲異構酶-II抑制劑(多柔比星(doxorubicin)、依託泊苷(etoposide))引起之直接雙股斷裂響應但亦在複製期間經由單股斷裂轉化成雙股斷裂對拓撲異構酶-I抑制劑(例如伊立替康(irinotecan)及拓撲替康(topotecan))響應。ATM激酶抑制可強化任何此等試劑之活性，及結果，預期ATM激酶抑制劑意欲用於治療癌症，例如，作為現有治療之理性組合搭配。
CN102372711A報告某些提及為PI 3-激酶α及哺乳動物雷帕黴素(rapamycin)(「mTOR」)激酶標靶之雙重抑制劑之咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物。在CN102372711A中所報告的化合物當中包括以下：
於CN102372711A中報告之某些化合物
CN102399218A報告某些提及為PI3-激酶α抑制劑之咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物。在於CN102399218A中報告之化合物當中係以下：
於CN102399218A中報告之某些化合物
雖然據報告CN102372711A及CN102399218A之該等化合物具有抗PI 3-激酶α活性及在一些情況中抗mTOR激酶活性，但仍需要開發可更有效抗不同激酶類酶諸如ATM激酶之新穎化合物。進一步需要以高度選擇性方式(即，藉由相較其他生物學標靶更有效地調節ATM)抗某些激酶類酶(例如ATM激酶)之新穎化合物。
如在本說明書別處(例如，在實驗部分所述之基於細胞之分析中)所證實，本說明書之化合物一般具有極強效的ATM激酶抑制活性，但抗其他酪胺酸激酶類酶(諸如PI 3-激酶α、mTOR激酶及共濟失調毛細血管擴張症及Rad3相關蛋白(「ATR」)激酶)活性遠遠較弱。因此，本 說明書之化合物不僅可抑制ATM激酶，而且可被視為是ATM激酶之高度選擇性抑制劑。
由於其高度選擇性所致，預期本說明書之化合物尤其可用於治療涉及ATM激酶(例如，用於治療癌症)，但期望降低可能因抑制其他酪胺酸激酶類酶(諸如PI類3-激酶α、mTOR激酶及ATR激酶)而引起之脫靶效應或毒性至最低之疾病。
簡言之，本說明書部分地描述式(I)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：Q係環丁基或環戊基環，其等各自係視需要經一個羥基或甲氧基取代，或Q係氧雜丁環基、四氫呋喃基或氧雜環己基環，其等各自係視需要經一個甲基取代；R1係甲基；R2係氫或甲基；或R1與R2共同形成吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基環；R3係氫或氟；R4係氫或甲基；及R5係氫或氟。
本說明書亦部分地描述一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
本說明書亦部分地描述用於治療的式(I)化合物、或其醫藥上可 接受之鹽。
本說明書亦部分地描述用於治療癌症的式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
本說明書亦部分地描述用於製造用於治療癌症之藥物的式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
本說明書亦部分地描述一種治療需要此種治療的溫血動物的癌症之方法，該方法包括投與該溫血動物治療有效量之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
圖1：8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮之A型之X射線粉末繞射圖。
圖2：8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮之A型之DSC熱曲線圖。
圖3：小鼠異種移植模型中8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(實例2)與伊立替康之組合之腫瘤生長抑制作用。
圖4：小鼠異種移植模型中8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(實例1)與伊立替康之組合之腫瘤生長抑制作用。
圖5：小鼠異種移植模型中8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(實例1)與奧拉帕利(Olaparib)之組合之腫瘤生長抑制作用。
在本說明書中描述本發明之許多實施例及將為熟習此項技術的讀者所可明瞭。本發明不應被理解為受限於本發明之任何特定實施例。
在第一實施例中提供一種式(I)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：Q係環丁基或環戊基環，其等各自係視需要經一個羥基或甲氧基取代，或Q係氧雜丁環基、四氫呋喃基或氧雜環己基環，其等各自係視需要經一個甲基取代；R1係甲基；R2係氫或甲基；或R1與R2共同形成吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基環；R3係氫或氟；R4係氫或甲基；及R5係氫或氟。
術語「環丁基環」及「環戊基環」係指不含雜原子之碳環狀環。1-甲氧基環丁-3-基及3-甲氧基環丁-1-基具有如下所顯示之相同結構。
順-1-甲氧基-環丁-3-基等同於順-3-甲氧基-環丁-1-基且具有以下結構：
該等相同約定應用於其他環丁基，例如，1-羥基環丁-3-基及3-羥基環丁-1-基。
以類似的方式，1-甲氧基環戊-3-基及3-甲氧基環戊-1-基具有如下所顯示之相同結構。
術語「氧雜丁環基環」包括氧雜丁環-2-基及氧雜丁環-3-基，其等之結構如下所顯示。
術語「四氫呋喃基環」包括四氫呋喃-2-基及四氫呋喃-3-基，其等之結構如下所顯示。
術語「氧雜環己基環」包括氧雜環己-2-基、氧雜環己-3-基、及氧雜環己-4-基，其等之結構如下所顯示。
在上述結構中，虛線指示相關基團之鍵結位置。
氧雜環己基環亦可稱作四氫哌喃基環。類似地，氧雜環己-4-基環可稱作四氫哌喃-4-基環；氧雜環己-3-基環可稱作四氫哌喃-3-基環，及氧雜環己-2-基環可稱作四氫哌喃-2-基環。
在提及「R1與R2共同形成吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基環」之處，此意指R1及R2基經碳-碳共價鍵連接形成對應環之適宜長度之未經取代之伸烷基鏈。例如，當在R1及R2共同形成吡咯啶基環時，R1及R2共同表示在式(I)中兩個末端碳處附接至相關氮原子之未經取代之伸丁基鏈。
在使用術語「視需要」之處，希望隨後之特徵可發生或可不發生。因此，使用術語「視需要」包括存在特徵之情況、及不存在特徵之情況。例如，「視需要經一個甲氧基取代之」基團包括具有及不具有甲氧基取代基之基團。
術語「經取代」意指指定基團上之一或多個氫(例如1個或2個氫、或是或者1個氫)經一或多個指定取代基(例如1個或2個取代基、或是或者1個取代基)置換，條件係具有取代基之任何原子維持允許的價數。取代基之組合僅包括穩定之化合物及穩定之合成中間物。「穩定」意指相關化合物或中間物穩固到足以被單離且具有作為合成中間物或作為具有可能治療效用之藥劑之效用。假若基團不描述作「經取代」、或「視需要經取代」，則基團被認為是未經取代(亦即，指定基團上的氫均未經置換)。
術語「醫藥上可接受」用於指定物體(例如鹽、劑型、稀釋劑或載劑)適用於患者。醫藥上可接受之鹽之一實例清單可參見Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use,P.H.Stahl及C.G.Wermuth編輯，Weinheim/Zürich：Wiley-VCH/VHCA,2002。式(I)化合物之一適宜醫藥上可接受之鹽係(例如)酸加成鹽。式(I)化合物之酸加成鹽可藉由使該化合物與適宜之無機或有機酸在熟習技術者已知的 條件下接觸來形成。酸加成鹽可(例如)使用選自由鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸組成之群之無機酸來形成。酸加成鹽亦可使用選自由三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸組成之群之有機酸來形成。
因此，在一個實施例中提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該醫藥上可接受之鹽係鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸鹽。在一個實施例中提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該醫藥上可接受之鹽係三氟乙酸、甲酸或甲磺酸鹽。在一個實施例中提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該醫藥上可接受之鹽係三氟乙酸或甲磺酸鹽。在一個實施例中提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該醫藥上可接受之鹽係甲磺酸鹽。在一個實施例中提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該醫藥上可接受之鹽係單-甲磺酸鹽，亦即，式(I)化合物之化合物對甲磺酸之化學計量為1：1。
另一實施例提供任何本文所定義實施例(例如，技術方案1之實施例)，其限制條件為個別地否認選自由實例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70及71組成之群之一或多個特定實例(例如一個、兩個或三個特定實例)。
式(I)中可變基團之某些值如下：此等值可併與本文中所定義之 定義、技術方案(例如技術方案1)、或實施例中之任何者使用以提供其他實施例。
a)Q係環丁基或環戊基環，其等各自係經一個羥基或甲氧基取代，或Q係氧雜丁環基、四氫呋喃基或氧雜環己基環，其等各自係視需要經一個甲基取代。
b)Q係經一個羥基或甲氧基取代之環丁基環，或Q係氧雜丁環基或氧雜環己基環，其等各自係視需要經一個甲基取代。
c)Q係經一個羥基或甲氧基取代之環丁基環，或Q係氧雜丁環基或氧雜環己基環。
d)Q係環丁基、1-甲氧基-環丁-3-基、1-羥基-環丁-3-基、3-甲氧基環戊-1-基、氧雜丁環-3-基、四氫呋喃-3-基、氧雜環己-3-基、氧雜環己-4-基或4-甲基氧雜環己-4-基。
e)Q係1-甲氧基-環丁-3-基、1-羥基-環丁-3-基、3-甲氧基環戊-1-基、氧雜丁環-3-基、氧雜環己-3-基、氧雜環己-4-基或4-甲基氧雜環己-4-基；
f)Q係1-甲氧基-環丁-3-基、1-羥基-環丁-3-基或氧雜環己-4-基。
g)Q係順-1-甲氧基-環丁-3-基或氧雜環己-4-基。
h)Q係環丁基或環戊基環，其等各自係視需要經一個羥基或甲氧基取代。
i)Q係環丁基或環戊基環，其等各自係視需要經一個甲氧基取代。
g)Q係經一個羥基或甲氧基取代之環丁基環。
k)Q係環丁基、1-羥基-環丁-3-基或1-甲氧基-環丁-3-基。
l)Q係環丁基。
m)Q係經一個羥基或甲氧基取代之環戊基環。
n)Q係經一個甲氧基取代之環戊基環。
o)Q係3-甲氧基環戊-1-基。
p)Q係1-羥基-環丁-3-基或1-甲氧基-環丁-3-基。
q)Q係順-1-羥基-環丁-3-基或順-1-甲氧基-環丁-3-基。
r)Q係順-1-甲氧基-環丁-3-基。
s)Q係氧雜丁環基、四氫呋喃基或氧雜環己基環，其等各自係視需要經一個甲基取代。
t)Q係氧雜丁環基或氧雜環己基環，其等各自係視需要經一個甲基取代。
u)Q係氧雜丁環基或四氫呋喃基環。
v)Q係氧雜丁環基環。
w)Q係氧雜丁環-3-基。
x)Q係四氫呋喃基環。
y)Q係四氫呋喃-3-基。
z)Q係視需要經一個甲基取代之氧雜環己基環。
aa)Q係氧雜環己基環。
bb)Q係氧雜環己-4-基。
cc)R1係甲基。
dd)R2係甲基。
ee)R2係氫。
ff)R1係甲基及R2係氫或甲基。
gg)R1及R2同時為甲基；或R1與R2共同形成吡啶基環。
hh)R1及R2同時為甲基。
ii)R1與R2共同形成吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基環。
jj)R1與R2共同形成吖丁啶基環。
kk)R1與R2共同形成吡咯啶基環。
ll)R1與R2共同形成哌啶基環。
mm)R3及R5同時為氫。
nn)R3係氫。
oo)R3係氟。
pp)R4係氫。
qq)R4係甲基。
rr)R5係氫。
ss)R5係氟。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中：Q係環丁基、1-甲氧基-環丁-3-基、1-羥基-環丁-3-基、3-甲氧基環戊-1-基、氧雜丁環-3-基、四氫呋喃-3-基、氧雜環己-3-基、氧雜環己-4-基或4-甲基氧雜環己-4-基；R1係甲基；R2係氫或甲基；或R1與R2共同形成吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基環；R3係氫或氟；R4係氫或甲基；及R5係氫或氟。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中：Q係1-甲氧基-環丁-3-基、1-羥基-環丁-3-基、3-甲氧基環戊-1-基、氧雜丁環-3-基、氧雜環己-3-基、氧雜環己-4-基或4-甲基氧雜環己-4-基；R1係甲基；R2係氫或甲基；或R1與R2共同形成吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基環； R3係氫或氟；R4係氫或甲基；及R5係氫或氟。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物，其中：Q係1-甲氧基-環丁-3-基、1-羥基-環丁-3-基或3-甲氧基環戊-1-基；R1係甲基；R2係氫或甲基；或R1與R2共同形成吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基環；R3係氫或氟；R4係氫或甲基；及R5係氫或氟。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中：Q係氧雜丁環-3-基、氧雜環己-3-基、氧雜環己-4-基或4-甲基氧雜環己-4-基；R1係甲基；R2係氫或甲基；或R1與R2共同形成吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基環；R3係氫或氟；R4係氫或甲基；及R5係氫或氟。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中：Q係順-1-甲氧基-環丁-3-基或氧雜環己-4-基；R1係甲基； R2係甲基或氫；R3係氫；R4係甲基或氫；及R5係氫。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(4-甲基氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜丁環-3-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順-3-羥基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(4-甲基氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(氧雜丁環-3-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(氧雜環己-4-基)-3H-咪唑[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(吖丁啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-1-(順-3-羥基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(3-順-羥基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-7-氟-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；7-氟-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 7-氟-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；7-氟-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[(3R)-氧雜環己-3-基]-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(吖丁啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；1-(順-3-甲氧基環丁基)-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(氧雜環己-4-基)-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(吖丁啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(吖丁啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-(3-甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-(3-甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；及1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-[3-(甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-環丁基-8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；7-氟-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]7-氟-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-環丁基-8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-1-(氧雜丁環-3-基)咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；7-氟-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(氧雜丁環-3-基)-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-環丁基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-環丁基-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(吖丁啶-1-基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[2-氟-6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1R,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；及8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1S,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(4-甲基氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜丁環-3-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順-3-羥基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(4-甲基氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(氧雜丁環-3-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(氧雜環己-4-基)-3H-咪唑[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(吖丁啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-1-(順-3-羥基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(3-順-羥基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-7-氟-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[(3R)-氧雜環己-3-基]-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；7-氟-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[(3R)-氧雜環己-3-基]-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(吖丁啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；1-(順-3-甲氧基環丁基)-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(氧雜環己-4-基)-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(吖丁啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(吖丁啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-(3-甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-(3-甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；及1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群： 8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(4-甲基氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜丁環-3-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順-3-羥基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(4-甲基氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(氧雜丁環-3-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(氧雜環己-4-基)-3H-咪唑[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(吖丁啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-1-(順-3-羥基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(3-順-羥基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-7-氟-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[(3R)-氧雜環己-3-基]-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；7-氟-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[(3R)-氧雜環己-3-基]-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(吖丁啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；1-(順-3-甲氧基環丁基)-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(氧雜環己-4-基)-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(吖丁啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(吖丁啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-(3-甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-(3-甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；及1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：7-氟-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；7-氟-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-[3-(甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-環丁基-8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]3-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；7-氟-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-環丁基-8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-1-(氧雜丁環-3-基)咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 7-氟-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮13-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(氧雜丁環-3-基)-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-環丁基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-環丁基-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(吖丁啶-1-基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[2-氟-6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1R,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；及8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1S,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；及8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
在一個實施例中提供8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮、或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中提供8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
在一個實施例中提供一種8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮之醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中提供8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮、或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中提供8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮。
在一個實施例中提供一種8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮之醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中提供1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-{6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-基}-l,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮、或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中提供1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-{6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
在一個實施例中提供一種1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-{6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-基}-l,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮之醫藥上可接受之鹽。
本說明書中所述之化合物及鹽可呈溶劑化形式及非溶劑化形式存在。例如，溶劑化形式可係水合形式，諸如半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、或其替代量。本發明包括式(I)化合物之所有此等溶劑化及非溶劑化形式，尤其達到使得此等形式具有如(例如)使用本文所述測試測得之ATM激酶抑制活性之程度。
本說明書中所述之化合物及鹽之原子可呈其同位素形式存在。本發明包括所有一個原子經一或多個其同位素置換之式(I)之化合物，其中(例如，一或多個碳原子係11C或13C碳同位素、或一或多個氫原子係2H或3H同位素、或一或多個氟原子係18F同位素之式(I)化合物)。
本說明書中所述之化合物及鹽可呈互變異構體之混合物存在。「互變異構體」係呈現因氫原子遷移所致之平衡存在的結構異構體。 本發明包括式(I)化合物之所有互變異構體，(尤其)達到使得此等互變異構體具有ATM激酶抑制活性之程度。
本說明書中所述之化合物及鹽可藉助一或多個不對稱碳原子呈光學活性或外消旋形式存在。本發明包括式(I)化合物之具有如(例如)使用本文所述測試測得之ATM激酶抑制活性之任何光學活性或外消旋形式。光學活性形式之合成可藉由此項技術中熟知的標準有機化學技術，例如藉由使用光學活性材料來合成或藉由解析外消旋形式來進行。
因此，在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係95%、98%或99%對映體過量(%ee)之單光學異構體。在一個實施例中，該單光學異構體係以99%對映體過量(%ee)存在。
本說明書中所述之化合物及鹽可係結晶，及可展現一或多種結晶形式。本發明包括具有ATM激酶抑制活性之式(I)化合物之任何結晶或非晶形式、或此等形式之混合物。
一般已知結晶材料可利用習知技術諸如X射線粉末繞射(XRPD)、差示掃描量熱測定法(DSC)、熱重量分析(TGA)、漫反射紅外傅立葉變換(DRIFT)光譜法、近紅外(NIR)光譜法、溶液及/或固體狀態核磁共振光譜法來表徵。可藉由卡爾費歇爾分析(Karl Fischer analysis)測得此等結晶材料之水含量。
本文所述之特定固體形式提供實質上與附圖中所顯示的XRPD圖相同之XRPD圖，及具有如本文所包括的表中所顯示之各種2-θ值。熟習此項技術者將明瞭可獲得的XRPD圖或繞射圖具有一或多個取決於記錄條件諸如使用的設備或機器之測量誤差。類似地，一般已知，XRPD圖中之強度可取決於由於較佳定向而致之測量條件或樣品製備而波動。熟習XRPD技術者將進一步認識到峰之相對強度亦可受到(例 如)大小超過30μm但非同一縱橫比之晶粒影響。熟習技術者應明瞭反射之位置可受到樣品在繞射儀中之精確高度、及繞射儀之零校準影響。樣品之表面平坦性亦可能具有小的影響。
作為此等考量的結果，所顯示的繞射圖數據不是以絕對值表示(Jenkins,R及Snyder,R.L.「Introduction to X-Ray Powder Diffractometry」John Wiley & Sons 1996；Bunn,C.W.(1948),「Chemical Crystallography」，倫敦克拉倫登出版社(Clarendon Press)；Klug,H.P.及Alexander,L.E.(1974),「X-Ray Diffraction Procedures」)。因此應明瞭固體形式不限於提供與附圖中所顯示XRPD圖相同之XRPD圖之晶體，及任何提供實質上與附圖中所顯示相同之XRPD圖之晶體落在本發明之範疇內。熟習XRPD技術者可判定XRPD圖之實質的相同性。一般而言，XRPD中繞射角之測量誤差係約+或-0.2° 2-θ，及當在考量附圖中之X射線粉末繞射圖及當在讀取包含於本文所包括表中之數據時應考慮此測量誤差程度。
實例1之化合物展現結晶性質，及已對一種結晶形式已進行表徵。
因此，在一個實施例中提供8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮之A型。
在一個實施例中提供一種8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮之結晶形式，即A型，其具有在約2-θ=3.9°之處具有至少一個特異峰之X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中提供一種8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮之結晶形式，即A型，其具有在約2-θ=11.6°之處具有至少一個特異峰之X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中提供一種8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮之結晶形式，即A型， 其具有在約2-θ=3.9及11.6°之處具有至少兩個特異峰之X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中提供一種8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮之結晶形式，即A型，其具有在約2-θ=3.9、7.7、10.7、11.6、15.4、16.9、17.4、18.4、21.3及22.2°之處具有特異峰之X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中提供一種8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮之結晶形式，即A型，其具有實質上與圖1中所顯示X射線粉末繞射圖相同之X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中提供一種8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮之結晶形式，即A型，其具有在2-θ=3.9°+或-0.2°(2-θ)之處具有至少一個特異峰之X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中提供一種8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮之結晶形式，即A型，其具有在2-θ=11.6°+或-0.2°(2-θ)之處具有至少一個特異峰之X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中提供一種8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮之結晶形式，即A型，其具有在2-θ=3.9及11.6°+或-0.2°(2-θ)之處具有至少兩個特異峰之X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中提供一種8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮之結晶形式，即A型，其具有在在2-θ=3.9、7.7、10.7、11.6、15.4、16.9、17.4、18.4、21.3及22.2°+或-0.2°(2-θ)之處具有特異峰之X射線粉末繞射圖。
8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮之A型之DSC分析顯示具有開始在212.3℃及峰值在214.1℃之熔化吸熱(圖2)。
熟習此項技術者明瞭在特定化合物的DSC熱曲線圖中所觀測到值或值之範圍將顯示不同純度批次之間之差異。因此，當針對一種化合物而言時，範圍可很小，當針對其他而言時，範圍可相當地大。一般而言，DSC熱事件中繞射角之測量誤差係約+或-5℃，及當在考量本文所包括的DSC數據時應考慮此測量誤差程度。
因此，在一個實施例中提供一種8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮之結晶形式，即A型，其具有具有初始熔化在約212.3℃及峰值在約214.1℃之DSC吸熱。
因此，在一個實施例中提供一種8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮之結晶形式，即A型，其具有初始熔化在212.3℃+或-5℃及峰值在214.1℃+或-5℃之DSC吸熱。
在一個實施例中提供一種8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮之結晶形式，即A型，其具有初始熔化在212.3℃及峰值在214.1℃之DSC吸熱。
在一個實施例中提供一種8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮之結晶形式，即A型，其具有實質上與圖2中所顯示相同的DSC熱曲線圖。
當陳述一實施例係關於一種結晶形式時，結晶度可大於約60%。 在一些實施例中，結晶度大於約80%。在一些實施例中，結晶度大於約90%。在一些實施例中，結晶度大於約95%。在一些實施例中，結晶度大於約98%。
式(I)化合物可(例如)藉由使式(II)之化合物：
或其鹽，其中Q、R3、R4及R5係如本文中任何實施例中所定義及X係離去基(例如，鹵原子、或是或者氟原子)，與式(III)之化合物：
或其鹽，其中R1及R2係如本文中任何實施例中所定義，反應來製備。簡便地在適宜之溶劑(例如DMF、DMA或THF)中及在存在鹼(例如氫化鈉)於適宜之溫度(例如，在約20至50℃範圍內之溫度)下來進行該反應。
式(II)之化合物、及其鹽因此適用作用於製備式(I)化合物中之中間物及提供另一實施例。
在一個實施例中提供一種式(II)之化合物、或其鹽，其中：Q係環丁基或環戊基環，其等各自係視需要經一個羥基或甲氧基取代，或Q係氧雜丁環基、四氫呋喃基或氧雜環己基環，其等各自係視需要經一個甲基取代；R3係氫或氟；R4係氫或甲基；R5係氫或氟；及X係離去基。在一個實施例中，X係鹵原子或三氟甲磺酸酯基。在一個實施例中，X係氟原子。
在一個實施例中提供一種式(II)之化合物、或其鹽，其中： Q係環丁基、1-甲氧基-環丁-3-基、1-羥基-環丁-3-基、3-甲氧基環戊-1-基、氧雜丁環-3-基、四氫呋喃-3-基、氧雜環己-3-基、氧雜環己-4-基或4-甲基氧雜環己-4-基；R3係氫或氟；R4係氫或甲基；R5係氫或氟；及X係離去基。在一個實施例中，X係鹵原子或三氟甲磺酸酯基。在一個實施例中，X係氟原子。
在一個實施例中提供一種式(II)之化合物、或其鹽，其中：Q係1-甲氧基-環丁-3-基、1-羥基-環丁-3-基、3-甲氧基環戊-1-基、氧雜丁環-3-基、氧雜環己-3-基、氧雜環己-4-基或4-甲基氧雜環己-4-基；R3係氫或氟；R4係氫或甲基；R5係氫或氟；及X係離去基。在一個實施例中，X係鹵原子或三氟甲磺酸酯基。在一個實施例中，X係氟原子。
在一個實施例中提供8-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮、或其鹽。
在一個實施例中提供8-(6-氟吡啶-3-基)-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮、或其鹽。
在提及式(II)之化合物或其鹽之任何實施例中，應瞭解此等鹽並非必需為醫藥上可接受之鹽。式(II)化合物之一適宜鹽係(例如)酸加成鹽。式(II)化合物之酸加成鹽可藉由使該化合物與適宜之無機或有機酸在熟習技術者已知的條件下接觸來形成。酸加成鹽可(例如)使用選自由鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸組成之群之無機酸來形成。酸加成 鹽亦可使用選自由三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸組成之群之有機酸來形成。
因此，在一個實施例中提供一種式(II)之化合物或其鹽，其中該鹽係鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸鹽。
式(II)之化合物可(例如)藉由使式(IV)之化合物：
其中Q、R4及R5係如本文中任何實施例中所定義及X1係離去基(例如碘、溴、或氯原子或三氟乙酸酯基、或是或者溴原子)，與式(V)之化合物：
或其鹽，其中R3及X係如本文中任何實施例中所定義及Y係硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鉀基(例如硼酸、硼酸頻哪醇酯、或三氟硼酸鉀)，反應來製備。可在熟習此項技術者熟知的標準條件下例如於存在鈀來源(例如肆三苯基膦鈀或乙酸鈀(II))視需要存在膦配位體(例如氧雜蒽膦或S-phos)、及適宜之鹼(例如碳酸銫或三乙胺)下來進行該反應。
式(IV)之化合物因此適用作用於製備式(I)化合物中之中間物及提 供另一實施例。
在一個實施例中提供一種式(IV)之化合物或其鹽，其中：Q係環丁基或環戊基環，其等各自係視需要經一個羥基或甲氧基取代，或Q係氧雜丁環基、四氫呋喃基或氧雜環己基環，其等各自係視需要經一個甲基取代；R4係氫或甲基；R5係氫或氟；及X1係離去基。在一個實施例中，X1係碘、溴、或氯原子或三氟甲磺酸酯基。在一個實施例中，X1係溴原子。
在一個實施例中提供一種式(IV)之化合物或其鹽，其中：Q係環丁基、1-甲氧基-環丁-3-基、1-羥基-環丁-3-基、3-甲氧基環戊-1-基、氧雜丁環-3-基、四氫呋喃-3-基、氧雜環己-3-基、氧雜環己-4-基或4-甲基氧雜環己-4-基；R4係氫或甲基；R5係氫或氟；及X1係離去基。在一個實施例中，X1係碘、溴、或氯原子或三氟甲磺酸酯基。在一個實施例中，X1係溴原子。
在一個實施例中提供一種式(IV)之化合物、或其鹽，其中：Q係1-甲氧基-環丁-3-基、1-羥基-環丁-3-基、3-甲氧基環戊-1-基、氧雜丁環-3-基、氧雜環己-3-基、氧雜環己-4-基或4-甲基氧雜環己-4-基；R4係氫或甲基；R5係氫或氟；及X1係離去基。在一個實施例中，X1係碘、溴、或氯原子或三氟甲磺酸酯基。在一個實施例中，X1係溴原子。
在一個實施例中提供8-溴-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c] 喹啉-2-酮。
在一個實施例中提供8-溴-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
式(IV)之化合物可由類似於彼等在實例部分中所顯示之方法來製備。
式(I)化合物亦可藉由使如上所述的式(IV)化合物與式(VI)之化合物反應來製備：
其中R1、R2及R3係如本文中任何實施例中所定義及Y係硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鉀基(例如硼酸、硼酸頻哪醇酯或三氟硼酸鉀)。可在熟習此項技術者熟知的標準條件下例如於存在鈀來源(例如肆三苯基膦鈀或乙酸鈀(II))視需要存在膦配位體(例如氧雜蒽膦或S-phos)、及適宜之鹼(例如碳酸銫或三乙胺)下來進行該反應。
式(VI)之化合物可由類似於彼等在實例部分中所顯示之方法來製備。
由於其ATM激酶抑制活性所致，預期式(I)化合物、及其醫藥上可接受之鹽可用於治療，例如，用於治療至少部分地由ATM激酶介導之疾病或醫學病症，包括癌症。
在提及「癌症」之處，此不但包括非轉移性癌症而且包括轉移性癌症，因此，治療癌症涉及不但治療原發性腫瘤而且要治療腫瘤轉移。
「ATM激酶抑制活性」係指對存在式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽直接或間接回應之ATM激酶活性相對於不存在式(I)化合物、 或其醫藥上可接受之鹽下之ATM激酶活性減小。此種活性之減小可歸因於式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽與ATM激酶之直接相互作用所致，或歸因於式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽與一或多種其他因子相互作用繼而影響ATM激酶活性所致。例如，式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽可藉由直接結合至ATM激酶，藉由(直接地或間接地)引起另一因子減小ATM激酶活性，或藉由(直接地或間接地)減少存於細胞或生物體中之ATM激酶的量，來減少ATM激酶。
術語「療法」旨在具有其處理疾病以完全或部分地減輕其一種、某些或全部症狀或校正或補償基本病理之一般含義。除非有相反明確指示，否則術語「療法」亦包括「預防(prophylaxis)」。術語「治療性」及「治療上」應以對應的方式來解釋。
術語「預防」旨在具有其一般含義及包括防止發展出疾病之第一預防及藉以早已發展出疾病及暫時或永久地保護患者免於疾病加重或惡化或發展出與疾病相關聯之新症狀之第二預防。
術語「治療」係與「療法」同義使用。類似地，術語「治療」可被認為是「應用療法」，其中「療法」係如本文中所定義。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽於製造藥物之用途。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療由ATM激酶介導之疾病。在一個實施例中，該由ATM激酶介導之疾病係癌症。在一個實施例中，該癌症係選自由結腸直腸癌、神經膠質母細胞瘤、胃癌、卵巢癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、頭部及頸部鱗狀細胞癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌及非小細胞肺癌組成之群。在一個 實施例中，該癌症係選自由結腸直腸癌、神經膠質母細胞瘤、胃癌、卵巢癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、頭部及頸部鱗狀細胞癌及肺癌組成之群。在一個實施例中，該癌症係結腸直腸癌。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療癌症。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療亨丁頓氏症(Huntingdon's disease)。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療由ATM激酶介導之疾病之藥物之用途。在一個實施例中，該由ATM激酶介導之疾病係癌症。在一個實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、神經膠質母細胞瘤、胃癌、卵巢癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、頭部及頸部鱗狀細胞癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌及非小細胞肺癌。在一個實施例中，該癌症係選自由結腸直腸癌、神經膠質母細胞瘤、胃癌、卵巢癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、頭部及頸部鱗狀細胞癌及肺癌組成之群。在一個實施例中，該癌症係結腸直腸癌。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療癌症之藥物之用途。
在一個實施例中提供一種治療需要此種治療的溫血動物之其中ATM激酶之抑制有益之疾病的方法，該方法包括投與該溫血動物治療有效量之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，該疾病係癌症。在一個實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、神經膠質母細胞瘤、胃癌、卵巢癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、頭部及頸部鱗狀細胞癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌及非小細胞肺癌。在一個實施例 中，該癌症係選自由結腸直腸癌、神經膠質母細胞瘤、胃癌、卵巢癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、頭部及頸部鱗狀細胞癌及肺癌組成之群。在一個實施例中，該癌症係結腸直腸癌。
術語「治療有效量」係指如本文中任何實施例中所定義之式(I)化合物可有效提供個體中「療法」、或「治療」個體中疾病或病症的量。就癌症而言，治療有效量可引起任何可在如上述「療法」、「治療」及「預防」定義中所述個體中可觀測或可測量之改變。例如，有效量可減少癌細胞或腫瘤細胞數；減小腫瘤總尺寸；抑制或阻停腫瘤細胞浸潤至包括(例如)軟組織及骨骼之周邊器官；抑制並阻停腫瘤轉移；抑制並阻停腫瘤生長；在某種程度上緩解與癌症相關聯症狀中之一或多者；減低致病率及死亡率；改善生活品質；或此等效應之組合。有效量可係足以減少回應於ATM激酶活性之抑制之疾病症狀的量。就癌症治療而言，可例如藉由評估生存持續時間、疾病進展時間(TTP)、反應率(RR)、反應持續時間、及/或生活品質來測定活體內療效。如熟習此項技術者所明瞭，有效量可根據投藥途徑、賦形劑使用、及與其他藥劑共同使用改變。例如，在使用組合治療之情況下，本說明書中所述的式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽的量及其他醫藥活性劑的量在組合時可聯合有效治療動物患者之標靶疾病。在此內文中，組合的量係在「治療有效量」中，假若其等在組合時足以減少如上所述回應於ATM活性之抑制之疾病症狀。典型地，此等量可由熟習此項技術者藉由(例如)以本說明書針對式(I)化合物或其醫藥可接受鹽所述之劑量範圍及其他醫藥活性化合物之已核可或以其他方式公開之劑量範圍開始來確定。
「溫血動物」包括(例如)人。
在一個實施例中提供一種治療需要此種治療的溫血動物之癌症之方法，該方法包括投與該溫血動物治療有效量之式(I)化合物、或其 醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、神經膠質母細胞瘤、胃癌、卵巢癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、頭部及頸部鱗狀細胞癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌及非小細胞肺癌。在一個實施例中，該癌症係選自由結腸直腸癌、神經膠質母細胞瘤、胃癌、卵巢癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、頭部及頸部鱗狀細胞癌及肺癌組成之群。在一個實施例中，該癌症係結腸直腸癌。
在一般意義上而言提及癌症之任一實施例中，該癌症可選自由結腸直腸癌、神經膠質母細胞瘤、胃癌、卵巢癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、頭部及頸部鱗狀細胞癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌及非小細胞肺癌組成之群。該癌症亦可選自由結腸直腸癌、神經膠質母細胞癌、胃癌、卵巢癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、頭部及頸部鱗狀細胞癌及肺癌組成之群。
在一般意義上而言提及癌症之任一實施例中，可應用以下實施例：在一個實施例中，癌症係結腸直腸癌。
在一實施例中，癌症係神經膠質母細胞瘤。
在一個實施例中，癌症係胃癌。
在一個實施例中，癌症係食道癌。
在一個實施例中，癌症係卵巢癌。
在一個實施例中，癌症係子宮內膜癌。
在一個實施例中，癌症係子宮頸癌。
在一個實施例中，癌症係瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
在一個實施例中，癌症係慢性淋巴性白血病。
在一個實施例中，癌症係急性骨髓性白血病。
在一個實施例中，癌症係頭部及頸部鱗狀細胞癌。
在一個實施例中，癌症係乳癌。在一個實施例中，癌症係三陰性乳癌。
「三陰性乳癌」係不表現雌激素受體、黃體激素受體及Her2/neu之基因之任何乳癌。
在一個實施例中，癌症係肝細胞癌。
在一個實施例中，癌症係肺癌。在一個實施例中，該肺癌係小細胞肺癌。在一個實施例中，該肺癌係非小細胞肺癌。
在一個實施例中，癌症係轉移性癌。在一個實施例中，該轉移性癌包括中樞神經系統之轉移。在一個實施例中，中樞神經系統之轉移包括腦轉移。在一個實施例中，中樞神經系統之轉移包括軟腦膜轉移。
「軟腦膜轉移」係在癌症擴散至腦膜(即，組織之覆蓋腦及脊髓之層)時發生。轉移可經由血液擴散至腦膜或其等可從腦轉移由流經腦膜的腦脊髓液(CSF)攜帶行進。在一個實施例中，癌症係非轉移性癌。本說明書中所述之抗癌治療可用作唯一的治療，或可除投與式(I)化合物外包括習知手術、放射治療或化學治療；或此等其他治療之組合。此等習知手術、放射治療或化學治療可與利用式(I)化合物之治療同時地、依序地或分開地投與。
放射療法可包括一或多種以下療法類別：i.使用電磁放射之外部放射療法、及使用電磁放射之手術中放射療法；ii.內部放射療法或近距離放射療法；包括間質放射療法或腔內放射療法；或iii.全身放射療法，包括(但不限於)碘131及鍶89。
因此，在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接 受之鹽、及放射療法，其用於治療癌症。在一個實施例中，癌症係神經膠質母細胞瘤。在一個實施例中，癌症係轉移性癌。在一個實施例中，轉移性癌包括中樞神經系統之轉移。在一個實施例中，中樞神經系統之轉移包括腦轉移。在一個實施例中，中樞神經系統之轉移包括軟腦膜轉移。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療癌症，其中該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與放射療法組合投與。在一個實施例中，癌症係神經膠質母細胞瘤。在一個實施例中，癌症係轉移性癌。在一個實施例中，該轉移性癌包括中樞神經系統之轉移。在一個實施例中，該中樞神經系統之轉移包括腦轉移。在一個實施例中，該中樞神經系統之轉移包括軟腦膜轉移。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及放射療法，其用於同時地、分開地或依序地治療癌症。在一個實施例中，癌症係選自神經膠質母細胞瘤、肺癌(例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、乳癌(例如三陰性乳癌)、頭部及頸部鱗狀細胞癌、食道癌、子宮頸癌及子宮內膜癌。在一個實施例中，癌症係神經膠質母細胞瘤。在一個實施例中，癌症係轉移性癌。在一個實施例中，該轉移性癌包括中樞神經系統之轉移。在一個實施例中，該中樞神經系統之轉移包括腦轉移。在一個實施例中，該中樞神經系統之轉移包括軟腦膜轉移。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療癌症，其中該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽係同時地、分開地或依序地併與放射療法投與。在一個實施例中，癌症係選自神經膠質母細胞瘤、肺癌(例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、乳癌(例如三陰性乳癌)、頭部及頸部鱗狀細胞癌、食道癌、子宮 頸癌及子宮內膜癌。在一實施例中，癌症係神經膠質母細胞瘤。在一個實施例中，癌症係轉移性癌。在一個實施例中，該轉移性癌包括中樞神經系統之轉移。在一個實施例中，該中樞神經系統之轉移包括腦轉移。在一個實施例中，該中樞神經系統之轉移包括軟腦膜轉移。
在一個實施例中提供一種治療需要此種治療的溫血動物之癌症之方法，該方法包括投與該溫血動物式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽及放射療法，其中該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及放射療法係聯合有效產生出抗癌效應。在一個實施例中，癌症係選自神經膠質母細胞瘤、肺癌(例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、乳癌(例如三陰性乳癌)、頭部及頸部鱗狀細胞癌、食道癌、子宮頸癌及子宮內膜癌。在一個實施例中，癌症係神經膠質母細胞癌。在一個實施例中，癌症係轉移性癌。在一個實施例中，該轉移性癌包括中樞神經系統之轉移。在一個實施例，該中樞神經系統之轉移包括腦轉移。在一個實施例中，該中樞神經系統之轉移包括軟腦膜轉移。
在一個實施例中提供一種治療需要此種治療的溫血動物之癌症之方法，該方法包括投與該溫血動物式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽及同時地、分開地或依序地投與放射療法，其中該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及放射療法係聯合有效產生出抗癌效應。在一個實施例中，癌症係神經膠質母細胞瘤。在一個實施例中，癌症係轉移性癌。在一個實施例中，該轉移性癌包括中樞神經系統之轉移。在一個實施例中，該中樞神經系統之轉移包括腦轉移。在一個實施例中，該中樞神經系統之轉移包括軟腦膜轉移。
在任一實施例中，放射療法係選自由一或多種列於上述點(i)至(iii)下方之放射療法類別組成之群。
化學療法可包括一或多種以下抗腫瘤藥物類別：i.抗贅生性藥物及其組合，諸如DNA烷基化試劑(例如順鉑、奧 沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺、氮芥氣(nitrogen mustard)(例如異環磷醯胺)、苯達莫司汀(bendamustine)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥、白消安(busulphan)、替莫唑胺(temozolamide)及亞硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine))；抗代謝物(例如吉西他濱(gemcitabine)及抗葉酸藥(諸如氟嘧啶，例如5-氟尿嘧啶及替加氟(tegafur))、雷替曲塞(raltitrexed)、甲胺喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷、及羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素，例如阿黴素、博來黴素(bleomycin)、多柔比星、脂質體多柔比星、吡柔比星(pirarubicin)、道諾黴素(daunomycin)、伐柔比星(valrubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素-C、放線菌素D(dactinomycin)、胺柔比星(amrubicin)及光輝黴素(mithramycin))；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼(vinca alkaloids)(例如長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞濱(vinorelbine))及類紫杉醇(例如紫杉醇及多西紫杉醇)及保羅激酶(polokinase)抑制劑)；及拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(例如依託泊苷及替尼泊苷)、安吖啶(amsacrine)、伊立替康、拓撲替康及喜樹鹼(camptothecin))；DNA修復機制之抑制劑，諸如CHK激酶；DNA依賴性蛋白激酶抑制劑；聚(ADP-核糖)聚合酶之抑制劑(PARP抑制劑，包括奧拉帕利)；及Hsp90抑制劑(諸如坦螺旋黴素(tanespimycin)及瑞他黴素(retaspimycin))、ATR激酶之抑制劑(諸如AZD6738)；及WEE1激酶之抑制劑(諸如AZD1775/MK-1775)；ii.抗血管生成劑，諸如彼等抑制血管內皮生長因子之效應者，例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(bevacizumab)及(例如)VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑(諸如凡德他尼(vandetanib)(ZD6474)、蕾莎瓦(sorafenib)、瓦他拉尼 (vatalanib)(PTK787)、蘇尼替尼(sunitinib)(SU11248)、阿西替尼(axitinib)(AG-013736)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW 786034)及塞地蘭尼(cediranib)(AZD2171))；諸如彼等揭示於國際專利申請案WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856及WO 98/13354中者之化合物；及以其他機制作用之化合物(例如利諾胺(linomide)、整合素αvβ3功能及血管生成素之抑制劑)、或血管生成素及其受體(Tie-1及Tie-2)之抑制劑、PLGF之抑制劑、δ樣配位體(DLL-4)之抑制劑； iii.免疫治療方法，包括(例如)增加患者腫瘤細胞免疫原性之活體外及活體內方法，諸如藉由細胞激素諸如介白素2、介白素4或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子之轉染；減低T細胞失能或調節T-細胞功能之方法；增強T-細胞回應於腫瘤之方法，諸如阻斷對CTLA4(例如伊匹單抗(ipilimumab)及曲美單抗(tremelimumab))、B7H1、PD-1(例如BMS-936558或AMP-514)、PD-L1(例如MEDI4736)之抗體及對CD137之激動劑抗體；使用經轉染的免疫細胞諸如經細胞激素轉染之樹突細胞之方法；使用經細胞激素轉染之腫瘤細胞系之方法、使用使用與腫瘤相關聯抗原之抗體、及耗乏標靶細胞類型之抗體(例如，非結合抗-CD20抗體諸如利妥昔單抗(Rituximab)、經放射標記之抗-CD20抗體百克沙(Bexxar)及澤娃靈(Zevalin)、及抗-CD54抗體卡帕什(Campath))之方法；使用抗獨特型抗體之方法；增強自然殺手細胞功能之方法；及使用抗體-毒素結合物(例如抗-CD33抗體米羅他(Mylotarg))；免疫毒素，諸如莫克妥木單抗帕蘇德特(moxetumumab pasudotox)；toll樣受體7或toll樣受體9之激動劑之方法； iv.藥效增強劑，諸如甲醯四氫葉酸(leucovorin)。
因此，在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種其他抗腫瘤藥物，其係用於治療癌症。在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療 癌症，其中該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與其他抗腫瘤藥物組合投與。在一個實施例中，有一種其他抗腫瘤藥物。在一個實施例中，有兩種其他抗腫瘤藥物。在一個實施例中，有三種或更多種其他抗腫瘤藥物。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種其他抗腫瘤藥物，其係用於同時地、分開地或依序地治療癌症。在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療癌症，其中該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與一其他抗腫瘤藥物同時地、分開地或依序地投與。
在一個實施例中提供一種治療需要此種治療的溫血動物之癌症之方法，該方法包括投與該溫血動物式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽及至少一種其他抗腫瘤藥物，其中該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及其他抗腫瘤藥物的量係聯合有效產生出抗癌效應。
在一個實施例中提供一種治療需要此種治療的溫血動物之癌症之方法，該方法包括投與該溫血動物式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，及同時地、分開地或依序地投與至少一種其他抗腫瘤藥物給該溫血動物，其中該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及其他抗腫瘤藥物的量係聯合有效產生出抗癌效應。
在任一實施例中，該其他抗腫瘤藥物係選自由一或多種列於上述點(i)至(iv)下方之抗腫瘤藥物組成之群。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種抗贅生性藥物，其係用於治療癌症。在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療癌症，其中該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與至少一種抗贅生性藥物係組合投與。在一個實施例中，該抗贅生性藥物係選自上述點(i)中之抗贅生性藥物清單。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種抗贅生性藥物，其適用於同時地、分開地或依序地治療癌症。在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療癌症，其中該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與至少一種抗贅生性藥物同時地、分開地或依序地投與。在一個實施例中，該抗贅生性藥物係選自上述點(i)中之抗贅生性藥物清單。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種選自由順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、伐柔比星、伊達比星、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、拓撲替康、胺柔比星、表柔比星、依託泊苷、絲裂黴素、苯達莫司汀、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、卡莫司汀、美法侖、博萊黴素、奧拉帕利、MEDI4736、AZD1775及AZD6738組成之群之其他抗腫瘤藥物，其係用於治療癌症。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種選自由順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、拓撲替康、胺柔比星、表柔比星、依託泊苷、絲裂黴素、苯達莫司汀、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、卡莫司汀、美法侖、博萊黴素、奧拉帕利、AZD1775及AZD6738組成之群之其他抗腫瘤藥物，其係用於治療癌症。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療癌症，其中該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與至少一種選自由順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、伐柔比星、伊達比星、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、拓撲替康、胺柔比星、表柔比星、依託泊苷、絲裂黴素、苯達莫司汀、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、卡莫司汀、美法侖、博萊黴素、奧拉帕利、MEDI4736、AZD1775及AZD6738組成之群之其他抗腫瘤藥物組合投與。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種選自由多柔比星、伊立替康、拓撲替康、依託泊苷、絲裂黴素、苯達莫司汀、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、卡莫司汀、美法侖、博萊黴素及奧拉帕利組成之群之其他抗腫瘤藥物，其係用於治療癌症。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療癌症，其中該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與至少一種選自由多柔比星、伊立替康、拓撲替康、依託泊苷、絲裂黴素、苯達莫司汀、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、卡莫司汀、美法侖、博萊黴素及奧拉帕利組成之群之其他抗腫瘤藥物組合投與。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種選自由多柔比星、伊立替康、拓撲替康、依託泊苷、絲裂黴素、苯達莫司汀、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、卡莫司汀、美法侖及博萊黴素組成之群之其他抗腫瘤藥物，其係用於治療癌症。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療癌症，其中該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與至少一種選自由多柔比星、伊立替康、拓撲替康、依託泊苷、絲裂黴素、苯達莫司汀、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、卡莫司汀、美法侖及博萊黴素組成之群之其他抗腫瘤藥物組合投與。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療癌症，其中該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與至少一種選自由多柔比星、吡柔比星、胺柔比星及表柔比星組成之群之其他抗腫瘤藥物組合投與。在一個實施例中，癌症係急性骨髓性白血病。在一個實施例中，癌症係乳癌(例如三陰性乳癌)。在一個 實施例中，癌症係肝細胞癌。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及伊立替康，其係用於治療癌症。在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療癌症，其中該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與伊立替康組合投與。在一個實施例中，癌症係結腸直腸癌。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及FOLFIRI，其係用於治療癌症。在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療癌症，其中該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與FOLFIRI組合投與。在一個實施例中，癌症係結腸直腸癌。
FOLFIRI係一關於甲醯四氫葉酸、5-氟脲嘧啶及伊立替康之組合之給藥方案。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療癌症，其中該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與奧拉帕利組合投與。在一個實施例中，癌症係胃癌。
在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療癌症，其中該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與拓撲替康組合投與。在一個實施例中，癌症係小細胞肺癌。在一個實施例中提供一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療癌症，其中該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與免疫療法組合投與。在一個實施例中，免疫療法係一或多種列於上述點(iii)下方之藥劑。在一個實施例中，免疫療法係抗-PD-L1抗體(例如MEDI4736)。
在一個實施例中提供一種包含式(I)化合物及至少一種其他抗腫瘤藥物之醫藥組合物。在一個實施例中，該醫藥組合物亦包含至少一 種醫藥上可接受之稀釋劑或賦形劑。在一個實施例中，抗腫瘤藥物係抗贅生性藥物。
在一個實施例中提供一種包含式(I)化合物及至少一種其他抗腫瘤藥物之醫藥組合物，其係用於治療癌症。在一個實施例中，該醫藥組合物亦包含至少一種醫藥上可接受之賦形劑或載劑。在一個實施例中，該抗腫瘤藥物係抗贅生性藥物。
根據另一實施例，提供一種包括以下之套組：a)以第一單位劑型之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽；b)以另一單位劑型之另一其他抗腫瘤藥物；c)用於裝納該第一及另一單位劑型之容器裝置；及視情況選用之d)使用說明。在一個實施例中，抗腫瘤藥物包括抗贅生性藥物。
在提及抗贅生性藥物之任一實施例中，抗贅生性藥物係一或多種列於上述點(i)下方之藥劑。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可呈包含一或多種醫藥上可接受之稀釋劑或載劑之醫藥組合物投與。
因此，在一個實施例中提供一種包含式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種醫藥上可接受之稀釋劑或載劑之醫藥組合物。
該等組合物可呈適合用於口服使用(例如呈錠劑、口含錠、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散性粉劑或顆粒、糖漿或酏劑)、用於局部使用(例如呈霜劑、軟膏、凝膠、或水性或油性溶液或懸浮液)、用於經吸入投與(例如呈經細分之粉末或液體氣溶膠)、用於經吹入投與(例如呈細分之粉末)或用於非經腸投與(例如呈用於靜脈內、皮下或肌肉內給藥之無菌水性或油性溶液)、或呈用於直腸給藥 之栓劑之形式。可依習知的程序使用相關技術中熟知的習知醫藥賦形劑來獲得該等組合物。因此，計劃用於口服使用之組合物可包含(例如)一或多種著色劑、甜味劑、矯味劑及/或防腐劑。
在一個實施例中提供一種包含式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種醫藥上可接受之稀釋劑或載劑之醫藥組合物，其係用於治療。
在一個實施例中提供一種包含式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種醫藥上可接受之稀釋劑或載劑之醫藥組合物，其係用於治療癌症。在一個實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、神經膠質母細胞瘤、胃癌、卵巢癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、頭部及頸部鱗狀細胞癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌及非小細胞肺癌。在一個實施例中，該癌症係選自由結腸直腸癌、神經膠質母細胞癌、胃癌、卵巢癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、頭部及頸部鱗狀細胞癌及肺癌組成之群。在一個實施例中，該癌症係結腸直腸癌。
式(I)化合物將通常以在範圍2.5至5000mg/m2動物身體面積、或約0.05至100mg/kg以內之單位劑量投與給溫血動物，及此通常可提供治療有效劑量。單位劑型諸如錠劑或膠囊將通常包含(例如)0.1至250mg之活性成分。將必需根據所治療的主體、特定的投藥途徑、共同投與的任何療法、及所治療疾病之嚴重度來改變日劑量。因此，正在治療任何特定患者之醫師可確定最佳劑量。
實例
由以下實例來說明各種實施例。本發明不應被解釋為限於該等實例。在製備該等實例期間，一般而言：i.除非另作規定，否則操作係環境溫度/室溫(即，在約17℃至30℃範圍內)及大氣條件下進行； ii.蒸發係以旋轉蒸發方式或在真空中使用Genevac設備來進行及處理程序係在在藉由過濾移除殘餘固體之後進行； iii.急驟層析純化係在自動化Armen Glider Flash：Spot II Ultimate(Armen Instrument,Saint-Ave，法國)或自動化Presearch combiflash companions上使用自德國達姆斯塔特的Merck獲得之預包裝的Merck正相Si60二氧化矽濾筒(粒度測定：15至40或40至63μm)、silicycle二氧化矽濾筒或graceresolv二氧化矽濾筒來進行； iv.製備型層析係在配備有ZMD或ZQ ESCi質譜儀及Waters X-Terra或Waters X-Bridge或Waters SunFire逆相層析管柱(C-18，5微米二氧化矽，19mm或50mm直徑，100mm長，流速為40mL/分鐘)之Waters儀器(600/2700或2525)上，使用水(含有1%氨)及乙腈之極性漸減混合物或水(含有0.1%甲酸)及乙腈之極性漸減混合物作為洗脫劑來進行。從含有甲酸之製備型HPLC溶液直接單離實例2、6至8、13、16、18、19至22、27、29、34、39、59、60、70及71。單離得的物質因此包含一定量的甲酸； v.產率(當存在時)並非必需是可以達到的最高產率； vi.藉由核磁共振(NMR)光譜法來證實式(I)之最終產物之結構，在δ標度上測得NMR化學位移值。使用Bruker advance 700(700MHz)、Bruker Avance 500(500MHz)、Bruker 400(400MHz)或Bruker 300(300MHz)儀器來測定質子磁共振光譜；在282MHz或376MHz下測定19F NMR；在75MHz或100MHz下測定13C NMR；除非另作指明，否則在約20至30℃進行測量；使用以下縮寫詞：s=單峰；d=雙峰；t=三重峰；q=四重峰；p=五重峰；m=多重峰；dd=雙重雙峰；ddd=雙重雙二重峰；dt=雙重三峰；td=三重雙峰；qd=四重雙峰；bs=寬信號峰； vii.亦藉由液相層析後之質譜法(LCMS)來表徵式(I)之最終產 物；使用配備有Waters ZQ ESCi或ZMD ESCi質譜儀及2.4mL/min流速下之X Bridge 5μm C-18管柱(2.1×50mm)之Waters Alliance HT(2790及2795)，使用以4分鐘時間從95% A+5% C變成95% B+5% C之溶劑系統，其中A=水，B=甲醇，C=1：1甲醇：水(含有0.2%碳酸銨)；或藉由使用耦合DAD檢測器、ELSD檢測器及2020 EV質譜儀(或等效物)之配備有Phenomenex Gemini-NX C18 3.0×50mm、3.0μm管柱或等效物(鹼性條件)或Shim pack XR-ODS 3.0×50mm、2.2μm管柱或Waters BEH C18 2.1×50mm、1.7μm管柱或等效物之Shimadzu UFLC或UHPLC，使用以4分鐘時間從95% D+5% E變成95% E+5% D之溶劑系統，其中D=水(含有0.05% TFA)，E=乙腈(含有0.05% TFA)(酸性條件)或以4分鐘時間從90% F+10% G變成95% G+5% F之溶劑系統，其中F=水(含有6.5mM碳酸氫銨且藉由添加氨調整至pH 10)，G=乙腈(鹼性條件)，來進行LCMS； viii.中間物一般而言並不完全進行表徵及純度藉由薄層層析、質譜、HPLC及/或NMR分析來評估； ix.藉由將結晶物質之樣品安裝於Bruker單晶矽(SSC)晶圓裝置上及藉助顯微鏡載玻片使樣品散佈至薄層中來測定X射線粉末繞射光譜(使用Bruker D4分析型儀器)。於30轉數/分鐘下離心樣品(以改良計數統計)及利用由在40kV及40mA下操作之銅長細聚焦管產生的具有1.5418埃波長之X射線照射。使準直X射線源通過設定在V20之自動可變發散狹縫及反射輻射通過5.89mm防散射狹縫及9.55mm檢測器狹縫引導。以θ-θ模式在2°至40°(2-θ)範圍中每0.03秒增加0.00570°(2-θ)(連續掃描模式)曝光樣品。運行時間為3分鐘36秒。儀器係配備有位置敏感檢測器(Lynxeye)。對照及數據捕捉係借助於以Diffrac+軟體操作之Dell Optiplex 686 NT 4.0工作站； x.在TA Instruments Q1000 DSC上進行差示掃描量熱測定。典型 地，以每分鐘10℃之恆定加熱速率在溫度範圍25℃至300℃中加熱少於5mg的裝納在配有封蓋的標準鋁盤中之物質。以50ml/分鐘之流速使用利用氮氣之淨化氣。
xi.使用以下縮寫：h=小時；r.t.=室溫(~17至30℃)；conc.=濃；FCC=使用二氧化矽之急驟管柱層析；DCM=二氯甲烷；DIPEA=二異丙基乙胺；DMA=N,N-二甲基乙醯胺；DMF=N,N-二甲基甲醯胺；DMSO=二甲亞碸；Et2O=乙醚；EtOAc=乙酸乙酯；EtOH=乙醇；K2CO3=碳酸鉀；MeOH=甲醇；MeCN=乙腈；MTBE=甲基第三丁醚；MgSO4=無水硫酸鎂；Na2SO4=無水硫酸鈉；THF=四氫呋喃；sat.=飽和水溶液；及xii.使用「SmiToSd」(一圍繞OpenEye Lexichem工具套組建立的專屬程序)(http：//www.eyesopen.com/lexichem-tk)或Canvas(一不同專屬程序)來產生出IUPAC名稱。「SmiToSd」用於命名實例1至22及25至42，及Canvas用於命名實例23、24及43至71。「SmiToSd」並非自動地識別存於某些該等實例中之經3-取代之環丁-1-基之立體化學，因此，此等實例之名稱經過人工編輯以包括正確的環丁基立體化學。另外，如先前技術中所述，該等化合物包括咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮核心。然而，在某些實施例中，IUPAC名稱將該核心描述作咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮。然而，咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮及咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮核心係相同的，命名約定因周邊基團而略為不同。
實例1
8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮
在10℃於氮氣下，歷時20分鐘將氫化鈉(60%懸浮液，含於礦物油中)(21.14g，528.56mmol)逐份地添加至在DMF(500mL)中之3-(二甲胺基)丙-1-醇(27.3g，264.27mmol)。於r.t.下，攪拌所得混合物1小時。在10℃於氮氣下，歷時20分鐘將8-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(50.0g，132.14mmol)逐份地添加至反應混合物。於r.t.下，攪拌所得混合物16小時。利用水稀釋該反應混合物及藉由過濾收集沉澱，利用水(300mL)洗滌，然後於真空下乾燥。利用EtOAc(2L)濕磨經乾燥之固體，然後過濾。藉由從MeCN結晶來純化粗產物以提供呈白色固體之所需產物(50.0g，82%)。NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.90-2.04(4H,m),2.29(6H,s),2.49(2H,t),2.93-3.07(2H,m),3.56-3.67(5H,m),4.10-4.30(2H,m),4.43(2H,t),5.10(1H,t),6.89(1H,d),7.80(1H,d),7.92(1H,dd),8.21(1H,d),8.40(1H,s),8.51(1H,d),8.71(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=462.3。
將標題物質(49.5g，107.25mmol)懸浮於MeCN(300mL)中，可提供自由攪拌之稠溶液。讓此溶液在r.t.下攪拌過夜而獲得較稀溶液。過濾該物質，利用冷(0℃)MeCN(200mL)洗滌，然後在真空中於30℃下乾燥過夜，可提供呈白色固體之呈結晶A型之標題物質(48g，97%)。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.81-1.99(4H,m),2.16(6H,s),2.37(2H,t),2.73(2H,qd),3.51(3H,s),3.59(2H,t),4.07(2H,dd),4.37(2H,t),5.14(1H,ddd),6.94-7.01(1H,m),7.95(1H,dd),8.14(1H,d),8.18(1H,dd),8.43(1H,s),8.66(1H,d),8.89(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=462.6。
將漿液濾液及洗液組合及經蒸發以回收其他呈淡奶油色固體之標題物質(580mg，1.172%)。測定由以上程序獲得的物質為結晶A型及藉由XRPD分析，可提供具有以下特徵峰之X射線繞射圖。
可依照以下程序來製備8-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮。
中間物A1：8-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮
在r.t.於空氣下，將四氯化單鈀(IV)二鈉(0.975g，3.31mmol)添加至在1,4-二噁烷(400mL)及水(100mL)中之8-溴-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(60.0g，165.64mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(25.7g，182.21mmol)、K2CO3(68.7g，496.93mmol)及3-(二-第三丁基膦基)丙烷-1-磺酸(0.445g，1.66mmol)。於80℃攪拌所得混合物16小時。利用水稀釋該反應混合物及藉由過濾收集沉澱，利用水(200mL)洗滌，然後於真空下乾燥。以DCM(18L)溶解所得固體及該混合物經由矽藻土過濾以移除鈀殘餘物。於減壓下移除溶劑以提供呈白色固體之所需物質(60.0g，96%)，其無需進一步純化即可使用。NMR 光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.85-2.01(2H,m),2.86-3.02(2H,m),3.57-3.68(5H,m),4.16-4.31(2H,m),5.11(1H,t),6.98-7.19(1H,m),7.83(1H,dd),8.16(1H,td),8.30(1H,dd),8.50(1H,s),8.60(1H,s),8.77(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=379.2。
中間物A2：8-溴-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮
在r.t.於空氣下，將含氫氧化鈉(10.34g，258.48mmol)之水(900mL)溶液添加至經攪拌之在DCM(1500mL)中之8-溴-1-(氧雜環己-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(60.0g，172.32mmol)、碘甲烷(48.9g，344.63mmol)及溴化四丁銨(5.55g，17.23mmol)之混合物。攪拌所得混合物16小時，接著於減壓下移除DCM。藉由過濾收集沉澱，利用水(200mL)洗滌，然後於真空下乾燥，可提供呈棕色固體之所需物質(58.0g，93%)，其無需進一步純化即可使用。NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.81-1.98(2H,m),2.82-3.00(2H,m),3.60(3H,s),3.63(2H,td),4.05-4.35(2H,m),4.93(1H,t),7.69(1H,dd),8.03(1H,d),8.36(1H,s),8.71(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=364。
在較大規模上而言，將8-溴-1-(氧雜環己-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1300g，3.73mol)連同溴化四丁銨(130g，0.40mol)及2-MeTHF(20.8L)一起加入至容器。接著歷時5分鐘添加含NaOH(240g，6.00mol)之水(20.8L)溶液，觀察到溫度從18升至24℃。將該兩相混合物加熱達42至48℃，再添加呈在2-MeTHF(930mL)中之溶液之甲 基碘(465mL，7.47mol)。於45℃攪拌該反應17小時，在此時間點，HPLC分析顯示2.9%起始物質及97.1%產物。將該反應混合物與其他大規模批次之反應混合物組合用於在真空中濃縮。接著將所得水性懸浮液返送至該容器及與從在此時間點組合之開發批次獲得之產物漿化1小時。接著藉由過濾單離產物，利用水(2×12L)洗滌，再40℃於真空下烘箱乾燥。單離得總計3479g的8-溴-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮。分析數據與從先前批次獲得者一致。
中間物A3：8-溴-1-(氧雜環己-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
在r.t.於空氣下，將三乙胺(143mL，1025.07mmol)添加至在DMF(600mL)中之6-溴-4-(氧雜環己-4-基胺基)喹啉-3-羧酸(120g，341.69mmol)。攪拌所得混合物30分鐘，接著添加疊氮磷酸二苯酯(113g，410.03mmol)。在r.t.下，攪拌所得混合物30分鐘，接著在60℃下攪拌2小時。於減壓下移除溶劑及利用水稀釋該反應混合物。藉由過濾收集沉澱，利用水(250mL)洗滌，然後於真空下乾燥，可提供呈棕色固體之所需物質(120g，101%)，其無需進一步純化即可使用。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.72-1.95(2H,m),2.59-2.80(2H,m),3.58(2H,td),3.98-4.11(2H,m),4.75-5.04(1H,m),7.75(1H,dd),7.97(1H,d),8.43(1H,s),8.71(1H,s),11.71(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=348。
在較大規模上而言，將6-溴-4-(氧雜環己-4-基胺基)喹啉-3-羧酸(2011g，(2005g活性)，5.71mol)添加至具有DMF(18.2L)之容器。添加三乙胺(4.7L，33.72mol)，觀察到溫度從21降至18℃。歷時10分鐘添加疊氮磷酸二苯酯(1600mL，7.42mol)，觀察到在添加期間溫度從 21℃升至23℃。批次之溫度持續升高，在1小時後達到55℃(夾套維持在30℃)，伴隨著氣體釋出。反應在一開始時變成溶液，接著在~30分鐘後形成沉澱。一旦溫度穩定下來，立刻藉由HPLC分析該批次，顯示起始物質消耗及99%產物。將該批次加熱至60℃持續小時，HPLC再次指示起始物質消耗及98%產物。在真空中將該批次濃縮至最小體積(~3體積)及將殘餘物添加至水(17L)，用另一份水(10L)沖洗。將該混合物漿化1小時及過濾，利用水(2×17L)洗滌。然後將固體返送至容器及在飽和NaHCO3溶液(10L)及MeOH(495mL)中漿化1小時。藉由過濾收集固體，利用水(2×3.5L)洗滌且接著在真空中於40℃下烘箱乾燥116小時，可獲得2023g所需物質。分析數據與從先前批次獲得者一致。
中間物A4：6-溴-4-(氧雜環己-4-基胺基)喹啉-3-羧酸
在r.t.於空氣下，將含氫氧化鈉(79g，1977.60mmol)之水(1500mL)溶液添加至經攪拌之6-溴-4-(氧雜環己-4-基胺基)喹啉-3-羧酸乙酯(150g，395.52mmol)在MeOH(1500mL)中之混合物。在70℃下攪拌所得混合物2小時，接著於減壓下移除溶劑。利用2M鹽酸調整反應混合物至pH=3。藉由過濾收集沉澱，利用水(500mL)洗滌，然後於真空下乾燥，可提供呈白色固體之所需物質(120g，86%)，其無需進一步純化即可使用。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.75-1.82(2H,m),2.05-2.09(2H,m),3.85-3.94(5H,m),7.95(1H,d),8.18(1H,d),8.65(1H,s),9.01(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=351.1。
在大規模上而言，將6-溴-4-(氧雜環己-4-基胺基)喹啉-3-羧酸乙酯(1925g，5.08mol)加入至具有EtOH(12.5L)之容器。接著歷時20分 鐘添加，添加2M NaOH(12.5L，25.03mol)，溫度從22℃升至35℃。將該批次加熱達70至80℃持續17小時，在此時間點，HPLC指示98.3%之產物及<1%之起始物質。在真空中濃縮該批次以移除EtOH，然後返送至容器。接著添加2M HCl溶液(13L)直到達到pH 5至6同時維持批次溫度低於50℃。在40分鐘的添加期間，觀察到溫度從20℃升至32℃。形成沉澱，在20至25℃下，將該沉澱漿化1.5小時，再過濾，利用水洗滌直到pH中性(3×7L)。於真空在70℃下乾燥所收集的固體，可提供1794g所需物質。分析數據與從先前批次獲得者一致。
中間物A5：6-溴-4-(氧雜環己-4-基胺基)喹啉-3-羧酸乙酯
在r.t.於空氣下，將DIPEA(139mL，794.75mmol)添加至在DMA(1000mL)中之6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯(100g，317.90mmol)及四氫-2H-哌喃-4-胺(35.4g，349.69mmol)。於60℃下攪拌所得混合物16小時，接著於減壓下移除溶劑。利用甲苯共沸該混合物兩次，可提供呈棕色固體之所需物質(150g，124%)，其無需進一步純化即可使用。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.36(3H,t),1.58-1.75(2H,m),1.90-2.02(2H,m),3.40(2H,t),3.81-3.98(2H,m),3.98-4.19(1H,m),4.37(2H,q),7.82(1H,d),7.92(1H,dd),8.56(1H,s),8.86(1H,s)。質譜：m/z(ES-)[M-H]-=378,380。
在較大規模上而言，將6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯(2196g，(1976g活性)，6.28mol)加入至具有DMA(16L)之容器。歷時10分鐘添加四氫-2H-哌喃-4-胺(1224g，12.10mol)，觀察到溫度從21℃升至27℃。添加DIPEA(3.5L，20.09mol)，未觀察到溫度升高。將該混合物加熱至75至85℃及於80℃下，攪拌所得溶液18.5小時。HPLC指示起始物 質消耗及99.2%產物。使反應冷卻至50℃且接著傾倒至水(50L)中。在r.t.攪拌所得懸浮液2小時及藉由過濾單離固體，利用水(8L，接著，2×4L)洗滌。於真空在40℃下乾燥固體55小時，可提供2307g所需物質。分析數據與從先前批次獲得者一致。
中間物A6：6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯
在r.t.於空氣下，將DMF(0.119mL，1.54mmol)添加至在亞硫醯氯(800mL)中之6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-側氧基喹啉-3-羧酸乙酯(160g，384.37mmol)。於75℃下，攪拌所得混合物16小時，接著於減壓下移除溶劑。利用甲苯共沸所得混合物兩次，接著添加正己烷(500mL)。藉由過濾收集沉澱，利用正己烷(200mL)洗滌，然後於真空下乾燥，可提供呈棕色固體之所需物質(100g，83%)。NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.47(3H,t),4.51(2H,q),7.95(1H,dd),8.11(1H,d),8.60(1H,d),9.24(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=314,316。
在較大規模上而言，將6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-側氧基喹啉-3-羧酸乙酯(5765g，13.85mol)加入至具有亞硫醯氯(28.8L)之容器。觀察到溫度從20℃升至26℃。添加DMF(4.4mL)，未觀察到溫度升高，及將批次加熱至75℃及攪拌17小時。HPLC顯示1.3%起始物質殘留及98.0%產物。在真空中濃縮該反應及利用甲苯(25L)共沸殘餘物。接著使所得固體在庚烷(18.5L)中漿化2.5小時，過濾及利用庚烷(3×4L)洗滌。在真空於35℃下乾燥固體，可提供4077g所需物質(93%粗產率)，其除了~4%水解產物外亦包含~5%之6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-側氧基喹啉-3-羧酸乙酯，藉由HPLC測得(90%純度)。將粗料(4077g)返送至容器及利用亞硫醯氯(14.5L)及DMF(2.2mL)再處理。 將該混合物加熱至75℃持續40小時。在真空中移除亞硫醯氯及利用甲苯(10L)共沸殘餘物。於20℃下，使該殘餘物在庚烷(18L)中漿化~16小時。藉由過濾收集固體，在氮氣下，過濾一部分固體及利用庚烷(3L)洗滌，可提供2196g所需物質(NMR分析90%，HPLC 99%)。於空氣下，過濾批次的剩餘部分及利用庚烷(3L)洗滌，可提供1905g所需物質(NMR分析88%，HPLC 99%)。將黃色固體組合，用於進一步處理(4101g，3653g活性，83%產率，HPLC 99%)。
中間物A7：6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-側氧基喹啉-3-羧酸乙酯
在r.t.歷時2分鐘將DBU(102mL，679.62mmol)逐滴添加至在丙酮(1.2L)中之2-(5-溴-2-氟苯甲醯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基胺基]丙-2-酸乙酯(296.5g，679.62mmol)。攪拌所得溶液16小時，接著藉由過濾移除固體及利用MTBE洗滌，可提供呈淺黃色固體之所需物質(180g，64%)。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.30(3H,t),3.71(3H,s),4.25(2H,q),5.60(2H,s),6.90-6.95(2H,m),7.12-7.25(2H,m),7.67(1H,d),7.80-7.90(1H,m),8.30(1H,d),8.92(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=418。
在較大規模上而言，於15℃下，將2-(5-溴-2-氟苯甲醯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基胺基]丙-2-酸乙酯(8434g，(7730g假定活性成分)，17.71mol)加入至具有丙酮(23.2L)之容器。歷時25分鐘添加DBU(2.8L，18.72mol)，在添加期間觀察到溫度從18℃升至23℃。在~25分鐘後形成沉澱及批次持續升溫，在1小時後達到最高溫度37℃。於20℃ 下，攪拌該反應16.5小時，在此時間點，HPLC指示起始物質消耗及96.5%產物。藉由過濾收集所得沉澱，利用TBME(4×3.4L)洗滌。接著在真空下於40℃乾燥固體，可提供呈白色固體之6033g所需物質(經過3個步驟，81.6%產率，藉由HPLC測得99.8%純度)。分析數據與基於先前批次所獲得者一致。
中間物A8：2-(5-溴-2-氟苯甲醯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基胺基]丙-2-酸乙酯
在10℃歷時10分鐘將(E)-3-(二甲胺基)丙烯酸乙酯(98g，685.00mmol)逐份地添加至在甲苯(800mL)中之5-溴-2-氟苯甲醯氯(163g，685mmol)及DIPEA(120mL，685.00mmol)。於70℃下，攪拌所得溶液16小時，接著讓其冷卻。在r.t.歷時20分鐘將(4-甲氧基苯基)甲胺(94g，685mmol)添加至該混合物。攪拌所得溶液3小時，接著利用DCM(4L)稀釋反應混合物，及利用水(3×1L)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾及蒸發，可提供呈棕色油之所需物質(300g，100%)，其無需進一步純化即可立刻用於隨後之反應中。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=436。
在較大規模上而言，將5-溴-2-氟苯甲醯氯(4318g，4205g活性，17.71mol)呈在甲苯(7.5L)中之溶液加入至容器。添加DIPEA(3150mL，18.08mol)，未觀察到溫度升高。歷時30分鐘逐份地添加3-(二甲胺基)丙烯酸乙酯(2532g，17.71mol)同時維持批次溫度<40℃。在30分鐘的添加期間觀察到溫度從21℃升至24℃，在1小時時間進一步慢慢升至38℃。在20至30℃攪拌該反應16.5小時。歷時30分鐘時間逐份 地添加4-甲氧基苄胺(2439g，17.78mol)同時維持批次溫度<40℃。在添加期間觀察到溫度從25℃升至30℃，以15℃之減低夾套溫度提供冷卻。在20至30℃攪拌該反應4小時，於此之後，HPLC指示93.2%所需物質。將批次分成對半用於處理，對該混合物的每一半進行DCM(28.6L)稀釋及利用水(3×7.8L)洗滌。有機物經MgSO4(~550g)乾燥及過濾，利用DCM(4L)洗滌。接著濃縮經合併之有機物，可提供8444g呈油之所需物質(8434g，106%產率，HPLC 94.7%純度)。分析數據與從先前批次獲得者一致。
中間物A9：5-溴-2-氟苯甲醯氯
在r.t.歷時1小時時間將亞硫醯氯(75.0mL，1027.36mmol)逐滴添加至在甲苯(1.2L)及DMF(12mL)中之5-溴-2-氟苯甲酸(150g，684.91mmol)。於70℃下，攪拌所得混合物16小時，接著讓該混合物冷卻，然後在真空中濃縮，可提供呈淺黃色油之所需物質(160g，98%)，其無需進一步純化即可使用。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.26-7.31(1H,m),7.83(1H,dd),8.02(1H,d)。
在較大規模上而言，於20℃下，將3-溴-6-氟苯甲酸(3888g，17.75mol)加入至容器，接著加入甲苯(29.2L)。添加亞硫醯氯(1950mL，26.88mol)，接著添加DMF(310mL)，未觀察到溫度升高。將該混合物加熱至65至75℃(獲得高於~45℃之溶液)，未觀察到溫度升高，有少量氣體釋出。於此溫度下攪拌該反應40小時，在此時間點，HPLC分析顯示87.6%產物，3.4%起始物質。在真空中濃縮該反應及利用甲苯(18L)共沸，可提供4328g所需物質(103%產率，HPLC87.3%)。
8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪 唑并[5,4-c]喹啉-2-酮亦可直接從8-溴-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮以下列方式來製得：
8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮
於氮氣下，將氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(0.070g，0.09mmol)添加至在1,4-二噁烷(80mL)及水(15mL)中之8-溴-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(3.2g，8.83mmol)、K2CO3(3.66g，26.50mmol)及N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺(3.25g，10.60mmol)。於90℃下，攪拌所得混合物2小時。將反應混合物濃縮及利用EtOAc(500mL)稀釋，然後依序用水(2×100mL)、及飽和鹽水(100mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾及在真空中減少體積至約80mL。藉由過濾收集沉澱，利用Et2O(10mL)洗滌，然後於真空下乾燥，可提供呈白色固體之所需物質(2.80g，68.7%)。分析數據與由替代途徑所合成之物質一致。
在較大規模上而言，將8-溴-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(1700.1g)懸浮於50L容器內之EtOH(20.4L)中，接著添加K2CO3(1948.7g)及N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺(1731.4g)。將EtOH(6.8L)及純水(5.1L)添加至該混合物，接著添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(37.3g)。將該混合物加熱至回流(77至80℃)及在回流下攪拌30分鐘，接著冷卻至20℃再在減壓下蒸餾至12.6L體積。接著使該批次冷卻至15至25℃及添加純水(19.9L)。 攪拌該批次1小時5分鐘，過濾及利用純水(3×3.7L)洗滌濾餅，接著於真空在40℃下乾燥，可提供所需粗料(1978g，91.3%)。在類似規模上重複該反應，可遞送另一2084g粗料。粗8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(2066.9g)之純化係分6個350g或更少的部分來進行。將粗8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(350.1g)加入至具有EtOH(7.7L)之10L燒瓶及加熱直到形成溶液(68至73℃)。添加活性碳(35g)及於70至75℃下攪拌溶液1小時。熱溶液係使用孔隙度3之燒結漏斗分小份經矽藻土墊(~40g)過濾以確保產物留在溶液中。利用熱EtOH(2L)洗滌矽藻土墊以移除矽藻土墊上之任何殘餘產物及將初始濾液加入至容器而將洗滌濾液儲存於壇中。對粗料之剩餘部分重複此過程。在以2天時間完成6次熱過濾之後，於減壓下蒸餾容器中之濾液直到可以添加剩餘濾液(保存在壇中)。然後加熱該批次直到形成溶液(69℃)且接著繼續蒸餾直到容器中之體積等於5體積加入料(最高蒸餾批次溫度=55℃)。停止蒸餾及使批次冷卻至5至15℃，過濾，利用EtOH(2.3L)洗滌，然後乾燥，可提供所需純產物(1926g，93.2%產率)。
分析數據與由替代途徑/不同規模所合成之物質一致。
中間物A3，8-溴-1-(氧雜環己-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮亦可以下列方式來製得：中間物A3：8-溴-1-(氧雜環己-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
於0℃下，將1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(18.9g，81.9mmol)逐份地添加至在MeOH(500mL)中之6-溴-4-(氧雜環己-4-基胺 基)喹啉-3-甲醯胺(57.3g，163.7mmol)及DBU(54.7g，360.1mmol)之混合物。讓所得混合物升溫及於r.t.下攪拌30分鐘。將所得混合物蒸發至乾燥及利用石油醚/EtOAc(5：1，1000mL)之混合物濕磨殘餘物，可提供呈黃色固體之所需物質(46.0g，81%)。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.55-1.64(2H,m),1.87-1.98(2H,m),3.28-3.42(2H,m),3.79-3.89(2H,m),3.95-3.98(1H,m),7.62(1H,bs),7.70-7.85(2H,m),7.89(1H,d),8.12(1H,bs),8.60(1H,s),8.71(1H,s)。
中間物A10：6-溴-4-(氧雜環己-4-基胺基)喹啉-3-甲醯胺
於90℃下，攪拌在DMA(500mL)中之6-溴-4-氯喹啉-3-甲醯胺(50g，175.4mmol)、四氫-2H-哌喃-4-胺(26.2g，193mmol)及DIPEA(56.13mL，438.5mmol)之混合物過夜。讓該混合物冷卻及傾倒至水(1500mL)中。過濾出沉澱，利用水(2×200mL)洗滌，然後於減壓下乾燥，可提供呈白色固體之所需物質(57.3g，93%)。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.88-1.92(2H,m),2.59-2.78(2H,m),3.50-3.62(3H,m),3.96-4.08(2H,m),4.92-4.98(1H,m),7.80(1H,m),7.99(1H,dd),8.46(1H,d),8.74(1H,s)。
中間物A11：6-溴-4-氯喹啉-3-甲醯胺
於r.t.下，將DMF(1.506mL，19.37mmol)添加至6-溴-4-側氧基-1H-喹啉-3-羧酸(51.93g，193.72mmol)及亞硫醯氯(353mL，4843.07mmol)及於70℃在惰性氛圍下攪拌所得溶液2小時。將所得溶液蒸發至乾燥及利用甲苯共沸殘餘物，可提供6-溴-4-氯喹啉-3-碳醯氯(62.13 g)。於0℃下，歷時15分鐘將6-溴-4-氯喹啉-3-碳醯氯溶解於DCM(420mL)中及逐份地添加至氫氧化銨(251mL，1937.23mmol)。於減壓下移除有機溶劑及藉由過濾收集固體，利用水、Et2O洗滌且接著乾燥，可提供呈白色固體之所需物質(52.8g，95%)。NMR光譜：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.00-8.11(3H,m),8.24(1H,s),8.45(1H,s),8.92(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=287。
中間物A12：6-溴-4-側氧基-1H-喹啉-3-羧酸
將2N氫氧化鈉(506mL，1011.43mmol)添加至經攪拌之含6-溴-4-側氧基-1H-喹啉-3-羧酸乙酯(59.9g，202.29mmol)之EtOH(590mL)懸浮液及於75℃下攪拌所得溶液1.5小時。添加水及使混合物冷卻至0℃。使用鹽酸將溶液之pH調整至3及藉由過濾收集沉澱。利用水、EtOH/水(1：1)接著Et2O洗滌固體，再乾燥，可提供呈灰棕色固體之所需物質(51.9g，96%)。NMR光譜：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.80(1H,d),8.05(1H,d),8.37(1H,s),8.93(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=270。
中間物A13：6-溴-4-側氧基-1H-喹啉-3-羧酸乙酯
將二苯醚(870mL)加熱達240℃，接著逐份地添加2-[[(4-溴苯基)胺基]亞甲基]丙二酸二乙酯(75g，219.18mmol)。於240℃下，在配備有迪恩-斯達克(dean-stark)設備之燒瓶中攪拌該混合物60分鐘。在冷卻(25℃)後，形成結晶固體。利用Et2O稀釋該混合物及藉由過濾收集固體，利用Et2O洗滌，然後乾燥，可提供呈灰棕色結晶固體之所需物 質(59.9g)，其無需純化或表徵即可使用。
中間物A14：2-[[(4-溴苯基)胺基]亞甲基]丙二酸二乙酯
將2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(71.5mL，354.02mmol)添加至在EtOH(420mL)中之4-溴苯胺(42g，244.15mmol)及於78℃下攪拌所得混合物過夜。在冷卻至10℃後，藉由過濾收集白色固體，利用庚烷洗滌，然後乾燥，可提供呈白色結晶固體之所需物質(75g，90%)。NMR光譜：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.25(6H,s),4.10-4.27(4H,m),7.38(2H,d),7.57(2H,d),8.37(1H,bs)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=344。
於下文描述N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺之製法。
N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺
在-78℃歷時10分鐘於惰性氛圍下，將丁基鋰(2.5N，4.8mL，50.96mmol)添加至含3-(5-溴吡啶-2-基)氧基-N,N-二甲基丙-1-胺(2.07g，7.99mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-2-基氧基)-1,3,2-二氧硼(2.79g，15.00mmol)之THF(20mL)溶液。於18℃下，攪拌所得溶液4小時。然後藉由添加飽和氯化銨水溶液中止該反應，接著分配在EtOAc(100mL)與水(100mL)之間。在真空中濃縮有機層及藉由利用 EtOAc/石油醚(1：3)洗脫之FCC純化殘餘物，可提供呈黃色固體之所需物質(270mg，11%)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=225。
3-(5-溴吡啶-2-基)氧基-N,N-二甲基丙-1-胺
在r.t.歷時20分鐘時間將3-(二甲胺基)丙-1-醇(3.09g，29.95mmol)添加至在DMF(50mL)中之氫化鈉(2.4g，60.00mmol)之混合物。添加5-溴-2-氟吡啶(5.81g，33.01mmol)及於30℃下攪拌所得溶液4小時。接著藉由添加飽和氯化銨水溶液中止該反應及於真空下濃縮所得混合物。藉由在Et2O中之DCM/MeOH(10：1)洗脫之FCC純化殘餘物，可提供呈黃色油之所需物質(5.2g，67%)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=259。
實例2
8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
於氮氣下，將Pd(Ph3P)4(2.074g，1.79mmol)添加至在1,4-二噁烷(200mL)及水(40mL)中之8-溴-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(13g，35.89mmol)、N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺(13.15g，43.07mmol)及碳酸銫(23.39g，71.78mmol)之混合物。於90℃下，攪拌所得混合物3小時，然後讓其冷卻。將反應混合物濃縮及利用EtOAc(750mL)稀釋，且依序用水(2×150mL)及飽和鹽水(150mL)洗滌。有機層經 Na2SO4乾燥，過濾，然後蒸發，可提供粗產物。藉由以0至10% MeOH含於DCM中的梯度洗脫之FCC純化粗產物，可提供呈白色固體之所需物質(12.50g，75%)。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.90(2H,q),2.16(6H,s),2.37(2H,t),2.72-2.92(2H,m),3.01(2H,d),3.21(3H,s),3.50(3H,s),3.79-3.95(1H,m),4.37(2H,t),5.12(1H,t),6.97(1H,d),7.82-7.98(1H,m),8.11(1H,d),8.19(2H,dd),8.42(1H,s),8.67(1H,d),8.87(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=462。
中間物B1：8-溴-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
將甲基碘(11.49mL，183.81mmol)添加至在DCM(400mL)及水(300mL)中之8-溴-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(32g，91.90mmol)、氫氧化鈉(5.51g，137.85mmol)及溴化四丁銨(2.94g，9.19mmol)之混合物及於r.t.下攪拌所得混合物12小時。在真空中移除DCM及藉由過濾收集沉澱，利用水(200mL)洗滌，然後於真空下乾燥，可提供呈淺黃色固體之所需物質(25.00g，75%)。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.72-2.86(2H,m),2.9-3.08(2H,m),3.22(3H,s),3.49(3H,s),3.85-3.89(1H,m),4.88-5.06(1H,m),7.74(1H,dd),7.98(1H,d),8.50(1H,d),8.92(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=362,364。
中間物B2：8-溴-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
於r.t.下，將三乙胺(39.3mL，281.89mmol)添加至在DMF(200mL)中之6-溴-4-[(順-3-甲氧基環丁基)胺基]喹啉-3-羧酸(33g，93.96mmol)。在攪拌30分鐘後，添加疊氮磷酸二苯酯(28.4g，103.36mmol)及於60℃下攪拌所得混合物2小時。將該反應混合物傾倒至水(500mL)中，藉由過濾收集沉澱，利用水(200mL)洗滌，然後於真空下乾燥，可提供呈黃色固體之所需物質(32.0g，98%)，其無需進一步純化即可使用。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.75-2.82(2H,m),2.9-3.05(2H,m),3.22(3H,s),3.80-3.90(1H,m),4.85-4.99(1H,m),7.71(1H,dd),7.94(1H,d),8.48(1H,d),8.69(1H,s),10.42(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=348,350。
中間物B3：6-溴-4-[(順-3-甲氧基環丁基)胺基]喹啉-3-羧酸
將氫氧化鈉(190mL，379.70mmol)添加至在MeOH(120mL)及THF(120mL)之混合物中之6-溴-4-[(順-3-甲氧基環丁基)胺基]喹啉-3-羧酸乙酯(36g，94.92mmol)及於60℃下攪拌所得混合物3小時。於減壓下移除溶劑及利用2M鹽酸調整該混合物至pH 3。藉由過濾收集沉澱，利用水(300mL)洗滌，然後於真空下乾燥，可提供呈淺黃色固體之所需物質(33.0g，99%)，其無需進一步純化即可使用。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=351。
中間物B4：6-溴-4-[(順-3-甲氧基環丁基)胺基]喹啉-3-羧酸乙酯
將DIPEA(41.6mL，238.43mmol)添加至在DMA(100mL)中之6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯(30g，95.37mmol)及鹽酸3-甲氧基環丁-1-胺(15.75g，114.44mmol)及於75℃下攪拌所得混合物5小時。於減壓下移除溶劑可提供呈黃色固體之所需物質(36.0g，100%)，其無需進一步純化即可使用。NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.38(3H,t),1.85-1.98(2H,m),2.75-7.89(2H,m),3.17(3H,s),3.65-3.78(1H,m),3.98-4.05(1H,m),4.35(2H,q),7.60(1H,d),7.70(1H,dd),8.40(1H,d),8.84-8.85(1H,m)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=379。
中間物B2：8-溴-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，其亦可以下列方式來製備。
以一份式將DBU(5.36mL，35.86mmol)添加至在MeOH(65mL)中之6-溴-4-[(順-3-甲氧基環丁基)胺基]喹啉-3-甲醯胺(6.28g，17.93mmol)及1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(1.667g，7.17mmol)之混合物。於r.t.下，攪拌所得混合物18小時。將所得混合物蒸發至乾燥及藉由以0至10% MeOH含於DCM中之梯度洗脫之FCC純化殘餘物，可提供所需物質(6.48g，104%)。數據與由早先所述之替代合成法所製得物質一致。
中間物B5：6-溴-4-[(順-3-甲氧基環丁基)胺基]喹啉-3-甲醯胺
將DIPEA(13.76mL，78.80mmol)添加至在DMA(35mL)中之6-溴-4-氯喹啉-3-甲醯胺(7.5g，26.27mmol)及鹽酸3-甲氧基環丁-1-胺(3.98g，28.89mmol)之混合物及於100℃下攪拌所得混合物18小時。 利用水(250mL)稀釋反應混合物及藉由過濾收集沉澱，利用水(50mL)洗滌，然後於真空下乾燥，可提供呈棕黃色固體之所需物質(6.28g，68.3%)，其無需進一步純化即可使用。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.45-2.55(2H,m),2.76-2.88(2H,m),3.17(3H,s),3.66(1H,q),4-4.16(1H,m),7.67(1H,s),7.80(1H,dd),7.93(1H,dd),8.15(1H,s),8.59(1H,s),8.69(1H,s),9.34(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=350,352。
實例3
8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(4-甲基氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮
於氮氣下，將8-溴-7-氟-3-甲基-1-(4-甲基氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(0.13g，0.33mmol)添加至在1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中之N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺(0.121g，0.40mmol)、碳酸銫(0.322g，0.99mmol)及Pd(Ph3P)4(0.038g，0.03mmol)。於80℃下，攪拌所得混合物2小時。藉由使用水(含有0.1% NH3)及MeCN之極性漸減混合物作為洗脫 劑的製備型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5μm二氧化矽，19mm直徑，100mm長)來純化粗產物。將包含所需化合物之溶離份蒸發至乾燥，可提供呈白色固體之所需物質(0.050g，30.8%)。 NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.82-2.10(7H,m),2.18(6H,s),2.35-2.50(2H,m),3.0-3.1(2H,m),3.31-3.39(2H,m),3.35(3H,s),3.61-3.74(2H,m),4.36(2H,t),6.99(1H,d),7.97(1H,d),8.01(1H,dt),8.39(1H,d),8.45(1H,d),8.97(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=494。
使用適宜之硼酸酯及適宜之溴化物以類似方式合成以下化合物：
*於80℃下攪拌反應18小時。此化合物亦可藉由將游離鹼溶解於DCM中，利用甲磺酸(~1.1當量)處理，在真空中濃縮及利用Et2O濕磨殘餘物而呈甲磺酸鹽單離。
**於90℃下攪拌反應2小時。
***於120℃下攪拌反應75分鐘。
****反應使用起始物質8-溴-1-(氧雜環己-4-基)-2-側氧基咪唑并[5,4-c]喹啉-3-羧酸第三丁酯及於90℃下攪拌2小時。藉由使用水(含有0.3%甲酸)及MeCN之極性漸減混合物作為洗脫劑的製備型HPLC來純 化粗料。不需要額外的脫去保護基步驟。
*****反應係使用氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)作為觸媒來進行及於100℃下攪拌3小時。
******於100℃下攪拌反應1小時。
實例4：NMR光譜(游離鹼)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.90(2H,p),2.18(6H,s),2.35-2.43(2H,m),3.55(3H,s),4.37(2H,t),5.07(2H,dd),5.28(2H,t),6.13-6.24(1H,m),6.97(1H,d),7.98(1H,dd),8.15(1H,d),8.17-8.27(1H,m),8.50(1H,d),8.69(1H,d),8.94(1H,s)。NMR光譜(甲磺酸鹽)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.06(2H,dt),2.31(3H,s),2.59(6H,s),2.79-3.05(2H,m),3.55(3H,s),4.40(2H,t),5.07(2H,dd),5.27(2H,t),6.14-6.24(1H,m),6.99(1H,dd),7.99(1H,dd),8.15(1H,d),8.25(1H,dd),8.53(1H,d),8.70(1H,dd),8.94(1H,s),9.35(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=433.6。
實例5：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.87-1.92(2H,m),2.15(6H,s),2.38(2H,t),2.78-2.98(4H,m),3.50(3H,s),4.01-4.19(1H,m),4.40(2H,t),4.92(1H,p),5.26(1H,d),6.97(1H,d),7.92(1H,dd),8.11(1H,d),8.20(1H,dd),8.41(1H,s),8.67(1H,d),8.85(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=462.3。
實例6：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.93(2H,t),2.22(6H,s),2.48(2H,t),2.77-2.79(2H,m),2.93-3.02(2H,m),3.10(3H,s),3.49(3H,s),3.69-3.9(1H,m),4.37(2H,t),5.06(1H,p),6.98(1H,d),7.90(1H,d),8.04(1H,dd),8.37(1H,d),8.50(1H,d),8.91(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=480。
實例7：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.92-1.98(2H,m),2.00(3H,s),2.01-2.07(2H,m),2.28(6H,s),2.50-2.54(2H,m),3.11(2H,d),3.36(2H,t),4.35-4.38(2H,m),3.51(3H,s),4.36(2H, t),6.97(1H,d),7.90(1H,dd),8.11-8.15(2H,m),8.47(1H,s),8.57(1H,d),8.95(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=476。
實例8：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.92-1.96(4H,m),2.23(6H,s),2.49-2.51(2H,m),2.62-2.75(2H,m),3.33-3.57(5H,m),4.05(2H,dd),4.37(2H,t),5.03-5.11(1H,m),6.98(1H,d),7.94(1H,d),8.08(1H,dd),8.34(1H,d),8.54(1H,s),8.93(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=480。
實例9：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.85-1.91(2H,m),2.16(6H,s),2.37(2H,t),3.53(3H,s),4.36(2H,t),5.01(2H,t),5.24(2H,t),6.13(1H,p),6.98(1H,d),7.93(1H,d),8.05(1H,dd),8.43(1H,d),8.50(1H,s),8.97(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=452。
實例10：NMR光譜：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.78(2H,dd),1.90(2H,p),2.17(7H,s),2.38(2H,t),2.66(1H,qd),3.38(1H,td),3.49(3H,s),3.91(1H,d),4.12(1H,dd),4.21(1H,t),4.38(2H,t),4.91(1H,ddd),7.01(1H,d),7.93(1H,d),8.06(1H,dt),8.26(1H,d),8.51(1H,s),8.92(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=479。
實例11：NMR光譜：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.80(2H,d),1.90(2H,p),2.17(7H,s),2.38(2H,t),2.61-2.73(1H,m),3.38(1H,td),3.50(3H,s),3.91(1H,d),4.12(1H,dd),4.21(1H,t),4.38(2H,t),4.86-4.98(1H,m),7.01(1H,d),7.94(1H,d),8.06(1H,dt),8.27(1H,d),8.52(1H,s),8.92(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=479
實例12：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.89-1.91(2H,m),2.15(6H,s),2.35(2H,t),2.78-2.83(2H,m),2.96-3.303(2H,m),3.19(3H,s),3.83(1H,p),4.36(2H,t),5.09(1H,p),6.97(1H,d),7.91(1H,dd),8.08(1H,d),8.20(1H,dd),8.43(1H,d),8.65(1H,d), 8.87(1H,s),11.54(1H,bs)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=448。
實例13：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.85-1.92(4H,m),2.19(6H,s),2.40(2H,t),2.69-2.75(2H,m),3.57(2H,t),4.04-4.09(2H,m),4.36(2H,t),5.08(1H,p),6.98(1H,d),7.94(1H,dd),8.10-8.21(2H,m),8.42(1H,s),8.65(1H,s),8.66(1H,s),11.57(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=448。
實例14：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.77-1.90(2H,m),1.90-1.99(2H,m),2.47-2.51(2H,m),2.72-2.91(4H,m),3.09(4H,t),3.50(3H,s),4.04-4.08(1H,m),4.33(2H,t),4.94(1H,p),5.24(1H,d),6.95(1H,d),7.92(1H,dd),8.11(1H,d),8.20(1H,dd),8.41(1H,d),8.66(1H,d),8.87(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=460。
實例15：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.67-1.70(4H,m),1.88-1.97(2H,m),2.44-2.51(4H,m),2.54-2.56(2H,m),2.79-2.95(4H,m),3.49(3H,s),4.05-4.11(1H,m),4.37(2H,t),4.93(1H,p),5.24(1H,d),6.96(1H,d),7.92(1H,dd),8.11(1H,d),8.20(1H,dd),8.40(1H,d),8.66(1H,d),8.87(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=474。
實例16：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.75-1.97(4H,m),2.10-2.22(1H,d),2.24(6H,s),2.42-2.55(2H,m),2.62-2.77(1H,m),3.34-3.45(1H,m),3.50(3H,s),3.92(1H,d),4.10-4.26(2H,m),4.35(2H,t),4.89-5.02(1H,m),6.98(1H,d),7.92(1H,dd),8.12-8.19(2H,m),8.33(1H,s),8.62(1H,d),8.89(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=462.25。
實例17：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.75-1.97(4H,m),2.10-2.28(7H,m),2.40(2H,t),2.62-2.77(1H,m),3.33-3.47 (1H,m),3.50(3H,s),3.93(1H,d),4.10-4.26(2H,m),4.35(2H,t),4.91-5.05(1H,m),6.98(1H,d),7.95(1H,dd),8.12-8.19(1H,m),8.35(1H,s),8.62(1H,d),8.89(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=462.25。
實例18：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.85-2.00(2H,m),2.21(6H,s),2.46(2H,t),2.74-2.87(2H,m),2.91-3.07(2H,m),3.18(3H,s),3.50(3H,s),3.75-3.89(1H,m),4.32(2H,t),4.91-5.08(1H,m),6.94(1H,d),7.78(1H,dd),8.10(1H,d),8.16-8.27(1H,m),8.45(1H,s),8.90(1H,s)；19F NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 73.62。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=480。
實例19：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.88-2.00(2H,m),2.23(6H,s),2.41-2.50(2H,m),2.71-2.83(2H,m),2.89-3.03(1H,m),3.15(3H,s),3.49(3H,s),3.71-3.86(1H,m),4.33(2H,t),4.91-5.08(1H,m),6.97(1H,d),7.90(1H,d),8.12(1H,dt),8.43(1H,dd),8.92(1H,s)。19F NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 71.56ppm,116.913ppm。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=498。
實例20：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.79-1.90(2H,m),2.10-2.25(3H,m),2.60-2.72(1H,m),2.73(6H,s),3.10-3.20(2H,m),3.30-3.47(4H,m),3.91(1H,d),4.10(1H,d),4.28(1H,t),4.39(2H,t),4.81-4.96(1H,m),6.99(1H,d),7.85(1H,d),8.14(1H,d),8.30(1H,dd),8.41(1H,s),8.91(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=480。
實例21：NMR光譜：1H NMR(300MHz,MeOD)δ 1.94-204(2H,m),2.20-2.30(2H,m),2.82(6H,s),2.82-3.00(2H,m),3.18-3.35(2H,m),3.62(3H,s),3.62-3.71(2H,m),4.20(2H,dd),4.50(2H,t),5.12-5.25(1H,m),6.95(1H,d),7.91(1H,d),8.19(2H,m),8.64(1H,d),8.87(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=480。
實例22：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.75-1.99 (4H,m),2.10-2.24(7H,m),2.35-2.47(2H,m),2.55-2.69(1H,m),3.34-3.46(1H,m),3.92(1H,d),4.03(1H,d),4.24-4.97(3H,m),4.81-4.99(1H,m),6.97(1H,d),7.84(1H,d),8.13(1H,d),8.24(1H,dd),8.40(1H,s),8.90(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=480。
實例23：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.71(4H,p),1.78(2H,d),1.95(2H,p),2.14(1H,d),2.53-2.74(6H,m),3.38(2H,td),3.49(3H,s),3.91(1H,d),4.12(1H,dd),4.21(1H,t),4.40(2H,t),4.91(1H,t),7.01(1H,d),7.94(1H,d),8.06(1H,dt),8.26(1H,d),8.51(1H,s),8.92(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=506。
實例24：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.64-1.74(4H,m),1.78(2H,d),1.94(2H,p),2.14(1H,d),2.46(4H,d),2.54-2.6(1H,m),2.61-2.73(1H,m),3.34-3.43(2H,m),3.49(3H,s),3.91(1H,d),4.07-4.17(1H,m),4.21(1H,t),4.40(2H,t),4.84-4.98(1H,m),6.98-7.04(1H,m),7.93(1H,d),8.06(1H,dt),8.26(1H,d),8.51(1H,s),8.92(1H,s)；質譜：m/z(ES+)[M+H]+=506。
已經描述合成實例3至24時所需之溴中間物之製法或以隨後方式藉由使對應3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮中間物甲基化進行。
中間物C1：8-溴-7-氟-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
將含氫氧化鈉(4g，100mmol)之水(240mL)溶液添加至含8-溴-7-氟-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(23g，62.81mmol)、甲基碘(13.41g，94.48mmol)及溴化四丁銨(2g，6.21mmol) 之DCM(400mL)溶液及於r.t.下攪拌所得溶液過夜。於真空下濃縮該混合物及藉由過濾收集固體。從1：2比之DCM：EtOAc再結晶粗產物及在烘箱中於減壓下乾燥固體，可提供呈灰白色固體之所需物質(18g，75%)。NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.70-2.85(2H,m),2.93-3.07(2H,m),3.22(3H,s),3.48(3H,s),3.73-4.00(1H,m),4.86-5.15(1H,m),7.75-8.07(1H,d),8.52-8.73(1H,d),8.93(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=380。
以類似方式自適宜之3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮中間物製得以下中間物：
*反應尚未繼續進行至完成，因此，添加額外的甲基碘、氫氧化鈉及溴化四丁銨及再攪拌該反應16至18小時。
**於環境溫度下攪拌該反應72小時。
中間物D1：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.82-1.88(2H,m),2.09-2.15(1H,m),2.55-2.78(1H,m),3.30-3.47(1H,m)3.48(3H,s),3.92(1H,d),4.02-4.22(2H,m),4.68-4.88(1H,m),7.75(1H,d),7.99(1H,d),8.35(1H,s),8.92(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=362.2。
中間物E1：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.80-1.86(2H,m),2.07-2.12(1H,m),2.61-2.75(1H,m),3.32-3.46(1H,m),3.47(3H,s),3.92-3.98(1H,m),4.01-4.20(2H,m),4.72-4.83(1H,m),7.76(1H,dd),8.00(1H,d),8.34(1H,d),8.92(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=362,364。
中間物F1：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ 1.88(2H,d),2.59-2.84(2H,m),3.50(3H,s),3.60(2H,t),4.06(2H,d),4.95(1H,s),7.90(1H,d),8.56(1H,d),8.89(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=381.96。
中間物G1：質譜：m/z(ES+)[M+H]+=352。
中間物H1：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.53(3H,s),5.01(2H,dd),5.22(2H,t),6-6.18(1H,m),7.77(1H,dd),8.00(1H,d),8.51(1H,d),8.97(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=334,336。
中間物H：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ 1.99(3H,s),2.00-2.04(2H,m),2.98(1H,d),3.13-3.16(1H,m),3.32-3.38(2H,m),3.53(3H,s),3.66-3.70(2H,m),7.99(1H,d),8.63(1H,d),9.00(1H,s)質譜：m/z(ES+)[M+H]+=394,396。
中間物J1：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.65-2.72(2H,m),2.85-2.93(2H,m),3.51(3H,s),4.02-4.09(1H,m),4.78(1H,m),5.26(1H,d),7.73(1H,dd),7.97(1H,d),8.45(1H,d),8.92(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=348。
中間物K1：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.88-190(2H,m),2.09(1H,d),2.70(1H,ddd),3.36-3.44(1H,m),3.47(3H,s),3.94(1H,d),4.07(1H,dd),4.15(1H,t),4.79(1H,ddd),7.97(1H,d),8.48(1H,d),8.93(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=380,382。
中間物L1：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.86(2H,dd),2.11(1H,d),2.69(1H,ddd),3.37-3.45(1H,m),3.48(3H,s),3.95(1H,d),4.08(1H,dd),4.18(1H,t),4.80(1H,ddd),7.98(1H,d),8.50(1H,d),8.94(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=380,382。
依以下方式製得中間物M1，8-溴-3-甲基-1-(4-甲基氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮：
於惰性氛圍下，將1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.663mL，12.42mmol)添加至經攪拌之含8-溴-1-(4-甲基氧雜環己-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(0.9g，2.48mmol)之DMF(8.28mL)懸浮液及於80℃下加熱該反應過夜。將反應混合物蒸發至乾燥及將粗產物乾加載至二氧化矽上，然後藉由以2至10% MeOH含於DCM中之梯度洗脫的FCC純化，可提供呈黃色固體之所需物質(0.591g，63.2%)。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.92(3H,s),2.02(2H,ddd),2.95-3.03(2H,m),3.36(2H,td),3.50(3H,s),3.68(2H,dt),7.72(1H,dd),8.00(1H,d),8.49(1H,d),8.98(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=376.4。
可如下藉由使適宜之酸中間物結晶來製得所需3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮中間物：中間物C2：8-溴-7-氟-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
於環境溫度下，攪拌含6-溴-7-氟-4-[(順-3-甲氧基環丁基)胺基]喹啉-3-羧酸(5.90g，15.98mmol)、及三乙胺(9.72g，96.06mmol)之DMF(100mL)溶液2小時，接著添加疊氮磷酸二苯酯(11.02g，40.04mmol)。於60℃下，攪拌所得溶液2小時，接著在真空中濃縮。利用水(80mL)稀釋殘餘物及藉由過濾收集固體，然後在烘箱中於減壓下 乾燥，可提供呈白色固體之所需物質(4.5g，77%)。NMR光譜：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 2.75(2H,m),2.95(2H,m),3.25(3H,s),3.85(1H,m),4.75(1H,m),8.00(1H,d),8.62-8.58(2H,t)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=366。
以類似方式自適宜之羧酸中間物製得以下3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮中間物：
*於60℃下攪拌該反應1小時。
中間物D2：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.84-2.11(3H,m),2.62-2.76(1H,m),3.35-3.44(1H,m),3.92-4.22(3H,m),4.71-4.80(1H,m),7.76(1H,dd),7.98(2H,d),8.32(1H,dd),8.71(1H, s),11.85(1H,bs)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=350。
中間物E2：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.82-2.11(3H,m),2.61-2.75(1H,m),3.34-3.43(1H,m),3.91-4.21(3H,m),4.69-4.78(1H,m),7.75(1H,dd),7.99(2H,d),8.33(1H,dd),8.69(1H,s),11.70(1H,bs)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=350。
中間物F2：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ 1.88(2H,dd),2.71(2H,qd),3.59(2H,td),4.06(2H,dd),4.92(1H,tt),7.92(1H,d),8.57(1H,d),8.72(1H,s),11.43(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=367.92。
中間物G2：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.01(2H,t),5.20(2H,t),6.08(1H,m),7.96(1H,d),8.70-8.73(1H,m),8.74(1H,s),11.80(1H,bs)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=338。
中間物J2：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.70-2.76(2H,m),2.81-2.90(2H,m),4.04-4.08(1H,m),4.75(1H,p),7.74(1H,dd),7.95(1H,d),8.45(1H,d),8.68(1H,s),11.62(1H,bs)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=334,336。
可如下自對應之酯中間物製得上述酸中間物。
中間物C3：6-溴-7-氟-4-[(順-3-甲氧基環丁基)胺基]喹啉-3-羧酸
將含氫氧化鈉(8g，200mmol)之水(100mL)溶液添加至含6-溴-7-氟-4-[(順-3-甲氧基環丁基)胺基]喹啉-3-羧酸乙酯(6.0g，15.10mmol)之MeOH(300mL)溶液及於環境溫度下攪拌所得溶液過夜。再使溫度增加至40℃再持續2小時。利用1.5M鹽酸調整溶液之pH值至5及藉由 過濾收集固體，然後在烘箱中於減壓下乾燥，可提供呈白色固體之所需物質(5.6g)，其無需進一步純化即可使用。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.98-1.91(2H,m),2.88-2.84(2H,m),3.17(1H,s),3.77-3.70(1H,t),4.22-4.19(1H,t),7.73(1H,d),8.44(1H,d),8.88(1H,s),13.27(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=369。
以類似方式自適宜之酯前驅物製得以下羧酸中間物：
*在60至70℃攪拌該反應1至3小時。
**於環境溫度下攪拌該反應過夜。
***使用THF及水之混合物作為溶劑來進行該反應及於65℃下加熱3小時。
中間物D3：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.50-1.57(1H,m),1.61-1.82(2H,m),1.98-2.13(1H,m),3.48-3.72(3H,m),3.89(1H,d),4.15-4.26(1H,m),7.77(1H,dd),7.95(1H,d),8.31(1H, d),8.90(1H,s),13.38(1H,bs)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=351。
中間物E3：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.50-1.56(1H,m),1.62-1.83(2H,m),1.99-2.12(1H,m),3.50-3.71(3H,m),3.89(1H,d),4.16-4.28(1H,m),7.78(1H,dd),7.94(1H,d),8.30(1H,d),8.94(1H,s),13.50(1H,bs)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=351。
中間物F3：質譜：m/z(ES+)[M+H]+=369。
中間物G3：質譜：m/z(ES+)[M+H]+=341。
中間物J3：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.03-2.07(2H,m),2.85-2.93(2H,m),4.00-4.04(1H,t),4.21-4.35(2H,m),7.95(1H,d),8.16(1H,dd),8.58(1H,s),8.99(1H,s),11.02(1H,bs)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=337,339。
可如下自適宜之4-氯喹啉-3-羧酸乙酯中間物製得上述酯中間物：中間物C4：6-溴-7-氟-4-[(順-3-甲氧基環丁基)胺基]喹啉-3-羧酸乙酯
於85℃下，攪拌含6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯(7.5g，22.55mmol)、鹽酸3-甲氧基環丁-1-胺(3.41g，24.78mmol)及DIPEA(14.61g，113.04mmol)之DMA(25mL)溶液3小時。使反應混合物冷卻及藉由過濾收集固體，利用水(3×20mL)洗滌，然後在烘箱中於減壓下乾燥，可提供呈白色固體之所需物質(6.9g，77%)，其無需進一步純化即可使用。NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.44-1.41(3H,t),2.21-2.14(2H,m),3.05-2.98(2H,m),3.30(3H,s),3.94-3.75(1H,m), 4.11-4.06(1H,m),4.43-4.37(2H,d),7.70(1H,d),8.29(1H,d),9.07(1H,d),9.69(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=397。
以類似方式自適宜之胺及6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯或6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯中任何一者製得以下酯中間物：
*於80℃下攪拌該反應16小時。
**於90℃下攪拌該反應1至3小時。
中間物D4：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.36(3H,t),1.70-1.74(1H,m),1.75-1.77(2H,m),2.03-2.05(1H,m),3.58-3.61(3H,m),3.80-3.85(1H,m),4.01-4.03(1H,m),4.35(2H,q),7.80(1H,d),7.89(1H,dd),8.58(1H,s),8.67(1H,d),8.93(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=380.8。
中間物E4：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.50- 1.56(1H,m),1.62-1.84(2H,m),1.99-2.13(1H,m),3.51-3.73(3H,m),3.89(1H,d),4.12-4.22(1H,m),7.77(1H,d),7.90(1H,d),8.31(1H,s),8.94(1H,s),13.41(1H,bs)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=379。
中間物F4：質譜：m/z(ES+)[M+H]+=397。
中間物G4：質譜：m/z(ES+)[M+H]+=369。
中間物J4：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.35(3H,t),1.91-1.95(2H,m),2.77-2.81(2H,m),3.91-3.95(2H,m),4.35(2H,q),5.28(1H,d),7.78(1H,d),7.85(1H,dd),8.37(1H,d),8.85(1H,s),8.89(1H,d)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=365,367。
先前已描述6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯之製法。以下描述6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯之製法：中間物C5：6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯
將亞硫醯氯(150mL，2.08mol)添加至含6-溴-7-氟-4-側氧基-1H-喹啉-3-羧酸乙酯(25g，79.59mmol)之DMF(50mL)溶液及於80℃下攪拌該溶液4小時。於真空下濃縮該混合物及藉由添加冰/水中止。利用DCM(8×100mL)萃取反應混合物，將有機萃取物合併及藉由添加1.5M碳酸氫銨調整該混合物至pH=7。利用水(3×100mL)洗滌所得混合物，有機物經Na2SO4乾燥，然後在真空中濃縮，可提供呈淡黃色固體之所需物質(20g，76%)，其無需進一步純化即可使用。NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.49-1.42(3H,m),4.54-4.82(2H,q),7.86(1H,d),8.69(1H,d),9.23(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=334。
中間物C6：6-溴-7-氟-4-側氧基-1H-喹啉-3-羧酸乙酯
於240℃下，攪拌含2-[[(4-溴-3-氟苯基)胺基]亞甲基]丙二酸二乙酯(90g，249.88mmol)之二苯醚(600mL，3.79mol)溶液2.5小時。讓該混合物冷卻至70℃，及藉由過濾收集固體，然後在真空烘箱中乾燥，可提供呈白色固體之所需物質(50g，64%)，其無需進一步純化即可使用。NMR光譜：1H NMR(500MHz,DMSO-d6,(100℃))δ 1.26-1.33(3H,m),4.25(2H,q),7.52(1H,d),8.37(1H,d),8.48(1H,s),12.05(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=314。
中間物C7：2-[[(4-溴-3-氟苯基)胺基]亞甲基]丙二酸二乙酯
於80℃下，攪拌含4-溴-3-氟苯胺(56.6g，297.87mmol)及2-(乙氧基亞甲基)丙二酸1,3-二乙酯(72.45g，335.06mmol)之EtOH(560mL)溶液4小時。讓反應混合物冷卻，藉由過濾收集固體，然後烘箱中乾燥，可提供呈灰白色固體之所需物質(90g，84%)，其無需進一步純化即可使用。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.26(6H,q),4.14(2H,q),4.22(2H,q),7.18-7.25(1H,m),7.57(1H,dd),7.64-7.7(1H,m),8.33(1H,d),10.62(1H,d)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=360。
可如下藉由使適宜之甲醯胺中間物結晶製得所需3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮中間物：中間物H2：8-溴-1-(氧雜丁環-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
將DBU(2.34mL，15.64mmol)添加至在MeOH(35mL)中之6-溴-4-(氧雜丁環-3-基胺基)喹啉-3-甲醯胺(2.52g，7.82mmol)及1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(0.727g，3.13mmol)及於環境溫度下攪拌所得混合物過夜。將該混合物蒸發至乾燥及藉由以0至20% MeOH含於DCM中之梯度洗脫的FCC純化殘餘物，可提供呈奶油色固體之所需物質(0.485g，19.37%)。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 5.00(2H,dd),5.21(2H,t),5.87-6.15(1H,m),7.75(1H,dd),7.97(1H,d),8.51(1H,d),8.72(1H,s),11.73(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=320,322。
以類似方式製得以下3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮中間物：
*於環境溫度下攪拌該反應70小時但仍舊不完全，因此，添加額外的DBU及1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮及於環境溫度下再攪拌該混合物3小時。
中間物K2：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.77-1.93(2H,m),2.10(1H,d),2.68(1H,qd),3.34-3.44(1H,m),3.94(1H，d),4.08(1H,dd),4.18(1H,t),4.75(1H,ddd),7.94(1H,d),8.48(1H,d),8.69(1H,s),11.63(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=366,368。
中間物L2：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.7-1.93(2H,m),2.10(1H,d),2.63-2.75(1H,m),3.49-3.61(1H,m),3.84-4.03(1H,m),4.08(1H,dd),4.19(1H,t),4.76(1H,t),7.95(1H,d),8.49(1H,d),8.70(1H,s),11.66(1H,s)。m/z：ES+[M+H]+366,368質譜：m/z(ES+)[M+H]+=366,368。
可如下製得適宜之甲醯胺中間物：中間物H3：6-溴-4-(氧雜丁環-3-基胺基)喹啉-3-甲醯胺
將氧雜丁環-3-胺(0.614g，8.41mmol)添加至在DMA(24mL)中之6-溴-4-氯喹啉-3-甲醯胺(2g，7.00mmol)及DIPEA(2.440mL，14.01mmol)及於100℃下攪拌所得混合物18小時。藉由使用SCX管柱及以7M NH3/MeOH洗脫之離子交換層析來純化粗產物，可提供呈深棕色固體之所需物質(2.52g，112%)，其無需進一步純化即可使用。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.06-4.15(2H,m),4.16-4.20(2H,m),5.63-5.96(1H,m),7.16-7.2(3H,m),7.22-7.26(2H,m),7.32(1H,d),7.93(1H,d)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=322,324。
以類似方式自6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲醯胺製得以下中間物：
*於80℃下攪拌該反應過夜。
中間物K3：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.52(1H,td),1.59-1.79(2H,m),2.02(1H,d),3.32-3.48(2H,m),3.68(1H,dd),3.87(1H,dd),3.9-4.01(1H,m),7.56(1H,s),7.71(1H,d),8.10(1H,s),8.20(1H,d),8.62(2H,d)。質譜：m/z(ES-)[M-H]-=366。
中間物L3：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.52(1H,td),1.67(2H,ddd),2.02(1H,d),3.32-3.5(2H,m),3.68(1H,dd),3.87(1H,dd),3.91-4.02(1H,m),7.56(1H,s),7.71(1H,d),8.10(1H,s),8.20(1H,d),8.62(2H,d)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=368,370。
先前已描述6-溴-4-氯喹啉-3-甲醯胺之製法。以下描述6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲醯胺之製法。
中間物K4：6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲醯胺
將DMF(0.5mL)添加至經攪拌之含6-溴-7-氟-4-側氧基-1H-喹啉-3-羧酸(22.5g，78.66mmol)之亞硫醯氯(140g，1179.85mmol)懸浮液及將該混合物加熱至回流持續2小時。讓該反應冷卻，在真空中濃縮，然後利用甲苯共沸殘餘物兩次，可提供黃色固體。將此固體逐份地添加至0℃的氫氧化銨(147mL，1179.85mmol)溶液。攪拌該白色懸浮液15分鐘，接著過濾固體，利用水洗滌，然後於真空下乾燥，可提供呈白色粉末之所需物質(23.80g，100%)。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.92(1H,s),8.59(1H,d),8.21(1H,s),8.09(1H,d),7.98(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=304.8。
中間物K5：6-溴-7-氟-4-側氧基-1H-喹啉-3-羧酸
於環境溫度下，將含氫氧化鈉(18.34g，458.44mmol)之水(100mL)溶液添加至經攪拌之含6-溴-7-氟-4-側氧基-1H-喹啉-3-羧酸乙酯(28.8g，91.69mmol)之EtOH(500mL)懸浮液。接著於75℃下攪拌反應混合物2小時，讓其冷卻，然後使用2N鹽酸調整pH至4。藉由過濾收集沉澱，利用水洗滌，然後於真空下乾燥，可提供呈白色粉末之所需物質(23.30g，89%)。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.78(1H,s),13.45(1H,s),8.93(1H,s),8.46(1H,d),7.70(1H,d)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=287.8。
先前已描述6-溴-7-氟-4-側氧基-1H-喹啉-3-羧酸乙酯之製法。
可如下藉由使適宜之胺基中間物結晶製得所需3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮中間物：中間物I2：8-溴-7-氟-1-(4-甲基氧雜環己-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
將6-溴-7-氟-N'-(4-甲基氧雜環己-4-基)喹啉-3,4-二胺(1.1g，3.11mmol)添加至在DCM(20mL)中之雙(三氯甲基)碳酸酯(0.553g，1.86mmol)及於30℃下攪拌所得混合物2小時。藉由以0至5% MeOH含於DCM中之梯度洗脫的FCC純化粗產物，可提供呈棕色固體之所需物質(0.950g，80%)，其無需進一步純化即可使用。
以類似方式自適宜之前驅物製得以下中間物：
*將三乙胺(1.2當量)添加至反應混合物及於環境溫度下使該反應繼續進行2小時以上。使用SCX管柱，其中所需物質以7M氨之MeOH溶液洗脫，來純化該反應混合物。
中間物M2：質譜：m/z(ES-)[M-H]-=362.39。
以下描述適宜之胺基中間物之製法：中間物I3：6-溴-7-氟-N'-(4-甲基氧雜環己-4-基)喹啉-3,4-二胺
將6-溴-7-氟-N-(4-甲基氧雜環己-4-基)-3-硝基喹啉-4-胺(1.215g，3.16mmol)添加至在乙酸(15mL)中之鐵粉(1.8g)。攪拌該混合物及利用熱空氣槍(約60℃)緩緩加熱以引發反應。移去加熱源及攪拌所得混合物1小時。利用水稀釋反應混合物及藉由過濾移除固體並棄置。在真空中濃縮濾液，利用水稀釋及藉由EtOAc萃取。有機物經Na2SO4乾燥，然後在真空中濃縮，可提供呈棕色固體之所需物質(1.10g，98%)，其無需進一步純化即可使用。
中間物I4：6-溴-7-氟-N-(4-甲基氧雜環己-4-基)-3-硝基喹啉-4-胺
將6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉(1g，3.27mmol)添加至含鹽酸4-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺(0.596g，3.93mmol)及DIPEA(1.715mL，9.82mmol)之DMA(10mL)溶液及於100℃下攪拌所得混合物4小時。利用水稀釋該反應混合物及藉由過濾收集固體，然後乾燥，可提供呈棕色固體之所需物質(1.215g，97%)，其無需進一步純化即可使用。
已在文獻(例如Garcia-Echeverria,C.等人，WO 2006122806)中報 告6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉之合成法及可以市售試劑(例如Aces Pharma,Inc-訂購編號74244)獲得。
可如下製得6-溴-N'-(4-甲基氧雜環己-4-基)喹啉-3,4-二胺：中間物M3：6-溴-N'-(4-甲基氧雜環己-4-基)喹啉-3,4-二胺
將水(8.35mL)添加至經攪拌之在EtOH(50.1mL)中之6-溴-N-(4-甲基氧雜環己-4-基)-3-硝基喹啉-4-胺(1.07g，2.92mmol)、鐵(0.979g，17.53mmol)及氫氧化銨(0.109g，2.05mmol)之混合物及將所得漿液加熱至105℃持續2小時。使該反應溫熱通過矽藻土墊過濾，利用MeOH洗滌，及蒸發濾液至乾燥。將粗固體溶解於DCM(10mL)中及利用飽和NaHCO3水溶液(10mL)及飽和鹽水(10mL)洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾，然後蒸發，可提供呈淺橙色固體之所需物質(0.850g，87%)。此物質無需進一步純化即可使用。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.19(3H,s),1.51(2H,d),1.76(2H,td),3.43(2H,td),3.73(2H,dt),4.15(1H,s),5.45(2H,s),7.39(1H,dd),7.67(1H,d),8.22(1H,d),8.51(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=336,338。
中間物M4：6-溴-N-(4-甲基氧雜環己-4-基)-3-硝基喹啉-4-胺
於微波反應器中在密封管中，將含6-溴-4-氯-3-硝基喹啉(1g，3.48mmol)、鹽酸4-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺(1.055g，6.96mmol)及三乙胺(1.939mL，13.91mmol)之DMF(10mL)溶液加熱至100℃持續1小 時。讓該混合物冷卻，接著傾倒至經攪拌的水(50mL)中及藉由過濾收集所得黃色沉澱，然後於真空下乾燥，可提供呈黃色固體之所需物質(1.070g，84%)。此物質無需進一步純化即可使用。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.40(3H,s),1.78(2H,dt),1.89(2H,ddd),3.51-3.64(4H,m),7.80(1H,s),7.91(1H,d),8.01(1H,dd),8.48(1H,d),9.18(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=366,368。
已在文獻(例如Garcia-Echeverria,C.等人，WO2005054238)中報告6-溴-4-氯-3-硝基喹啉之合成法及可以市售試劑(例如Aces Pharma,Inc-訂購編號74381)獲得。
可如下所述製得用於製備實例13之中間物N1(8-溴-1-(氧雜環己-4-基)-2-側氧基咪唑并[5,4-c]喹啉-3-羧酸第三丁酯)：中間物N1：8-溴-1-(氧雜環己-4-基)-2-側氧基咪唑并[5,4-c]喹啉-3-羧酸第三丁酯
將二碳酸二第三丁酯(376mg，1.72mmol)添加至在DCM(20mL)中之8-溴-1-(氧雜環己-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(300mg，0.86mmol)及三乙胺(0.240mL，1.72mmol)之混合物。於環境溫度下攪拌所得溶液4小時，接著在真空中濃縮。藉由以0至60% MeOH含於DCM中之梯度洗脫的FCC純化粗產物，可提供呈白色固體之所需物質(310mg，80%)。NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.72(9H,s),1.81-1.95(2H,m),2.92-3.03(2H,m),3.57-3.65(2H,m),4.26(2H,dd),4.89-4.94(1H,m),7.82(1Hd),8.32-8.35(1H,m),8.39(1H,s),9.49(1H,m)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=448。
可如下製得2-[3-(吖丁啶-1-基)丙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶、2-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶及3-[6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]氧基-N,N-二甲基丙-1-胺：2-[3-(吖丁啶-1-基)丙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶
在-78℃歷時10分鐘將正丁基鋰(4.65mL，11.62mmol)添加至在THF(50mL)中之2-[3-(吖丁啶-1-基)丙氧基]-5-溴吡啶(2.1g，7.74mmol)及2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(2.161g，11.62mmol)及於-78℃下攪拌所得溶液1小時。利用飽和Na2SO4(10mL)中止該反應，然後在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM(100mL)中，經Na2SO4乾燥，過濾，然後蒸發，可提供呈白色固體之所需物質(2.00g，81%)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=319。
2-[3-(吖丁啶-1-基)丙氧基]-5-溴吡啶
在環境溫度下，於惰性氛圍下，將氫化鈉(1.364g，56.82mmol)添加至在THF(20mL)中之3-(吖丁啶-1-基)丙-1-醇(2.62g，22.73mmol)及攪拌該反應10分鐘。添加5-溴-2-氟吡啶(2.0g，11.36mmol)及攪拌所得溶液1小時再利用水(20mL)中止，然後利用EtOAc(5×50mL)萃取。將有機物合併，經Na2SO4乾燥，過濾，然後在真空中濃縮，可提供呈白色固體之所需物質(3.75g，122%)。NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.80(2H,m),2.11(2H,m),2.55(2H,t),3.18 (4H,t),4.328(2H,t),6.64(1H,d),7.62(1H,dd),8.16(1H,d)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=271。
3-(吖丁啶-1-基)丙-1-醇
在0℃於惰性氛圍下，將稀釋於另一份THF(20mL)中之氫化鋁鋰(2.0M含於THF中)(8.38mL，16.76mmol)溶液逐滴添加至在THF(5mL)中之3-(吖丁啶-1-基)丙酸甲酯(2g，13.97mmol)之混合物。於0℃下，攪拌所得溶液1小時，接著利用十水合硫酸鈉處理反應混合物及攪拌30分鐘。藉由過濾移除固體並棄置，然後蒸發濾液，可提供呈無色油之所需物質(1.240g，77%)。NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.51-1.57(2H,m),2-2.07(2H,m),2.6-2.66(2H,m),3.20(4H,t),3.7-3.76(2H,m)。
3-(吖丁啶-1-基)丙酸甲酯
將丙烯酸甲酯(2.082mL，23.12mmol)添加至含吖丁啶(1.2g，21.02mmol)之DCM溶液及在環境溫度於惰性氛圍下攪拌所得溶液16小時。蒸發反應混合物及藉由以25% EtOAc含於DCM中洗脫的FCC純化粗產物，可提供呈無色油之所需物質(2.0g，66.5%)。NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.97-2.1(2H,m),2.33(2H,d),2.67(2H,d),3.18(4H,t),3.67(3H,s)。
2-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶
在-78℃歷時10分鐘於惰性氛圍下，將正丁基鋰(5.68mL，14.20mmol)逐滴添加至在THF(20mL)中之5-溴-2-(3-吡啶-1-基丙氧基)吡啶(2.7g，9.47mmol)及2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(2.64g，14.20mmol)之混合物。讓所得混合物升溫至環境溫度並攪拌12小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物，藉由EtOAc(2×50mL)萃取及有機層經Na2SO4乾燥，過濾，然後蒸發，可提供呈黃色油之所需物質(3.10g，99%)。該產物無需進一步純化即可直接地用於下一步驟中。NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.26-1.41(12H,m),1.77-1.80(4H,m),1.95-2.04(2H,m),2.50-2.58(4H,m),2.62(2H,t),4.37(2H,t),6.69(1H,d),7.91(1H,d),8.52(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=251。
5-溴-2-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶
於0℃下，將氫化鈉(0.591g，14.77mmol)逐份地添加至含3-(吡咯啶-1-基)丙-1-醇(1.615g,12.50mmol)之THF(20mL)溶液，接著於環境溫度下攪拌30分鐘。添加5-溴-2-氟吡啶(2g，11.36mmol)及於環境溫度下攪拌所得混合物2小時，再藉由添加飽和氯化銨水溶液中止。利用EtOAc(2×100mL)萃取水分，有機層經Na2SO4乾燥，過濾，然後蒸發，可提供淺黃色固體。藉由以0至10% MeOH含於DCM中之梯度洗脫的FCC純化粗產物，可提供呈黃色固體之所需物質(2.70g，83%)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=285。
3-[6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-基]氧基-N,N-二甲基丙-1-胺
在-78℃歷時20分鐘於惰性氛圍下，將含正丁基鋰(0.693g，10.83mmol)之正己烷(4.33mL)溶液添加至經攪拌之在THF(20mL)中之3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)氧基-N,N-二甲基丙-1-胺(2g，7.22mmol)及2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(2.014g，10.83mmol)之混合物。讓所得混合物升溫至環境溫度及攪拌2小時。利用飽和NaHCO3溶液淬滅反應混合物，然後在真空中濃縮。藉由以0至10% MeOH含於DCM中之梯度洗脫的FCC純化粗產物，可提供所需物質(2.50g，107%)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=325。
3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)氧基-N,N-二甲基丙-1-胺
於惰性氛圍下，將(E)-二氮烯-1,2-二碳酸二異丙酯(15.80g，78.13mmol)逐滴添加至經冷卻至0至5℃之在DCM(150mL)中之3-(二甲胺基)丙-1-醇(8.06g，78.13mmol)、5-溴-6-氟吡啶-2-醇(10g，52.09mmol)及三苯基膦(20.49g，78.13mmol)。於環境溫度下，攪拌所得溶液16小時，接著於減壓下移除溶劑。利用EtOAc(50mL)稀釋殘餘物及藉由過濾移除固體並棄置。利用在二噁烷中之鹽酸酸化濾液。藉由過濾收集固體，接著溶解於飽和Na2CO3水溶液(200mL)中，然後利用EtOAc(3×100mL)萃取。利用水、鹽水洗滌已合併之有機層，經Na2SO4乾燥，然後在真空中濃縮，可提供所需物質(9.00g，62.3%)。NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.89-1.98(2H,m),2.26(6H,s),2.34(2H,t),4.30(2H,t),6.53(1H,d),7.74(1H,t)。質譜： m/z(ES+)[M+H]+=277。
5-溴-6-氟吡啶-2-醇
於0至5℃下，將含亞硝酸鈉(21.67g，314.13mmol)之水(150mL)溶液逐滴添加至經攪拌之在水(750mL)中之5-溴-6-氟吡啶-2-胺(50g，261.78mmol)及硫酸(1.2mL，22.51mmol)之混合物。於環境溫度下，攪拌所得懸浮液48小時，接著藉由過濾收集沉澱，利用水(200mL)洗滌，然後於真空下乾燥，可提供呈淺黃色固體之所需物質(40.0g，80%)，其無需進一步純化即可使用。NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 6.55(1H,d),8.00(1H,t),11.71(1H,bs)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=192。
5-溴-6-氟吡啶-2-胺
歷時30分鐘將NBS(50.0g，280.99mmol)慢慢地添加至經冷卻至10至20℃之在MeCN(300mL)中之6-氟吡啶-2-胺(30g，267.61mmol)。於環境溫度下，攪拌所得溶液60分鐘，接著於減壓下移除溶劑。利用水稀釋殘餘物，藉由過濾收集沉澱，利用水(200mL)洗滌，然後於真空下乾燥，可提供呈白色固體之所需物質(50.0g，98%)，其無需進一步純化即可使用。NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 6.29(1H,d),6.57(2H,bs),7.65(1H,t)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=191。
實例25及26
8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮及8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3- 基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
將氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(26.1mg，0.03mmol)添加至在1,4-二噁烷(20mL)及水(5mL)中之8-溴-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮：8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1：1混合物)(250mg，0.66mmol)、N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺(244mg，0.80mmol)及Cs2CO3(433mg，1.33mmol)及於100℃下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物傾倒至水(25mL)中，利用DCM(2×50mL)萃取，有機層經Na2SO4乾燥，過濾，然後蒸發，可提供黃色殘餘物。藉由使用水(含有0.1%甲酸)及MeCN之極性漸減混合物作為洗脫劑的製備型HPLC(XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5μm二氧化矽，19mm直徑，150mm長)純化粗產物。將包含所需化合物之溶離份蒸發至乾燥，可提供呈白色固體之所需物質(呈外消旋混合物)(175mg，53.3%)。在Agilent 1100，AD管柱，(20微米(μm)二氧化矽，4.6mm直徑，250mm長)上最佳化，顯示MeCN/MeOH/TEA，95/05/0.1將提供最佳分離。此方法係用於製備型HPLC純化。將外消旋混合物(130mg，0.27mmol)溶解於EtOH(10mL)中及使用製備型HPLC在AD管柱(20μm二氧化矽，50mm直徑，250mm長)上分離，需要注入兩次以準備好整個樣品。使用上述方法使混合溶離份經過第二分離及蒸發包含所需純對映異構體之溶離份，可提供所需物質。此方法可提供使用該等相同條件再純化之混合溶離份。將包含所分離異構體之溶離份蒸 發至乾燥：實例25：異構體1(58mg)
NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.87-1.98(1H,m),2.04(3H,dt),2.33(8H,s),2.47-2.64(3H,m),2.72(1H,ddd),3.36(3H,s),3.59(3H,s),4.09-4.21(1H,m),4.43(2H,t),5.59(1H,q),6.88(1H,d),7.80(1H,dd),7.92(1H,dd),8.22(1H,d),8.33(1H,d),8.50(1H,d),8.70(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=476。
實例26：異構體2(58mg)
NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.94(1H,m),1.99-2.11(3H,m),2.32(8H,s),2.46-2.64(3H,m),2.66-2.83(2H,m),3.36(3H,s),3.59(3H,s),4.17(1H,m),4.43(2H,t),5.44-5.72(1H,m),6.88(1H,d),7.80(1H,dd),7.91(1H,dd),8.22(1H,d),8.33(1H,d),8.50(1H,d),8.70(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=476。
以下描述8-溴-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮：8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1：1混合物)之製法：中間物O1：8-溴-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮：8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1：1混合物)
於環境溫度下，攪拌在DCM(600mL)及水(380mL)中之6-溴-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸：6-溴-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸(1：1混合物)(13g，35.8mmol)、溴化四丁 銨(1.16g，3.60mmol)、碘甲烷(7.645g，53.86mmol)及氫氧化鈉(2.15g，53.75mmol)之混合物過夜。於真空下濃縮所得溶液以移除有機物及藉由過濾收集固體，利用水(5×10mL)洗滌，然後在真空烘箱中乾燥，可提供呈灰白色固體之所需物質(外消旋混合物)(9.8g，73%)。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.81-1.87(1H,m),2.33-2.51(4H,m),2.45-2.51(1H,m),3.28(3H,s),3.49(3H,s),4.02-4.21(1H,m),5.40(1H,p),7.73(1H,dd),7.98(1H,d),8.35(1H,d),8.91(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=375.9。
中間物O2：8-溴-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮：8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1：1混合物)
於環境溫度下，攪拌在DMF(270mL)中之6-溴-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸：6-溴-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸(1：1混合物)(17g，46.54mmol)、三乙胺(14.1g，139.34mmol)之混合物1小時。在攪拌下逐滴添加疊氮磷酸二苯酯(25.6g，93.02mmol)及再於環境溫度下攪拌該溶液20分鐘，接著加熱至60℃持續1小時。讓該反應冷卻，然後於真空下濃縮。利用水(300mL)稀釋殘餘物，藉由過濾收集固體，然後在烘箱中於減壓下乾燥，可提供呈灰白色固體之所需物質(呈外消旋混合物)(13g，77%)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=362.2。
中間物O3：6-溴-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸：6-溴-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸(1：1混合物)
將2N氫氧化鈉(150mL)添加至在MeOH(500mL)及水(100mL)中之6-溴-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸乙酯：6-溴-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸乙酯(1：1混合物)(18.6g，47.2mmol)之混合物及於環境溫度下攪拌所得溶液15小時。於真空下濃縮該混合物，然後利用水(300mL)稀釋殘餘物。利用2N鹽酸調整溶液之pH值至5，藉由過濾收集固體，然後在烘箱中於減壓下乾燥，可提供呈灰白色固體之所需物質(呈外消旋混合物)(17.1g)。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.60-1.71(2H,m),1.81-1.88(1H,m),1.96-2.02(1H,m),2.03-2.10(2H,m),3.21(3H,s),3.91-3.96(1H,m),4.51-4.72(1H,m),7.77(1H,d),7.93(1H,d),8.45(1H,d),8.85(1H,s),13.30(1H,bs)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=365.2。
中間物O4：6-溴-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸乙酯：6-溴-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸乙酯(1：1混合物)
在80℃於惰性氛圍下，攪拌在DMA(100mL)中之6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯(15g，47.69mmol)、(反)-3-甲氧基環戊-1-胺(外消旋混合物)(8.09g，26.68mmol)及DIPEA(19.68g，152.27mmol)之混合物4小時。藉由添加水(500mL)中止該反應，藉由過濾收集固體，然後在烘箱中於減壓下乾燥，可提供呈淡棕色固體之所需物質(呈外消旋混 合物)(18.6g)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=393,395。
先前已描述6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯之製法。
實例27
7-氟-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
在環境溫度歷時20分鐘將3-(吡咯啶-1-基)丙-1-醇(46.9mg，0.36mmol)添加至在THF(4mL)中之氫化鈉(29.1mg，1.21mmol)。添加7-氟-8-(6-氟吡啶-3-基)-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(120mg，0.30mmol)。於環境溫度下，攪拌所得混合物2小時。利用水淬滅反應混合物及藉由以0至5% MeOH含於DCM中之梯度洗脫的FCC純化粗產物。藉由使用水(含有0.1%甲酸)及MeCN之極性漸減混合物作為洗脫劑的製備型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5μm二氧化矽，19mm直徑，100mm長)來純化粗產物。將包含所需化合物之溶離份蒸發至乾燥，可提供呈灰白色固體之所需物質(60.0mg，38.7%)。NMR光譜：1H NMR(300MHz,MeOD)δ 1.90-2.00(4H,m),2.10-2.20(2H,m),2.81-3.00(8H,m),3.04-3.17(2H,m),3.28(3H,s),3.6(3H,s),3.85-3.96(1H,m),4.48(2H,t),5.00-5.13(1H,m),6.88(1H,d),7.82(1H,d),8.05(1H,d),8.43-8.50(2H,m),8.83(1H,s)
質譜：m/z(ES+)[M+H]+=506。
以類似方式使用適宜之醇及適宜之吡啶基氟中間物來製得以下化合物。
*在介於0℃至環境溫度之間之DMF中進行該反應。
**在50℃之DMA中進行該反應。
實例28：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.67-1.96(6H,m),2.44-2.55(6H,m),2.78-3.03(4H,m),3.19(3H,s),3.50(3H,s),3.84-3.88(1H,m),4.38(2H,t),5.13(1H,p),6.97(1H,d),7.92(1H,dd),8.12(1H,dd),8.20(1H,dd),8.43(1H,s),8.67(1H,d),8.88(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=488。
實例29：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.68-1.86(6H,m),1.95(2H,p),2.10-2.19(1H,d),2.51-2.75(7H,m),3.35-3.49(1H,m),3.50(3H,s),3.92(1H,d),4.08-4.18(1H,m),4.22(1H,t),4.38(2H,t),4.90-5.03(1H,m),6.98(1H,d),7.92(1H,dd),8.15-8.20(1H,m),8.25(1H,s),8.32(1H,s),8.66(1H,d),8.90(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=488。
實例30：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.67-1.73 (4H,m),1.90-1.98(4H,m),2.39-2.46(4H,m),2.54-2.61(2H,m),2.72(2H,ddd),3.52(3H,s),3.59(2H,t),4.06(2H,dd),4.38(2H,t),5.13-5.16(1H,m),6.98(1H,d),7.96(1H,dd),8.14(1H,d),8.20(1H,dd),8.45(1H,s),8.67(1H,d),8.91(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=488。
實例31：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.38-1.50(6H,m),1.83-1.95(4H,m),2.13-2.18(1H,m),2.35-2.43(6H,m),2.62-2.75(1H,m),3.38-3.44(1H,m),3.49(3H,s),3.94(1H,d),4.13-4.27(2H,m),4.35(2H,t),4.90-5.02(1H,m),6.99(1H,d),7.94(1H,d),8.13-8.18(2H,m),8.34(1H,s),8.48(1H,d),8.90(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=502。
實例32：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.35-1.58(6H,m),1.85-1.98(4H,m),2.12-2.21(1H,m),2.21-2.50(6H,m),2.60-2.80(1H,m),3.33-3.48(1H,m),3.48(3H,s),3.89-3.97(1H,m),4.10-4.28(2H,m),4.30-4.38(2H,m),4.90-5.08(1H,m),6.98(1H,d),7.93-8.0(1H,m),8.13-8.22(2H,m),8.35(1H,s),8.63(1H,s),8.94(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=502.3。
實例33：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.32-1.45(2H,m),1.45-1.51(4H,m),1.88-1.98(2H,m),2.31-2.51(6H,m),2.81-2.83(2H,m),2.97-3.11(2H,m),3.19(3H,s),3.50(3H,s),3.84-3.91(1H,m),4.36(2H,t),5.10-5.17(1H,m),6.97(1H,d),7.93(1H,d),8.12(1H,d),8.21(1H,dd),8.43(1H,s),8.68(1H,d),8.89(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=502。
實例34：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.78-1.85(4H,m),2.05-2.18(3H,m),2.66-2.80(3H,m),3.36-3.49(8H,m),3.94(1H,d),4.12-4.35(2H,m),4.38(2H,t),4.94-4.98(1H,m),7.00(1H, d),7.92(1H,d),8.13-8.20(2H,m),8.33(1H,s),8.63(1H,s),8.90(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=474.3。
實例35：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.64-1.75(4H,m),1.94(2H,p),2.45(3H,d),2.53-2.58(3H,m),2.75-2.88(2H,m),2.94-3.08(2H,m),3.21(3H,s),3.87(1H,p),4.39(2H,t),5.08(1H,p),6.97(1H,d),7.90(1H,dd),8.09(1H,d),8.19(1H,dd),8.43(1H,d),8.65(1H,s),8.67(1H,d),11.50(1H,s)。m/z：ES+[M+H]+474。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=474。
實例36：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.38(2H,d),1.46-1.53(4H,m),1.85-1.92(4H,m),2.27-2.42(6H,m),2.67-2.80(2H,m),3.52(2H,t),4.08(2H,dd),4.33(2H,t),5.10(1H,p),6.97(1H,d),7.93(1H,d),8.09(1H,d),8.12(1H,d),8.20(1H,dd),8.42(1H,s),8.65(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=488。
實例37：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.40(2H,d),1.50(4H,q),1.92(4H,dq),2.3-2.45(6H,m),2.66-2.8(2H,m),3.52(3H,s),3.59(2H,t),4.07(2H,dd),4.37(2H,t),5.09-5.2(1H,m),6.96-6.99(1H,d),7.96(1H,dd),8.15(1H,d),8.18-8.21(1H,m),8.44(1H,s),8.66(1H,d),8.90(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=502.46。
實例38：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.74(2H,p),1.96(2H,p),2.47(2H,t),2.78-2.87(2H,m),3.01(2H,qd),3.10(4H,t),3.21(3H,s),3.51(3H,s),3.87(1H,p),4.35(2H,t),5.08-5.18(1H,m),6.93-6.97(1H,d),7.92(1H,dd),8.12(1H,d),8.18-8.21(1H,d),8.43(1H,d),8.65-8.68(1H,m),8.88(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=474.43。
實例39：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.74- 1.78(2H,m),1.81-1.93(2H,m),2.00-2.09(2H,m),2.65-2.77(4H,m),3.31-3.36(4H,m),3.51(3H,s),3.58(2H,t),4.04-4.09(2H,m),4.34(2H,t),5.14(1H,p),6.97(1H,d),7.94(1H,dd),8.13(1H,d),8.20(1H,dd),8.22(1H,s),8.66(1H,d),8.90(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=474。
為實例27至39所需之氟中間物已進行描述或可如下所述自適宜之溴中間物製得：中間物P：8-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮
於氮氣下，將Pd(Ph3P)4(0.160g，0.14mmol)添加至在1,4-二噁烷(23mL)及水(3mL)中之8-溴-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(1g，2.76mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(0.506g，3.59mmol)及Cs2CO3(1.799g，5.52mmol)。於100℃下，攪拌所得混合物3小時，然後讓其冷卻，接著於減壓下移除溶劑。藉由以0至7% MeOH含於DCM中之梯度洗脫的FCC純化粗產物，可提供呈黃色固體之所需物質(0.905g，87%)。NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.83-1.86(2H,m),2.15-2.19(1H,m),2.49-2.64(1H,m),3.38-3.41(1H,m),3.49(3H,s),3.93(1H,d),4.15-4.26(2H,m),4.91-5.10(1H,m),7.42(1H,dd),7.96(1H,dd),8.13(1H,d),8.38(1H,s),8.44(1H,td),8.72(1H,d),8.96(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=379.1。
以類似方式自(6-氟吡啶-3-基)硼酸及適宜之溴中間物製得以下氟中間物，該適宜之溴中間物之合成法先前已進行描述：
*於80℃下攪拌該反應2小時。
**該反應係使用氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)作為觸媒來進行及於90℃下攪拌2小時。
***該反應係以四氫鈀酸鈉及3-(二-第三丁基膦基)丙烷-1-磺酸(0.05M含於水中)之1：2混合物作為觸媒及配位體及以K2CO3作為鹼來進行。於80℃下攪拌該反應3小時。
中間物Q：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.80-1.83(2H,m),2.15-2.18(1H,m),2.49-2.73(1H,m),3.37-3.41(1H,m),3.49(3H,s),3.93(1H,d),4.16-4.26(2H,m),4.90-5.10(1H,m),7.42(1H,dd),7.97(1H,dd),8.14(1H,d),8.38(1H,s),8.45(1H,td),8.71(1H,d), 8.95(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=379。
中間物R：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.76-2.81(2H,m),2.91-3.05(2H,m),3.13(3H,s),3.49(3H,s),3.78-3.82(1H,m),5.07-5.10(1H,m),7.40(1H,dd),7.94(1H,d),8.32(1H,td),8.45(d)8.59(1H,s),8.95(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=397。
中間物S：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.83(2H,s),3.01(2H,d),3.20(3H,s),3.51(3H,s),3.86(1H,s),5.07-5.18(1H,m),7.37(1H,d),7.96(1H,d),8.16(1H,d),8.49(2H,d),8.75(1H,s),8.92(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=379。
中間物T：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.90-1.96(2H,m),2.65-2.79(2H,s),3.65(2H,t),4.01-4.11(2H,m),5.06-5.14(1H,m),7.40(1H,dd),8.02(1H,dd),8.15(1H,d),8.44-8.50(2H,m),8.71(1H,s),8.75(1H,dd),11.75(1H,bs)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=365。
中間物U：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.71-2.84(3H,m),2.97-3.09(2H,m),3.20(3H,s),3.86(1H,p),5.09(1H,ddd),7.35(1H,dd),7.83(1H,dd),8.07(1H,d),8.42-8.5(2H,m),8.63(1H,s),8.73(1H,d)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=365,367。
實例40
3-甲基-8-[6-(3-甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮
在環境溫度於空氣下，將氫化鈉(50.7mg，2.11mmol)添加至在DMF(5mL)中之(3-羥丙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(200mg，1.06 mmol)。攪拌所得溶液1小時，接著添加8-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(200mg，0.53mmol)及於環境溫度下攪拌所得溶液過夜。利用水(20mL)淬滅反應混合物，藉由EtOAc(5×20mL)萃取，將有機層合併及利用水(3×50mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，然後蒸發，可提供白色固體(262mg，91%)。將此物質溶解於DCM(10mL)中，然後添加TFA(5mL，64.90mmol)。於環境溫度下攪拌反應1小時，接著在真空中移除溶劑。藉由使用水(含有0.1% NH4HCO3)及MeCN之極性漸減混合物作為洗脫劑的製備型HPLC(XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5μm二氧化矽，19mm直徑，150mm長)來純化粗產物。將包含所需化合物之溶離份蒸發至乾燥，可提供呈白色固體之所需物質(60.0mg，27.7%)。NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.86-1.94(4H,m),2.30(3H,s),3.08(2H,t),2.71(2H,dd),3.52(3H,s),3.58(2H,t),4.05(2H,dd),4.36(2H,t),5.15(1H,p),6.98(1H,d),7.94(1H,dd),8.12(1H,d),8.20(1H,dd),8.42(1H,s),8.65(1H,d),8.90(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=448。
以類似方式自(3-羥丙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯及適宜之氟中間物製得以下化合物。
*在THF中進行初始脫質子化及置換反應。
實例41：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.79-1.84(2H,m),2.06-2.21(3H,m),2.67(3H,s),2.68-2.80(1H,m),3.10(2H,t),3.40-3.60(5H,m),3.94(1H,d),4.12-4.25(2H,m),4.43(2H,t),5.20(1H,p),7.08(1H,d),8.10(1H,d),8.19-8.28(1H,m),8.40(1H,s),8.68(1H,s),9.06(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=448.2。
實例42：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.82-1.92(2H,m),2.29(3H,s),2.62(2H,t),2.77-2.88(2H,m),3.00(2H,q),3.21(3H,s),3.50(3H,s),3.87(1H,p),4.38(2H,t),5.10(1H,p),6.98(1H,d),7.91(1H,d),8.10(1H,d),8.21(1H,dd),8.42(1H,s),8.67(1H,s),8.89(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=448。
實例43：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.84(2H,m),2.10(3H,m),2.70(4H,m),3.10(2H,m),3.40(1H,m),3.50(3H,s),3.92(1H,d),4.18(2H,m),4.43(2H,t),5.02(1H,bs),7.03(1H,d),8.03-9.01(6H,m)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=448.2。
先前已描述為實例40至43所需之氟中間物之製法。
實例44
8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮甲磺酸鹽
將N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺(106mg，0.34mmol)、2M K2CO3(0.718mL，1.44mmol)及8-溴-3-甲基-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(100mg，0.29mmol)懸浮於二噁烷(3mL)中且接著利用氮氣使其脫氣。將二氯[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(18.72mg，0.03mmol)添加至此懸浮液及在密封微波小瓶中於80℃下加熱所得懸浮液1小時。將反應分配在水與DCM之間及於減壓下濃縮有機層。藉由以0至10%甲醇氨含於DCM中之梯度洗脫的FCC來純化粗產物，可提供所需化合物(90mg)。所需物質可藉由將單離的物質溶解於DCM(10mL)中，接著添加在DCM(0.201mL，0.20mmol)中之1M甲磺酸及於室溫下攪拌該混合物1小時，而呈甲磺酸鹽單離。在真空中移除溶劑及在Et2O中濕磨固體，可提供呈灰棕色固體之甲磺酸鹽(64.0mg)。NMR光譜(甲磺酸鹽)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.08-2.24(2H,m),2.31(3H,s),2.33-2.46(1H,m),2.54(1H,s),2.83(6H,s),3.18-3.29(2H,m),3.55(3H,s),3.91(1H,td),4.09-4.23(2H,m),4.27(1H,td),4.42(2H,t),5.79-5.9(1H,m),7.00(1H,dd),7.98(1H,dd),8.16(1H,d),8.26(1H,dd),8.61(1H,d),8.71(1H,dd),8.94(1H,s),9.34(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=448。
以類似方式自適宜之溴中間物製得以下化合物：
實例45：NMR光譜(甲磺酸鹽)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.11-2.21(2H,m),2.29-2.33(3H,m),2.32-2.46(1H,m),2.52-2.6(1H,m),2.83(6H,s),3.21-3.28(2H,m),3.55(3H,s),3.91(1H,td),4.12-4.23(2H,m),4.27(1H,td),4.42(2H,t),5.79-5.9(1H,m),7.00(1H,dd),7.98(1H,dd),8.16(1H,d),8.27(1H,dd),8.61(1H,d),8.71(1H,d),8.94(1H,s),9.33(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=448。
實例46：NMR光譜(游離鹼)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.39(3H,d),1.92-2.01(1H,m),2.01-2.11(1H,m),2.34(6H,s),2.43(1H,dd),2.51-2.61(2H,m),2.73(1H,dd),3.24(2H,pd),3.58(3H,s),5.31-5.41(1H,m),5.43-5.53(1H,m),6.89(1H,dd),7.78(1H,dd),7.89(1H,dd),8.18-8.22(1H,m),8.32(1H,d),8.51(1H,dd),8.69(1H,s)。NMR光譜(甲磺酸鹽)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.76-2.01(2H,m),2.08-2.22(2H,m),2.31(3H,s),2.41-2.49(2H,m),2.83(6H,s),3.09(2H,pd),3.18-3.28(2H,m),3.51(3H,s),4.42(2H,t),5.51(1H,p),7.01(1H,dd),7.93(1H,dd),8.13(1H,d),8.24(1H,dd),8.42(1H,d),8.69(1H,dd),8.89(1H,s),9.34(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=432。
可如下所述來製備製備實例44至46時所需之溴中間物：中間物V1：8-溴-3-甲基-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
將溴化四丁銨(0.222g，0.69mmol)添加至在DCM(65mL)及水(39mL)中之8-溴-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(2.3 g，6.88mmol)、甲基碘(1.291mL，20.65mmol)及NaOH(0.551g，13.77mmol)及於環境溫度下攪拌所得混合物過夜。於減壓下移除溶劑及藉由以2至5% MeOH含於DCM中之梯度洗脫的FCC來純化粗產物，可提供呈黃色固體之所需物質(1.80g，75%)。NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.41-2.49(1H,m),2.59-2.65(1H,m),3.62(3H,s),4.00-4.06(1H,m),4.21-4.48(2H,m),4.49-4.52(1H,m),5.69-5.77(1H,m),7.69(1H,d),8.02(1H,d),8.64(1H,s),8.74(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=350。
以類似方式自適宜之中間物製得以下化合物：
中間物W1：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.40-2.48(1H,m),2.58-2.67(1H,m),3.63(3H,s),3.98-4.05(1H,m),4.19-4.28(2H,m),4.46-4.51(1H,td),5.68-5.76(1H,m),7.72(1H,d),8.07(1H,d),8.67(1H,d),8.76(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=348。
中間物X1：NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.95-2.12(2H,m),2.52-2.59(2H,m),3.17-3.28(2H,m),3.59(3H,s),5.18-5.27(1H,m),7.8(1H,d),8.02(1H,d),8.37(1H,d),8.70(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=332。
中間物V2：8-溴-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉- 2-酮
將三乙胺(2.60mL，18.69mmol)添加至在DMF(30mL)中之6-溴-4-[[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺基]喹啉-3-羧酸(2.1g，6.23mmol)及於環境溫度下攪拌所得混合物1小時。添加疊氮磷酸二苯酯(3.43g，12.46mmol)，然後於60℃下攪拌所得混合物過夜。利用水(300mL)稀釋反應混合物及藉由過濾收集固體，可提供呈黃色固體之所需物質(2.0g，96%)。NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.42-2.45(2H,m),3.85-3.90(1H,m),4.05-4.16(2H,m),4.16-4.25(1H,m),5.62-5.72(1H,m),7.16-7.18(1H,m),7.74(1H,d),7.97(1H,d),8.68(1H,s),8.73(1H,s),11.84(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=334。
以類似方式自適宜之中間物製得以下化合物：
中間物W2：質譜：m/z(ES+)[M+H]+=334。
中間物X2：質譜：m/z(ES+)[M+H]+=318。
中間物V3：6-溴-4-[[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺基]喹啉-3-羧酸
將氫氧化鈉(0.657g，16.43mmol)添加至在THF(60mL)及水(30mL)中之6-溴-4-[[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺基]喹啉-3-羧酸乙酯(3g，8.21mmol)及於60℃下攪拌所得混合物過夜。於減壓下移除水性組分及利用2M HCl調整剩餘溶液至pH 6。藉由過濾收集固體及在烘箱中乾燥，可提供呈白色固體之所需物質(2.1g，76%)。NMR光譜：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ 2.05-2.08(1H,m),2.38-2.48(1H,m),3.72-3.93(4H,m),4.83-5.01(1H,m)7.09(1H,d),8.04(1H,d),8.55(1H,s),8.95(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=339。
以類似方式自適宜之中間物製得以下化合物：
中間物W3：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.95-2.05(1H,m),2.31-2.41(1H,m),3.79-3.87(2H,m),3.89-3.95(2H,m),4.82-4.92(1H,m),7.78(1H,d),7.92-7.94(1H,m),8.44(1H,d),8.90(1H,s),13.3(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=337。
中間物X3：NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.81-1.95(3H,m),2.01-2.15(3H,m),4.53-4.55(1H,m),7.74(1H,d),7.88(1H,d),8.25(1H,s),8.89(1H,s),13.27(1H,s)。質譜： m/z(ES+)[M+H]+=321。
中間物V4：6-溴-4-[[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺基]喹啉-3-羧酸乙酯
將DIPEA(7.77mL，44.51mmol)添加至在DMF(40mL)中之6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯(3.5g，11.13mmol)及(R)-四氫呋喃-3-胺(1.939g，22.25mmol)及於100℃下攪拌所得混合物過夜。使反應混合物冷卻，過濾，然後在烘箱中乾燥固體，可提供呈白色固體之所需物質(3.00g，73.8%)。NMR光譜：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ 1.35(3H,t),1.96-2.01(1H,m),2.33-2.38(1H,m),3.73(2H,m),3.94(2H,m),4.67(1H,m),7.77-7.89(2H,m),8.50(1H,s),8.75(1H,d),8.87(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=365。
以類似方式自適宜之中間物製得以下化合物。
*於60℃下攪拌該反應16小時。
中間物W4：NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.45(3H,t),2.12-2.19(1H,m),2.48-2.55(1H,m),3.87-4.04(2H,m),4.12(2H,td),4.43(2H,q),4.76-4.86(1H,m),7.80(1H,dd),7.95(1H,d),8.34(1H,d),9.14(1H,s),9.64(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=365。
中間物X4：NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.45(3H,t),1.77-2.01(2H,m),2.16-2.31(2H,m),2.58-2.71(2H,m),4.45(3H,m),7.74(1H,dd),7.82(1H,d),8.23(1H,d),9.09(1H,s),9.57(1H,d)Mass Spectrum：m/z(ES+)[M+H]+=349。
先前已描述6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯之製法。
實例47
7-氟-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮甲磺酸鹽
於室溫下，將在THF(0.5mL)中之3-(哌啶-1-基)丙-1-醇(43.4mg，0.30mmol)逐滴添加至經攪拌之含氫化鈉(24.22mg，0.61mmol)之THF(0.5mL)懸浮液。於氮氣下，攪拌所得懸浮液10分鐘，接著添加在DMF(1.5mL)中之7-氟-8-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(100mg，0.25mmol)及於室溫下攪拌該反應混合物過夜。利用EtOAc(40mL)稀釋該反應混合物，用水(20mL)洗滌兩次，有機層經MgSO4乾燥，過濾，然後蒸發，可提供粗產物。藉由以0至4% 2N甲醇氨含於DCM中之梯度洗脫的FCC來純化粗產物，可提供呈白色固體之所需物質(80mg，61.0%)。將單離的物質(79mg)溶解於DCM(2mL)中，然後添加在DCM中之甲磺酸(16.07mg，0.17mmol)。將該溶液蒸發至乾燥，可提供呈淺黃色固體之所需物質之甲磺酸鹽(97mg)。NMR光譜(甲磺酸鹽)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.40(1H,dd),1.55-1.92(6H,m),2.06-2.26(3H,m),2.31(3H,s),2.59-2.77(1H,m),2.82-3.03(2H,m),3.19-3.29(2H,m),3.38(2H,td),3.49(5H,s),3.84-3.95(1H,m),4.12(1H,dd),4.19 (1H,t),4.44(2H,t),4.76-5.07(1H,m),7.04(1H,dd),7.96(1H,d),8.11(1H,dt),8.26(1H,d),8.54(1H,s),8.95(1H,s),9.01(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=520.2
可如下所述製得7-氟-8-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮：中間物K4：7-氟-8-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
將8-溴-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(250mg，0.66mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(120mg，0.85mmol)及2M K2CO3(1mL，2.00mmol)懸浮於1,4-二噁烷(3mL)中，使其脫氣，然後添加[Pd-118](22mg，0.03mmol)。於氮氣下，將反應加熱至80℃持續1小時，然後讓其冷卻。利用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物，接著用水(2×25mL)、鹽水洗滌，有機相經MgSO4乾燥，過濾，然後在真空中濃縮。藉由以0至4% 2N甲醇氨含於DCM中之梯度洗脫的FCC來純化粗產物，可提供呈灰白色固體之所需物質(205mg，79%)。NMR光譜：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.71-1.87(2H,m),2.14(1H,d),2.57-2.76(1H,m),3.32-3.42(1H,m),3.49(3H,s),3.90(1H,d),4.06-4.16(1H,m),4.21(1H,t),4.79-5.1(1H,m),7.36-7.54(1H,m),7.97(1H,d),8.32(1H,d),8.37(1H,tt),8.62(1H,s),8.95(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=397。
先前已描述8-溴-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮之製法。
實例48
8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮甲磺酸鹽
將氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(103mg，0.13mmol)添加至在1,4-二噁烷(5mL)及水(2.5mL)中之3-[6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]氧基-N,N-二甲基丙-1-胺(468mg，1.44mmol)、8-溴-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(500mg，1.32mmol)及碳酸銫(1285mg，3.95mmol)。於80℃下，攪拌所得混合物3小時，然後讓其冷卻。利用EtOAc(100mL)稀釋反應混合物，用水(50mL)洗滌兩次，有機層經MgSO4乾燥，過濾，然後蒸發，可提供粗產物。藉由以0至4% 2N甲醇氨含於DCM中之梯度洗脫的FCC來純化粗產物，可提供呈白色固體之所需物質(130mg，19.87%)。該物質亦可藉由溶解於DCM中及利用1至1.1當量之甲磺酸處理，接著在真空中濃縮該混合物，然後利用Et2O濕磨殘餘物而呈甲磺酸鹽單離。NMR光譜(游離鹼)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.77(2H,t),1.89(2H,p),2.11(1H,d),2.16(6H,s),2.37(2H,t),2.54-2.72(1H,m),3.33-3.42(1H,m),3.49(3H,s),3.89(1H,d),4.08(1H,dd),4.23(1H,t),4.33(2H,t),4.85(1H,s),6.98(1H,dd),7.93(1H,d),8.11-8.24(1H,m),8.30(1H,d),8.93(1H,s)。NMR光譜(甲磺酸鹽)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.66-1.89(2H,m),2.04-2.26(3H,m),2.31(3H,s),2.59-2.7(1H,m),2.84(6H,d),3.22-3.43(3H,m),3.50(3H,s),3.88(1H,d),4.03-4.15(1H,m),4.22(1H,t),4.39(2H,t),4.85(1H,t),7.01(1H,d),7.96 (1H,d),8.17-8.26(1H,m),8.30(1H,d),8.96(1H,s),9.35(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=498。
以類似方式自適宜之中間物製得以下化合物。
實例49：NMR光譜(游離鹼)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.82-1.95(2H,m),2.16(6H,s),2.36(3H,t),2.52-2.59(1H,m),3.54(3H,s),3.87(1H,d),4.11(2H,dd),4.21(1H,d),4.31(2H,t),5.76(1H,s),6.94(1H,dd),7.81(1H,dt),8.13(1H,d),8.20(1H,dd),8.57(1H,d),8.94(1H,s)。NMR光譜(甲磺酸鹽)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.08-2.25(2H,m),2.31(3H,s),2.32-2.42(1H,m),2.52-2.59(1H,m),2.84(6H,s),3.2-3.28(2H,m),3.54(3H,s),3.8-3.97(1H,m),4.03-4.17(2H,m),4.22(1H,td),4.38(2H,t),5.64-5.97(1H,m),6.97(1H,d),7.82(1H,d),8.15(1H,d),8.25(1H,dd),8.59(1H,s),8.96(1H,s),9.35(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=466。
實例50：NMR光譜(游離鹼)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.89(2H,p),2.16(6H,s),2.36(3H,t),2.52-2.6(1H,m),3.54(3H,s),3.79-3.98(1H,m),4.04-4.18(2H,m),4.21(1H,td),4.31(2H,t),5.76(1H,d),6.94(1H,dd),7.81(1H,dt),8.13(1H,d),8.20(1H,dd),8.57(1H,d),8.94(1H,s)。NMR光譜(甲磺酸鹽)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.1-2.25(2H,m),2.33(3H,s),2.35-2.44(1H,m),2.53-2.61(1H,m),2.85(6H,d),3.26(2H,s),3.57(3H,s),3.81-3.98(1H,m),4.07-4.17(2H,m),4.19-4.29(1H,m),4.39(2H,t),5.71-5.9(1H,m),6.99(1H,d),7.91(1H,d),8.20(1H,d),8.27(1H,dd),8.65(1H,s),9.06(1H,s),9.40(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=466。
實例51：NMR光譜(游離鹼)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.79-1.95(4H,m),2.16(6H,s),2.37(2H,t),2.4-2.49(2H,m),3.07(2H,td),3.50(3H,s),4.32(2H,t),5.40(1H,p),6.95(1H,d),7.80(1H,d),8.11(1H,d),8.22(1H,dd),8.44(1H,s),8.90(1H,s)。NMR光譜(甲磺酸鹽)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.78-1.99(2H,m),2.08-2.23(2H,m),2.31(3H,s),2.38-2.48(2H,m),2.84(6H,s),3.01-3.14(2H,m),3.2-3.29(2H,m),3.51(3H,s),4.38(2H,t),5.28-5.58(1H,m),6.98(1H,d),7.83(1H,d),8.15(1H,d),8.23-8.39(1H,m),8.46(1H,s),8.94(1H,s),9.38(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=450。
實例52：NMR光譜(游離鹼)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.83-1.96(2H,m),2.16(6H,s),2.36(2H,t),3.53(3H,s),4.32(2H,t),5.01(2H,dd),5.25(2H,t),5.95-6.24(1H,m),6.94(1H,dd),7.82(1H,dt),8.13(1H,d),8.19(1H,dd),8.39(1H,s),8.95(1H,s)。NMR光譜(甲磺酸鹽)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.09-2.25(2H,m),2.32(3H,s),2.85(6H,s),3.22-3.29(2H,m),3.55(3H,s),4.39(2H,t),4.95-5.14(2H,m),5.26(2H,t),6.10(1H,p),6.98(1H,d),7.85(1H, d),8.17(1H,d),8.25(1H,dd),8.45(1H,s),9.01(1H,s),9.36(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=452。
直接製得用於此等實例中之3-[6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]氧基-N,N-二甲基丙-1-胺，再於100℃下以在1,4-二噁烷中之與DCM(1：1)(0.1當量)錯合之4,4,4',4'-5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(2當量)、乙酸鉀(3當量)及[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)處理3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)氧基-N,N-二甲基丙-1-胺(1當量)6小時使用。讓此混合物冷卻，然後直接用於接續之反應中。
先前已描述3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)氧基-N,N-二甲基丙-1-胺及所需溴中間物之製法。
實例53
7-氟-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
將3-(哌啶-1-基)丙-1-醇(0.053mL，0.35mmol)慢慢地添加至含氫化鈉(31.5mg，0.79mmol)之THF(7mL)漿液及於環境溫度下攪拌該溶液30分鐘。藉由針筒歷時1分鐘將在THF(3mL)中之7-氟-8-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-1-四氫哌喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(125mg，0.32mmol)添加至反應混合物及攪拌該反應24小時。利用水中止該反應，接著萃取至DCM中，分離有機相及於真空中濃縮。藉由以0至10% 1M甲醇氨含於DCM中之梯度洗脫的FCC來純化粗產物，及利用Et2O濕磨所得油，可提供呈白色固體之所需物質(92mg，56%)。NMR光譜：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.38-1.52(2H,m),1.61(4H,p),1.92(2H,dd),2.03(2H,dt),2.43(4H,s),2.47-2.58(2H,m),2.94(2H,d), 3.53-3.63(5H,m),4.22(2H,dd),4.42(2H,t),5.01(1H,s),6.89(1H,dd),7.85-7.96(2H,m),8.26(1H,s),8.44(1H,s),8.71(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=520。
以類似方式自適宜之中間物製得以下化合物。
*於環境溫度下攪拌該反應4小時，接著於45℃下攪拌2小時。該物質亦可藉由溶解於DCM中，利用甲磺酸(~1當量)處理及於真空中濃縮，然後利用Et2O濕磨殘餘物而呈甲磺酸鹽單離。
**於環境溫度下攪拌該反應4小時，接著於45℃下攪拌2小時。
***於r.t.下攪拌該反應4小時，接著於45℃下攪拌2小時。該物質亦可藉由溶解於DCM中，利用三氟乙酸(~1當量)處理及於真空中濃縮，然後利用Et2O濕磨殘餘物而呈三氟乙酸鹽單離。
****於50℃下攪拌該反應過夜。該物質亦可藉由溶解於DCM中，利用甲磺酸(~1當量)處理及於真空中濃縮而呈甲磺酸鹽單離。
*****於r.t.下攪拌該反應3天。
******於r.t.下攪拌該反應2小時。
實例54：NMR光譜(甲磺酸鹽)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.5-1.63(2H,m),1.7-1.98(7H,m),2.2-2.3(2H,m),2.45(2H,dtd),2.59-2.72(2H,m),2.82(3H,s),3.63(3H,s),3.79-3.87(1H,m),3.97(1H,td),4.19-4.33(2H,m),4.37-4.45(1H,m),4.46(2H,t),5.81-5.93(1H,m),6.87(1H,dd),7.84(1H,dd),8.05(1H,dd),8.23(1H,d),8.56(1H,dd),8.58(1H,d),8.74(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=488。
實例55：NMR光譜：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.36-1.51(2H,m),1.61(4H,p),2.02(2H,dt),2.44(5H,dtd),2.48-2.55(2H,m),2.59-2.71(1H,m),3.63(3H,s),3.98(1H,td),4.21-4.33(2H,m),4.41(3H,t),5.86(1H,qd),6.87(1H,dd),7.85(1H,dd),8.03(1H,dd),8.17-8.25(1H,m),8.5-8.59(2H,m),8.73(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=488。
實例56：NMR光譜(游離鹼)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.07(1H,s),1.45(2H,s),1.57-1.64(3H,m),1.99-2.06(2H,m),2.42(4H,s),2.47-2.54(2H,m),3.62(3H,s),4.41(2H,t),5.18-5.25(2H,m),5.37(2H,t),6.08-6.18(1H,m),6.87(1H,dd),7.87(1H,dd),7.97(1H,dd),8.24(1H,d),8.52-8.58(2H,m),8.75(1H,s)。NMR光譜(三氟乙酸鹽)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.6-1.78(4H,m),1.85(2H,d),2.14-2.23(2H,m),2.94(1H,s),3.2-3.28(2H,m),3.51(2H,d), 3.58(3H,s),4.44(2H,t),5.05-5.12(2H,m),5.28(2H,t),6.23-6.31(1H,m),7.02(1H,d),8.05-8.37(4H,m),8.60(1H,s),8.74(1H,d),9.17(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=474。
實例57：NMR光譜(游離鹼)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.45(2H,d),1.60(4H,p),1.86-2.12(4H,m),2.43(4H,s),2.47-2.63(4H,m),3.24(2H,pd),3.58(3H,s),4.42(2H,t),5.36(1H,p),6.89(1H,dd),7.77(1H,dd),7.90(1H,dd),8.21(1H,d),8.32(1H,d),8.51(1H,dd),8.69(1H,s)。NMR光譜(三氟乙酸鹽)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.42(2H,s),1.58-1.76(4H,m),1.82-1.97(4H,m),2.14-2.28(2H,m),2.93(2H,d),3.06-3.14(2H,m),3.21-3.29(2H,m),3.53(3H,s),4.44(2H,t),5.51-5.58(1H,m),6.99-7.05(1H,m),8.00(1H,d),8.17(1H,d),8.26(1H,d),8.27(1H,d),8.46(1H,s),8.71(1H,d),8.97(2H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=472。
實例58：NMR光譜(游離鹼)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.67-1.73(4H,m),1.86-1.99(4H,m),2.45-2.5(6H,m),2.57(2H,t),3.09(2H,pd),3.51(3H,s),4.39(2H,t),5.52(1H,p),6.99(1H,dd),7.92(1H,dd),8.12(1H,d),8.20(1H,dd),8.41(1H,d),8.67(1H,dd),8.88(1H,s)。NMR光譜(甲磺酸鹽)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.84-1.98(4H,m),2.01-2.1(2H,m),2.13-2.23(2H,m),2.32(3H,s),3.03-3.14(4H,m),3.28-3.36(4H,m),3.54(3H,s),3.58-3.67(2H,m),4.45(2H,t),5.52-5.63(1H,m),7.04(1H,dd),8.06(1H,d),8.19(1H,d),8.27(1H,dd),8.49(1H,s),8.71-8.74(1H,m),9.03(1H,s),9.50(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=458。
實例59：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.68-1.86(6H,m),1.95(2H,m),2.15(1H,m),2.51-2.75(7H,m),3.40(1H,m),3.49(3H,s),3.92(1H,m),4.15(2H,m),4.38(2H,m),4.97(1H,m), 6.98(1H,m),7.91-8.89(6.82H,m)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=488.3。
實例60：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.80(4H,m),2.10(3H,m),2.68(3H,m),3.35(5H,m),3.49(3H,m),3.92(1H,m),4.15(2H,m),4.33(2H,m),4.93(1H,m),6.98(1H,m),7.91-8.89(6.92H,m)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=474.2。
先前已描述為實例53至60所需之氟中間物或可如下所述自適宜之溴中間物製得：中間物F5：7-氟-8-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-1-四氫哌喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
將(6-氟吡啶-3-基)硼酸(0.445g，3.16mmol)、8-溴-7-氟-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(1g，2.63mmol)及2MK2CO3(3.95mL，7.89mmol)懸浮於二噁烷(3mL)及水(0.75mL)中。利用氮氣使該反應脫氣且接著添加二氯[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.086g，0.13mmol)及在微波反應器中將該反應加熱至80℃持續1小時。讓該混合物冷卻，利用水稀釋，然後藉由DCM(2×100mL)萃取。分離已合併的有機相及於真空中濃縮。藉由以0至10%甲醇氨含於DCM中之梯度洗脫的FCC來純化粗產物，可提供呈灰棕色固體之所需物質(0.92g，88%)。NMR光譜：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.90(2H,dd),2.69(2H,qt),3.49-3.59(5H,m),3.97-4.06(2H,m),5.08(1H,tt),7.38-7.45(1H,m),7.96(1H,d),8.34-8.42(2H,m),8.61-8.65(1H,m),8.95(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=397。
以類似方式製得以下氟中間物：
中間物V5：NMR光譜：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.34-2.45(1H,m),2.52-2.67(1H,m),3.55(3H,s),3.91(1H,td),4.13-4.23(2H,m),4.27(1H,td),5.76-5.92(1H,m),7.38(1H,dd),8.02(1H,dd),8.18(1H,d),8.49(1H,ddd),8.68(1H,d),8.77(1H,d),8.96(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=365。
中間物W5：NMR光譜：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.33-2.44(1H,m),2.53-2.67(1H,m),3.55(3H,s),3.91(1H,td),4.13-4.22(2H,m),4.27(1H,td),5.79-5.9(1H,m),7.3-7.41(1H,m),8.02(1H,dd),8.18(1H,d),8.49(1H,ddd),8.68(1H,d),8.77(1H,d),8.96(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=365。
中間物G5：NMR光譜：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 3.55(3H,s),5.07(2H,dd),5.28(2H,t),6.09-6.31(1H,m),7.29-7.43(1H,m),8.02(1H,dd),8.18(1H,d),8.49(1H,ddd),8.56(1H,d),8.77(1H,d), 8.97(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=351。
中間物X5：NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.77-2.01(2H,m),2.46(2H,ddt),3.09(2H,pd),3.51(3H,s),5.53(1H,p),7.32-7.44(1H,m),7.96(1H,dd),8.15(1H,d),8.43-8.54(2H,m),8.75(1H,d),8.91(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=349。
先前已描述為上述反應所需之溴中間物之製法。
實例61
8-[2-氟-6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
將含3-(吡咯啶-1-基)丙-1-醇(0.047g，0.36mmol)之THF(2mL)溶液慢慢地添加至經攪拌之含氫化鈉(0.038g，0.96mmol)之THF(2.0mL)懸浮液及於r.t.下攪拌所得懸浮液30分鐘。慢慢地添加含8-(2,6-二氟-3-吡啶基)-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(0.12g，0.34mmol)之DMF(2mL)溶液及攪拌該反應過夜。添加水及攪拌該混合物30分鐘，再藉由EtOAc(50mL)萃取。利用飽和鹽水(25mL)洗滌有機物，乾燥，然後蒸發，可提供粗產物。藉由以0至10%(1% NH3含於MeOH中)含於DCM中之梯度洗脫的FCC來純化粗產物，可提供呈白色固體之所需物質(0.005g，4%)。NMR光譜：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.8-0.92(1H,m),1.21-1.29(1H,m),1.88-1.97(2H,m),1.99-2.1(4H,m),2.23(1H,d),2.26-2.36(2H,m),2.77(1H,qd),2.9-3.16(4H,m),3.53-3.56(1H,m),3.57(3H,s),3.98-4.09(1H,m),4.12-4.21(1H,m),4.45(2H,t),4.53(1H,t),4.9-5.01(1H,m),6.80(1H,dd),7.75(1H,d),7.93(1H,dd),8.22(1H,d),8.42 (1H,s),8.71(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=506。
以下描述8-(2,6-二氟-3-吡啶基)-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮之製法： 中間物D5：8-(2,6-二氟-3-吡啶基)-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
將(2,6-二氟吡啶-3-基)硼酸(158mg，0.99mmol)及8-溴-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(300mg，0.83mmol)懸浮於二噁烷(8mL)及2M K2CO3(2.071mL，4.14mmol)中。利用氮氣使該混合物脫氣及添加二氯[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(27.0mg，0.04mmol)。在微波反應器中於80℃下加熱所得懸浮液1小時。利用EtOAc稀釋反應混合物，接著用水(20mL)、鹽水洗滌及有機相經MgSO4乾燥，過濾，然後在真空中濃縮。藉由以0至10% MeOH含於DCM中之梯度洗脫的FCC來純化粗產物，可提供呈棕色固體之所需物質(196mg，60%)。NMR光譜：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.82(2H,hept),2.15(1H,d),2.55-2.67(1H,m),3.36-3.44(1H,m),3.51(3H,s),3.92(1H,d),4.06-4.14(1H,m),4.29(1H,t),4.91(1H,ddd),7.42(1H,dd),7.85-7.91(1H,m),8.19(1H,d),8.47(1H,s),8.56(1H,dt),8.95(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=397。
先前已描述8-溴-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮之製法。
實例62及63
8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮及8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]- 3-吡啶基]-7-氟-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
將8-喹啉-7-氟-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮：8-溴-7-氟-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1：1混合物)(400mg，1.01mmol)、N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺(227mg，1.01mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(160mg，0.20mmol)懸浮於二噁烷(5mL)及水(0.5mL)之混合物中及添加Cs2CO3(661mg，2.03mmol)。在微波反應器中將該反應加熱至120℃持續1小時，然後讓其冷卻。將反應混合物蒸發至乾燥及再溶解於EtOAc(100mL)中，依序用水(2×20mL)洗滌，有機層經Na2SO4乾燥，過濾，然後蒸發，可提供粗產物。藉由製備型HPLC，使用水(含有0.03% NH3)及MeCN之極性漸減混合物作為洗脫劑來純化粗產物，可提供呈外消旋混合物之所需物質。藉由製備型對掌性-HPLC在Chiralpak IA管柱上等濃度地以在庚烷(經0.2%二乙胺改質)中之10%異丙醇作為洗脫劑來洗脫以遞送兩種分離的異構體，來純化該混合物。
實例62：異構體1(12mg)NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.73-1.85(1 H,m),1.84-1.96(2 H,m),2.09-2.26(9 H,s),2.35-2.50(4 H,m),3.21-3.26(3 H,s),3.45-3.58(3 H,s),4.05-4.14(1 H,m),4.33-4.42(2 H,m),5.45-5.56(1 H,m),6.97-7.04(1 H,m),7.90-7.98(1 H,m),8.01-8.09(1 H,m),8.26-8.33(1 H,m),8.48- 8.54(1 H,m),8.91-8.96(1 H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=494。
實例63：異構體2(12mg)NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.75-1.82(1H,m),1.85-1.97(2H,m),2.11-2.26(9H,s),2.37-2.50(4H,m),3.21-3.26(3H,s),3.46-3.56(3H,s),4.07-4.13(1H,m),4.33-4.42(2H,m),5.47-5.58(1H,m),6.97-7.04(1H,m),7.90-7.98(1H,m),8.01-8.09(1H,m),8.27-8.34(1H,m),8.49-8.54(1H,s),8.91-8.96(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=494。
於下文描述8-溴-7-氟-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮：8-溴-7-氟-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1：1混合物)之製法：中間物Y1：8-溴-7-氟-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮及8-溴-7-氟-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1：1混合物)
於r.t.下，攪拌在DCM(150mL)及水(100mL)中之8-溴-7-氟-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮：8-溴-7-氟-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1：1混合物)(2.8g，7.33mmol)、氫氧化鈉(440mg，11.00mmol)、溴化四丁銨(240mg，0.75mmol)及甲基碘(1.6g，11.27mmol)之混合物12小時。於真空中濃縮所得混合物及利用水濕磨殘餘物藉由過濾收集固體，然後乾燥，可提供呈白色固體之所需物質(2.5g，86%)。NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.76-1.86(1H,m),2.11-2.32(4H,m), 2.41-2.44(1H,m),3.27(3H,s),3.30(3H,s),4.12-4.15(1H,m),5.38-5.45(1H,m),7.96(1H,d),8.53(1H,d),8.94(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=394。
中間物Y2：8-溴-7-氟-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮及8-溴-7-氟-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1：1混合物)
於r.t.下，攪拌在DMA(20mL)中之6-溴-7-氟-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸：6-溴-7-氟-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸(1：1混合物)(2.9g，7.53mmol)及三乙胺(2.3g，22.73mmol)之混合物30分鐘。添加疊氮磷酸二苯酯(2.5g，9.09mmol)及於60℃下攪拌所得溶液2小時。讓該反應混合物冷卻及藉由過濾收集固體。在烘箱中於減壓下乾燥固體，可提供呈白色固體之所需物質(2.8g，97%)。NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.78-1.88(1H,m),2.11-2.31(4H,m),2.41-2.45(1H,m),3.27(3H,s),4.08-4.15(1H,m),5.34-5.39(1H,m),7.92(1H,d),8.51(1H,d),8.68(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=380。
中間物Y3：6-溴-7-氟-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸及6-溴-7-氟-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸(1：1混合物)
於r.t.下，攪拌在MeOH(15mL)及THF(15mL)中之6-溴-7-氟-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸乙酯：6-溴-7-氟-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸乙酯(1：1混合物)(3.4g，8.23mmol)及2N氫氧化鈉(12mL)之混合物12小時。利用1M HCl將溶液之pH調整至3及藉由過濾收集所得固體，然後乾燥，可提供呈白色固體之所需物質(2.9g，91%)。NMR光譜：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.61-1.71(2H,m),1.76-1.86(1H,m),1.92-2.03(1H,m),2.11-2.26(2H,m),3.21(3H,s),3.86-3.96(1H,m),4.56-4.64(1H,m),7.70(1H,d),8.56(1H,d),8.88(1H,s),13.31(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=383。
中間物Y4：6-溴-7-氟-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸乙酯及6-溴-7-氟-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸乙酯(1：1混合物)
於80℃下，攪拌在DMA(10mL)中之6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯(2g，6.01mmol)、鹽酸(1R,3R)-3-甲氧基環戊胺及鹽酸(1S,3S)-3-甲氧基環戊胺(1：1混合物)(1.4g，9.21mmol)及DIPEA(1.6g，12.38mmol)之混合物2小時。讓反應混合物冷卻及利用水濕磨殘餘物。藉由過濾收集固體，然後乾燥，可提供呈白色固體之所需物質(2.4g， 97%)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=411。
先前已描述6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯之製法。
實例64及65
1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮及1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
在0℃於氮氣下，攪拌在THF(10mL)中之3-(哌啶-1-基)丙-1-醇(175mg，1.22mmol)及NaH(122mg，3.06mmol)之混合物30分鐘，接著添加8-(6-氟-3-吡啶基)-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮：8-(6-氟-3-吡啶基)-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1：1混合物)(400mg，1.02mmol)。於r.t.下，攪拌所得混合物1小時，接著利用水(50mL)中止，藉由EtOAc(3×50mL)萃取，有機層經Na2SO4乾燥，過濾，然後蒸發，可提供黃色油。利用庚烷濕磨粗液體，可提供呈黃色固體之所需物質(呈異構體之混合物)(350mg，66.6%)。藉由製備型對掌性-HPLC於AD管柱上，以在己烷(經0.1%二乙胺改質)中之10%異丙醇作為洗脫劑洗脫來純化該外消旋混合物，及將包含分離的異構體之溶離份蒸發至乾燥。
實例64：異構體1(120mg)NMR光譜：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ 1.61-1.71(2H,m),1.76-1.86(1H,m),1.92-2.03(1H,m),2.11-2.26(2H,m),3.21(3H,s),3.86-3.96(1H,m),4.56-4.64(1H,m),7.70(1H,d),8.56(1H,d),8.88(1H,s),13.31(1H,s)。質譜： m/z(ES+)[M+H]+=516。
實例65：異構體2(120mg)NMR光譜：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ 1.53(2H,q),1.67(4H,p),1.89-2.14(3H,m),2.23-2.41(3H,m),2.47-2.71(8H,m),3.40(3H,s),3.58(3H,s),4.17-4.18(1H,m),4.41(2H,t),5.62(1H,p),6.94(1H,d),7.88(1H,d),8.02-8.17(2H,m),8.38(1H,d),8.51(1H,d),8.76(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=516。
以類似方式自8-(6-氟-3-吡啶基)-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮：8-(6-氟-3-吡啶基)-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1：1混合物)及適宜之醇製得以下化合物。
*於r.t.下攪拌該反應5小時。藉由製備型對掌性-HPLC，在AD管柱上以在己烷(經0.1%二乙胺改質)中之10%異丙醇作為洗脫劑洗脫來分離異構體。
實例66：異構體1(105mg)NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.91-2.05(5H,m),2.14-2.18(2H,m),2.22-2.46(3H,m),2.52-2.83(8H,m),3.39(3H,s),3.62(3H,s),4.20(1H,p),4.47(2H,t),5.62 (1H,q),6.91(1H,d),7.83(1H,d),7.94(1H,d),8.24(1H,d),8.36(1H,d),8.53(1H,d),8.73(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=502。
實例67：異構體2(105mg)NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.80-2.00(5H,m),2.12-2.18(2H,m),2.35-2.55(3H,m),2.63-2.83(8H,m),3.40(3H,s),3.62(3H,s),4.20(1H,t),4.47(2H,t),5.61(1H,p),6.91(1H,d),7.83(1H,d),7.94(1H,d),8.25(1H,d),8.36(1H,d),8.53(1H,d),8.73(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=502
於下文描述8-(6-氟-3-吡啶基)-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮：8-(6-氟-3-吡啶基)-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1：1混合物)之製法。
中間物O5：8-(6-氟-3-吡啶基)-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮及8-(6-氟-3-吡啶基)-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1：1混合物)
在微波反應器中將在二噁烷：水(10：1混合物)(16.5mL)中之8-溴-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮：8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1：1混合物)(1.5g，3.99mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(0.674g，4.78mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)(0.314g，0.40mmol)之混合物加熱至120℃持續45分鐘，接著讓其冷卻，然後於真空中濃縮。藉由以0至10% MeOH含於DCM中之梯度洗脫的FCC來純化粗產物，可提供呈黃色固體之所需物質(1.20g，77%)。NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.91-1.99(1H, m),2.21-2.36(3H,m),2.58-2.78(2H,m),3.38(3H,s),3.62(3H,s),4.15-4.17(1H,m),5.52-5.65(1H,m),7.12(1H,dd),7.83(1H,dd),8.13(1H,td),8.31(1H,d),8.40(1H,d),8.59(1H,d),8.76(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=393。
先前已描述8-溴-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮：8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1：1混合物)之製法。
實例68及69
8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮及8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
將氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(107mg，0.13mmol)添加至在1,4-二噁烷(10mL)及水(2.5mL)中之3-[6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]氧基-N,N-二甲基丙-1-胺(474mg，1.46mmol)、8-溴-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮：8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1：1混合物)(500mg，1.33mmol)及碳酸銫(1299mg，3.99mmol)。於80℃下，攪拌所得混合物5小時，接著讓其冷卻。藉由以5至50% MeOH含於水中之梯度洗脫的C18-FCC來純化粗產物，可提供所需物質(呈異構體之混合物)(350mg，53.4%)。藉由製備型對掌性HPLC在Chiralcel IC管柱上以異丙醇 洗脫來純化該外消旋混合物，及將包含分離的異構體之溶離份蒸發至乾燥。
實例68：異構體1(50mg)NMR光譜：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ 1.90-1.96(1H,m),2.12-2.13(2H,m),2.20-2.31(3H,m),2.47-2.50(1H,m),2.54(6H,s),2.68-2.70(1H,m),2.78-2.90(2H,m),3.36(3H,s),3.60(3H,s),4.17-4.18(1H,m),4.43(2H,t),5.55-5.67(1H,m),6.89(1H,d),7.80-7.91(1H,m),8.07-8.20(2H,m),8.48(1H,s),8.82(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=494。
實例69：異構體2(45mg)(包含0.38當量之二乙胺)NMR光譜：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ 1.93-1.95(1H,m),2.29-2.51(6H,m),2.60-2.77(2H,m),2.95(6H,s),3.36-3.38(4H,s),3.60(3H,s),4.17-4.18(1H,m),4.48(2H,t),5.62-5.63(1H,m),6.92(1H,d),7.85(1H,d),8.15-8.20(2H,m),8.48(1H,s),8.82(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=494。
先前已描述8-溴-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮：8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1：1混合物)之製法。
實例70及71
8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1R,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮及8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1S,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
將8-溴-7-氟-1-[(1R,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮：8-溴-7-氟-1-[(1S,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1：1混合物)(500mg，1.27mmol)、N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺(284mg，1.27mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(200mg，0.25mmol)懸浮於二噁烷：水(10：1混合物，20mL)之混合物中及添加Cs2CO3(826mg，2.54mmol)。在微波反應器中將該反應加熱至120℃持續1小時，然後讓其冷卻。將反應混合物蒸發至乾燥及再溶解於EtOAc(100mL)中，依序用水(2×20mL)洗滌，有機層經Na2SO4乾燥，過濾，然後蒸發，可提供粗產物。藉由使用水(含有0.03% NH3)及MeCN之極性漸減混合物作為洗脫劑的製備型HPLC來純化粗產物，可提供呈外消旋混合物之所需物質。藉由製備型對掌性-HPLC於Chiralpak IA管柱上等濃度地以在庚烷(經0.2%二乙胺改質)中之10% IPA作為洗脫劑來洗脫以遞送這兩種分離的異構體，來純化該混合物。
實例70：異構體1(250mg)NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.83-2.06(5H,m),2.14-2.19(6H,s),2.26-2.51(5H,m),3.02-3.07(3H,s),3.47-3.64(3H,s),3.86-3.96(1H,m),4.33-4.41(2H,m),5.26-5.40(1H,m),6.94-7.01(1H,d),7.89-7.97(1H,d),7.98-8.06(1H,m),8.39-8.49(2H,m),8.92-8.97(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=494。
實例71：異構體2(250mg)NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.83-2.08(5 H,m),2.13-2.18(5 H,s),2.24-2.56(4 H,m),3.02-3.07(3 H,s),3.50-3.55(3 H,s),3.85-3.96(1 H,m),4.33-4.41(2 H,m),5.25-5.39(1 H,m),6.94-7.01(1 H,m),7.87-7.95(1 H,m),7.97-8.05(1 H,m),8.35-8.50(2 H,m),8.91-8.96(1 H,s)。 質譜：m/z(ES+)[M+H]+=494。
於下文描述8-溴-7-氟-1-[(1R,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮及8-溴-7-氟-1-[(1S,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1：1混合物)之製法： 中間物Z1：8-溴-7-氟-1-[(1R,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮及8-溴-7-氟-1-[(1S,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1：1混合物)
在-20℃於氮氣下，將在DMF(10mL)中之NaH(0.213g，8.88mmol)逐滴添加至8-溴-7-氟-1-[(1R,3S)-3-羥基環戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮：8-溴-7-氟-1-[(1S,3R)-3-羥基環戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1：1混合物)(1.3g，3.55mmol)及於0℃下攪拌所得混合物30分鐘。在-20℃於氮氣下，將甲基碘(0.444mL，7.10mmol)逐滴添加至該混合物及於r.t.下攪拌所得混合物16小時。將反應混合物傾倒至水(20mL)中，過濾固體，然後乾燥，可提供呈棕色固體之所需物質(1.30g，93%)。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.96-2.02(3H,t),2.22-2.51(3H,m),3.30-3.32(3H,s),3.97(1H,m),5.26-5.31(1H,m),7.89-7.52(1H,d),8.74(1H,d),8.93(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=396。
中間物Z2：8-溴-7-氟-1-[(1R,3S)-3-羥基環戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮及8-溴-7-氟-1-[(1S,3R)-3-羥基環戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1：1混合物)
攪拌在DMF(10mL)中之三乙胺(2.105mL，15.10mmol)及6-溴-7-氟-4-[[(1R,3S)-3-羥基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸：6-溴-7-氟-4-[[(1S,3R)-3-羥基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸(1：1混合物)(2g，5.03mmol)之混合物1小時。添加疊氮磷酸二苯酯(1.663g，6.04mmol)及於60℃下攪拌所得溶液過夜。將反應混合物傾倒至水中，藉由過濾收集固體，然後乾燥，可提供呈黃色固體之所需物質(1.3g，71%)。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.88(2H,dt),1.97-2.10(1H,m),2.17(1H,m),2.38(2H,m),4.23-4.30(1H,m),5.27(1H,m),7.88(1H,m),8.69(1H,s),8.80(1H,d),11.77(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=366。
中間物Z3：6-溴-7-氟-4-[[(1R,3S)-3-羥基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸及6-溴-7-氟-4-[[(1S,3R)-3-羥基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸(1：1混合物)
於60℃下，攪拌在THF(10mL)及水(5mL)中之6-溴-7-氟-4-[[(1R,3S)-3-羥基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸乙酯：6-溴-7-氟-4-[[(1S,3R)-3-羥基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸乙酯(1：1混合物)(3g，7.55mmol)及氫氧化鈉(0.604g，15.10mmol)之混合物16小時。在真空中移除有機物及利用2M HCl將所得混合物之pH調整6至7。藉由過濾收集所得固 體，然後乾燥，可提供呈灰色固體之所需物質(2.0g，72%)。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.68-1.82(3H,m),1.90-1.98(1H,m),2.26(2H,m),2.51(4H,s),4.26(1H,s),4.68(1H,s),7.86(1H,d),8.62(1H,d),8.93(1H,s),10.95(1H,s)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=369。
中間物Z4：6-溴-7-氟-4-[[(1R,3S)-3-羥基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸乙酯及6-溴-7-氟-4-[[(1S,3R)-3-羥基環戊基]胺基]喹啉-3-羧酸乙酯(1：1混合物)
於氮氣下，將DIPEA(3.94mL，22.55mmol)添加至在DMA(20mL)中之鹽酸順-3-胺基環戊醇(1.49g，10.83mmol)及6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯(3g，9.02mmol)之混合物及於100℃下攪拌所得混合物6小時。將反應混合物傾倒至水(50mL)中及過濾出固體，然後乾燥，可提供呈棕色油之所需物質(3.0g，84%)。NMR光譜：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.35(3H,t),1.67(1H,d),1.72-1.79(2H,m),1.81-1.92(1H,m),1.96(3H,s),2.19(2H,ddt),2.79(3H,s),2.95(3H,s),3.08(1H,d),4.23(1H,s),4.33(2H,q),4.45(1H,s),4.83(1H,s),7.69(1H,dd),8.52(1H,d),8.85(1H,s),9.25(1H,d)。質譜：m/z(ES+)[M+H]+=397。
先前已描述6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯之製法。
生物學分析
使用以下分析來測量本發明之化合物之效應：a)ATM細胞效價分析；b)PI3K細胞效價分析；c)mTOR細胞效價分析；d)ATR細胞效價分 析；e)小鼠異種移植模型。在該等分析之描述中，一般而言：
i.已使用以下縮寫：4NQO=4-硝基喹啉N-氧化物；Ab=抗體；BSA=牛血清白蛋白；CO2=二氧化碳；DMEM=杜貝卡氏改良依格培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)；DMSO=二甲亞碸；EDTA=乙二胺四乙酸；EGTA=乙二醇四乙酸；ELISA=酶聯免疫吸附分析；EMEM=依格氏最低必需培養基(Eagle's Minimal Essential Medium)；FBS=胎牛血清；h=小時；HRP=辣根過氧化物酶；i.p.=腹膜內；PBS=磷酸鹽緩衝鹽水；PBST=磷酸鹽緩衝鹽水/吐溫(Tween)；TRIS=叁(羥甲基)胺基甲烷；MTS試劑：[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓，內鹽、及電子偶合試劑(甲磺酸吩嗪)PMS；s.c.皮下。
ii.使用Genedata智慧型擬合模型來計算IC50值。IC50值係測試化合物抑制50%生物活性時之濃度。
分析a)：ATM細胞效價
基本原理：細胞照射引起DNA雙股斷裂及絲胺酸1981之快速分子間自體磷酸化，其導致二聚物解離並引發細胞ATM激酶活性。細胞中的大多數ATM分子在低至0.5Gy之照射劑量之後於此位點上快速地磷酸化，及在細胞中僅引入極少DNA雙股斷裂之後，可檢測到磷酸化特異性抗體之結合。
pATM分析之基本原理係識別細胞中ATM之抑制劑。以測試化合物培養HT29細胞1小時，再進行X射線照射。1小時後，細胞經固定及染色而用於pATM(Ser1981)。在陣列掃描成像平臺上讀取熒光。
方法詳細內容：以3500個細胞/孔之密度將HT29細胞(ECACC #85061109)接種於384孔分析板(Costar #3712)之包含1% L麩醯胺酸及10% FBS之40μl EMEM培養基中及讓其附著過夜。藉由聲學施配將以下初期式(I)化合物(含於100% DMSO中)添加至分析板。在37℃及5% CO2下培養1小時後，使用相當於~600cGy之X-RAD 320儀器(PXi)照射該等板(一次多達6塊)。將該等板返送至培養箱再培養1小時。接著藉由添加20μl含3.7%甲醛之PBS溶液來固定該等細胞及於r.t.下培養20分鐘，再使用50μl/孔PBS利用Biotek EL405板清洗機洗滌。接著添加20μl在PBS中之0.1% Triton X100及於r.t.下培養20分鐘，以使細胞透化。然後，使用50μl/孔PBS利用Biotek EL405板清洗機洗滌該等板一次。
將磷酸化-ATM Ser1981抗體(Millipore #MAB3806)在包含0.05%聚山梨醇酯/吐溫及3% BSA之PBS中稀釋10000倍及取20μl添加至各孔，然後於r.t.下培養過夜。第二天早上，使用50μl/孔PBS利用Biotek EL405板清洗機洗滌板三次，且接著添加20μl二級Ab溶液，該溶液包含在含0.05%聚山梨醇酯/吐溫及3% BSA之PBS中稀釋500倍的Alexa Fluor® 488山羊抗兔IgG(Life Technologies，A11001)及0.002mg/ml Hoeschst染料(Life technologies #H-3570)。於r.t.下培養1小時後，使用50μl/孔PBS利用Biotek EL405板清洗機洗滌該等板三次，及密封該等板並保存於4℃的PBS中直至讀數。利用ArrayScan VTI儀器，使用具有10X物鏡之XF53濾波器讀取該等板。使用2-雷射設置以分析經Hoeschst染色之細胞核(405nm)及pSer1981之二級抗體染色(488nm)。
分析法b)：ATR細胞效價
基本原理：ATR係PI 3-激酶相關激酶，其回應於DNA損傷或複製阻斷而使多種底物在絲胺酸或蘇胺酸殘基上磷酸化。Chk1(一種ATR之下游蛋白質激酶)在DNA損傷檢查點控制方面發揮重要作用。Chk1之活化涉及Ser317及Ser345之磷酸化(Ser345被認為是藉由ATR磷酸化/活化之優先標靶)。此係一種測量ATR激酶之抑制的基於細胞之分析，其藉由在 利用式(I)化合物及UV擬似物4NQO(Sigma #N8141)處理之後，測量HT29細胞中Chk1(Ser 345)之磷酸化之減低來確定。
方法詳細內容：以6000個細胞/孔之密度將HT29細胞(ECACC #85061109)接種於384孔分析板(Costar #3712)之包含1% L麩醯胺酸及10% FBS之40μl EMEM培養基中及讓其附著過夜。藉由聲學施配將以下初期式(I)化合物(含於100% DMSO中)添加至分析板。於37℃及5% CO2下培養1小時後，藉由聲學施配將40nl在100% DMSO中之3mM 4NQO添加至所有孔，但最少數量對照孔除外，留下其未經4NQO處理以產生零回應對照。將該等板返送至培養箱再培養1小時。接著藉由添加20μl在PBS溶液中之3.7%甲醛固定該等細胞及於r.t.下培養20分鐘。接著添加20μl在PBS中之0.1% Triton X100及於r.t.下培養10分鐘以使細胞透化。然後，使用50μl/孔PBS，利用Biotek EL405板清洗機洗滌該等板一次。
將磷酸化-Chk1 Ser 345抗體(Cell Signalling Technology #2348)在包含0.05%聚山梨醇酯/吐溫之PBS中稀釋150倍及取15μl添加至各孔，然後於r.t.下培養過夜。第二天早上，使用50μl/孔PBS，利用Biotek EL405板清洗機洗滌板三次，且接著添加20μl二級Ab溶液，該溶液包含在PBST中稀釋500倍的Alexa Fluor 488山羊抗兔IgG(Molecular Probes#A-11008)及0.002mg/ml Hoeschst染料(Molecular Probes#H-3570)之。於r.t.下培養2小時後，使用50μl/孔PBS利用Biotek EL405板清洗機洗滌該等板三次，且接著用黑色板密封件密封直至讀數。利用ArrayScan VTI儀器使用具有10X物鏡之XF53濾波器讀取該等板。使用2-雷射設置以分析經Hoeschst染色之細胞核(405nm)及pChk1之二級抗體染色(488nm)。
分析c)：PI3K細胞效價
基本原理：使用此分析以測定細胞中PI3K-α之抑制作用。PDK1經確定為蛋白質激酶B之上游活化環激酶(Akt1)，其係PKB之活化所不可或缺的。脂質激酶磷酸肌醇3激酶(PI3K)之活化對於藉由PDK1活化PKB而言至關重要。
於配位體刺激受體酪胺酸激酶後，PI3K被活化，此將PIP2轉化為PIP3，其經PDK1之PH域結合而致PDK1募集至質膜，於該質膜處其在活化環中之Thr308處將AKT磷酸化。
此基於細胞之作用模式分析之目標在於識別藉由抑制PI3K活性來抑制PDK活性或募集PDK1至膜之化合物。在利用化合物處理2小時後BT474c細胞中磷酸化-Akt(T308)之磷酸化係PDK1之直接量度及PI3K活性之間接量度。
方法詳細內容：以5600個細胞/孔之密度將BT474細胞(人乳導管癌，ATCC HTB-20)接種於黑色384孔板(Costar,#3712)之包含10% FBS及1%麩胺醯胺之DMEM中及讓其附著過夜。
第二天早上，藉由聲學施配將化合物(含於100% DMSO中)添加至分析板。於37℃及5% CO2下培養2小時後，吸清培養基及使用包含25mM Tris、3mM EDTA、3mM EGTA、50mM氟化鈉、2mM原釩酸鈉、0.27M蔗糖、10mM β-甘油磷酸酯、5mM焦磷酸鈉、0.5% Triton X-100及完整蛋白酶抑制劑混合物錠劑(Roche #04 693 116 001，每50ml裂解緩衝液使用1片錠劑)之緩衝液將該等細胞裂解。
於20分鐘後，將細胞溶胞物轉移至已預塗覆在PBS緩衝液中之抗總-AKT抗體之ELISA板(Greiner # 781077)中及利用在包含0.05%吐溫20之PBS中之1% BSA阻斷非特異性結合。於4℃下培養該等板過夜。第二天，利用包含0.05%吐溫20之PBS緩衝液洗滌該等板及進一步利 用小鼠單株抗磷酸化AKT T308培養2小時。再次如上所述洗滌該等板，再添加與馬抗小鼠HRP共軛之二級抗體。於r.t.下培養2小時後，洗滌該等板及添加QuantaBlu底物處理溶液(Thermo Scientific #15169，依照提供者使用說明製得)至各孔。於60分鐘後藉由添加終止溶液至孔來終止已形成的熒光產物。利用Tecan Safire板讀取儀分別使用325nm激發及420nm發射波長來讀取該等板。除了有指出之處外，包含於來自Cell Signalling之路徑掃描磷酸化AKT(Thr308)夾層ELISA套組(#7144)中之試劑用於此ELISA分析中。
分析d)：mTOR細胞效價
基本原理：使用此分析以測定細胞中mTOR之抑制作用。使用Acumen探測器之基於磷酸化-AKT細胞之作用機制分析之目標在於識別PI3Kα或mTOR-Rictor(mTOR之對對雷帕黴素不敏感伴侶)中任一者之抑制劑。此係藉由在經化合物處理後MDA-MB-468細胞中之Akt蛋白質在Ser473處(AKT係位於信號轉導路徑中之PI3Kα之下游)之磷酸化之任何減低來測定。
方法詳細內容：以1500個細胞/孔將MDA-MB-468細胞(人乳癌#ATCC HTB 132)接種於Greiner 384孔黑色平底板之40μl包含10% FBS及1%麩胺醯胺之DMEM中。在37℃培養箱中培養該等細胞板18小時，再利用聲學施配加料在100% DMSO中之式(I)化合物。在12點濃度範圍中加料化合物形成隨機板圖譜。藉由加料100% DMSO(最大信號)或添加完全消除pAKT信號之參考化合物(一種PI3K-β抑制劑)(最小對照)中任一方式，來產生對照孔。於37℃下培養該等板2小時，接著藉由添加10μl 3.7%甲醛溶液來固定該等細胞。於30分鐘後，使用PBS利用Tecan PW384板清洗機來洗滌該等板。阻斷該等孔及及藉由添加40μl包含0.5%吐 溫20及1% MarvelTM(乾乳粉)之PBS使該等細胞透化及於r.t.下培養60分鐘。利用包含0.5%(v/v)吐溫20之PBS及20μl在相同PBS-吐溫+1% MarvelTM中之兔抗磷酸化AKT Ser473(Cell Signalling Technologies，#3787)洗滌該等板及於4℃下培養過夜。
利用PBS+0.05%吐溫20使用Tecan PW384洗滌該等板3次。添加20μl之於包含1% MarvelTM之PBS+0.05%吐溫20中稀釋之二級抗體Alexa Fluor 488抗兔(Molecular Probes，#A11008)至各孔及於r.t.下培養1小時。如前述洗滌該等板三次，接著添加20μl PBS至各孔及利用黑色板密封件密封該等板。
儘可能快地在Acumen板讀取器上讀取該等板，在利用488nm雷射激發後測量綠色熒光。使用此系統，產生出IC50值及藉由對照孔來判定板品質。每次運行參考化合物以監測分析性能。
分析e)：小鼠異種移植模型
伊立替康組合
對雄性裸小鼠s.c.移植SW620細胞(ATCC-CCL-227)以測定ATM抑制劑之活體內抗腫瘤活性。於動物左側腹上s.c.注射在50%基質膠(BD Bioscience)中之1×106個細胞。在腫瘤達到~200至300mm3體積時將動物隨機分為10至15隻組及開始處理。動物接受3週化合物處理週期。每週一次藉由i.p.投與該等動物伊立替康且接著在投與伊立替康24小時後動物每天一次以經口途徑接受式(I)化合物投與連續3天。每週兩次藉由測徑規量測腫瘤及利用橢圓公式(π/6×寬×寬×長)計算得腫瘤體積。在7.5% DMSO/92.5%注射用水溶液中調配伊立替康。在10% DMSO/90% Captisol(30%w/v)溶液中調配式(I)化合物。Captisol源自於適於活體內使用及調配之Cydex Pharmaceuticals(商標)β-環糊精。
奧拉帕利組合
對雌性裸小鼠s.c.移植衍生自HBCx-10患者之腫瘤片段以測定 ATM抑制劑之活體內抗腫瘤活性。自患者獲得各種組織學源性的人腫瘤樣品及經建立為在免疫缺乏小鼠中可移植之異種移植物。
相同繼代之腫瘤經皮下移植至5至10隻小鼠上。當在此等腫瘤達到1000至2000mm3時，藉由頸椎脫臼法殺死施體小鼠，無菌地切除腫瘤並切割且切成測量約20mm3的片段及轉移於培養基中，再移植。麻醉小鼠及在肩胛間區域層級上切開皮膚，及將20mm3腫瘤片段置於皮下組織中。
在腫瘤達到~62.5至196mm3體積時，將動物隨機分為10至12隻組及開始處理。動物接受8週化合物處理週期。對動物一週7天經口投與奧拉帕利，且接著在投與奧拉帕利前1小時動物每天一次以經口途徑接受式(I)化合物投與連續3天。每週兩次藉由測徑規量測腫瘤及使用利用公式[長×寬2]/2所計算得的腫瘤體積，其中長及寬分別係腫瘤之最長及最短直徑。在10%(w/v)DMSO/10%(w/v)HP-b-CD(Kleptose)、80%注射用水溶液中調配奧拉帕利。在10% DMSO/90% Captisol(30%w/v)溶液中調配式(I)化合物。Captisol源自於適於活體內使用及調配之Cydex Pharmaceuticals(商標)β-環糊精。
分析e)中測試實例1及2之結果顯示於圖3、4及5中。「Q7D」意指每週給藥一次。「Q1D」係每天給藥一次。
表2顯示在分析a)、b)、c)、及d)中測試實例之結果。對給定實例進行多次重複測試之情況下，所報告的結果係幾何平均值。
表3顯示在測試a)、b)、c)、及d)中CN102399218A及CN102372711A之某些化合物之比較數據。對給定化合物進行多次重複測試之情況下，所報告的結果係幾何平均值。
表3：在分析a)至d)中CN102399218A及CN102372711A之某些化合物之效價數據

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中：Q係環丁基或環戊基環，其等各自視需要經一個羥基或甲氧基取代，或Q係氧雜丁環基、四氫呋喃基或氧雜環己基環，其等各自視需要經一個甲基取代；R1係甲基；R2係氫或甲基；或R1與R2共同形成吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基環；R3係氫或氟；R4係氫或甲基；及R5係氫或氟。
  2. 如請求項1之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係環丁基、1-甲氧基-環丁-3-基、1-氫-環丁-3-基、3-甲氧基環戊-1-基、氧雜丁環-3-基、四氫呋喃-3-基、氧雜環己-3-基、氧雜環己-4-基或4-甲基氧雜環己-4-基。
  3. 如請求項1之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係1-甲氧基-環丁-3-基、1-羥基-環丁-3-基或氧雜環己-4-基。
  4. 如請求項1或請求項2之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係甲基及R2係氫或甲基。
  5. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R3及R5均為氫。
  6. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R4係甲基。
  7. 如請求項1之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中：Q係1-甲氧基-環丁-3-基、1-羥基-環丁-3-基、3-甲氧基環戊-1-基、氧雜丁環-3-基、氧雜環己-3-基、氧雜環己-4-基或4-甲基氧雜環己-4-基；R1係甲基；R2係氫或甲基；或R1與R2共同形成吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基環；R3係氫或氟；R4係氫或甲基；及R5係氫或氟。
  8. 如請求項1之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(4-甲基氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜丁環-3-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順-3-羥基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(4-甲基氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(氧雜丁環-3-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(氧雜環己-4-基)-3H-咪唑[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(吖丁啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-1-(順-3-羥基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(3-順-羥基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-7-氟-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；7-氟-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；7-氟-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；7-氟-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-[(3R)-氧雜環己-3-基]-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(吖丁啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；1-(順-3-甲氧基環丁基)-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(氧雜環己-4-基)-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(吖丁啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(吖丁啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-(3-甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(氧雜環己-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-(3-甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(3S)-氧雜環己-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；及1-(順-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-甲胺基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-[3-(甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-環丁基-8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；7-氟-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-環丁基-8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-1-(氧雜丁環-3-基)咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；7-氟-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(氧雜丁環-3-基)-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-環丁基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-環丁基-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(吖丁啶-1-基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[2-氟-6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1R,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；及 8-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1S,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
  9. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
  10. 如請求項1至8中任一項之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療。
  11. 如請求項1至8中任一項之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療癌症。
  12. 如請求項1至8中任一項之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係如請求項11用於治療癌症，其中該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與放射治療組合投與。
  13. 如請求項1至8中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係如請求項11用於治療癌症，其中該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與至少一種選自由順鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑、伐柔比星(valrubicin)、伊達比星(idarubicin)、多柔比星(doxorubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、伊立替康(irinotecan)、拓撲替康(topotecan)、胺柔比星(amrubicin)、表柔比星(epirubicin)、依託泊苷(etoposide)、絲裂黴素(mitomycin)、苯達莫司汀(bendamustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、卡莫司汀(carmustine)、美法侖(melphalan)、博萊黴素(bleomycin)、奧拉帕利(olaparib)、MEDI4736、AZD1775及AZD6738組成之群之其他抗腫瘤藥物組合投與。
  14. 一種如請求項1至8中任一項之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療癌症之藥物。
  15. 一種治療需要此種治療的溫血動物之癌症之方法，該方法包括投與該溫血動物治療有效量之如請求項1至8中任一項之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
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