JP2017514877A

JP2017514877A - イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン化合物および癌の処置におけるそれらの使用

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Publication number: JP2017514877A
Application number: JP2016567002A
Authority: JP
Inventors: ベルナール・クリストフ・バルラーム; カート・ゴードン・パイク
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2014-05-08
Filing date: 2015-05-05
Publication date: 2017-06-08
Anticipated expiration: 2035-05-05
Also published as: MA39960A; NI201600166A; EA201692095A1; MX2016014639A; CA2946459C; PT3140303T; PH12016502168A1; PL3140303T3; US20180134699A1; LT3140303T; CN106255692A; AP2016009532A0; KR102013021B1; ES2670416T3; CY1120248T1; EP3140303A1; CR20160523A; DOP2016000281A; US9822111B2; BR112016025153A2

Abstract

本明細書は、概して、式（Ｉ）：

（式中、Ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は本明細書で定義された意味のいずれかを有する）で示される化合物およびその医薬上許容される塩に関する。本明細書は、また、該化合物およびその塩の、癌を包含するＡＴＭキナーゼ媒介疾患の治療または予防に使用に関する。本明細書は、さらに、イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン化合物およびその医薬上許容される塩の化合物の結晶形態；該化合物および塩を含む医薬組成物；該化合物および塩を含むキット；該化合物および塩の製造方法；該化合物および塩の製造に有用な中間体；該化合物および塩を用いる、癌を包含するＡＴＭキナーゼ媒介疾患の治療方法に関する。

Description

本明細書は、一般的に置換イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン化合物およびそれらの医薬上許容される塩に関する。これらの化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、血管拡張性失調症変異（「ＡＴＭ」）キナーゼを選択的に調節し、したがって、本明細書は、また、癌を含むＡＴＭキナーゼ媒介疾患を処置または予防するための当該化合物およびそれらの塩の使用に関する。また、本明細書は、置換イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン化合物およびそれらの医薬上許容される塩の結晶形態；当該化合物およびそれらの塩を含む医薬組成物；当該化合物およびそれらの塩を含むキット；当該化合物およびそれらの塩の製造方法；当該化合物およびそれらの塩の製造に有用な中間体；ならびに当該化合物およびそれらの塩を用いる、癌を含むＡＴＭキナーゼ媒介疾患を処置する方法に関する。

ＡＴＭキナーゼは、毛細血管拡張性運動失調症における変異した遺伝子の産生として最初に同定されたセリンスレオニンキナーゼである。毛細血管拡張性運動失調症は、ヒトの染色体１１ｑ２２−２３に位置し、ＡＴＭキナーゼ活性および機能を調節するＦＲＡＰ−ＡＴＭ−ＴＲＲＡＰおよびＦＡＴＣドメインと隣接しているホスファチジルイノシトール（「ＰＩ」）３−キナーゼ様セリン／スレオニンキナーゼドメインの存在によって特徴付けられる約３５０ｋＤａの大きなタンパク質をコードする。ＡＴＭキナーゼは、二本鎖切断によって誘発されるＤＮＡ損傷応答の主役であると同定されている。それは、主に、ＤＮＡ損傷後に細胞完全性を維持するために、Ｓ／Ｇ２／Ｍ細胞周期遷移において、崩壊した複製フォークにて、細胞周期チェックポイント、クロマチン修飾、ＨＲ修復および生存促進シグナル伝達カスケードを開始する働きをする（Lavin, 2008）。

ＡＴＭキナーゼシグナル伝達は、２つのカテゴリーに大別され得る：二本鎖切断からＭｒｅ１１−Ｒａｄ５０−ＮＢＳ１複合体と一緒にシグナル伝達し、ＤＮＡ損傷チェックポイントを活性化する標準経路と、他の形態の細胞ストレスによって活性化される活性化のいくつかの非標準モード（Cremona et al., 2013）。

ＡＴＭキナーゼは、二本鎖切断に応答して急速かつ頑強に活性化され、８００種類を超える基質をリン酸化することができると報告されており（Matsuoka et al., 2007）、複数のストレス反応経路を調整する（Kurz and Lees Miller, 2004）。ＡＴＭキナーゼは、主に、不活性なホモダイマー形態の細胞の核内に存在するが、ＤＮＡ二本鎖切断を感知するとＳｅｒ１９８１上で自体自己リン酸化し（標準経路）、完全なキナーゼ活性を持つモノマーへの解離を引き起こす（Bakkenist et al., 2003）。これは、重大な活性化事象であり、したがって、ＡＴＭホスホ−Ｓｅｒ１９８１は、腫瘍経路依存性に関する直接的な薬力学的バイオマーカーおよび患者選別バイオマーカーの両方である。

ＡＴＭキナーゼは、電離放射線およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（ドキソルビシン、エトポシド）のような一般的な抗癌処置によって引き起こされる直接的二本鎖切断に応答するが、複製の間に一本鎖切断から二本鎖切断への転換を経由してトポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカンおよびトポテカン）にも応答する。ＡＴＭキナーゼ阻害剤は、これらの剤の活性を増強することができ、その結果、ＡＴＭキナーゼ阻害剤は、例えば既存療法の合理的な併用相手として、癌の処置に有用であると考えられる。

特許文献１には、ＰＩ３−キナーゼαおよび哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（「ｍＴＯＲ」）キナーゼの二重阻害剤であることが記載されているある種のイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン化合物が記載されている。特許文献１に記載されている化合物には、以下のものがある：

特許文献２には、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤であることが記載されているある種のイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン化合物が記載されている。特許文献２に記載されている化合物には、以下のものがある：

特許文献１および特許文献２のこれら化合物は、ＰＩ３−キナーゼαに対して、場合によってはｍＴＯＲキナーゼに対して、活性を有することが記載されているが、ＡＴＭキナーゼのような別のキナーゼ酵素に対してより有効な新たな化合物の開発が依然として必要とされている。さらに、非常に選択的な方法で（すなわち、他の生物学的標的よりも効果的にＡＴＭを調節することによって）ＡＴＭキナーゼのようなある種のキナーゼ酵素に対して作用する新たな化合物が必要とされている。

本明細書の他の部分で（例えば、実験セクションに記載の細胞ベースのアッセイにて）示されているとおり、本明細書の化合物は、一般に、非常に強力なＡＴＭキナーゼ阻害活性を有するが、ＰＩ３−キナーゼα、ｍＴＯＲキナーゼおよび毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連タンパク質（「ＡＴＲ］）キナーゼのような他のチロシンキナーゼ酵素に対する活性ははるかに低い。このように、本明細書の化合物は、ＡＴＭキナーゼを阻害するだけではなく、ＡＴＭキナーゼの高選択的阻害剤であると考えられる。

本明細書の化合物は、それらの高選択的な性質の結果、特に、ＡＴＭキナーゼが関与する疾患の処置（例えば、癌の処置）においてであって、ＰＩ３−キナーゼα、ｍＴＯＲキナーゼおよびＡＴＲキナーゼのクラスのような他のチロシンキナーゼ酵素の阻害に起因して生じる可能性があるオフターゲット効果または毒性を最小限にすることが望まれる場合に有用であると考えられる。

中国特許出願公開第１０２３７２７１１号明細書中国特許出願公開第１０２３９９２１８号明細書

すなわち、本明細書は、部分的に、式（Ｉ）：
［式中、
Ｑは、１個のヒドロキシ基またはメトキシ基によって置換されていてもよい、シクロブチル環またはシクロペンチル環であるか、またはＱは、１個のメチル基によって置換されていてもよい、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはオキサニル環であり；
Ｒ¹は、メチルであり；
Ｒ²は、水素またはメチルであるか；またはＲ¹およびＲ²は一緒になってアゼチジニル環、ピロリジニル環またはピペリジニル環を形成し；
Ｒ³は、水素またはフルオロであり；
Ｒ⁴は、水素またはメチルであり；
Ｒ⁵は、水素またはフルオである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を記載する。

本明細書は、部分的に、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、少なくとも１種類の医薬上許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物を記載する。

本明細書は、また、部分的に、治療に使用される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を記記載する。

本明細書は、また、部分的に、癌の処置に使用される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を記載する。

本明細書は、また、部分的に、癌処置薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を記載する。

本明細書は、また、部分的に、癌の処置を必要とする温血動物における癌処置方法であって、該温血動物に、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む、方法を記載する。

８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンの形態ＡのＸ線粉末回折パターン。８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンの形態ＡのＤＳＣサーモグラム。８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（実施例２）とイリノテカンとの併用による、マウス異種移植モデルにおける腫瘍増殖阻害。８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン（実施例１）とイリノテカンとの併用による、マウス異種移植モデルにおける腫瘍増殖阻害。８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン（実施例１）とオラパリブとの併用によるマウス異種移植モデルにおける腫瘍増殖阻害。

本発明の多くの実施態様は、本明細書の全体にわたって詳述されており、当業者にとって明瞭であろう。本発明は、その特定の実施態様に限定されることを意図されない。

第一の実施態様において、式（Ｉ）：
［式中、
Ｑは、１個のヒドロキシ基またはメトキシ基によって置換されていてもよい、シクロブチル環またはシクロペンチル環であるか、またはＱは、１個のメチル基によって置換されていてもよい、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはオキサニル環であり；
Ｒ¹は、メチルであり；
Ｒ²は、水素またはメチルであるか；またはＲ¹およびＲ²は一緒になってアゼチジニル環、ピロリジニル環またはピペリジニル環を形成し；
Ｒ³は、水素またはフルオロであり；
Ｒ⁴は、水素またはメチルであり；
Ｒ⁵は、水素またはフルオロである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

用語「シクロブチル環」および「シクロペンチル環」とは、ヘテロ原子を含まない炭素環式環をいう。１−メトキシシクロブタ−３−イル基と３−メトキシシクロブタ−１−イル基は、下記のとおり、同一の構造を有する。

シス−１−メトキシ−シクロブタ−３−イル基は、シス−３−メトキシ−シクロブタ−１−イルと同じであり、下記の構造式で示される：
同様の変換は他のシクロブチル基にも当てはまる。例えば、１−ヒドロキシシクロブタ−３−イル基および３−ヒドロキシシクロブタ−１−イル基。

同様に、１−メトキシシクロペンタ−３−イル基と３−メトキシシクロペンタ−１−イル基は、下記のとおり、同一の構造を有する。

用語「オキセタニル環」は、構造が以下に示されるオキセタン−２−イル基およびオキセタン−３−イル基を包含する。

用語「テトラヒドロフラニル環」は、構造が以下に示されるテトラヒドロフラン−２−イル基およびテトラヒドロフラン−３−イル基を包含する。

用語「オキサニル環」は、構造が以下に示されるオキサン−２−イル基、オキサン−３−イル基およびオキサン−４−イル基を包含する。

上記の構造において、破線は、関連基の結合位置を示す。

オキサニル環は、また、テトラヒドロピラニル環とも称され得る。同様に、オキサン−４−イル環は、テトラヒドロピラン−４−イル環と称され得る；オキサン−３−イル環は、テトラヒドロピラン−３−イル環と称され得、オキサン−２−イル環は、テトラヒドロピラン−２−イル環と称され得る。

「Ｒ¹およびＲ²は一緒になってアゼチジニル環、ピロリジニル環またはピペリジニル環を形成し」と記載されている場合、これは、Ｒ¹基およびＲ²基が炭素−炭素共有結合により結合されて、対応する環に適した長さの非置換アルキレン鎖を形成することを意味する。例えば、Ｒ¹およびＲ²が一緒にピロリジニル環を形成する場合、Ｒ¹およびＲ²は、一緒になって、両端の炭素で式（Ｉ）における関連窒素原子と結合する非置換ブチレン鎖を表す。

用語「〜していてもよい」が使用される場合、それは、その前に記載の特徴が生じても生じなくてもよいことを示す。このように、用語「〜していてもよい」の使用は、該特徴が存在する場合と該特徴が存在しない場合とを包含する。例えば、「１個のメト棋士基で置換されていてもよい」基は、メトキシを有する基および有しない基を包含する。

用語「置換され」とは、所定の基の１個以上の水素（例えば、１もしくは２個の水素、または１個の水素）が示された置換基（例えば、１個もしくは２個の置換基、または１個の置換基）によって置き換えられるが、ただし、置換基を担持するいずれもの原子も許容される原子価を保持することを意味する。置換基の組合せは、安定な化合物および安定な合成中間体だけを包含する。「安定な」とは、関連化合物または中間体が、単離されるのに十分に堅固であり、合成中間体として、または潜在的な治療的有用性を有する剤としての有用性を有することを意味する。基が「置換され」または「置換されていてもよい」と説明されていない場合、非置換である（すなわち、所定の基の水素は１つとして置き換えられていない）と考えられるべきである。

用語「医薬上許容される」とは、対象物（例えば、塩、投与剤形、希釈剤または担体）が患者への使用に適していることを明記するために用いられる。医薬上許容される塩の事例リストは、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Weinheim/Zuerich:Wiley-VCH/VHCA, 2002に見ることができる。式（Ｉ）で示される化合物の好適な医薬上許容される塩は、例えば、酸付加塩である。式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩は、当業者に知られている条件下で該化合物を適切な無機酸または有機酸と接触させることによって形成され得る。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸からなる群から選択される無機酸を用いて形成され得る。また、酸付加塩は、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびパラトルエンスルホン酸からなる群から選択される有機酸を用いて形成され得る。

したがって、一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩（ここで、該医薬上許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはパラトルエンスルホン酸塩である）が提供される。一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩（ここで、該医薬上許容される塩は、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩またはメタンスルホン酸塩である）が提供される。一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩（ここで、該医薬上許容される塩は、トリフルオロ酢酸塩またはメタンスルホン酸塩である）が提供される。一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩（ここで、該医薬上許容される塩は、メタンスルホン酸塩である）が提供される。一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩（ここで、該医薬上許容される塩は、モノメタンスルホン酸塩、すなわち、式（Ｉ）で示される化合物対メタンスルホン酸のストイキオメトリが１：１である）が提供される。

さらなる実施態様は、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０および７１からなる群から選択される１つ以上の特定の実施例（例えば、１つ、２つまたは３つの特定の実施例）が個々にディスクレイムされることを条件として、本明細書で定義された実施態様のいずれか（例えば、請求項１の実施態様）を提供する。

式（Ｉ）における可変基のいくつかの意味は、以下のとおりである。このような意味は、さらなる実施態様を提供するために、本明細書に記載されている定義、請求項（例えば、請求項１）、または実施態様のいずれかと併用することができる。

ａ）Ｑは、１個のヒドロキシ基またはメトキシ基によって置換されている、シクロブチル環またはシクロペンチル環であるか、またはＱは、１個のメチル基によって置換されていてもよい、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはオキサニル環である。
ｂ）Ｑは、１個のヒドロキシ基またはメトキシ基によって置換されているシクロブチル環であるか、またはＱは、１個のメチル基によって置換されていてもよい、オキセタニル環またはオキサニル環である。
ｃ）Ｑは、１個のヒドロキシ基またはメトキシ基によって置換されているシクロブチル環であるか、またはＱは、オキセタニル環またはオキサニル環である。
ｄ）Ｑは、シクロブチル、１−メトキシ−シクロブタ−３−イル、１−ヒドロキシ−シクロブタ−３−イル、３−メトキシシクロペンタ−１−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキサン−３−イル、オキサン−４−イルまたは４−メチルオキサン−４−イルである。
ｅ）Ｑは、１−メトキシ−シクロブタ−３−イル、１−ヒドロキシ−シクロブタ−３−イル、３−メトキシシクロペンタ−１−イル、オキセタン−３−イル、オキサン−３−イル、オキサン−４−イルまたは４−メチルオキサン−４−イルである。

ｆ）Ｑは、１−メトキシ−シクロブタ−３−イル、１−ヒドロキシ−シクロブタ−３−イルまたはオキサン−４−イルである。
ｇ）Ｑは、シス−１−メトキシ−シクロブタ−３−イルまたはオキサン−４−イルである。
ｈ）Ｑは、１個のヒドロキシ基またはメトキシ基によって置換されていてもよい、シクロブチル環またはシクロペンチル環である。
ｉ）Ｑは、１個のメトキシ基によって置換されていてもよい、シクロブチル環またはシクロペンチル環である。
ｊ）Ｑは、１個のヒドロキシ基またはメトキシ基によって置換されているシクロブチル環である。

ｋ）Ｑは、シクロブチル、１−ヒドロキシ−シクロブタ−３−イルまたは１−メトキシ−シクロブタ−３−イルである。
ｌ）Ｑは、シクロブチルである。
ｍ）Ｑは、１個のヒドロキシ基またはメトキシ基によって置換されているシクロペンチル環である。
ｎ）Ｑは、１個のメトキシ基によって置換されているシクロペンチル環である。
ｏ）Ｑは、３−メトキシシクロペンタ−１−イルである。

ｐ）Ｑは、１−ヒドロキシ−シクロブタ−３−イルまたは１−メトキシ−シクロブタ−３−イルである。
ｑ）Ｑは、シス−１−ヒドロキシ−シクロブタ−３−イルまたはシス−１−メトキシ−シクロブタ−３−イルである。
ｒ）Ｑは、シス−１−メトキシ−シクロブタ−３−イルである。
ｓ）Ｑは、１個のメチル基によって置換されていてもよい、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはオキサニル環である。
ｔ）Ｑは、１個のメチル基によって置換されていてもよい、オキセタニル環またはオキサニル環である。

ｕ）Ｑは、オキセタニル環またはテトラヒドロフラニル環である。
ｖ）Ｑは、オキセタニル環である。
ｗ）Ｑは、オキセタン−３−イルである。
ｘ）Ｑは、テトラヒドロフラニル環である。
ｙ）Ｑは、テトラヒドロフラン−３−イルである。
ｚ）Ｑは、１個のメチル基によって置換されていてもよいオキサニル環である。

ａａ）Ｑは、オキサニル環である。
ｂｂ）Ｑは、オキサン−４−イルである。
ｃｃ）Ｒ¹は、メチルである。
ｄｄ）Ｒ²は、メチルである。
ｅｅ）Ｒ²は、水素である。

ｆｆ）Ｒ¹は、メチルであり、Ｒ²は、水素またはメチルである。
ｇｇ）Ｒ¹およびＲ²は共にメチルであるか；またはＲ¹およびＲ²は一緒になってピロリジニル環を形成する。
ｈｈ）Ｒ¹およびＲ²は共にメチルである。
ｉｉ）Ｒ¹およびＲ²は一緒になってアゼチジニル環、ピロリジニル環またはピペリジニル環を形成する。
ｊｊ）Ｒ¹およびＲ²は一緒になってアゼチジニル環を形成する。

ｋｋ）Ｒ¹およびＲ²は一緒になってピロリジニル環を形成する。
ｌｌ）Ｒ¹およびＲ²は一緒になってピペリジニル環を形成する。
ｍｍ）Ｒ³およびＲ⁵は共に水素である。
ｎｎ）Ｒ³は、水素である。
ｏｏ）Ｒ³は、フルオロである。

ｐｐ）Ｒ⁴は、水素である。
ｑｑ）Ｒ⁴は、メチルである。
ｒｒ）Ｒ⁵は、水素である。
ｓｓ）Ｒ⁵は、フルオロである。

一の実施態様において、
Ｑがシクロブチル、１−メトキシ−シクロブタ−３−イル、１−ヒドロキシ−シクロブタ−３−イル、３−メトキシシクロペンタ−１−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキサン−３−イル、オキサン−４−イルまたは４−メチルオキサン−４−イルであり；
Ｒ¹がメチルであり；
Ｒ²が水素またはメチルであるか；またはＲ¹およびＲ²が一緒になってアゼチジニル環、ピロリジニル環またはピペリジニル環を形成し；
Ｒ³が水素またはフルオロであり；
Ｒ⁴が水素またはメチルであり；
Ｒ⁵が水素またはフルオロである、
式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩が提供される。

一の実施態様において、
Ｑが１−メトキシ−シクロブタ−３−イル、１−ヒドロキシ−シクロブタ−３−イル、３−メトキシシクロペンタ−１−イル、オキセタン−３−イル、オキサン−３−イル、オキサン−４−イルまたは４−メチルオキサン−４−イルであり；
Ｒ¹がメチルであり；
Ｒ²が水素またはメチルであるか；またはＲ¹およびＲ²が一緒になってアゼチジニル環、ピロリジニル環またはピペリジニル環を形成し；
Ｒ³が水素またはフルオロであり；
Ｒ⁴が水素またはメチルであり；
Ｒ⁵が水素またはフルオロである、
式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩が提供される。

一の実施態様において、
Ｑが１−メトキシ−シクロブタ−３−イル、１−ヒドロキシ−シクロブタ−３−イルまたは３−メトキシシクロペンタ−１−イルであり；
Ｒ¹がメチルであり；
Ｒ²が水素またはメチルであるか；またはＲ¹およびＲ²が一緒になってアゼチジニル環、ピロリジニル環またはピペリジニル環を形成し；
Ｒ³が水素またはフルオロであり；
Ｒ⁴が水素またはメチルであり；
Ｒ⁵が水素またはフルオロである、
式（Ｉ）で示される化合物が提供される。

一の実施態様において、
Ｑがオキセタン−３−イル、オキサン−３−イル、オキサン−４−イルまたは４−メチルオキサン−４−イルであり；
Ｒ¹がメチルであり；
Ｒ²が水素またはメチルであるか；またはＲ¹およびＲ²が一緒になってアゼチジニル環、ピロリジニル環またはピペリジニル環を形成し；
Ｒ³が水素またはフルオロであり；
Ｒ⁴が水素またはメチルであり；
Ｒ⁵が水素またはフルオロである、
式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩が提供される。

一の実施態様において、
Ｑがシス−１−メトキシ−シクロブタ−３−イルまたはオキサン−４−イルであり；
Ｒ¹がメチルであり；
Ｒ²がメチルまたは水素であり；
Ｒ³が水素であり；
Ｒ⁴がメチルまたは水素であり；
Ｒ⁵が水素である、
式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩が提供される。

一の実施態様において、
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−３−メチル−１−(４−メチルオキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキセタン−３−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−ヒドロキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；

８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(４−メチルオキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−３−メチル−１−(オキセタン−３−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−３−メチル−１−[(３Ｒ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(オキサン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロポキシ]ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−ヒドロキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−シス−ヒドロキシシクロブチル)−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−[(３Ｒ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)−２−フルオロピリジン−３−イル]−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)−２−フルオロピリジン−３−イル]−７−フルオロ−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)−２−フルオロピリジン−３−イル]−３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)−２−フルオロピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)−２−フルオロピリジン−３−イル]−３−メチル−１−[(３Ｒ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；

７−フルオロ−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−３−ピリジル]−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
７−フルオロ−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−３−ピリジル]−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(オキサン−４−イル)−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]−８−[６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−[(３Ｒ)−オキサン−３−イル]−８−[６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチル−８−[６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロポキシ]ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−[(３Ｒ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(オキサン−４−イル)−８−[６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(オキサン−４−イル)−８−[６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロポキシ]ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；

８−[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロポキシ]ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−[６−(３−メチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−[６−(３−メチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；および
１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチル−８−[６−(３−メチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−[６−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−３−メチル−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−３−メチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−シクロブチル−８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
７−フルオロ−３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−７−フルオロ−３−メチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−３−メチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−３−メチル−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−シクロブチル−８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−３−メチル−１−(オキセタン−３−イル)イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
７−フルオロ−３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；

３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(オキセタン−３−イル)−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−シクロブチル−３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−シクロブチル−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−３−ピリジル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−３−ピリジル]−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロポキシ]−３−ピリジル]−３−メチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[２−フルオロ−６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−３−ピリジル]−３−メチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−７−フルオロ−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−７−フルオロ−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−３−ピリジル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−３−ピリジル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−７−フルオロ−１−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；および
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−７−フルオロ−１−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
からなる群から選択される式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩が提供される。

一の実施態様において、
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−３−メチル−１−(４−メチルオキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキセタン−３−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−ヒドロキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(４−メチルオキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−３−メチル−１−(オキセタン−３−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−３−メチル−１−[(３Ｒ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(オキサン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；

８−[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロポキシ]ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−ヒドロキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−シス−ヒドロキシシクロブチル)−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−[(３Ｒ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)−２−フルオロピリジン−３−イル]−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)−２−フルオロピリジン−３−イル]−７−フルオロ−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)−２−フルオロピリジン−３−イル]−３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)−２−フルオロピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)−２−フルオロピリジン−３−イル]−３−メチル−１−[(３Ｒ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−[(３Ｒ)−オキサン−３−イル]−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(オキサン−４−イル)−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；

３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]−８−[６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−[(３Ｒ)−オキサン−３−イル]−８−[６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチル−８−[６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロポキシ]ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−[(３Ｒ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(オキサン−４−イル)−８−[６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(オキサン−４−イル)−８−[６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロポキシ]ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロポキシ]ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−[６−(３−メチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−[６−(３−メチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；および
１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチル−８−[６−(３−メチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
からなる群から選択される式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩が提供される。

一の実施態様において、
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；

８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−３−メチル−１−(４−メチルオキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキセタン−３−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−ヒドロキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(４−メチルオキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−３−メチル−１−(オキセタン−３−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−３−メチル−１−[(３Ｒ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(オキサン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロポキシ]ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−ヒドロキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−シス−ヒドロキシシクロブチル)−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−[(３Ｒ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)−２−フルオロピリジン−３−イル]−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；

８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)−２−フルオロピリジン−３−イル]−７−フルオロ−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)−２−フルオロピリジン−３−イル]−３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)−２−フルオロピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)−２−フルオロピリジン−３−イル]−３−メチル−１−[(３Ｒ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−[(３Ｒ)−オキサン−３−イル]−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(オキサン−４−イル)−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]−８−[６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−[(３Ｒ)−オキサン−３−イル]−８−[６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチル−８−[６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロポキシ]ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−[(３Ｒ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(オキサン−４−イル)−８−[６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(オキサン−４−イル)−８−[６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；

８−[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロポキシ]ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロポキシ]ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−[６−(３−メチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−[６−(３−メチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；および
１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチル−８−[６−(３−メチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
からなる群から選択される式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩が提供される。

一の実施態様において、
７−フルオロ−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−３−ピリジル]−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
７−フルオロ−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−３−ピリジル]−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−[６−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−３−メチル−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−３−メチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−シクロブチル−８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
７−フルオロ−３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−７−フルオロ−３−メチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−３−メチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；

８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−３−メチル−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−シクロブチル−８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−３−メチル−１−(オキセタン−３−イル)イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
７−フルオロ−３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
１３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(オキセタン−３−イル)−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−シクロブチル−３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−シクロブチル−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−３−ピリジル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−３−ピリジル]−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロポキシ]−３−ピリジル]−３−メチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[２−フルオロ−６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−３−ピリジル]−３−メチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−７−フルオロ−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−７−フルオロ−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；

１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−３−ピリジル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−３−ピリジル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−７−フルオロ−１−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；および
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−７−フルオロ−１−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
からなる群から選択される式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩が提供される。

一の実施態様において、
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；および
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
からなる群から選択される式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩が提供される。

一の実施態様において、８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン、またはその医薬上許容される塩が提供される。

一の実施態様において、８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オンが提供される。

一の実施態様において、８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オンの医薬上許容される塩が提供される。

一の実施態様において、８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン、またはその医薬上許容される塩が提供される。

一の実施態様において、８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンが提供される。

一の実施態様において、８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンの医薬上許容される塩が提供される。

一の実施態様において、１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチル−８−{６−[３−(ピロリジン−１−イル)プロポキシ]ピリジン−３−イル}−１,３−ジヒドロ−２H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン、またはその医薬上許容される塩が提供される。

一の実施態様において、１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチル−８−{６−[３−(ピロリジン−１−イル)プロポキシ]ピリジン−３−イル}−１,３−ジヒドロ−２H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オンが提供される。

一の実施態様において、１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチル−８−{６−[３−(ピロリジン−１−イル)プロポキシ]ピリジン−３−イル}−１,３−ジヒドロ−２H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オンの医薬上許容される塩が提供される。

本明細書に記載の化合物および塩は、溶媒和形態および非溶媒和形態で存在し得る。例えば、溶媒和形態は、水和物形態、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物または他に取り得る量の水和物で有り得る。本発明は、特に本明細書に記載の試験を用いて測定されるようなＡＴＭキナーゼ阻害活性を有する限りにおいて、式（Ｉ）で示される化合物のこのような溶媒和形態および非溶媒和形態の全てを包含する。

本明細書に記載の化合物および塩の原子は、同位体として存在し得る。本発明は、１つの原子がその同位体の１種類以上と置き換えられている式（Ｉ）で示される化合物の全て（例えば、１個以上の炭素原子が¹¹Ｃまたは¹³Ｃ炭素同位体であるか、または１個以上の水素原子が²Ｈまたは³Ｈ同位体であるか、または１個以上のフッ素原子が¹⁸Ｆ同位体である式（Ｉ）で示される化合物）を包含する。

本明細書に記載の化合物および塩は、互変異性体の混合物として存在し得る。「互変異性体」は、水素原子の移動によって生じる平衡状態で存在する構造異性体である。本発明は、特にこのような互変異性体がＡＴＭキナーゼ阻害活性を有する限りにおいて、式（Ｉ）で示される化合物の互変異性体の全てを包含する。

本明細書に記載の化合物および塩は、１個以上の不斉炭素原子によって光学活性形態またはラセミ形態で存在し得る。本発明は、本明細書に記載の試験を用いて測定されるようなＡＴＭキナーゼ阻害活性を有する式（Ｉ）で示される化合物のあらゆる光学活性形態またはラセミ形態を包含する。光学活性形態の合成は、当該技術分野で周知の有機化学の標準技術によって、例えば、光学活性物質を使用する合成によって、またはラセミ形態の分割によって、行われ得る。

したがって、一の実施態様において、≧９５％、≧９８％または≧９９％のエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）で存在する単一光学異性体である、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩が提供される。一の実施態様において、該単一光学異性体は、≧９９％のエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）で存在する。

本明細書に記載の化合物および塩は、結晶であり得、１種類以上の結晶形態を呈し得る。本発明は、ＡＴＭキナーゼ阻害活性を有する、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態またはアモルファス形態、またはこれらの形態の混合物を包含する。

一般に知られているように、結晶物質は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、拡散反射赤外フーリエ変換（ＤＲＩＦＴ）分光法、近赤外線（ＮＩＲ）分光法、液体および／または固体状態核磁気共鳴分光法などの慣用技術を用いて特徴付けられ得る。このような結晶物質の含水量は、カールフィッシャー分析法により測定され得る。

本明細書に記載の特定の固体形態は、図面に示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同一のＸＲＰＤパターンをもたらし、本明細書に含まれる表に示されるような種々の２θ値を有する。当業者には当然のことながら、使用する装置または機器などの測定条件によって１つ以上の測定誤差を有するＸＲＰＤパターンまたはディフラクトグラムが得られることがある。同様に、一般に知られているように、ＸＲＰＤパターンにおける強度は、好ましい配向の結果として測定条件またはサンプル調製によって変動することがある。さらに、ＸＲＰＤの分野の当業者には当然のことながら、例えば粒径３０μｍ超の粒子および非ユニタリーアスペクト比によってピークの相対強度が影響を受けることがある。当業者には当然のことながら、反射の位置は、サンプルが回折計中に位置する正確な高さと回折計のゼロ較正によって影響を受けることがある。さらに、サンプルの表面平面性もわずかに影響を及ぼす。

これらの検討結果として、記載されている回折パターンデータは、絶対値と見なすべきではない（Jenkins, R & Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996；Bunn, C.W. (1948), ‘Chemical Crystallography', Clarendon Press, London；Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), ‘X-Ray Diffraction Procedures'）。したがって、当然のことながら、固体形態は、図面に示されているＸＲＰＤパターンと同一のＸＲＰＤパターンをもたらす結晶に限定されず、図面に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同一のＸＲＰＤパターンをもたらすいかなる結晶も本発明の範囲内に含まれる。ＸＲＰＤの分野の当業者は、ＸＲＰＤパターンの実質的な同一性を判定することができる。一般に、ＸＲＰＤにおける回折角の測定誤差は約±０.２°２θであり、図面におけるＸ線粉末回折パターンを検討する場合および本明細書の含まれる表に含まれるデータを読み取る場合にはこの程度の測定誤差を考慮に入れるべきである。

実施例１の化合物は結晶の特性を示し、１つの結晶形態が特徴付けられている。

したがって、一の実施態様において、８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンの形態Ａが提供される。

一の実施態様において、約２θ＝３.９°に少なくとも１つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンの形態Ａである結晶形態が提供される。

一の実施態様において、約２θ＝１１.６°に少なくとも１つの特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンの形態Ａである結晶形態が提供される。

一の実施態様において、約２θ＝３.９°および１１.６°に少なくとも２つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンの形態Ａである結晶形態が提供される。

一の実施態様において、約２θ＝３.９°、７.７°、１０.７°、１１.６°、１５.４°、１６.９°、１７.４°、１８.４°、２１.３°および２２.２°に特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンの形態Ａである結晶形態が提供される。

一の実施態様において、図１に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンの形態Ａである結晶形態が提供される。

一の実施態様において、２θ＝３.９°±０.２°２θに少なくとも１つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンの形態Ａである結晶形態が提供される。

一の実施態様において、２θ＝１１.６°±０.２°２θに少なくとも１つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンの形態Ａである結晶形態が提供される。

一の実施態様において、２θ＝３.９°および１１.６°±０.２°２θに少なくとも２つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンの形態Ａである結晶形態が提供される。

一の実施態様において、２θ＝３.９°、７.７°、１０.７°、１１.６°、１５.４°、１６.９°、１７.４°、１８.４°、２１.３°および２２.２°±０.２°２θに特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンの形態Ａである結晶形態が提供される。

８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンの形態ＡのＤＳＣ分析は、２１２.３℃の開始点と２１４.１℃のピークをもつ溶融吸熱を示す（図２）。

当業者に当然のことながら、特定の化合物のＤＳＣサーモグラムにおいて観察される数値または数値範囲は、純度が異なるバッチ間の変動を示す。したがって、１つの化合物についての該範囲は小さい可能性があるが、一方、他の化合物についての該範囲は極めて大きい可能性がある。一般に、ＤＳＣ熱事象における回折角の測定誤差は約±５℃であり、本明細書に含まれるＤＳＣデータを検討する場合はこの程度の測定誤差を考慮に入れるべきである。

したがって、一の実施態様において、約２１２.３℃の溶融開始点および約２１４.１℃のピークをもつＤＳＣ吸熱を有する８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンの形態Ａである結晶形態が提供される。

したがって、一の実施態様において、２１２.３℃±５℃の溶融開始点および２１４.１℃±５℃のピークをもつＤＳＣ吸熱を有する８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンの形態Ａである結晶形態が提供される。

一の実施態様において、２１２.３℃の開始点および２１４.１℃のピークをもつＤＳＣ吸熱を有する８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンの形態Ａである結晶形態が提供される。

一の実施態様において、実質的に図２に示されるＤＳＣサーモグラムを有する８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンの形態Ａの結晶形態が提供される。

実施態様が結晶形態に関するものであることが記載されている場合、結晶化度は、約６０％よりも高い。いくつかの実施態様において、結晶化度は、約８０％よりも高い。いくつかの実施態様において、結晶化度は、約９０％よりも高い。いくつかの実施態様において、結晶化度は、約９５％よりも高い。いくつかの実施態様において、結晶化度は、約９８％よりも高い。

式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、式（ＩＩ）：
［式中、Ｑ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、本明細書のいずれかの実施態様において定義されたとおりであり、Ｘは脱離基（例えば、ハロゲン原子、またはフッ素原子）である］
で示される化合物またはその塩を式（ＩＩＩ）：
［式中、Ｒ¹およびＲ²は、本明細書のいずれかの実施態様において定義されたとおりである］
で示される化合物またはその塩と反応させることによって製造され得る。この反応は、好都合には、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＴＨＦ）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で適切な温度（例えば、約２０〜５０℃の範囲内の温度）で行われる。

したがって、式（ＩＩ）で示される化合物およびその塩は、式（Ｉ）で示される化合物の製造における中間体として有用であり、さらなる実施態様となる。

一の実施態様において、
Ｑが１個のヒドロキシ基またはメトキシ基によって置換されていてもよい、シクロブチル環またはシクロペンチル環であるか、またはＱが１個のメチル基によって置換されていてもよい、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはオキサニル環であり；
Ｒ³が水素またはフルオロであり；
Ｒ⁴が水素またはメチルであり；
Ｒ⁵が水素またはフルオロであり；
Ｘが脱離基である、
式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩が提供される。一の実施態様において、Ｘは、ハロゲン原子またはトリフェラート基である。一の実施態様において、Ｘは、フッ素原子である。

一の実施態様において、
Ｑがシクロブチル、１−メトキシ−シクロブタ−３−イル、１−ヒドロキシ−シクロブタ−３−イル、３−メトキシシクロペンタ−１−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキサン−３−イル、オキサン−４−イルまたは４−メチルオキサン−４−イルであり；
Ｒ³が水素またはフルオロであり；
Ｒ⁴が水素またはメチルであり；
Ｒ⁵が水素またはフルオロであり；
Ｘが脱離基である、
式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩が提供される。一の実施態様において、Ｘは、ハロゲン原子またはトリフェラート基である。一の実施態様において、Ｘはフッ素原子である。

一の実施態様において、
Ｑが１−メトキシ−シクロブタ−３−イル、１−ヒドロキシ−シクロブタ−３−イル、３−メトキシシクロペンタ−１−イル、オキセタン−３−イル、オキサン−３−イル、オキサン−４−イルまたは４−メチルオキサン−４−イルであり；
Ｒ³が水素またはフルオロであり；
Ｒ⁴が水素またはメチルであり；
Ｒ⁵が水素またはフルオロであり；
Ｘが脱離基である、
式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩が提供される。一の実施態様において、Ｘは、ハロゲン原子またはトリフェラート基である。一の実施態様において、Ｘは、フッ素原子である。

一の実施態様において、８−(６−フルオロピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンまたはその塩が提供される。

一の実施態様において、８−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オンまたはその塩が提供される。

式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩が記載されている実施態様のいずれかにおいて、当然のことながら、このような塩は医薬上許容される塩である必要はない。式（ＩＩ）で示される化合物の好適な塩は、例えば、酸付加塩である。式（ＩＩ）で示される化合物の酸付加塩は、当業者に公知の条件下で当該化合物を好適な無機酸または有機酸と接触させることによって形成され得る。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸からなる群から選択される無機酸を用いて形成され得る。酸付加塩は、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびパラトルエンスルホン酸からなる群から選択される有機酸を用いて形成され得る。

したがって、一の実施態様において、式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩（ここで、塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはパラトルエンスルホン酸塩である）が提供される。

式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：
［式中、Ｑ、Ｒ⁴およびＲ⁵は、本明細書のいずれかの実施態様において定義されたとおりであり、Ｘ¹は、脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子もしくは塩素原子、またはトリフラート基、または臭素原子）である］
で示される化合物を式（Ｖ）：
［式中、Ｒ³およびＸは、本明細書のいずれかの実施態様において定義されたとおりであり、Ｙは、ボロン酸基、ボロン酸エステル基またはトリフルオロボロン酸カリウム基（例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステルまたはトリフルオロボロン酸カリウム）である］
で示される化合物またはその塩と反応させることによって製造され得る。この反応は、当業者に周知の条件下で、例えば、パラジウム源（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたは酢酸パラジウム(ＩＩ)）、所望によりホスフィンリガンド（例えば、キサントホスまたはＳ−ｐｈｏｓ）、および好適な塩基（例えば、炭酸セシウムまたはトリエチルアミン）の存在下で行われ得る。

したがって、式（ＩＶ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の製造における中間体として有用であり、さらなる実施態様となる。

一の実施態様において、
Ｑが、１個のヒドロキシ基またはメトキシ基によって置換されていてもよい、シクロブチル環またはシクロペンチル環であるか、またはＱが、１個のメチル基によって置換されていてもよい、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはオキサニル環であり；
Ｒ⁴が水素またはメチルであり；
Ｒ⁵が水素またはフルオロであり；
Ｘ¹が脱離基である、
式（ＩＶ）で示される化合物またはその塩が提供される。一の実施態様において、Ｘ¹は、ヨウ素原子、臭素原子もしくは塩素原子、またはトリフラート基である。一の実施態様において、Ｘ¹は、臭素原子である。

一の実施態様において、
Ｑがシクロブチル、１−メトキシ−シクロブタ−３−イル、１−ヒドロキシ−シクロブタ−３−イル、３−メトキシシクロペンタ−１−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキサン−３−イル、オキサン−４−イルまたは４−メチルオキサン−４−イルであり；
Ｒ⁴が水素またはメチルであり；
Ｒ⁵が水素またはフルオロであり；
Ｘ¹が脱離基である、
式（ＩＶ）で示される化合物またはその塩が提供される。一の実施態様において、Ｘ¹は、ヨウ素原子、臭素原子もしくは塩素原子、またはトリフラート基である。一の実施態様において、Ｘ¹は、臭素原子である。

一の実施態様において、
Ｑが１−メトキシ−シクロブタ−３−イル、１−ヒドロキシ−シクロブタ−３−イル、３−メトキシシクロペンタ−１−イル、オキセタン−３−イル、オキサン−３−イル、オキサン−４−イルまたは４−メチルオキサン−４−イルであり；
Ｒ⁴が水素またはメチルであり；
Ｒ⁵が水素またはフルオロであり；
Ｘ¹が脱離基である、
式（ＩＶ）で示される化合物またはその塩が提供される。一の実施態様において、Ｘ¹は、ヨウ素原子、臭素原子もしくは塩素原子、またはトリフラート基である。一の実施態様において、Ｘ¹は、臭素原子である。

一の実施態様において、８−ブロモ−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンが提供される。

一の実施態様において、８−ブロモ−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オンが提供される。

式（ＩＶ）で示される化合物は、実施例のセクションにおいて示される方法と類似の方法によって製造され得る。

式（Ｉ）で示される化合物は、上記で式（ＶＩ）：
［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、本明細書のいずれかの実施態様において定義されたとおりであり、Ｙは、ボロン酸基、ボロン酸エステル基またはトリフルオロボロン酸カリウム基（例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステルまたはトリフルオロボロン酸カリウム）である］
で示される化合物について記載したように式（ＩＶ）で示される化合物を反応させることによっても製造され得る。この反応は、当業者に周知の標準的な条件下、例えば、パラジウム源（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたは酢酸パラジウム(ＩＩ)）、所望によりホスフィンリガンド（例えば、キサントホスまたはＳ−ｐｈｏｓ）、および好適な塩基（例えば、炭酸セシウムまたはトリエチルアミン）の存在下で行われ得る。

式（ＶＩ）で示される化合物は、実施例のセクションにいて示される方法と類似の方法によって製造され得る。

それらのＡＴＭキナーゼ阻害活性の結果、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、治療、例えば、少なくとも部分的にＡＴＭキナーゼによって媒介される疾患または医学的症状（癌を包含する）の処置に有用であると考えられる。

［癌」と記載されている場合、該癌は、癌の治療が原発性腫瘍および腫瘍転移のどちらの処置も含むように非転移性癌および転移性癌の両者を含む。

「ＡＴＭキナーゼ阻害活性」とは、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容される塩の不在下でのＡＴＭキナーゼの活性と比べた、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容される塩の存在に対する間接的または直接反応としてのＡＴＭキナーゼの活性の低下をいう。このような活性の低下は、式（Ｉ）で示される化合物もしくは医薬上許容される塩とＡＴＭキナーゼとの直接的な相互作用、または式（Ｉ）で示される化合物もしくは医薬上許容される塩とＡＴＭキナーゼ活性に影響を及ぼす１種類以上の他の因子との相互作用によるものであり得る。例えば、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容される塩は、ＡＴＭキナーゼに直接結合することによって、ＡＴＭキナーゼ活性を低下させる別の因子を（直接または間接的に）生じさせることによって、または細胞もしくは生物内に存在するＡＴＭキナーゼの量を（直接または間接的に）減少させることによって、ＡＴＭキナーゼを減少させ得る。

用語「治療（therapy）」とは、疾患の症状の１つ、幾つかもしくは全てを全体的もしくは部分的に緩和するために、または基礎疾患を矯正もしくは補償するために、該疾患に対処するという通常の意味をもつことが意図される。用語「治療（therapy）」とはまた、具体的に反対の指示がない限り、「予防（prophylaxis）」を包含する。当然のことながら、用語「治療的（therapeutic）」および「治療上（therapeutically）」とは、対応するように解釈される。

用語「予防（prophylaxis）」とは、その通常の意味をもつことが意図され、疾患の発症を防止する一次予防、および疾患がすでに発症しており、該疾患の増悪もしくは悪化または該疾患に関連する新たな症状の発症から患者を一時的または永久的に防御する二次的予防を含む。

用語「処置」とは、「治療」と同義に用いられる。同様に、用語「処置する」とは、「治療を施す」（ここで、「治療」は本明細書において定義されているとおりである）ことと考えることができる。

一の実施態様において、治療に使用される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

一の実施態様において、医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

一の実施態様において、ＡＴＭキナーゼによって媒介される疾患の処置に使用される式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩が提供される。一の実施態様において、このＡＴＭキナーゼによって媒介される疾患は癌である。一の実施態様において、該癌は、結腸直腸癌、神経膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭頚部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌からなる群から選択される。一の実施態様において、該癌は、結腸直腸癌、神経膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頚部扁平上皮癌および肺癌からなる群から選択される。一の実施態様において、該癌は結腸直腸癌である。

一の実施態様において、癌の処置に使用される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

一の実施態様において、ハンチントン病の処置に使用される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

一の実施態様において、ＡＴＭキナーゼによって媒介される疾患の処置用医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。一の実施態様において、このＡＴＭキナーゼによって媒介される疾患は癌である。一の実施態様において、該癌は、結腸直腸癌、神経膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭頚部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌からなる群から選択される。一の実施態様において、該癌は、結腸直腸癌、神経膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頚部扁平上皮癌および肺癌からなる群から選択される。一の実施態様において、該癌は結腸直腸癌である。

一の実施態様において、癌の処置用医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。

一の実施態様において、ＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患の処置を必要とする温血動物における該処置方法であって、該温血動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。一の実施態様において、該疾患は癌である。一の実施態様において、該癌は、結腸直腸癌、神経膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭頚部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌からなる群から選択される。一の実施態様において、該癌は、結腸直腸癌、神経膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頚部扁平上皮癌および肺癌からなる群から選択される。一の実施態様において、該癌は結腸直腸癌である。

用語「治療有効量」とは、対象体において「治療」をもたらすのに有効な、または対象体において疾患もしくは障害を処置するのに有効な、本明細書におけるいずれかの実施態様に記載の式（Ｉ）で示される化合物の量をいう。癌の場合、該治療有効量は、上記の「治療」、「処置」および「予防」の定義で記載される対象体におけるいずれかの観察可能なまたは測定可能な変化をもたらし得る。例えば、該有効量は、癌もしくは腫瘍細胞の数の減少；全体的な腫瘍サイズの減少；例えば軟組織および骨を含む周辺器官への腫瘍細胞浸潤の阻害もしくは停止；腫瘍転移の阻害および停止；腫瘍増殖の阻害および停止；癌に伴う１種類以上の症状のある程度の緩和；罹患率および死亡率の低下；クオリティ・オブ・ライフの改善；またはこのような効果の組合せをもたらすことができる。有効量は、ＡＴＭキナーゼの阻害活性に反応する疾患の症状を減少させるのに十分な量であり得る。癌治療のために、インビボ有効性は、例えば、生存期間、疾患進行（ＴＴＰ）までの時間、奏効率（ＲＲ）、奏効期間、および／またはクオリティ・オブ・ライフを評価することによって測定され得る。当業者によって認識されているとおり、有効量は、投与経路、賦形剤使用、および他の剤との共使用によって変化し得る。例えば、併用療法を用いる場合、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容される塩の量および他の医薬活性剤の量は、合わせた場合に動物患者における標的障害の処置に共同して有効であり得る。これに関連して、合わせた量は、合わせた場合に上記のＡＴＭ活性の阻害に反応する疾患の症状を減少させるのに十分であるならば「治療有効量」である。典型的には、このような量は、例えば式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩について本明細書に記載されている用量範囲と他の医薬活性化合物の承認されている用量もしくは公開されている用量から始めることによって、当業者により決定され得る。

「温血動物」としては、例えば、ヒトが挙げられる。

一の実施態様において、癌の処置を必要とする温血動物における癌の処置方法であって、該温血動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。一の実施態様において、該癌は、結腸直腸癌、神経膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭頚部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌からなる群から選択される。一の実施態様において、該癌は、結腸直腸癌、神経膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頚部扁平上皮癌および肺癌からなる群から選択される。一の実施態様において、該癌は結腸直腸癌である。

癌が一般的な文に記載されている実施態様において、該癌は、結腸直腸癌、神経膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭頚部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌からなる群から選択され得る。該癌は、結腸直腸癌、神経膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頚部扁平上皮癌および肺癌からなる群からも選択され得る。

癌が一般的な文に記載されている実施態様において、以下の実施態様が適合し得る：
一の実施態様において、癌は結腸直腸癌である。
一の実施態様において、癌は神経膠芽腫である。
一の実施態様において、癌は胃癌である。
一の実施態様において、癌は食道癌である。
一の実施態様において、癌は卵巣癌である。
一の実施態様において、癌は子宮内膜癌である。
一の実施態様において、癌は子宮頚癌である。

一の実施態様において、癌はびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫である。
一の実施態様において、癌は慢性リンパ性白血病である。
一の実施態様において、癌は急性骨髄性白血病である。
一の実施態様において、癌は頭頚部扁平上皮癌である。

一の実施態様において、癌は乳である。一の実施態様において、癌は三種陰性乳癌である。
「三種陰性乳癌」とは、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびＨｅｒ２／ｎｅｕの遺伝子を発現しない乳癌である。

一の実施態様において、癌は肝細胞癌である。

一の実施態様において、癌は肺癌である。一の実施態様において、肺癌は小細胞肺癌である。一の実施態様において、肺癌は非小細胞肺癌である。

一の実施態様において、癌は転移性癌である。一の実施態様において、転移性癌は、中枢神経系転移を含む。一の実施態様において、中枢神経系転移は、脳転移を含む。一の実施態様において、中枢神経系転移は、軟膜髄膜転移を含む。

「軟膜髄膜転移」は、癌が、脳および脊髄を覆っている組織の層である髄膜に広がった場合に生じる。転移は、血液を介して髄膜に広がり得るか、またはそれらは、脳転移から移行して髄膜内を流れる脳脊髄液（ＣＳＦ）によって運ばれ得る。一の実施態様において、癌は非転移性癌である。本明細書に記載の抗癌処置は、単独療法として有用であり得るか、または式（Ｉ）で示される化合物の投与に加えて、慣用の手術、放射線療法もしくは化学療法、またはこのような付加療法の組合せを含み得る。このような慣用の手術、放射線療法または化学療法は、式（Ｉ）で示される化合物による処置と同時に、連続的にまたは個別に施され得る。

放射線療法は、以下のカテゴリーの療法のうち１つ以上を含み得る：
ｉ．電磁放射線を用いる外部放射線療法、および電磁放射線を用いる術中照射；
ｉｉ．内部放射線療法または密封小線源療法（brachytherapy）（組織内照射療法（interstitial radiation therapy）または腔内放射線療法（intraluminal radiation therapy）を包含する）；または
ｉｉｉ．全身放射線療法（ヨウ素１３１およびストロンチウム８９を包含するがこれらに限定されない）。

したがって、一の実施態様において、癌の処置に用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および放射線療法が提供される。一の実施態様において、該癌は神経膠芽腫である。一の実施態様において、該癌は転移性癌である。一の実施態様において、該転移性癌は中枢神経系転移を含む。一の実施態様において、該中枢神経系転移は脳転移を含む。一の実施態様において、中枢神経系転移は軟膜髄膜転移を含む。

一の実施態様において、放射線療法と併用して式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与する癌の処置に用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。一の実施態様において、該癌は神経膠芽腫である。一の実施態様において、該癌は転移性癌である。一の実施態様において、該転移性癌は中枢神経系転移を含む。一の実施態様において、該中枢神経系転移は脳転移を含む。一の実施態様において、該中枢神経系転移は軟膜髄膜転移を含む。

一の実施態様において、癌の同時、個別または連続処置に用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および放射線療法が提供される。一の実施態様において、該癌は神経膠芽腫、肺癌（例えば、小細胞肺癌または非小細胞肺癌）、乳癌（例えば、三種陰性乳癌）、頭頚部扁平上皮癌、食道癌、子宮頚癌および子宮内膜癌から選択される。一の実施態様において、該癌は神経膠芽腫である。一の実施態様において、該癌は転移性癌である。一の実施態様において、該転移性癌は中枢神経系転移を含む。一の実施態様において、該中枢神経系転移は脳転移を含む。一の実施態様において、該中枢神経系転移は軟膜髄膜転移を含む。

一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩を放射線療法と同時に、個別にまたは連続的に投与する癌の処置に用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。一の実施態様において、該癌は神経膠芽腫、肺癌（例えば、小細胞肺癌または非小細胞肺癌）、乳癌（例えば、三種陰性乳癌）、頭頚部扁平上皮癌、食道癌、子宮頚癌および子宮内膜癌から選択される。一の実施態様において、該癌は神経膠芽腫である。一の実施態様において、該癌は転移性癌である。一の実施態様において、該転移性癌は中枢神経系転移を含む。一の実施態様において、該中枢神経系転移は脳転移を含む。一の実施態様において、該中枢神経系転移は軟膜髄膜転移を含む。

一の実施態様において、癌の処置を必要とする温血動物における癌の処置方法であって、該温血動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および放射線療法を施すことを含む（ここで、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、および放射線療法が共同して抗癌効果をもたらすのに有効である）方法が提供される。一の実施態様において、該癌は神経膠芽腫、肺癌（例えば、小細胞肺癌または非小細胞肺癌）、乳癌（例えば、三種陰性乳癌）、頭頚部扁平上皮癌、食道癌、子宮頚癌および子宮内膜癌から選択される。一の実施態様において、該癌は神経膠芽腫である。一の実施態様において、該癌は転移性癌である。一の実施態様において、該転移性癌は中枢神経系転移を含む。一の実施態様において、該中枢神経系転移は脳転移を含む。一の実施態様において、該中枢神経系転移は軟膜髄膜転移を含む。

一の実施態様において、癌の処置を必要とする温血動物における癌の処置方法であって、該温血動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与し、同時に、個別にまたは連続的に放射線療法を施すことを含む（ここで、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および放射線療法が共同して抗癌効果をもたらすのに有効である）方法が提供される。一の実施態様において、該癌は神経膠芽腫である。一の実施態様において、該癌は転移性癌である。一の実施態様において、該転移性癌は中枢神経系転移を含む。一の実施態様において、該中枢神経系転移は脳転移を含む。一の実施態様において、該中枢神経系転移は軟膜髄膜転移を含む。

いずれの実施態様においても、放射線療法は、上記ポイント（ｉ）〜（ｉｉｉ）として挙げられたカテゴリーの放射線療法のうち１つ以上からなる群から選択される。

化学療法は、下記カテゴリーの抗腫瘍物質の１つ以上を包含し得る：

ｉ．抗悪性腫瘍薬およびその組合せ、例えば、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード系イホスファミド、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソ尿素系カルムスチン）；代謝拮抗薬（例えば、ゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗薬、例えばフルオロピリミジン系５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗体（例えば、アントラサイクリン系アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、ピラルビシン、ダウノマイシン、バルルビシン、エピルビシンルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、アムルビシンおよびミスラマイシン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド系ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、およびタキソイド系タキソールおよびタキソテールおよびポロキナーゼ阻害剤）；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン系エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびカンプトテシン）；ＤＮＡ修復メカニズム阻害剤、例えばＣＨＫキナーゼ；ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ阻害剤；ポリ(ＡＤＰリボース）ポリメラーゼの阻害剤（ＰＡＲＰ阻害剤（オラパリブ）を含む）；ならびにＨｓｐ９０阻害剤（例えば、タネプシマイシンおよびレタスピマイシン）、ＡＴＲキナーゼの阻害剤（例えば、ＡＺＤ６７３８）；ならびにＷＥＥ１キナーゼの阻害剤（例えば、ＡＺＤ１７７５／ＭＫ−１７７５）；

ｉｉ．抗血管新生薬、例えば、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの、例えば、抗血管内皮増殖因子抗体ベバシズマム、および、例えばＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばバンデタニブ（ＺＤ６４７４）、ソラファニブ、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）およびセジラニブ（ＡＺＤ２１７１）；国際公開第９７／２２５９６号、第９７／３００３５号、第９７／３２８５６号および第９８／１３３５４号に開示されているような化合物；および他のメカニズムによって作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能阻害剤およびアンジオスタチン）、またはアンジオポエチンおよびそれらの受容体（Ｔｉｅ−１およびＴｉｅ−２）の阻害剤、ＰＬＧＦ阻害剤、デルタ様リガンド（ＤＬＬ−４）の阻害剤；

ｉｉｉ．免疫療法アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるエキソビボおよびインビボアプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインのトランスフェクション；Ｔ細胞アネルギーまたは制御性Ｔ細胞機能を低下させるアプローチ；腫瘍に対するＴ細胞反応を増強するアプローチ、例えばＣＴＬＡ４に対する遮断抗体（例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブ）、Ｂ７Ｈ１に対する遮断抗体、ＰＤ−１に対する遮断抗体（例えば、ＢＭＳ−９３６５５８またはＡＭＰ−５１４）、ＰＤ−Ｌ１に対する遮断抗体（例えば、ＭＥＤＩ４７３６）、およびＣＤ１３７に対するアゴニスト抗体；サイトカイントランスフェクト樹状細胞のようなトランスフェクト免疫細胞を用いるアプローチ；サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を用いるアプローチ、腫瘍関連抗原に対する抗体、および標的細胞種を枯渇させる抗体（例えば、リツキシマブのような非抱合型抗ＣＤ２０抗体、放射能標識抗ＣＤ２０抗体ベキサールおよびゼヴァリン、および抗ＣＤ５４抗体キャンパスを用いるアプローチ）；抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチ；ナチュラルキラー細胞機能を増強するアプローチ；ならびに抗体−毒素抱合体を利用するアプローチ（例えば、抗ＣＤ３３抗体マイロターグ）；免疫毒素、例えばモキセツモマブシュードトクス（moxetumumab pasudotox）；Ｔｏｌｌ様受容体７またはＴｏｌｌ様受容体９のアゴニスト；
ｉｖ．効力増強剤、例えばロイコボリン。

したがって、一の実施態様において、癌の処置に用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および少なくとも１つのさらなる抗腫瘍物質が提供される。一の実施態様において、さらなる抗腫瘍物質と組み合わせて投与される、癌の処置に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。一の実施態様において、さらなる抗腫瘍物質は１種類である。一の実施態様において、さらなる抗腫瘍物質は２種類である。一の実施態様において、さらなる抗腫瘍物質は３種類以上である。

一の実施態様において、癌の同時、個別または連続処置に用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および少なくとも１つのさらなる抗腫瘍物質が提供される。一の実施態様において、さらなる抗腫瘍物質と同時に、個別にまたは連続的に投与される、癌の処置に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

一の実施態様において、癌の処置を必要とする温血動物における癌の処置方法であって、該温血動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および少なくとも１つのさらなる抗腫瘍物質を投与することを含む（ここで、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、およびさらなる抗腫瘍物質の量は共同して抗癌効果をもたらすのに有効である）、方法が提供される。

一の実施態様において、癌の処置を必要とする温血動物における癌の処置方法であって、該温血動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与すること、および該温血動物に同時に、個別にまたは連続的に少なくとも１つのさらなる抗腫瘍物質を投与することを含む（ここで、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容される塩、およびさらなる抗腫瘍物質の量は共同して抗癌効果をもたらすのに有効である）、方法が提供される。

いずれの実施態様においても、該さらなる抗腫瘍物質は、上記ポイント（ｉ）〜（ｉｖ）として挙げられた抗腫瘍物質の１種類以上からなる群から選択される。

一の実施態様において、癌の処置に用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および少なくとも１つの抗悪性腫瘍薬が提供される。一の実施態様において、少なくとも１つの抗悪性腫瘍薬と組み合わせて投与される、癌の処置に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。一の実施態様において、該抗悪性腫瘍薬は、上記ポイント（ｉ）における抗悪性腫瘍薬のリストから選択される。

一の実施態様において、癌の同時、個別または連続処置に用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および少なくとも１つの抗悪性腫瘍薬が提供される。一の実施態様において、少なくとも１つの抗悪性腫瘍薬と同時に、個別にまたは連続的に投与される、癌の処置に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。一の実施態様において、該抗悪性腫瘍薬は、上記ポイント（ｉ）における抗悪性腫瘍薬のリストから選択される。

一の実施態様において、癌の処置に用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、ならびに、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、バルルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＭＥＤＩ４７３６、ＡＺＤ１７７５およびＡＺＤ６７３８からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる抗腫瘍物質が提供される。

一の実施態様において、癌の処置に用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、ならびに、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＡＺＤ１７７５およびＡＺＤ６７３８からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる抗腫瘍物質が提供される。

一の実施態様において、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、バルルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＭＥＤＩ４７３６、ＡＺＤ１７７５およびＡＺＤ６７３８からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる抗腫瘍物質と組み合わせて投与される、癌の処置に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

一の実施態様において、癌の処置に用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、ならびに、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシンおよびオラパリブからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる抗腫瘍物質が提供される。

一の実施態様において、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシンおよびオラパリブからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる抗腫瘍物質と組み合わせて投与される、癌の処置に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

一の実施態様において、癌の処置に用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、ならびに、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファランおよびブレオマイシンからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる抗腫瘍物質が提供される。

一の実施態様において、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファランおよびブレオマイシンからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる抗腫瘍物質と組み合わせて投与される、癌の処置に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

一の実施態様において、ドキソルビシン、ピラルビシン、アムルビシンおよびエピルビシンからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる抗腫瘍物質と組み合わせて投与される、癌の処置に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。一の実施態様において、該癌は急性骨髄性白血病である。一の実施態様において、該癌は乳癌（例えば、三種陰性乳癌）である。一の実施態様において、該癌は肝細胞癌である。

一の実施態様において、癌の処置に用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、およびイリノテカンが提供される。一の実施態様において、イリノテカンと組み合わせて投与される、癌の処置に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。一の実施態様において、該癌は結腸直腸癌である。

一の実施態様において、癌の処置に用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、およびフォルフィリ療法が提供される。一の実施態様において、フォルフィリ療法と組み合わせて投与される、癌の処置に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。一の実施態様において、該癌は結腸直腸癌である。

フォルフィリ療法は、ロイコボリン、５−フルオロウラシルおよびイリノテカンの組合せを含む投与計画である。

一の実施態様において、オラパリブと組み合わせて投与される、癌の処置に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。一の実施態様において、該癌は胃癌である。

一の実施態様において、トポテカンと組み合わせて投与される、癌の処置に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。一の実施態様において、該癌は小細胞肺癌である。一の実施態様において、免疫療法と組み合わせて投与される、癌の処置に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。一の実施態様において、該免疫療法は、上記ポイント（ｉｉｉ）として挙げられている剤の１種類以上である。一の実施態様において、該免疫療法は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、ＭＥＤＩ４７３６）である。

一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物および少なくとも１つのさらなる抗腫瘍物質を含む医薬組成物が提供される。一の実施態様において、該医薬組成物は、また、少なくとも１つの医薬上許容される希釈剤または担体も含む。一の実施態様において、該抗腫瘍物質は抗悪性腫瘍薬である。

一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物および少なくとも１つのさらなる抗腫瘍物質を含む癌処置用医薬組成物が提供される。一の実施態様において、該医薬組成物は、また、少なくとも１つの医薬上許容される希釈剤または担体も含む。一の実施態様において、該抗腫瘍物質は抗悪性腫瘍薬である。

さらなる実施態様にしたがって、
ａ）第１の単位投与剤形の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩；
ｂ）第２のさらなる単位投与剤形のさらなる抗腫瘍物質；
ｃ）第１および第２の単位投与剤形を含む容器手段；ならびに、所望により
ｄ）使用説明書
を含むキットが提供される。一の実施態様において、該抗腫瘍物質は抗悪性腫瘍薬を含む。

抗悪性腫瘍薬が記載されているいずれの実施態様においても、該抗悪性腫瘍薬は、上記ポイント（ｉ）として挙げられている剤の１種類以上である。

式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、１つ以上の医薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物として投与され得る。

したがって、一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および少なくとも１つの医薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物が提供される。

当該組成物は、経口用に適した剤形（例えば、錠剤、ロゼンジ剤、ハードもしくはソフトカプセル、水性もしくは油性懸濁剤、乳剤、分散性粉剤もしくは顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤）、局所用に適した剤形（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性液剤または懸濁剤）、吸入による投与に適した剤形（例えば、微粉末または液体エアゾール）、吹送（insufflation）による投与に適した剤形（例えば、微粉末）または非経口投与に適した剤形（例えば、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与または筋肉内投与用の滅菌水性もしくは油性溶液）、または直腸投与用坐剤であり得る。当該組成物は、当該技術分野で周知の慣用の医薬賦形剤を使用して慣用の手順によって得ることができる。かくして、経口投与用組成物は、例えば、１種類以上の着色料、甘味料、矯味矯臭剤および／または保存剤を含むことができる。

一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および少なくとも１つの医薬上許容される希釈剤または担体を含む、治療用医薬組成物が提供される。

一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および少なくとも１つの医薬上許容される希釈剤または担体を含む、癌処置用医薬組成物が提供される。一の実施態様において、該癌は、結腸直腸癌、神経膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭頚部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌からなる群から選択される。一の実施態様において、該癌は、結腸直腸癌、神経膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頚部扁平上皮癌および肺癌からなる群から選択される。一の実施態様において、該癌は結腸直腸癌である。

式（Ｉ）で示される化合物は、通常、温血動物に、該動物の体表面積１ｍ²あたり２.５〜５０００ｍｇまたは約０.０５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位投与量で投与され、これは、通常、治療有効量となる。錠剤またはカプセル剤のような単位投与剤形は、通常、例えば、有効成分０.１〜２５０ｍｇを含有する。日用量は、処置される宿主、特定の投与経路、共投与される療法、および処置される疾病の重篤度に応じて必ず変化し得る。したがって、個々の患者を処置している医師は至適用量を決定し得る。

以下の実施例によって種々の実施態様を説明する。本発明は、実施例に限定されるものではない。実施例の作成の間、一般的に以下のとおりである：

ｉ．各操作は、特記しない限り、周囲温度／室温で、すなわち、約１７℃〜３０℃の範囲で、大気条件下にて行われた；

ｉｉ．蒸発は、ロータリー式エバポレーションによって、または真空下にてGenevac装置を使用して行われ、後処理は濾過により残留固形物を除去した後に行った；

ｉｉｉ．フラッシュクロマトグラフィー精製は、Merck（Darmstad, Germany）から入手した既充填Ｍｅｒｃｋ順相Ｓｉ６０シリカカートリッジ（粒度分布：１５〜４０または４０〜６３μｍ）、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅシリカカートリッジまたはＧｒａｃｅＲｒｅｓｏｌｖシリカカートリッジを用いて、自動化ＡｒｍｅｎＧｌｉｄｅｒＦｌａｓｈ：ＳｐｏｔＩＩＵｌｔｉｍａｔｅ（Armen Instrument, Saint-Ave, France）または自動ＰｒｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｂｉｆｌａｓｈＣｏｍｐａｎｉｏｎで実施した；

ｉｖ．分取クロマトグラフィーは、溶離液として、水（アンモニア１％含有）とアセトニトリルの極性漸減混合物または水（ギ酸０.１％含有）とアセトニトリルの極性漸減混合物を使用して、ＺＭＤまたはＺＱＥＳＣｉ質量分析計とＷａｔｅｒｓＸ−ＴｅｒｒａまたはＷａｔｅｒｓＸ−ＢｒｉｄｇｅまたはＷａｔｅｒｓＳｕｎＦｉｒｅ逆相カラム（Ｃ−１８、５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍまたは５０ｍｍ、長さ１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分）を装着したＷａｔｅｒｓ装置（６００／２７００または２５２５）で実施した。実施例２、６〜８、１３、１６、１８、１９〜２２、２７、２９、３４、３９、５９、６０、７０および７１は、ギ酸を含有する分取ＨＰＬＣ溶液から直接単離した。したがって、単離された物質は、ある程度の量のギ酸を含む；

ｖ．収率は、提示される場合、必ずしも達成可能な最大値ではない；

ｖｉ．式（Ｉ）で示される最終生成物の構造は、ＮＭＲ化学シフト値がδスケールで測定される核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法によって確定した。プロトン磁気共鳴スペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡｄｖａｎｃｅ７００（７００ＭＨｚ）、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ５００（５００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ４００（４００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ３００（３００ＭＨｚ）装置を使用して測定した；１９ＦＮＭＲは、２８２ＭＨｚまたは３７６ＭＨｚで測定した；１３ＣＮＭＲは、７５ＭＨｚまたは１００ＭＨｚで測定した；測定値は、特記しない限り約２０〜３０℃で記録した；以下の略語を使用した：ｓ＝一重項；ｄ＝二重項；ｔ＝三重項；ｑ＝四重項；ｐ＝五重項；ｍ＝多重項；ｄｄ＝二重項の二重項；ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項；ｄｔ＝三重項の二重項；ｔｄ＝二重項の三重項；ｑｄ＝二重項の四重項；ｂｓ＝ブロードシグナル；

ｖｉｉ．式（Ｉ）で示される最終生成物は、液体クロマトグラフィー（ＬＣＭＳ）に続く質量分光法よっても特徴付けた；ＬＣＭＳは、ＷａｔｅｒｓＺＱＥＳＣｉまたはＺＭＤＥＳＣｉ質量分析計とＸＢｒｉｄｇｅ５μｍＣ−１８カラム（２.１×５０ｍｍ）を装着したＷａｔｅｒｓＡｌｌｉａｎｃｅＨＴ（２７９０および２７９５）を使用し、９５％Ａ＋５％Ｃ〜９５％Ｂ＋５％Ｃの溶媒系（ここで、Ａ＝水、Ｂ＝メタノール、Ｃ＝１：１メタノール：水（炭酸アンモニウム０.２％含有）を流速２.４ｍＬ／分で４分間にわたって使用して行ったか；またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ−ＮＸＣ１８３.０×５０ｍｍ、３.０μｍカラムもしくは等価物（塩基性条件）またはＳｈｉｍｐａｃｋＸＲ − ＯＤＳ３.０×５０ｍｍ、２.２μｍカラムまたはＷａｔｅｒｓＢＥＨＣ１８２.１×５０ｍｍ、１.７μｍカラムもしくは等価物を装着した、ＤＡＤ検出器、ＥＬＳＤ検出器および２０２０ＥＶ質量分析計（または等価物）と連結したＳｈｉｍａｄｚｕＵＦＬＣまたはＵＨＰＬＣを使用し、９５％Ｄ＋５％Ｅ〜９５％Ｅ＋５％Ｄの溶媒系（ここで、Ｄ＝水（ＴＦＡ０.０５％含有）、Ｅ＝アセトニトリル（ＴＦＡ０.０５％含有）（酸性条件）を４分間にわたって使用して、または９０％Ｆ＋１０％Ｇ〜９５％Ｇ＋５％Ｆの溶媒系（ここで、Ｆ＝水（６.５ｍＭ炭酸水素アンモニウム含有、かつ、アンモニアの添加によりｐＨ１０に調整）、Ｇ＝アセトニトリル（塩基性条件））を４分間にわたって使用して行った；

ｖｉｉｉ．中間体は、一般的に、完全には特徴付けられておらず、純度は、薄層クロマトグラフィー、質量スペクトル、ＨＰＬＣおよび／またはＮＭＲ分析によって評価した；

ｉｘ．Ｘ線粉末回折スペクトルは、結晶性材料の試料をＢｒｕｋｅｒ単結晶シリコン（ＳＳＣ）ウエハーマウント上に載せ、顕微鏡スライドを利用して該試料を薄層内へ広げることによって、（ＢｒｕｋｅｒＤ４ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔを使用して）測定した。該試料は、１分あたり３０回転でスピンさせ（計数統計向上のため）、４０ｋＶおよび４０ｍＡで操作される銅精密長焦点管によって発生する波長１.５４１８オングストロームのＸ線で照射した。視準化したＸ線源をＶ２０に設定した自動化可変発散スリットに通過させ、反射した放射線を５.８９ｍｍ抗分散スリットと９.５５ｍｍ検出器スリットに通して導いた。
試料は、θ−θ形式で２°〜４０°（２θ）の範囲にわたって、０.００５７０°（２θ）増分につき０.０３秒間曝露した（連続走査方式）。操作時間は、３分３６秒であった。この装置には、位置敏感型検出器（Ｌｙｎｘｅｙｅ）を取り付けた。対照及びデータの捕捉は、Ｄｉｆｆｒａｃ＋ソフトウェアで操作するＤｅｌｌＯｐｔｉｐｌｅｘ６８６ＮＴ４．０Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎによった。

ｘ．示差走査熱量測定は、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＱ１０００ＤＳＣで実施した。典型的には、蓋付きの標準アルミニウム鍋に容れた材料５ｍｇ未満を毎分１０℃の一定の加熱速度で２５℃〜３００℃の温度範囲にわたって加熱した。窒素を使用するパージガスを５０ｍＬ／分の流速で使用した。

ｘｉ．以下の略語を使用した：ｈ＝時間；r.t.＝室温（約１７〜３０℃）；conc.＝濃縮；ＦＣＣ＝シリカを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；Ｅｔ₂Ｏ＝ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；Ｋ₂ＣＯ₃＝炭酸カリウム；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭＴＢＥ＝メチルtertブチルエーテル；ＭｇＳＯ₄＝無水硫酸マグネシウム；Ｎａ₂ＳＯ₄＝無水硫酸ナトリウム；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；sat.＝飽和水溶液；そして

ｘｉｉ．ＩＵＰＡＣ命名は、ＯｐｅｎＥｙｅＬｅｘｉｃｈｅｍｔｏｏｌｋｉｔを中心に構築された専用プログラム「ＳｍｉＴｏＳｄ」（http://www.eyesopen.com/lexichem−tk）、または異なる専用プログラムＣａｎｖａｓを使用して行った。「ＳｍｉＴｏＳｄ」は、実施例１〜２２および２５〜４２の命名に使用し、Ｃａｎｖａｓは、実施例２３、２４および４３〜７１の命名に使用した。「ＳｍｉＴｏＳｄ」は、ある実施例において存在する３−置換シクロブタ−１−イル基の立体化学を自動的には認識しなかったので、これらの実施例の命名は、正しいシクロブチル立体化学を包含するように手動で編集した。さらにまた、導入部分に記載したように、該化合物は、イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン核を含む。しかしながら、実施例によっては、該ＩＵＰＡＣ命名は、当該核をイミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンと記載している。イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン核とイミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン核は同じであるにもかかわらず、周囲の基のために命名法がわずかに異なる。

実施例１
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン
窒素下、１０℃にて、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の３−(ジメチルアミノ)プロパン−１−オール（２７.３ｇ、２６４.２７ｍｍoｌ）に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体）（２１.１４ｇ、５２８.５６ｍｍoｌ）を２０分間にわたって滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。窒素下、１０℃にて、該反応混合物に８−(６−フルオロピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン（５０.０ｇ、１３２.１４ｍｍoｌ）を２０分間にわたって滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾取し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。乾燥した固体をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）でトリチュレートし、濾過した。粗生成物をＭｅＣＮからの結晶化により精製して、所望の生成物（５０.０ｇ、８２％）を白色固体として得た。ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.90-2.04 (4H, m), 2.29 (6H, s), 2.49 (2H, t), 2.93-3.07 (2H, m), 3.56-3.67 (5H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 4.43 (2H, t), 5.10 (1H, t), 6.89 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.21 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.51 (1H, d), 8.71 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 462.3。

標記物質（４９.５ｇ、１０７.２５ｍｍoｌ）をＭｅＣＮ（３００ｍＬ）に懸濁して、自由に撹拌する濃い溶液を得た。この溶液を室温で一夜撹拌して、より薄い溶液を得た。該物質を濾過し、冷（０℃）ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）で洗浄し、３０℃で一夜真空乾燥させて、結晶形態Ａの標記物質（４８ｇ、９７％）を白色固体として得た。ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.81 - 1.99 (4H, m), 2.16 (6H, s), 2.37 (2H, t), 2.73 (2H, qd), 3.51 (3H, s), 3.59 (2H, t), 4.07 (2H, dd), 4.37 (2H, t), 5.14 (1H, ddd), 6.94 - 7.01 (1H, m), 7.95 (1H, dd), 8.14 (1H, d), 8.18 (1H, dd), 8.43 (1H, s), 8.66 (1H, d), 8.89 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 462.6。

該スラリー濾液と洗液を合わせ、蒸発させて、薄いクリーム色（pale cream）の固体としてさらなる標記物質（５８０ｍｇ、１.１７２％）を得た。上記の手順によって得られた物質は結晶形態Ａであると決定され、ＸＲＰＤによって分析されて、以下の特徴的ピークを有するＸ線ディフラクトグラムを得た。

下記の手順に従って、８−(６−フルオロピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンを製造することができる。

中間体Ａ１：８−(６−フルオロピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン
大気下、室温にて、１,４−ジオキサン（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の８−ブロモ−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン（６０.０ｇ、１６５.６４ｍｍｏｌ）、(６−フルオロピリジン−３−イル)ボロン酸（２５.７ｇ、１８２.２１ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（６８.７ｇ、４９６.９３ｍｍoｌ）および３−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)プロパン−１−スルホン酸（０.４４５ｇ、１.６６ｍｍoｌ）に四塩化一パラジウム(ＩＶ)二ナトリウム（０.９７５ｇ、３.３１ｍｍoｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾取し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。得られた固体をＤＣＭ（１８Ｌ）に溶解し、該混合物をセライトで濾過して、パラジウム残留物を除去した。溶媒を減圧除去して、所望の物質（６０.０ｇ、９６％）を白色固体としてを得、これを、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.85-2.01 (2H, m), 2.86-3.02 (2H, m), 3.57-3.68 (5H, m), 4.16-4.31 (2H, m), 5.11 (1H, t), 6.98-7.19 (1H, m), 7.83 (1H, dd), 8.16 (1H, td), 8.30 (1H, dd), 8.50 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.77 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 379.2。

中間体Ａ２：８−ブロモ−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン
大気下、室温にて、８−ブロモ−１−(オキサン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（６０.０ｇ、１７２.３２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（４８.９ｇ、３４４.６３ｍｍoｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（５.５５ｇ、１７.２３ｍｍoｌ）のＤＣＭ（１５００ｍＬ）中撹拌溶液に水酸化ナトリウム（１０.３４ｇ、２５８.４８ｍｍoｌ）の水（９００ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌し、次に、ＤＣＭを減圧除去した。沈殿物を濾取し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、所望の物質（５８.０ｇ、９３％）を茶色の固体として得、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.81-1.98 (2H, m), 2.82-3.00 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.63 (2H, td), 4.05-4.35 (2H, m), 4.93 (1H, t), 7.69 (1H, dd), 8.03 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.71 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 364。

より大きな規模で、８−ブロモ−１−(オキサン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１３００ｇ、３.７３ｍｏｌ）を臭化テトラブチルアンモニウム（１３０ｇ、０.４０ｍｏｌ）および２−ＭｅＴＨＦ（２０.８Ｌ）と一緒に容器に充填した。次に、ＮａＯＨ（２４０ｇ、６.００ｍｏｌ）の水（２０.８Ｌ）中溶液を５分間にわたって添加し、１８〜２４℃の発熱が観察された。該二相混合物を４２〜４８℃に加熱した後、ヨウ化メチル（４６５ｍＬ、７.４７ｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（９３０ｍＬ）中溶液として添加した。該反応を４５℃で１７時間撹拌し、この時点で、ＨＰＬＣ分析は、２.９％の出発物質と９７.１％の生成物を示した。真空濃縮のために、該反応混合物を他の大規模バッチのものと合わせた。次に、得られた水性懸濁液を容器に戻し、１時間スラリー化し、この時点で合わせた開発バッチ（development batches）から当該生成物を得た。次に、該生成物を濾過により単離し、水（２×１２Ｌ）で洗浄した後、真空下、４０℃にてオーブン乾燥させた。合計３４７９ｇの８−ブロモ−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンを単離した。分析データは、先のバッチから得たものと一致した。

中間体Ａ３：８−ブロモ−１−(オキサン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
大気下、室温にて、ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の６−ブロモ−４−(オキサン−４−イルアミノ)キノリン−３−カルボン酸（１２０ｇ、３４１,６９ｍｍoｌ）にトリエチルアミン（１４３ｍＬ、１０２５.０７ｍｍoｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次に、ジフェニルホスホリルアジド（１１３ｇ、４１０,０３ｍｍoｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、６０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、該反応混合物を水で希釈した。沈殿物を濾取し、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、所望の物質（１２０ｇ、１０１％）を茶色の固体として得、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.95 (2H, m), 2.59-2.80 (2H, m), 3.58 (2H, td), 3.98-4.11 (2H, m), 4.75-5.04 (1H, m), 7.75 (1H, dd), 7.97 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.71 (1H, s), 11.71 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 348。

より大きな規模で、ＤＭＦ（１８.２Ｌ）を入れた容器に６−ブロモ−４−(オキサン−４−イルアミノ)キノリン−３−カルボン酸（２０１１ｇ、（活性２００５ｇ）、５.７１ｍｏｌ）を添加した。トリエチルアミン（４.７Ｌ、３３.７２ｍｏｌ）を添加し、２１〜１８℃の吸熱が見られた。ジフェニルホスホリルアジド（１６００ｍＬ、７.４２ｍｏｌ）を１０分間にわたって添加し、添加の間中２１℃〜２３℃の発熱が見られた。該発熱はガス発生と共に続き、１時間後に浴が５５°に達した（ジャケットは３０℃で保持）。該反応は、初めに溶液になり、次に、約３０分後に沈殿物を形成した。温度が安定した時点で、該バッチをＨＰＬＣによって分析し、出発物質の消費と９９％の生成物が示された。該バッチを時間６０℃に加熱し、再度ＨＰＬＣによって、出発物質の消費と９８％の生成物が示された。該バッチを最小容量（約３容量）まで真空濃縮し、残留物を水（１７Ｌ）に加え、さらなる水（１０Ｌ）ですすいだ。該混合物を１時間スラリー化させ、濾過し、水（２×１７Ｌ）で洗浄した。次に、該固体を容器に戻し、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液（１０Ｌ）およびＭｅＯＨ（４９５ｍＬ）で１時間スラリー化した。濾過により固体を回収し、水（２×３.５Ｌ）で洗浄し、次に、真空下にて４０℃で１１６時間オーブン乾燥させて、所望の物質２０２３ｇを得た。分析データは先のバッチから得たものと一致した。

中間体Ａ４：６−ブロモ−４−(オキサン−４−イルアミノ)キノリン−３−カルボン酸
大気下、室温にて、水酸化ナトリウム（７９ｇ、１９７７.６０ｍｍｏｌ）の水（１５００ｍＬ）中溶液を６−ブロモ−４−(オキサン−４−イルアミノ)キノリン−３−カルボン酸エチル（１５０ｇ、３９５.５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）中撹拌混合物に添加した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌し、次に、溶媒を減圧除去した。該反応混合物を２Ｍ塩酸でｐＨ＝３に調整した。沈殿物を濾取し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、白色固体として所望の物質（１２０ｇ、８６％）を得、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.82 (2H, m), 2.05-2.09 (2H, m), 3.85-3.94 (5H, m), 7.95 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.65 (1H, s), 9.01 (1H, s)。質量スペクトル： m/z (ES+)[M+H]+ = 351.1。

より大きな規模で、ＥｔＯＨ（１２.５Ｌ）を入れた容器に６−ブロモ−４−(オキサン−４−イルアミノ)キノリン−３−カルボン酸エチル（１９２５ｇ、５.０８ｍｏｌ）を加えた。次に、２ＭＮａＯＨ（１２.５Ｌ、２５.０３ｍｏｌ）を添加し、２０分間の添加の間中２２〜３５℃の発熱が見られた。該バッチを７０〜８０℃に１７時間加熱し、その時点で、ＨＰＬＣは、９８.３％の生成物および＜１％の出発物質を示した。該バッチを真空濃縮して、ＥｔＯＨを除去し、容器に戻した。次に、バッチ温度を５０℃未満に維持しながらｐＨ５〜６になるまで２ＭＨＣｌ溶液（１３Ｌ）を添加した。４０分間の添加の間中２０〜３２℃の発熱が見られた。形成された沈殿物を２０〜２５℃で１.５時間スラリー化した後に濾過し、ｐＨが中性になるまで水で洗浄した（３×７Ｌ）。回収した固体を７０℃で真空乾燥して、所望の物質１７９４ｇを得た。分析データは先のバッチから得たものと一致した。

中間体Ａ５：６−ブロモ−４−(オキサン−４−イルアミノ)キノリン−３−カルボン酸エチル
大気下、室温にて、ＤＭＡ（１０００ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（１００ｇ、３１７.９０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３５.４ｇ、３４９.６９ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（１３９ｍＬ、７９４.７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次に、溶媒を減圧除去した。該混合物をトルエンと一緒に２回共沸して、所望の物質（１５０ｇ、１２４％）を茶色の固体として得、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3H, t), 1.58-1.75 (2H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 3.40 (2H, t), 3.81-3.98 (2H, m), 3.98-4.19 (1H, m), 4.37 (2H, q), 7.82 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.56 (1H, s), 8.86 (1H, s)。質量スペクトル: m/z (ES-)[M-H]- = 378, 380。

より大きな規模で、ＤＭＡ（１６Ｌ）を入れた容器に６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（２１９６ｇ、（１９７６ｇ活性）、６.２８ｍｏｌ）を加えた。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１２２４ｇ、１２.１０ｍｏｌ）を１０分間にわたって添加し、２１〜２７℃の発熱が見られた。ＤＩＰＥＡ（３.５Ｌ、２０.０９ｍｏｌ）を添加したが、発熱は見られなかった。該混合物を７５〜８５℃に加熱し、得られた溶液を８０℃で１８.５時間撹拌した。ＨＰＬＣは、出発物質の消費と９９.２％の生成物を示した。該反応を５０℃に冷却し、次に、水（５０Ｌ）中に注いだ。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌し、濾過により固体を単離し、水（８Ｌ、次に、２×４Ｌ）で洗浄した。該固体を４０℃で５５時間真空乾燥して、所望の物質２３０７ｇを得た。分析データは先のバッチから得たものと一致した。

中間体Ａ６：６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル
大気下、室温にて、塩化チオニル（８００ｍＬ）中の６−ブロモ−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル（１６０ｇ、３８４.３７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（０.１１９ｍＬ、１.５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７５℃で１６時間撹拌し、次に、溶媒を減圧除去した。得られた混合物をトルエンと一緒に２回共沸し、次に、ｎ−ヘキサン（５００ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾取し、ｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、所望の物質（１００ｇ、８３％）を茶色の固体として得た。ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.47 (3H, t), 4.51 (2H, q), 7.95 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.60 (1H, d), 9.24 (1H, s)。質量スペクトル: m/z (ES+)[M+H]+ = 314, 316。

より大きな規模で、塩化チオニル（２８.８Ｌ）を入れた容器に６−ブロモ−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル（５７６５ｇ、１３.８５ｍｏｌ）を加えた。２０〜２６℃の発熱が見られた。ＤＭＦ（４.４ｍＬ）を添加したが、発熱は見られず、該バッチを７５℃に加熱し、１７時間撹拌した。ＨＰＬＣは、１.３％の出発物質の残存、および９８.０％の生成物を示した。該反応を真空濃縮し、該残留物をトルエン（２５Ｌ）と一生に共沸した。次に、得られた固体をヘプタン（１８.５Ｌ）中にて２.５時間撹拌し、濾過し、ヘプタン（３×４Ｌ）で洗浄した。該固体を３５℃で真空乾燥して、ＨＰＬＣにより約５％の６−ブロモ−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルと約４％加水分解生成物を含有する所望の物質４０７７ｇ（粗収率９３％）を得た（純度９０％）。該粗物質（４０７７ｇ）を容器に戻し、塩化チオニル（１４.５Ｌ）およびＤＭＦ（２.２ｍＬ）で再処理した。該混合物を７５℃まで４０時間加熱した。塩化チオニルを真空除去し、残留物をトルエン（１０Ｌ）と一緒に共沸した。該残留物をヘプタン（１８Ｌ）中にて２０℃で約１６時間スラリー化した。濾過により固体を回収し、一部を窒素下にて濾過し、ヘプタン（３Ｌ）で洗浄して、所望の物質２１９６ｇを得た（９０％ＮＭＲアッセイ、ＨＰＬＣにより９９％）。バッチの残りを大気下で濾過し、ヘプタン（３Ｌ）で洗浄して、所望の物質１９０５ｇを得た（８８％ＮＭＲアッセイ、ＨＰＬＣにより９９％）。さらなる処理のために黄色の固体を合わせた（４１０１ｇ、３６５３ｇ活性、収率８３％、ＨＰＬＣにより９９％）。

中間体Ａ７：６−ブロモ−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
室温で、アセトン（１.２Ｌ）中の２−(５−ブロモ−２−フルオロベンゾイル)−３−[(４−メトキシフェニル)メチルアミノ]プロパ−２−エン酸エチル（２９６.５ｇ、６７９.６２ｍｍｏｌ）にＤＢＵ（１０２ｍＬ、６７９.６２ｍｍｏｌ）を２分間にわたって滴下した。得られた溶液を１６時間撹拌し、次に、濾過により固体を取り出し、ＭＴＢＥで洗浄して、所望の物質（１８０ｇ、６４％）を淡黄色（light yellow）の固体として得た。ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H ,t), 3.71 (3H, s), 4.25 (2H ,q), 5.60 ( 2H, s), 6.90-6.95 (2H, m), 7.12-7.25 (2H, m), 7.67 (1H, d), 7.80-7.90 (1H, m), 8.30 (1H, d), 8.92 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 418。

より大きな規模で、１５℃で、アセトン（２３.２Ｌ）を入れた容器に２−(５−ブロモ−２−フルオロベンゾイル)−３−[(４−メトキシフェニル)メチルアミノ]プロパ−２−エン酸エチル（８４３４ｇ、（７７３０ｇ推定活性）、１７.７１ｍｏｌ）を加えた。ＤＢＵ（２.８Ｌ、１８.７２ｍｏｌ）を２５分間にわたって添加し、該添加の間中１８〜２３℃の発熱が見られた。約２５分後に沈殿物が生じ、該バッチは発熱し続けて１時間後に最高３７℃に達した。該反応を２０℃で１６.５時間撹拌し、この時点でＨＰＬＣは、出発物質の消費と９６.５％の生成物を示した。得られた沈殿物を濾過により回収し、ＴＢＭＥ（４×３.４Ｌ）で洗浄した。次に、該固体を４０℃で真空乾燥して、所望の物質６０３３ｇを白色固体として得た（３工程にわたる収率８１.６％、ＨＰＬＣによる純度９９.８％）。分析データは、先のバッチから得たものと一致した。。

中間体Ａ８：２−(５−ブロモ−２−フルオロベンゾイル)−３−[(４−メトキシフェニル)メチルアミノ]プロパ−２−エン酸エチル
トルエン（８００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロリド（１６３ｇ、６８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２０ｍＬ、６８５.００ｍｍｏｌ）に(Ｅ)−３−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル（９８ｇ、６８５.００ｍｍｏｌ）を１０℃で１０分間にわたって滴下した。得られた溶液を７０℃で１６時間撹拌し、次に、冷却させた。該混合物に(４−メトキシフェニル)メタンアミン（９４ｇ、６８５ｍｍｏｌ）を室温で２０分間にわたって添加した。得られた溶液を３時間撹拌し、次に、該反応混合物をＤＣＭ（４Ｌ）で希釈し、水（３×１Ｌ）で洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の物質（３００ｇ、１００％）を茶色の油として得、さらなる精製を行わずにすぐに次反応に使用した。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 436。

より大きな規模で、５−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロリド（４３１８ｇ、４２０５ｇ活性、１７.７１ｍｏｌ）をトルエン（７.５Ｌ）中溶液として容器に加えた。ＤＩＰＥＡ（３１５０ｍＬ、１８.０８ｍｏｌ）を添加したが、発熱は見られなかった。バッチ温度を４０℃未満に維持しながら３−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル（２５３２ｇ、１７.７１ｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下した。３０分間にわたる添加の間中２１〜２４℃の発熱が見られ、さらに１時間にわたって徐々に３８℃まで上昇した。該反応を２０〜３０℃で１６.５時間撹拌した。バッチ温度を４０℃未満に維持しながら４−メトキシベンジルアミン（２４３９ｇ、１７.７８ｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下した。該添加の間中２５〜３０℃の発熱が見られ、ジャケット温度を１５℃に下げることによって冷却させた。該反応を２０〜３０℃で４時間撹拌した後、ＨＰＬＣは、９３.２％の所望の物質を示した。該バッチを後処理のために分け、該混合物の半分ずつをＤＣＭ（２８.６Ｌ）で希釈し、水（３×７.８Ｌ）で洗浄した。該有機物質をＭｇＳＯ₄（約５５０ｇ）で乾燥させ、濾過し、ＤＣＭ（４Ｌ）で洗浄した。次に、合わせた有機物質を濃縮して、所望の物質８４４４ｇを油として得た（８４３４ｇ、収率１０６％、ＨＰＬＣによる純度９４.７％）。分析データは先のバッチから得たものと一致した。

中間体Ａ９：５−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロリド
トルエン（１.２Ｌ）およびＤＭＦ（１２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１５０ｇ、６８４.９１ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（７５.０ｍＬ、１０２７.３６ｍｍｏｌ）を室温で１時間にわたって滴下した。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌し、次に、該混合物を冷却させ、真空濃縮して、所望の物質（１６０ｇ、９８％）を淡黄色の油として得、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.26 - 7.31 (1H, m), 7.83 (1H, dd), 8.02 (1H, d)。

より大きな規模で、２０℃で容器に３−ブロモ−６−フルオロ安息香酸（３８８８ｇ、１７.７５ｍｏｌ）を加え、次に、トルエン（２９.２Ｌ）を加えた。塩化チオニル（１９５０ｍｌ、２６.８８ｍｏｌ）を添加し、次に、ＤＭＦ（３１０ｍＬ）を添加したが、発熱は見られなかった。該混合物を６５〜７５℃に加熱したが（約４５℃以上で溶液が得られた）発熱は見られず、わずかにガスが発生した。該反応をこの温度で４０時間撹拌し、この時点で、ＨＰＬＣ分析は、８７.６％の生成物、３.４％の出発物質を示した。該反応を真空濃縮し、トルエン（１８Ｌ）と一緒に共沸して、所望の物質４３２８ｇを得た（収率１０３％、ＨＰＬＣにより８７.３％）。

８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンは、また、以下の方法で８−ブロモ−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンから直接製造することもできる：

８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン
窒素下にて、１,４−ジオキサン（８０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の８−ブロモ−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン（３.２ｇ、８.８３ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（３.６６ｇ、２６.５０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチル−３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−イル]オキシプロパン−１−アミン（３.２５ｇ、１０.６０ｍｍｏｌ）にクロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピル−１,１'−ビフェニル)[２−(２'−アミノ−１,１'−ビフェニル)]パラジウム(ＩＩ)（０.０７０ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、および飽和ブライン（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空下にて容量を約８０ｍＬに減少させた。沈殿物を濾取し、Ｅｔ₂Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、所望の物質（２.８０ｇ、６８.７％）を白色固体として得た。分析データは、別ルートによって合成された物質と一致した。

より大きな規模で、５０Ｌ容器中にてＥｔＯＨ（２０.４Ｌ）に８−ブロモ−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン（１７００.１ｇ）を懸濁させ、次に、Ｋ₂ＣＯ₃（１９４８.７ｇ）およびＮ,Ｎ−ジメチル−３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−イル]オキシプロパン−１−アミン（１７３１.４ｇ）を添加した。該混合物にＥｔＯＨ（６.８Ｌ）および精製水（５.１Ｌ）を添加し、次に、クロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピル−１,１'−ビフェニル)[２−(２'−アミノ−１,１'−ビフェニル)]パラジウム(ＩＩ)（３７.３ｇ）を添加した。該混合物を加熱還流し（７７〜８０℃）、還流下にて３０分間撹拌し、次に、２０℃に冷却して後、減圧下にて容量１２.６Ｌまで蒸留した。次に、該バッチを１５〜２５℃に冷却し、精製水（１９.９Ｌ）を添加した。該バッチを１時間５分の間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを精製水（３×３.７Ｌ）で洗浄し、次に、４０℃で真空乾燥して、所望の粗物質（１９７８ｇ、９１.３％）を得た。該反応を同様のスケールで繰り返して、さらに粗物質２０８４ｇを得た。粗８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン（２０６６.９ｇ）を３５０ｇ以下ずつの６つの部分に分けて精製を行った。ＥｔＯＨ（７.７Ｌ）を入れた１０Ｌフラスコに粗８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン（３５０.１ｇ）を加え、溶液が形成されるまで加熱した（６８〜７３℃）。活性炭（３５ｇ）を加え、該溶液を７０〜７５℃で１時間撹拌した。熱溶液を少量に分け、セライトパッド（約４０ｇ）を介する多孔度３の焼結漏斗を用いて濾過して、生成物を確実に溶液中に保持した。該セライトパッドを熱ＥｔＯＨ（２Ｌ）で洗浄して、該セライト上の残留生成物を取り除き、該容器に最初の濾液を加え、洗浄濾液をカーボイ中に貯蔵した。粗物質の残りの部分を用いてこのプロセスを繰り返した。２日間にわたって行った６回の熱濾過の終了後に、残りの濾液（カーボイ中に保持されている）を添加することができるまで容器内の濾液を減圧下にて蒸留した。次に、溶液が形成されるまで該バッチを加熱し（６９℃）、次に、容器内の容量が投入物質の５容量倍と等しくなるまで蒸留を続けた（最高蒸留バッチ温度＝５５℃）。蒸留を停止し、バッチを５〜１５℃に冷却し、濾過し、ＥｔＯＨ（２.３Ｌ）で洗浄し、乾燥させて、純粋な所望の生成物を得た（１９２６ｇ、収率９３.２％）。
分析データは、別ルート／異なるスケールによって合成された物質と一致した。

中間体Ａ３、８−ブロモ−１−(オキサン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オンは、また、以下の方法で製造することもできる：

中間体Ａ３：８−ブロモ−１−(オキサン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
０℃にて６−ブロモ−４−(オキサン−４−イルアミノ)キノリン−３−カルボキサミド（５７.３ｇ、１６３.７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５４.７ｇ、３６０.１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中混合物に１,３,５−トリクロロ−１,３,５−トリアジナン−２,４,６−トリオン（１８.９ｇ、８１.９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を加温し、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固させ、残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃの混合物（５：１、１０００ｍＬ）でトリチュレートして、所望の物質（４６.０ｇ、８１％）を黄色の固体として得た。ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.64 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 3.28-3.42 (2H, m), 3.79 -3.89 (2H, m), 3.95-3.98 (1H, m), 7.62 (1H, bs), 7.70-7.85 (2H, m), 7.89 (1H, d), 8.12 (1H, bs), 8.60 (1H, s), 8.71 (1H, s)。

中間体Ａ１０：６−ブロモ−４−(オキサン−４−イルアミノ)キノリン−３−カルボキサミド
６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボキサミド（５０ｇ、１７５.４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２６.２ｇ、１９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５６.１３ｍＬ、４３８.５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５００ｍＬ）中混合物を９０℃で一夜撹拌した。該混合物を冷却させ、水（１５００ｍＬ）中に注いだ。沈殿物を濾過し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥させて、所望の物質（５７.３ｇ、９３％）を白色固体として得た。ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.88-1.92 (2H, m), 2.59 - 2.78 (2H, m), 3.50 - 3.62 (3H, m), 3.96-4.08 (2H, m), 4.92-4.98 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.99 (1H, dd), 8.46 (1H, d), 8.74 (1H, s)。

中間体Ａ１１：６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボキサミド
室温で６−ブロモ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボン酸（５１.９３ｇ、１９３.７２ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（３５３ｍＬ、４８４３.０７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１.５０６ｍＬ、１９.３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を不活性雰囲気下にて７０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を蒸発乾固させ、残留物をトルエンと一緒に共沸して、６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボニルクロリド（６２.１３ｇ）を得た。該６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボニルクロリドをＤＣＭ（４２０ｍＬ）に溶解し、０℃で水酸化アンモニウム（２５１ｍＬ、１９３７.２３ｍｍｏｌ）に１５分間にわたって滴下した。有機溶媒を減圧除去し、濾過により固体を回収し、水およびＥｔ₂Ｏで洗浄し、次に、乾燥させて、所望の物質（５２.８ｇ、９５％）を白色固体として得た。ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.00 - 8.11 (3H, m), 8.24 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.92 (1H, s)。質量スペクトル: m/z (ES+)[M+H]+ = 287。

中間体Ａ１２：６−ブロモ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボン酸
６−ブロモ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボン酸エチル（５９.９ｇ、２０２.２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５９０ｍＬ）中撹拌懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム（５０６ｍＬ、１０１１.４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を７５℃で１.５時間撹拌した。水を添加し、該混合物を０℃に冷却した。塩酸を用いて、該溶液のｐＨを３に調整し、濾過により沈殿物を回収した。該固体を水、ＥｔＯＨ／水（１：１）、次に、Ｅｔ₂Ｏで洗浄した後、乾燥させて、所望の物質（５１.９ｇ、９６％）をベージュ色の固体として得た。ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.93 (1H, s)。質量スペクトル: m/z (ES+)[M+H]+ = 270。

中間体Ａ１３：６−ブロモ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボン酸エチル
ジフェニルエーテル（８７０ｍＬ）を２４０℃まで加熱し、次に、２−[[(４−ブロモフェニル)アミノ]メチリデン]プロパンジオン酸ジエチル（７５ｇ、２１９.１８ｍｍｏｌ）を滴下した。ディーンスターク装置を装着したフラスコ中にて該混合物を２４０℃で６０分間撹拌した。冷却（２５℃）後、結晶化固体が形成された。該混合物をＥｔ₂Ｏで希釈し、濾過により固体を回収し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、乾燥させて、所望の物質（５９.９ｇ）をベージュ色の結晶化固体として得、精製または特徴付けせずに使用した。

中間体Ａ１４：２−[[(４−ブロモフェニル)アミノ]メチリデン]プロパンジオン酸ジエチル
ＥｔＯＨ（４２０ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（４２ｇ、２４４.１５ｍｍｏｌ）に２−(エトキシメチレン)マロン酸ジエチル（７１.５ｍＬ、３５４.０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７８℃で一夜撹拌した。１０℃に冷却した後、濾過により白色固体を回収し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、所望の物質（７５ｇ、９０％）を白色の結晶化固体として得た。ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (6H, s), 4.10 - 4.27 (4H, m), 7.38 (2H, d), 7.57 (2H, d), 8.37 (1H, bs)。質量スペクトル: m/z (ES+)[M+H]+ = 344。

Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−イル]オキシプロパン−１−アミンの調製を以下に記載する。

Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−イル]オキシプロパン−１−アミン
不活性雰囲気下にて−７８℃で、３−(５−ブロモピリジン−２−イル)オキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（２.０７ｇ、７.９９ｍｍｏｌ）および４,４,５,５−テトラメチル−２−(プロパン−２−イルオキシ)−１,３,２−ジオキサボロラン（２.７９ｇ、１５.００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にブチルリチウム（２.５Ｎ、４.８ｍＬ、５０.９６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加した。得られた溶液を１８℃で４時間撹拌した。次に、塩化アンモニウム飽和水溶液の添加により該反応をクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配させた。有機層を真空濃縮し、残留物をＦＣＣにより精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶離して、所望の物質（２７０ｍｇ、１１％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 225。

３−(５−ブロモピリジン−２−イル)オキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
水素化ナトリウム（２.４ｇ、６０.００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物に３−(ジメチルアミノ)プロパン−１−オール（３.０９ｇ、２９.９５ｍｍｏｌ）を室温で２０分間にわたって添加した。５−ブロモ−２−フルオロピリジン（５.８１ｇ、３３.０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を３０℃で４時間撹拌した。次に、塩化アンモニウム飽和水溶液の添加により、該反応をクエンチし、得られた混合物を真空濃縮した。該残留物をＦＣＣにより精製し、Ｅｔ₂Ｏ中のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離して所望の物質（５.２ｇ、６７％）を黄色油として得た。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 259。

実施例２
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
窒素下にて、８−ブロモ−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１３ｇ、３５.８９ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−イル]オキシプロパン−１−アミン（１３.１５ｇ、４３.０７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２３.３９ｇ、７１.７８ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中混合物にＰｄ(Ｐｈ₃Ｐ)₄（２.０７４ｇ、１.７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した後、冷却させた。該反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５０ｍＬ）および飽和ブライン（１５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をＦＣＣにより精製し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配液で溶離して、所望の物質（１２.５０ｇ、７５％）を白色固体として得た。ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.90 (2H, q), 2.16 (6H, s), 2.37 (2H, t), 2.72 - 2.92 (2H, m), 3.01 (2H, d), 3.21 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.79 - 3.95 (1H, m), 4.37 (2H, t), 5.12 (1H, t), 6.97 (1H, d), 7.82 - 7.98 (1H, m), 8.11 (1H, d), 8.19 (2H, dd), 8.42 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.87 (1H, s)。質量スペクトル: m/z (ES+)[M+H]+ = 462。

中間体Ｂ１：８−ブロモ−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
８−ブロモ−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（３２ｇ、９１.９０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５.５１ｇ、１３７.８５ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（２.９４ｇ、９.１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）中混合物にヨウ化メチル（１１.４９ｍＬ、１８３.８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。ＤＣＭを真空除去し、沈殿物を濾取し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、所望の物質（２５.００ｇ、７５％）を薄黄色（pale yellow）の固体として得た。ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.72 - 2.86 (2H, m), 2.9 - 3.08 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.85 - 3.89 (1H, m), 4.88 - 5.06 (1H, m), 7.74 (1H, dd), 7.98 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.92 (1H, s)。質量スペクトル: m/z (ES+)[M+H]+ = 362, 364。

中間体Ｂ２：８−ブロモ−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
室温でＤＭＦ（２００ｍＬ）中の６−ブロモ−４−[(シス−３−メトキシシクロブチル)アミノ]キノリン−３−カルボン酸（３３ｇ、９３.９６ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（３９.３ｍＬ、２８１.８９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、ジフェニルホスホリルアジド（２８.４ｇ、１０３.３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。該反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を濾取し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、所望の物質（３２.０ｇ、９８％）を黄色の固体として得、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.75 - 2.82 (2H, m), 2.9 - 3.05 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.80 - 3.90 (1H, m), 4.85 - 4.99 (1H, m), 7.71 (1H, dd), 7.94 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.69 (1H, s), 10.42 (1H, s)。質量スペクトル: m/z (ES+)[M+H]+ = 348, 350。

中間体Ｂ３：６−ブロモ−４−[(シス−３−メトキシシクロブチル)アミノ]キノリン−３−カルボン酸
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１２０ｍＬ）の混合物中の６−ブロモ−４−[(シス−３−メトキシシクロブチル)アミノ]キノリン−３−カルボン酸エチル（３６ｇ、９４.９２ｍｍｏｌ）に水酸化ナトリウム（１９０ｍＬ、３７９.７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、該混合物を２Ｍ塩酸でｐＨ３に調整した。沈殿物を濾取し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、所望の物質（３３.０ｇ、９９％）を薄黄色の固体として得、さらなる精製を行わずに使用した。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 351。

中間体Ｂ４：６−ブロモ−４−[(シス−３−メトキシシクロブチル)アミノ]キノリン−３−カルボン酸エチル
ＤＭＡ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（３０ｇ、９５.３７ｍｍｏｌ）および３−メトキシシクロブタン−１−アミン・塩酸塩（１５.７５ｇ、１１４.４４ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（４１.６ｍＬ、２３８.４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７５℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、所望の物質（３６.０ｇ、１００％）を黄色の固体として得、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (3H, t), 1.85-1.98(2H, m), 2.75-7.89 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.65-3.78 (1H, m), 3.98-4.05 (1H, m), 4.35 (2H, q), 7.60 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 8.40 (1H,d), 8.84-8.85 (1H, m)。質量スペクトル: m/z (ES+)[M+H]+ = 379。

中間体Ｂ２：８−ブロモ−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オンは、また、以下の方法で製造することもできる。
６−ブロモ−４−[(シス−３−メトキシシクロブチル)アミノ]キノリン−３−カルボキサミド（６.２８ｇ、１７.９３ｍｍｏｌ）および１,３,５−トリクロロ−１,３,５−トリアジナン−２,４,６−トリオン（１.６６７ｇ、７.１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中混合物にＤＢＵ（５.３６ｍＬ、３５.８６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固させ、残留物をＦＣＣにより精製し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配液で溶離して、所望の物質（６.４８ｇ、１０４％）を得た。データは、先に記載した別の合成により生成された物質と一致した。

中間体Ｂ５：６−ブロモ−４−[(シス−３−メトキシシクロブチル)アミノ]キノリン−３−カルボキサミド
６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボキサミド（７.５ｇ、２６.２７ｍｍｏｌ）および３−メトキシシクロブタン−１−アミン・塩酸塩（３.９８ｇ、２８.８９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３５ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（１３.７６ｍＬ、７８.８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。該反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾取し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、所望の物質（６.２８ｇ、６８.３％）を黄褐色（tan）の固体として得、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.45 - 2.55 (2H, m), 2.76 - 2.88 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.66 (1H, q), 4 - 4.16 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.80 (1H, dd), 7.93 (1H, dd), 8.15 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.69 (1H, s), 9.34 (1H, s)。質量スペクトル: m/z (ES+)[M+H]+ = 350, 352。

実施例３
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−３−メチル−１−(４−メチルオキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン
窒素下にて、１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮ,Ｎ−ジメチル−３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−イル]オキシプロパン−１−アミン（０.１２１ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０.３２２ｇ、０.９９ｍｍｏｌ）およびＰｄ(Ｐｈ₃Ｐ)₄（０.０３８ｇ、０.０３ｍｍｏｌ）に８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−１−(４−メチルオキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン（０.１３ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。粗生成物を、溶離液として水（０.１％ＮＨ₃含有）およびＭｅＣＮの極性漸減混合物を使用して分取ＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム、５μｍシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有するフラクションを蒸発乾固させて、所望の物質（０.０５０ｇ、３０.８％）を白色固体として得た。ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.82-2.10 (7H, m), 2.18 (6H, s), 2.35-2.50 (2H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.31-3.39 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.61-3.74 (2H, m), 4.36 (2H, t), 6.99 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.01 (1H, dt), 8.39 (1H, d), 8.45 (1H, d), 8.97 (1H, s)。質量スペクトル: m/z (ES+)[M+H]+ = 494。

類似の方法で、以下の化合物を適当なボロン酸エステルおよび適当な臭化物を用いて合成した：

* 反応を８０℃で１８時間撹拌した。この化合物は、また、遊離塩基をＤＣＭに溶解し、メタンスルホン酸（約１.１当量）で処理し、真空濃縮し、残留物をＥｔ₂Ｏでトリチュレートすることによってメタンスルホン酸塩として単離することができる。
** 反応を９０℃で２時間撹拌した。
*** 反応を１２０℃で７５分間撹拌した。
**** 該反応は、出発物質８−ブロモ−１−(オキサン−４−イル)−２−オキソイミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルを使用し、９０℃で２時間撹拌した。溶離液として水（０.３％ギ酸含有）およびＭｅＣＮの極性漸減混合物を使用し、分取ＨＰＬＣによって、該粗物質を精製した。さらなる脱保護工程は必要ではなかった。
***** 触媒としてクロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピル−１,１'−ビフェニル)[２−(２'−アミノ−１,１'−ビフェニル)]パラジウム(ＩＩ)を使用し、１００℃で３時間撹拌して、反応を行った。
****** 反応を１００℃で１時間撹拌した。

実施例４：ＮＭＲスペクトル（遊離塩基）：¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.90 (2H, p), 2.18 (6H, s), 2.35 - 2.43 (2H, m), 3.55 (3H, s), 4.37 (2H, t), 5.07 (2H, dd), 5.28 (2H, t), 6.13 - 6.24 (1H, m), 6.97 (1H, d), 7.98 (1H, dd), 8.15 (1H, d), 8.17 - 8.27 (1H, m), 8.50 (1H, d), 8.69 (1H, d), 8.94 (1H, s)。ＮＭＲスペクトル（メタンスルホン酸塩）：¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.06 (2H, dt), 2.31 (3H, s), 2.59 (6H, s), 2.79 - 3.05 (2H, m), 3.55 (3H, s), 4.40 (2H, t), 5.07 (2H, dd), 5.27 (2H, t), 6.14 - 6.24 (1H, m), 6.99 (1H, dd), 7.99 (1H, dd), 8.15 (1H, d), 8.25 (1H, dd), 8.53 (1H, d), 8.70 (1H, dd), 8.94 (1H, s), 9.35 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 433.6。

実施例５：ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.87-1.92 (2H, m), 2.15 (6H, s), 2.38 (2H, t), 2.78-2.98 (4H, m), 3.50 (3H, s), 4.01-4.19 (1H, m), 4.40 (2H, t), 4.92 (1H, p), 5.26 (1H, d), 6.97 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.41 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.85 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 462.3。

実施例６：ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.93 (2H, t), 2.22 (6H, s), 2.48 (2H, t), 2.77-2.79 (2H, m), 2.93 - 3.02 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.69-3.9 (1H, m), 4.37 (2H, t), 5.06 (1H, p), 6.98 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.04 (1H, dd), 8.37 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.91 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 480。

実施例７：ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.92-1.98 (2H, m), 2.00 (3H, s), 2.01-2.07 (2H, m), 2.28 (6H, s), 2.50-2.54 (2H, m), 3.11 (2H, d), 3.36 (2H, t), 4.35-4.38 (2H, m), 3.51 (3H, s), 4.36 (2H, t), 6.97 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 8.11-8.15 (2H, m), 8.47 (1H, s), 8.57 (1H, d), 8.95 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 476。

実施例８：ＮＭＲスペクトル：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.92-1.96 (4H, m), 2.23 (6H, s), 2.49-2.51 (2H, m), 2.62 -2.75 (2H, m), 3.33-3.57 (5H, m), 4.05 (2H, dd), 4.37 (2H, t), 5.03-5.11 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 8.34 (1H, d), 8.54 (1H, s), 8.93 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 480。

実施例９：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.85-1.91 (2H, m), 2.16 (6H, s), 2.37 (2H, t), 3.53 (3H, s), 4.36 (2H, t), 5.01 (2H, t), 5.24 (2H, t), 6.13 (1H, p), 6.98 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.05 (1H, dd), 8.43 (1H, d), 8.50 (1H, s), 8.97 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 452。

実施例１０：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.78 (2H, dd), 1.90 (2H, p), 2.17 (7H, s), 2.38 (2H, t), 2.66 (1H, qd), 3.38 (1H, td), 3.49 (3H, s), 3.91 (1H, d), 4.12 (1H, dd), 4.21 (1H, t), 4.38 (2H, t), 4.91 (1H, ddd), 7.01 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.06 (1H, dt), 8.26 (1H, d), 8.51 (1H, s), 8.92 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 479。

実施例１１：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.80 (2H, d), 1.90 (2H, p), 2.17 (7H, s), 2.38 (2H, t), 2.61 - 2.73 (1H, m), 3.38 (1H, td), 3.50 (3H, s), 3.91 (1H, d), 4.12 (1H, dd), 4.21 (1H, t), 4.38 (2H, t), 4.86 - 4.98 (1H, m), 7.01 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.06 (1H, dt), 8.27 (1H, d), 8.52 (1H, s), 8.92 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 479。

実施例１２：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.89-1.91 (2H, m), 2.15 (6H, s), 2.35 (2H, t), 2.78-2.83 (2H, m), 2.96-3.303 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.83 (1H, p), 4.36 (2H, t), 5.09 (1H, p), 6.97 (1H, d), 7.91 (1H, dd), 8.08 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.43 (1H, d), 8.65 (1H, d), 8.87 (1H, s), 11.54 (1H, bs)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 448。

実施例１３：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.85-1.92 (4H, m), 2.19 (6H, s), 2.40 (2H, t), 2.69-2.75 (2H, m), 3.57 (2H, t), 4.04-4.09 (2H, m), 4.36 (2H, t), 5.08 (1H, p), 6.98 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 8.10-8.21 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.66 (1H, s), 11.57 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 448。

実施例１４：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.77-1.90(2H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.47-2.51 (2H, m), 2.72-2.91(4H, m), 3.09 (4H, t), 3.50 (3H, s), 4.04-4.08 (1H, m), 4.33 (2H, t), 4.94 (1H, p), 5.24 (1H, d), 6.95 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.41 (1H, d), 8.66 (1H, d), 8.87 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 460。

実施例１５：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.70 (4H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.44-2.51 (4H, m), 2.54-2.56 (2H, m), 2.79-2.95 (4H, m), 3.49 (3H, s), 4.05-4.11 (1H, m), 4.37 (2H, t), 4.93 (1H, p), 5.24 (1H, d), 6.96 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.11(1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.40 (1H, d), 8.66 (1H, d), 8.87(1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 474。

実施例１６：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.75 - 1.97 (4H, m), 2.10 - 2.22 (1H, d), 2.24 (6H, s), 2.42 - 2.55 (2H, m), 2.62 - 2.77 (1H, m), 3.34 - 3.45 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.92 (1H, d), 4.10 - 4.26 (2H, m), 4.35 (2H, t), 4.89 - 5.02 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.12 - 8.19 (2H, m), 8.33 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8.89 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 462.25。

実施例１７：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.75 - 1.97 (4H, m), 2.10 - 2.28 (7H, m), 2.40 (2H, t), 2.62 - 2.77 (1H, m), 3.33 - 3.47 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.93 (1H, d), 4.10 - 4.26 (2H, m), 4.35 (2H, t), 4.91 - 5.05 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 8.12 - 8.19 (1H, m), 8.35 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8.89 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 462.25。

実施例１８：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.85 - 2.00 (2H, m), 2.21 (6H, s), 2.46 (2H, t), 2.74 - 2.87 (2H, m), 2.91 - 3.07 (2H, m), 3.18 (3H,s), 3.50(3H, s), 3.75 - 3.89(1H,m), 4.32 (2H, t), 4.91 - 5.08(1H, m), 6.94 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 8.10(1H, d), 8.16 - 8.27(1H, m), 8.45 (1H, s), 8.90 (1H, s); ¹⁹F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 73.62。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 480。

実施例１９：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.88 - 2.00 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2.41 - 2.50 (2H, m), 2.71 - 2.83 (2H, m), 2.89 - 3.03 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.71 - 3.86 (1H, m), 4.33 (2H, t), 4.91 - 5.08 (1H, m), 6.97 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.12 (1H, dt), 8.43 (1H, dd), 8.92 (1H, s). ¹⁹F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 71.56ppm, 116.913ppm。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 498。

実施例２０：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.79-1.90 (2H, m), 2.10-2.25 (3H, m), 2.60-2.72 (1H, m), 2.73 (6H, s), 3.10-3.20 (2H, m), 3.30-3.47 (4H, m), 3.91 (1H, d), 4.10 (1H, d), 4.28 (1H, t), 4.39 (2H, t), 4.81-4.96 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.85 (1H,d), 8.14 (1H,d), 8.30 (1H, dd), 8.41 (1H, s), 8.91 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 480。

実施例２１：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, MeOD) δ 1.94-204 (2H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 2.82 (6H, s), 2.82-3.00 (2H, m), 3.18-3.35 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.62-3.71 (2H, m), 4.20 (2H, dd), 4.50 (2H, t), 5.12-5.25 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.91 (1H, d), 8.19 (2H, m), 8.64 (1H, d), 8.87 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 480。

実施例２２：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.99 (4H, m), 2.10-2.24 (7H, m), 2.35-2.47 (2H, m), 2.55-2.69 (1H,m), 3.34-3.46 (1H, m), 3.92 (1H, d), 4.03 (1H, d), 4.24-4.97 (3H, m), 4.81-4.99 (1H, m),6.97 (1H, d), 7.84 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.24 (1H, dd), 8.40 (1H, s), 8.90 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 480。

実施例２３：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.71 (4H, p), 1.78 (2H, d), 1.95 (2H, p), 2.14 (1H, d), 2.53 - 2.74 (6H, m), 3.38 (2H, td), 3.49 (3H, s), 3.91 (1H, d), 4.12 (1H, dd), 4.21 (1H, t), 4.40 (2H, t), 4.91 (1H, t), 7.01 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.06 (1H, dt), 8.26 (1H, d), 8.51 (1H, s), 8.92 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 506。

実施例２４：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.64 - 1.74 (4H, m), 1.78 (2H, d), 1.94 (2H, p), 2.14 (1H, d), 2.46 (4H, d), 2.54 - 2.6 (1H, m), 2.61 - 2.73 (1H, m), 3.34 - 3.43 (2H, m), 3.49 (3H, s), 3.91 (1H, d), 4.07 - 4.17 (1H, m), 4.21 (1H, t), 4.40 (2H, t), 4.84 - 4.98 (1H, m), 6.98 - 7.04 (1H, m), 7.93 (1H, d), 8.06 (1H, dt), 8.26 (1H, d), 8.51 (1H, s), 8.92 (1H, s); 質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 506。

実施例３〜２４の合成に必要なブロモ中間体の製造は、すでに記載されているか、または対応する３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン中間体のメチル化によって以下の方法で実施された。

中間体Ｃ１：８−ブロモ−７−フルオロ−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
８−ブロモ−７−フルオロ−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（２３ｇ、６２.８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１３.４１ｇ、９４.４８ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（２ｇ、６.２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液に水酸化ナトリウム（４ｇ、１００ｍｍｏｌ）の水（２４０ｍＬ）中溶液を添加し、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。該混合物を真空濃縮し、濾過により固体を回収した。粗生成物を１：２の比率のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃから再結晶し、該固体を減圧下にてオーブン乾燥させて、所望の物質（１８ｇ、７５％）をオフホワイト色固体として得た。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.70-2.85(2H, m), 2.93-3.07(2H, m), 3.22(3H, s), 3.48(3H, s), 3.73-4.00(1H, m), 4.86-5.15(1H, m), 7.75-8.07(1H, d), 8.52-8.73(1H, d), 8.93(1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 380。

類似の方法で、以下の中間体を適当な３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン中間体から製造した：

* 該反応は完了しなかったので、さらにヨウ化メチル、水酸化ナトリウムおよび臭化テトラブチルアンモニウムを添加し、反応をさらに１６〜１８時間撹拌した。
** 該反応を周囲温度で７２時間撹拌した。

中間体Ｄ１：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.82 - 1.88 (2H, m), 2.09 - 2.15 (1H, m), 2.55 -2.78 (1H, m), 3.30 - 3.47 (1H, m) 3.48 (3H, s), 3.92 (1H,d), 4.02 - 4.22 (2H, m), 4.68-4.88 (1H, m), 7.75 (1H, d), 7.99 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.92 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 362.2。

中間体Ｅ１：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.80-1.86 (2H, m), 2.07-2.12 (1H, m), 2.61-2.75 (1H, m), 3.32-3.46 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.92-3.98 (1H, m), 4.01-4.20 (2H,m), 4.72-4.83 (1H,m),7.76 (1H,dd), 8.00 (1H,d), 8.34 (1H,d), 8.92 (1H,s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 362, 364。

中間体Ｆ１：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6, 100℃) δ 1.88 (2H, d), 2.59 - 2.84 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.60 (2H, t), 4.06 (2H, d), 4.95 (1H, s), 7.90 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.89 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 381.96。

中間体Ｇ１：質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 352。

中間体Ｈ１：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.53 (3H, s), 5.01 (2H, dd), 5.22 (2H, t), 6 - 6.18 (1H, m), 7.77 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.97 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 334, 336。

中間体Ｈ：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6, 100℃) δ 1.99 (3H, s), 2.00- 2.04 (2H, m), 2.98 (1H, d), 3.13 - 3.16 (1H, m), 3.32 -3.38 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.66 - 3.70 (2H, m), 7.99 (1H, d), 8.63 (1H, d), 9.00 (1H, s) 質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 394, 396。

中間体Ｊ１：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.65-2.72 (2H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.51 (3H, s), 4.02-4.09 (1H, m), 4.78 (1H, m), 5.26 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.97 (1H, d), 8.45 (1H, d), 8.92 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 348。

中間体Ｋ１：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.88-190 (2H, m), 2.09 (1H, d), 2.70 (1H, ddd), 3.36 - 3.44 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.94 (1H, d), 4.07 (1H, dd), 4.15 (1H, t), 4.79 (1H, ddd), 7.97 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.93 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 380, 382。

中間体Ｌ１：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.86 (2H, dd), 2.11 (1H, d), 2.69 (1H, ddd), 3.37 - 3.45 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.95 (1H, d), 4.08 (1H, dd), 4.18 (1H, t), 4.80 (1H, ddd), 7.98 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.94 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 380, 382。

中間体Ｍ１：８−ブロモ−３−メチル−１−(４−メチルオキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンを以下の方法で製造した：
不活性雰囲気下で８−ブロモ−１−(４−メチルオキサン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（０.９ｇ、２.４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８.２８ｍＬ）中撹拌懸濁液に１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミン（１.６６３ｍＬ、１２.４２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を８０℃で一夜加熱した。該反応混合物を蒸発乾固させ、粗生成物をシリカ上に乾燥負荷し、ＦＣＣにより精製し、ＤＣＭ中２〜１０％ＭｅＯＨ勾配液で溶離して、所望の物質（０.５９１ｇ、６３.２％）を黄色の固体として得た。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.92 (3H, s), 2.02 (2H, ddd), 2.95 - 3.03 (2H, m), 3.36 (2H, td), 3.50 (3H, s), 3.68 (2H, dt), 7.72 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 8.49 (1H, d), 8.98 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 376.4。

必要な３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン中間体を以下のとおり適当な酸中間体の環化によって製造した：

中間体Ｃ２：８−ブロモ−７−フルオロ−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
６−ブロモ−７−フルオロ−４−[(シス−３−メトキシシクロブチル)アミノ]キノリン−３−カルボン酸（５.９０ｇ、１５.９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９.７２ｇ、９６.０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次に、ジフェニルホスホリルアジド（１１.０２ｇ、４０.０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した後、真空濃縮した。残留物を水（８０ｍＬ）で希釈し、濾過により固体を回収し、減圧下にてオーブン乾燥させて、所望の物質（４.５ｇ、７７％）を白色固体として得た。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 2.75 (2H, m), 2.95 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.85 (1H, m), 4.75 (1H, m), 8.00 (1H, d), 8.62-8.58 (2H, t)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 366。

類似の方法で、以下の３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン中間体を適当なカルボン酸中間体から製造した：

* 該反応を６０℃で１時間撹拌した。

中間体Ｄ２：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.84-2.11 (3H, m), 2.62-2.76 (1H, m), 3.35-3.44 (1H, m), 3.92-4.22 (3H, m), 4.71-4.80 (1H,m), 7.76 (1H, dd), 7.98 (2H,d), 8.32 (1H, dd), 8.71 (1H, s),11.85 (1H, bs)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 350。

中間体Ｅ２：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.82-2.11 (3H, m), 2.61-2.75 (1H, m), 3.34-3.43 (1H, m), 3.91-4.21 (3H, m), 4.69-4.78 (1H,m), 7.75 (1H, dd), 7.99 (2H,d), 8.33 (1H, dd), 8.69 (1H, s),11.70 (1H, bs)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 350。

中間体Ｆ２：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6, 100℃) δ 1.88 (2H, dd), 2.71 (2H, qd), 3.59 (2H, td), 4.06 (2H, dd), 4.92 (1H, tt), 7.92 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.72 (1H, s), 11.43 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 367.92。

中間体Ｇ２：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 5.01 (2H, t), 5.20 (2H, t), 6.08 (1H, m), 7.96 (1H, d), 8.70-8.73 (1H, m), 8.74 (1H, s), 11.80 (1H, bs)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 338。

中間体Ｊ２：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.70- 2.76 (2H, m), 2.81 - 2.90 (2H, m), 4.04-4.08 (1H, m), 4.75 (1H, p), 7.74 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 8.45 (1H, d), 8.68 (1H, s), 11.62 (1H, bs)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 334, 336。

上記酸中間体を以下のとおり対応するエステル中間体から製造した：

中間体Ｃ３：６−ブロモ−７−フルオロ−４−[(シス−３−メトキシシクロブチル)アミノ]キノリン−３−カルボン酸
６−ブロモ−７−フルオロ−４−[(シス−３−メトキシシクロブチル)アミノ]キノリン−３−カルボン酸エチル（６.０ｇ、１５.１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中溶液に水酸化ナトリウム（８ｇ、２００ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中溶液を添加し、得られた溶液を周囲温度で一夜撹拌した。温度をさらに２時間４０℃まで上昇した。１.５Ｍ塩酸を用いて、溶液のｐＨ値を５に調整し、濾過により固体を回収し、減圧下にてオーブン乾燥させて、所望の物質（５.６ｇ）を白色固体として得、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.98-1.91 (2H, m), 2.88-2.84 (2H, m), 3.17 (1H, s), 3.77-3.70 (1H, t), 4.22-4.19 (1H, t), 7.73 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.88 (1H, s), 13.27 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 369。

類似の方法で、以下のカルボン酸中間体を適当なエステル前駆化合物から製造した：

* 該反応を６０〜７０℃で１〜３時間撹拌した。
** 該反応を周囲温度で一夜撹拌した。
*** 溶媒としてＴＨＦおよび水の混合物を使用して該反応を行い、６５℃で３時間加熱した。

中間体Ｄ３：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.57 (1H, m), 1.61 - 1.82 (2H, m), 1.98- 2.13 (1H, m), 3.48-3.72 (3H, m), 3.89 (1H, d), 4.15 -4.26 (1H, m), 7.77 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 8.31(1H, d), 8.90 (1H,s), 13.38 (1H, bs)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 351。

中間体Ｅ３：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.56 (1H, m), 1.62 - 1.83 (2H, m), 1.99- 2.12 (1H, m), 3.50-3.71 (3H, m), 3.89 (1H, d), 4.16 -4.28 (1H, m), 7.78 (1H, dd), 7.94 (1H, d), 8.30(1H, d), 8.94 (1H,s), 13.50 (1H, bs)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 351。

中間体Ｆ３：質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 369。

中間体Ｇ３：質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 341。

中間体Ｊ３：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.03-2.07 (2H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 4.00-4.04 (1H, t), 4.21-4.35 (2H, m), 7.95 (1H, d), 8.16 (1H, dd), 8.58 (1H, s), 8.99 (1H, s), 11.02 (1H, bs)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 337, 339。

上記エステル中間体を以下のとおり適当な４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル中間体から製造した：

中間体Ｃ４：６−ブロモ−７−フルオロ−４−[(シス−３−メトキシシクロブチル)アミノ]キノリン−３−カルボン酸エチル
６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（７.５ｇ、２２.５５ｍｍｏｌ）、３−メトキシシクロブタン−１−アミン・塩酸塩（３.４１ｇ、２４.７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４.６１ｇ、１１３.０４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２５ｍＬ）中溶液を８５℃で３時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、濾過により固体を回収し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下にてオーブン乾燥させて、所望の物質（６.９ｇ、７７％）を白色固体として得、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.44-1.41 (3H, t), 2.21-2.14 (2H, m), 3.05-2.98 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.94-3.75 (1H, m), 4.11-4.06 (1H, m), 4.43-4.37 (2H, d), 7.70 (1H, d), 8.29 (1H, d), 9.07 (1H, d), 9.69 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 397。

類似の方法で、以下のエステル中間体を、適当なアミンと、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチルまたは６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチルとから製造した：

* 該反応を８０℃で１６時間撹拌した。
** 該反応を９０℃で１〜３時間撹拌した。

中間体Ｄ４：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3H, t), 1.70-1.74 (1H, m), 1.75-1.77 (2H, m), 2.03-2.05 (1H, m), 3.58-3.61 (3H, m), 3.80-3.85 (1H, m), 4.01-4.03 (1H, m), 4.35 (2H, q), 7.80 (1H, d), 7.89 (1H, dd), 8.58 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.93 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 380.8。

中間体Ｅ４：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.50 - 1.56(1H, m), 1.62 - 1.84 (2H, m), 1.99 - 2.13 (1H, m), 3.51 - 3.73 (3H, m), 3.89 (1H, d), 4.12 -4.22 (1H, m), 7.77 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.31 (1H, s), 8.94 (1H, s), 13.41 (1H, bs)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 379。

中間体Ｆ４：質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 397。

中間体Ｇ４：質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 369。

中間体Ｊ４：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, t), 1.91-1.95 (2H, m), 2.77-2.81 (2H, m), 3.91- 3.95 (2H, m), 4.35 (2H, q), 5.28 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 8.37 (1H, d), 8.85 (1H, s), 8.89 (1H, d)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 365, 367。

６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造は、先に記載されている。６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造を以下に記載する：

中間体Ｃ５：６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル
６−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボン酸エチル（２５ｇ、７９.５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に塩化チオニル（１５０ｍＬ、２.０８ｍｏｌ）を添加し、該溶液を８０℃で４時間撹拌した。該混合物を真空濃縮し、氷／水の添加によりクエンチした。該反応混合物をＤＣＭ（８×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、１.５Ｍ炭酸水素アンモニウムの添加により、該混合物をｐＨ＝７に調整した。得られた混合物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、有機物質をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮して、所望の物質（２０ｇ、７６％）を淡黄色の固体として得、さらなる精製を行わずに使用した。
ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.49-1.42 (3H, m), 4.54-4.82 (2H, q), 7.86 (1H, d), 8.69 (1H, d), 9.23 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 334。

中間体Ｃ６：６−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボン酸エチル
２−[[(４−ブロモ−３−フルオロフェニル)アミノ]メチリデン]プロパンジオン酸ジエチル（９０ｇ、２４９.８８ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（６００ｍＬ、３.７９ｍｏｌ）中溶液を２４０℃で２.５時間撹拌した。該混合物を７０℃まで冷却させ、濾過により固体を回収し、真空オーブン中にて乾燥させて、所望の物質（５０ｇ、６４％）を白色固体として得、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d6, (100℃)) δ 1.26 - 1.33 (3H, m), 4.25 (2H, q), 7.52 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.48 (1H, s), 12.05 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 314。

中間体Ｃ７：２−[[(４−ブロモ−３−フルオロフェニル)アミノ]メチリデン]プロパンジオン酸ジエチル
４−ブロモ−３−フルオロアニリン（５６.６ｇ、２９７.８７ｍｍｏｌ）および２−(エトキシメチリデン)プロパンジオン酸１,３−ジエチル（７２.４５ｇ、３３５.０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５６０ｍＬ）中溶液を８０℃で４時間撹拌した。該反応混合物を冷却させ、濾過により固体を回収し、オーブン中にて乾燥させ、所望の物質（９０ｇ、８４％）をオフホワイト色固体として得、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (6H, q), 4.14 (2H, q), 4.22 (2H, q), 7.18 - 7.25 (1H, m), 7.57 (1H, dd), 7.64 - 7.7 (1H, m), 8.33 (1H, d), 10.62 (1H, d)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 360。

必要な３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン中間体を以下のとおり適当なカルボキサミド中間体の環化によって製造した：

中間体Ｈ２：８−ブロモ−１−(オキセタン−３−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の６−ブロモ−４−(オキセタン−３−イルアミノ)キノリン−３−カルボキサミド（２.５２ｇ、７.８２ｍｍｏｌ）および１,３,５−トリクロロ−１,３,５−トリアジナン−２,４,６−トリオン（０.７２７ｇ、３.１３ｍｍｏｌ）にＤＢＵ（２.３４ｍＬ、１５.６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で一夜撹拌した。該混合物を蒸発乾固させ、残留物をＦＣＣにより精製し、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配液で溶離して、所望の物質（０.４８５ｇ、１９.３７％）をクリーム色の固体として得た。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 5.00 (2H, dd), 5.21 (2H, t), 5.87 - 6.15 (1H, m), 7.75 (1H, dd), 7.97 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.72 (1H, s), 11.73 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 320, 322。

類似の方法で、以下の３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン中間体を製造した：

* 該反応を周囲温度で７０時間撹拌したが、まだ、完了していなかったので、さらにＤＢＵおよび１,３,５−トリクロロ−１,３,５−トリアジナン−２,４,６−トリオンを添加し、該混合物を周囲温度でさらに３時間撹拌した。

中間体Ｋ２：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.77 - 1.93 (2H, m), 2.10 (1H, d), 2.68 (1H, qd), 3.34 - 3.44 (1H, m), 3.94 (1H, d), 4.08 (1H, dd), 4.18 (1H, t), 4.75 (1H, ddd), 7.94 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.69 (1H, s), 11.63 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 366, 368。

中間体Ｌ２：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.7 - 1.93 (2H, m), 2.10 (1H, d), 2.63 - 2.75 (1H, m), 3.49 - 3.61 (1H, m), 3.84 - 4.03 (1H, m), 4.08 (1H, dd), 4.19 (1H, t), 4.76 (1H, t), 7.95 (1H, d), 8.49 (1H, d), 8.70 (1H, s), 11.66 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 366, 368 質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 366, 368。

適当なカルボキサミド中間体を以下のとおり製造した：

中間体Ｈ３：６−ブロモ−４−(オキセタン−３−イルアミノ)キノリン−３−カルボキサミド
ＤＭＡ（２４ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボキサミド（２ｇ、７.００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２.４４０ｍＬ、１４.０１ｍｍｏｌ）にオキセタン−３−アミン（０.６１４ｇ、８.４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。ＳＣＸカラムを用い、７ＭＮＨ₃／ＭｅＯＨで溶離して、イオン交換クロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の物質（２.５２ｇ、１１２％）を暗褐色（dark brown）の固体として得、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.06 - 4.15 (2H, m), 4.16 - 4.20 (2H, m), 5.63 - 5.96 (1H, m), 7.16 - 7.2 (3H, m), 7.22 - 7.26 (2H, m), 7.32 (1H, d), 7.93 (1H, d)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 322, 324。

類似の方法で、以下の中間体を６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボキサミドから製造した：

* 該反応を８０℃で一夜撹拌した。

中間体Ｋ３：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (1H, td), 1.59 - 1.79 (2H, m), 2.02 (1H, d), 3.32 - 3.48 (2H, m), 3.68 (1H, dd), 3.87 (1H, dd), 3.9 - 4.01 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.71 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.62 (2H, d)。質量スペクトル：m/z (ES-)[M-H]- = 366。

中間体Ｌ３：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (1H, td), 1.67 (2H, ddd), 2.02 (1H, d), 3.32 - 3.5 (2H, m), 3.68 (1H, dd), 3.87 (1H, dd), 3.91 - 4.02 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.71 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.62 (2H, d)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 368, 370。

６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボキサミドの製造は先に記載されている。６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボキサミドの製造を以下に記載する。

中間体Ｋ４：６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボキサミド
６−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボン酸（２２.５ｇ、７８.６６ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１４０ｇ、１１７９.８５ｍｍｏｌ）中撹拌懸濁液にＤＭＦ（０.５ｍＬ）を添加し、該混合物を２時間加熱還流した。該反応を冷却させ、真空濃縮し、残留物をトルエンと一緒に２回共沸して、黄色の固体を得た。この固体を０℃で水酸化アンモニウムの溶液（１４７ｍＬ、１１７９.８５ｍｍｏｌ）に滴下した。白色懸濁液を１５分間撹拌し、次に、固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、所望の物質（２３.８０ｇ、１００％）を白色の粉末として得た。
ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (1H, s), 8.59 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.09 (1H, d), 7.98 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 304.8。

中間体Ｋ５：６−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボン酸
周囲温度で６−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボン酸エチル（２８.８ｇ、９１.６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中撹拌懸濁液に水酸化ナトリウム（１８.３４ｇ、４５８.４４ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中溶液を添加した。次に、該反応混合物を７５℃で２時間撹拌し、冷却させ、２Ｎ塩酸を用いてｐＨを４に調整した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して、所望の物質（２３.３０ｇ、８９％）を白色の粉末として得た。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 14.78 (1H, s), 13.45 (1H, s), 8.93 (1H, s), 8.46 (1H, d), 7.70 (1H, d)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 287.8。

６−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボン酸エチルの製造はすでに記載されている。

必要な３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン中間体を以下のとおり適当なアミノ中間体の環化によって製造した：

中間体Ｉ２：８−ブロモ−７−フルオロ−１−(４−メチルオキサン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の炭酸ビス(トリクロロメチル)（０.５５３ｇ、１.８６ｍｍｏｌ）に６−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ'−(４−メチルオキサン−４−イル)キノリン−３,４−ジアミン（１.１ｇ、３.１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０℃で２時間撹拌した。粗生成物をＦＣＣにより精製し、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ勾配液で溶離して、所望の物質（０.９５０ｇ、８０％）を茶色の固体として得、さらなる精製を行わずに使用した。

類似の方法で、以下の中間体を適当な前駆化合物から製造した：

* 該反応混合物にトリエチルアミン（１.２当量）を添加し、反応を周囲温度で２時間にわたって進行させた。該反応混合物を、ＳＣＸカラムを用いて精製し、ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニアで所望の物質を溶離した。

中間体Ｍ２：質量スペクトル：m/z (ES-)[M-H]- = 362.39。

適当なアミノ中間体の製造を以下に記載する：

中間体Ｉ３：６−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ'−(４−メチルオキサン−４−イル)キノリン−３,４−ジアミン
酢酸（１５ｍＬ）中の鉄粉（１.８ｇ）に６−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ−(４−メチルオキサン−４−イル)−３−ニトロキノリン−４−アミン（１.２１５ｇ、３.１６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を撹拌し、ホットエアガン（約６０℃）で穏やかに加熱して、反応を開始した。熱源を外し、得られた混合物を１時間撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、濾過により固体を除去し、廃棄した。濾液を真空濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物質をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮して、所望の物質（１.１０ｇ、９８％）を茶色の固体として得、さらなる精製を行わずに使用した。

中間体Ｉ４：６−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ−(４−メチルオキサン−４−イル)−３−ニトロキノリン−４−アミン
４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン・塩酸塩（０.５９６ｇ、３.９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１.７１５ｍＬ、９.８２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液に６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン（１ｇ、３.２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。
該反応混合物を水で希釈し、濾過により固体を回収し、乾燥させて、所望の物質（１.２１５ｇ、９７％）を茶色の固体として得、さらなる精製を行わずに使用した。

６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロキノリンの合成は文献（例えば、Garcia-Echeverria, C. et al.、国際公開第２００６／１２２８０６号）に報告されており、市販の試薬（例えば、Aces Pharma, Inc − 注文番号７４２４４）として入手できる。

６−ブロモ−Ｎ'−(４−メチルオキサン−４−イル)キノリン−３,４−ジアミンを以下のとおり製造した：

中間体Ｍ３：６−ブロモ−Ｎ'−(４−メチルオキサン−４−イル)キノリン−３,４−ジアミン
６−ブロモ−Ｎ−(４−メチルオキサン−４−イル)−３−ニトロキノリン−４−アミン（１.０７ｇ、２.９２ｍｍｏｌ）、鉄（０.９７９ｇ、１７.５３ｍｍｏｌ）およびアンモニア・塩酸塩（０.１０９ｇ、２.０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０.１ｍＬ）中撹拌混合物に水（８.３５ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを１０５℃に２時間加熱した。該反応をセライトパッドで熱濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。粗固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の物質（０.８５０ｇ、８７％）を薄橙色の固体として得た。これを、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, s), 1.51 (2H, d), 1.76 (2H, td), 3.43 (2H, td), 3.73 (2H, dt), 4.15 (1H, s), 5.45 (2H, s), 7.39 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.51 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 336, 338。

中間体Ｍ４：６−ブロモ−Ｎ−(４−メチルオキサン−４−イル)−３−ニトロキノリン−４−アミン
６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（１ｇ、３.４８ｍｍｏｌ）、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン・塩酸塩（１.０５５ｇ、６.９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.９３９ｍＬ、１３.９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液をマイクロ波反応容器中の密閉管内で１００℃に１時間加熱した。該混合物を冷却させ、次に、撹拌した水（５０ｍＬ）に注ぎ、生じた黄色沈殿物を濾過により回収し、真空乾燥して、所望の物質（１.０７０ｇ、８４％）を黄色の固体として得た。これを、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (3H, s), 1.78 (2H, dt), 1.89 (2H, ddd), 3.51 - 3.64 (4H, m), 7.80 (1H, s), 7.91 (1H, d), 8.01 (1H, dd), 8.48 (1H, d), 9.18 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 366, 368。

６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリンの合成は文献（例えば、Garcia-Echeverria, C. et al.、国際公開第２００５／０５４２３８号）に報告されており、市販の試薬（例えば、Aces Pharma, Inc − 注文番号７４３８１）として入手できる。

中間体Ｎ１：実施例１３の製造に使用した８−ブロモ−１−(オキサン−４−イル)−２−オキソイミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−３−カルボン酸tert−ブチルを下記のとおり製造した：

中間体Ｎ１：８−ブロモ−１−(オキサン−４−イル)−２−オキソイミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−３−カルボン酸tert−ブチル
８−ブロモ−１−(オキサン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（３００ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.２４０ｍＬ、１.７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物に二炭酸ジ−tert−ブチル（３７６ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌し、次に、真空濃縮した。粗生成物をＦＣＣにより精製し、ＤＣＭ中０〜６０％ＭｅＯＨ勾配液で溶離して、所望の物質（３１０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.72 (9H, s), 1.81-1.95 (2H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 3.57-3.65 (2H, m), 4.26 (2H, dd), 4.89-4.94 (1H, m), 7.82 (1H d), 8.32- 8.35 (1H, m), 8.39 (1H, s), 9.49 (1H, m)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 448。

２−[３−(アゼチジン−１−イル)プロポキシ]−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン、２−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンおよび３−[６−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−イル]オキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンを以下のとおり製造した：

２−[３−(アゼチジン−１−イル)プロポキシ]−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン
−７８℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−[３−(アゼチジン−１−イル)プロポキシ]−５−ブロモピリジン（２.１ｇ、７.７４ｍｍｏｌ）および２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（２.１６１ｇ、１１.６２ｍｍｏｌ）にｎ−ブチルリチウム（４.６５ｍＬ、１１.６２ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加し、得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。該反応を飽和Ｎａ₂ＳＯ₄（１０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を真空除去した。該残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の物質（２.００ｇ、８１％）を白色固体として得た。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 319。

２−[３−(アゼチジン−１−イル)プロポキシ]−５−ブロモピリジン
不活性雰囲気下にて周囲温度で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−(アゼチジン−１−イル)プロパン−１−オール（２.６２ｇ、２２.７３ｍｍｏｌ）に水素化ナトリウム（１.３６４ｇ、５６.８２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を１０分間撹拌した。５−ブロモ−２−フルオロピリジン（２.０ｇ、１１.３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。有機物質を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、所望の物質（３.７５ｇ、１２２％）を白色固体として得た。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.80 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.55 (2H, t), 3.18 (4H, t), 4.328 (2H, t),6.64 (1H, d), 7.62 (1H, dd), 8.16 (1H, d)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 271。

３−(アゼチジン−１−イル)プロパン−１−オール
不活性雰囲気下にて０℃で、３−(アゼチジン−１−イル)プロパン酸メチル（２ｇ、１３.９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、さらなるＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈した水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２.０Ｍ）（８.３８ｍＬ、１６.７６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次に、該反応混合物を硫酸ナトリウム・十水和物で処理し、３０分間撹拌した。濾過により固体を除去し、廃棄し、濾液を蒸発させて、所望の物質（１.２４０ｇ、７７％）を無色の油として得た。
ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.51 - 1.57 (2H, m), 2 - 2.07 (2H, m), 2.6 - 2.66 (2H, m), 3.20 (4H, t), 3.7 - 3.76 (2H, m)。

３−(アゼチジン−１−イル)プロパン酸メチル
アゼチジン（１.２ｇ、２１.０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液にアクリル酸メチル（２.０８２ｍＬ、２３.１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を不活性雰囲気下にて周囲温度で１６時間撹拌した。該反応混合物を蒸発させ、粗生成物をＦＣＣにより精製し、ＤＣＭ中２５％ＥｔＯＡｃで溶離して、所望の物質（２.０ｇ、６６.５％）を無色の油として得た。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.97 - 2.1 (2H, m), 2.33 (2H, d), 2.67 (2H, d), 3.18 (4H, t), 3.67 (3H, s)。

２−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン
不活性雰囲気下にて−７８℃で、５−ブロモ−２−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン（２.７ｇ、９.４７ｍｍｏｌ）および２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（２.６４ｇ、１４.２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物にｎ−ブチルリチウム（５.６８ｍＬ、１４.２０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、１２時間撹拌した。該反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の物質（３.１０ｇ、９９％）を黄色油として得た。該生成物を、さらなる精製を行わずに直接次工程で使用した。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.26-1.41(12H, m),1.77-1.80 (4H, m), 1.95-2.04(2H, m), 2.50-2.58 (4H, m), 2.62 (2H, t), 4.37 (2H, t), 6.69 (1H, d), 7.91 (1H, d), 8.52 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 251。

５−ブロモ−２−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン
０℃で３−(ピロリジン−１−イル)プロパン−１−オール（１.６１５ｇ、１２.５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（０.５９１ｇ、１４.７７ｍｍｏｌ）を滴下し、次に、周囲温度で３０分間撹拌した。５−ブロモ−２−フルオロピリジン（２ｇ、１１.３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によりクエンチした。水分をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、薄黄色の固体を得た。粗生成物をＦＣＣにより精製し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配液で溶離して、所望の物質（２.７０ｇ、８３％）を黄色の固体として得た。
質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 285。

３−[６−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−イル]オキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
不活性雰囲気下にて−７８℃で、３−(５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル)オキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（２ｇ、７.２２ｍｍｏｌ）および２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（２.０１４ｇ、１０.８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌混合物にｎ−ブチルリチウム（０.６９３ｇ、１０.８３ｍｍｏｌ）のｎ−ヘキサン（４.３３ｍＬ）中溶液を２０分間にわたって添加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、２時間撹拌した。該反応混合物をＮａＨＣＯ₃飽和溶液でクエンチし、真空濃縮した。粗生成物をＦＣＣにより精製し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配液で溶離し、所望の物質（２.５０ｇ、１０７％）を得た。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 325。

３−(５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル)オキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
不活性雰囲気下にて０〜５℃に冷却したＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の３−(ジメチルアミノ)プロパン−１−オール（８.０６ｇ、７８.１３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−オール（１０ｇ、５２.０９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２０.４９ｇ、７８.１３ｍｍｏｌ）に(Ｅ)−ジアゼン−１,２−ジカルボン酸ジイソプロピル（１５.８０ｇ、７８.１３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、次に、溶媒を減圧除去した。該残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過により固体を除去し、廃棄した。濾液をジオキサン中の塩化水素で酸性化した。濾過により固体を回収し、次に、Ｎａ₂ＣＯ₃飽和水溶液（２００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮して、所望の物質（９.００ｇ、６２.３％）を得た。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.89 - 1.98 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.34 (2H, t), 4.30 (2H, t), 6.53 (1H, d), 7.74 (1H, t)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 277。

５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−オール
０〜５℃で、５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−アミン（５０ｇ、２６１.７８ｍｍｏｌ）および硫酸（１.２ｍＬ、２２.５１ｍｍｏｌ）の水（７５０ｍＬ）中撹拌混合物に亜硝酸ナトリウム（２１.６７ｇ、３１４.１３ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた懸濁液を周囲温度で４８時間撹拌し、次に、沈殿物を濾取し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、所望の物質を得た（４０.０ｇ、８０％）を薄黄色の固体として得、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 6.55 (1H, d), 8.00 (1H, t), 11.71 (1H, bs)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 192。

５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−アミン
１０〜２０℃に冷却したＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中の６−フルオロピリジン−２−アミン（３０ｇ、２６７.６１ｍｍｏｌ）にＮＢＳ（５０.０ｇ、２８０.９９ｍｍｏｌ）を３０分間にわたってゆっくりと添加した。得られた溶液を周囲温度で６０分間撹拌し、次に、溶媒を減圧除去した。残留物を水で希釈し、沈殿物を濾取し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、所望の物質（５０.０ｇ、９８％）を白色固体として得、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 6.29 (1H, d), 6.57 (2H, bs), 7.65 (1H, t)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 191。

実施例２５および２６
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オンおよび８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の８−ブロモ−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン：８−ブロモ−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１：１混合物）（２５０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−イル]オキシプロパン−１−アミン（２４４ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（４３３ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）にクロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピル−１,１'−ビフェニル)[２−(２'−アミノ−１,１'−ビフェニル)]パラジウム(ＩＩ)（２６.１ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。該反応混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の残留物を得た。粗生成物を、溶離液として水（０.１％ギ酸含有）およびＭｅＣＮの極性漸減混合物を用いて分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔＣＳＨＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含有するフラクションを蒸発乾固させて、ラセミ混合物として所望の物質（１７５ｍｇ、５３.３％）を白色固体として得た。Ａｇｉｌｅｎｔ１１００、ＡＤカラム、（２０μｍシリカ、直径４.６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ）での最適化は、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ、９５／０５／０.１が最良の分離を提供することを示した。この方法を分取ＨＰＬＣ精製に使用した。該ラセミ混合物（１３０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＡＤカラム（２０μｍシリカ、直径５０ｍｍ、長さ２５０ｍｍ）による分取ＨＰＬＣを用いて分離し、全試料を分取するのに２つの注入を要した。上記の方法を用いて混合フラクションの２回目の分離を行い、所望の純粋なエナンチオマーを含有するフラクションを蒸発させて、所望の物質を得た。この方法により、混合フラクションが得られ、同条件を用いて再精製した。別々の異性体を含有するフラクションを蒸発乾固させた：

実施例２５：異性体１（５８ｍｇ）
ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.87 - 1.98 (1H, m), 2.04 (3H, dt), 2.33 (8H, s), 2.47 - 2.64 (3H, m), 2.72 (1H, ddd), 3.36 (3H, s), 3.59 (3H, s), 4.09 - 4.21 (1H, m), 4.43 (2H, t), 5.59 (1H, q), 6.88 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 7.92 (1H, dd), 8.22 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.70 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 476。

実施例２６：異性体２（５８ｍｇ）
ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.94 (1H, m), 1.99 - 2.11 (3H, m), 2.32 (8H, s), 2.46 - 2.64 (3H, m), 2.66 - 2.83 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.59 (3H, s), 4.17 (1H, m), 4.43 (2H, t), 5.44 - 5.72 (1H, m), 6.88 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 7.91 (1H, dd), 8.22 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.70 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 476。

８−ブロモ−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン：８−ブロモ−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１：１混合物）の製造を以下に記載する：

中間体Ｏ１：８−ブロモ−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン：８−ブロモ−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１：１混合物）
６−ブロモ−４−[[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸：６−ブロモ−４−[[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸（１：１混合物）（１３ｇ、３５.８ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１.１６ｇ、３.６０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（７.６４５ｇ、５３.８６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２.１５ｇ、５３.７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６００ｍＬ）および水（３８０ｍＬ）中混合物を周囲温度で一夜撹拌した。得られた溶液を真空濃縮して、有機物質を除去し、濾過により固体を回収し、水（５×１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中にて乾燥させて、所望の物質（ラセミ混合物）（９.８ｇ、７３％）をオフホワイト色固体として得た。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.81-1.87 (1H, m), 2.33-2.51 (4H, m), 2.45-2.51 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.49 (3H, s), 4.02-4.21 (1H, m), 5.40 (1H, p), 7.73 (1H, dd), 7.98 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.91 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 375.9。

中間体Ｏ２：８−ブロモ−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン：８−ブロモ−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１：１混合物）
６−ブロモ−４−[[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸：６−ブロモ−４−[[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸（１：１混合物）（１７ｇ、４６.５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４.１ｇ、１３９.３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２７０ｍＬ）中混合物を周囲温度で１時間撹拌した。撹拌しながらジフェニルホスホリルアジド（２５.６ｇ、９３.０２ｍｍｏｌ）を滴下し、該溶液を周囲温度でさらに２０分間撹拌した後、６０℃に１時間加熱した。該反応を冷却させ、真空濃縮した。残留物を水（３００ｍＬ）で希釈し、濾過により固体を回収し、減圧下にてオーブン乾燥させて、所望の物質（ラセミ混合物として）（１３ｇ、７７％）をオフホワイト色固体として得た。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 362.2。

中間体Ｏ３：６−ブロモ−４−[[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸：６−ブロモ−４−[[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸（１：１混合物）
６−ブロモ−４−[[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸エチル：６−ブロモ−４−[[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸エチル（１：１混合物）（１８.６ｇ、４７.２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中混合物に２Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を周囲温度で１５時間撹拌した。該混合物を真空濃縮し、残留物を水（３００ｍＬ）で希釈した。２Ｎ塩酸で該溶液のｐＨ値を５に調節し、濾過により固体を回収し、減圧下にてオーブン乾燥させて、所望の物質（ラセミ混合物として）（１７.１ｇ）をオフホワイト色固体として得た。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.71 (2H, m), 1.81-1.88 (1H, m), 1.96-2.02 (1H, m), 2.03- 2.10 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.91-3.96 (1H, m), 4.51-4.72 (1H, m), 7.77 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.45 (1H, d), 8.85 (1H, s), 13.30 (1H, bs)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 365.2。

中間体Ｏ４：６−ブロモ−４−[[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸エチル：６−ブロモ−４−[[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸エチル（１：１混合物）
６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（１５ｇ、４７.６９ｍｍｏｌ）、(トランス)−３−メトキシシクロペンタン−１−アミン（ラセミ混合物）（８.０９ｇ、２６.６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９.６８ｇ、１５２.２７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１００ｍＬ）中混合物を不活性雰囲気下にて８０℃で４時間撹拌した。該反応を水（５００ｍＬ）の添加によりクエンチし、濾過により固体を回収し、減圧下にてオーブン乾燥させて、所望の物質（ラセミ混合物として）（１８.６ｇ）を淡褐色（light brown）の固体として得た。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 393, 395。

６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造は先に記載されている。

実施例２７
７−フルオロ−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
周囲温度で、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２９.１ｍｇ、１.２１ｍｍｏｌ）に３−(ピロリジン−１−イル)プロパン−１−オール（４６.９ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって添加した。７−フルオロ−８−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１２０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。該反応混合物を水でクエンチし、粗生成物をＦＣＣにより精製し、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ勾配液で溶離した。粗生成物を、溶離液として水（０.１％ギ酸含有）およびＭｅＣＮの極性漸減混合物を使用して分取ＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で精製した。所望の化合物を含有するフラクションを蒸発乾固させて、所望の物質（６０.０ｍｇ、３８.７％）をオフホワイト色固体として得た。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, MeOD) δ 1.90-2.00 (4H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.81-3.00 (8H, m), 3.04-3.17 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.6 (3H, s), 3.85-3.96 (1H, m), 4.48 (2H, t), 5.00-5.13 (1H,m), 6.88 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.43-8.50 (2H, m), 8.83 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 506。

類似の方法で、以下の化合物を適当なアルコールおよび適当なピリジルフルオロ中間体を用いて製造した。

* 該反応を０℃〜周囲温度でＤＭＦ中にて行った。
** 該反応を５０℃でＤＭＡ中にて行った。

実施例２８：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.96 (6H, m), 2.44-2.55 (6H, m), 2.78-3.03 (4H, m), 3.19 (3H, s), 3.50 (3H, s),3.84-3.88 (1H, m), 4.38 (2H, t), 5.13 (1H, p), 6.97 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.12 (1H, dd), 8.20 (1H, dd), 8.43 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.88 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 488。

実施例２９：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.68 - 1.86 (6H, m), 1.95 (2H, p), 2.10-2.19 (1H, d), 2.51 - 2.75 (7H, m), 3.35-3.49 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.92 (1H, d), 4.08-4.18 (1H, m), 4.22 (1H, t), 4.38 (2H, t), 4.90-5.03 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.15-8.20 (1H, m), 8.25 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8. 66 (1H, d), 8.90 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 488。

実施例３０：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.73 (4H, m), 1.90-1.98 (4H, m), 2.39-2.46 (4H, m), 2.54-2.61 (2H, m), 2.72 (2H, ddd), 3.52 (3H, s), 3.59 (2H, t), 4.06 (2H, dd), 4.38 (2H, t), 5.13-5.16 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 8. 14 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.45 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.91 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 488。

実施例３１：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.50 (6H, m), 1.83-1.95 (4H, m), 2.13-2.18 (1H, m), 2.35-2.43 (6H, m), 2.62-2.75 (1H, m), 3.38-3.44 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.94 (1H, d), 4.13-4.27 (2H, m), 4.35 (2H, t), 4.90-5.02 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.13-8.18 (2H, m), 8.34 (1H, s), 8.48 (1H, d), 8.90 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 502。

実施例３２：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.58 (6H, m), 1.85-1.98 (4H, m), 2.12-2.21 (1H, m), 2.21-2.50 (6H, m), 2.60 - 2.80 (1H, m), 3.33-3.48 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.89-3.97 (1H, m), 4.10-4.28 (2H, m), 4.30-4.38 (2H, m), 4.90 -5.08 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.93-8.0 (1H, m), 8.13-8.22 (2H, m), 8.35 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.94 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 502.3。

実施例３３：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.45 (2H, m), 1.45-1.51 (4H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.31-2.51 (6H, m), 2.81-2.83(2H, m), 2.97-3.11 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.84-3.91 (1H, m), 4.36 (2H, t), 5.10-5.17 (1H, m), 6.97 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.21 (1H, dd), 8.43 (1H, s), 8.68 (1H, d), 8.89 (1H,s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 502。

実施例３４：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.78-1.85 (4H, m), 2.05-2.18 (3H, m), 2.66-2.80 (3H, m), 3.36-3.49 (8H, m), 3.94 (1H, d), 4.12-4.35 (2H, m), 4.38 (2H, t), 4.94-4.98 (1H, m), 7.00 (1H, d), 7.92 (1H, d), 8.13-8.20 (2H, m), 8.33 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.90 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 474.3。

実施例３５：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.64 - 1.75 (4H, m), 1.94 (2H, p), 2.45 (3H, d), 2.53 - 2.58 (3H, m), 2.75 - 2.88 (2H, m), 2.94 - 3.08 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.87 (1H, p), 4.39 (2H, t), 5.08 (1H, p), 6.97 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 8.09 (1H, d), 8.19 (1H, dd), 8.43 (1H, d), 8.65 (1H, s), 8.67 (1H, d), 11.50 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 474. 質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 474。

実施例３６：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (2H, d), 1.46-1.53 (4H, m), 1.85-1.92 (4H, m), 2.27-2.42 (6H, m), 2.67-2.80 (2H, m), 3.52 (2H, t), 4.08 (2H, dd), 4.33 (2H, t), 5.10 (1H, p), 6.97 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.09 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.42 (1H, s), 8.65 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 488。

実施例３７：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (2H, d), 1.50 (4H, q), 1.92 (4H, dq), 2.3 - 2.45 (6H, m), 2.66 - 2.8 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.59 (2H, t), 4.07 (2H, dd), 4.37 (2H, t), 5.09 - 5.2 (1H, m), 6.96 - 6.99 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 8.15 (1H, d), 8.18 - 8.21 (1H, m), 8.44 (1H, s), 8.66 (1H, d), 8.90 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 502.46。

実施例３８：ＮＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.74 (2H, p), 1.96 (2H, p), 2.47 (2H, t), 2.78 - 2.87 (2H, m), 3.01 (2H, qd), 3.10 (4H, t), 3.21 (3H, s), 3.51 (3H, s), 3.87 (1H, p), 4.35 (2H, t), 5.08 - 5.18 (1H, m), 6.93 - 6.97 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 8.18 -8.21 (1H, d), 8.43 (1H, d), 8.65 - 8.68 (1H, m), 8.88 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 474.43。

実施例３９：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.78(2H, m), 1.81-1.93(2H, m), 2.00-2.09(2H, m), 2.65-2.77(4H, m), 3.31-3.36(4H, m), 3.51 (3H, s), 3.58(2H, t), 4.04-4.09(2H, m), 4.34(2H, t), 5.14 (1H, p), 6.97(1H, d), 7.94 (1H, dd), 8.13 (1H, d), 8.20(1H, dd), 8.22(1H, s), 8.66 (1H, d), 8.90(1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 474。

実施例２７〜３９に必要なフルオロ中間体は、すでに記載されているか、または下記のとおり適当なブロモ中間体から製造された：

中間体Ｐ：８−(６−フルオロピリジン−３−イル)−３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン
窒素下にて、１,４−ジオキサン（２３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の８−ブロモ−３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン（１ｇ、２.７６ｍｍｏｌ）、(６−フルオロピリジン−３−イル)ボロン酸（０.５０６ｇ、３.５９ｍｍｏｌ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（１.７９９ｇ、５.５２ｍｍｏｌ）にＰｄ(Ｐｈ₃Ｐ)₄（０.１６０ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌し、次に、冷却させ、溶媒を減圧除去した。粗生成物をＦＣＣにより精製し、ＤＣＭ中０〜７％ＭｅＯＨ勾配液で溶離して、所望の物質（０.９０５ｇ、８７％）を黄色の固体として得た。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.83-1.86 (2H, m), 2.15-2.19 (1H, m), 2.49-2.64 (1H, m), 3.38-3.41 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.93 (1H, d), 4.15-4.26 (2H,m), 4.91-5.10 (1H,m), 7.42 (1H, dd), 7.96 (1H,dd), 8.13 (1H, d), 8.38 (1H,s), 8.44 (1H, td), 8.72 (1H,d), 8.96 (1H,s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 379.1。

類似の方法で、以下のフルオロ中間体を、(６−フルオロピリジン−３−イル)ボロン酸、および合成法がすでに記載されている適当なブロモ中間体から製造した：

* 該反応を８０℃で２時間撹拌した。
** 該反応を触媒としてクロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピル−１,１'−ビフェニル)[２−(２'−アミノ−１,１'−ビフェニル)]パラジウム(ＩＩ)を使用して行い、９０℃で２時間撹拌した。
*** 該反応を、触媒およびリガンドとしてテトラクロロパラジウム酸ナトリウムおよび３−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)プロパン−１−スルホン酸（水中０.０５Ｍ）の１：２混合物を用い、塩基としてＫ₂ＣＯ₃を用いて行った。該反応を８０℃で３時間撹拌した。

中間体Ｑ：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.80-1.83 (2H, m), 2.15-2.18 (1H, m), 2.49-2.73 (1H, m), 3.37-3.41 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.93 (1H, d), 4.16-4.26 (2H,m), 4.90-5.10 (1H,m), 7.42 (1H, dd), 7.97 (1H,dd), 8.14 (1H, d), 8.38 (1H,s), 8.45 (1H, td), 8.71 (1H,d), 8.95 (1H,s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 379。

中間体Ｒ：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.76 - 2.81 (2H, m), 2.91 - 3.05 (2H, m), 3.13 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.78-3.82 (1H, m), 5.07-5.10 (1H, m),7.40 (1H, dd), 7.94 (1H, d),8.32 (1H, td), 8.45 (d) 8.59 (1H, s),8.95 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 397。

中間体Ｓ：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.83 (2H, s), 3.01 (2H, d), 3.20 (3H, s), 3.51 (3H, s), 3.86 (1H, s), 5.07 - 5.18 (1H, m), 7.37 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.49 (2H, d), 8.75 (1H, s), 8.92 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 379。

中間体Ｔ：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.90-1.96 (2H, m), 2.65-2.79 (2H, s), 3.65 (2H, t), 4.01-4.11 (2H, m), 5.06-5.14 (1H, m), 7.40 (1H, dd), 8.02 (1H, dd), 8.15 (1H, d), 8.44-8.50 (2H, m), 8.71 (1H, s), 8.75 (1H, dd), 11.75 (1H, bs)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 365。

中間体Ｕ：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.71 - 2.84 (3H, m), 2.97 - 3.09 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.86 (1H, p), 5.09 (1H, ddd), 7.35 (1H, dd), 7.83 (1H, dd), 8.07 (1H, d), 8.42 - 8.5 (2H, m), 8.63 (1H, s), 8.73 (1H, d)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 365, 367。

実施例４０
３−メチル−８−[６−(３−メチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン
大気下にて周囲温度でＤＭＦ（５ｍＬ）中の(３−ヒドロキシプロピル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチル（２００ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ）に水素化ナトリウム（５０.７ｍｇ、２.１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、次に、８−(６−フルオロピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン（２００ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を周囲温度で一夜撹拌した。該反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体（２６２ｍｇ、９１％）を得た。この物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ、６４.９０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を周囲温度で１時間撹拌し、次に、溶媒を真空除去した。粗生成物を、溶離液として水（０.１％ＮＨ₄ＨＣＯ₃含有）およびＭｅＣＮの極性漸減混合物を用いて分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔＣＳＨＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム、５μｍシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含有するフラクションを蒸発乾固させて、所望の物質（６０.０ｍｇ、２７.７％）を白色固体として得た。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.86-1.94 (4H, m), 2.30 (3H, s), 3.08 (2H, t), 2.71 (2H, dd), 3.52 (3H, s), 3.58 (2H, t), 4.05 (2H, dd), 4.36 (2H, t), 5.15 (1H, p), 6.98 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.42 (1H, s), 8.65 (1H, d), 8.90 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 448。

類似の方法で、以下の化合物を(３−ヒドロキシプロピル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチルおよび適当なフルオロ中間体から製造した。

* 最初の脱プロトン化および置換反応をＴＨＦ中にて行った。

実施例４１：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.79-1.84 (2H, m), 2.06-2.21 (3H, m), 2.67 (3H, s), 2.68-2.80 (1H, m), 3.10 (2H, t), 3.40-3.60 (5H, m), 3.94 (1H, d), 4.12-4.25 (2H, m), 4.43 (2H, t), 5.20 (1H, p), 7.08 (1H, d), 8.10 (1H,d), 8.19-8.28 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.68 (1H, s), 9.06 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 448.2。

実施例４２：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.82-1.92 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.62 (2H, t), 2.77-2.88 (2H, m), 3.00 (2H, q), 3.21 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.87 (1H, p), 4.38 (2H, t), 5.10 (1H, p), 6.98 (1H, d), 7.91 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.21 (1H, dd), 8.42 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.89 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 448。

実施例４３：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.84 (2H, m), 2.10 (3H, m), 2.70 (4H, m), 3.10 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.92 (1H, d), 4.18 (2H, m), 4.43 (2H, t), 5.02 (1H, bs), 7.03 (1H, d), 8.03 - 9.01 (6H, m)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 448.2。

実施例４０〜４３に必要なフルオロ中間体の製造はすでに記載されている。

実施例４４
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−３−メチル−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・メタンスルホン酸塩
ジオキサン（３ｍＬ）にＮ,Ｎ−ジメチル−３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−イル]オキシプロパン−１−アミン（１０６ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）、２ＭＫ₂ＣＯ₃（０.７１８ｍＬ、１.４４ｍｍｏｌ）および８−ブロモ−３−メチル−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）を懸濁させ、次に窒素で脱気した。この懸濁液にジクロロ[１,１'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)（１８.７２ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を密閉マイクロ波バイアル中にて８０℃で１時間加熱した。該反応を水とＤＣＭとに分配し、有機層を減圧濃縮した。粗生成物をＦＣＣにより精製し、ＤＣＭ中０〜１０％メタノール性アンモニア勾配液で溶離して、所望の化合物（９０ｍｇ）を得た。この単離物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次に、ＤＣＭ中１Ｍメタンスルホン酸（０.２０１ｍＬ、０.２０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１時間撹拌することによって、所望の物質をメタンスルホン酸塩として単離することができる。溶媒を真空除去し、該固体をＥｔ₂Ｏ中にてトリチュレートして、該メタンスルホン酸塩をベージュ色の固体として得た（６４.０ｍｇ）。ＮＭＲスペクトル（メタンスルホン酸塩）: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 2.08 - 2.24 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.33 - 2.46 (1H, m), 2.54 (1H, s), 2.83 (6H, s), 3.18 - 3.29 (2H, m), 3.55 (3H, s), 3.91 (1H, td), 4.09 - 4.23 (2H, m), 4.27 (1H, td), 4.42 (2H, t), 5.79 - 5.9 (1H, m), 7.00 (1H, dd), 7.98 (1H, dd), 8.16 (1H, d), 8.26 (1H, dd), 8.61 (1H, d), 8.71 (1H, dd), 8.94 (1H, s), 9.34 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 448。

類似の方法で、以下の化合物を適当なブロモ中間体から製造した。

実施例４５：ＮＭＲスペクトル（メタンスルホン酸塩）: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 2.11 - 2.21 (2H, m), 2.29 - 2.33 (3H, m), 2.32 - 2.46 (1H, m), 2.52 - 2.6 (1H, m), 2.83 (6H, s), 3.21 - 3.28 (2H, m), 3.55 (3H, s), 3.91 (1H, td), 4.12 - 4.23 (2H, m), 4.27 (1H, td), 4.42 (2H, t), 5.79 - 5.9 (1H, m), 7.00 (1H, dd), 7.98 (1H, dd), 8.16 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 8.61 (1H, d), 8.71 (1H, d), 8.94 (1H, s), 9.33 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 448。

実施例４６：ＮＭＲスペクトル（遊離塩基）: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 1.39 (3H, d), 1.92 - 2.01 (1H, m), 2.01 - 2.11 (1H, m), 2.34 (6H, s), 2.43 (1H, dd), 2.51 - 2.61 (2H, m), 2.73 (1H, dd), 3.24 (2H, pd), 3.58 (3H, s), 5.31 - 5.41 (1H, m), 5.43 - 5.53 (1H, m), 6.89 (1H, dd), 7.78 (1H, dd), 7.89 (1H, dd), 8.18 - 8.22 (1H, m), 8.32 (1H, d), 8.51 (1H, dd), 8.69 (1H, s)。ＮＭＲスペクトル（メタンスルホン酸塩）: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 1.76 - 2.01 (2H, m), 2.08 - 2.22 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.41 - 2.49 (2H, m), 2.83 (6H, s), 3.09 (2H, pd), 3.18 - 3.28 (2H, m), 3.51 (3H, s), 4.42 (2H, t), 5.51 (1H, p), 7.01 (1H, dd), 7.93 (1H, dd), 8.13 (1H, d), 8.24 (1H, dd), 8.42 (1H, d), 8.69 (1H, dd), 8.89 (1H, s), 9.34 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 432。

実施例４４〜４６に必要なブロモ中間体を下記のとおり製造した：

中間体Ｖ１：８−ブロモ−３−メチル−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
ＤＣＭ（６５ｍＬ）および水（３９ｍＬ）中の８−ブロモ−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（２.３ｇ、６.８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１.２９１ｍＬ、２０.６５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０.５５１ｇ、１３.７７ｍｍｏｌ）に臭化テトラブチルアンモニウム（０.２２２ｇ、０.６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で一夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をＦＣＣにより精製し、ＤＣＭ中２〜５％ＭｅＯＨ勾配液で溶離して、所望の物質を黄色の固体として得た（１.８０ｇ、７５％）。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 2.41-2.49 (1H, m), 2.59-2.65 (1H, m), 3.62 (3H, s), 4.00-4.06 (1H, m), 4.21-4.48 (2H, m), 4.49-4.52 (1H, m), 5.69-5.77 (1H, m), 7.69 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.64 (1H, s), 8.74 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 350。

類似の方法で、以下の方法を適当な中間体から製造した：

中間体Ｗ１：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 2.40 - 2.48 (1H, m), 2.58 - 2.67 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.98 - 4.05 (1H, m), 4.19 - 4.28 (2H, m), 4.46 - 4.51 (1H, td), 5.68 - 5.76 (1H, m), 7.72 (1H, d), 8.07 (1H, d), 8.67 (1H, d), 8.76 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 348。

中間体Ｘ１：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.95 - 2.12 (2H, m), 2.52 - 2.59 (2H, m), 3.17 - 3.28 (2H, m), 3.59 (3H, s), 5.18 - 5.27 (1H, m), 7.8 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.70 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 332。

中間体Ｖ２：８−ブロモ−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−[[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸（２.１ｇ、６.２３ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（２.６０ｍＬ、１８.６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ジフェニルホスホリルアジド（３.４３ｇ、１２.４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で一夜撹拌した。該反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、濾過により固体を回収して、所望の物質を黄色の固体として得た（２.０ｇ、９６％）。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 2.42-2.45 (2H, m), 3.85-3.90 (1H, m), 4.05-4.16 (2H, m), 4.16-4.25 (1H, m), 5.62-5.72 (1H, m), 7.16-7.18 (1H, m), 7.74 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.68 (1H, s), 8.73 (1H, s), 11.84 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 334。

類似の方法で、以下の化合物を適当な中間体から製造した：

中間体Ｗ２：質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 334。

中間体Ｘ２：質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 318。

中間体Ｖ３：６−ブロモ−４−[[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−[[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸エチル（３ｇ、８.２１ｍｍｏｌ）に水酸化ナトリウム（０.６５７ｇ、１６.４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で一夜撹拌した。水性成分を減圧除去し、残存溶液を２ＭＨＣｌでｐＨ６に調整した。濾過により固体を回収し、オーブン乾燥させて、所望の物質を白色固体として得た（２.１ｇ、７６％）。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, MeOH-d₄) δ 2.05-2.08 (1H, m), 2.38-2.48 (1H, m), 3.72-3.93 (4H, m), 4.83-5.01 (1H, m) 7.09 (1H, d), 8.04 (1H, d), 8.55 (1H, s), 8.95 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 339。

中間体Ｗ３：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.95 - 2.05 (1H, m), 2.31 - 2.41 (1H, m), 3.79 - 3.87 (2H, m), 3.89 - 3.95 (2H, m), 4.82 - 4.92 (1H, m), 7.78 (1H, d), 7.92 - 7.94 (1H, m), 8.44 (1H, d), 8.90 (1H, s), 13.3 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 337。

中間体Ｘ３：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.81 - 1.95 (3H, m), 2.01 - 2.15 (3H, m), 4.53 - 4.55 (1H, m), 7.74 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.89 (1H, s), 13.27 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 321。

中間体Ｖ４：６−ブロモ−４−[[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸エチル
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（３.５ｇ、１１.１３ｍｍｏｌ）および(Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−アミン（１.９３９ｇ、２２.２５ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（７.７７ｍＬ、４４.５１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で一夜撹拌した。該反応混合物を冷却し、濾過し、固体をオーブン乾燥させて、所望の物質を白色固体として得た（３.００ｇ、７３.８％）。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, MeOH-d₄) δ 1.35 (3H, t), 1.96-2.01 (1H, m), 2.33-2.38 (1H, m), 3.73 (2H, m), 3.94 (2H, m), 4.67 (1H, m), 7.77-7.89 (2H, m), 8.50 (1H, s), 8.75 (1H, d), 8.87 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 365。

類似の方法で、以下の化合物を適当な中間体から製造した。

* 該反応を６０℃で１６時間撹拌した。

中間体Ｗ４：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.45 (3H, t), 2.12 - 2.19 (1H,m), 2.48 - 2.55 (1H, m), 3.87 - 4.04 (2H, m), 4.12 (2H, td), 4.43 (2H, q), 4.76 - 4.86 (1H, m), 7.80 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 8.34 (1H, d), 9.14 (1H, s), 9.64 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 365。

中間体Ｘ４：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.45 (3H, t), 1.77 - 2.01 (2H, m), 2.16 - 2.31 (2H, m), 2.58 - 2.71 (2H, m), 4.45 (3H, m), 7.74 (1H, dd), 7.82 (1H, d), 8.23 (1H, d), 9.09 (1H, s), 9.57 (1H, d) 質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 349。

実施例４７
７−フルオロ−３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・メタンスルホン酸塩
室温で水素化ナトリウム（２４.２２ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）撹拌懸濁液にＴＨＦ（０.５ｍＬ）中の３−(ピペリジン−１−イル)プロパン−１−オール（４３.４ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を窒素下にて１０分間撹拌し、次に、ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中の７−フルオロ−８−(６−フルオロ−３−ピリジル)−３−メチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で２回洗浄し、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をＦＣＣにより精製し、ＤＣＭ中０〜４％２Ｎメタノール性アンモニア勾配液で溶離して、所望の物質を白色固体として得た（８０ｍｇ、６１.０％）。この単離物質（７９ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ中のメタンスルホン酸（１６.０７ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を蒸発乾固させて、所望の物質のメタンスルホン酸塩を薄黄色の固体として得た（９７ｍｇ）。ＮＭＲスペクトル（メタンスルホン酸塩）: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (1H, dd), 1.55 - 1.92 (6H, m), 2.06 - 2.26 (3H, m), 2.31 (3H, s), 2.59 - 2.77 (1H, m), 2.82 - 3.03 (2H, m), 3.19 - 3.29 (2H, m), 3.38 (2H, td), 3.49 (5H, s), 3.84 - 3.95 (1H, m), 4.12 (1H, dd), 4.19 (1H, t), 4.44 (2H, t), 4.76 - 5.07 (1H, m), 7.04 (1H, dd), 7.96 (1H, d), 8.11 (1H, dt), 8.26 (1H, d), 8.54 (1H, s), 8.95 (1H, s), 9.01 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 520.2。

７−フルオロ−８−(６−フルオロ−３−ピリジル)−３−メチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オンを下記のとおり製造した：

中間体Ｋ４：７−フルオロ−８−(６−フルオロ−３−ピリジル)−３−メチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン（２５０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）、(６−フルオロピリジン−３−イル)ボロン酸（１２０ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）および２ＭＫ₂ＣＯ₃（１ｍＬ、２.００ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁し、脱気し、次に、[Ｐｄ−１１８]（２２ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を窒素下にて８０℃に１時間加熱し、次に、冷却させた。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次に、水（２×２５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＦＣＣにより精製し、ＤＣＭ中０〜４％２Ｎメタノール性アンモニア勾配液で溶離して、所望の物質をオフホワイト色固体として得た（２０５ｍｇ、７９％）。ＮＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.71 - 1.87 (2H, m), 2.14 (1H, d), 2.57 - 2.76 (1H, m), 3.32 - 3.42 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.90 (1H, d), 4.06 - 4.16 (1H, m), 4.21 (1H, t), 4.79 - 5.1 (1H, m), 7.36 - 7.54 (1H, m), 7.97 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.37 (1H, tt), 8.62 (1H, s), 8.95 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 397

８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンの製造は、先に記載されている。

実施例４８
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−７−フルオロ−３−メチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・メタンスルホン酸塩
１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（２.５ｍＬ）中の３−[６−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−イル]オキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（４６８ｍｇ、１.４４ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン（５００ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２８５ｍｇ、３.９５ｍｍｏｌ）にクロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピル−１,１'−ビフェニル)[２−(２'−アミノ−１,１'−ビフェニル)]パラジウム(ＩＩ)（１０３ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌し、次に、冷却させた。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をＦＣＣにより精製し、ＤＣＭ中０〜４％２Ｎメタノール性アンモニア勾配液で溶離して、所望の物質を白色固体として得た（１３０ｍｇ、１９.８７％）。該物質は、ＤＣＭに溶解し、１〜１.１当量のメタンスルホン酸で処理し、次に、該混合物を真空濃縮し、残留物をＥｔ₂Ｏでトリチュレートすることによってメタンスルホン酸塩として単離することもできる。ＮＭＲスペクトル（遊離塩基）: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.77 (2H, t), 1.89 (2H, p), 2.11 (1H, d), 2.16 (6H, s), 2.37 (2H, t), 2.54 - 2.72 (1H, m), 3.33 - 3.42 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.89 (1H, d), 4.08 (1H, dd), 4.23 (1H, t), 4.33 (2H, t), 4.85 (1H, s), 6.98 (1H, dd), 7.93 (1H, d), 8.11 - 8.24 (1H, m), 8.30 (1H, d), 8.93 (1H, s)。ＮＭＲスペクトル（メタンスルホン酸塩）: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.66 - 1.89 (2H, m), 2.04 - 2.26 (3H, m), 2.31 (3H, s), 2.59 - 2.7 (1H, m), 2.84 (6H, d), 3.22 - 3.43 (3H, m), 3.50 (3H, s), 3.88 (1H, d), 4.03 - 4.15 (1H, m), 4.22 (1H, t), 4.39 (2H, t), 4.85 (1H, t), 7.01 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.17 - 8.26 (1H, m), 8.30 (1H, d), 8.96 (1H, s), 9.35 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 498。

築地の方法で、以下の化合物を適当な中間体から製造した。

実施例４９：ＮＭＲスペクトル（遊離塩基）: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 1.82 - 1.95 (2H, m), 2.16 (6H, s), 2.36 (3H, t), 2.52 - 2.59 (1H, m), 3.54 (3H, s), 3.87 (1H, d), 4.11 (2H, dd), 4.21 (1H, d), 4.31 (2H, t), 5.76 (1H, s), 6.94 (1H, dd), 7.81 (1H, dt), 8.13 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.57 (1H, d), 8.94 (1H, s)。ＮＭＲスペクトル（メタンスルホン酸塩）: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 2.08 - 2.25 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.32 - 2.42 (1H, m), 2.52 - 2.59 (1H, m), 2.84 (6H, s), 3.2 - 3.28 (2H, m), 3.54 (3H, s), 3.8 - 3.97 (1H, m), 4.03 - 4.17 (2H, m), 4.22 (1H, td), 4.38 (2H, t), 5.64 - 5.97 (1H, m), 6.97 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8.15 (1H, d), 8.25 (1H, dd), 8.59 (1H, s), 8.96 (1H, s), 9.35 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 466。

実施例５０：ＮＭＲスペクトル（遊離塩基）: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 1.89 (2H, p), 2.16 (6H, s), 2.36 (3H, t), 2.52 - 2.6 (1H, m), 3.54 (3H, s), 3.79 - 3.98 (1H, m), 4.04 - 4.18 (2H, m), 4.21 (1H, td), 4.31 (2H, t), 5.76 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 7.81 (1H, dt), 8.13 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.57 (1H, d), 8.94 (1H, s)。ＮＭＲスペクトル（メタンスルホン酸塩）: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 2.1 - 2.25 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.35 - 2.44 (1H, m), 2.53 - 2.61 (1H, m), 2.85 (6H, d), 3.26 (2H, s), 3.57 (3H, s), 3.81 - 3.98 (1H, m), 4.07 - 4.17 (2H, m), 4.19 - 4.29 (1H, m), 4.39 (2H, t), 5.71 - 5.9 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.91 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 8.65 (1H, s), 9.06 (1H, s), 9.40 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 466。

実施例５１：ＮＭＲスペクトル（遊離塩基）: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 1.79 - 1.95 (4H, m), 2.16 (6H, s), 2.37 (2H, t), 2.4 - 2.49 (2H, m), 3.07 (2H, td), 3.50 (3H, s), 4.32 (2H, t), 5.40 (1H, p), 6.95 (1H, d), 7.80 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.22 (1H, dd), 8.44 (1H, s), 8.90 (1H, s)。ＮＭＲスペクトル（メタンスルホン酸塩）: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 1.78 - 1.99 (2H, m), 2.08 - 2.23 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.38 - 2.48 (2H, m), 2.84 (6H, s), 3.01 - 3.14 (2H, m), 3.2 - 3.29 (2H, m), 3.51 (3H, s), 4.38 (2H, t), 5.28 - 5.58 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.83 (1H, d), 8.15 (1H, d), 8.23 - 8.39 (1H, m), 8.46 (1H, s), 8.94 (1H, s), 9.38 (1H, s).質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 450。

実施例５２：ＮＭＲスペクトル（遊離塩基）: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 1.83 - 1.96 (2H, m), 2.16 (6H, s), 2.36 (2H, t), 3.53 (3H, s), 4.32 (2H, t), 5.01 (2H, dd), 5.25 (2H, t), 5.95 - 6.24 (1H, m), 6.94 (1H, dd), 7.82 (1H, dt), 8.13 (1H, d), 8.19 (1H, dd), 8.39 (1H, s), 8.95 (1H, s)。ＮＭＲスペクトル（メタンスルホン酸塩）: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 2.09 - 2.25 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.85 (6H, s), 3.22 - 3.29 (2H, m), 3.55 (3H, s), 4.39 (2H, t), 4.95 - 5.14 (2H, m), 5.26 (2H, t), 6.10 (1H, p), 6.98 (1H, d), 7.85 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.25 (1H, dd), 8.45 (1H, s), 9.01 (1H, s), 9.36 (1H, s) 質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 452。

これらの実施例で用いた３−[６−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−イル]オキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンは、使用直前に、３−(５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル)オキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（１当量）を４,４,４',４'−５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)（２当量）、酢酸カリウム（３当量）および[１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)錯体を１,４−ジオキサン中のＤＣＭ（１：１)（０.１当量）で１００℃にて６時間処理することによって製造した。この混合物を冷却させ、次に、そのまま次反応に用いた。

３−(５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル)オキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンおよび必要なブロモ中間体の製造は先に記載されている。

実施例５３
７−フルオロ−３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
水素化ナトリウム（３１.５ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中スラリーに３−(ピペリジン−１−イル)プロパン−１−オール（０.０５３ｍＬ、０.３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、該溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。該反応混合物にＴＨＦ（３ｍＬ）中の７−フルオロ−８−(６−フルオロ−３−ピリジル)−３−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１２５ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を注射器により１分間にわたって添加し、該反応を２４時間撹拌した。該反応を水でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出し、有機相を分取し、真空濃縮した。粗生成物をＦＣＣにより精製し、ＤＣＭ中０〜１０％１Ｍメタノール性アンモニア勾配液で溶離し、得られた油をＥｔ₂Ｏでトリチュレートして、所望の物質を白色固体として得た（９２ｍｇ、５６％）。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 1.38 - 1.52 (2H, m), 1.61 (4H, p), 1.92 (2H, dd), 2.03 (2H, dt), 2.43 (4H, s), 2.47 - 2.58 (2H, m), 2.94 (2H, d), 3.53 - 3.63 (5H, m), 4.22 (2H, dd), 4.42 (2H, t), 5.01 (1H, s), 6.89 (1H, dd), 7.85 - 7.96 (2H, m), 8.26 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.71 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 520。

* 該反応を周囲温度で４時間撹拌し、次に、４５℃で２時間撹拌した。該物質を、ＤＣＭに溶解し、メタンスルホン酸（約１当量）で処理し、真空濃縮し、次に、残留物をＥｔ₂Ｏでトリチュレートすることによってメタンスルホン酸塩として単離することもできた。
** 該反応を周囲温度で４時間撹拌し、次に、４５℃で２時間撹拌した。
*** 該反応を室温で４時間撹拌し、次に、４５℃で２時間撹拌した。該物質を、ＤＣＭに溶解し、トリフルオロ酢酸（約１当量）で処理し、真空濃縮し、次に、Ｅｔ₂Ｏでトリチュレートすることによってトリフルオロ酢酸塩として単離することもできた。
**** 該反応を５０℃で一夜撹拌した。該物質を、ＤＣＭに溶解し、メタンスルホン酸（約１当量）で処理し、真空濃縮することによってメタンスルホン酸塩として単離することもできた。
***** 該反応を室温で３日間撹拌した。
****** 該反応を室温で２時間撹拌した。

実施例５４：ＮＭＲスペクトル（メタンスルホン酸塩）: ¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 1.5 - 1.63 (2H, m), 1.7 - 1.98 (7H, m), 2.2 - 2.3 (2H, m), 2.45 (2H, dtd), 2.59 - 2.72 (2H, m), 2.82 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.79 - 3.87 (1H, m), 3.97 (1H, td), 4.19 - 4.33 (2H, m), 4.37 - 4.45 (1H, m), 4.46 (2H, t), 5.81 - 5.93 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 7.84 (1H, dd), 8.05 (1H, dd), 8.23 (1H, d), 8.56 (1H, dd), 8.58 (1H, d), 8.74 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 488。

実施例５５：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 1.36 - 1.51 (2H, m), 1.61 (4H, p), 2.02 (2H, dt), 2.44 (5H, dtd), 2.48 - 2.55 (2H, m), 2.59 - 2.71 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.98 (1H, td), 4.21 - 4.33 (2H, m), 4.41 (3H, t), 5.86 (1H, qd), 6.87 (1H, dd), 7.85 (1H, dd), 8.03 (1H, dd), 8.17 - 8.25 (1H, m), 8.5 - 8.59 (2H, m), 8.73 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 488。

実施例５６：ＮＭＲスペクトル（遊離塩基）: ¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 0.07 (1H, s), 1.45 (2H, s), 1.57 - 1.64 (3H, m), 1.99 - 2.06 (2H, m), 2.42 (4H, s), 2.47 - 2.54 (2H, m), 3.62 (3H, s), 4.41 (2H, t), 5.18 - 5.25 (2H, m), 5.37 (2H, t), 6.08 - 6.18 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 7.87 (1H, dd), 7.97 (1H, dd), 8.24 (1H, d), 8.52 - 8.58 (2H, m), 8.75 (1H, s)。ＮＭＲスペクトル（トリフルオロ酢酸塩）: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.6 - 1.78 (4H, m), 1.85 (2H, d), 2.14 - 2.23 (2H, m), 2.94 (1H, s), 3.2 - 3.28 (2H, m), 3.51 (2H, d), 3.58 (3H, s), 4.44 (2H, t), 5.05 - 5.12 (2H, m), 5.28 (2H, t), 6.23 - 6.31 (1H, m), 7.02 (1H, d), 8.05 - 8.37 (4H, m), 8.60 (1H, s), 8.74 (1H, d), 9.17 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 474。

実施例５７：ＮＭＲスペクトル（遊離塩基）: ¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 1.45 (2H, d), 1.60 (4H, p), 1.86 - 2.12 (4H, m), 2.43 (4H, s), 2.47 - 2.63 (4H, m), 3.24 (2H, pd), 3.58 (3H, s), 4.42 (2H, t), 5.36 (1H, p), 6.89 (1H, dd), 7.77 (1H, dd), 7.90 (1H, dd), 8.21 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.51 (1H, dd), 8.69 (1H, s)。ＮＭＲスペクトル（トリフルオロ酢酸塩）: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (2H, s), 1.58 - 1.76 (4H, m), 1.82 - 1.97 (4H, m), 2.14 - 2.28 (2H, m), 2.93 (2H, d), 3.06 - 3.14 (2H, m), 3.21 - 3.29 (2H, m), 3.53 (3H, s), 4.44 (2H, t), 5.51 - 5.58 (1H, m), 6.99 - 7.05 (1H, m), 8.00 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.46 (1H, s), 8.71 (1H, d), 8.97 (2H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 472。

実施例５８：ＮＭＲスペクトル（遊離塩基）: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 1.67 - 1.73 (4H, m), 1.86 - 1.99 (4H, m), 2.45 - 2.5 (6H, m), 2.57 (2H, t), 3.09 (2H, pd), 3.51 (3H, s), 4.39 (2H, t), 5.52 (1H, p), 6.99 (1H, dd), 7.92 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.41 (1H, d), 8.67 (1H, dd), 8.88 (1H, s)。ＮＭＲスペクトル（メタンスルホン酸塩）: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 1.84 - 1.98 (4H, m), 2.01 - 2.1 (2H, m), 2.13 - 2.23 (2H, m), 2.32 (3H, s), 3.03 - 3.14 (4H, m), 3.28 - 3.36 (4H, m), 3.54 (3H, s), 3.58 - 3.67 (2H, m), 4.45 (2H, t), 5.52 - 5.63 (1H, m), 7.04 (1H, dd), 8.06 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 8.49 (1H, s), 8.71 - 8.74 (1H, m), 9.03 (1H, s), 9.50 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 458。

実施例５９：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.68 - 1.86 (6H, m), 1.95 (2H, m), 2.15 (1H, m), 2.51 - 2.75 (7H, m), 3.40 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.92 (1H, m), 4.15 (2H, m), 4.38 (2H, m), 4.97 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.91 - 8.89 (6.82H, m)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 488.3。

実施例６０：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.80 (4H, m), 2.10 (3H, m), 2.68 (3H, m), 3.35 (5H, m), 3.49 (3H, m), 3.92 (1H, m), 4.15 (2H, m), 4.33 (2H, m), 4.93 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.91 - 8.89 (6.92H, m)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 474.2。

実施例５３〜６０に必要なフルオロ中間体は、先に記載されているか、または下記のとおり適当なブロモ中間体から製造された：

中間体Ｆ５：７−フルオロ−８−(６−フルオロ−３−ピリジル)−３−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(６−フルオロピリジン−３−イル)ボロン酸（０.４４５ｇ、３.１６ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン（１ｇ、２.６３ｍｍｏｌ）および２ＭＫ₂ＣＯ₃（３.９５ｍＬ、７.８９ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）および水（０.７５ｍＬ）に懸濁した。該反応を窒素で脱気し、次に、ジクロロ[１,１'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)（０.０８６ｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応をマイクロ波反応容器中にて８０℃に１時間加熱した。該混合物を冷却させ、水で希釈し、次に、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を分取し、真空濃縮した。粗生成物をＦＣＣにより精製し、ＤＣＭ中０〜１０％メタノール性アンモニア勾配液で溶離して、所望の物質をベージュ色の固体として得た（０.９２ｇ、８８％）。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.90 (2H, dd), 2.69 (2H, qt), 3.49 - 3.59 (5H, m), 3.97 - 4.06 (2H, m), 5.08 (1H, tt), 7.38 - 7.45 (1H, m), 7.96 (1H, d), 8.34 - 8.42 (2H, m), 8.61 - 8.65 (1H, m), 8.95 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 397。

類似の方法で、以下のフルオロ中間体を製造した：

中間体Ｖ５：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 2.34 - 2.45 (1H, m), 2.52 - 2.67 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.91 (1H, td), 4.13 - 4.23 (2H, m), 4.27 (1H, td), 5.76 - 5.92 (1H, m), 7.38 (1H, dd), 8.02 (1H, dd), 8.18 (1H, d), 8.49 (1H, ddd), 8.68 (1H, d), 8.77 (1H, d), 8.96 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 365。

中間体Ｗ５：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 2.33 - 2.44 (1H, m), 2.53 - 2.67 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.91 (1H, td), 4.13 - 4.22 (2H, m), 4.27 (1H, td), 5.79 - 5.9 (1H, m), 7.3 - 7.41 (1H, m), 8.02 (1H, dd), 8.18 (1H, d), 8.49 (1H, ddd), 8.68 (1H, d), 8.77 (1H, d), 8.96 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 365。

中間体Ｇ５：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 3.55 (3H, s), 5.07 (2H, dd), 5.28 (2H, t), 6.09 - 6.31 (1H, m), 7.29 - 7.43 (1H, m), 8.02 (1H, dd), 8.18 (1H, d), 8.49 (1H, ddd), 8.56 (1H, d), 8.77 (1H, d), 8.97 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 351。

中間体Ｘ５：ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 1.77 - 2.01 (2H, m), 2.46 (2H, ddt), 3.09 (2H, pd), 3.51 (3H, s), 5.53 (1H, p), 7.32 - 7.44 (1H, m), 7.96 (1H, dd), 8.15 (1H, d), 8.43 - 8.54 (2H, m), 8.75 (1H, d), 8.91 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 349。

上記反応に必要なブロモ中間体の製造は先に記載されている。

実施例６１
８−[２−フルオロ−６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−３−ピリジル]−３−メチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
水素化ナトリウム（０.０３８ｇ、０.９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２.０ｍＬ）中撹拌懸濁液に３−(ピロリジン−１−イル)プロパン−１−オール（０.０４７ｇ、０.３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加し、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。８−(２,６−ジフルオロ−３−ピリジル)−３−メチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（０.１２ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加し、該反応を一夜撹拌した。水を添加し、該混合物を３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。該有機物質を飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をＦＣＣにより精製し、ＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中１％ＮＨ₃）勾配液で溶離して、所望の物質を白色固体として得た（０.００５ｇ、４％）。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 0.8 - 0.92 (1H, m), 1.21 - 1.29 (1H, m), 1.88 - 1.97 (2H, m), 1.99 - 2.1 (4H, m), 2.23 (1H, d), 2.26 - 2.36 (2H, m), 2.77 (1H, qd), 2.9 - 3.16 (4H, m), 3.53 - 3.56 (1H, m), 3.57 (3H, s), 3.98 - 4.09 (1H, m), 4.12 - 4.21 (1H, m), 4.45 (2H, t), 4.53 (1H, t), 4.9 - 5.01 (1H, m), 6.80 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 8.22 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.71 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 506。

８−(２,６−ジフルオロ−３−ピリジル)−３−メチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オンの製造を以下に記載する：

中間体Ｄ５：８−(２,６−diフルオロ−３−ピリジル)−３−メチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
(２,６−ジフルオロピリジン−３−イル)ボロン酸（１５８ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）および８−ブロモ−３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン（３００ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）および２ＭＫ₂ＣＯ₃（２.０７１ｍＬ、４.１４ｍｍｏｌ）に懸濁した。該混合物を窒素で脱気し、ジクロロ[１,１'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)（２７.０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液をマイクロ波反応容器中にて８０℃で１時間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次に、水（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＦＣＣにより精製し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配液で溶離し、所望の物質を茶色の固体として得た（１９６ｍｇ、６０％）。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 1.82 (2H, hept), 2.15 (1H, d), 2.55 - 2.67 (1H, m), 3.36 - 3.44 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.92 (1H, d), 4.06 - 4.14 (1H, m), 4.29 (1H, t), 4.91 (1H, ddd), 7.42 (1H, dd), 7.85 - 7.91 (1H, m), 8.19 (1H, d), 8.47 (1H, s), 8.56 (1H, dt), 8.95 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 397。

８−ブロモ−３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オンの製造は先に記載されている。

実施例６２および６３
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−７−フルオロ−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オンおよび８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−７−フルオロ−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合物に８−ブロモ−７−フルオロ−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン：８−ブロモ−７−フルオロ−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１：１混合物）（４００ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−イル]オキシプロパン−１−アミン（２２７ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）およびクロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピル−１,１'−ビフェニル)[２−(２'−アミノ−１,１'−ビフェニル)]パラジウム(ＩＩ)（１６０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を懸濁し、Ｃｓ₂ＣＯ₃（６６１ｍｇ、２.０３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応をマイクロ波反応容器中にて１２０℃に１時間加熱し、次に、冷却させた。該反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解し、水（２×２０ｍＬ）で連続洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として水（０.０３％ＮＨ₃含有）およびＭｅＣＮの極性漸減混合物を使用して分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の物質をラセミ混合物として得た。該混合物をＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡカラムによる分取キラルＨＰＬＣによって精製し、溶離液としてヘプタン（０.２％ジエチルアミンで修飾した）中１０％イソプロピルアルコールを用いてイソクラティック溶離して、分離した２つの異性体を得た。

実施例６２：異性体１（１２ｍｇ）ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.73 - 1.85 (1 H, m), 1.84 - 1.96 (2 H, m), 2.09 - 2.26 (9 H, s), 2.35 - 2.50 (4 H, m), 3.21 - 3.26 (3 H, s), 3.45 - 3.58 (3 H, s), 4.05 - 4.14 (1 H, m), 4.33 - 4.42 (2 H, m), 5.45 - 5.56 (1 H, m), 6.97 - 7.04 (1 H, m), 7.90 - 7.98 (1 H, m), 8.01 - 8.09 (1 H, m), 8.26 - 8.33 (1 H, m), 8.48 - 8.54 (1 H, m), 8.91 - 8.96 (1 H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 494。

実施例６３：異性体２（１２ｍｇ）ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.75 - 1.82 (1 H, m), 1.85 - 1.97 (2 H, m), 2.11 - 2.26 (9 H, s), 2.37 - 2.50 (4 H, m ), 3.21 - 3.26 (3 H, s), 3.46 - 3.56 (3 H, s), 4.07 - 4.13 (1 H, m), 4.33 - 4.42 (2 H, m), 5.47 - 5.58 (1 H, m), 6.97 - 7.04 (1 H, m), 7.90 - 7.98 (1 H, m), 8.01 - 8.09 (1 H, m), 8.27 - 8.34 (1 H, m), 8.49 - 8.54 (1 H, s), 8.91 - 8.96 (1 H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 494。

８−ブロモ−７−フルオロ−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン：８−ブロモ−７−フルオロ−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１：１混合物）の製造を以下に記載する：

中間体Ｙ１：８−ブロモ−７−フルオロ−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オンおよび８−ブロモ−７−フルオロ−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１：１混合物）
８−ブロモ−７−フルオロ−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン：８−ブロモ−７−フルオロ−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１：１混合物）（２.８ｇ、７.３３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（４４０ｍｇ、１１.００ｍｍｏｌ,）、臭化テトラブチルアンモニウム（２４０ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１.６ｇ、１１.２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、残留物を水でトリチュレートした。濾過により固体を回収し、乾燥させて、所望の物質を白色固体として得た（２.５ｇ、８６％）。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.76 - 1.86 (1H, m), 2.11 - 2.32 (4H, m), 2.41 - 2.44 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.30 (3H, s), 4.12 - 4.15 (1H, m), 5.38 - 5.45 (1H, m), 7.96 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.94 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 394。

中間体Ｙ２：８−ブロモ−７−フルオロ−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オンおよび８−ブロモ−７−フルオロ−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１：１混合物）
６−ブロモ−７−フルオロ−４−[[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸：６−ブロモ−７−フルオロ−４−[[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸（１：１混合物）（２.９ｇ、７.５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２.３ｇ、２２.７３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。ジフェニルホスホリルアジド（２.５ｇ、９.０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した。該反応混合物を冷却させ、濾過により固体を回収した。該固体を減圧下にてオーブン乾燥させて、所望の物質を白色固体として得た（２.８ｇ、９７％）。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.78 - 1.88 (1H, m), 2.11 - 2.31 (4H, m), 2.41 - 2.45 (1H, m), 3.27 (3H, s), 4.08 - 4.15 (1H, m), 5.34 - 5.39 (1H, m), 7.92 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.68 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 380。

中間体Ｙ３：６−ブロモ−７−フルオロ−４−[[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸および６−ブロモ−７−フルオロ−４−[[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸（１：１混合物）
６−ブロモ−７−フルオロ−４−[[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸エチル：６−ブロモ−７−フルオロ−４−[[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸エチル（１：１混合物）（３.４ｇ、８.２３ｍｍｏｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（１２ｍＬ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物を室温で１２時間撹拌した。該溶液のｐＨを１ＭＨＣｌで３に調整し、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて、所望の物質を白色固体として得た（２.９ｇ、９１％）。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.61 - 1.71 (2H, m), 1.76 - 1.86 (1H, m), 1.92 - 2.03 (1H, m), 2.11 - 2.26 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.86 - 3.96 (1H, m), 4.56 - 4.64 (1H, m), 7.70 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.88 (1H, s), 13.31 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 383。

中間体Ｙ４：６−ブロモ−７−フルオロ−４−[[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸エチルおよび６−ブロモ−７−フルオロ−４−[[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸エチル（１：１混合物）
６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（２ｇ、６.０１ｍｍｏｌ）、(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンタンアミン・塩酸塩および(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンタンアミン・塩酸塩（１：１混合物）（１.４ｇ、９.２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１.６ｇ、１２.３８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間撹拌した。該反応混合物を冷却させ、残留物を水でトリチュレートした。濾過により固体を回収し、乾燥させ、所望の物質を白色固体として得た（２.４ｇ、９７％）。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 411。

６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造は先に記載されている。

実施例６４および６５
１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オンおよび１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
３−(ピペリジン−１−イル)プロパン−１−オール（１７５ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１２２ｍｇ、３.０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を窒素下にて０℃で３０分間撹拌し、次に、８−(６−フルオロ−３−ピリジル)−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン：８−(６−フルオロ−３−ピリジル)−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１：１混合物）（４００ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次に、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色油を得た。粗液体をヘプタンでトリチュレートして、異性体混合物としての所望の物質（３５０ｍｇ、６６.６％）を黄色の固体として得た。ラセミ混合物をＡＤカラムによる分取キラル−ＨＰＬＣによって精製し、溶離液としてヘキサン（０.１％ジエチルアミンで修飾）中１０％イソプロピルアルコールで溶離し、分離した異性体を含むフラクションを蒸発乾固させた。

実施例６４：異性体１（１２０ｍｇ）ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.61 - 1.71 (2H, m), 1.76 - 1.86 (1H, m), 1.92 - 2.03 (1H, m), 2.11 - 2.26 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.86 - 3.96 (1H, m), 4.56 - 4.64 (1H, m), 7.70 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.88 (1H, s), 13.31 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 516。

実施例６５：異性体２（１２０ｍｇ）ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.53 (2H, q), 1.67 (4H, p), 1.89 - 2.14 (3H, m), 2.23 - 2.41 (3H, m), 2.47 - 2.71 (8H, m), 3.40 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.17-4.18 (1H, m), 4.41 (2H, t), 5.62 (1H, p), 6.94 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.02 - 8.17 (2H, m), 8.38 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.76 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 516。

類似の方法で、以下の化合物を８−(６−フルオロ−３−ピリジル)−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン：８−(６−フルオロ−３−ピリジル)−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１：１混合物）および適当なアルコールから製造した。

* 該反応を室温で５時間撹拌した。ＡＤカラムによる分取キラルＨＰＬＣにかけて、溶離液としてヘキサン（０.１％ジエチルアミンで修飾）中１０％イソプロピルアルコールを用いて溶離することによってこれら異性体を分取した。

実施例６６：異性体１（１０５ｍｇ）ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.91 - 2.05 (5H, m), 2.14-2.18 (2H, m), 2.22 - 2.46 (3H, m), 2.52 - 2.83 (8H, m), 3.39 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.20 (1H,p), 4.47 (2H, t), 5.62 (1H, q), 6.91 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.73 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 502。

実施例６７：異性体２（１０５ｍｇ）ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.80-2.00 (5H, m), 2.12-2.18 (2H, m), 2.35-2.55 (3H, m), 2.63-2.83 (8H, m), 3.40 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.20 (1H, t), 4.47 (2H, t), 5.61 (1H, p), 6.91 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.73 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 502。

８−(６−フルオロ−３−ピリジル)−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン：８−(６−フルオロ−３−ピリジル)−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１：１混合物）の製造を以下に記載する。

中間体Ｏ５：８−(６−フルオロ−３−ピリジル)−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オンおよび８−(６−フルオロ−３−ピリジル)−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１：１混合物）
８−ブロモ−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン：８−ブロモ−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１：１混合物）（１.５ｇ、３.９９ｍｍｏｌ）、(６−フルオロピリジン−３−イル)ボロン酸（０.６７４ｇ、４.７８ｍｍｏｌ）およびクロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピル−１,１'−ビフェニル)[２−(２'−アミノ−１,１'−ビフェニル)]パラジウム(ＩＩ)（０.３１４ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のジオキサン：水（１０：１混合物）（１６.５ｍＬ）中混合物をマイクロ波反応容器中にて１２０℃に４５分間加熱し、次に、冷却させ、真空濃縮した。粗生成物をＦＣＣにより精製し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配液で溶離し、所望の物質を黄色の固体として得た（１.２０ｇ、７７％）。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.91 - 1.99 (1H, m), 2.21- 2.36 (3H, m), 2.58 - 2.78 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.15 - 4.17 (1H, m), 5.52 - 5.65 (1H, m), 7.12 (1H, dd), 7.83 (1H, dd), 8.13 (1H, td), 8.31 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.59 (1H, d), 8.76 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 393。

８−ブロモ−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン：８−ブロモ−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１：１混合物）の製造は先に記載されている。

実施例６８および６９
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オンおよび８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２.５ｍＬ）中の３−[６−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−イル]オキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（４７４ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン：８−ブロモ−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１：１混合物）（５００ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２９９ｍｇ、３.９９ｍｍｏｌ）にクロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピル−１,１'−ビフェニル)[２−(２'−アミノ−１,１'−ビフェニル)]パラジウム(ＩＩ)（１０７ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で５時間撹拌し、次に、冷却させた。粗生成物をＣ１８−ＦＣＣにより精製し、水中５〜５０％ＭｅＯＨ勾配液で溶離して、所望の物質を異性体混合物として得た（３５０ｍｇ、５３.４％）。該ラセミ混合物を、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＩＣカラムによる分取キラルＨＰＬＣによって精製し、イソプロピルアルコールで溶離し、分離した異性体を含有するフラクションを蒸発乾固させた。

実施例６８：異性体１（５０ｍｇ）ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, MeOH-d₄) δ 1.90- 1.96 (1H, m), 2.12-2.13 (2H, m), 2.20-2.31 (3H, m), 2.47-2.50 (1H, m), 2.54 (6H, s), 2.68-2.70 (1H, m), 2.78 - 2.90 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.17-4.18 (1H, m), 4.43 (2H, t), 5.55 - 5.67 (1H, m), 6.89 (1H, d), 7.80 - 7.91 (1H, m), 8.07 - 8.20 (2H, m), 8.48 (1H, s), 8.82 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 494。

実施例６９：異性体２（４５ｍｇ）（０.３８当量のジエチルアミンを含有）ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.93-1.95 (1H, m), 2.29 - 2.51 (6H, m), 2.60 - 2.77 (2H, m), 2.95 (6H, s), 3.36 -3.38(4H, s), 3.60 (3H, s), 4.17-4.18 (1H, m), 4.48 (2H, t), 5.62-5.63 (1H, m), 6.92 (1H, d), 7.85 (1H, d), 8.15-8.20 (2H, m), 8.48 (1H, s), 8.82 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 494。

実施例７０および７１
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−７−フルオロ−１−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オンおよび８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−７−フルオロ−１−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
８−ブロモ−７−フルオロ−１−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン：８−ブロモ−７−フルオロ−１−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１：１混合物）（５００ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−イル]オキシプロパン−１−アミン（２８４ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ）およびクロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピル−１,１'−ビフェニル)[２−(２'−アミノ−１,１'−ビフェニル)]パラジウム(ＩＩ)（２００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）をジオキサン：水の混合物（１０：１混合物、２０ｍＬ）に懸濁し、Ｃｓ₂ＣＯ₃（８２６ｍｇ、２.５４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応をマイクロ波反応容器中にて１２０℃に１時間加熱し、次に、冷却させた。該反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解し、水（２×２０ｍＬ）で連続洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として水（０.０３％ＮＨ₃含有）およびＭｅＣＮの極性漸減混合物を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の物質をラセミ混合物として得た。該混合物を、ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡカラムによる分取キラルＨＰＬＣによって精製し、溶離液としてヘプタン（０.２％ジエチルアミンで修飾）中１０％ＩＰＡでイソクラティック溶離して、分離した２つの異性体を得た。

実施例７０：異性体１（２５０ｍｇ）ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.83 - 2.06 (5 H, m), 2.14 - 2.19 (6 H, s), 2.26 - 2.51 (5 H, m), 3.02 - 3.07 (3 H, s), 3.47 - 3.64 (3 H, s), 3.86 - 3.96 (1 H, m), 4.33 - 4.41 (2 H, m), 5.26 - 5.40 (1 H, m), 6.94 - 7.01 (1 H, d), 7.89 - 7.97 (1 H, d), 7.98 - 8.06 (1 H, m), 8.39 - 8.49 (2 H, m), 8.92 - 8.97 (1 H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 494。

実施例７１：異性体２（２５０ｍｇ）ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.83 - 2.08 (5 H, m), 2.13 - 2.18 (5 H, s), 2.24 - 2.56 (4 H, m), 3.02 - 3.07 (3 H, s), 3.50 - 3.55 (3 H, s), 3.85 - 3.96 (1 H, m), 4.33 - 4.41 (2 H, m), 5.25 - 5.39 (1 H, m), 6.94 - 7.01 (1 H, m), 7.87 - 7.95 (1 H, m), 7.97 - 8.05 (1 H, m), 8.35 - 8.50 (2 H, m), 8.91 - 8.96 (1 H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 494。

８−ブロモ−７−フルオロ−１−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オンおよび８−ブロモ−７−フルオロ−１−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１：１混合物）の製造を以下に記載する：

中間体Ｚ１：８−ブロモ−７−フルオロ−１−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オンおよび８−ブロモ−７−フルオロ−１−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１：１混合物）
窒素下にて−２０℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−１−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−ヒドロキシシクロペンチル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン：８−ブロモ−７−フルオロ−１−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロペンチル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１：１混合物）（１.３ｇ、３.５５ｍｍｏｌ）にＮａＨ（０.２１３ｇ、８.８８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。窒素下にて−２０℃で、該混合物にヨウ化メチル（０.４４４ｍＬ、７.１０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、固体濾過し、乾燥し、所望の物質を茶色の固体として得た（１.３０ｇ、９３％）。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.96-2.02 (3 H, t), 2.22-2.51 (3 H, m), 3.30-3.32 (3 H, s), 3.97 (1 H, m), 5.26-5.31 (1 H, m), 7.89-7.52 (1 H, d), 8.74 (1H, d), 8.93 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 396。

中間体Ｚ２：８−ブロモ−７−フルオロ−１−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−ヒドロキシシクロペンチル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オンおよび８−ブロモ−７−フルオロ−１−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロペンチル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン（１：１混合物）
トリエチルアミン（２.１０５ｍＬ、１５.１０ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−７−フルオロ−４−[[(１Ｒ,３Ｓ)−３−ヒドロキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸：６−ブロモ−７−フルオロ−４−[[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸（１：１混合物）（２ｇ、５.０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を１時間撹拌した。ジフェニルホスホリルアジド（１.６６３ｇ、６.０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６０℃で一夜撹拌した。該反応混合物を水に注ぎ、濾過により固体を回収し、乾燥させて、所望の物質を黄色の固体として得た（１.３ｇ、７１％）。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.88 (2H, dt), 1.97 - 2.10 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.38 (2H, m), 4.23 - 4.30 (1H, m), 5.27 (1H, m), 7.88 (1H, m), 8.69 (1H, s), 8.80 (1H, d), 11.77 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 366。

中間体Ｚ３：６−ブロモ−７−フルオロ−４−[[(１Ｒ,３Ｓ)−３−ヒドロキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸および６−ブロモ−７−フルオロ−４−[[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸（１：１混合物）
６−ブロモ−７−フルオロ−４−[[(１Ｒ,３Ｓ)−３−ヒドロキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸エチル：６−ブロモ−７−フルオロ−４−[[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸エチル（１：１混合物）（３ｇ、７.５５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０.６０４ｇ、１５.１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中混合物を６０℃で１６時間撹拌した。有機物質を真空除去し、得られた混合物のｐＨを２ＭＨＣｌで６〜７に調整した。生じた固体を濾過により回収し、乾燥させて、所望の物質を灰色の固体として得た（２.０ｇ、７２％）。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.68 - 1.82 (3H, m), 1.90 - 1.98 (1H, m), 2.26 (2H, m), 2.51 (4H, s), 4.26 (1H, s), 4.68 (1H, s), 7.86 (1H, d), 8.62 (1H, d), 8.93 (1H, s), 10.95 (1H, s)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 369。

中間体Ｚ４：６−ブロモ−７−フルオロ−４−[[(１Ｒ,３Ｓ)−３−ヒドロキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸エチルおよび６−ブロモ−７−フルオロ−４−[[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−３−カルボン酸エチル（１：１混合物）
窒素下にてシス−３−アミノシクロペンタノール・塩酸塩（１.４９ｇ、１０.８３ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（３ｇ、９.０２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（３.９４ｍＬ、２２.５５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で６時間撹拌した。該反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、固体を濾過し、乾燥させて、所望の物質を茶色の油として得た（３.０ｇ、８４％）。ＮＭＲスペクトル: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.35 (3H, t), 1.67 (1H, d), 1.72 - 1.79 (2H, m), 1.81 - 1.92 (1H, m), 1.96 (3H, s), 2.19 (2H, ddt), 2.79 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.08 (1H, d), 4.23 (1H, s), 4.33 (2H, q), 4.45 (1H, s), 4.83 (1H, s), 7.69 (1H, dd), 8.52 (1H, d), 8.85 (1H, s), 9.25 (1H, d)。質量スペクトル：m/z (ES+)[M+H]+ = 397。

生物アッセイ
本発明の化合物の効果を評価するために以下のアッセイを用いた：ａ）ＡＴＭ細胞効力（cellular potency）アッセイ；ｂ）ＰＩ３Ｋ細胞効力アッセイ；ｃ）ｍＴＯＲ細胞効力アッセイ；ｄ）ＡＴＲ細胞効力アッセイ；ｅ）マウス異種移植モデル。これらのアッセイの記載について、一般的に以下のとおりである：
ｉ．下記の略語が用いられる：４ＮＱＯ＝４−ニトロキノリンＮ−オキシド；Ａｂ＝抗体；ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン；ＣＯ₂＝二酸化炭素；ＤＭＥＭ＝ダルベッコ変法イーグル培地；ＤＭＳＯ＝ジメチルスホキシド；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸；ＥＧＴＡ＝エチレングリコール四酢酸；ＥＬＩＳＡ＝酵素結合免疫吸着アッセイ；ＥＭＥＭ＝イーグル最小必須培地；ＦＢＳ＝ウシ胎仔血清；ｈ＝時間；ＨＲＰ＝西洋ワサビペルオキシダーゼ；ｉ.ｐ.＝腹腔内；ＰＢＳ＝リン酸緩衝食塩水；ＰＢＳＴ＝リン酸緩衝食塩水／ツイーン；ＴＲＩＳ＝トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン；ＭＴＳ試薬：[３−(４,５−ジメチルチアゾール−２−イル)−５−(３−カルボキシメトキシフェニル)−２−(４−スルホフェニル)−２Ｈ−テトラゾリウム、内部塩、および電子結合試薬（フェナジンメソスルフェート）ＰＭＳ；ｓ.ｃ.＝皮下。

ｉｉ．ＩＣ₅₀値は、Ｇｅｎｅｄａｔａにおけるスマートフィティングモデルを用いて算出した。ＩＣ₅₀値は、生物活性の５０％を阻害した試験化合物の濃度であった。

アッセイａ）：ＡＴＭ細胞効力
原理：
細胞照射は、ＤＮＡ二本鎖切断と、二量体解離を引き起こして細胞性ＡＴＭキナーゼ活性を惹起するセリン１９８１の急速な分子間自己リン酸化とを誘導する。０.５Ｇｙ程度の低い線量の照射後、細胞内のほとんどのＡＴＭ分子がこの部位で急速にリン酸化され、細胞内のほんのわずかなＤＮＡ二本鎖切断を誘導した後、リン酸化部位特異的抗体の結合が検出される。

ｐＡＴＭアッセイの原理は、細胞内のＡＴＭの阻害剤を同定することである。ＨＴ２９細胞を、Ｘ線照射の前に１時間、試験化合物と一緒にインキュベートする。１時間後、該細胞を固定し、ｐＡＴＭ（Ｓｅｒ１９８１）のために染色する。アレイスキャン・イメージング・プラットフォームで蛍光を読み取る。

方法の詳細：
３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３７１２）にＨＴ２９細胞（ＥＣＡＣＣ＃８５０６１１０９）を１％Ｌグルタミンおよび１０％ＦＢＳを含有するＥＭＥＭ培地４０μｌ中にて３５００細胞／ウェルの密度で播種し、一夜接着させた。翌朝、超音波式分注（acoustic dispensing）によって、１００％ＤＭＳＯ中の式（Ｉ）で示される化合物をアッセイプレートに添加した。３７℃および５％ＣＯ₂で１時間インキュベートした後、Ｘ−ＲＡＤ３２０装置（ＰＸｉ）を用いて約６００ｃＧｙと同等のものをプレート（１度に６個まで）に照射した。プレートをさらに１時間インキュベーターに戻した。次に、ＰＢＳ中３.７％ホルムアルデヒド溶液２０μｌを添加し、室温で２０分間インキュベートした後、ＢｉｏｔｅｋＥＬ４０５プレートウォッシャーを用いて５０μｌ／ウェルのＰＢＳで洗浄して細胞を固定した。次に、ＰＢＳ中０.１％トリトンＸ１００（２０μｌ）を添加し、室温で２０分間インキュベートして、細胞を透過処理した。次に、該プレートを、ＢｉｏｔｅｋＥＬ４０５プレートウォッシャーを用いて５０μｌ／ウェルのＰＢＳで１回洗浄した。

ホスホ−ＡＴＭＳｅｒ１９８１抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ＃ＭＡＢ３８０６）を、０.０５％ポリソルベート／ツイーンおよび３％ＢＳＡを含有するＰＢＳで１００００倍希釈し、各ウェルに２０μｌを添加し、室温で一夜インキュベートした。翌朝、プレートを、ＢｉｏｔｅｋＥＬ４０５プレートウォッシャーを用いて５０μｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄し、次に、０.０５％ポリソルベート／ツイーンおよび３％ＢＳＡを含有するＰＢＳ中の、５００倍希釈ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ａ１１００１）および０.００２ｍｇ／ｍｌのＨｏｅｓｃｈｓｔ色素（Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＃Ｈ−３５７０）を含有する二次Ａｂ溶液２０μｌを添加した。室温で１時間インキュベートした後、該プレートを、ＢｉｏｔｅｋＥＬ４０５プレートウォッシャーを用いて５０μｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄し、読み取るまでプレートを４℃でＰＢＳ中に密封して保持した。１０Ｘ対物レンズを装備したＸＦ５３フィルターを用いて、ＡｒｒａｙＳｃａｎＶＴＩ装置を用いてプレートを読み取った。Ｈｏｅｓｃｈｓｔによる核染色（４０５ｎｍ）およびｐＳｅｒ１９８１の二次抗体染色（４８８ｎｍ）を分析するために、２レーザーセットアップ（two laser set up）を用いた。

アッセイｂ）：ＡＴＲ細胞効力
原理：
ＡＴＲは、ＤＮＡ損傷または複製ブロックに応答してセリン残基またはスレオニン残基で複数の基質をリン酸化するＰＩ３−キナーゼ関連キナーゼである。ＡＴＲの下流タンパク質キナーゼであるＣｈｋ１は、ＤＮＡ損傷チェックポイント制御において重要な役割を果たす。Ｃｈｋ１の活性化は、Ｓｅｒ３１７およびＳｅｒ３４５（後者はＡＴＲによるリン酸化／活性化の好ましい標的と見なされている）のリン酸化を含む。これは、式（Ｉ）で示される化合物およびＵＶミメティック４ＮＱＯ（Ｓｉｇｍａ＃Ｎ８１４１）による処理後のＨＴ２９細胞内でのＣｈｋ１（Ｓｅｒ３４５）のリン酸化の低下を測定することによるＡＴＲキナーゼの阻害を評価するための細胞ベースのアッセイであった。

方法の詳細：
３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３７１２）にＨＴ２９細胞（ＥＣＡＣＣ＃８５０６１１０９）を１％Ｌグルタミンおよび１０％ＦＢＳを含有するＥＭＥＭ培地４０μｌ中にて６０００細胞／ウェルの密度で播種し、一夜接着させた。翌朝、超音波式分注によって、１００％ＤＭＳＯ中の式（Ｉ）で示される化合物をアッセイプレートに添加した。３７℃および５％ＣＯ₂で１時間インキュベートした後、超音波式分注によって、１００％ＤＭＳＯ中３ｍＭの４ＮＱＯ４０ｎｌを、ヌル反応対照を作成するために４ＮＱＯで処理しないままであった最小対照ウェルを除く全ウェルに添加した。プレートをさらに１時間インキュベーターに戻した。次に、ＰＢＳ中３.７％ホルムアルデヒド溶液２０μｌを添加し、室温で２０分間インキュベートして細胞を固定した。次に、ＰＢＳ中０.１％トリトンＸ１００（２０μｌ）を添加し、室温で１０分間インキュベートして、細胞を透過処理した。次に、該プレートを、ＢｉｏｔｅｋＥＬ４０５プレートウォッシャーを用いて５０μｌ／ウェルのＰＢＳで１回洗浄した。

ホスホ−Ｃｈｋ１Ｓｅｒ３４５抗体（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃２３４８）を、０.０５％ポリソルベート／ツイーンを含有するＰＢＳで１５０倍希釈し、各ウェルに１５μｌを添加し、室温で一夜インキュベートした。翌朝、プレートを、ＢｉｏｔｅｋＥＬ４０５プレートウォッシャーを用いて５０μｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄し、次に、ＰＢＳＴ中の、５００倍希釈ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ＃Ａ−１１００８）および０.００２ｍｇ／ｍｌのＨｏｅｓｃｈｓｔ色素（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ＃Ｈ−３５７０）を含有する二次Ａｂ溶液２０μｌを添加した。室温で２時間インキュベートした後、該プレートを、ＢｉｏｔｅｋＥＬ４０５プレートウォッシャーを用いて５０μｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄し、次に、読み取るまでプレートをブラック・プレート・シールで密封した。１０Ｘ対物レンズを装備したＸＦ５３フィルターを用いて、ＡｒｒａｙＳｃａｎＶＴＩ装置を用いてプレートを読み取った。Ｈｏｅｓｃｈｓｔによる核染色（４０５nｍ）およびｐＣｈｋ１の二次抗体染色（４８８ｎｍ）を分析するために、２レーザーセットアップ（two laser set up）を用いた。

アッセイｃ）：ＰＩ３Ｋ細胞効力
原理：
細胞内のＰＩ３Ｋ−α阻害を評価するために、このアッセイを用いた。ＰＤＫ１を、ＰＫＢの活性化に必須のプロテインキナーゼＢの上流活性化ループキナーゼ（Ａｋｔ１）と同定した。脂質キナーゼホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性化は、ＰＤＫ１によるＰＫＢの活性化にとって重大な意味を持つ。

受容体チロシンキナーゼのリガンド刺激後、ＰＩ３Ｋは活性化され、ＰＩＰ２をＰＩＰ３へ変換し、ＰＤＫ１のＰＨドメインによって結合され、細胞膜（plasma membrane）へのＰＤＫ１の動員を引き起こし、そこで活性化ループにおいてＴｈｒ３０８でＡＫＴをリン酸化する。

この細胞ベース様式の作用アッセイの目的は、ＰＩ３Ｋ活性を阻害することによってＰＤＫ活性またはＰＤＫ１の膜への動員を阻害する化合物を同定することである。化合物で２時間処理した後のＢＴ４７４ｃ細胞内でのホスホ−Ａｋｔ（Ｔ３０８）のリン酸化は、ＰＤＫ１の直接的尺度およびＰＩ３Ｋ活性の間接的尺度である。

方法の詳細：
黒色３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、＃３７１２）にＢＴ４７４細胞（ヒト乳管癌、ＡＴＣＣＨＴＢ−２０）を１０％ＦＢＳおよび１％グルタミンを含有するＤＭＥＭ中にて５６００細胞／ウェルの密度で播種し、一夜接着させた。

翌朝、超音波分注によって１００％ＤＭＳＯ中の化合物をアッセイプレートに添加した。３７℃および５％ＣＯ₂で２時間インキュベートした後、培地を吸引し、２５ｍＭＴｒｉｓ、３ｍＭＥＤＴＡ、３ｍＭＥＧＴＡ、５０ｍＭフッ化ナトリウム、２ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム、０.２７Ｍシュークロース、１０ｍＭ β−グリセロホスフェート、５ｍＭピロリン酸ナトリウム、０.５％トリトンＸ−１００および完全プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤（Ｒｏｃｈｅ＃０４６９３１１６００１、溶解バッファー５０ｍｌにつき１錠を使用）を含有するバッファーで細胞を溶解した。

２０分後、細胞溶解物を、ＰＢＳバッファー中の抗総ＡＫＴ抗体で予め被覆しておいたＥＬＩＳＡプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１０７７）に移し、非特異的結合を、０.０５％ツイーン２０を含有するＰＢＳ中１％ＢＳＡでブロックした。プレートを４℃で一夜インキュベートした。翌日、該プレートを、０.０５％ツイーン２０を含有するＰＢＳバッファーで洗浄し、さらに、マウス・モノクローナル抗ホスホＡＫＴＴ３０８と一緒に２時間インキュベートした。プレートを上記のように再度洗浄した後、ウマ抗マウス−ＨＲＰ複合二次抗体を添加した。室温で２時間インキュベートした後、プレートを洗浄し、ＱｕａｎｔａＢｌｕ基質作用溶液（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃１５１６９、提供者の説明書に従って調製）を各ウェルに添加した。停止液をウェルに添加することによって、展開した蛍光生成物を６０分後に停止させた。ＴｅｃａｎＳａｆｉｒｅプレートリーダーを使用し、それぞれ３２５ｎｍ励起波長および４２０ｎｍ発光波長を用いてプレートを読み取った。特記する場合を除き、このＥＬＩＳＡアッセイにおいて、Cell SignallingからのＰａｔｈＳｃａｎＰｈｏｓｐｈｏＡＫＴ（Ｔｈｒ３０８）サンドイッチＥＬＩＳＡキット（＃７１４４）に含有される試薬を使用した。

アッセイｄ）：ｍＴＯＲ細胞効力
原理：
細胞内でのｍＴＯＲ阻害を評価するためにこのアッセイを用いた。ＡｃｕｍｅｎＥｘｐｌｏｒｅｒを用いるホスホ−ＡＫＴ細胞ベースの作用機序アッセイの目的は、ＰＩ３ＫαまたはｍＴＯＲ−Ｒｉｃｔｏｒ（ｍＴＯＲのラパマイシン非感受性コンパニオン）の阻害剤を同定することである。これは、化合物で処理した後のＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞におけるＳｅｒ４７３でのＡｋｔタンパク質（ＡＫＴはシグナル伝達経路においてＰＩ３Ｋαの下流にある）のリン酸化の減少によって評価される。

方法の詳細：
Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェル黒色平底プレートにＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞（ヒト乳腺癌＃ＡＴＣＣＨＴＢ１３２）を１０％ＦＢＳおよび１％グルタミン含有ＤＭＥＭ４０μｌ中にて１５００細胞／ウェルで播種した。細胞プレートを３７℃インキュベーター中にて１８時間インキュベートした後、超音波分注を用いて１００％ＤＭＳＯ中の式（Ｉ）で示される化合物を加えた。化合物をランダム化プレートマップに１２ポイント濃度領域で加えた。１００％ＤＭＳＯの添加（最大シグナル）、またはｐＡＫＴシグナルを完全に取り除いた参照化合物（ＰＩ３Ｋ−β阻害剤）の添加（最小対照）によって対照ウェルを作成した。プレートを３７℃で２時間インキュベートし、次に、３.７％ホルムアルデヒド溶液１０μｌを添加して細胞を固定した。３０分後、ＴｅｃａｎＰＷ３８４プレートウォッシャーを用いてＰＢＳで該プレートを洗浄した。ウェルをブロックし、０.５％ツイーン２０および１％Ｍａｒｖｅｌ^TM（乾燥粉乳）を含有するＰＢＳ４０ｍｌを添加して細胞を透過処理し、室温で６０分間インキュベートした。該プレートを０.５％（ｖ／ｖ）ツイーン２０含有ＰＢＳで洗浄し、同ＰＢＳ−ツイーン＋１％Ｍａｒｖｅｌ^TM中のウサギ抗ホスホＡＫＴＳｅｒ４７３（Cell Signalling Technologies、＃３７８７）２０ｍｌを添加し、４℃で一夜インキュベートした。

プレートを、ＴｅｃａｎＰＷ３８４を用いてＰＢＳ＋０.０５％ツイーン２０で３回洗浄した。１％Ｍarvel^TM含有するＰＢＳ＋０.０５％ツイーン２０で希釈した二次抗体ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８抗ウサギ（Molecular Probes、＃Ａ１１００８）２０μｌを各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートを３回洗浄した後、各ウェルにＰＢＳ２０μｌを添加し、プレートをブラック・プレート・シーラーで密封した。

できる限り早く、Ａｃｕｍｅｎプレートリーダーで該プレートを読み取り、４８８ｎｍレーザーで励起させた後の緑色の蛍光を測定した。このシステムを用いてＩＣ₅₀値を得、対照ウェルによってプレートの質を決定した。アッセイの性能をモニターするために毎回参照化合物を実行した。

アッセイｅ）：マウス異種移植モデル
イリノテカン併用
ＡＴＭ阻害剤のインビボ抗腫瘍活性を測定するために、雄性ヌードマウスにＳＷ６２０細胞（ＡＴＣＣ − ＣＣＬ−２２７）を皮下移植した。該マウスの左側腹部に５０％マトリゲル（BD Bioscience）中の１×１０⁶細胞を皮下注射した。腫瘍の体積が約２００〜３００ｍｍ³に達した時に該マウスをランダムに１０〜１５匹のグループに分け、処置を始めた。該マウスは化合物による処置の週間サイクルを３回受けた。該マウスにイリノテカンを週１回腹腔内投与し、次に、イリノテカン投与の２４時間後、該マウスに式（Ｉ）で示される化合物を経口経路によって１日１回で３日間連続して投与した。腫瘍をノギスによって週２回測定し、楕円形の式（π／６×幅×幅×長さ）を用いて腫瘍の体積を算出した。イリノテカンは、７.５％ＤＭＳＯ／９２.５％注射用水で調製された。式（Ｉ）で示される化合物は、１０％ＤＭＳＯ／９０％カプチゾール（３０％ｗ／ｖ）溶液で調製された。カプチゾールは、Cydex Pharmaceuticalsから供給され、インビボ使用および調製に適している（商標登録した）β−シクロデキストリンである。

オラパリブ併用
ＡＴＭ阻害剤のインビボ抗腫瘍活性を測定するために、雌性ヌードマウスにＨＢＣｘ−１０患者由来腫瘍片を皮下移植した。患者から種々の組織起源のヒト腫瘍試料を得、免疫不全マウスにおいて移植異種移植片として確立させた。

同継代の腫瘍を５〜１０匹のマウスに皮下移植した。これらの腫瘍が１０００〜２０００ｍｍ³に達したら、ドナーマウスを頸椎脱臼によって屠殺し、腫瘍を無菌的に摘出し、切開し、約２０ｍｍ³のフラグメントに切り分け、移植する前に培養培地に移した。マウスに麻酔をかけ、肩甲骨間領域のレベルで皮膚を切開し、２０ｍｍ³の腫瘍フラグメントを皮下組織内に置いた。

腫瘍が６２.５〜１９６ｍｍ³の体積に達したら、該マウスを１０〜１２匹ずつのグループに分け、処置を開始した。該マウスは化合物による処置の週間サイクルを８回受けた。該マウスにオラパリブを週７日経口投与し、次に、オラパリブ投与の１時間前に、該マウスに式（Ｉ）で示される化合物を経口経路によって１日１回で３日間連続して投与した。腫瘍をノギスによって週２回測定し、式[長さ×幅²]／２（ここで、長さおよび幅は、それぞれ、腫瘍の最長径および最短径である）を用いて腫瘍の体積を算出した。オラパリブは、１０％（ｗ／ｖ）ＤＭＳＯ／１０％（ｗ／ｖ）ＨＰ−ｂ−ＣＤ（クレプトース）、８０％注射用水で調製された。式（Ｉ）で示される化合物は、１０％ＤＭＳＯ／９０％カプチゾール（３０％ｗ／ｖ）溶液で調製された。カプチゾールは、Cydex Pharmaceuticalsから供給され、インビボ使用および調製に適している（商標登録した）β−シクロデキストリンである。

アッセイｅ）における実施例１および２の試験結果を図３、４および５に示す。「Ｑ７Ｄ」は週１回投与を意味する。「Ｑ１Ｄ」は１日１回投与である。

表２は、アッセイａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）における各実施例の試験結果を示す。所定の実施例について複数の反復試験を行った場合、報告された結果は、幾何平均である。

表３は、試験ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）におけるＣＮ１０２３９９２１８ＡおよびＣＮ１０２３７２７１１Ａの化合物についての比較データを示す。所定の実施例について複数の反復試験を行った場合、報告された結果は、幾何平均である。

Claims

式（Ｉ）：
［式中、
Ｑは、１個のヒドロキシ基またはメトキシ基によって置換されていてもよい、シクロブチル環またはシクロペンチル環であるか、またはＱは、１個のメチル基によって置換されていてもよい、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはオキサニル環であり；
Ｒ¹は、メチルであり；
Ｒ²は、水素またはメチルであるか；またはＲ¹およびＲ²は一緒になってアゼチジニル環、ピロリジニル環またはピペリジニル環を形成し；
Ｒ³は、水素またはフルオロであり；
Ｒ⁴は、水素またはメチルであり；
Ｒ⁵は、水素またはフルオロである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｑが、シクロブチル、１−メトキシ−シクロブタ−３−イル、１−ヒドロキシ−シクロブタ−３−イル、３−メトキシシクロペンタ−１−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキサン−３−イル、オキサン−４−イルまたは４−メチルオキサン−４−イルである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｑが、１−メトキシ−シクロブタ−３−イル、１−ヒドロキシ−シクロブタ−３−イルまたはオキサン−４−イルである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｒ¹がメチルであり、Ｒ²が水素またはメチルである、請求項１または２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｒ³およびＲ⁵がどちらも水素である、請求項１〜４いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｒ⁴がメチルである、請求項１〜５いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｑが、１−メトキシ−シクロブタ−３−イル、１−ヒドロキシ−シクロブタ−３−イル、３−メトキシシクロペンタ−１−イル、オキセタン−３−イル、オキサン−３−イル、オキサン−４−イルまたは４−メチルオキサン−４−イルであり；
Ｒ¹がメチルであり；
Ｒ²が水素またはメチルであるか；またはＲ¹およびＲ²が一緒になってアゼチジニル環、ピロリジニル環またはピペリジニル環を形成し；
Ｒ³が水素またはフルオロであり；
Ｒ⁴が水素またはメチルであり；
Ｒ⁵が水素またはフルオロである、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
化合物が、
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−３−メチル−１−(４−メチルオキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキセタン−３−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−ヒドロキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(４−メチルオキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−３−メチル−１−(オキセタン−３−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−３−メチル−１−[(３Ｒ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−７−フルオロ−３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(オキサン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロポキシ]ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−ヒドロキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−シス−ヒドロキシシクロブチル)−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−[(３Ｒ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)−２−フルオロピリジン−３−イル]−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)−２−フルオロピリジン−３−イル]−７−フルオロ−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)−２−フルオロピリジン−３−イル]−３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)−２−フルオロピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)−２−フルオロピリジン−３−イル]−３−メチル−１−[(３Ｒ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
７−フルオロ−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−３−ピリジル]−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
７−フルオロ−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−３−ピリジル]−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(オキサン−４−イル)−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]−８−[６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−[(３Ｒ)−オキサン−３−イル]−８−[６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチル−８−[６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロポキシ]ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−[(３Ｒ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(オキサン−４−イル)−８−[６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(オキサン−４−イル)−８−[６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロポキシ]ピリジン−３−イル]−１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチルイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロポキシ]ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−[６−(３−メチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−(オキサン−４−イル)イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−[６−(３−メチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１−[(３Ｓ)−オキサン−３−イル]イミダゾ[５,４−ｃ]キノリン−２−オン；および
１−(シス−３−メトキシシクロブチル)−３−メチル−８−[６−(３−メチルアミノプロポキシ)ピリジン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−[６−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−３−メチル−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−３−メチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−シクロブチル−８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
７−フルオロ−３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−７−フルオロ−３−メチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−３−メチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−３−メチル−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−シクロブチル−８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−３−メチル−１−(オキセタン−３−イル)イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
７−フルオロ−３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(オキセタン−３−イル)−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−シクロブチル−３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−シクロブチル−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−３−ピリジル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−３−ピリジル]−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(アゼチジン−１−イル)プロポキシ]−３−ピリジル]−３−メチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[２−フルオロ−６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−３−ピリジル]−３−メチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロピラン−３−イル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−７−フルオロ−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−７−フルオロ−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−８−[６−[３−(１−ピペリジル)プロポキシ]−３−ピリジル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−３−ピリジル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−８−[６−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)−３−ピリジル]イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−１−[(１Ｒ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−１−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−７−フルオロ−１−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；および
８−[６−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−３−ピリジル]−７−フルオロ−１−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−メトキシシクロペンチル]−３−メチル−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
からなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および少なくとも１つの医薬上許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
治療に用いるための、請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
癌の処置に用いるための、請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
請求項１１記載の癌の処置に用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が放射線療法と併用して投与される、請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、バルルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＭＥＤＩ４７３６、ＡＺＤ１７７５およびＡＺＤ６７３８からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる抗腫瘍物質と併用投与する請求項１１記載の癌の処置に用いるための、請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
癌治療用医薬の製造のための、請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
癌の治療を必要とする温血動物における該癌の治療方法であって、該温血動物に請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法。