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CN108137576B - 8-[6-[3-(氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮衍生物 - Google Patents

8-[6-[3-(氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮衍生物 Download PDF

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CN108137576B CN201680052951.0A CN201680052951A CN108137576B CN 108137576 B CN108137576 B CN 108137576B CN 201680052951 A CN201680052951 A CN 201680052951A CN 108137576 B CN108137576 B CN 108137576B
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Abstract

本说明书总体上涉及具有化学式(I)的化合物：
Figure DDA0001595275310000011
及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4以及R5具有本文定义的任何含义。本说明书还涉及具有化学式(I)的化合物及其盐治疗或预防ATM介导的疾病、包括癌症的用途。本说明书进一步涉及包含经取代的咪唑并[4,5‑c]喹啉‑2‑酮化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物；包含这些化合物和盐的试剂盒；生产这些化合物和盐的方法；以及在此类生产中有用的中间体。

Description

8-[6-[3-(氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-咪唑并[4，5- C]喹啉-2-酮衍生物
发明领域
本说明书涉及经取代的咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物和盐选择性地调节共济失调毛细血管扩张症突变型(“ATM”) 激酶，并且因此本说明书还涉及经取代的咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮化合物及其盐治疗或预防ATM介导的疾病(包括癌症)的用途。本说明书进一步涉及包含经取代的咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物；包含这些化合物和盐的试剂盒；生产这些化合物和盐的方法；以及在此类生产中有用的中间体。
背景
ATM激酶是丝氨酸苏氨酸激酶，最初鉴定为在共济失调毛细血管扩张症中的突变基因的产物。共济失调毛细血管扩张症位于人染色体11q22-23上并且编码约350kDa的一个大蛋白质，其由磷脂酰肌醇(“PI”)3-激酶样丝氨酸/苏氨酸激酶结构域的存在来表征，该结构域由调节ATM激酶活性和功能的 FRAP-ATM-TRRAP结构域和FATC结构域侧翼。ATM激酶已被确定为通过双链断裂引起的DNA损伤应答的主要参与者。它主要在S/G2/M细胞周期过渡中并在坍塌复制叉处起作用以引发细胞周期检查点、染色质修饰、HR修复以及促存活信号级联放大，以便在DNA损伤后保持细胞完整性(拉文(Lavin)，M.F.；分子细胞生物学综述(Rev.Mol.Cell Biol.)2008，759-769)。
ATM激酶信号大致可分为两类：典型途径，该途径与来自双链断裂的 Mre11-Rad50-NBS1复合物在一起发信号并激活DNA损伤检查点；和活化的若干非典型模式，这些模式通过其他形式的细胞应激被激活(克雷莫纳(Cremona) 等人，癌基因(Oncogene)2013，3351-3360)。
ATM激酶迅速地、强劲地被激活以响应于双链断裂，且据说能够在过量的800种底物中磷酸化(松岗(Matsuoka)等人，科学(Science)2007，1160-1166)，协调多个应激反应途径(库尔兹(Kurz)和利斯米尔(Lees Miller)，DNA修复(DNA Repair)2004，889-900)。ATM激酶以无活性同型二聚体形式主要存在于细胞的细胞核中，但在感测到DNA双链断裂(典型途径)时在Ser1981上自磷酸化，导致具有全激酶活性的单体的解离(贝克汉尼斯特(Bakkenist)等人，自然(Nature)2003，499-506)。这是一个关键的激活事件，并且因此针对肿瘤途径依赖性，ATMphospho-Ser1981是直接药效学的和患者的选择生物标志物两者。
ATM激酶响应于由常见抗癌治疗如电离辐射和拓扑异构酶-II抑制剂(多柔比星，依托泊苷)所造成的直接的双链断裂，而且通过复制过程中的单链断裂至双链断裂转换还响应于拓扑异构酶-I抑制剂(例如伊立替康和托泊替康)。 ATM激酶抑制可以增强任何这些试剂的活性，并且结果是ATM激酶抑制剂预期在癌症的治疗中是有用的。
CN 102372711 A报道了某些咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物，这些化合物被称为PI 3-激酶α和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(“mTOR”)激酶的双重抑制剂。在 CN 102372711 A中报道的这些化合物如下：
Figure BDA0001595275290000031
在CN 102372711 A中报道的某些化合物
CN 102399218 A报道了某些咪唑并[4,5c]喹啉-2-酮化合物，这些化合物被称为PI 3-激酶α抑制剂。在CN 102399218 A中报道的这些化合物如下：
Figure BDA0001595275290000041
在CN 102399218 A中报道的某些化合物
虽然这些化合物或CN 102372711 A以及CN 102399218 A被报道具有对抗 PI 3-激酶α并且在某些情况下对抗mTOR激酶的活性，但对研发更有效对抗不同激酶(如ATM激酶)的新化合物仍存在需求。对以高度选择性方式(即，通过比其他生物靶标更有效地调节ATM)作用于某些激酶(如ATM激酶)的新化合物进一步存在需求。
如在本说明书中别处(例如在实验部分中描述的基于细胞的测定中)证明的，本说明书的这些化合物通常具有非常强的ATM激酶抑制活性，但对其他酪氨酸激酶，如PI 3-激酶α、mTOR激酶以及共济失调毛细血管扩张症和Rad3- 相关蛋白(“ATR”)激酶具有小得多的活性。因此，本说明书的这些化合物不仅抑制ATM激酶，还可以被认为是ATM激酶的高选择性抑制剂。
作为其高度选择性性质的结果，本说明书的这些化合物预期在ATM激酶牵连于其中的疾病的治疗中(例如，在癌症的治疗中)特别有用，但其中希望的是最小化由于其他酪氨酸激酶，如类PI 3-激酶α、mTOR激酶以及ATR激酶的抑制可能产生的脱靶作用或毒性。
发明概述
简言之，本说明书部分地描述了具有化学式(I)化合物：
Figure BDA0001595275290000051
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是甲基；
R2是氢或甲基；或R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环或哌啶基环；
R3是氢或氟；
R4是氢或甲基；并且
R5是氢或氟。
本说明书还部分地描述了包括具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本说明书还部分地描述了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
本说明书还部分地描述了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗癌症中使用。
本说明书还部分地描述了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗癌症的药物中的用途。
本说明书还部分地描述了用于在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
附图
图1：7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的形式A的X-射线粉末衍射图。
图2：7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的形式A的DSC热谱图。
图3：7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的形式B的X-射线粉末衍射图。
图4：7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的形式B的DSC热谱图。
示意性实施例的说明
本发明的许多实施例在整个说明书中详细描述，并且对于本领域有技术的读者而言将是明显的。本发明不被解释为受限于其任何具体的一个或多个实施例。
在第一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物：
Figure BDA0001595275290000071
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是甲基；
R2是氢或甲基；或R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环；
R3是氢或氟；
R4是氢或甲基；并且
R5是氢或氟。
“氢”基团相当于氢原子。其上附接氢基团的原子可被认定为是未经取代的。
在提及“R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环或哌啶基环”的情况下，这意味着R1和R2基团经碳-碳共价键连接以形成适当长度的未经取代的亚烷基链，从而形成对应的环。例如，当R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷基环时，R1和R2一起表示未经取代的亚丁基链，该亚丁基链在两个末端碳处附接至化学式(I)中的相应的氮原子上。
术语“药学上可接受的”通常指定一个对象(例如盐、剂型或赋形剂) 是适合在患者中使用的。药学上可接受的盐的实例列表中可以发现于：《药用盐的手册：性质、选择和使用》(the Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties， Selection and Use)，P.H.斯塔尔(Stahl)和C.G.韦穆特(Wermuth)，编辑，魏因海姆(Weinheim)/苏黎世(Zürich)：威利(Wiley)-VCH出版社/VHCA， 2002。具有化学式(I)的适合的药学上可接受的盐例如是酸加成盐。在技术人员已知的条件下，具有化学式(I)的化合物的酸加成盐可以通过使该化合物与适合的无机酸或有机酸接触来形成。酸加成盐例如可以使用选自下组的无机酸来形成，该组由以下各项组成：盐酸、氢溴酸、硫酸以及磷酸。酸加成盐还可以使用选自下组的有机酸来形成，该组由以下各项组成：三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸以及对甲苯磺酸。
因此，在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是甲磺酸盐。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是单 -甲磺酸盐，即具有化学式(I)的化合物对甲磺酸的化学计量是1:1。
另一个实施例提供了本文所述的任何实施例(例如如权利要求1所述的实施例)，其条件是选自实例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17以及18组成的组中的一个或多个具体的实例(例如一个、两个或三个具体的实例)单独地被放弃。
化学式(I)中的可变基团的一些值如下。这些值可以与任何定义、权利要求(例如权利要求1)、或本文所定义的实施例组合使用以提供另外的实施例。
a)R1是甲基。
b)R2是甲基。
c)R2是氢。
d)R1是甲基并且R2是氢或甲基。
e)R1和R2都是甲基。
f)R1和R2都是甲基；或R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环或哌啶基环。
g)R1和R2都是甲基；或R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基环。
h)R1和R2都是甲基；或R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷基环。
i)R1和R2都是甲基；或R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成哌啶基环。
j)R1和R2都是甲基。
k)R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环或哌啶基环。
l)R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基环。
m)R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷基环。
n)R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成哌啶基环。
o)R3和R5都是氢。
p)R3和R5都是氟。
q)R3是氢。
r)R3是氟。
s)R4是氢。
t)R4是甲基。
u)R5是氢。
v)R5是氟。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是甲基；
R2是氢或甲基；或R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环或哌啶基环；
R3是氢或氟；
R4是氢或甲基；并且
R5是氢或氟。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是甲基；
R2是氢或甲基；
R3是氢；
R4是氢或甲基；并且
R5是氢。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并 [4,5-c]喹啉-2-酮；
7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c] 喹啉-2-酮；
8-[6-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-异丙基-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[6-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并 [4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[2-氟-6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c] 喹啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并 [4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[2-氟-6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并 [4,5-c]喹啉-2-酮；
7-氟-8-[2-氟-6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
7-氟-8-[2-氟-6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[6-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[6-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；以及
7-氟-1-异丙基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉 -2-酮。
在一个实施例中，提供了7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
在一个实施例中，提供了7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了8-[6-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]-3-吡啶基]-1- 异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了8-[6-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]-3-吡啶基]-1- 异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
在一个实施例中，提供了8-[6-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]-3-吡啶基]-1- 异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1- 异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1- 异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
在一个实施例中，提供了8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1- 异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-氧化哌啶-1-鎓 -1-基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-氧化哌啶-1-鎓 -1-基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
在一个实施例中，提供了7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-氧化哌啶-1-鎓 -1-基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的药学上可接受的盐。
本说明书中所描述的化合物和盐可以按溶剂化形式和非溶剂化形式存在。例如，溶剂化形式可以是水合形式，如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其可替代的数量。本发明涵盖了具有化学式(I)的化合物的所有这些溶剂化和非溶剂化形式，具体地是这些形式具有ATM激酶抑制活性的程度，如例如使用本文所描述的测试进行测量的。
本说明书所描述的这些化合物和盐的原子可以作为它们的同位素存在。本发明涵盖了具有化学式(I)的所有化合物，其中原子被其同位素中的一个或多个替换(例如具有化学式(I)的化合物，其中一个或多个碳原子是11C或13C 碳同位素，或其中一个或多个氢原子是2H或3H同位素)。
本说明书中所描述的化合物和盐可以按互变异构体的混合物存在。“互变异构体”是结构异构体，其存在于由氢原子的迁移产生的平衡中。本发明包括具有化学式(I)的化合物的所有互变异构体，具体地是这些互变异构体具有 ATM激酶抑制活性的程度。
本说明书中所描述的化合物和盐可以是晶体，并且可以展示一种或多种晶体形式。本发明涵盖了具有化学式(I)的化合物的任何晶体或非晶形形式，或这些形式的混合物，都具有ATM激酶抑制活性。
通常已知可以使用常规技术表征结晶物质，如X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描热量测定(DSC)、热解重量分析(TGA)、漫反射红外傅里叶变换 (DRIFT)光谱法、近红外(NIR)光谱法、溶液和/或固态核磁共振光谱法。这些结晶物质的水含量可以通过卡尔费歇尔分析(Karl Fischer analysis)测定。
本文所描述的这些晶体形式提供了基本上与附图中示出的XRPD图相同的XRPD图，并且具有如本文中包括的表中所示出的不同的2-θ值。本领域的技术人员将理解的是，可以获得取决于测量条件(如所用设备或机器)而具有一个或多个测量误差的XRPD图或衍射图。类似地，通常已知的是，XRPD图中的强度可取决于测量条件或样品制备作为优选取向的结果波动。XRPD领域的普通技术人员将进一步认识到，峰的相对强度还可以受例如大小在30μm以上的晶粒和非单一纵横比影响。本领域普通技术人员理解的是，反射位置可以受样品在衍射计中所处的确切高度和衍射计的零点校正影响。样品的表面平坦度也可能具有细微影响。
作为这些考虑的结果，所呈现的衍射图数据不应视为绝对值(詹金斯R (Jenkins,R)和辛德尔R.L.(Snyder,R.L.)《X射线粉末衍射测定法的介绍》 (‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’)，约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons)1996；邦C.W.(Bunn,C.W.)(1948)，《化学晶体学》(Chemical Crystallography)，伦敦克拉伦登出版社(Clarendon Press,London)；克卢格H.P. (Klug,H.P.)和亚历山大L.E.(Alexander,L.E.)(1974)，《X射线衍射程序》 (X-Ray Diffraction Procedures))。应当对应地理解的是，所述固体形式不局限于提供与附图中所示的XRPD图相同的XRPD图的晶体，并且任何提供与附图中所示的那些基本相同的XRPD图的晶体落入本发明的范围内。XRPD领域的技术人员能够判断XRPD图的实质一致性。通常，在XRPD中的衍射角的测量误差为约正负0.2°2-θ，并且当考虑附图中的X射线粉末衍射图时，并且当读取包含于其中的表中包含的数据时，这样的测量误差的程度应该考虑在内。
实例2的化合物展现出晶体特性，并且一种晶体形式已经被表征。
因此，在一个实施例中，提供了7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基) 丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的A形式。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的A形式，它的X射线粉末衍射图在约2-θ＝22.7°处具有至少一个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的A形式，它的X射线粉末衍射图在约2-θ＝23.4°处具有至少一个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的A形式，它的X射线粉末衍射图在约2-θ＝22.7°处和23.4°处具有至少两个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的A形式，它的X射线粉末衍射图在约2-θ＝3.7°处和14.8°处具有至少两个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的A形式，它的X射线粉末衍射图在约2-θ＝3.7°、11.3°、13.1°、14.8°、18.0°、18.4°、19.4°、21.0°、22.3°以及23.2°处具有特异峰。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的A形式，其具有与图1中示出的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的A形式，它的X射线粉末衍射图在2-θ＝22.7°正负0.2°2-θ处具有至少一个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的A形式，它的X射线粉末衍射图在2-θ＝23.4°正负0.2°2-θ处具有至少一个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的A形式，它的X射线粉末衍射图在2-θ＝22.7°和23.4°正负0.2°2-θ处具有至少两个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的A形式，它的X射线粉末衍射图在2-θ＝3.7°正负0.2°2-θ处具有至少一个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的A形式，它的X射线粉末衍射图在2-θ＝14.8°正负0.2°2-θ处具有至少一个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的A形式，它的X射线粉末衍射图在2-θ＝3.7°和14.8°正负0.2°2-θ处具有至少两个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的A形式，它的X射线粉末衍射图在2-θ＝3.7°、11.3°、13.1°、14.8°、18.0°、18.4°、19.4°、21.0°、22.3°以及 23.2°正负0.2°2-θ处具有特异峰。
7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的A形式的DSC分析显示以141.5℃开始的熔融吸热和在144.2℃处的峰(图2)。
本领域技术人员理解，在一个具体的化合物的DSC热谱图中观察到的值或值的范围将显示不同纯度的批次之间的变化。因此，尽管对于一种化合物而言该范围可以是小的，但是对于其他化合物而言该范围可以是相当大的。通常， DSC热事件中的衍射角的测量误差是约正负5℃，并且当考虑包含于其中的 DSC数据时，这样的测量误差的程度应该考虑在内。
因此，在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基 -8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的A形式，其具有以约141.5℃开始的熔融和在约144.2℃处的峰的DSC吸热。
因此，在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基 -8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的A形式，其具有以约141.5℃正负5℃开始的熔融和在约144.2℃正负5℃处的峰的DSC吸热。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的A形式，其具有以141.5℃开始的熔融和在144.2℃处的峰的DSC吸热。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的A形式，其具有基本如图2 中示出的DSC热谱图。
在一个实施例中，提供了7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的B形式。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的B形式，它的X射线粉末衍射图在约2-θ＝14.8°处具有至少一个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的B形式，它的X射线粉末衍射图在约2-θ＝21.0°处具有至少一个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的B形式，它的X射线粉末衍射图在约2-θ＝14.8°和21.0°处具有至少两个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的B形式，它的X射线粉末衍射图在约2-θ＝3.4°和11.7°处具有至少两个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的B形式，它的X射线粉末衍射图在约2-θ＝3.4°、11.7°、13.1°、13.5°、17.5°、18.1°、19.0°、22.7°、23.4°以及24.0°处具有特异峰。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的B形式，其具有与图3中示出的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的B形式，它的X射线粉末衍射图在2-θ＝14.8°正负0.2°2-θ处具有至少一个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的B形式，它的X射线粉末衍射图在2-θ＝21.0°正负0.2°2-θ处具有至少一个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的B形式，它的X射线粉末衍射图在2-θ＝14.8°和21.0°正负0.2°2-θ处具有至少两个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的B形式，它的X射线粉末衍射图在2-θ＝3.4°正负0.2°2-θ处具有至少一个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的B形式，它的X射线粉末衍射图在2-θ＝11.7°正负0.2°2-θ处具有至少一个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的B形式，它的X射线粉末衍射图在2-θ＝3.4°和11.7°正负0.2°2-θ处具有至少两个特异峰。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的B形式，它的X射线粉末衍射图在2-θ＝3.4°、11.7°、13.1°、13.5°、17.5°、18.1°、19.0°、22.7°、23.4°以及 24.0°正负0.2°2-θ处具有特异峰。
7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的B形式的DSC分析显示以144.7℃开始的熔融吸热和在145.8℃处的峰(图4)。
因此，在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基 -8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的B形式，其具有以约144.7℃开始的熔融和在约145.8℃处的峰的DSC吸热。
因此，在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基 -8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的B形式，其具有以约144.7℃正负5℃开始的熔融和在约145.8℃正负5℃处的峰的DSC吸热。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的B形式，其具有以144.7℃开始的熔融和在145.8℃处的峰的DSC吸热。
在一个实施例中，提供了一种晶体形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的B形式，其具有基本如图4 中示出的DSC热谱图。
当指出一个实施例涉及一种晶体形式，结晶度可大于约60％。在一些实施例中，结晶度大于约80％。在一些实施例中，结晶度大于约90％。在一些实施例中，结晶度大于约95％。在一些实施例中，结晶度大于约98％。具有化学式(I) 的化合物例如可以通过具有化学式(II)的化合物：
Figure BDA0001595275290000201
或其盐(其中R3、R4以及R5是如本文任何实施例中所定义的，并且X是离去基团(例如卤素原子，或可替代地是氟原子))与具有化学式(III)的化合物：
Figure BDA0001595275290000202
或其盐(其中R1和R2是如本文任何实施例中所定义的)进行反应来制备。该反应在适合的溶剂(例如DMF、DMA或THF)中并且在碱(例如氰化钠)的存在下，在适合的温度(例如范围为20℃-50℃的温度)下便利地进行。
因此，具有化学式(II)的化合物及其盐在具有化学式(I)的化合物的制备中作为中间体是有用的，并且提供了另一个实施例。在一个实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其盐，其中：
R3是氢或氟；
R4是氢或甲基；
R5是氢或氟；并且
X是离去基团。在一个实施例中，X是卤素原子或三氟甲磺酸盐基团。在一个实施例中，X是氟原子。
在一个实施例中，提供了7-氟-8-(6-氟-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其盐。
在一个实施例中，提供了8-(6-氟-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其盐。
在具有化学式(II)的化合物或其盐被提及的任何实施例中，要理解的是此类盐不必是药学上可接受的盐。具有化学式(II)的化合物的适合的盐例如是酸加成盐。具有化学式(II)的化合物的酸加成盐可以通过在技术人员已知的条件下使该化合物与适合的无机酸或有机酸接触来形成。酸加成盐例如可以使用选自下组的无机酸来形成，该组由以下各项组成：盐酸、氢溴酸、硫酸以及磷酸。酸加成盐还可以使用选自下组的有机酸来形成，该组由以下各项组成：三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸以及对甲苯磺酸。
因此，在一个实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物或其盐，该盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
具有化学式(II)的化合物例如可以通过具有化学式(IV)的化合物：
Figure BDA0001595275290000211
(其中R4和R5是如本文任何实施例中所定义的，并且X1是离去基团(例如碘、溴、或氯原子或三氟甲磺酸盐基团，或可替代地是溴原子))与具有化学式(V) 的化合物：
Figure BDA0001595275290000221
或其盐(其中R3和X是如本文任何实施例中所定义的，并且Y是硼酸、硼酸酯或三氟一硼化钾基团(例如硼酸、硼酸频哪醇酯、或三氟一硼化钾))进行反应来制备。该反应可以在本领域普通技术人员熟知的标准条件下进行，例如在钯来源(例如四合三苯基膦钯或乙酸钯(II))、任选地膦配体(例如Xantphos或 S-phos)、以及适合的碱(例如碳酸铯或三乙胺)存在下。
因此具有化学式(IV)的化合物在具有化学式(I)的化合物的制备中作为中间体是有用的，并且提供了另一个实施例。在一个实施例中，提供了具有
化学式(IV)的化合物或其盐，其中：
R4是氢或甲基；
R5是氢或氟；并且
X1是离去基团。在一个实施例中，X1是碘、溴、或氯原子或三氟甲磺酸盐基团。在一个实施例中，X1是溴原子。
在一个实施例中，提供了8-溴-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其盐。
在一个实施例中，提供了8-溴-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其盐。
具有化学式(IV)的化合物可以通过类似于实例部分示出的那些方法来制备。
具有化学式(I)的化合物还可以通过如以上所述的具有化学式(IV)的化合物与具有化学式(VI)的化合物：
Figure BDA0001595275290000231
(其中R1、R2和R3是如本文任何实施例中所定义的，并且Y是硼酸、硼酸酯或三氟一硼化钾基团(例如硼酸、硼酸频哪醇酯、或三氟一硼化钾))进行反应来制备。该反应可以在本领域普通技术人员熟知的标准条件下进行，例如在钯来源(例如四合三苯基膦钯或乙酸钯(II))、任选地膦配体(例如Xantphos或 S-phos)、以及适合的碱(例如碳酸铯或三乙胺)存在下。
具有化学式(VI)的化合物可以通过类似于实例部分示出的那些方法来制备。
在一个实施例中，提供了在实验部分中所描述的新颖的中间体中的任何一个。
作为其ATM激酶抑制活性的结果，具有化学式(I)的化合物、及其药学上可接受的盐预期在疗法中(例如在至少部分由ATM激酶介导的疾病或医学病状，包括癌症的治疗中)是有用的。
在提及“癌症”的情况下，这包括非转移性癌症和转移性癌症两者，使得治疗癌症涉及治疗原发性肿瘤和肿瘤转移两者。
“ATM激酶抑制活性”是指作为对具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的存在下的直接或间接响应，ATM激酶的活性相对于在不存在具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐下ATM激酶的活性降低。此类活性的降低可以由于具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与ATM激酶的直接相互作用，或由于具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种反过来影响ATM激酶活性的其他因素相互作用。例如，具有化学式(I) 的化合物或其药学上可接受的盐可以通过直接与ATM激酶结合、通过(直接或间接)引起另一因素降低ATM激酶活性、或通过(直接或间接)降低存在于细胞或有机体中的ATM激酶的量来降低ATM激酶。
术语“疗法”旨在具有其正常的含义：处理疾病，以便完全或部分缓解其症状的一种、一些或全部，或以便针对潜在病理进行纠正或补偿。术语“疗法”还包括“预防”，除非有相反的具体指示。术语“治疗的”和“治疗地”应以相应的方式被解释。
术语“预防”旨在具有其正常的含义，并包括防止疾病发展的初级预防和继发性预防，其中该疾病已经发展并且患者被暂时或永久保护对抗疾病的加重或恶化或者对抗与疾病相关的新症状的发展。
术语“治疗”(treatment)与“疗法”(therapy)同义地使用。类似地，术语“治疗”(treat)可视为“施加疗法”(applying therapy)，其中“疗法”(therapy) 是如本文所定义的。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于药物的生产的用途。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，用于在治疗由ATM激酶介导的疾病中使用。在一个实施例中，由ATM激酶介导的所述疾病是癌症。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下各项组成：结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下各项组成：结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B 细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在一个实施例中，所述癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在亨廷顿病(Huntingdon’s disease)的治疗中使用。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于用作神经保护剂。
“神经保护剂”是指有助于神经元结构和/或功能相对保存的试剂。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于生产治疗ATM激酶介导的疾病的药物的用途。在一个实施例中，由ATM 激酶介导的所述疾病是癌症。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下各项组成：结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下各项组成：结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在一个实施例中，所述癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于生产治疗癌症的药物的用途。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于生产治疗亨廷顿病的药物的用途。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于生产用作神经保护剂的药物的用途。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中用于治疗其中 ATM激酶的抑制是有益的一种疾病的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述疾病是癌症。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下各项组成：结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下各项组成：结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在一个实施例中，所述癌症是结肠直肠癌。
在任何实施例中，其中ATM激酶的抑制是有益的疾病可以是亨廷顿病。
在一个实施例中，提供了在需要此类治疗的温血动物中用于影响神经保护作用的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有化学式(I) 的化合物或其药学上可接受的盐。
术语“治疗有效量”是指如在本文任何实施例中所描述的具有化学式(I) 的化合物的量，该量有效地在受试者中提供“疗法”，或在受试者中有效地“治疗”一种疾病或病症。在癌症的情况下，如在以上“疗法”、“治疗”和“预防”的定义中所述的，治疗有效量可以在受试者中引起任何可观察的或可测量的变化。例如，该有效量可以降低癌或肿瘤细胞的数量；降低总体肿瘤大小；抑制或停止肿瘤细胞浸润至外周器官，例如包括软组织和骨；抑制并停止肿瘤转移；抑制并停止肿瘤生长；在某种程度上减轻与癌症相关的症状中的一种或多种；降低发病率和死亡率；提高生命质量；或这些作用的组合。有效量可以是足以减少响应于ATM激酶活性的抑制的疾病的症状的量。对于癌症疗法，例如可以通过评估存活期、疾病进展时间(TTP)、应答率(RR)、响应期、和/或生命质量来测定体内疗效。如由本领域技术人员所认可的，有效量可以取决于给予途径、赋形剂的使用、以及与其他药剂共同使用而改变。例如，在使用联合疗法的情况下，在动物患者中，对于治疗靶向的失调，当联合时，本说明书中所描述的具有化学式(I)的化合物或药学上可接受的盐的量和其他一种或多种药学上有活性的药剂的量是共同有效的。在该背景下，如果它们在组合时足以降低如以上所述的响应于ATM活性抑制的疾病的症状，组合的量是“治疗有效量”的。典型地，本领域普通技术人员可以通过例如从针对具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的、本说明书中所描述的剂量范围开始，以及从其他一种或多种药学上有活性的化合物的一个或多个批准的或另外公开的剂量范围开始，来确定此类量。
“温血动物”包括，例如人类。
在一个实施例中，提供了在需要此类治疗的温血动物中用于治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下各项组成：结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下各项组成：结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B 细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在一个实施例中，所述癌症是结肠直肠癌。
在癌症以一般意义被提及的任何实施例中，所述癌症可以选自下组，该组由以下各项组成：结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌。所述癌症还可以选自下组，该组由以下各项组成：结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B 细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。
在癌症以一般意义被提及的任何实施例中，可以采用以下实施例：
在一个实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，该癌症是恶性胶质瘤。
在一个实施例中，该癌症是胃癌。
在一个实施例中，该癌症是食道癌。
在一个实施例中，该癌症是卵巢癌。
在一个实施例中，该癌症是子宫内膜癌。
在一个实施例中，该癌症是宫颈癌。
在一个实施例中，该癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在一个实施例中，该癌症是慢性淋巴细胞性白血病。
在一个实施例中，该癌症是急性髓性白血病。
在一个实施例中，该癌症是头颈部鳞状细胞癌。
在一个实施例中，该癌症是乳腺癌。在一个实施例中，该癌症是三阴性乳腺癌。
“三阴性乳腺癌”是不表达雌激素受体、孕酮受体和Her2/neu的这些基因的任何乳腺癌。
在一个实施例中，该癌症是肝细胞癌。
在一个实施例中，该癌症是肺癌。在一个实施例中，该肺癌是小细胞肺癌。在一个实施例中，该肺癌是非小细胞肺癌。
在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。
当癌症扩散到脑膜、覆盖脑和脊髓的组织的层时，“柔脑膜转移”发生。转移可以通过血液扩散至脑膜，或它们可以从脑转移开始行进，该脑转移由流经脑膜的脑脊髓液(CSF)运载。在一个实施例中，该癌症是非转移性癌症。
在本说明书中所描述的抗癌治疗可以作为单一疗法是有用的，或者除了给予具有化学式(I)的化合物以外，还可以包括常规手术、放射疗法或化学疗法；或这些另外的疗法的组合。这种常规手术、放射疗法或化学疗法可以与具有化学式(I)的化合物同时地、顺序地或分别地施用，以进行治疗。
放射疗法可以包括以下类别的疗法中的一种或多种：
i.使用电磁辐射的外部放射疗法，和使用电磁辐射的术中放射疗法；
ii.内部放射疗法或近距离放射疗法；包括间质性放射疗法或腔内放射疗法；或
iii.全身放射疗法，包括但不限于碘131和锶89。
因此，在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和放射疗法，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，该癌症是恶性胶质瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法被组合给予。在一个实施例中，该癌症是恶性胶质瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和放射疗法，用于在癌症的的治疗中同时、分别或顺序使用。在一个实施例中，该癌症选自恶性胶质瘤、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、头颈部鳞状细胞癌、食道癌、宫颈癌以及子宫内膜癌。在一个实施例中，该癌症是恶性胶质瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法被同时地、分别地或顺序地给予。在一个实施例中，该癌症选自恶性胶质瘤、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、头颈部鳞状细胞癌、食道癌、宫颈癌以及子宫内膜癌。在一个实施例中，该癌症是恶性胶质瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。
在一个实施例中，提供了在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和放射疗法，其中该具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和放射疗法在产生抗癌作用方面是共同有效的。在一个实施例中，该癌症选自恶性胶质瘤、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、头颈部鳞状细胞癌、食道癌、宫颈癌以及子宫内膜癌。在一个实施例中，该癌症是恶性胶质瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。
在一个实施例中，提供了在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐并且同时地，分别地或顺序地施用放射疗法，其中该具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和放射疗法在产生抗癌作用方面是共同有效的。在一个实施例中，该癌症是恶性胶质瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。
在任何实施例中，该放射疗法选自下组，该组由以下各项组成：列于以上点(i)-(iii)下的一种或多种类别的放射疗法。
化学疗法可以包括以下类别的抗肿瘤物质中的一种或多种：
i.抗肿瘤剂及其组合，如DNA烷基化药剂(例如顺铂，奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥样异环磷酰胺、苯达莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺(temozolamide)以及亚硝基脲像卡莫司汀)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂，如氟嘧啶类，像5氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、以及羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，像阿霉素(adriamycin)、博莱霉素、阿霉素(doxorubicin)、脂质体阿霉素、吡柔比星、道诺霉素、戊柔比星、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素、氨柔比星以及光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，像长春新碱、长春碱、去乙酰长春酰胺和长春瑞滨，以及紫杉烷类，像泰素和多西他赛和保罗激酶(polokinase) 抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，像依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、拓扑替康以及喜树碱)；DNA修复机制的抑制剂，如CHK 激酶；DNA-依赖性蛋白激酶抑制剂；聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制剂(PARP抑制剂，包括奥拉帕尼(olaparib))；和Hsp90抑制剂，如坦螺旋霉素(tanespimycin) 和瑞他霉素(retaspimycin)、ATR激酶的抑制剂(例如AZD6738)；和WEE1激酶的抑制剂(如AZD1775/MK-1775)；
ii.抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的那些，例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如凡德他尼 (ZD6474)、索拉非尼、瓦他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW 786034)以及西地尼布(AZD2171)；如在国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856以及WO 98/13354中披露的那些化合物；和通过其他机理工作的化合物(例如利诺胺、整合素αvβ3 功能的抑制剂和血管抑素)、或血管生成素及其受体(Tie-1和Tie-2)的抑制剂、 PLGF的抑制剂、δ-样配体的抑制剂(DLL-4)；
iii.免疫治疗方法，包括例如体外和体内方法以提高患者肿瘤细胞的免疫原性，如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒性白细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染；减少T细胞无反应性或调节性T细胞功能的方法；增强对肿瘤的 T细胞应答的方法，如用于CTLA4(例如易普利姆玛和曲美木单抗)、B7H1、 PD-1(例如BMS-936558或AMP-514)、PD-L1(例如MEDI4736)的阻断抗体和用于CD137的激动剂抗体；使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突状细胞的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，对肿瘤相关抗原使用抗体，和耗尽靶细胞类型的抗体(例如未缀合的抗CD20抗体，如利妥昔单抗、放射性标记的抗CD20抗体托西莫(Bexxar)和泽娃灵(Zevalin)、以及抗CD54抗体坎帕斯(Campath))的方法；使用抗独特型抗体的方法；增强自然杀伤细胞功能的方法；和利用抗体-毒素偶联物(例如，抗CD33抗体麦罗塔(Mylotarg)) 的方法；免疫毒素，如moxetumomab pasudotox；Toll样受体7或toll样受体9的激动剂；
iv.功效增强剂，如亚叶酸。
因此，在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另外的抗肿瘤物质被组合给予。在一个实施例中，有一种另外的抗肿瘤物质。在一个实施例中，有两种另外的抗肿瘤物质。在一个实施例中，有三种或更多种另外的抗肿瘤物质。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中同时、分别或顺序使用。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予。
在一个实施例中，提供了在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种另外的抗肿瘤物质，其中该具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及该另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。
在一个实施例中，提供了在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并且向所述温血动物同时地、分别地或顺序地给予至少一种另外的抗肿瘤物质，其中该具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及该另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。
在任何实施例中，该另外的抗肿瘤物质选自下组，该组由以下各项组成：列于以上点(i)-(iv)下的一种或多种类别的抗肿瘤物质。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种抗肿瘤剂，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种抗肿瘤剂被组合给予。在一个实施例中，该抗肿瘤剂选自在以上点(i)中的抗肿瘤剂的列表。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种抗肿瘤剂，用于在癌症的治疗中同时、分别或顺序使用。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种抗肿瘤剂被同时地、分别地或顺序地给予。在一个实施例中，该抗肿瘤剂选自在以上点(i)中的抗肿瘤剂的列表。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中使用，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下各项组成：顺铂、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、阿霉素、吡柔比星、伊立替康、托泊替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素、奥拉帕尼、MEDI4736、AZD1775以及AZD6738。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中使用，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下各项组成：顺铂、奥沙利铂、卡铂、阿霉素、吡柔比星、伊立替康、托泊替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素、奥拉帕尼、AZD1775以及AZD6738。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与至少一种另外的抗肿瘤物质被组合给予，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下各项组成：顺铂、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、阿霉素、吡柔比星、伊立替康、托泊替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素、奥拉帕尼、MEDI4736、AZD1775以及AZD6738。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中使用，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下各项组成：阿霉素、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素以及奥拉帕尼。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与至少一种另外的抗肿瘤物质被组合给予，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下各项组成：阿霉素、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素以及奥拉帕尼。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中使用，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下各项组成：阿霉素、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑以及博莱霉素。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与至少一种另外的抗肿瘤物质被组合给予，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下各项组成：阿霉素、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑以及博莱霉素。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与至少一种另外的抗肿瘤物质被组合给予，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下各项组成：阿霉素、吡柔比星、氨柔比星以及博莱霉素。在一个实施例中，该癌症是急性髓性白血病。在一个实施例中，该癌症是乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)。在一个实施例中，该癌症是肝细胞癌。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及伊立替康，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与伊立替康被组合给予。在一个实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及FOLFIRI，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与FOLFIRI被组合给予。在一个实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
FOLFIRI是包含亚叶酸、5-氟尿嘧啶以及伊立替康的组合的给予方案。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与奥拉帕尼被组合给予。在一个实施例中，该癌症是胃癌。
在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与托泊替康被组合给予。在一个实施例中，该癌症是小细胞肺癌。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中将具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与免疫疗法组合给予。在一个实施例中，该免疫疗法是列于以上点(iii)下的这些药剂中的一种或多种。在一个实施例中，该免疫疗法是抗-PD-L1抗体(例如MEDI4736)。
根据另一个实施例，提供了一种试剂盒，该试剂盒包括：
a)处于一个第一单位剂型的、具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
b)处于另外的单位剂型的又另外的抗肿瘤物质；
c)包含所述第一单位剂型和另外的单位剂型的容器装置；以及任选地
d)使用说明书。在一个实施例中，该抗肿瘤物质包括抗肿瘤剂。
在抗肿瘤剂被提及的任何实施例中，该抗肿瘤剂是列于以上点(i)下的这些药剂中的一种或多种。
具有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以作为药物组合物被给予，该药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
因此，在一个实施例中，提供了包含具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
针对包含于具体组合物中而选择的一种或多种赋形剂将取决于如以下因素，如给予方式和提供的组合物的形式。适合的药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员所熟知的并且例如，描述于《药用赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)中，第六版，英国医药出版社(Pharmaceutical Press)，由罗(Rowe)，雷(Ray)C；舍斯基(Sheskey)，保罗(Paul)J；奎恩(Quinn)，玛丽安(Marian)编写。药学上可接受的赋形剂可以用作例如，佐剂、稀释剂、载体、稳定剂、调味剂、着色剂、填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增稠剂以及包衣剂。如本领域技术人员将理解的是，某些药学上可接受的赋形剂可用于多于一种功能，并且可用于可替代性作用，这取决于组合物中存在多少赋形剂并且该组合物中存在哪些其他赋形剂。
该药物组合物可处于适合于以下的形式：口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用(例如作为乳膏、软膏剂、凝胶剂、或者水性或油性溶液或悬浮液)，通过吸入给予(例如作为细碎粉末或液体气雾剂)，通过吹入给予(例如作为细碎粉末)，或肠胃外给予(例如作为用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液)，或作为用于直肠给药给予的栓剂。这些组合物可以通过本领域熟知的常规程序来获得。旨在用于口服使用的组合物可含有另外的组分，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
具有化学式(I)的化合物通常以范围为2.5-5000mg/m2的动物体表面积内的一个单位剂量或约0.05-100mg/kg给予至温血动物，并且这通常提供一个治疗有效剂量。单位剂型如片剂或胶囊将通常含有例如0.1-250mg的活性成分。每日剂量将必然取决于所治疗的宿主、具体的给予途径、共给予的任何疗法、以及正在治疗的疾病的严重性而变化。因此，治疗任何具体病人的执业医生可以确定最佳剂量。
本文所描述的这些药物组合物包含具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并且因此预期在疗法中是有用的。
同样地，在一个实施例中，提供了用于在疗法中使用的药物组合物，该药物组合物包含具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，提供了用于在其中ATM激酶的抑制是有益的疾病的治疗中使用的药物组合物，该药物组合物包含具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，提供了用于在癌症的治疗中使用的药物组合物，该药物组合物包含具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，提供了用于在其中ATM激酶的抑制是有益的癌症的治疗中使用的药物组合物，该药物组合物包含具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，提供了用于在治疗以下疾病中使用的药物组合物：结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌，该药物组合物包含具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
实例
通过以下实例阐明本发明的多个实施例。本发明不被解释为受限于这些实例。在实例的制备期间，通常：
i.除非另有说明，在环境温度下即在约17℃至30℃的范围内并且在惰性气体的气氛(如氮气)下进行操作；
ii.通过旋转蒸发或使用Genevac真空设备进行蒸发，并且在通过过滤去除残余固体之后进行后处理程序；
iii.在自动Armen Glider Flash：Spot II Ultimate(阿芒仪器(ArmenInstrument)，圣阿韦(Saint-Ave)，法国)上或自动Presearch combiflash上伴随使用从德国达姆施塔特的默克公司(Merck,Darmstad,Germany)的silicycle二氧化硅柱体或graceresolv二氧化硅柱体获得的预包装Merck正相Si60二氧化硅柱体(粒度计：15-40μm或40-63μm)进行快速色谱纯化；
iv.在装有ZMD或ZQ ESCi质谱仪和沃特斯X-Terra反相柱或沃特斯 X-Bridge反相柱或沃特斯SunFire反相柱(C-18，5微米二氧化硅，19mm或50mm 直径，100mm长度，40mL/分钟的流速)的沃特斯仪器(600/2700或2525) 上，使用水(含有1％氨)和乙腈的极性递减混合物或者水(含有0.1％甲酸) 和乙腈的极性递减混合物作为洗脱液进行制备型色谱法；
v.产率，在存在的情况下，不必是可达到的最大值；
vi.具有化学式(I)的终产物的结构通过核磁共振(NMR)谱证实，伴随在δ规模上测量的NMR化学位移值。使用Bruker advance 700(700MHz)、 Bruker Avance 500(500MHz)、Bruker 400(400Mhz)或Bruker 300(300Mhz) 仪器测定质子核磁共振谱；在282Mhz或376Mhz处测定19F NMR；在75Mhz 或100Mhz处测定13C NMR；除非另外指明，在大约20℃-30℃下进行测量；使用以下缩写：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，双二重峰；ddd，双二重峰的双重峰；dt，双三重峰；bs，宽信号；
vii.具有化学式(I)的终产物在液相色谱法之后还通过质谱法(LCMS) 来表征；使用装有沃特斯ZQ ESCi或ZMD ESCi质谱仪和X Bridge 5μm C-18柱 (2.1x 50mm)的沃特斯Alliance HT(2790&2795)在2.4mL/min的流速下，使用95％A+5％C至95％B+5％C的溶剂系统(其中A＝水，B＝甲醇，C＝1: 1甲醇：水(含有0.2％碳酸铵))经4分钟；或通过使用装有Phenomenex Gemini-NX C18 3.0x 50mm、3.0μM柱或等效物(碱性条件)的Shimadzu UFLC或UHPLC外加DAD检测器、ELSD检测器和2020Ev质谱仪(或等效物)，或Shim pack XR-ODS3.0x 50mm、2.2μM柱，或沃特斯BEH C18 2.1x 50mm、1.7μM 柱或等效物；使用95％D+5％E至95％E+5％D的溶剂系统(其中D＝水(含有0.05％TFA)，E＝乙腈(含有0.05％TFA)(酸性条件))经4分钟或90％F+10％ G至95％G+5％F的溶剂系统(其中F＝水(含有6.5mM碳酸氢铵并且通过添加氨调至pH 10)，G＝乙腈(碱性条件))经4分钟进行LCMS；
viii.中间物总体上未经完全表征且纯度通过薄层色谱、质谱、HPLC和/ 或NMR分析来评估；
ix.通过将结晶物质样品安装在Bruker单硅晶体(SSC)晶片支架上且借助于显微镜载片将样品展布成薄层来测定(使用Bruker D4分析仪器)X射线粉末衍射光谱。使样品以每分钟30转离心(以改良计数统计)且用由在40kV和 40mA下操作的铜制长细聚焦管产生的具有1.5418埃的波长的X射线来照射。使准直X射线源穿过设定在V20下的自动可变发散狭缝且引导反射的辐射穿过 5.89mm防散射狭缝和9.55mm检测器狭缝。在θ-θ模式中从2°至40°2-θ的范围内，使样品每0.00570°2-θ增量(连续扫描模式)暴露0.03秒。运行时间是3分36 秒。该仪器装备有位置敏感性检测器(联凯)。对照和数据采集是通过用Diffrac+ 软件操作的Dell Optiplex 686NT 4.0工作站进行的；
x.在TA仪器Q1000DSC上进行差示扫描热量测定。典型地，将包含在装配有盖子的标准铝盘中的小于5mg的材料以每分钟10℃的恒定加热速率在温度范围为25℃至300℃加热。以每分钟50ml流速使用用氮气净化的气体。
xi.使用以下缩写：h＝小时；r.t.＝室温(约18℃-25℃)；conc.＝浓缩的；FCC＝使用二氧化硅的快速柱色谱法；DCM＝二氯甲烷；DIPEA＝二异丙基乙胺；DMA＝N,N-二甲基乙酰胺；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；Et2O＝二乙醚；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；K2CO3＝碳酸钾；MeOH＝甲醇；MeCN＝乙腈；MTBE＝甲基叔丁基醚；MgSO4＝无水硫酸镁；Na2SO4＝无水硫酸钠；THF＝四氢呋喃；sat.＝饱和水性溶液；并且 xii.使用“Canvas”或‘IBIS’，阿斯利康(AstraZeneca)专利程序生成IUPAC 名称。如引言中所述的，本发明的这些化合物包括咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮核心。然而，在某些实例中，IUPAC名称描述该核心作为咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮。尽管该咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮核心是相同的，但是由于周边基团，命名约定不同。
实例1
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
Figure BDA0001595275290000421
将3-(二甲基氨基)丙-1-醇(0.433mL，3.66mmol)缓慢添加至氰化钠(0.333 g，8.33mmol)在THF(10mL)中的浆液中并且将溶液在0℃下搅拌30分钟。将该溶液添加至7-氟-8-(6-氟-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2- 酮(1.18g，3.33mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将该反应在室温下搅拌24h并且用水淬灭。将溶剂在减压下去除并且用DCM(2x 100mL)萃取。将有机物用水(50mL)洗涤，经相分离器干燥并且将溶剂在减压下去除以得到粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法进行纯化，洗脱梯度为在DCM 中的0至10％MeOH，以得到所希望的物质。将固体在MeCN(15mL)中加热并且允许冷却至室温过夜。将该白色固体在真空下过滤并且在真空烘箱中干燥 3h，以得到呈白色固体的所希望的物质(1.79g，41％)。NMR谱:1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ1.65(6H,d),1.90(2H,p),2.17(6H,s),2.38(2H,t),3.50 (3H,s),4.38(2H,t),5.29(1H,hept),6.99(1H,dd),7.92(1H,d),8.05(1H,dt),8.33 (1H,d),8.50(1H,dd),8.91(1H,s)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.76(6H,d), 1.96-2.06(2H,m),2.28(6H,s),2.44-2.51(2H,m),3.58(3H,s),4.44(2H,t), 5.22(1H,s),6.89(1H,dd),7.86-7.92(2H,m),8.21(1H,d),8.41(1H,d),8.69 (1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝438。
所希望的物质还可以作为甲磺酸盐按以下所描述的进行分离：在环境温度下，经1分钟的时间段将在DCM中的1M甲磺酸(0.660mL，0.66mmol)分批添加至在DCM(5mL)中的分离的游离碱(275mg，0.63mmol)中。将所得的溶液在环境温度下搅拌1h，然后在真空中浓缩并且将残余物在真空下干燥，以得到呈白色固体的所希望的甲磺酸盐(336mg，100％)。NMR谱:1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ1.65(6H,d),2.05-2.21(2H,m),2.32(3H,s),2.76(6H, s),3.04-3.21(2H,m),3.51(3H,s),4.43(2H,t),5.29(1H,hept),7.02(1H,dd), 7.93(1H,d),8.09(1H,dt),8.32(1H,d),8.53(1H,dd),8.92(1H,s),9.36(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝438。
中间体A1：7-氟-8-(6-氟-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
Figure BDA0001595275290000431
将二氯双(二-叔-丁基(3-磺丙基)磷鎓基)钯酸盐(II)(在水中的0.05M溶液，11.83mL，0.59mmol)添加至8-溴-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2- 酮(4.0g，11.83mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(2.0g，14.19mmol)以及在1,4- 二噁烷(50mL)和水(12.5mL)中的2M碳酸钾溶液(17.74mL，35.48mmol) 的脱气混合物中。将该混合物用氮净化并加热至80℃持续1h，然后允许冷却并在减压下浓缩以去除。将剩余的溶液用DCM(250mL)稀释，用水(200mL) 洗涤并且将有机层用相分离柱干燥并且蒸发以得到粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法进行纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH，以得到呈白色固体的所希望的物质(3.70g，88％)。NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3) δ1.77(6H,dd),3.58(3H,d),5.20(1H,s),7.11(1H,ddd),7.93(1H,d),8.06-8.14 (1H,m),8.22(1H,d),8.46-8.51(1H,m),8.72(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝ 355.3。
二氯双(二-叔-丁基(3-磺丙基)磷鎓基)钯酸盐(II)(在水中的0.05M溶液)可以按下面所描述的进行制备：
在环境温度下，在惰性气氛下，将脱气水(30mL)添加至四氯钯酸钠(II) (0.410g，1.39mmol)和3-(二-叔-丁基膦基)丙烷-1-磺酸(0.748g，2.79mmol) 中。将该悬浮液搅拌5分钟，然后将固体通过过滤去除并丢弃，以留下呈红棕色溶液的所希望的溶剂。
中间体A2：8-溴-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
Figure BDA0001595275290000441
将氢氧化钠(11.29g，282.28mmol)在水(600mL)中的溶液添加至8- 溴-7-氟-1-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(61g，188.19mmol)、四丁基溴化铵(6.07g，18.82mmol)以及碘甲烷(23.53mL，376.37mmol)在DCM(1300 mL)中的搅拌混合物中，并且将该混合物在环境温度下搅拌17h。以相同的规模重复同一程序并且将该反应混合物合并，浓缩并用MeOH(750mL)稀释。将沉淀通过过滤收集，用MeOH(500mL)洗涤并且将固体在真空下干燥以得到呈白色固体的所希望的物质(108g，85％)。NMR谱:1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.76(6H,d),3.57(3H,s),5.13(1H,t),7.83(1H,d),8.41(1H,d),8.69 (1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝380。
中间体A3：8-溴-7-氟-1-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
Figure BDA0001595275290000451
将三乙胺(164mL，1173.78mmol)一次性添加至在DMF(1500mL)中的6-溴-7-氟-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酸(128g，391.26mmol)中，并且将该混合物在环境温度下在惰性气氛下搅拌30分钟。添加二苯基磷酰基叠氮化物 (101mL，469.51mmol)并且将溶液在环境温度下再次搅拌30分钟然后在60℃下搅拌3h。将该反应混合物倾倒入冰水中，将沉淀通过过滤收集，用水(1L) 洗涤并且在真空下干燥，以得到呈黄色固体的所希望的物质(122g，96％)。 NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.62(6H,d),5.12-5.19(1H,m),7.92 (1H,d),8.57(1H,d),8.68(1H,s),11.58(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝324。 8-溴-7-氟-1-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮还可以按下面所描述的制备：
Figure BDA0001595275290000452
在5℃下，将1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(5.91g，25.45mmol)分批添加至6-溴-7-氟-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酰胺(16.6g，50.89mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(15.22mL，101.79mmol)在甲醇(200mL)中的搅拌悬浮液中。将所得的悬浮液在环境温度下搅拌1h。将该反应过滤并将固体在真空烘箱中干燥2h，以得到呈浅黄色固体的所希望的物质(14.18g，86％)。在留下滤液静置2天并且然后过滤之后，获得另外的材料。将分离的另外的固体在EtOH(50mL)中加热30分钟，然后允许冷却并过滤以提供呈白色固体的另外的所希望的物质(2.6mg)。分析数据与从先前所描述的替代性制剂获得的是一致的。
8-溴-7-氟-1-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的大规模制备还可以按以下进行。在氮下，将6-溴-7-氟-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酸(3.910kg，11.15mol， 93.3质量％)填充至试管中，随后是DMF(22L)。将所得的浆液搅拌并且经2min 添加三乙胺(4.7L)。将所得的混合物在21℃-23℃下搅拌，然后加温至56℃。经1h添加二苯基磷酰基叠氮化物(2.9L，13mol，99.5质量％)，通过改变添加率和夹套设定点(放热添加–夹套设定点50℃-57℃)保持该混合物的温度在范围56℃-61℃内。将该添加试管穿过具有DMF(0.75L)的反应器进行漂洗，并且将该反应混合物在55℃下搅拌1h，然后通过HPLC进行分析，其指示反应完成，以给出中间体化合物8-溴-7-氟-1-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。然后经5min添加N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(7.29L，54.4mol，99.2质量％)，并且将该混合物加温至100℃-当温度达到94℃时观察到沉淀并且将搅拌速率从 150r.p.m增加到300r.p.m。将该混合物在100℃下搅拌24h并且通过HPLC进行分析，其显示1.2％面积的中间体(目标<0.5％面积的中间体)，在99℃下再持续加热16h，此时判定该反应已达到令人满意水平的完成(剩余0.45％面积的中间体)。然后经25min将该混合物冷却至22℃并添加水(23L)，保持温度低于30℃(针对放热的第一部分的添加，最初夹套设定至0-5℃，整个添加中试管填充物保持在22℃-26℃范围内)。将所得的浆液在25℃-26℃下搅拌50min，然后过滤并用水(11.2L和11.5L)洗涤两次，将水经反应试管添加至滤饼中。将收集的固体在过滤器上吸入干燥1h然后转移至真空烘箱中，并且在真空中在 60℃下干燥约26h，以给出所希望的产物(3.445kg，9.41mol，92.4质量％， 84.4％产率)。
中间体A4：6-溴-7-氟-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酸
Figure BDA0001595275290000471
在15℃下，将2N氢氧化钠溶液(833mL，1666.66mmol)分批添加至在 THF(1500mL)中的6-溴-7-氟-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯(148g，416.66 mmol)中并且将所得的混合物在60℃下搅拌5h。将该反应混合物浓缩，用水 (2L)稀释并且将该混合物用2M盐酸酸化。将沉淀通过过滤收集，用水(1L) 洗涤并在真空下干燥，以得到呈白色固体的所希望的物质(128g，94％)。NMR 谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24-1.36(6H,m),4.37(1H,s),7.78(1H,t), 8.55(1H,s),8.90(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝327。
6-溴-7-氟-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酸还根据以下程序以更大规模制备。在氮气氛下，将6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯(4kg，12.00mol，99.8质量％) 在THF(24L)中的搅拌悬浮液加热至52℃。然后经1h 30min添加异丙胺(2.10 L，25.60mol，99.9质量％)。在添加大约一半异丙胺之后温度升至54℃，暂停添加，冷却，并且当温度降至48℃时恢复添加。将该添加试管用THF(4L) 漂洗并且将漂洗物添加至该反应混合物中。将该混合物在50℃下搅拌18.5h并且然后通过HPLC进行分析，其显示约4％的起始含氯酯剩余(目标<0.5％)。再添加异丙胺(150mL，1.830mol，99.9质量％)并且将混合物再放进搅拌器 22.5h，此时判定该反应已完成。经5min将氢氧化钠溶液(1.99M在水中；13.3 L，26.50mol)填充至该混合物中，以给出浅黄色混合物，将该浅黄色混合物加热至60℃并在此温度下搅拌22.5h，然后通过HPLC进行分析，其显示令人满意的酯水解的完成。将该混合物冷却至18℃，然后将其从该试管排出至接收试管中，并经内联过滤器重新填充回所述反应试管中。将THF(12L)填充至接收器中并经内联过滤器转移进反应器中。将该试管夹套温度设置为15℃并经1 h添加磷酸(1.250L，85质量％)；添加期间该混合物的温度为17℃-18℃，导致粗产物形成沉淀。将所得的浆液在20℃下搅拌20h，然后过滤并用水(2X 20 L)洗涤，将所得物经反应试管添加至滤饼中。将收集的固体在过滤器上吸入干燥然后转移至真空烘箱中，并且在真空中在60℃下干燥约52h，以给出所希望的产物(3.935Kg，11.22mol，93.3质量％，93.5％产率)。
中间体A5：6-溴-7-氟-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯
Figure BDA0001595275290000481
在环境温度下，将DIPEA(154mL，884.07mmol)分批添加至在DMA(600 mL)中的丙-2-胺(39.2g，663.05mmol)和6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯(147 g，442.04mmol)中并将所得的混合物在100℃下搅拌4h。将该反应混合物倾倒入冰水中，通过过滤收集沉淀，用水洗涤(1L)并在真空下干燥，以得到呈浅棕色固体的所希望的物质(148g，94％)。NMR谱:1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.26-1.33(9H,m),4.17-4.25(1H,m),4.32-4.37(2H,m),7.28(1H,d),8.50(1H,d),8.59(1H,d),8.86(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝355。
中间体A6：6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯
Figure BDA0001595275290000482
在10℃下在惰性气氛下，将DMF(0.535mL，6.91mmol)添加至在亚硫酰氯(600mL)中的6-溴-7-氟-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代-喹啉-3-甲酸乙酯 (200g，460.56mmol)中并将所得的混合物在70℃下搅拌3h。将该混合物蒸发至干燥并将残余物与甲苯(300mL)共沸以得到粗产物。将该粗产物通过从己烷结晶进行纯化，以得到呈白色固体的所希望的物质(147g，96％)。
NMR谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(3H,t),4.51-4.56(2H,m),7.91(1H, d),8.71(1H,d),9.26(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝334。
6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯还根据以下程序以更大规模制备。在惰性气氛下，将DMF(0.235L，2.56mol)添加至在甲苯(90L)中的6-溴-7-氟-1-[(4- 甲氧基苯基)甲基]-4-氧代-喹啉-3-甲酸乙酯(13.53kg，30.43mol，97.7质量％) 中。经48分钟将所得的悬浮液搅拌并加热至88℃。然后经4h 10min将亚硫酰氯(3.32L，45.7mol)在甲苯(1.65L)中的溶液添加至该混合物中，保持该混合物的温度在范围89℃-91℃内。将该混合物保持在89℃持续50分钟然后通过HPLC进行分析，其显示该反应完成(没有检测到起始物质)。经1h将该混合物冷却至20℃并在此温度下保持过夜。将该混合物从该反应试管取出并将该试管用甲苯(13L)漂洗。将漂洗物添加至主要批次中。将批次分成相等的两半，并将第一半按以下处理：将其在50L旋转蒸发器上经约5h蒸发至干燥(将批次随着蒸发进程分批添加，浴温度60℃，真空设定点50毫巴)并将残余物用庚烷(13.2L)处理并且蒸发(浴温度60℃，真空设定点100毫巴)。重复庚烷处理(13.2L)以给出稠浆液，将该浆液通过再次分批添加庚烷(53L)进行稀释，并将该庚烷浆液分批转移进干净的试管中。将该甲苯混合物的第二半以相同的方式处理并与第一半合并，以给出在庚烷中的粗产物浆液(约106L)。经2h 20min将该庚烷浆液加热至91℃，此时粗产物已溶解；然后将该混合物转移进干净的、预热的(夹套设定点90℃)试管中经内联过滤器以去除微粒。然后经源试管应用庚烷(5L)线洗。对目标试管应用真空(450毫巴)并且通过蒸馏去除庚烷(46L)(批次温度77℃-78℃，头温度72℃-73℃)。将真空用氮释放并将该试管填充物经45min冷却至49℃，导致产物形成结晶。将该浆液保持48℃-49℃持续30min，然后经1h冷却至20℃并保持在20℃下过夜。将该浆液过滤，并且将源试管用庚烷(14L)漂洗5min，然后将漂洗物作为洗液应用至产物滤饼中。然后再次应用庚烷(14L)漂洗和洗涤，并经1h将滤饼吸入干燥。将收集的固体转移进真空烘箱中并在真空中在50℃下干燥，以得到呈灰白色固体的所希望的物质(8.915kg，26.75mol，99.8质量％，87.9％产率)。
中间体A7：6-溴-7-氟-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代-喹啉-3-甲酸乙酯
Figure BDA0001595275290000501
在10℃下，经5分钟的时间段，在惰性气氛下，将DBU(76mL，506.32 mmol)缓慢添加至在丙酮(800mL)中的乙基-2-(5-溴-2,4-二氟-苯甲酰基)-3-[(4- 甲氧基苯基)甲基氨基]丙-2-烯酸酯(230g，506.32mmol)中并将所得的混合物在环境温度下搅拌16h。将沉淀通过过滤收集，用Et2O(3x 500mL)洗涤并在真空下干燥，以得到呈白色固体的所希望的物质(166g，75％)。NMR谱: 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29(3H,t),3.72(3H,s),4.22-4.27(21H,m), 5.57(2H,s),6.92-6.95(2H,m),7.24(2H,d),7.79(1H,d),8.40(1H,d),8.89(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝434。
中间体A8：乙基-2-(5-溴-2,4-二氟-苯甲酰基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙-2- 烯酸酯
Figure BDA0001595275290000502
在环境温度下，在惰性气氛下，将(E)-乙基3-(二甲基氨基)丙烯酸酯(80 mL，555.50mmol)滴加至DIPEA(132mL，757.50mmol)和5-溴-2,4-二氟- 苯甲酰基氯化物(129g，505.00mmol)在甲苯(600mL)中的混合物中。将所得的溶液在70℃下搅拌17h然后允许冷却。将(4-甲氧基苯基)甲胺(66.0mL， 505.29mmol)分批添加至该混合物中并将该反应在环境温度下搅拌3h。将该反应混合物用DCM(2L)稀释，顺序地用水(4x 200mL)、饱和盐水(300mL)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到呈浅棕色固体的所希望的物质(230g，100％)，将其不进行进一步纯化而用于下一步。NMR谱:1H NMR (400MHz,CDCl3)δ1.09(3H,t),3.82(3H,s),4.00-4.10(2H,m),4.55(2H,t), 6.84-6.96(3H,m),7.20-7.29(2H,m),7.55(1H,d),8.18(1H,t)。质谱:m/z (ES+)[M+H]+＝454。
中间体A9：5-溴-2,4-二氟-苯甲酰基氯化物
Figure BDA0001595275290000511
在15℃下，经5分钟的时间段，在惰性气氛下，将亚硫酰氯(55.4mL，759.50 mmol)分批添加至DMF(7.84mL，101.27mmol)和5-溴-2,4-二氟苯甲酸(120 g，506.33mmol)在甲苯(600mL)中的混合物中。将所得的混合物在70℃下搅拌4h然后蒸发至干燥并将残余物与甲苯共沸，以得到呈棕色油状的所希望的物质(129g，100％)，将其不进行纯化直接用于下一步。NMR谱:1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.04-7.09(1H,m),8.34-8.42(1H,m)。
中间体A10：6-溴-7-氟-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酰胺
Figure BDA0001595275290000512
将丙-2-胺(2.80ml，32.62mmol)添加至6-溴-4-氯-7-氟-喹啉-3-甲酰胺(10 g，29.65mmol)和碳酸钾(8.20g，59.31mmol)在乙腈(250mL)中的悬浮液中并将该混合物在95℃下搅拌4h。再次添加丙-2-胺(2mL)并将该混合物在95℃下再搅拌4h然后在环境温度下过夜。将水添加至该混合物中并将固体通过过滤收集，并且在真空下干燥以得到所希望的物质(8.25g，85％)。NMR 谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.25(6H,d),4.17(1H,d),7.51(1H,s),7.69 (1H,d),8.11(2H,s),8.61(1H,s),8.67(1H,d)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝236。
中间体A11：6-溴-4-氯-7-氟-喹啉-3-甲酰胺
Figure BDA0001595275290000521
将DMF(0.5mL)添加至6-溴-7-氟-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸(22.5g，78.66 mmol)在亚硫酰氯(140g，1179.85mmol)中的搅拌悬浮液中并将该混合物加热至回流2h。允许将该反应冷却，在真空中浓缩并将残余物与甲苯共沸两次以得到黄色固体。在0℃下，将该固体分批添加至氢氧化铵的溶液(147mL， 1179.85mmol)中。将白色悬浮液搅拌15分钟然后将固体过滤，用水洗涤并在真空下干燥以得到呈白色粉末状的所希望的物质(23.80g，100％)。NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(1H,s),8.59(1H,d),8.21(1H,s),8.09(1H,d), 7.98(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝304.8。
中间体A12：6-溴-7-氟-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸
Figure BDA0001595275290000522
在环境温度下，将氢氧化钠(18.34g，458.44mmol)在水(100mL)中的溶液添加至6-溴-7-氟-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸乙酯(28.8g，91.69mmol)在 EtOH(500mL)中的搅拌悬浮液中。然后将该反应混合物在75℃下搅拌2h，允许冷却并使用2N盐酸将pH调节至4。将沉淀通过过滤收集，用水洗涤并在真空下干燥，以得到呈白色粉末状的所希望的物质(23.30g，89％)。NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.78(1H,s),13.45(1H,s),8.93(1H,s),8.46(1H, d),7.70(1H,d)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝287.8。
中间体A13：6-溴-7-氟-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸乙酯
Figure BDA0001595275290000531
将2-[(4-溴-3-氟-苯胺基)亚甲基]丙二酸二乙酯(90g，249.88mmol)在二苯醚(600mL，3.79mol)中的溶液在240℃下搅拌2.5h。允许将该混合物冷却至70℃，将这些固体通过过滤收集并在真空烘箱干燥以得到呈白色固体的所希望的物质(50g，64％)，将其不进行进一步纯化而使用。NMR谱:1H NMR (500MHz,DMSO-d6,(100℃))δ1.26-1.33(3H,m),4.25(2H,q),7.52(1H,d), 8.37(1H,d),8.48(1H,s),12.05(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝314。
中间体A14：2-[(4-溴-3-氟-苯胺基)亚甲基]丙二酸二乙酯
Figure BDA0001595275290000532
将4-溴-3-氟苯胺(56.6g，297.87mmol)和1,3-2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(72.45g，335.06mmol)在EtOH(560mL)中的溶液在80℃下搅拌4h。允许将该反应混合物冷却，将这些固体通过过滤收集并在烘箱中干燥以得到呈灰白色固体的所希望的物质(90g，84％)，将其不进行进一步纯化而使用。NMR 谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.26(6H,q),4.14(2H,q),4.22(2H,q),7.18 -7.25(1H,m),7.57(1H,dd),7.64-7.7(1H,m),8.33(1H,d),10.62(1H,d)。质谱: m/z(ES+)[M+H]+＝360。
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并 [4,5-c]喹啉-2-酮还可以直接从8-溴-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2- 酮使用下面所描述的方法进行制备。
在惰性氛围下，将3-(二-叔-丁基膦基)丙烷-1-磺酸(0.467mg，1.77mmol) 添加至在水(50mL)中的单钯(IV)四氯化二钠(0.261g，0.89mmol)中。将所得的混合物在环境温度下搅拌20分钟，然后在环境温度下在惰性气氛下，将该反应混合物一次性添加至在二噁烷(500mL)和水(100mL)中的8-溴-7- 氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮、N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺(42.4g，110.89mmol)以及碳酸钾(36.8g，266.13mmol)中。将所得的溶液在80℃下搅拌2h。将该反应溶液在真空下浓缩并用DCM稀释。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到粗产物。将该粗产物由二氧化硅纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至2％MeOH(在 MeOH中的7M氨)，以得到一种固体，将其用MeCN研磨以得到呈黄色固体的所希望的物质(25.00g，64.4％)。将该纯物质与以类似方式制备的另外的物质合并(总计38.6g)并在MeCN(100mL)中加热10min，然后允许冷却至0℃并搅拌2h。将固体在真空下过滤并且在真空烘箱中干燥16h，以得到呈浅黄色晶态固体的所希望的物质(35.5g)。分析数剧与来自先前制备的物质的是一致的。
中间体B1：N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺
Figure BDA0001595275290000541
经10分钟的时间段，在惰性气氛下，将正-丁基锂(2.5M，0.147L，368.21 mmol)滴加至在冷却至-78℃的THF(1L)中的3-(5-溴吡啶-2-基)氧基-N,N-二甲基丙-1-胺(73.4g，283.24mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(68.5g，368.21mmol)中。允许将所得的混合物加温至环境温度并搅拌2h。将该反应混合物用氯化铵饱和水性溶液(50mL)淬灭。将溶剂在减压下去除并用EtOAc(2L)稀释，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到呈黄色油状的所希望的物质(98g，113％)。将该产物不进行进一步纯化直接用于下一步。
NMR谱:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30(12H,s),1.93-2.09(2H,m),2.33(6H, s),2.49-2.61(2H,m),4.37(2H,t),6.69(1H,dd),7.91(1H,dd),8.51(1H,d)。
中间体B2：3-(5-溴吡啶-2-基)氧基-N,N-二甲基丙-1-胺
Figure BDA0001595275290000551
在5℃下，将氰化钠(17.05g，426.17mmol)分批添加至在THF(500mL) 中的3-(二甲基氨基)丙-1-醇(35.2g，340.94mmol)中并允许将该混合物加温至环境温度。添加5-溴-2-氟吡啶(50g，284.11mmol)并且将溶液在50℃下搅拌2h。将该反应溶液小心添加至冰水中并且将水相用DCM(3x 700mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到呈黄色油状的所希望的物质 (73.6g，100％)。将该物质不进行进一步纯化而使用。NMR谱:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.92-2.01(2H,m),2.28(6H,s),2.45(2H,t),4.33(2H,t), 6.67(1H,dd),7.65(1H,dd),8.20(1H,d)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝259。
实例2
7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉 -2-酮
Figure BDA0001595275290000561
将在THF(15mL)中的3-(哌啶-1-基)丙-1-醇(1.051g，7.34mmol)缓慢添加至氰化钠(0.587g，14.67mmol)在THF(15mL)中的浆液中并且将该溶液在50℃下搅拌40分钟。添加7-氟-8-(6-氟-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(2.0g，5.64mmol)在THF(15mL)中的混合物，并将该反应在50℃下搅拌6h然后允许冷却至室温并用水淬灭。静置后观察到固体沉淀并通过过滤收集。将该物质通过快速二氧化硅色谱法进行纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH，然后通过制备型HPLC(redisep gold C18柱，80g)，使用水(含有0.1％氨)和MeCN的极性递减混合物作为洗脱液，以得到所希望的物质。将该产物从沸腾的EtOH重结晶以得到呈白色固体的所希望的物质 (1.512g，56.1％)。NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.34-1.44(2H,m), 1.50(4H,p),1.65(6H,d),1.91(2H,p),2.29-2.37(4H,m),2.39(2H,q),3.51(3H, s),4.37(2H,t),5.29(1H,p),6.99(1H,dd),7.92(1H,d),8.05(1H,dt),8.33(1H, d),8.50(1H,s),8.91(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝478。
所希望的物质还可以作为甲磺酸盐按以下进行分离。在环境温度下，将在DCM(0.5mL)中的甲磺酸(0.026g，0.27mmol)添加至分离的游离碱(127 mg，0.27mmol)中。将所得的溶液在环境温度下搅拌15分钟，然后在真空中浓缩并将残余物在真空下干燥，以得到呈白色固体的所希望的甲磺酸盐(336 mg，100％)。NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.78(6H,d),1.86-1.99(4H, m),2.11-2.25(2H,m),2.37-2.48(2H,m),2.6-2.74(2H,m),2.84(3H,s),3.22- 3.31(2H,m),3.59(3H,s),3.69(2H,d),4.48-4.56(2H,m),5.17-5.27(1H,m),6.90(1H,dd),7.90(1H,dt),7.96(1H,d),8.23(1H,d),8.39(1H,d),8.76(1H,s), 10.75(1H,s)。
质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝478。
7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮也可以直接从8-溴-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮使用下面所描述的方法进行制备。
在惰性氛围下，将3-(二-叔-丁基膦基)丙烷-1-磺酸(0.555mg，2.07mmol) 添加至在水(12mL)中的单钯(IV)四氯化二钠(0.304g，1.03mmol)中。在环境温度下，在惰性气氛下，将所得的混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后将该反应混合物一次性添加至在二噁烷(450mL)和水(90mL)中的8-溴-7- 氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(35.0g，103.50mmol)、2-[3-(1- 哌啶基)丙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶(62.2g，129.37 mmol)以及碳酸钾(42.9g，310.49mmol)中。将所得的溶液在80℃下搅拌16 h并将该反应蒸发。将粗物质溶解于DCM(500mL)中，用盐水(2x 100mL) 洗涤，将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法进行纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％(在MeOH中的0.1％氨)，以得到呈棕色固体的所希望的物质(40.5g，82％)。将该物质与从类似制备获得的物质合并(总计51.3g)并在MeCN(100mL)中使其成为浆液。将沉淀通过过滤收集，用MeCN(100mL)洗涤并在真空下干燥，得到呈白色固体的所希望的物质(32.0g，62.4％)。分析数据与来自先前制备的样品的是一致的。
发现从MeCN浆液获得的物质是实例2的晶体形式A。实例2形式A用提供基本如图1中所示出的X-射线粉末衍射图而被表征。十个X射线粉末衍射峰示于表1中。
表1：实例2的形式A，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的X射线粉末衍射特征峰
Figure BDA0001595275290000571
Figure BDA0001595275290000581
当通过差示扫描热量测定(DSC)在10℃/min的扫描速率下分析时，实例 2形式A展示了以141.5℃开始的熔融吸热和在144.2℃处的峰(图2)。
制备7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的另一种方法如下。将250mL烧瓶用氮净化三次。填充四氯钯酸钠(2.51g，8.5mmol.)、3-(二-叔-丁基膦基)丙烷-1-磺酸(4.36g，16.2mmol.) 以及水(95mL)。将膦配体混合物留下以在氮下在室温下搅拌10分钟。将10L 法兰烧瓶用氮净化三次。将8-溴-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮 (281.3g，0.83mol.)、2-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶(360.0g，1.04mol.)、碳酸钾(347.2g.2.51mol.)、二噁烷(3.6 L，12.9vol.)以及水(720mL，2.6vol.)填充进该法兰烧瓶中。在氮下，将预混合的膦配体催化剂混合物快速填充进该反应混合物(10L法兰烧瓶)中。然后将该反应混合物在80℃下在氮气氛下加热并通过HPLC监测。2h后，分析显示该反应完成，伴随低水平(0.30％)的起始物质剩余。在氮下将该反应混合物冷却至室温(20℃)然后在减压下浓缩。将所得的残余物吸收于DCM(4 L，14.3vol.)中，形成深棕色/绿色溶液。将该溶液用饱和盐水溶液(2x 780mL) 洗涤，并且将有机层分离。将水层用二氯甲烷(1250mL，4.5vol.)进行后萃取，并将合并的有机层过滤以去除绿色固体沉淀(假定是催化剂相关的杂质)，之后将其经硫酸钠(782.7g)干燥并在真空下浓缩以给出二氯甲烷湿黄色固体。将该粗物质在真空下在烘箱中在40℃下干燥过夜，以给出492.7g(335.0g有活性)的粗产物。分析显示，通过HPLC该物质是95.0％纯的并且通过NMR测定显示该物质是68％有活性的。第二批以相同的规模完成，以获得另外的494.2g (326.2g有活性)的粗产物。分析显示，通过HPLC该物质是88.0％纯的并且通过NMR测定显示该物质是66％有活性的。将这两批次合并以给出968.4g(661 g有活性)的总粗物质，使用DCM与甲醇(0-40％)和氨(0-0.2％)的洗脱梯度混合物(总的溶剂使用：285升)将其穿过二氧化硅(12kg)。将含有级分(> 97％，通过液相色谱法)的产物合并并且在真空下浓缩，在甲醇(2体积)中浆液化过夜并在真空下在50℃下干燥以给出白色固体，392.9g，49.5％产率。将含有级分(<97％，通过液相色谱法)的产物合并并且在真空下浓缩，并在乙酸乙酯中浆液化2h。然后将所得的固体在甲醇(2vol)中浆液化以给出另外的111.3g产物。将这两批合并并且在庚烷(5vol.)中浆液化1h 30min，之后过滤并在真空下在烘箱中在50℃下干燥过夜。这给出487.2g(61％)的总产量，其通过1HNMR测定具有96％的纯度。
发现从以上制备中获得的物质是实例2的晶体形式B。实例2形式B用提供基本如图3中所示出的X-射线粉末衍射图而被表征。十个X射线粉末衍射峰示于表2中。
表2：实例2的B形式，7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的X射线粉末衍射特征峰
Figure BDA0001595275290000591
Figure BDA0001595275290000601
当通过差示扫描热量测定(DSC)在10℃/min的扫描速率下分析时，实例 2形式B展示了以144.7℃开始的熔融吸热和在145.8℃处的峰(图4)。
7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮可以使用以下程序大规模制备。在氮气氛下，将8-溴-7-氟-1-异丙基 -3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(0.800kg，2.31mol，97.6质量％)填充至试管中，随后是2-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶 (0.879kg，2.54mol)和碳酸钾(0.960kg，6.95mol)。然后添加THF(8L) 和水(3.9L)并开始搅拌该混合物。逐渐施加真空直到THF刚开始沸腾(135 毫巴)并且然后用氮气释放。将该真空净化程序再重复两次(约0.5L THF残留在接收器中)并将缓慢细流的氮施加至该试管中。经手套袋添加二氯[1,1’-双(二 -叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(Pd-118，15g，0.023mol)并将该混合物加热至 63℃-64℃并且保持此温度2h，然后通过HPLC进行分析，其显示可接受的转化为所希望的产物。将该混合物冷却至20℃，停止搅拌并允许将该混合物分离，并且将底部水相流入废液。将从水(3.45L)和氯化钠(0.586kg)制成的盐水溶液填充至试管中的有机相，并将该混合物搅拌10min然后允许分离。将水相流入废液并将有机相经硅藻土床(150g)过滤。将该试管用THF(800mL)漂洗并将漂洗物穿过硅藻土滤饼并添加至有机滤液中。将合并的THF滤液(约9.5L)填充至干净的试管中并添加金属清除助剂Phosphonics SPM 32(780g)。将该混合物在21℃下搅拌16h然后过滤以去除不溶解的清除助剂。将THF(1.6L) 的漂洗应用至反应器试管中并穿过过滤器。然后将合并的滤液和漂洗物转移进干净的试管中，并将溶剂(6.9L)在减压下(23℃-24℃，150毫巴)蒸馏完。将异丙醇(11L)添加至反应器中的残余物中，并且将另外量的溶剂(9.2L) 通过在减压下(40℃-43℃批次温度，150毫巴)蒸馏而去除。将在试管中的浓缩的混合物加热至80℃并且增加搅拌速率以洗涤下并溶解产物，观察到该产物在试管壁上结晶。将该热溶液经内联过滤器转移进干净干燥、预热的(夹套温度80℃)接收试管中，该试管装备有Lasentec FBRM探针。将转移的溶液冷却至60℃并用所希望的产物(形式B，0.44g)播种并在58℃-60℃下搅拌5h，然后经14h冷却至20℃以使产物结晶。将该浆液取样并通过XRPD分析，其显示该浆液是多晶型物的混合物(形式B和形式A–主要组分)。将该混合物加热至 48℃-50℃并重取样并判定为还是晶型物的混合物。然后将该浆液用异丙醇(1.5L)稀释并搅拌并在50℃下加热约67h，此时所希望的形式B的量已经增加至约 50％。去除2L的该混合物以进行实验室研究，并且然后将剩余的大部分浆液在 56℃下再加热约21h，此时其已转化为形式B。然后经20h将该浆液冷却至10℃并保持在10℃-11℃持续约5h然后过滤。对产物滤饼经结晶试管采用异丙醇 (2.2L)洗涤。将该滤饼在过滤器上吸入干燥20min并且然后在真空中在50℃下干燥约22h，以得到呈其形式B多晶型物的所希望的产物(824g，1.729mol， 100质量％，74.9％产率)。
中间体C1：2-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶
Figure BDA0001595275290000611
经10分钟的时间段，在惰性气氛下，将正-丁基锂(139mL，347.59mmol) 滴加至在冷却至-78℃的THF(400mL)中的5-溴-2-[3-(1-哌啶基)丙氧基]吡啶 (80g，267.37mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(64.7g， 347.59mmol)中。允许将所得的混合物加温至环境温度并搅拌12h。将该反应混合物用氯化铵饱和水性溶液(100mL)淬灭并且将该混合物在减压下浓缩。将该混合物用EtOAc(2x 500mL)萃取，将有机层用饱和盐水(2x100mL) 洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到呈黄色油状的所希望的物质(92g，99％)。将该产物不进行进一步纯化直接用于下一步。NMR谱:1H NMR (400MHz,CDCl3)δ1.34(12H,s),1.60(5H,p),1.93-2.08(3H,m),2.39-2.53 (6H,m),4.34(2H,dt),6.67-6.77(1H,m),7.92(1H,dd),8.50-8.56(1H,m)。
中间体C2：5-溴-2-[3-(1-哌啶基)丙氧基]吡啶
Figure BDA0001595275290000621
在环境温度下，在惰性气氛下，将氰化钠(20.91g，522.77mmol)分批添加至在THF(400mL)中的3-(哌啶-1-基)丙-1-醇(35.8g，250.02mmol)里。将所得的悬浮液在50℃下搅拌30分钟然后允许冷却并添加5-溴-2-氟吡啶(40.0 g，227.29mmol)。将该溶液在50℃下搅拌2h然后允许冷却。以类似的方式使用氰化钠(5.23g，130.69mmol)、3-(哌啶-1-基)丙-1-醇(8.95g，62.50mmol)、 THF(100mL)以及5-溴-2-氟吡啶(10g，56.82mmol)重复该反应。将这两种反应混合物合并并且倾倒入冰/水(1000mL)中。将溶剂在减压下浓缩并且用DCM(3x150mL)萃取，将有机层用饱和盐水(3x 150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到呈棕色油状的所希望的物质(96g，113％)。将该物质不进行进一步纯化而使用。NMR谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43-1.49 (2H,m),1.61(5H,p),1.99(2H,dq),2.46(6H,dd),4.31(2H,t),6.65(1H,d),7.64 (1H,dd),8.19(1H,d)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝299。
实例3
7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉 -2-酮
Figure BDA0001595275290000631
在室温下，在惰性气氛下，将3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇(62.0mg，0.48mmol) 添加至在THF(5mL)中的氰化钠(13.54mg，0.56mmol)中，并且将该反应搅拌20分钟。添加7-氟-8-(6-氟-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2- 酮(100mg，0.28mmol)并将该反应搅拌16h。将该反应混合物用饱和NH4Cl (15mL)淬灭，用DCM(3x 15mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到粗产物。将该粗产物通过制备型HPLC(XSelect CSHPrep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，19mm直径，150mm长度)进行纯化，使用水(含有 0.1％甲酸)和MeCN的极性递减混合物作为洗脱液，以得到呈白色固体的所希望的物质(85mg，61.9％)。NMR谱:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.78(6H,d), 1.99-2.10(4H,m),2.31(2H,dt),3.03-3.15(6H,m),3.59(3H,s),4.47(2H,t), 5.23(1H,s),6.85-6.94(1H,m),7.85-7.97(2H,m),8.21(1H,d),8.41(1H,s), 8.71(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝464。
以类似的方式制备以下化合物。
Figure BDA0001595275290000632
实例4：NMR谱:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.75-1.78(6H,s),2.08-2.15(2H, q),2.40-2.50(2H,m),3.08-3.14(2H,m),3.59(3H,s),3.87-3.92(4H,t),4.42 -4.46(2H,t),5.18-5.26(1H,m),6.88-6.91(1H,m),7.87-7.93(2H,m),8.21 (1H,d),8.41(1H,s),8.71(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝450。
中间体D1：3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-醇
Figure BDA0001595275290000641
在0℃，在惰性气氛下，将稀释于另外的THF(20mL)中的氢化铝锂(在 THF中的2.0M)(8.38mL，16.76mmol)的溶液滴加至3-(氮杂环丁烷-1-基)丙酸甲酯(2g，13.97mmol)在THF(5mL)中的混合物中。将所得的溶液在0℃下搅拌1h，然后将该反应混合物用十水硫酸钠处理并搅拌30分钟。将固体通过过滤去除并丢弃，并将滤液蒸发以得到呈无色油状的所希望的物质(1.240g， 77％)。NMR谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.51-1.57(2H,m),2-2.07(2H,m), 2.6-2.66(2H,m),3.20(4H,t),3.7-3.76(2H,m)。
中间体D2：3-(氮杂环丁烷-1-基)丙酸甲酯
Figure BDA0001595275290000642
将丙烯酸甲酯(2.082ml，23.12mmol)添加至氮杂环丁烷(1.2g，21.02 mmol)在DCM中的溶液中，并将所得的溶液在环境温度下、在惰性气氛下搅拌16h。将该反应混合物蒸发并将粗产物通过FCC进行纯化，用在DCM中的25％ EtOAc洗脱，以得到呈无色油状的所希望的物质(2.0g，66.5％)。NMR谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.97-2.1(2H,m),2.33(2H,d),2.67(2H,d),3.18(4H, t),3.67(3H,s)。
实例5
1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
Figure BDA0001595275290000643
在室温下将3-(哌啶-1-基)丙-1-醇(0.135mL，0.89mmol)滴加至氰化钠 (0.071g，1.78mmol)在THF(0.5mL)中的搅拌悬浮液中，并且在惰性气氛下将所得的悬浮液在室温下搅拌10分钟。添加在DMF(1.5mL)中的8-(6-氟-3- 吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(0.15g，0.45mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释，用水(20mL)洗涤两次然后将有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发以得到粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法进行纯化，洗脱梯度为在DCM中的 0至3％2N甲醇氨，以得到呈白色固体的所希望的物质(0.154g，75％)。NMR 谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.39-1.51(2H,m),1.60(4H,p),1.79(6H,d), 2.03(2H,dt),2.42(4H,s),2.47-2.58(2H,m),3.59(3H,s),4.42(2H,t),5.19- 5.41(1H,m),6.89(1H,d),7.78(1H,dd),7.90(1H,dd),8.22(1H,d),8.32(1H,s), 8.50(1H,d),8.70(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝460。
以上物质还可以作为甲磺酸盐被分离，通过将该物质按以上所述制备并且经受以下反应条件。
将1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(133mg，0.29mmol)溶解于DCM(2mL)中，并用在DCM中的1M甲磺酸(0.3mL，0.30mmol)处理然后将该混合物蒸发至干燥。将残余物用二乙醚研磨以得到呈浅黄色固体的甲磺酸盐(162mg)。NMR谱:1H NMR(500MHz, CDCl3)δ1.31-1.5(1H,m),1.68(9H,d),1.83(2H,d),2.13-2.26(2H,m),2.32 (3H,s),2.84-3.01(2H,m),3.24(2H,dt),3.52(5H,s),4.43(2H,t),5.38(1H,p), 7.00(1H,d),7.99(1H,d),8.17(1H,d),8.24(1H,dd),8.43(1H,s),8.69(1H,d),8.95(1H,s),9.04(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝460。
以类似的方式从8-(6-氟-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或7-氟-8-(6-氟-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮以及适合的醇中制备以下化合物。
Figure BDA0001595275290000651
Figure BDA0001595275290000661
*在室温下将反应搅拌2h。
实例6：(游离碱)NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.68(6H,d),1.89(2H, p),2.16(6H,s),2.37(2H,t),3.51(3H,s),4.37(2H,t),5.36(1H,p),6.98(1H,dd), 7.93(1H,dd),8.14(1H,d),8.18(1H,dd),8.40(1H,d),8.66(1H,dd),8.88(1H,s)。 (甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.68(6H,d),2.07-2.25 (2H,m),2.33(3H,s),2.80(6H,s),3.15-3.24(2H,m),3.51(3H,s),4.42(2H,t), 5.35(1H,p),7.00(1H,dd),7.94(1H,dd),8.15(1H,d),8.23(1H,dd),8.40(1H,d), 8.68(1H,dd),8.89(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝420。
实例7：(游离碱)NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.61-1.77(10H,m), 1.93(2H,p),2.43-2.49(4H,m),2.53-2.59(2H,m),3.51(3H,s),4.38(2H,t), 5.29-5.43(1H,m),6.97(1H,dd),7.93(1H,dd),8.13(1H,d),8.18(1H,dd),8.40 (1H,d),8.65(1H,dd),8.88(1H,s)。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ1.68(6H,d),1.88(4H,s),2.11-2.23(2H,m),2.32(3H,s),3.08(2H, s),3.32(2H,s),3.51(3H,s),3.60(2H,s),4.44(2H,t),5.36(1H,p),7.01(1H,d), 7.94(1H,dd),8.15(1H,d),8.23(1H,dd),8.40(1H,d),8.68(1H,d),8.89(1H,s), 9.50(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝446。
中间体E1：8-(6-氟-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
Figure BDA0001595275290000662
将8-溴-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(4.57g，14.27mmol)、 (6-氟吡啶-3-基)硼酸(2.61g，18.55mmol)以及2M碳酸钾(22mL，44.00mmol) 悬浮于1,4-二噁烷(90mL)中。在惰性气氛下，将该混合物脱气然后添加二氯 [1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(0.465g，0.71mmol)，并且将该反应加热至80℃持续2h。允许将该混合物冷却，用EtOAc(200mL)稀释然后用水(50 mL)、盐水洗涤，并将有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法进行纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至5％MeOH，以得到物质，随后将该物质用二乙醚研磨以得到呈灰白色固体的所希望的物质 (4.46g，93％)。NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.66(6H,d),3.50(3H, s),5.36(1H,p),7.36(1H,dd),7.95(1H,dd),8.15(1H,d),8.39-8.52(2H,m),8.72 (1H,d),8.90(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝337。
中间体E2：8-溴-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
Figure BDA0001595275290000671
将N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(54.2mL，408.29mmol)添加至8-溴-1- 异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(25.00g，81.66mmol)在DMF(375mL) 中的溶液中。将该混合物加热至80℃持续3h，然后允许冷却至环境温度并搅拌16h。将沉淀通过过滤收集，用水(4x300mL)洗涤并在真空下在50℃下干燥以得到呈白色固体的所希望的物质(23.82g，91％)。NMR谱:1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ1.63(6H,d),3.49(3H,s),5.15-5.23(1H,m),7.75(1H,dd),7.99(1H,d),8.44(1H,d),8.91(1H,s)。
质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝320。
中间体E3：8-溴-1-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
Figure BDA0001595275290000681
在环境温度下，将三乙胺(45.3mL，332.06mmol)添加至在DMF(342mL) 中的6-溴-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酸(34.22g，110.69mmol)中。在环境温度下搅拌30分钟后，添加叠氮磷酸二苯酯(26.2mL，121.76mmol)并将所得的混合物在60℃下搅拌2h。将该反应混合物倾倒入水(1500mL)中；通过过滤收集沉淀，用水(2x 700mL)洗涤并在真空下在50℃下干燥，以得到呈米黄色固体的所希望的物质(29.6g，87％)，将其不进行进一步纯化而使用。NMR 谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.64(6H,d),5.06-5.21(1H,m),7.75(1H,d), 7.98(1H,d),8.43(1H,s),8.69(1H,s),11.57(1H,s)。
质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝306。
中间体E4：6-溴-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酸
Figure BDA0001595275290000682
将6-溴-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯(38.0g，112.69mmol)悬浮于甲醇(800mL)和水(200mL)中。添加10M氢氧化钠溶液(33.8mL，338.07mmol) 并将该混合物在环境温度下搅拌1h。添加THF(200mL)并将所得的混合物搅拌16h。添加水(400mL)并将有机物在减压下去除。将所得的水性溶液用2M HCl酸化至pH 4-5并通过过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥以得到呈白色固体的所希望的物质(34.7g，100％)。NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ1.33(6H,d),4.39(1H,s),7.78(1H,d),7.92(1H,dd),8.38(1H,d),8.88(1H,s)。
质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝309。
中间体E5：6-溴-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯
Figure BDA0001595275290000691
在0℃下，将丙-2-胺(11.00ml，128.02mmol)添加至6-溴-4-氯喹啉-3- 甲酸乙酯(36.61g，116.38mmol)和碳酸钾(32.2g，232.77mmol)在乙腈(250 mL)中的悬浮液中。将该混合物在54℃下在回流下搅拌3h。进一步添加碳酸钾(10.7g，77.6mmol)和丙-2-胺(3.6ml，42.7mmol)并且在48℃下再持续搅拌16h。将溶剂在真空中去除并且将所得的残余物在DCM(400mL)和水(500 mL)之间分配。将水层用DCM(2x 200mL)重新提取；将合并的有机层穿过相分离纸并在减压下浓缩，以得到呈米黄色固体的所希望的物质(38.6g， 98％)。
NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.40(6H,d),1.43(3H,t),4.32-4.37(1H, m),4.40(2H,q),7.72(1H,dd),7.81(1H,d),8.29(1H,d),8.95(1H,d),9.10(1H, s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝337。
中间体E6：6-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯
Figure BDA0001595275290000692
在环境温度下，在空气下，将DMF(0.119mL，1.54mmol)添加至在亚硫酰氯(800mL)中的6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(160 g，384.37mmol)中。将所得的混合物在75℃下搅拌16h然后将溶剂在减压下去除。将所得的混合物与甲苯共沸两次然后添加正-己烷(500mL)。将沉淀通过过滤收集，用正-己烷(200mL)洗涤并在真空下干燥，以得到呈棕色固体的所希望的物质(100g，83％)。NMR谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(3H, t),4.51(2H,q),7.95(1H,dd),8.11(1H,d),8.60(1H,d),9.24(1H,s)。质谱:m/z (ES+)[M+H]+＝314,316。
以更大规模，将6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(5765g，13.85mol)填充至装有亚硫酰氯(28.8L)的试管中。观察到从 20℃-26℃的放热。添加DMF(4.4mL)没有观察到放热，并将这批加热至75℃并搅拌17h。HPLC显示98.0％产物有1.3％起始物质剩余。将该反应在真空中浓缩并将残余物与甲苯(25L)共沸。然后将所得的固体在庚烷(18.5L)中浆液化2.5h，过滤并用庚烷(3x 4L)洗涤。将固体在真空下在35℃下干燥以给出4077g所希望的物质(93％粗产量)，通过HPLC(90％纯)，该物质除了约4％水解产物之外，还包含约5％的6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯。将该粗物质(4077g)返回至试管中并用亚硫酰氯(14.5L)和DMF(2.2 mL)重新处理。将该混合物加热至75℃持续40h。将亚硫酰氯在真空中去除并且将残余物与甲苯(10L)共沸。在20℃下，将该残余物在庚烷(18L)中浆液化持续约16h。将固体通过过滤收集，在氮下一次性过滤并用庚烷(3L)洗涤以产出2196g所希望的物质(NMR测定纯度为90％，HPLC纯度为99％)。将该批次的剩余物在空气下过滤并用庚烷(3L)洗涤以产出1905g所希望的物质 (NMR测定纯度为88％，HPLC纯度为99％)。将这些黄色固体合并用于进一步加工(4101g，3653g有活性，83％产率，HPLC纯度为99％)。
中间体E7：6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯
Figure BDA0001595275290000701
在环境温度下，经2分钟的时间段将DBU(102mL，679.62mmol)滴加至在丙酮(1.2L)中的2-(5-溴-2-氟苯甲酰基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙-2- 烯酸乙酯(296.5g，679.62mmol)中。将所得的溶液搅拌16h然后将固体通过过滤去除并用MTBE洗涤，以得到呈浅黄色的所希望的物质(180g，64％)。 NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30(3H,t),3.71(3H,s),4.25(2H,q), 5.60(2H,s),6.90-6.95(2H,m),7.12-7.25(2H,m),7.67(1H,d),7.80-7.90(1H, m),8.30(1H,d),8.92(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝418。
以更大规模，在15℃下，将2-(5-溴-2-氟苯甲酰基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙-2-烯酸乙酯(8434g，(7730g假定有活性)，17.71mol)填充至装有丙酮(23.2L)的试管中。经25分钟添加DBU(2.8L，18.72mol)，在添加中观察到放热从18-23℃。约25分钟后沉淀形成并且该批次持续放热，1h后达到37℃的最高值。将该反应在20℃下搅拌16.5h，在此时HPLC显示起始物质的消耗和 96.5％产物。将所得的沉淀通过过滤收集，用TBME(4x 3.4L)洗涤。然后将固体在真空下在40℃下干燥，以给出6033g呈白色固体的所希望的物质(经3个步骤81.6％产率，HPLC纯度为99.8％)。分析数据与针对先前批次获得的是一致的。
中间体E8：2-(5-溴-2-氟苯甲酰基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙-2-烯酸乙酯
Figure BDA0001595275290000711
在10℃下，经一个10分钟的时间段将(E)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(98g，685.00mmol)分批添加至在甲苯(800mL)中的5-溴-2-氟苯甲酰基氯化物(163 g，685mmol)和DIPEA(120mL，685.00mmol)中。将所得的溶液在70℃下搅拌16h然后允许冷却。经一个20分钟的时间段，在环境温度下，将(4-甲氧基苯基)甲胺(94g，685mmol)添加至该混合物中。将所得的溶液搅拌3h然后将该反应混合物用DCM(4L)稀释，并用水(3x 1L)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以给出呈棕色油状的所希望的物质(300g，100％)，将其不进行进一步纯化立刻使用于随后的反应中。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝436。
以更大规模，将5-溴-2-氟苯甲酰基氯化物(4318g，4205g有活性，17.71 mol)填充至试管中作为在甲苯(7.5L)中的溶液。添加DIPEA(3150mL，18.08 mol)，没有观察到放热。经30分钟分批添加乙基-3-(二甲基氨基)丙烯酸酯(2532 g，17.71mol)，维持批次温度<40℃。注意到经30分钟添加、从21℃-24℃放热，经1h中进一步缓慢升高至38℃。将该反应在20℃-30℃下搅拌16.5h。经30 min分批添加4-甲氧基苄胺(2439g，17.78mol)，维持批次温度<40℃。在添加中观察到25℃-30℃的放热，通过降低夹套温度15℃提供冷却。将该反应在 20℃-30℃下搅拌4h，这之后HPLC显示93.2％的所希望的物质。将批次分离用于后处理，将该混合物的每一半用DCM(28.6L)稀释并用水(3x 7.8L)洗涤。将有机物经MgSO4(约550g)干燥并过滤，用DCM(4L)洗涤。然后将合并的有机物浓缩以给出8444g呈油状的所希望的物质(8434g，106％产率， HPLC纯度为94.7％)。分析数据与针对先前批次获得的是一致的。
中间体E9：5-溴-2-氟苯甲酰基氯化物
Figure BDA0001595275290000721
在环境温度下，经1h的时间段将亚硫酰氯(75.0mL，1027.36mmol)滴加至在甲苯(1.2L)和DMF(12mL)中的5-溴-2-氟苯甲酸(150g，684.91mmoL) 中。将所得的混合物在70℃下搅拌16h然后允许将该混合物冷却并在真空中浓缩，以得到呈浅黄色油状的所希望的物质(160g，98％)，将其不进行进一步纯化而使用。NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26–7.31(1H,m),7.83 (1H,dd),8.02(1H,d)。
以更大规模，在20℃下，将3-溴-6-氟苯甲酸(3888g，17.75mol)填充至试管中随后填充甲苯(29.2L)。添加亚硫酰氯(1950ml，26.88mol)，随后添加DMF(310mL)，没有观察到放热。将该混合物加热至65℃-75℃(约45℃之上获得溶液)，没有观察到放热和轻微气体逸出。将该反应在此温度下搅拌 40h，此时HPLC分析显示87.6％产物，3.4％起始物质。将该反应在真空中浓缩并与甲苯(18L)共沸，以给出4328g所希望的物质(103％产率，HPLC纯度为87.3％)。
实例8
8-[6-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
Figure BDA0001595275290000731
在室温下，在惰性气氛下，将氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-二苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-二苯基)]钯(II)(24.55mg，0.03mmol)添加至在1,4-二噁烷(4mL)、水(1mL)中的8-溴-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(100 mg，0.31mmol)、2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶(149mg，0.47mmol)以及碳酸铯(204mg，0.62mmol)中。将所得的混合物在100℃下搅拌2h然后允许冷却，并将溶剂在减压下去除。将该粗产物通过制备型HPLC(XSelect CSH Prep C18OBD柱，5μ二氧化硅，19mm 直径，150mm长度)进行纯化，使用水(含有0.1％甲酸)和MeCN的极性递减混合物作为洗脱液，以得到呈白色固体的所希望的物质(30.0mg，21％)。NMR 谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.72(8H,dd),1.97(2H,p),2.50(2H,s),3.14 (4H,dd),3.51(3H,s),4.34(2H,t),5.36(1H,p),6.97(1H,d),7.94(1H,dd),8.10- 8.23(2H,m),8.40(1H,d),8.66(1H,d),8.89(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝ 432。
中间体F1：2-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2- 基)吡啶
Figure BDA0001595275290000741
在-78℃下，经一个10分钟的时间段将正-丁基锂(4.65mL，11.62mmol) 添加至在THF(50mL)中的2-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]-5-溴吡啶(2.1g， 7.74mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(2.161g，11.62mmol) 中并且将所得的溶液在-78℃下搅拌1h。将该反应用碳酸氢钠的饱和水性溶液 (10mL)淬灭并且将溶剂在真空中去除。将残余物溶解于DCM(100mL)中，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到呈白色固体的所希望的物质(2.00g， 81％)。
质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝319
中间体F2：2-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]-5-溴吡啶
Figure BDA0001595275290000742
在环境温度下，在惰性气氛下，将氰化钠(1.364g，56.82mmol)添加至在THF(20mL)中的3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-醇(2.62g，22.73mmol)中并且将该反应搅拌10分钟。添加5-溴-2-氟吡啶(2.0g，11.36mmol)并将所得的溶液搅拌1h，之后用水(20mL)淬灭并且用EtOAc(5x 50mL)萃取。将有机物合并，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈白色固体的所希望的物质(3.75g，122％)。NMR谱:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.80(2H,m),2.11 (2H,m),2.55(2H,t),3.18(4H,t),4.328(2H,t),6.64(1H,d),7.62(1H,dd),8.16 (1H,d)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝271。
实例9
8-[2-氟-6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉 -2-酮
Figure BDA0001595275290000751
将氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-二苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-二苯基)]钯(II)(45.6mg，0.06mmol)添加至在1,4-二噁烷(5mL)和水(2.5mL) 中的2-氟-6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶 (粗反应混合物，假定含有232mg，0.64mmol)、8-溴-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(186mg，0.58mmol)以及碳酸铯(567mg，1.74mmol) 中。将所得的混合物在80℃下搅拌三小时然后允许冷却。将该反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(25mL)洗涤两次，将有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发以得到粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法进行纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至4％2N甲醇氨，以得到呈灰白色固体的所希望的物质 (168mg，61％)。NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.37(2H,d),1.48 (4H,p),1.64(6H,d),1.88(2H,p),2.22-2.44(6H,m),3.49(3H,s),4.30(2H,t), 5.26(1H,h),6.93(1H,dd),7.80(1H,dd),8.12(1H,d),8.21(1H,dd),8.42(1H,s), 8.89(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝478。
以上物质还可以作为甲磺酸盐被分离，通过将该物质按以上所述制备并且经受以下反应条件。
将8-[2-氟-6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并 [4,5-c]喹啉-2-酮(162mg，0.34mmol)溶解于DCM(4mL)中，并用在DCM 中的1M甲磺酸(0.35mL，0.36mmol)处理然后将该混合物蒸发至干燥。将残余物用二乙醚研磨以得到呈白色固体的甲磺酸盐(184mg)。NMR谱:1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ1.22-1.98(12H,m),2.06-2.24(2H,m),2.31(3H,s), 2.90(2H,s),3.19(2H,s),3.50(5H,s),4.37(2H,t),5.25(1H,p),6.96(1H,d),7.80 (1H,d),8.13(1H,d),8.26(1H,dd),8.42(1H,s),8.90(1H,s)。质谱:m/z (ES+)[M+H]+＝478。
以类似的方式从8-溴-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或8-溴-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和适合的硼酸酯中制备以下化合物。
Figure BDA0001595275290000761
Figure BDA0001595275290000771
*将该反应在80℃下搅拌5h并通过快速柱色谱法和/或制备型HPLC进行纯化。
**将该反应在80℃下在二噁烷/水的5:1混合物中搅拌5h，并通过快速柱色谱法随后是制备型HPLC进行纯化。
***将该反应在80℃下在二噁烷/水的4:1混合物中搅拌2h，
****将该反应在80℃下搅拌4h
实例10：NMR谱:1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ1.77(6H,d),1.98-2.10(2H, m),2.34(6H,s),2.54-2.63(2H,m),3.61(3H,s),4.41(2H,t),5.36(1H,p),6.88 (1H,dd),7.87(1H,dt),8.08-8.21(2H,m),8.53(1H,s),8.83(1H,s)。质谱:m/z (ES+)[M+H]+＝438。
实例11：NMR谱:1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ1.74(6H,d),2.04(2H,ddt), 2.34(6H,s),2.54-2.63(2H,m),3.60(3H,s),4.42(2H,t),5.30(1H,p),6.88(1H, dd),7.84(1H,d),8.03(1H,ddd),8.42(1H,d),8.85(1H,s)。质谱:m/z (ES+)[M+H]+＝456。
实例12：NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.76(6H,d),2.12-2.30(4H,m), 2.31-2.35(2H,m),2.38-3.47(6H,m),3.62(3H,s),4.50(2H,t),5.32-5.41(1H,m), 6.92-6.95(1H,m),7.89(1H,d),8.15-8.20(2H,m),8.41(1H,s),8.85(1H,s)。质谱: m/z(ES+)[M+H]+＝464。
实例13：NMR谱:1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ1.74(6H,d),2.08-2.20(4H, m),2.24-2.36(2H,m),3.39-3.48(6H,m),3.61(3H,s),4.51(2H,t),5.30(1H,t), 6.93(1H,d),7.86(1H,d),8.08(1H,t),8.42(1H,d),8.87(1H,s)。质谱:m/z (ES+)[M+H]+＝482。
实例14：NMR谱:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(2H,d),1.51(5H,p),1.60 (6H,d),1.93(2H,q),2.43(6H,d),3.49(3H,s),4.32(2H,t),5.24(1H,q),6.96 (1H,dd),7.92(1H,d),8.07-8.22(2H,m),8.38(1H,d),8.93(1H,s)。质谱:m/z (ES+)[M+H]+＝496。
实例15：NMR谱:1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ1.64(6H,d),1.73(2H,t),1.96 (2H,p),2.46-2.51(2H,t),3.12(4H,t),3.50(3H,s),4.28(2H,t),5.28(1H,q),6.94 (1H,dd),7.76-7.86(1H,m),8.08-8.29(2H,m),8.43(1H,s),8.90(1H,s)。质谱: m/z(ES+)[M+H]+＝450
实例16：NMR谱:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.60(6H,d),1.70-1.81(2H, m),1.96-2.04(2H,m),2.55(2H,s),3.19(4H,dt),3.49(3H,s),4.30(2H,t),5.22 (1H,q),6.95(1H,dd),7.92(1H,d),8.08-8.17(1H,m),8.38(1H,d),8.93(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝468。
中间体G1：3-[[6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-2-吡啶基]氧基]-N,N-二甲基-丙-1-胺
Figure BDA0001595275290000781
在-78℃下，经一个20分钟的时间段，在惰性气氛下，将正-丁基锂(0.693 g，10.83mmol)在正-己烷(4.33mL)中的溶液添加至3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基) 氧基-N,N-二甲基丙-1-胺(2g，7.22mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二噁硼烷(2.014g，10.83mmol)在THF(20mL)中的搅拌混合物中。允许将所得的混合物加温至环境温度并搅拌2h。将该反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭并在真空中浓缩。将粗产物通过FCC进行纯化，洗脱梯度为在DCM中的 0至10％MeOH，以得到所希望的物质(2.50g，107％)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+ ＝325。
中间体G2：3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)氧基-N,N-二甲基丙-1-胺
Figure BDA0001595275290000791
在惰性气氛下，将(E)-二异丙基二氮烯-1,2-二甲酸酯(15.80g，78.13mmol) 滴加至冷却至0-5℃的DCM(150mL)中的3-(二甲基氨基)丙-1-醇(8.06g，78.13 mmol)、5-溴-6-氟吡啶-2-醇(10g，52.09mmol)以及三苯基膦(20.49g，78.13 mmol)中。将所得的溶液在环境温度下搅拌16h然后将溶剂在减压下去除。将残余物用EtOAc(50mL)稀释并将固体通过过滤去除并丢弃。将滤液用在二噁烷中的氯化氢酸化。将固体通过过滤收集然后溶解于Na2CO3的饱和水性溶液 (200mL)中，并且用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到所希望的物质(9.00g，62.3％)。 NMR谱:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.89-1.98(2H,m),2.26(6H,s),2.34(2H, t),4.30(2H,t),6.53(1H,d),7.74(1H,t)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝277。
中间体G3：5-溴-6-氟吡啶-2-醇
Figure BDA0001595275290000792
在0-5℃下，将亚硝酸钠(21.67g，314.13mmol)在水(150mL)中的溶液滴加至5-溴-6-氟吡啶-2-胺(50g，261.78mmol)和硫酸(1.2mL，22.51mmol) 在水(750mL)中的搅拌混合物中。在环境温度下将所得的悬浮液搅拌48h然后通过过滤收集沉淀，用水洗涤(200mL)并在真空下干燥，以得到呈浅黄色固体的所希望的物质(40.0g，80％)，将其不进行进一步纯化而使用。
NMR谱:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.55(1H,d),8.00(1H,t),11.71(1H, bs)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝192。
中间体G4：5-溴-6-氟吡啶-2-胺
Figure BDA0001595275290000801
经一个30分钟的时间段将NBS(50.0g，280.99mmol)缓慢添加至冷却至 10℃-20℃的MeCN(300mL)中的6-氟吡啶-2-胺(30g，267.61mmol)中。将所得的溶液在环境温度下搅拌60分钟然后将溶剂在减压下去除。将残余物用水稀释，通过过滤收集沉淀，用水洗涤(200mL)并在真空下干燥以得到呈白色固体的所希望的物质(50.0g，98％)，将其不进行进一步纯化而使用。NMR 谱:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.29(1H,d),6.57(2H,bs),7.65(1H,t)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝191。
中间体H1：2-氟-6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基) 吡啶
Figure BDA0001595275290000802
在环境温度下，在惰性气氛下，将PdCl2(dppf)(0,692g，0,95mmol)添加至在1,4-二噁烷(60mL)中的3-溴-2-氟-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶(3g， 9,46mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二噁硼烷)(3,60g，14,19 mmol)以及醋酸钾(1,856g，18,92mmol)中。将所得的混合物在80℃下搅拌 16h然后冷却并将溶剂在减压下去除。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法进行纯化，洗脱梯度为在石油醚中的0至100％EtOAc，以得到呈红色液体的所希望的物质(0.90g，26％)，将其不进行进一步纯化而使用。质谱:m/z(ES+)[M+H]+ ＝365。
以类似的方式从适合的溴化物中制备以下硼酸酯中间体。
Figure BDA0001595275290000811
*该物质不进行纯化而使用
**将该反应在100℃下搅拌16h并且将该物质不进行纯化而使用。
中间体I1：质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝337。
中间体J1：质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝351。
中间体H2：3-溴-2-氟-6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]吡啶
Figure BDA0001595275290000812
将(E)-二-叔-丁基二氮烯-1,2-二甲酸酯(7.20g，31.25mmol)添加至在DCM(50mL)中的3-(哌啶-1-基)丙-1-醇(4.48g，31.25mmol)、三苯基膦(8.20g， 31.25mmol)以及5-溴6-氟吡啶-2-醇(4.0g，20.83mmol)中。将所得的混合物在环境温度下搅拌18h然后将溶剂在减压下去除。将残余物用EtOAc(100 mL)研磨并过滤以去除固体。向该滤液中添加在二噁烷中的20mL HCl(气体) 溶液。将固体通过过滤收集。将该固体溶解于水(100mL)中，用Na2CO3的饱和水性溶液碱化并且用EtOAc(200mL)萃取。将有机层分离并用饱和盐水 (50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到呈黄色油状的所希望的物质(1.50g，22.70％)，将其不进行进一步纯化而使用。NMR谱:1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ1.46-1.51(6H,m),1.82-1.89(2H,m),2.30-2.51(6H,m), 4.21(2H,t),6.74(1H,d),8.07(1H,t)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝317。
以类似的方式从5-溴-6-氟吡啶-2-醇和适合的醇制备以下溴化物。
Figure BDA0001595275290000821
中间体I2：NMR谱:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.63-1.92(2H,m),2.08(2H, p),2.53(2H,t),3.20(4H,t),4.27(2H,t),6.53(1H,dd),7.61-7.81(1H,m)；质谱: m/z(ES+)[M+H]+＝291
中间体J2：质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝303。
实例17
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉 -2-酮
Figure BDA0001595275290000822
将氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-二苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-二苯基)]钯(II)(149mg，0.19mmol)添加至在1,4-二噁烷(5mL)和水(0.5mL) 中的N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1- 胺(680mg，2.22mmol)、8-溴-7-氟-1-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮 (600mg，1.85mmol)以及Cs2CO3(1508mg，4.63mmol)中。将所得的混合物在80℃下搅拌5h。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法进行纯化，洗脱梯度为在DCM中的10％至20％MeOH，将纯的级分合并并且蒸发至干燥。将产物进一步通过C18-快速色谱法进行纯化，洗脱梯度为在水中的5％至40％MeCN，以得到呈黄色固体的所希望的物质(260mg，33.2％)。NMR谱:1H NMR (300MHz,CDCl3)δ0.72(6H,d),2.00-2.15(2H,m),2.37(6H,s),2.61-2.66(2H,m), 4.42(2H,t),5.27-5.31(1H,m),6.94(1H,d),7.79(1H,d),8.02(1H,d),8.32(1H,d), 8.43(1H,s),8.65(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝424。
以类似的方式从8-溴-7-氟-1-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和2-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶制备以下化合物。
Figure BDA0001595275290000831
先前已经描述了8-溴-7-氟-1-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺和2-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶的制备。
代谢物A
7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-氧化哌啶-1-鎓-1-基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并 [4,5-c]喹啉-2-酮
Figure BDA0001595275290000832
通过添加2M盐酸将二元磷酸钾(1.74g，9.99mmol)在水(100mL)中的溶液的pH调节至pH 9。然后将该制备溶液的一部分(23mL)添加至含有7- 氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2- 酮(0.27g，0.565mmol)的试管中。将丙-2-醇(3.9mL)添加至将该反应试管中随后添加BVMPO-P1-D08(0.27g，0.000540mmol)、KRED-P1-H10(54mg， 0.0011mmol)以及β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸二钠盐(27mg，0.034291 mmol)。将该反应伴随剧烈搅拌(300rpm)加热至32℃过夜并且将压缩空气连续吹进试管顶部空间。进一步添加丙-2-醇(3.9mL)和水(约10mL)。将该反应混合物在30℃下搅拌，伴随再搅拌(300rpm)3天，然后用乙腈(40.5mL) 稀释，过滤并将滤液在减压下蒸发直至剩余体积是约25mL。添加氯化钠(约2 g)并将该混合物用丁-1-醇(2x 24.3mL)萃取。将萃取物合并，经Na2SO4干燥，并浓缩以给出棕色固体。将该粗物质通过二氧化硅色谱法进行纯化，用 DCM/MeOH/cNH3(125:10:1)的混合物洗脱，以得到呈灰白色固体的所希望的物质(0.040g，14％)。NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.2-1.31 (1H,m),1.44(2H,d),1.56(1H,d),1.63(6H,d),2.04-2.17(2H,m),2.25-2.33 (2H,m),2.91(2H,d),3.10(2H,td),3.19-3.26(2H,m),3.49(3H,s),4.44(2H,t), 5.27(1H,p),6.98(1H,dd),7.91(1H,d),8.05(1H,dt),8.31(1H,d),8.50(1H,s), 8.90(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝494。
生物学测定
以下测定用于测量本发明的这些化合物的效果：a)ATM细胞效价测定； b)PI3K细胞效价测定；c)mTOR细胞效价测定；d)ATR细胞效价测定。在测定的描述中，通常：
i.使用以下缩写：4NQO＝4-硝基喹啉N-氧化物；Ab＝抗体；BSA＝牛血清白蛋白；CO2＝二氧化碳；DMEM＝杜氏改良的伊格尔氏培养基；DMSO＝二甲基亚砜；EDTA＝乙二胺四乙酸；EGTA＝乙二醇四乙酸；ELISA＝酶联免疫吸附测定；EMEM＝伊格尔氏极限必需培养基；FBS＝胎牛血清；h＝小时；HRP＝辣根过氧化物酶；i.p.＝腹膜内的；PBS＝磷酸盐缓冲盐水；PBST ＝磷酸盐缓冲盐水/吐温；TRIS＝三(羟基甲基)氨基甲烷；MTS试剂：[3-(4,5- 二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四氮唑，内盐，以及电子偶联剂(吩嗪硫酸甲酯)PMS；s.c.＝皮下。
ii.使用Genedata智能拟合模型计算IC50值。该IC50值是抑制50％生物学活性的测试化合物的浓度。
测定a)：ATM细胞效价
基本原理：
细胞辐照诱导DNA双链断裂和丝氨酸1981的快速分子间自磷酸化，这导致二聚体解离并引发细胞ATM激酶活性。在辐照剂量低至0.5Gy后，细胞中的大多数ATM分子在此位点上快速磷酸化，并且磷酸特异性抗体的结合是在细胞中引入只有少数DNA双链断裂后可检测的。
pATM测定的基本原理是识别细胞中ATM的抑制剂。先于X射线辐照，将 HT29细胞用测试化合物孵育1hr。1h后，将这些细胞固定并用pATM(丝氨酸 1981)染色。在测定扫描成像平台上读取荧光。
方法细节：
以3500个细胞/孔的密度，将HT29细胞(ECACC#85061109)播种进在包含1％L谷氨酰胺和10％FBS的40μl EMEM培养基中的384孔测定板(Costar #3712)中，并允许其附着过夜。次日早晨通过声学分配将于100％DMSO中的具有化学式(I)的化合物添加到测定板中。在37℃下和5％CO2下孵育1h后，使用相当于约600cGy的X-RAD 320仪器(PXi)对这些板(多至一次6个)进行辐照。将这些板返回孵育箱中再孵育1h。然后将这些细胞通过添加20μl的在 PBS溶液中的3.7％甲醛进行固定，并在室温下孵育20分钟，之后使用Biotek EL405洗板机用50μl/孔PBS洗涤。然后添加20μl的在PBS中的0.1％Triton X100，并在室温下孵育20分钟以渗透细胞。然后将这些板使用Biotek EL405洗板机用50μl/孔PBS洗涤一次。
将磷酸-ATM丝氨酸1981抗体(Millipore#MAB3806)用包含0.05％聚山梨醇酯/吐温和3％BSA的PBS稀释10000倍，并取20μl添加至每孔中并在室温下孵育过夜。第二天早晨，将这些板使用Biotek EL405洗板机用50μl/孔PBS洗涤三次，并且然后在含有0.05％聚山梨醇酯/吐温和3％BSA的PBS中，添加20μl的继发性Ab溶液，该继发性Ab溶液包含500倍稀释的Alexa
Figure BDA0001595275290000861
488山羊抗兔IgG (生命科技公司(Life Technologies)，A11001)和0.002mg/ml Hoeschst染料(生命科技公司#H-3570)。在室温下孵育1h后，将这些板使用Biotek EL405洗板机用50μl/孔PBS洗涤三次，并将这些板密封并保存在4℃下的PBS中直至读数。使用ArrayScan VTI仪器，使用具有10×物镜的XF53滤光器来读取板。使用双激光设置来分析细胞核的Hoeschst(405nM)染色和二级抗体的pSer1981(488nM) 染色。
测定b)：ATR细胞效价
基本原理：
ATR是PI 3-激酶-相关的激酶，其响应于DNA损伤或复制阻滞磷酸化丝氨酸或苏氨酸残基上的多个底物。Chk1(ATR的下游蛋白激酶)在DNA损伤检查点控制中起重要作用。Chk1的激活涉及丝氨酸317和Ser345的磷酸化(后者视为通过ATR磷酸化/激活的优先目标)。这是基于细胞的分析，用于通过在用具有化学式(I)的化合物和UV模拟剂4NQO(西格玛#N8141)处理之后测量HT29 细胞中Chk1(Ser 345)的磷酸化减少，来测量ATR激酶的抑制。
方法细节：
以6000个细胞/孔的密度，将HT29细胞(ECACC#85061109)播种进在包含1％L谷氨酰胺和10％FBS的40μl EMEM培养基中的384孔测定板(Costar #3712)中，并允许其附着过夜。次日早晨通过声学分配将于100％DMSO中的具有化学式(I)的化合物添加到测定板中。在37℃下和5％CO2下孵育1h后，通过声学分配将在100％DMSO中的40nl的3mM 4NQO添加至全部孔中，除了未用4NQO处理以产生空反应对照的最小对照孔。将这些板返回孵育箱中再孵育1h。然后添加20μl的在PBS溶液中的3.7％甲醛，并在室温下孵育20min。然后添加20μl的在PBS中的0.1％Triton X100，并在室温下孵育10分钟以渗透细胞。然后将这些板使用Biotek EL405洗板机用50μl/孔PBS洗涤一次。
在包含0.05％聚山梨醇酯/Tween的PBS中将磷酸化Chk1Ser 345抗体(细胞信号传导技术(Cell Signalling Technology)#2348)稀释150倍且向每一孔中添加15μl并在室温下孵育过夜。次日早晨使用伯腾EL405洗板机，每孔用50μl PBS洗涤板三次，且接着添加20μl于PBST中的二级抗体溶液(包含500倍稀释的Alexa Fluor 488山羊抗兔IgG(分子探针#A-11008)和0.002mg/ml Hoeschst 染料(分子探针#H-3570))。在室温下孵育2小时后，使用伯腾EL405洗板机，每孔用50μl PBS洗涤板三次，且接着用黑色板密封物对板进行密封直到读取。使用ArrayScan VTI仪器，使用具有10×物镜的XF53滤光器来读取板。使用双激光设置来分析细胞核的Hoeschst(405nM)染色和二级抗体的pChk1(488nM) 染色。
测定c)：PI3K细胞效价
基本原理：
这一分析用于测量细胞中的PI3K-α抑制。PDK1被鉴定为蛋白激酶B (Akt1)的上游激活环激酶，其对PKB的激活是必需的。脂质激酶磷酸肌醇3 激酶(PI3K)的激活对于通过PDK1激活PKB是至关重要的。
受体酪氨酸激酶配体刺激后，PI3K被激活，它将PIP2转换为PIP3，PIP3 由PDK1的PH结构域结合，这导致PDK1向细胞膜募集，在此处在激活环中的 Thr308处磷酸化AKT。
该基于细胞的作用方式测定的目的是识别抑制PDK活性或通过抑制PI3K 活性而导致PDK1向细胞膜募集的化合物。用这些化合物处理2h后BT474c细胞中磷酸-Akt(T308)的磷酸化是PDK1的直接度量并且是PI3K活性的间接度量。方法细节：
将BT474细胞(人类乳腺管癌，ATCC HTB-20)以每孔5600个细胞的密度接种于黑色384孔板(科斯塔(Costar)，#3712)中包含10％FBS和1％谷氨酰胺的DMEM中并且使其粘附过夜。
次日早晨通过声学分配将于100％DMSO中化合物的添加到测定板中。在 37℃和5％CO2下孵育2小时之后，抽吸培养基并且用包含25mM Tris、3mM EDTA、3mM EGTA、50mM氟化钠、2mM原钒酸钠、0.27M蔗糖、10mMβ- 甘油磷酸盐、5mM焦磷酸钠、0.5％Triton X-100以及康普利特(complete)蛋白酶抑制剂混合片剂(罗氏(Roche)#04693116001，每50ml溶解缓冲液使用1 片)的缓冲液溶解这些细胞。
20分钟后，将细胞溶解物转移到已预涂布于PBS缓冲液中的抗所有AKT 抗体的ELISA板(葛莱娜(Greiner)#781077)中，并且用于包含0.05％Tween 20的PBS中的1％BSA阻断非特异性结合。在4℃下将板孵育过夜。次日用包含 0.05％Tween 20的PBS缓冲液洗涤这些板并且再与小鼠单克隆抗磷酸化AKT T308一起孵育2小时。再次如上洗涤板，随后添加马抗小鼠HRP结合的二级抗体。在室温下孵育2小时后，洗涤板并且向每一孔中添加QuantaBlu底物工作溶液(赛默科技公司(Thermo Scientific)#15169，根据供应商说明书制备)。60分钟后通过向孔中添加停止溶液使已发展的荧光产物停止。使用帝肯(Tecan) Safire读板仪分别使用325nm激发波长和420nm发射波长读取板。除非有所说明，否则在这一ELISA分析中使用来自细胞信号传导(Cell Signalling)(#7144) 的Path Scan磷酸化AKT(Thr308)夹心ELISA试剂盒中所含的试剂。
测定d)：mTOR细胞效价
基本原理：
该测定用于测量细胞中的mTOR抑制。使用Acumen Explorer，磷酸-AKT 的基于细胞的作用机制测定的目的是识别PI3Kα或mTOR-Rictor(mTOR的雷帕霉素不敏感伴侣)的抑制剂。这是通过用化合物处理后MDA-MB-468细胞中的 Ser473处的Akt蛋白质(AKT位于信号转导通路中PI3Kα的下游)的磷酸化中的任何降低测定的。
方法细节：
将MDA-MB-468细胞(人类乳腺癌#ATCC HTB 132)以每孔1500个细胞接种于葛莱娜384孔黑色平底板中的包含10％FBS和1％谷氨酰胺的40μlDMEM中。将这些细胞板在37℃孵育箱中孵育18h，之后使用声学分配给药在 100％DMSO中的具有化学式(I)的化合物。在12点浓度范围中将化合物给予到随机板图中。通过给药100％DMSO(最大信号)或添加完全消除pAKT信号 (最小对照)的参比化合物(PI3K-β抑制剂)而生成对照孔。然后通过两个测定方案A或B中的一种测试这些化合物：
方案A：
在37℃下将板孵育2小时，接着通过添加10μl 3.7％甲醛溶液固定细胞。30 分钟后，使用帝肯PW384洗板机用PBS洗涤这些板。μ阻断各孔并且通过添加 40μl包含0.5％Tween20和1％MarvelTM(经干燥的奶粉)的PBS渗透细胞且使细胞在室温下孵育60分钟。μ用包含0.5％(v/v)Tween20的PBS洗涤板且添加于相同PBS-Tween+1％MarvelTM中的20μl兔抗磷酸化AKT Ser473(细胞信号传导技术(Cell Signalling Technologies)，#3787)并在4℃下孵育过夜。
使用帝肯PW384，用PBS+0.05％Tween 20将板洗涤3次。向每一孔中添加于PBS+0.05％包含1％MarvelTM的Tween20中稀释的20μl二级抗体Alexa Fluor 488抗兔(分子探针(Molecular Probes)，#A11008)且在室温下孵育1小时。如之前般将板洗涤三次，接着向每一孔中添加20μl PBS且用黑色板密封物对板进行密封。
在用488nm激光激发之后，尽可能快地在Acumen读板仪上读取这些板，测量绿色荧光。使用这一系统产生IC50值且通过对照孔测定板的质量。每次均操作参考化合物以监测分析性能。
方案B：
然后将这些细胞板在37℃下孵育2h，之后通过添加在PBS/A(1.2％最终浓度)中的20μl 3.7％甲醛进行固定，随后是30分钟室温孵育，并且然后使用 BioTek Elx406洗板机用150μl PBS/A洗涤2x。使细胞渗透化并且将细胞在室温下用20μl的测定缓冲液(在PBS/A中的0.1％Triton X-100+1％BSA)阻断1h，并且然后用50μl PBS/A洗涤1x。将初始的磷-AKT(丝氨酸473)D9E
Figure BDA0001595275290000901
兔单克隆抗体(#4060，细胞信号传导科技公司(Cell SignalingTechnology))以1:200 稀释于测定缓冲液中，每孔添加20μl，并将这些板在4℃下孵育过夜。将细胞板用200μl PBS/T洗涤3x，然后向每孔中添加20μl的于Alexa
Figure BDA0001595275290000902
488山羊抗兔IgG二级抗体(#A11008，分子探针公司，生命科技公司)的测定缓冲液中的 1:750稀释液，以及Hoechst 33342的1:5000稀释液。在室温下孵育1h后，将板用200μl PBS/T洗涤3x，并将40μl PBS w/o Ca、Mg以及Na Bicarb(Gibco #14190-094)添加至每孔中。
将染色的细胞板用黑色密封件覆盖，并且然后在细胞透视成像平台(CellInsight imaging platform)(赛默科技公司)上用10x物镜读数。使用主要通道 (Hoechst蓝色荧光405nM，BGRFR_386_23)自动对焦并计数事件数目(这提供了关于所测试的化合物的细胞毒性的信息)。第二通道(绿色488nM， BGRFR_485_20)测量pAKT染色。分析数据并且使用Genedata
Figure BDA0001595275290000912
软件计算IC50。
表2示出在测试a)、b)、c)、以及d)中测试这些实例的结果。这些结果可以是若干次测试的几何平均值。
表2：在测定a)-d)中针对实例1-18的效价数据
Figure BDA0001595275290000911
§使用测定d)方案A得到的结果
*使用测定d)方案B得到的结果
表3示出在测试a)、b)、c)、以及d)中针对CN 102399218 A和CN 102372711 A的某些化合物的比较性数据。这些结果可以是若干次测试的几何平均值。
表3：在测定a)-d)中针对CN 102399218 A和CN 102372711 A的某些化合物的效价数据
Figure BDA0001595275290000921
表4示出在测试a)、b)、c)、以及d)中测试代谢物A的结果。这些结果可以是若干次测试的几何平均值。
表4：在测定a)-d)中针对代谢物A的效价数据
Figure BDA0001595275290000922
*使用测定d)方案B得到的结果

Claims (18)

1.一种式(I)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2都是甲基；或R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环或哌啶基环；
R3是氢或氟；
R4是氢或甲基；并且
R5是氢或氟。
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环或哌啶基环。
3.如权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氢。
4.如权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是甲基。
5.如权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是氟。
6.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是甲基；
R2是甲基；或R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环或哌啶基环；
R3是氢或氟；
R4是甲基；并且
R5是氢或氟。
7.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[6-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-异丙基-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[6-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[2-氟-6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[2-氟-6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
7-氟-8-[2-氟-6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
7-氟-8-[2-氟-6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[6-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[6-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；以及
7-氟-1-异丙基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
8.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述化合物是7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其药学上可接受的盐。
9.7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
10.7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的药学上可接受的盐。
11.如权利要求9所述的化合物，其为晶体形式，它的X射线粉末衍射图在2-θ = 3.7°、11.3°、13.1°、14.8°、18.0°、18.4°、19.4°、21.0°、22.3°以及23.2°加或减0.2° 2-θ处具有特异峰。
12.如权利要求9所述的化合物，其为晶体形式，它的X射线粉末衍射图在2-θ = 3.4°、11.7°、13.1°、13.5°、17.5°、18.1°、19.0°、22.7°、23.4°以及24.0°加或减0.2° 2-θ处具有特异峰。
13.一种药物组合物，包含如权利要求1至12中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
14.如权利要求1至12中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物与放射疗法同时地、分别地或顺序地施用。
16.如权利要求14所述的用途，其中所述包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物与至少一种另外的抗肿瘤物质同时地、分别地或顺序地施用，所述抗肿瘤物质选自阿霉素、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑以及博来霉素。
17.如权利要求14所述的用途，其中所述包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物与至少一种另外的抗肿瘤物质组合施用，所述抗肿瘤物质选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、阿霉素、吡柔比星、伊立替康、托泊替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素、奥拉帕尼、MEDI4736、AZD1775以及AZD6738。
18.如权利要求14至17中任一项所述的用途，其中所述癌症选自结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌。
CN201680052951.0A 2015-09-17 2016-09-15 8-[6-[3-(氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-异丙基-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮衍生物 Active CN108137576B (zh)

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