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TW201307302A - 作為ｃｒｔｈ２受體調節劑之喹□啉及氮雜喹□啉 - Google Patents

作為ｃｒｔｈ２受體調節劑之喹□啉及氮雜喹□啉 Download PDF

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TW201307302A
TW201307302A TW100147844A TW100147844A TW201307302A TW 201307302 A TW201307302 A TW 201307302A TW 100147844 A TW100147844 A TW 100147844A TW 100147844 A TW100147844 A TW 100147844A TW 201307302 A TW201307302 A TW 201307302A
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TW
Taiwan
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phenyl
group
carbonyl
quinoline
alkyl
Prior art date
Application number
TW100147844A
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English (en)
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Christopher W Boyce
Sylvia Joanna Degrado
Xiao Chen
Jun Qin
Robert D Mazzola Jr
Younong Yu
Kevin D Mccormick
Anandan Palani
Dong Xiao
Robert George Aslanian
Jie Wu
Ashwin Umesh Rao
Phieng Siliphaivanh
Joey Lee Methot
hong-jun Zhang
Elizabeth Helen Kelley
William Colby Brown
Qin Jiang
Jolicia Polivina Gauuan
Andrew J Leyhane
Purakkattle Johny Biju
Pawan K Dhondi
Li Dong
Salem Fevrier
Xian-Hai Huang
Henry M Vaccaro
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Schering Corp
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Publication date
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Abstract

本發明提供式(I)之某些喹□啉及氮雜喹□啉，□及其醫藥學上可接受之鹽，其中J1、J2、R1、R2、R3、R22、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y、b、n、及q如本文中所定義。本發明亦提供包含此等化合物之醫藥組合物，及使用此等化合物治療與CRTH2功能之失控或不當刺激相關之疾病或病狀的方法。

Description

作為CRTH 2 受體調節劑之喹 啉及氮雜喹 啉
本發明係關於式(I)之某些喹啉及氮雜喹啉(本文中亦稱為「式(I)化合物」)、包含此等化合物之組合物、及使用此等化合物治療發炎疾病或其他由2型T輔助細胞(CRTH2)上所表現之化學趨向性受體同源分子介導之病症的方法。
前列腺素D2(PGD2)屬於細胞為回應刺激(諸如局部組織損傷或激素刺激)或經細胞活化路徑而合成的一類化學介體。細胞藉由該路徑中之環加氧酶及其他特定合成酶自二十碳四烯酸合成PGD2。
一旦刺激，肥大細胞釋放大量PGD2且此釋放在呼吸道疾病(諸如哮喘及充血)之病源學中起主要作用。PGD2藉由與兩種G蛋白偶聯受體(其為D-類前列腺素(DP)受體及CRTH2受體)中之任一者結合而達成此作用。TH-2細胞、嗜伊紅血球及嗜鹼性血球表現CRTH2受體，其介導PGD2之化學趨向效應。
科學研究證明PGD2在過敏性發炎反應中的明確作用。大量PGD2被發現於哮喘患者之支氣管肺泡灌洗液中。在過敏性動物模型中，吸入PGD2增強嗜伊紅血球性及淋巴細胞性氣管發炎。研究CRTH2基因剔除小鼠所獲得的證據顯示，PGD2藉由結合至CRTH2受體而達成此增強。因此，預期CRTH2受體拮抗劑可降低由PGD2引起的過敏性發炎反應，且此等化合物將適用於治療或預防過敏性/免疫病症。
選用於治療慢性發炎氣管疾病(諸如哮喘或COPD)之當前藥物為合成的糖皮質激素；當前指定用於治療此等病症之此等化合物之實例包括氟替卡松(fluticasone)及莫米松(mometasone)。此類化合物治療患者之難點在於此等化合物具有許多全身性副作用；此等副作用包括腎上腺抑制、骨骼代謝改變及兒童生長抑制。此等副作用限制了可每日投與患者的劑量。雖然存在可抑制支氣管收縮的非類固醇類治療劑(CysLT1拮抗劑)，但與糖皮質激素相比，此類化合物在達成減輕發炎及改善肺功能之終點上的功效有限。因此，合併吸入性糖皮質激素之功效而無副作用的治療劑將為有利的。
在一態樣中，本發明提供式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中J1及J2獨立地為C(H)、C(R1)、C(R22)或N，其中以下限制條件適用：(i)　J1及J2中不超過一者為N，(ii)　J1及J2中不超過一者為C(R22)；及(iii)　在所說明之含有J1及J2的環上，僅有一個R1取代；R1係選自由以下組成之群：(i)　-C(O)-N(R6a)(R6b)，(ii)　-S(O)2-N(R6a)(R6b)，(iii)　-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c)，(iv)　-N(H)-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c)，(v)　-C(O)-O-C(R7a)(R7b)(R7c)，及(vi)　-N(H)-S(O)2-C(R7a)(R7b)(R7c)；R6a及R6b獨立地為：a. H，b. C1-C6烷基，c. C3-C6烯基，d. C3-C6炔基，e. -O-(C1-C3烷基)，f. -Q-RAH，其中RAH為苯基或含有1至2個獨立選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至6員雜芳基，且其中RAH未經取代或經1至5個R8部分取代，R8部分獨立地選自由鹵基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、羥基、苯基及-CN組成之群；Q係選自由以下組成之群：(a)　一鍵；(b)　C1-C6伸烷基，其中該C1-C6伸烷基未經取代或經1至2個氟、C1-C3烷基、C1-C3羥基烷基或C1-C3氟烷基取代；及(c)　，其中t為1、2、3或4；g. -Q-RHC，其中RHC為(i)　含有1個選自由N、O、S、S(O)及S(O)2組成之群之雜原子的5員至7員雜環基，其中RHC之該雜環基視情況稠合至苯、吡啶基環；或(ii)　C3-C7環烷基，其中RHC之該環烷基視情況稠合至苯或吡啶基環；且其中RHC未經取代或經1至5個R12部分取代，R12部分係獨立選自由鹵基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、羥基、-CN及-S(O)2-(C1-C3烷基)組成之群，或其中若兩個R12部分在同一碳原子上偕取代，則該兩個偕取代之R12部分與其所連接之碳原子一起形成-C(O)-；h.或R6a及R6b與其所連接之N原子一起形成R6H，其中R6H獨立地選自由以下組成之群：(i)　4員至9員雜環基，視情況含有另一氮原子，其中R6H之該雜環基視情況稠合至苯基、C3-C6環烷基或含有1至3個N原子之5員雜芳基；(ii)　4員至7員雜環烯基，視情況含有另一氮原子，其中R6H之該雜環烯基視情況稠合至苯基；及(iii)　6員至8員氮雜或二氮雜雙環雜環烷基環；其中R6H未經取代或經1至5個R9部分取代，其中各R9部分獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3氟烷基、氟、羥基、-CN、-(C1-C3伸烷基)-(C1-C3烷氧基)，或R9為-Z-RCY，其中Z為(i)　一鍵，(ii)　-C(O)-，(iii)　-C(=N-OH)-，(iv)　-S(O)2-，(v)　C1-C3伸烷基，其中Z之該C1-C3伸烷基視情況經1至2個氟或C1-C3烷基取代，(vi)　-O-，(vii)　-O-(C1-C3伸烷基)-，或(viii)　-C(O)-O-CH2-RCY係選自由以下組成之群：(i)　苯基(ii)　5員至10員單環或雙環雜芳基，含有1至3個獨立選自由N、O及S組成之群的雜原子；或(iii)　含有1至2個N原子或1個O原子的5員至6員雜環基，其中RCY之該雜環基視情況稠合至苯基；其中RCY未經取代或經1至4個R10部分取代；各R10部分獨立地為C1-C3烷基、鹵基、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷基、-(C1-C3伸烷基)-(C1-C3烷氧基)、-S(O)2-(C1-C3烷基)、-C(O)-(C1-C3烷基)、-CN、吡啶基或環丙基，或其中若兩個R10部分在共同碳原子上偕取代，則其與其所取代之碳原子一起形成-C(O)-；或視情況，當兩個R9部分在R6H之共同環碳上偕取代時，該兩個R9部分與其所取代之環碳一起形成RYC，其中RYC為(i)　4員至7員環烷基，其中RYC之該環烷基視情況稠合至苯基或吡啶基；或(ii)　含有1至2個N原子或1個O原子的4員至7員雜環基，其中RYC之該雜環基視情況稠合至苯基；其中RYC未經取代或經1至4個R11部分取代；各R11部分獨立地為C1-C3烷基、鹵基、羥基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3伸烷基)-(C1-C3烷氧基)、-S(O)2-(C1-C3烷基)、-C(O)-(C1-C3烷基)、苯基或吡啶基，或其中若兩個R11部分在共同碳原子上偕取代，則其與其所取代之碳原子一起形成-C(O)-；R7a及R7b獨立地為a) H，b) C1-C6烷基，c) R7a及R7b與其所取代之碳原子一起形成RPC，其中RPC為(i)　C3-C7環烷基，或(ii)　苯基，其中RPC之該苯基未經取代或經1至5個獨立選自由鹵基、三氟甲基及三氟甲氧基組成之群的部分取代；R7c為a) H，或b)不存在，當R7a及R7b與其所取代之碳原子一起形成苯基時；R22為鹵基、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基；b為0或1；X為一鍵、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或N(H)；Y係選自由以下組成之群(i)一鍵，(ii)，(iii)，(iv)-O-，(v)-S-，(vi)-S(O)-，及(vii)-S(O)2-；其中a為0、1、2或3；r為0、1或2；s為0、1或2；R4在每次出現時獨立地為鹵基、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為H、氟、羥基、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6烷氧基；R2係選自由以下組成之群：(i)　苯基；(ii)　含有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至6員雜芳基；(iii)　含有1至2個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至6員雜環烯基；及(iv)　含有1至2個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至6員雜環基；其中R2未經取代或經1至5個R5基團取代，R5基團獨立地選自由鹵基、C1-C3氟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CN、-OCF3、-C(O)-(C1-C3烷基)及-S(O)2-(C1-C3烷基)組成之群；R3為-C(O)OH、或-N(H)-SO2-Re，其中Re為C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6烷氧基及苯基；n為1、2、3、4或5；及q為0、1或2。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自由以下組成之群：(i)　-C(O)-N(R6a)(R6b)，(ii)　-S(O)2-N(R6a)(R6b)，(iii)　-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c)，(iv)　-N(H)-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c)，(v)　-C(O)-O-C(R7a)(R7b)(R7c)，及(vi)　-N(H)-S(O)2-C(R7a)(R7b)(R7c)；R6a及R6b獨立地為：a. H，b. C1-C6烷基，c. C3-C6烯基，d. C3-C6炔基，e. -O-(C1-C3烷基)，f. -Q-RAH，其中RAH為苯基或含有1至2個獨立選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至6員雜芳基，且其中RAH未經取代或經1至5個R8部分取代，R8部分獨立地選自由鹵基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、羥基、苯基及-CN組成之群；Q係選自由以下組成之群：(a)　一鍵；(b)　C1-C6伸烷基，其中該C1-C6伸烷基未經取代或經1至2個氟、C1-C3烷基、C1-C3羥基烷基或C1-C3氟烷基取代；及(c)　，其中t為1、2、3或4；g. -Q-RHC，其中RHC為(i)　含有1個選自由N及O組成之群之雜原子的5員至6員雜環基，其中RHC之該雜環基視情況稠合至苯環；或(ii)　C5-C7環烷基，其中RHC之該環烷基視情況稠合至苯環；且其中RHC未經取代或經1至5個R12部分取代，R12部分係獨立選自由鹵基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、羥基及-CN組成之群，或其中若兩個R12部分在同一碳原子上偕取代，則該兩個偕取代之R12部分與其所連接之碳原子一起形成-C(O)-；h.或R6a及R6b與其所連接之N原子一起形成R6H，其中R6H獨立地選自由以下組成之群：(i)　4員至7員雜環基，視情況含有另一氮原子，其中R6H之該雜環基視情況稠合至苯基；及(ii)　4員至7員雜環烯基，視情況含有另一氮原子，其中R6H之該雜環烯基視情況稠合至苯基；其中R6H未經取代或經1至5個R9部分取代，其中各R9部分獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、羥基、-CN、-(C1-C3伸烷基)-(C1-C3烷氧基)，或R9為-Z-RCY，其中Z為(i)　一鍵，(ii)　-C(O)-，(iii)　-C(=N-OH)-，(iv)　-S(O)2-，或(v)　C1-C3伸烷基，其中Z之該C1-C3伸烷基視情況經1至2個氟或C1-C3烷基取代；RCY係選自由以下組成之群：(i)　苯基(ii)　5員至10員單環或雙環雜芳基，含有1至3個獨立選自由N、O及S組成之群的雜原子；或(iii)　含有1至2個N原子或1個O原子的5員至6員雜環基，其中RCY之該雜環基視情況稠合至苯基；其中RCY未經取代或經1至4個R10部分取代；各R10部分獨立地為C1-C3烷基、鹵基、羥基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3伸烷基)-(C1-C3烷氧基)、-S(O)2-(C1-C3烷基)、-C(O)-(C1-C3烷基)、-CN或吡啶基，或其中若兩個R10部分在共同碳原子上偕取代，則其與其所取代之碳原子一起形成-C(O)-；或視情況，當兩個R9部分在R6H之共同環碳上偕取代時，該兩個R9部分與其所取代之環碳一起形成RYC，其中RYC為(i)　4員至7員環烷基，其中RYC之該環烷基視情況稠合至苯基；或(ii)　含有1至2個N原子或1個O原子的4員至7員雜環基，其中RYC之該雜環基視情況稠合至苯基；其中RYC未經取代或經1至4個R11部分取代；各R11部分獨立地為C1-C3烷基、鹵基、羥基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3伸烷基)-(C1-C3烷氧基)、-S(O)2-(C1-C3烷基)、-C(O)-(C1-C3烷基)、苯基或吡啶基，或其中若兩個R11部分在共同碳原子上偕取代，則其與其所取代之碳原子一起形成-C(O)-；R7a及R7b獨立地為a)　H，b)　C1-C6烷基，c)　R7a及R7b與其所取代之碳原子一起形成RPC，其中RPC為(i)　C3-C7環烷基，或(ii)　苯基，其中RPC之該苯基未經取代或經1至5個獨立選自由鹵基、三氟甲基及三氟甲氧基組成之群的部分取代；R7c為a)　H，或b)　不存在，當R7a及R7b與其所取代之碳原子一起形成苯基時；及J1、J2、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、R2、R3、R22、b、n及q係如技術方案1中所說明。
 定義
本文所用術語具有其一般含義且此等術語之含義在其每次出現時為獨立的。儘管如此且除非另有說明，否則以下定義適用於說明書及申請專利範圍之通篇。化學名稱、通用名稱及化學結構可互換地用於描述相同結構。若提及化合物時使用化學結構與化學名稱，且該結構與該名稱之間存在分歧，則以結構為準。不論術語是否單獨使用或與其他術語組合使用，除非另有說明，否則此等定義均適用。因此，「烷基」定義適用於「烷基」以及「羥基烷基」、「氟烷基」、「-O-烷基」等之「烷基」部分。
如本文所用，且在本發明通篇中，除非另有說明，否則應瞭解以下術語具有以下含義：
「患者」為人類或非人類哺乳動物。在一個實施例中，患者為人類。在另一實施例中，患者為黑猩猩。
如本文所用之術語「治療有效量」係指式(I)化合物及/或另一種治療劑或其組合物當投與罹患疼痛或發炎疾病或病症之患者時有效產生所要治療性、改善性、抑制性或預防性作用的量。在本發明之組合療法中，治療有效量可指每種個別藥劑，或整體之組合，其中所有藥劑之投與量合起來為有效的，但其中該組合之組分藥劑可不以有效量個別地存在。
如本文針對疼痛或發炎疾病或病症所用的術語「預防」係指降低疼痛或發炎疾病或病症之可能性。
如本文所用之術語「烷基」係指其中之一氫原子經一鍵置換的脂族烴基團。烷基可為直鏈或分支鏈烷基且含有約1至約20個碳原子。在一個實施例中，烷基含有約1至約12個碳原子。在不同實施例中，烷基含有1至6個碳原子(C1-C6烷基)或1至3個碳原子(C1-C3烷基)。烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、新戊基、異戊基、正己基、異己基及新己基。在一個實施例中，烷基為直鏈烷基。在另一實施例中，烷基為分支鏈烷基。除非另有說明，否則烷基未經取代。
如本文所用之術語「伸烷基」係指如上所定義之烷基，其中烷基之一氫原子已經一鍵置換。伸烷基之非限制性實例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)-及-CH2CH(CH3)CH2-。在一個實施例中，伸烷基具有1至約6個碳原子。在另一實施例中，伸烷基具有1至3個碳原子。在另一實施例中，伸烷基為分支鏈伸烷基。在另一實施例中，伸烷基為直鏈伸烷基。在一個實施例中，伸烷基為-CH2-。術語「C1-C3伸烷基」係指具有1至3個碳原子之伸烷基。除非另有說明，否則伸烷基未經取代。
如本文所用之術語「烯基」係指含有至少一個碳碳雙鍵且其中之一氫原子經一鍵置換的脂族烴基團。烯基可為直鏈或分支鏈烯基且含有約2至約15個碳原子。在一個實施例中，烯基含有約3至6個碳原子。烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。術語「C2-C6烯基」係指具有2至6個碳原子之烯基。除非另有說明，否則烯基未經取代。
如本文所用之術語「伸烯基」係指如上所定義之烯基，其中烯基之一氫原子已經一鍵置換。伸烯基之非限制性實例包括-CH2CH=CH-、-CH2CH=CHCH2-及-CH(CH3)CH=CH-。在一個實施例中，伸烯基具有3至6個碳原子。在另一實施例中，伸烯基為分支鏈伸烯基。在另一實施例中，伸烯基為直鏈伸烯基。術語「C3-C6伸烯基」係指具有3至6個碳原子之伸烯基。除非另有說明，否則伸烯基未經取代。
如本文所用之術語「炔基」係指含有至少一個碳碳參鍵且其中之一氫原子經一鍵置換的脂族烴基團。炔基可為直鏈或分支鏈炔基且含有約2至約15個碳原子。在一個實施例中，炔基含有約3至約6個碳原子。炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。除非另有說明，否則炔基未經取代。
如本文所用之術語「伸炔基」係指如上所定義之炔基，其中炔基之一氫原子已經一鍵置換。伸炔基之非限制性實例包括-CH2C≡C-、-CH2C≡CCH2-及-CH(CH3)C≡C-。在一個實施例中，伸炔基具有3至6個碳原子。在另一實施例中，伸炔基為分支鏈伸炔基。在另一實施例中，伸炔基為直鏈伸炔基。術語「C3-C6伸炔基」係指具有3至6個碳原子之伸炔基。除非另有說明，否則伸烯基未經取代。
如本文所用之術語「烷氧基」係指-O-烷基，其中烷基如上所定義。烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基及第三丁氧基。烷氧基經由其氧原子而鍵結。
如本文所用之術語「芳基」係指包含約6至約14個碳原子之芳族單環或多環環系統。在一個實施例中，芳基含有約6至10個碳原子(C6-C10芳基)。在另一實施例中，芳基為苯基。芳基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。在一個實施例中，芳基可視情況稠合至環烷基或環烷醯基。芳基之非限制性實例包括苯基及萘基。除非另有說明，否則芳基未經取代。
術語「氮雜或二氮雜雙環雜環烷基」係指具有第一環及第二環的飽和或單不飽和環系統，該第一環為具有一或兩個氮環原子且其餘環原子為碳原子的5員、6員或7員環，該第二環由具有1或2個碳原子之伸烷基橋連接至該第一環之兩個非相鄰環碳原子所形成。在一個實施例中，氮雜或二氮雜雙環雜環烷基為選自以下之基團：2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷及2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷及8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯。
如本文所用之術語「胺甲醯基」係指部分-C(O)NH2，其中連接點係經由羰基碳原子完成。
如本文所用之術語「環烷基」係指包含約3個至約10個環碳原子之非芳族單環或多環環系統。在一個實施例中，環烷基含有約5至10個環碳原子。在另一實施例中，環烷基含有約3至約7個環原子。在另一實施例中，環烷基含有約5至約6個環原子。單環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基之非限制性實例包括1-十氫萘基、降基及金剛烷基。術語「C3-C7環烷基」係指具有3至7個環碳原子之環烷基。除非另有說明，否則環烷基未經取代。
如本文所用之術語「鹵基」意謂-F、-Cl、-Br或-I。在一個實施例中，鹵基為-F或-Cl。在另一實施例中，鹵基為-F。
如本文所用之術語「氟烷基」係指如上所定義之烷基，其中一或多個烷基氫原子已經氟置換。在一個實施例中，氟烷基具有1至6個碳原子。在另一實施例中，氟烷基經1至3個F原子取代。氟烷基之非限制性實例包括-CH2F、-CHF2及-CF3。術語「C1-C3氟烷基」係指具有1至3個碳原子之氟烷基。
如本文所用之術語「羥基烷基」係指如上所定義之烷基，其中烷基之一氫原子已經羥基部分置換。在一個實施例中，羥基烷基具有1至3個碳原子。羥基烷基之非限制性實例包括-CH2OH、-CH2CH2OH及-CH2CH(CH3)CH2OH及-CH(CH3)CH2OH。術語「C1-C3羥基烷基」係指具有1至3個碳原子之羥基烷基。
如本文所用之術語「雜芳基」係指包含約5至約14個環原子之芳族單環或多環環系統，其中1至4個環原子獨立地為O、N或S且其餘環原子為碳原子。在一個實施例中，雜芳基具有5至10個環原子。在另一實施例中，雜芳基為單環且具有5或6個環原子。在另一實施例中，雜芳基為雙環。雜芳基經由環碳原子連接，且雜芳基中之任何氮原子可視情況被氧化成相應N-氧化物。術語「雜芳基」亦涵蓋稠合至苯環的如上所定義之雜芳基。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N上經取代之吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋呫基、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋呫基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基及其類似基團。在一個實施例中，雜芳基為5員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基為6員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基包含稠合至苯環之5員至6員雜芳基。除非另有說明，否則雜芳基未經取代。
如本文所用之術語「雜環基」係指包含3至約11個環原子之非芳族飽和單環或多環環系統，其中1至4個環原子獨立地為O、S或N且其餘環原子為碳原子。雜環基可經由環碳或環氮原子連接。在一個實施例中，雜環基為單環且具有約3至約7個環原子。在另一實施例中，雜環基為單環且具有約4至約7個環原子。在另一實施例中，雜環基為雙環且具有約7至約11個環原子。在另一實施例中，雜環基為單環且具有5或6個環原子。在一個實施例中，雜環基為單環。在另一實施例中，雜環基為雙環。術語「雜環基」亦涵蓋稠合至芳基(例如苯)或雜芳基環的如上所定義之雜環基。雜環基之氮或硫原子可視情況被氧化成相應的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。單環雜環基環之非限制性實例包括氧雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、1,4-二氧雜環己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、Δ-內醯胺、Δ-內酯及其類似基團。
在一個實施例中，雜環基為5員至6員單環雜環基。在另一實施例中，雜環基為5員單環雜環基。在另一實施例中，雜環基為6員單環雜環基。術語「5員至6員雜環基」係指具有5至6個環原子之單環雜環基。除非另有說明，否則雜環基未經取代。
「雜環烯基」意謂包含約3至約10個環原子、較佳約5至約10個環原子的非芳族單環或多環環系統，該環系統中之一或多個原子為除碳之外的元素，例如單獨或組合之氮、氧或硫原子，且其含有至少一個碳碳雙鍵或碳氮雙鍵。在該環系統之特定實施例中，1至4個環原子獨立地為O、S或N，且其餘環原子為碳原子。該環系統中不存在相鄰的氧及/或硫原子。較佳雜環烯基環含有約5至約6個環原子。位於雜環烯基字根名之前的字首氮雜、氧雜或硫雜意謂至少一個氮、氧或硫原子分別作為環原子存在。除非另有說明，否則雜環烯基未經取代。雜環烯基之氮或硫原子可視情況被氧化成相應的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適合雜環烯基之非限制性實例包括1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,4,5,6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3,4-二氫-2H-哌喃基、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫硫哌喃基及其類似基團。
術語「取代」意謂指定原子上的一或多個氫經選自指定基團之基團置換，其限制條件為不超過現有情況下的正常原子價且取代產生穩定化合物。取代基及/或變數之組合僅在此等組合產生穩定化合物時才允許存在。「穩定化合物」或「穩定結構」意謂穩固性足以在經歷自反應混合物分離至適用純度且調配成有效治療劑之後仍存在的化合物。
除非另有說明，否則若任何取代基或變數在任何成分或式(I)化合物中出現超過一次，則其每次出現時的定義獨立於其在所有其他出現時的定義。
如本文所用之術語「純化形式」係指自合成方法(例如自反應混合物)、天然來源或其組合分離化合物之後的化合物之物理狀態。術語「純化形式」亦指利用本文所述或熟練技術人員熟知的純化方法(例如層析、再結晶及其類似方法)、以足以藉由本文所述或熟練技術人員熟知之標準分析技術表徵的純度獲得化合物之後的化合物之物理狀態。
亦應注意，本文之正文、流程、實例及表格中之具有不飽和價態的任何碳以及雜原子可假設具有足夠數目之氫原子以滿足原子價。
本發明之一或多種化合物可與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)以非溶劑化及溶劑化形式存在，且本發明意欲涵蓋溶劑化形式與非溶劑化形式。「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子之物理性締合。此物理性締合涉及不同程度之離子鍵結及共價鍵結，包括氫鍵結。在某些情況下，溶劑合物能夠分離，例如當一或多個溶劑分子合併於結晶固體之晶格內時。「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離溶劑合物。適合溶劑合物之非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物及其類似物。「水合物」為溶劑分子為H2O之溶劑合物。
式(I)化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此可以不同立體異構體形式存在。式(I)化合物之所有立體異構體形式以及其混合物(包括外消旋混合物)均意欲形成本發明之一部分。
非對映異構混合物可根據其物理化學差異，利用熟習此項技術者熟知的方法(諸如層析及/或分步結晶)分離成其個別非對映異構體。對映異構體亦可如下分離：藉由與適當光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫歇爾氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))反應使對映異構混合物轉化成非對映異構混合物，將非對映異構體分離且使個別非對映異構體轉化(例如水解)為相應的純對映異構體。此外，一些式(I)化合物可為滯轉異構體(例如經取代之聯芳基)且被視為本發明之一部分。對映異構體亦可藉由使用對掌性HPLC管柱加以分離。
式(I)化合物亦可能以不同互變異構形式存在，且所有此等形式均涵蓋於本發明之範疇內。
本發明化合物(包括該等化合物之鹽及溶劑合物，以及前藥之鹽、溶劑合物及酯之彼等物)之所有立體異構體(例如幾何異構體、光學異構體及其類似異構體)，諸如可因各種取代基上之不對稱碳而存在的彼等異構體，包括對映異構形式(即使不對稱碳不存在，其亦可存在)、旋轉異構形式、滯轉異構體及非對映異構形式，均意欲涵蓋於本發明之範疇內。本發明化合物之個別立體異構體可例如實質上不含其他異構體，或可以例如外消旋體形式混合或與所有其他或其他選定立體異構體混合。本發明之對掌性中心可具有S或R組態，如由IUPAC 1974 Recommendations所定義。
式(I)化合物可形成鹽，該等鹽亦屬於本發明之範疇內。應瞭解，除非另有說明，否則本文提及式(I)化合物包括提及其鹽。如本文所用之術語「鹽」表示與無機及/或有機酸形成的酸鹽，以及與無機及/或有機鹼形成的鹼鹽。另外，若式(I)化合物含有鹼性部分，諸如(但不限於)吡啶或咪唑；與酸性部分，諸如(但不限於)羧酸，則可形成兩性離子(「內鹽」)，且如本文所用之術語「鹽」包括兩性離子。在本發明之範疇內使用的此等酸鹽及鹼鹽為醫藥學上可接受之(亦即無毒、生理學上可接受)鹽。式(I)化合物之鹽可例如由式(I)化合物與一定量(諸如等量)的酸或鹼於介質(諸如該鹽可於其中沈澱之介質)中或於水性介質中反應，隨後凍乾而形成。
例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及其類似物。另外，通常被視為適於與鹼性醫藥化合物形成醫藥學上適用之鹽的酸論述於例如P. Stahl等人，Camille G.(編) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties,Selection and Use.(2002) Zurich: Wiley-VCH；S. Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1) 1-19；P. Gould,International J. of Pharmaceutics(1986) 33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York；及The Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.，在其網站上)中。此等揭示內容以引用的方式併入本文中。
例示性鹼鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉、鋰及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣及鎂鹽)、與有機鹼(例如有機胺，諸如二環己基胺、第三丁基胺)形成的鹽、及與胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸及其類似物)形成的鹽。鹼性含氮基團可用諸如以下之試劑四級化：低碳烷基鹵化物(例如甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如二甲基、二乙基及二丁基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(例如癸基、十二烷基及十八烷基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苯甲基及苯乙基溴化物)及其他試劑。
本發明進一步包括呈所有分離形式之式(I)化合物。舉例而言，上文鑑別的化合物意欲涵蓋化合物之所有形式，諸如其任何溶劑合物、水合物、立體異構體及互變異構體。
如本文所用，術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產物，以及由指定量之指定成分之組合直接或間接產生的任何產物。
在通式(I)之化合物中，原子可展現其天然同位素豐度，或一或多個原子可以特定同位素人工增濃，該同位素具有相同原子序數、但原子質量或質量數不同於自然界中發現之主要原子質量或質量數。本發明意欲包括通式(I)化合物之所有適合的同位素變化形式。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包括氕(1H)及氘(2H)。氕為自然界中發現的主要氫同位素。氘之增濃可提供某些治療優勢，諸如延長活體內半衰期或減少劑量需要量，或可提供適用作表徵生物樣品之標準物的化合物。同位素增濃之通式(I)化合物可利用熟習此項技術者熟知的習知技術或利用類似於本文流程及實例中所述的方法、使用適當同位素增濃試劑及/或中間物在無不當實驗之情況下製備。
本發明化合物
本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中J1、J2、R1、R2、R3、R22、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y、b、n及q如上文針對式(I)化合物所定義。如下文詳細描述的式(IA)、(IB)及(IC)化合物為式(I)化合物之實施例。下文所說明之結構式標明環系統之周邊編號。
在式(I)化合物之特定實施例(其中R1為-C(O)-N(R6a)(R6b)或-S(O)2-N(R6a)(R6b)；且R6a及R6b與其所連接之N原子一起形成R6H)中，應瞭解兩個R9部分可在R6H之共同環碳上偕取代形成RYC，以使得R1形成以下基團：
其中R6H及RYC如上文所述，且R11不存在或存在。
在式(I)化合物之某些實施例(其中Y為)中，應瞭解，使環烷基環連接至鏈的鍵可連接於不同環碳原子上，例如鄰接環碳原子上，或同一環碳原子上。舉例而言，在一些實施例中，基團為
在式(I)化合物之第1實施例中，R1在所說明之式1之雙環之6或7位置上取代。
在第2實施例中，R1在所說明之式(I)之雙環之7或8位置上取代，且J2為C(H)、C(R1)或C(R22)。換言之，R1在位於所說明之雙環之環稠合處之β位置的環碳原子上取代，如下文所示。
在第3實施例中，化合物具有式(IA)
其中J1及J2獨立地為C(H)或C(R22)，或N，其中以下限制條件適用：(i)　J1及J2中不超過一者為N，及(ii)　J1及J2中不超過一者為C(R22)。
在第4實施例中，R1係選自由以下組成之群：(i)　-C(O)-N(R6a)(R6b)，及(ii)　-S(O)2-N(R6a)(R6b)。
在第5實施例中，R1如上文在第4實施例中所述，且(i)　R6a為H，及R6b為-Q-RaH或-Q-RHC；或(ii)　R6a及R6b與其所連接之N原子一起形成R6H。
在第6實施例中，R1為-C(O)-N(R6a)(R6b)。
在第7實施例中，R1為-C(O)-N(R6a)(R6b)，其中R6a為H，且R6b為-Q-RAH或-Q-RHC。在第7實施例之特定實例中，R6b為-Q-RHC，其中Q不存在且RHC為，其中v為1或2，且R12存在或不存在。
在第8實施例中，R1為-C(O)-N(R6a)(R6b)，其中R6a及R6b與其所連接之N原子一起形成R6H。在第8實施例之特定實例中，R6H為，其中u為1、2或3，且R9存在或不存在。
在式(I)化合物之第9實施例中，R1為-C(O)C(R7a)(R7b)(R7c)。在第9實施例之特定實例中，R1為-C(O)C(H)(R7a)(R7b)，其中R7a及R7b與其所連接之碳原子一起形成RPC，其中RPC為C3-C7環烷基。舉例而言，在第9實施例之一實例中，R1為。
在式(I)化合物之第10實施例中，R1為-C(O)-O-C(R7a)(R7b)(R7c)。舉例而言，在第10實施例之一實例中，R1為-C(O)-O-CH3。
在第11實施例中，Y係選自由以下組成之群：
在第12實施例中，基團係選自由以下組成之群：
在第13實施例中，化合物具有如上文在第3實施例中所述的式(IA)；且基團如上文在第12實施例中所述。
在第14實施例中，R2為苯基、吡啶基或噻吩基；其中R2未經取代或經1至2個獨立選自由氟、氯、三氟甲基、C1-C3烷氧基、-CN及-OCF3組成之群的R5基團取代。
在第15實施例中，b為0，使得R22不存在。
在第16實施例中，化合物具有如上文在第3實施例中所述的式(IA)，R1如上文在第4實施例中所述，基團如上文在第12實施例中所述，R2如第14實施例中所述，且b為0。
在第17實施例中，化合物具有如上文在第3實施例中所述的式(IA)，R1如上文在第5實施例中所述，基團如上文在第12實施例中所述，R2如第14實施例中所述，且b為0。
在第18實施例中，式(I)化合物具有式(IB)
其中J1為C(H)或N；R1為-C(O)-N(R6a)(R6b)；I)　R6a為H且R6b為：a)　-Q-RAH，其中RAH為苯基或吡啶基，且其中RAH未經取代或經1至2個R8部分取代，R8部分獨立地選自由鹵基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及-CN組成之群；Q係選自由以下組成之群：(i)　一鍵；(ii) ，其中Re及Rf獨立地為H、C1-C3烷基或三氟甲基；(iii) C2-C4伸烷基，其中該C2-C6伸烷基未經取代；b)　-Q-RHC，其中RHC為(i)　含有1個選自由N及O組成之群之雜原子的5員至6員雜環基；或(ii) C5-C7環烷基，其中該C5-C7環烷基視情況稠合至苯環；且其中RHC未經取代或經1至2個獨立選自由C1-C3烷基、鹵基及羥基組成之群的R12部分取代，或其中若兩個R12部分在同一碳原子上偕取代，則該兩個偕取代之R12部分與其所連接之碳原子一起形成-C(O)-；II)　或R6a及R6b與其所連接之N原子一起形成R6H，其中R6H獨立地選自由以下組成之群：a)　4員至6員雜環基，視情況含有另一氮原子，其中該4員至6員雜環基視情況稠合至苯基；及b)　5員至6員雜環烯基，視情況含有另一氮原子，其中該4員至6員雜環基視情況稠合至苯基；其中R6H未經取代或經1至2個R9部分取代，其中各R9部分獨立地為C1-C3烷基、F、Cl、-CN，或R9為-Z-RCY，其中Z為一鍵或-CH2-；RCY係選自由以下組成之群：(i)　苯基；(ii)　含有1至3個N原子之5員至6員雜芳基；或(iii)　含有2個N原子之5員至6員雜環基，其中RCY之該5員至6員雜環基稠合至苯基；其中RCY未經取代或經1至2個R10部分取代；各R10部分獨立地為C1-C3烷基、鹵基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3伸烷基)-(C1-C3烷氧基)或-CN，或其中若兩個R10部分在共同碳原子上偕取代，則其與其所取代之碳原子一起形成-C(O)-；或視情況，當兩個R9部分在R6H之共同環碳上偕取代時，該兩個R9部分與其所取代之環碳一起形成RYC，其中RYC為(i)　5員至6員環烷基，其中該5員至6員環烷基稠合至苯基；或(ii)　含有1至2個N原子或1個O原子的4員至6員雜環基，其中該4員至6員雜環基視情況稠合至苯基；其中RYC未經取代或經1至3個R11部分取代；各R11部分獨立地為C1-C3烷基、-C(O)-(C1-C3烷基)或苯基，或其中兩個R11部分若在共同碳原子上偕取代，則其與其所取代之碳原子一起形成-C(O)-；Y係選自由以下組成之群：(i)一鍵、(ii)、及(iii)Rc為H或甲基；Rd為H；R2為苯基、吡啶基或噻吩基；其中R2未經取代或經1至2個R5基團取代，R5基團獨立地選自由氟、氯、三氟甲基、C1-C3烷氧基、-CN及-OCF3組成之群；q為0、1或2。
在第19實施例中，J1為CH，且結構式及其餘變數如上文在第18實施例中所述。
在第20實施例中，R2為未經取代或經取代之苯基，且結構式及其餘變數如上文在第18實施例中所述。
在第21實施例中，基團為，且結構式及其餘變數如上文在第18實施例中所述。
在第22實施例中，式(I)化合物具有式(IB)J1為C(H)；R1為-C(O)-N(R6a)(R6b)；I)　R6a為H且R6b為：a)　-Q-RAH，其中RAH為苯基，且其中RAH未經取代或經1個選自由氟及氯組成之群的R8部分取代；Q係選自由以下組成之群：(i)　一鍵；(ii)　，其中Re為H，且Rf為H或甲基；b)　-Q-RHC，其中RHC為C5-C6環烷基，其中該C5-C6環烷基稠合至苯環；且其中RHC未經取代或經1至2個獨立選自由氟及氯組成之群的R12部分取代；II)　或R6a及R6b與其所連接之N原子一起形成R6H，其中R6H為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基；其中R6H經-Z-RCY取代；其中Z為一鍵；RCY為未經取代之苯基或經1至2個選自由氟及氯組成之群之R10部分取代的苯基；基團為；R2為未經取代之苯基或經1至2個氟或氯取代之苯基。
在第23實施例中，式(I)化合物具有式(IC)
其中R1為-C(O)-N(R6a)(R6b)；I)　R6a為H且R6b為：a)　-Q-RAH，其中RAH為苯基，且其中RAH未經取代或經1個選自由鹵基及-CN組成之群的R8部分取代；Q係選自由以下組成之群：(i)　一鍵；(ii)　，其中Re為H，且Rf為H或甲基；b)　-Q-RHC，其中RHC為C5-C6環烷基，其中該C5-C6環烷基稠合至苯環；且其中RHC未經取代或經1至2個獨立選自由鹵基及-CN組成之群的R12部分取代；II)　或R6a及R6b與其所連接之N原子一起形成R6H，其中R6H為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基；其中R6H經-Z-RCY取代，其中Z為一鍵；及RCY為未經取代之苯基或經1至2個選自由鹵基及-CN組成之群之R10部分取代的苯基；R6H視情況經1至2個R9部分取代，其中各R9部分獨立地為C1-C3烷基、鹵基或-CN，及R2未經取代或經1至2個R5基團取代，R5基團獨立地選自由氟、氯、C1-C3烷基、三氟甲基、C1-C3烷氧基、-CN及-OCF3組成之群。
在第24實施例中，式(I)化合物具有式(IC)其中R1為-C(O)-N(R6a)(R6b)；I)　R6a為H且R6b為：a)　-Q-RAH，其中RAH為苯基，且其中RAH未經取代或經1個選自由氟及-CN組成之群的R8部分取代；b)　-Q-RHC，其中RHC為C5-C6環烷基，其中該C5-C6環烷基稠合至苯環；且其中RHC未經取代或經1至2個獨立選自由鹵基及-CN組成之群的R12部分取代；II)　或R6a及R6b與其所連接之N原子一起形成R6H，其中R6H為吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基；其中R6H經-Z-RCY取代，其中RCY為未經取代之苯基或經1至2個選自由鹵基及-CN組成之群的R10部分取代的苯基；R6H視情況經1至2個R9部分取代，其中各R9部分獨立地為C1-C3烷基、鹵基或-CN，R2為未經取代之苯基；及Q及Z如上文在第23實施例中所述。
在第25實施例中，R6a及R6b與其所連接之N原子一起形成R6H，其中R6H為哌嗪基，且結構式及其餘變數如上文在第24實施例中所述。
本發明亦提供在下文實例章節之表A及表B中所詳列的任一種化合物，該等表中包括化合物3、3T、3U、3V、3W、3X、3Y、3Z、3AA、3AB、3AC、3AD、3AE、3AF、3AG、4、4D、4E、4F、4G、5、5G、5N、5o、5P、5Q、5R、5S、6、6F、6G、7、7C、8、8G、9、10、10C、10D、10E、10F、11、11D、11E、11F、12、13、14、14C、14D、14E、14F、14G、14H、15A、15B、15C、15D、15E、15F、15G、15H、15i、15J、15K、15L、15M、15N、15o、15P、15Q、15R、15S、15T、15U、15V、15X、15Y、15Z、15AA、15AB、15AC、15AD、15AE、15AF、15AG、15AH、15Ai、 15AJ、15AK、15AL、15AM、15AN、15Ao、15AP、15AQ、15AR、15AS、15AT、15AU、15AV、15AW、15AX、15AY、15AZ、15BA、15BB、15BC、15BD、15BE、15BF、15BG、15BH、15Bi、15BJ、15BK、15BL、15BM、15BN、15Bo、15BQ、15BR、15BS、15BT、15BU、16、16F、16G、16H、16i、16J、16K、16L、16M、16N、16o、16P、16Q、16R、16S、16T、16U、16V、16W、16X、16Y、16Z、16AA、16AB、16AC、16AD、16AE、16AF、16AG、16AH、16Ai、16AJ、16AK、16AL、16AM、16AN、16Ao、16AP、16AQ、16AR、16AS、17、17D、17E、17F、17G、17H、17i、17J、17K、17L、17M、17N、17o、17P、17Q、17R、17S、17T、17U、17V、17V、17W、17X、17Y、17Z、18、18D、18E、18F、18G、18H、19、19F、19G、19H、19i、19J、19K、20、20F、20G、20H、21、22、22D、23、24、24H、24i、25、26、26E、26F、26G、26H、26i、26J、26K、26L、26M、26N、26o、26P、26Q、26R、26S、26T、26U、26V、26W、26X、26Y、26Z、26AA、26AB、28、29、30、30E、31、31C、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、44、44D、44E、44F、44G、44H、44i、44J、44K、44L、44M、44N及100-728，或其醫藥學上可接受之鹽。此等化合物之結構式及名稱如下文實例章節中所列舉。
在另一實施例中，本發明亦提供在下文實例章節之表A中所詳列的任一種化合物，該表中包括化合物3、3T、3U、3V、3W、3X、3Y、3Z、3AA、3AB、3AC、3AD、3AE、3AF、3AG、4、4D、4E、4F、4G、5、5G、5N、5o、5P、5Q、5R、5S、6、6F、6G、7、7C、8、8G、9、10、10C、10D、10E、10F、11、11D、11E、11F、12、13、14、14C、14D、14E、14F、14G、14H、15A、15B、15C、15D、15E、15F、15G、15H、15i、15J、15K、15L、15M、15N、15o、15P、15Q、15R、15S、15T、15U、15V、15X、15Y、15Z、15AA、15AB、15AC、15AD、15AE、15AF、15AG、15AH、15Ai、15AJ、15AK、15AL、15AM、15AN、15Ao、15AP、15AQ、15AR、15AS、15AT、15AU、15AV、15AW、15AX、15AY、15AZ、15BA、15BB、15BC、15BD、15BE、15BF、15BG、15BH、15Bi、15BJ、15BK、15BL、15BM、15BN、15Bo、15BQ、15BR、15BS、15BT、15BU、16、16F、16G、16H、16i、16J、16K、16L、16M、16N、16o、16P、16Q、16R、16S、16T、16U、16V、16W、16X、16Y、16Z、16AA、16AB、16AC、16AD、16AE、16AF、16AG、16AH、16Ai、16AJ、16AK、16AL、16AM、16AN、16Ao、16AP、16AQ、16AR、16AS、17、17D、17E、17F、17G、17H、17i、17J、17K、17L、17M、17N、17o、17P、17Q、17R、17S、17T、17U、17V、17V、17W、17X、17Y、17Z、18、18D、18E、18F、18G、18H、19、 19F、19G、19H、19i、19J、19K、20、20F、20G、20H、21、22、22D、23、24、24H、24i、25、26、26E、26F、26G、26H、26i、26J、26K、26L、26M、26N、26o、26P、26Q、26R、26S、26T、26U、26V、26W、26X、26Y、26Z、26AA、26AB、28、29、30、30E、31、31C及100-253，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一特定實施例中，本發明提供選自由以下組成之群的任一種化合物：14、14D、14G、15A、15B、15C、15D、15E、15K、15N、15P、15Q、15R、15S、15T、15X、15Z、15AB、15AC、15AD、15AF、15Ai、15AJ、15AK、15AL、15AN、15Ao、15AP、15AR、15AU、15AV、15AW、15AX、15AY、15AZ、15BA、15BB、15BC、15BD、15BF、15BH、15BK、15BM、15BN、15BQ、15BR、15BS、15BT、15BU、16、16F、16H、16i、16J、16K、16L、16N、16P、16R、16S、16T、16U、16V、16Y、16AB、16AC、16AE、16AG、16AH、16AK、16AQ、17、17D、17M、17S、18、19、19G、20、24i、26E、26J、26K、26L、26N、26o、26P、26S、26Y、39、40、41、44H、44i、100、102-107、109-113、117、119-132、135、136、142、143、145、147、148、162、163、164、166、167、172、174、217、231、251、254、255、256、375、412、426、457、491、507、512、585及628，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一特定實施例中，本發明提供選自由以下組成之群的任一種化合物：14、14D、14G、15A、15B、15C、15D、15E、15K、15N、15P、15Q、15R、15S、15T、15X、15Z、15AB、15AC、15AD、15AF、15Ai、15AJ、15AK、15AL、15AN、15Ao、15AP、15AR、15AU、15AV、15AW、15AX、15AY、15AZ、15BA、15BB、15BC、15BD、15BF、15BH、15BK、15BM、15BN、15BQ、15BR、15BS、15BT、15BU、16、16F、16H、16i、16J、16K、16L、16N、16P、16R、16S、16T、16U、16V、16Y、16AB、16AC、16AE、16AG、16AH、16AK、16AQ、17、17D、17M、17S、18、19、19G、20、24i、26E、26J、26K、26L、26N、26o、26P、26S、26Y、100、102-107、109-113、117、119-132、135、136、142、143、145、147、148、162、163、164、166、167、172、174、217、231、251、254及255，或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供呈純化形式的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
組合物及投藥
本發明亦係關於醫藥組合物，其包含式(I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
較佳劑量為每公斤體重每天約0.001至100毫克式(I)化合物。特別較佳劑量為每公斤體重每天約0.01至10毫克式(I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽。
術語「醫藥組合物」亦意欲涵蓋整體組合物與個別劑量單元，其包含一種以上(例如兩種)醫藥活性劑，諸如本發明化合物及另一種選自下文所述之其他藥劑之清單的治療劑以及任何醫藥減能賦形劑。整體組合物與各個別劑量單元可含有固定量的上述「一種以上醫藥活性劑」。整體組合物為尚未形成個別劑量單元之材料。說明性劑量單元為口服劑量單元，諸如錠劑、丸劑及其類似劑型。類似地，本文所述之藉由投與本發明醫藥組合物治療患者的方法亦意欲涵蓋投與上述整體組合物及個別劑量單元。
由本發明所述化合物製備醫藥組合物時，醫藥學上可接受之惰性載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。散劑及錠劑可包含約5%至約95%活性成分。適合固體載劑在此項技術中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。錠劑、散劑、扁囊劑及膠囊可用作適於口服的固體劑型。醫藥學上可接受之載劑之實例及製造各種組合物之方法可見於A. Gennaro(編)，Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,(1990),Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania中。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。適用於形成此等液體形式製劑之材料之實例包括供非經腸注射用之水或水-丙二醇溶液，或供口服溶液、懸浮液及乳液用之甜味劑及遮光劑。液體形式製劑亦可包括供鼻內投藥用之溶液或懸浮液。
適於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固體，其可與醫藥學上可接受之載劑(諸如惰性壓縮氣體，例如氮氣)組合。
亦包括意欲在臨用前轉變為供經口或非經腸投藥用之液體形式製劑的固體形式製劑。此等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
本發明化合物亦可經皮傳遞。經皮組合物可採取乳膏、洗液、氣溶膠及/或乳液形式且可包括於如此項技術中習知用於此目的的基質或儲集囊型之經皮貼片中。
本發明化合物亦可皮下傳遞。
化合物較佳經口投與。
醫藥製劑較佳呈單位劑型。呈此形式的製劑再分成含有適量(例如達成所要目的之有效量)活性組分的適當尺寸之單位劑量。
單位劑量之製劑中活性化合物之量可變化或在以下範圍內調整：每公斤哺乳動物體重約0.001毫克至約100毫克，較佳每公斤約0.01毫克至約10毫克。實際使用劑量可視患者需要及所治療之病狀嚴重程度而變化。針對特定情形判定適當給藥方案屬於此項技術之技能範圍內。為方便起見，需要時，每日總劑量可在日間分多份投與。
本發明組合物可進一步包含一或多種其他治療劑，如下文進一步詳細論述。因此，在一個實施例中，本發明提供組合物，其包含：(i)式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)一或多種不為式(I)化合物之其他治療劑；及(iii)醫藥學上可接受之載劑，其中組合物之量合起來可有效治療上述疾病或病狀中之一者。
化合物之用途
式(I)化合物結合至CRTH2且因此適用於表徵含有CRTH2之組織，及鑑別結合至CRTH2之其他化合物。本發明化合物結合CRTH2受體之一般值可使用例如下文實例章節中之放射性配位體結合分析法加以測定。
式(I)化合物亦可適用作CRTH2受體之功能調節劑。在一些實施例中，式(I)化合物為CRTH2受體拮抗劑。本發明化合物拮抗CRTH2受體功能的一般值可使用例如下文實例章節中所述的基於化學發光之cAMP分析法、β-抑制蛋白(β-Arrestin)分析法或嗜伊紅血球形變分析法加以測定。
雖然不受任何特定理論約束，但申請人相信式(I)化合物因其能夠拮抗CRTH2受體而適用於治療與CRTH2功能之失控或不當刺激相關之疾病或病狀的症狀。因此，在一個實施例中，本發明提供一種治療與CRTH2功能之失控或不當刺激相關之疾病或病狀的方法，其包含向需要此治療之患者投與治療有效量之式(I)化合物。在某些實施例中，該方法中所用的式(I)化合物係選自實例章節闡述之表A中所列的代表性化合物之一。
在人類及其他哺乳動物中，與CRTH2功能之失控或不當刺激相關的疾病或病狀包括(但不限於)哮喘、充血、過敏性鼻炎、異位性皮炎、慢性阻塞性肺病(「COPD」)、皮炎、發炎性腸病、類風濕性關節炎、過敏性腎炎、結膜炎、支氣管哮喘、食物過敏、全身性肥大細胞病症、過敏性休克、蕁麻疹、濕疹、疥瘡(itching)、發炎、缺血再灌注損傷、腦血管病症、胸膜炎、潰瘍性結腸炎、嗜伊紅血球相關疾病(諸如徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)及竇炎)、及嗜鹼細胞相關疾病(諸如嗜鹼細胞性白血病及嗜鹼性白細胞增多症)。腦血管病症之實例包括中風。
在某些實施例中，本發明提供一種治療哮喘、充血、過敏性鼻炎或COPD之方法，其包含向需要此治療之患者投與治療有效劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一特定實施例中，所治療之疾病或病狀為哮喘。在另一實施例中，所治療之疾病或病狀為COPD。
另外，充當CRTH2受體拮抗劑之式(I)化合物可藉由拮抗可引起收縮的類前列腺素或模擬放鬆類前列腺素來抑制類前列腺素誘發之平滑肌收縮且因此可用於治療痛經、早產及嗜伊紅血球相關病症。
在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於製造供治療選自由以下組成之群之疾病或病狀用的藥劑：哮喘、充血、過敏性鼻炎、異位性皮炎、COPD、皮炎、發炎性腸病、類風濕性關節炎、過敏性腎炎、結膜炎、支氣管哮喘、食物過敏、全身性肥大細胞病症、過敏性休克、蕁麻疹、濕疹、疥瘡、發炎、缺血再灌注損傷、腦血管病症、胸膜炎、潰瘍性結腸炎、嗜伊紅血球相關疾病(諸如徹奇-斯全司症候群及竇炎)、及嗜鹼細胞相關疾病(諸如嗜鹼細胞性白血病及嗜鹼性白細胞增多症)。在用途之某些實施例中，式(I)化合物係選自實例章節闡述之表A中所列的代表性化合物之一。
在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療選自由以下組成之群之疾病或病狀：哮喘、充血、過敏性鼻炎、異位性皮炎、COPD、皮炎、發炎性腸病、類風濕性關節炎、過敏性腎炎、結膜炎、支氣管哮喘、食物過敏、全身性肥大細胞病症、過敏性休克、蕁麻疹、濕疹、疥瘡、發炎、缺血再灌注損傷、腦血管病症、胸膜炎、潰瘍性結腸炎、嗜伊紅血球相關疾病(諸如徹奇-斯全司症候群及竇炎)、及嗜鹼細胞相關疾病(諸如嗜鹼細胞性白血病及嗜鹼性白細胞增多症)。在用途之某些實施例中，式(I)化合物係選自實例章節闡述之表A中所列的代表性化合物之一。
在上述方法及用途之特定實施例中，上述方法或用途中所用的化合物係選自以下化合物之一：3T、3U、3V、3W、3X、3Y、3AA、3AB、3AC、3AD、3AE、3AF、4、4D、4E、4F、5N、5P、5R、5S、6F、7C、8、8G、10、10C、10D、10F、11、11D、11E、11F、12、14、14C、14D、14E、14F、14G、14H、15A、15B、15C、15D、15E、15F、15H、15i、15J、15K、15L、15M、15N、15o、15P、15Q、15R、15S、15T、15X、15Z、15AA、15AB、15AC、15AD、15AE、15AF、15AG、15AH、15Ai、15AJ、15AK、15AL、15AM、15AN、15AP、15AR、15AU、15AV、15AW、15AX、15AY、15AZ、15BA、15BB、15BC、15BD、15BE、15BF、15BH、 15BJ、15BK、15BL、15BM、15BN、15Bo、15BQ、15BR、15BS、15BT、15BU、16、16F、16H、16i、16J、16K、16L、16N、16P、16S、16T、16U、16V、16W、16X、16Y、16AB、16AC、16AD、16AE、16AG、16AH、16AJ、16AK、16AQ、16AR、17、17D、17E、17G、17M、17S、17Y、17Z、18、19、19F、19G、19J、20、20F、20G、20H、22、22D、23、24H、24i、25、26E、26F、26G、26H、26i、26J、26K、26L、26M、26N、26o、26P、26Q、26R、26S、26T、26U、26V、26W、26X、26Y、26AA、26AB、28、29、30、31、31C、100、102、104-128、130-136、143、145、148、155、156、160、162-164、166、167、169、170、172、174-176、180、182-191、198、199、204-212、215、217-222、224-229、231、232、234-243、245-249及251-255，或其醫藥學上可接受之鹽。
組合療法
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與至少一種治療或預防本文所述疾病及病狀的其他治療劑組合成單一調配物使用，或作為各別調配物共投與。此等其他治療劑包括(但不限於)：(1)DP受體拮抗劑，諸如S-5751及拉羅皮蘭(laropiprant)；(2)皮質類固醇，諸如曲安奈德(triamcinolone acetonide)、布地奈德(budesonide)、倍氯米松(beclomethasone)、氟替卡松及莫米松；(3)β2-腎上腺素激導性激動劑，諸如沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、阿福特羅(arformoterol)、特布他林(terbutaline)、異丙喘寧(metaproterenol)、舒喘寧(albuterol)及其類似物；(4)白三烯調節劑，包括白三烯受體拮抗劑，諸如孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)、普魯司特(pranlukast)，或脂加氧酶抑制劑，包括5-脂加氧酶抑制劑及FLAP(5-脂加氧酶活化蛋白)抑制劑，諸如齊留通(zileuton)；(5)抗組胺藥，諸如溴苯那敏(bromopheniramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、氯馬斯汀(clemastine)、苯海拉明(diphenhydramine)、二苯拉林(diphenylpyraline)、曲吡那明(tripelennamine)、羥嗪(hydroxyzine)、甲地嗪(methdilazine)、異丙嗪(promethazine)、阿利馬嗪(trimeprazine)、阿紮他定(azatadine)、賽庚啶(cyproheptadine)、安他唑啉(antazoline)、芬尼拉明(pheniramine)、吡拉明(pyrilamine)、阿司咪唑(astemizole)、特非那定(terfenadine)、洛拉他定(loratadine)、西替利嗪(cetirizine)、非索非那定(fexofenadine)、去羧乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)及其類似物；(6)解充血藥，包括苯腎上腺素、苯丙醇胺、假麻黃素(pseudophedrine)、羥甲唑啉(oxymetazoline)、腎上腺素(ephinephrine)、萘甲唑林(naphazoline)、賽洛唑啉(xylometazoline)、環己丙甲胺(propylhexedrine)或左旋脫氧麻黃鹼(levo-desoxyephedrine)；(7)止咳藥，包括可待因(codeine)、氫可酮(hydrocodone)、卡拉美芬(caramiphen)、維靜寧(carbetapentane)或右美沙酚(dextramethorphan)；(8)另一種前列腺素配位體，包括前列腺素F激動劑，諸如樂通舒特(latanoprost)、米索前列醇(misoprostol)、恩前列素(enprostil)、利奧前列素(rioprostil)、奧諾前列素(ornoprostol)或羅沙前列醇(rosaprostol)；(9)利尿劑；(10)非類固醇消炎藥(NSAID)，諸如丙酸衍生物(阿明洛芬(alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普嗪(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫噁洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、奧平克酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美汀(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)及佐美酸(zomepirac))、芬那酸衍生物(氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟酸(niflumic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid))、聯苯羧酸衍生物(二氟尼柳(diflunisal)及氟苯柳(flufenisal))、昔康(oxicams)(伊索昔康(isoxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxican))、水楊酸鹽(乙醯水楊酸、柳氮磺吡啶(sulfasalazine))及二氫吡唑酮(pyrazolones)(阿紮丙宗(apazone)、百哌隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)、保泰松(phenylbutazone))；(11)環加氧酶-2(COX-2)抑制劑，諸如塞內昔布(celecoxib)及羅非考昔(rofecoxib)；(12)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制劑，例如阿里氟洛(Ariflo)、羅氟司特(roflumilast)；(13)趨化因子受體拮抗劑，特別是CCR-1、CCR-2及CCR-3；(14)降低膽固醇之藥劑，諸如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)及普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)及其他抑制素)、錯隔劑(消膽胺(cholestyramine)及考來替潑(colestipol))、菸鹼酸、非諾貝酸衍生物(吉非羅齊(gemfibrozil)、安妥明(clofibrat)、非諾貝特(fenofibrate)及苯紮貝特(benzafibrate))、及普羅布可(probucol)；(15)抗糖尿病藥劑，諸如胰島素、磺醯脲、雙胍(biguanides)(二甲雙胍(metformin))、α-葡糖苷酶抑制劑(阿卡波糖(acarbose))及格列酮(glitazones)(曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及其類似物)；(16)β干擾素製劑(干擾素β-1a、干擾素β-1b)；(17)抗膽鹼劑，諸如毒蕈鹼拮抗劑(異丙托溴銨(iprtropium bromide)及噻托溴銨(tiotropium bromide))、以及選擇性毒蕈鹼M3拮抗劑；(18)類固醇，諸如倍氯米松(beclomethasone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、潑尼松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)及氫化可的松(hydrocortisone)；(19)常用於治療偏頭痛之翠普登(triptans)，諸如舒馬坦(sumitriptan)及利紮曲普坦(rizatriptan)；(20)阿侖膦酸鹽(alendronate)及用於骨質疏鬆症的其他治療劑；(21)其他化合物，諸如5-胺基水楊酸及其前藥，抗代謝物(諸如硫唑嘌呤及6-巰基嘌呤)、細胞毒性癌症化學治療劑、緩激肽(BK2)拮抗劑(諸如FK-3657)、TP受體拮抗劑(諸如塞曲斯特(seratrodast))、神經激肽拮抗劑(NK1/NK2)、VLA-4拮抗劑(諸如彼等在US 5,510,332、WO 97/03094、WO 97/02289、WO 96/40781、WO 96/22966、WO 96/20216、WO 96/01644、WO 96/06108、WO 95/15973及WO 96/31206中所述者)。另外，本發明涵蓋治療前列腺素D2介導之疾病的方法，包含：向需要此治療之患者投與無毒性治療有效量之式(I)化合物，視情況與一或多種諸如以上剛剛所列之成分共投與。
當向需要此投藥之患者投與組合療法時，組合之治療劑、或醫藥組合物、或包含治療劑之組合物可以任何順序投與，例如依序、合併、一起、同時及其類似方式。
在一個實施例中，在其他治療劑發揮其預防性或治療性作用的期間投與式(I)化合物，或反之亦然。
在另一實施例中，式(I)化合物及其他治療劑當此等藥劑作為單一療法用於治療病症時係以常用劑量投與。
在另一實施例中，式(I)化合物及其他治療劑當此等藥劑作為單一療法用於治療病症時係以低於常用劑量的劑量投與。
在一個實施例中，式(I)化合物及其他治療劑存在於適用於口服的同一組合物中。
式(I)化合物與其他治療劑可疊加作用或協同作用。協同組合可允許在組合療法中減少一或多種藥劑之使用劑量及/或降低一或多種藥劑之投藥頻次。一或多種藥劑之劑量減少或投藥頻次降低可降低療法之毒性而不減弱療法之功效。
本發明之組合療法中用於治療或預防疾病或病症之其他治療劑的劑量及給藥方案可由主治臨床醫生考慮藥品說明書中之獲批劑量及給藥方案；患者之年齡、性別及一般健康狀況；及病毒感染或相關疾病或病症之類型及嚴重程度來確定。
本發明之另一態樣為一種套組，其包含治療有效量之式(I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、視情況選用之至少一種上文列舉之其他治療劑及醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。
製備式(I)化合物之方法
一般而言，本發明化合物可利用熟習此項技術者已知的多種方法及類似於其的已知方法製備。本文所揭示之發明藉由以下製備法及實例加以說明，該等製備法及實例不應被視為限制本發明之範疇。熟習此項技術者顯而易知替代性機械路徑及類似結構。從業者不受此等方法限制。
熟習此項技術者將認識到，一種途徑可根據附接取代基之選擇而最佳化。另外，熟習此項技術者將認識到，在有些情況下，必須控制步驟順序以避免官能基之不相容性。
所製備之化合物可分析其組成及純度，且可利用標準分析技術加以表徵，諸如元素分析法、NMR、質譜法及IR光譜。
熟習此項技術者將認識到，實際使用的試劑及溶劑可選自此項技術中熟知之若干試劑及溶劑作為有效相等物。因此，當提及特定溶劑或試劑時，意指下述彼特定反應流程或製備法所需要之條件之說明性實例。
在呈現NMR資料時，1H光譜於Varian VXR-400(400 MHz,1H)、Varian Gemini-300(300 MHz)、Varian Mercury VX-400(400 MHz)、Bruker-Biospin AV-500(500 MHz)或Bruker Avance DRX-500(500 MHz)上獲得，且化學位移係以ppm及圓括弧中標明之質子數及多重性報導。在呈現LC/MS資料時，分析係使用1200系列Agilent 6140 Quadrupole LCMS執行，該裝置配備有1.8 μM Zorbax SB-C18管柱(10-95% MeCN/H2O+0.1% TFA，歷時2.7 min，1 mL/min)或Applied Biosystems API-150質譜儀及Gemini C18管柱(50×4.6 mm，10-95% CH3CN/H2O+0.05% TFA，歷時5 min，1 mL/min)。
以下溶劑及試劑可由其在括弧中之縮寫提及。
Me=甲基；Et=乙基；Pr=丙基；Bu=丁基；t-Bu=第三丁基；Ph=苯基及Ac=乙醯基
μl=微升
Acac=乙醯丙酮
AcOEt或EtOAc=乙酸乙酯
AcOH或HOAc=乙酸
ACN=乙腈
aq=水溶液
Ar=芳基
atm=大氣壓
9-BBN=9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷
Bn=苯甲基
Boc或BOC=第三丁氧羰基
Bz=苯甲醯基
Boc=第三丁氧羰基
BINAP=2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘
cat=催化劑或催化性
Cbz=苯甲氧羰基
DAST=三氟化二乙基胺基硫
DBU=1,8-二氮雜-7-雙環[5.4.0]十一烯
DCM或CH2Cl2：二氯甲烷
DMAP=4-二甲基胺基吡啶
DIBAL=氫化二異丁基鋁
DIPEA或惠尼氏鹼(Hnig's Base)=N,N-二異丙基乙胺
DME=1,2-二甲氧基乙烷
DMF=二甲基甲醯胺
DMS=甲硫醚
DMSO=二甲亞碸
Dppf=1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵
EDCI或DEC=1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺
g=公克
h=小時
HetAr=雜芳基
HMDS=1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷
HATU=六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)
HOBt=1-羥基苯并三唑
Im=咪唑
LAH=氫化鋰鋁
LDA=二異丙基胺化鋰
LCMS=液相層析質譜法
LG=離去基
min=分鐘
mg=毫克
mL=毫升
mmol=毫莫耳
MeOH：甲醇
MS=質譜法
NBS=N-溴代丁二醯亞胺
NMR=核磁共振光譜法
PG=保護基
Pyr=吡啶
rac或(±)=外消旋混合物或對映異構體
RT或rt=室溫(環境，約25℃)
sat=飽和
SM=起始物質
TBSC1=第三丁基二甲基矽烷基氯化物
TBS=第三丁基二甲基矽烷基
TEA=三乙胺(Et3N)
TFA=三氟乙酸
TFAA=三氟乙酸酐
THF=四氫呋喃
TLC=薄層層析法
TMS=三甲基矽烷基
Tos或Ts=對甲苯磺醯基
Tol=甲苯
IBMX=3-異丁基-1-甲基黃嘌呤
HBSS=漢克氏平衡鹽溶液(Hank's balanced salt solution)
HEPES=1-[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]乙烷-2-磺酸
本發明化合物可經由以下流程中概述之一般方法製備。此等流程係為說明本發明而提供。為有助於達成此目的，普通從業者可充分瞭解諸如以下之文獻來源：Chemical Abstracts;Beilstein,Protective Groups in Organic Synthesis第2版T.W. Greene,P.G.M. Wuts 1991,Wiley and Sons;Comprehensive Organic Transformations,Advanced Organic Chemistry等。
流程1顯示用經取代之側氧基乙酸(R2=芳基或雜芳基；R=H；經氯甲酸酯、乙二醯氯或其類似物預活化)或側氧基乙酸酯S4(R2=芳基或雜芳基；R=烷基)處理胺基苯胺S1而得到喹啉S2a(R'=OH)的方法。此中間物接著轉化為S2b(其中R'=OTf、Cl、Br或其他適合基團，用POCl3、SOCl2、P2O5/Bu4NCl、P2O5/Bu4NBr、Tf2O、PhNTf2等處理)且與S5(已經由與9-BBN或類似基於硼之試劑進行硼氫化反應而預活化；YS=適合烷基、環烷基、芳基或雜環連接基團；R3S=酯或其他適當基團，諸如腈或醇)偶合而得到S3a。接著利用此項技術中從業者已知的多種適當合成方法之一(諸如酸或鹼水解(若R3S=酯)、氧化(若R3S=醇)、水解(若R3S=腈)等)實現向S3b之最終轉化。另外，若R3S為腈，則可藉由與適當疊氮化物反應而轉化為經碳連接的四唑。
左側轉化反應(其中A為諸如酯、腈、鹵素、視情況官能化之醇、磺酸或其他基團之官能基，變為A=R1之多種定義之一，諸如醯胺、酮或磺醯胺)可利用此項技術中從業者已知的方法進行。舉例而言，活化醇或鹵素可利用金屬催化或金屬促進方法進行羰基化而得到酯或酸，該酯或酸可進一步轉化為醯胺或酮。當酸轉化為醯胺時，可使用適當胺及偶合劑(諸如EDCI、HOBt、PyBop、HATU等)或活化法(乙二醯氯、亞硫醯氯等)。
流程2顯示用視情況經取代之側氧基乙酸或側氧基乙酸酯S7(Y=適合烷基、環烷基、芳基或雜環連接基團)處理S1的方法。所得產物S6a接著轉化為S6b(其中R'=OTf、Cl、Br或其他適合基團)且藉由金屬催化或金屬促進之方法與經適當活化且視情況經取代之搭配物偶合(諸如斯蒂爾偶合(Stille coupling)、鈴木偶合(Suzuki coupling)、根岸偶合(Negishi coupling))而得到S3a。
流程3顯示使S2a與S9(其中XS為離去基，諸如鹵素、活化醇等)及適當鹼(諸如LiOtBu、Cs2CO3、DIPEA、LDA、NaH或其他適當試劑)反應而得到S8a的方法。
流程4顯示以逐步方式合成喹啉的替代程序。硝基苯胺S10與S4(R2=芳基或雜芳基；經氯甲酸酯、乙二醯氯或其類似物預活化)反應。所得酮醯胺S11進行硝基還原反應(藉由氫化，或用SnCl2處理，或其他方法)且同時環化而得到S2a。
流程5顯示用酮S14(其中R2為芳基或雜芳基且Y為連接基團)及氫氧化物鹼對經取代之胺基苯甲醛S12執行弗氏喹啉合成(Friedlander quinoline synthesis)而得到S13的方法。
流程6顯示用酮S16(其中R2為芳基或雜芳基且YS為烷基連接基團)及氫氧化物鹼處理經取代之胺基苯甲醛S12而得到S15的方法。
流程7顯示用經取代之乙酸S19(其中R2為芳基或雜芳基；經乙酸酐或其類似物活化)處理經取代之胺基苯甲醛S12而得到S17a(R'=OH)的方法。此中間物接著轉化為S17b(其中R'=OTf、Cl、Br)，與S5(YS=適合連接基團；R3S=酯)偶合且如流程1所述進行水解而得到酸S18之。
用於製備所述化合物的起始物質(諸如S1、S4、S5、S7、S9、S10、S12、S14、S16及S19)及試劑可獲自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co.(Wisconsin,USA)及Acros Organics Co.(New Jersey,USA)，或利用熟習此項技術者已知的文獻方法製備。
化合物(諸如由式S3b、S3c、S8b、S13、S15及S18b所述的化合物)可利用上述一般方法製備。例示性化合物係如下文實例中所述來製備或利用此項技術中已知的起始物質來製備。當起始物質不能自商業供應商獲得時，可根據文獻中已知的方法合成。此等實例係為了進一步說明本發明而提供。其僅用於說明性目的；不應藉此認為本發明之範疇受到任何限制。
實例 實例1
戊-4-烯酸1A(8.00 g，80.0 mmol)於DCM(50 mL)中的溶液在氮氣下冷卻至0℃。添加TFAA(25 mL，180 mmol)且反應物在0℃下攪拌40分鐘。添加第三丁醇(86 mL，896 mmol)且反應物溫熱至室溫並攪拌16小時。隨後，反應用飽和NaHCO3水溶液淬滅且用Et2O稀釋。分離水層且用Et2O萃取。將合併的有機物乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(0%至20% Et2O/戊烷)純化，得到1(4.47 g，產率=18%)：1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 5.92-5.76(m,1H),5.12-4.96(m,2H),2.49-2.43(m,1H),2.42-2.36(m,1H),2.36-2.27(m,2H),1.44(s,9H)。
實例2
步驟1 2-(3-氟苯基)-2-側氧基乙酸。
向2-(3-氟苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(2A)(3.14 g，16.0 mmol)於THF(120 mL)中的經攪拌之溶液中添加LiOH(1.64 g，31.9 mmol)之水(40 mL)溶液。反應物在室溫下攪拌1小時。隨後，反應物用水及庚烷稀釋。分離水層，冷卻至0℃，用1 N HCl酸化至pH 3，且用EtOAc萃取。合併的有機物用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到2B(2.32 g，產率=86%)：1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 9.30(br s,1H),8.18-8.12(m,1H),8.05-7.96(m,1H),7.60-7.51(m,1H),7.45-7.39(m,1H)。
步驟2 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-3,4-二氫喹 啉-6-甲酸甲酯。
在0℃下，在氮氣下向2B(1.65 g，9.81 mmol)及三乙胺(1.37 mL，9.82 mmol)於THF(3 mL)中的經攪拌之溶液中添加氯甲酸乙酯(0.93 mL，9.76 mmol)。所得混合物在0℃下攪拌20分鐘且歷經50分鐘緩慢添加3,4-二胺基苯甲酸甲酯(1.79 g，10.8 mmol)於THF(27 mL)中的溶液。反應物在0℃下攪拌1小時，接著溫熱至室溫且攪拌3天。隨後，濃縮反應物，且殘餘物用Et2O及水濕磨。藉由真空過濾收集固體且濾餅用Et2O洗滌並在真空下乾燥，得到2C(2.56 g，產率=87%)：1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) δ 12.82(s,1H),8.26-8.05(m,2H),8.01-7.91(m,2H),7.90-7.80(m,1H),7.64-7.51(m,1H),7.46-7.36(m,1H),3.91(s,3H)。
步驟3 3-氯-2-(3-氟苯基)喹 啉-6-甲酸甲酯。
在110℃下，在氮氣下攪拌2C(2.56 g，8.58 mmol)及POCl3(23 mL)之懸浮液24小時。冷卻反應物至室溫且濃縮。將殘餘物溶於DCM中且緩慢添加冰。在0℃下攪拌混合物1小時。分離水層且用DCM萃取。將合併的有機物乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到2D(2.00 g，產率=74%)：MS(M+H)=317。
步驟4 3-(5-第三丁氧基-5-側氧基戊基)-2-(3-氟苯基)喹 啉-6-甲酸甲酯。
在0℃下，在氮氣下向1(1.14 g，7.30 mmol)於無水THF(10 mL)中的溶液中添加9-BBN(0.5 M，於THF中，14.6 mL，7.30 mmol)。在0℃下攪拌反應物30分鐘且溫熱至室溫並維持3小時。添加2D(1.00 g，3.16 mmol)、Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(310 mg，0.380 mmol)及K3PO4(1.88 g，8.86 mmol)。使懸浮液脫氣(3×真空/氮氣)且在60℃下加熱18小時。隨後，冷卻反應物至室溫且過濾。濾液用DCM及水稀釋。分離水層且用DCM萃取。將合併的有機物乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(10%EtOAc/庚烷)純化，得到2E(1.43 g，產率=>99%)：MS(M+H)=439。
步驟5 3-(5-第三丁氧基-5-側氧基戊基)-2-(3-氟苯基)喹 啉-6-甲酸
在室溫下攪拌2E(1.43 g，3.16 mmol)及LiOH(265 mg，6.32 mmol)於THF(20 mL)及水(10 mL)中的溶液1小時。隨後，反應物用水稀釋且用庚烷萃取。水層用1 N HCl酸化，接著用DCM萃取。合併的有機物用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到2(1.13 g，產率=84%)：MS(M+H)=425。
以類似於上文所述的方式，用LiOH處理化合物2F，得到2G(1H NMR,300 MHz,CDCl3 δ 8.48(d,J=8.1 Hz,2H),7.81(d,J=8.3 Hz,2H))且接著與3,4-二胺基苯甲酸甲酯反應。依序地，所得3-側氧基-喹啉2H(MS: M+H=349)與POCl3反應(得到2i，MS: M+H=367)，與化合物1偶合(得到2J，MS: M+H=489)，及用LiOH水解，得到2K(MS: M+H=475)。
實例3
步驟1 5-{3-(3-氟苯基)-7-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]喹 啉-2-基}戊酸第三丁酯。
在室溫下，在氮氣下攪拌2(304 mg，0.716 mmol)、O,N-二甲基羥基胺鹽酸鹽(175 mg，1.79 mmol)、二異丙基乙胺(0.62 mL，3.56 mmol)及BOP-Cl(547 mg，2.15 mmol)於無水THF(10 mL)中的溶液18小時。隨後，反應物用EtOAc稀釋且用水洗滌。分離有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(30%至50% EtOAc/庚烷)純化，得到3A(308 mg，產率=92%)：MS(M+H)=468。
步驟2 5-[7-(環丙烷羰基)-3-(3-氟苯基)喹 啉-2-基]戊酸第三丁酯
在-40℃下，在氮氣下向3A(150 mg，0.321 mmol)於無水THF(1 mL)中的經攪拌之溶液中添加溴化環丙基鎂(0.5 M，於THF中，1.93 mL，0.965 mmol)。添加之後，歷經1小時將反應物溫熱至10℃。隨後，反應物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併的有機物乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(30% EtOAc/庚烷)純化，得到3B(102 mg，產率=71%)：MS(M+H)=449。
步驟3 5-[7-(環丙烷羰基)-3-(3-氟苯基)喹 啉-2-基]戊酸
向3B(102 mg，0.227 mmol)之DCM(2 mL)溶液中添加TFA(1 mL)且在室溫下攪拌溶液1.5小時。隨後，濃縮反應物且殘餘物用水(0.1 mL)、DCM(3 mL)及庚烷(20 mL)之混合物濕磨。藉由真空過濾收集固體且將濾餅溶於2:2:0.2 CH3CN/H2O/1 M NH4OH(2.2 mL)中，並凍乾，得到3(70 mg，產率=75%)：MS(M+H)=393。
以類似於上文針對3A所述的方式，使化合物2與適當胺偶合得到以下化合物:
以類似於上文針對3A所述的方式，使化合物2K與適當胺偶合得到以下化合物:
以類似於上文針對3B所述的方式，使化合物3i與溴化環丙基鎂反應得到以下化合物：
以類似於上文針對化合物3所述的方式，經由TFA脫除指定起始物質(SM)之保護基來製備以下化合物：
步驟4
步驟1 (S)-5-{7-[1-(聯苯-3-基)乙基胺甲醯基]-3-[4-(三氟甲基)-苯基]喹 啉-2-基}戊酸第三丁酯
在回流下加熱3L(59 mg，0.090 mmol)、苯基酸(11 mg，0.090 mmol)、Pd(PPh3)4(0.46 mg，0.005 mmol)及碳酸鈉(25 mg，0.225 mmol)於甲苯(2 mL)及水(0.1 mL)中的經攪拌之溶液16小時。隨後，冷卻反應物至室溫，經短矽藻土墊過濾，且濾餅用EtOAc洗滌。濾液用EtOAc稀釋，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，且濃縮，得到4A(47 mg，產率=79%)：MS(M+H)=654。
步驟2 (S)-5-{7-[1-(聯苯-3-基)乙基胺甲醯基]-3-[4-(三氟甲基)-苯基]喹 啉-2-基}戊酸
向4A(47 mg，0.071 mmol)於DCM(2 mL)中的經攪拌之溶液中添加TFA(1 mL)且在室溫下攪拌溶液1.5小時。隨後，濃縮反應物且殘餘物用水(0.1 mL)、DCM(3 mL)及庚烷(20 mL)之混合物濕磨。藉由真空過濾收集固體且將濾餅溶於2:2:0.2CH3CN/H2O/1 M NH4OH(2.2 mL)中，並凍乾得到4(21 mg，產率=47%):MS(M+H)=598。
以類似於上文針對4A所述的方式製備以下化合物：
以類似於上文針對化合物4所述的方式，經由TFA脫除指定起始物質(SM)之保護基來製備以下化合物：
外消旋混合物4E於半製備級Chiralpak IC管柱(15%乙醇/己烷/0.1%二乙胺)上分離而得到純對映異構體4F(對映異構體1，>99% ee，LCMS: M+H=598)及4G(對映異構體2，>99% ee，LCMS: M+H=598)。
實例5
步驟1 2-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,4-二氫喹 啉-6-甲酸甲酯。
向2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙酸(507 mg，3.02 mmol，如實例2中所述利用2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙酸乙酯來製備)及三乙胺(0.42 mL，3.0 mmol)之溶液(冷卻至0℃)中添加氯甲酸乙酯(0.29 mL，3.0 mmol)。所得混合物在0℃下攪拌20分鐘且歷經50分鐘緩慢添加3,4-二胺基苯甲酸甲酯(551 mg，3.32 mmol)之THF(10 mL)溶液。在0℃下攪拌反應物1小時且在室溫下攪拌72小時。濃縮反應物以移除大部分THF。固體用Et2O及水稀釋且冷卻至0℃。過濾固體且用Et2O(1×20 mL)及DCM(1×20 mL)洗滌，得到2-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,4-二氫喹啉-6-甲酸甲酯(5A，665 mg；產率=73.9%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) δ 12.77(s,1H),8.50-8.38(m,2H),7.98-7.89(m,2H),7.84(dd,J=8.5,1.8 Hz,1H),7.41-7.29(m,2H),3.91(s,3H)。
步驟2 3-氯-2-(4-氟苯基)喹 啉-6-甲酸甲酯
使2-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,4-二氫喹啉-6-甲酸甲酯(5A，2.20 g，7.38 mmol)、磷醯氯(20 mL，200 mmol)之懸浮液脫氣且在110℃下攪拌40小時。冷卻反應物至室溫，濃縮一些過量的POCl3，接著冷卻至0℃。混合物用DCM稀釋且緩慢添加冰。此混合物在0℃下攪拌1小時。移除有機層且水相用DCM(3次)萃取。將合併的有機物乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(0%至50% EtOAc/己烷)純化，得到3-氯-2-(4-氟苯基)喹啉-6-甲酸甲酯(5B，2.1 g；產率=90%)，MS(M+H)=317。
步驟3 3-(5-第三丁氧基-5-側氧基戊基)-2-(4-氟苯基)喹 啉-6-甲酸甲酯
向戊-4-烯酸第三丁酯(1，1.5 g，9.8 mmol)於THF(10 mL，100 mmol)中的溶液(冷卻至0℃)中添加0.5 M 9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷之THF(19.6 mL)溶液。反應物在0℃下攪拌30分鐘且在室溫下攪拌3小時。向此溶液中添加3-氯-2-(4-氟苯基)喹啉-6-甲酸甲酯(5B，1.33 g，4.20 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1:1)(0.423 g，0.518 mmol)及磷酸鉀(2.5 g，12 mmol)。使所得溶液脫氣且在60℃下攪拌16小時。濾液用DCM及水稀釋。移除有機層且水相用DCM(2次)萃取。將合併的有機物乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(0%至60% EtOAc/己烷)純化，得到3-(5-第三丁氧基-5-側氧基戊基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-甲酸甲酯(5C，1.82 g；產率=98%)，MS(M+H)=439。
步驟4 3-(5-第三丁氧基-5-側氧基戊基)-2-(4-氟苯基)喹 啉-6-甲酸
向3-(5-第三丁氧基-5-側氧基戊基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-甲酸甲酯(5C，1.82 g，4.15 mmol)於THF(30 mL，400 mmol)與水(15 mL，830 mmol)中的溶液中添加單水合氫氧化鋰(352 mg，8.39 mmol)。反應物在室溫下攪拌1小時且用0.1 N HCl淬滅。反應物用EtOAc稀釋且移除有機層。水相用EtOAc(3次)萃取且將合併的有機物乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到5D(1.67 g；產率=94.8%，MS: M+H=425)。該物質不經純化即使用。
步驟5 5-(3-(4-氟苯基)-7-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)喹 啉-2-基)戊酸第三丁酯
向粗產物3-(5-第三丁氧基-5-側氧基戊基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-甲酸(5D，1.67 g，3.93 mmol)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(534 mg，5.47 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.40 mL，13.8 mmol)於DCM(40 mL，600 mmol)中的溶液中添加1-羥基苯并三唑(0.802 g，5.94 mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.53 g，7.98 mmol)。反應物在室溫下攪拌18小時。反應物用0.3 N HCl稀釋。移除有機層且水相用DCM(3次)萃取。將合併的有機物乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(0%至100% EtOAc/己烷)純化，得到5-(3-(4-氟苯基)-7-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)喹啉-2-基)戊酸第三丁酯(5E，1.50 g；產率=81.5%)，MS(M+H)=468。
步驟6 5-(7-(環丙烷羰基)-3-(4-氟苯基)喹 啉-2-基)戊酸第三丁酯
向5-(3-(4-氟苯基)-7-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)喹啉-2-基)戊酸第三丁酯(5E，80 mg，0.2 mmol)於THF(2 mL，20 mmol)中的溶液(冷卻至-40℃)中添加0.5 M溴化環丙基鎂之THF(0.530 mL)溶液。攪拌反應物45分鐘，逐步溫熱至10℃。反應物用稀HCl淬滅且用DCM稀釋。移除有機層且水相用DCM(3次)萃取。濃縮合併的有機物。殘餘物藉由急驟層析法(0%至70% EtOAc/己烷)純化，得到5-(7-(環丙烷羰基)-3-(4-氟苯基)喹啉-2-基)戊酸第三丁酯(5F，58 mg；產率=80%)，MS(M+H)=449。
步驟7 5-(7-(環丙烷羰基)-3-(4-氟苯基)喹 啉-2-基)戊酸。
攪拌5-(7-(環丙烷羰基)-3-(4-氟苯基)喹啉-2-基)戊酸第三丁酯(5F，57 mg，0.13 mmol)及TFA(0.4 mL，5 mmol)於DCM(1.6 mL，25 mmol)中的溶液2小時。殘餘物藉由逆相層析法(10:90至100:00 CH3CN/H2O(0.1% TFA))純化，得到5-(7-(環丙烷羰基)-3-(4-氟苯基)喹啉-2-基)戊酸(5)。MS(M+H)=393。
以類似於上文所述的方式，自5E製備化合物5G(MS,M+H=429)：
以類似於上文針對3A所述的方式，使化合物5D與適當胺偶合得到以下化合物：
以類似於上文所述的方式，經由TFA脫除指定起始物質(SM)之保護基來製備以下化合物：
實例6
以類似於實例5所述的方式，使3,4-二胺基苯甲酸甲酯與2-側氧基-2-苯乙酸反應。所得產物6A接著進展至化合物6E，其用於製備以下化合物：
以類似於上文所述的方式，用TFA脫除6C的保護基，得到7-(甲氧基羰基)-3-苯基-2-喹啉戊酸6H(MS,M+H=365)。
實例7
步驟1 5-[3-(4-氟苯基)-7-(甲基胺甲醯基)喹 啉-2-基]戊酸第三丁酯
在-20℃下，在氮氣下向5E(154 mg，0.329 mmol)於無水THF(5 mL)中的經攪拌之溶液中添加氯化第三丁基鎂(2 M，於THF中，0.330 mL，0.660 mmol)。反應混合物歷經40分鐘緩慢溫熱至10℃，接著用NH4Cl飽和水溶液淬滅。所得混合物用DCM萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(50%至70% EtOAc/庚烷)純化，得到7A(58 mg，產率=40%)：MS(M+H)=438。
步驟2 5-[3-(4-氟苯基)-7-(甲基胺甲醯基)喹 啉-2-基]戊酸
在室溫下攪拌7A(58 mg，0.133 mmol)及TFA(1 mL)於DCM(2 mL)中的溶液2小時。隨後，濃縮反應混合物且所得殘餘物藉由管柱層析法(2%至10% MeOH/DCM)純化且於CH3CN(2 mL)、H2O(1 mL)及1 M NH4OH(0.2 mL)中凍乾，得到3-(4-氟苯基)-7-[(甲基胺基)羰基]-2-喹啉戊酸7(43 mg，產率=81%)：MS(M+H)=382。
以類似於上文所述的方式，使化合物5E與溴化異丙基鎂反應得到7B(MS,M+H=451)，接著用TFA脫除保護基，得到3-(4-氟苯基)-7-(2-甲基-1-側氧基丙基)-2-喹啉戊酸7C(MS,M+H=395)：
實例8
步驟1 3 -硝基-4-{[側氧基(苯基)乙醯基]胺基}苯甲酸甲酯
在0℃下添加DMF(0.030 mL，0.382 mmol)至苯甲醯基甲酸(1.26 g，8.41 mmol)於THF(19 mL)中之冷凍溶液中之後，逐滴添加乙二醯氯(0.74 mL，8.4 mmol)(產生劇烈鼓泡)且反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著歷經2小時溫熱至室溫。反應溶液接著在0℃下逐滴添加至4-胺基-3-硝基苯甲酸甲酯(8A，1.5 g，7.7 mmol)與三乙胺(2.1 mL，15 mmol)於THF(57 mL)中之冷凍溶液中且溫熱至室溫隔夜。反應物分配於EtOAc與NaHCO3水溶液(飽和)之間。有機物接著用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到黃色固體8B。
步驟2 2-側氧基-3-苯基-1,2-二氫喹 啉-6-甲酸甲酯。
在氫氣氛圍(氣球)下，在室溫下攪拌黃色固體8B(2.45 g，7.46 mmol)及Pt/V(0.73 g，0.037 mmol)於THF(50 mL)及MeOH(50 mL)中的溶液30分鐘。反應物經矽藻土過濾且濃縮成為黃色固體。在SiO2上層析(0-20% EtOAc/DCM)純化，得到8C。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ 12.85(s,1 H),8.33(s,1 H),8.29(d,J=8.1 Hz,2 H),8.06(d,J=8.6 Hz,1 H),7.48-7.52(m,3 H),7.39(d,J=8.6 Hz,1 H),3.88(s,3 H);MS(M+H)=281。
步驟3 2-氯-3-苯基喹 啉-6-甲酸甲酯。
在110℃下攪拌8C(300 mg，1.1 mmol)於POCl3(3 mL)中的懸浮液隔夜且濃縮至乾燥。將殘餘物溶於DCM中且用1 N NaOH、水萃取，乾燥(Na2SO4)且濃縮。在SiO2上層析(0-50% EtOAc/DCM)純化，得到8D。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.87(s,1 H),8.39(d,J=8.8 Hz,1 H),8.11(d,J=8.6 Hz,1 H),7.87-7.89(m,2 H),7.55-7.56(m,3 H),4.02(s,3 H);MS(M+H)=299。
步驟4 2-(5-第三丁氧基-5-側氧基戊基)-3-苯基喹 啉-6-甲酸甲酯
在0℃下向戊-4-烯酸第三丁酯(1，230 mg，1.47 mmol)於THF(2 mL)中的冷凍溶液中饋入0.5 M 9-BBN之THF(3.0 mL，1.47 mmol)溶液且在0℃下攪拌30分鐘。反應物經2.5小時溫熱至室溫，接著添加至含有8D(110 mg，0.368 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(39 mg，0.048 mmol)及K3PO4(190 mg，0.88 mmol)之燒瓶中。新製溶液藉由氮氣鼓泡脫氣15分鐘，加熱至60℃且攪拌隔夜。反應物用DCM及水稀釋，接著分離各層。水層接著用DCM萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)且濃縮。在SiO2上層析(0-50% EtOAc/己烷)，得到8E。MS(M+H)=421。
步驟5 2-(5-第三丁氧基-5-側氧基戊基)-3-苯基喹 啉-6-甲酸。
向甲酯8E(85 mg，0.20 mmol)於1 mL THF中的溶液中饋入1 M LiOH水(1 mL)溶液。攪拌2小時之後，反應混合物用EtOAc稀釋，用1 N HCl、水萃取，乾燥(Na2SO4)且濃縮，得到8F。MS(M+H)=407。
步驟6 5-(6-{[(3-氯苯甲基)氧基]羰基}-3-苯基喹 啉-2-基)戊酸。
在室溫下攪拌酸8F(20 mg，0.049 mmol)、3-氯苯甲胺(9 μL，0.07 mmol)、HOBT(11 mg，0.074 mmol)及EDC(19 mg，0.098 mmol)於DCM(1 mL)中的溶液隔夜。向反應物中饋入TFA(160 μL)且攪拌2小時並濃縮。逆相層析(MeCN/水)，得到所要最終產物8。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ 9.44(t,J=5.9 Hz,1 H),8.62(s,1 H),8.25(d,J=8.8 Hz,1 H),8.14(d,J=8.8 Hz,1 H),7.69(m,2 H),7.55(m,3 H),7.30-7.40(m,3 H),4.53(d,J=6.1 Hz,2 H),3.02(t,J=7.4 Hz,2 H)，2.14(t,J=7.5 Hz,2 H),1.71(t,J=7.5 Hz,2 H),1.46(m,2 H);MS(M+H)=474。
以類似於針對8之合成所述的方式，藉由使酸8F偶合至(R)-1-(4-氟苯基)-乙胺，隨後用TFA脫除保護基來製備化合物8G(MS,M+H=472)。
實例9
步驟1 3-(4-第三丁氧基-4-側氧基丁氧基)-2-苯基喹 啉-6-甲酸甲酯
6A(300 mg，1.1 mmol)及Cs2CO3(500 mg，1.5 mmol)於5 mL DMF中的懸浮液用4-溴丁酸第三丁酯(300 mg，1.3 mmol)處理且在100℃下攪拌3小時。用DCM稀釋，用2 N HCl、水萃取，乾燥，濃縮。在SiO2上層析(0-100%EtOAc/己烷)，得到所要O-烷基化產物9A，以及少量非所要N-烷基化產物。MS(M+H)=423。
步驟2 4-{[7-(甲氧基羰基)-3-苯基喹 啉-2-基]氧基}丁酸。
將第三丁酯9A(100 mg)溶於1 mL DCM及1 mL TFA中，攪拌1小時且濃縮。逆相層析(MeCN/水)得到所要標題產物9。1H-NMR(500 MHz,DMSO-d 6) δ 12.2(s,1 H),8.36(s,1 H),8.06-8.14(m,4 H),7.54(m,3 H),4.53(t,J=6.3 Hz Hz,2 H),3.92(s,3 H),2.41(t,J=7.3 Hz,2 H);2.04(m,2 H);MS(M+H)=367。
實例10
步驟1 3-(4-第三丁氧基-4-側氧基丁氧基)-2-苯基喹 啉-6-甲酸
甲酯9A(200 mg，0.47 mmol)於3 mL THF及1 mL水中的溶液用LiOH(20 mg，0.84 mmol)處理且攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋且用1 N HCl、水萃取，乾燥(Na2SO4)，且濃縮，得到中間物酸10A。
步驟2 4-({3-苯基-7-[(吡啶-3-基甲基)胺甲醯基]喹 啉-2-基}氧基)丁酸第三丁酯
攪拌酸10A(20 mg，0.05 mmol)、1-(吡啶-3-基)甲胺(15 mg，0.14 mmol)、EDC(20 mg，0.10 mmol)及HOBt(10 mg，0.065 mmol)於1 mL DCM中的溶液隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋，用2 N HCl、2 N NaOH及水洗滌，乾燥(Na2SO4)，且濃縮，得到10B。
步驟3 4-({3-苯基-7-[(吡啶-3-基甲基)胺甲醯基]喹 啉-2-基}氧基)丁酸
攪拌中間物第三丁酯10B(24 mg)於1 mL DCM及1 mL TFA中的溶液1小時且濃縮。殘餘物藉由逆相層析(MeCN/水)純化，得到最終酸10。MS(M+H)=443。
以類似於針對10之合成所述的方式，藉由使酸10A偶合至適當胺試劑，隨後用TFA脫除保護基來製備以下化合物：
實例11
步驟1 5-{7-[(第三丁氧羰基)胺基]-3-苯基喹 啉-2-基}戊酸第三丁酯
向含有3-(5-第三丁氧基-5-側氧基戊基)-2-苯基喹啉-6-甲酸6D(0.8 g，1.97 mmol)之燒瓶中添加tBuOH(13 mL)、Et3N(6.0當量)及二苯基磷醯基疊氮化物(2.0當量)。混合物在回流下加熱20小時。混合物冷卻至室溫，且濃縮以移除大部分tBuOH，接著用EtOAc及飽和NaHCO3稀釋。分離有機層且用EtOAc萃取水層。合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥。濃縮且急驟層析(0-15% EtOAc/CH2Cl2)，得到11A。MS(M+H)=478。
步驟2 5-(7-胺基-3-苯基喹 啉-2-基)戊酸甲酯
在室溫下向5-{7-[(第三丁氧羰基)胺基]-3-苯基喹啉-2-基}戊酸第三丁酯11A(0.5 g，1.1 mmol)於DCM(6 mL)中的溶液中添加TFA(2 mL)，且混合物在室溫下攪拌4小時。混合物在減壓下濃縮且將粗殘餘物溶解於MeOH(0.15 M)中。接著在0℃下添加SOCl2(3當量)且反應混合物在相同溫度下攪拌1.5小時。混合物接著用EtOAc稀釋，且用飽和NaHCO3緩慢淬滅。分離有機層且用EtOAc萃取水層。合併的有機物用H2O、鹽水洗滌，且經MgSO4乾燥。濃縮得到標題化合物，其被一些少量雜質污染。此物質11B不經純化即用於下一步驟。MS(M+H)=336。
步驟3 5-(7-{[(3,4-二氯苯基)羰基]胺基}-3-苯基喹 啉-2-基)戊酸甲酯
向5-(7-胺基-3-苯基喹啉-2-基)戊酸甲酯11B(50 mg，0.15 mmol)之CH2Cl2(2 mL)溶液中添加3,4-二氯苯乙酸(1.0當量)、惠尼氏鹼(3.0當量)、HOBt(1.2當量)及EDC(1.4當量)。混合物在周圍溫度下攪拌隔夜，且不經處理即藉由急驟層析法純化，得到11C。MS(M+H)=522。
步驟4 5-(7-{[(3,4-二氯苯基)羰基]胺基}-3-苯基喹 啉-2-基)戊酸
向5-(7-{[(3,4-二氯苯基)羰基]胺基}-3-苯基喹啉-2-基)戊酸甲酯11C(68 mg，0.13 mmol)於THF(1.5 mL)與MeOH(0.7 mL)之混合物中的溶液中添加1 N NaOH(3當量)。混合物在室溫下攪拌4小時，接著用1 N HCl酸化。混合物藉由逆相層析(MeCN/水)純化，得到所要酸11。1H-NMR(600 MHz,DMSO-d 6) δ 12.0(brs,1H),10.72(s,1H),8.52(s,1H),8.03(d,J=9.0 Hz,1H),7.86(d,J=7.8 Hz,1H),7.62-7.70(m,4H),7.52-7.60(m,3H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),3.85(s,2H),2.99(t,J=7.2 Hz,2H),2.17(t,J=7.2 Hz,2H),1.69-1.74(m,2H),1.45-1.51(m,2H)。MS(M+H)=508。
以類似於針對11之合成所述的方式，藉由使苯胺11B偶合至適當酸試劑，隨後進行酯水解來製備以下化合物：
實例12
向經攪拌之含有5-(7-胺基-3-苯基喹啉-2-基)戊酸甲酯(11B，50 mg，0.149 mmol)的CH2Cl2(1 mL)中添加三乙胺(0.083 mL，0.596 mmol)及α-甲苯磺醯氯(56.8 mg，0.298 mmol)，且混合物在室溫下攪拌1小時。接著濃縮反應物。殘餘物接著用THF稀釋，接著添加NaOH(0.5 mL，0.500 mmol)以及MeOH(0.05)。在室溫下攪拌混合物隔夜。次日，真空濃縮反應物，接著添加1 N HCl(0.5 mL)，隨後再次濃縮反應物。殘餘物接著用MeOH稀釋且純化(逆相C18 HPLC，用1% TFA乙腈/水梯度溶離，接著在Biotage SNAP KP-Sil 10 g矽膠上進行管柱層析(用EtOAc/己烷溶離且用5% MeOH/乙酸乙酯沖洗))，得到5-{7-[(苯甲基磺醯基)胺基]-3-苯基喹啉-2-基}戊酸(12)。1H NMR(600 MHz,CDCl3) δ 8.01(d,J=8.9 Hz,1 H),7.83(d,J=2.4 Hz,1 H),7.56(d,J=6.9 Hz,2 H),7.44-7.50(m,3 H),7.42(dd,J=9.0,2.4 Hz,1 H),7.20-7.36(m,6 H),4.44(s,2 H),3.02(dd,J=17.3,9.5 Hz,2 H),2.22-2.35(m,2 H),1.72-1.83(m,2 H),1.56-1.67(m,2 H)。MS(M+H)=476。
實例13
步驟1 7-溴-3-苯基吡啶并[2,3- b ]吡嗪-2(1 H )-酮
向苯甲醯基甲酸(4.0 g，27 mmol)之CH2Cl2溶液中添加催化性DMF(0.05當量)，隨後緩慢添加乙二醯氯(1.0當量)。攪拌反應混合物4小時，接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF(20 mL)中且所得溶液在0℃下緩慢添加至5-溴吡啶-2,3-二胺(13A，1.0當量)與Et3N(1.0當量)於THF(100 mL)中的混合物中。在0℃下持續攪拌反應混合物30分鐘，接著在室溫下攪拌2小時，接著在回流下加熱隔夜。冷卻反應混合物至室溫，用NaHCO3水溶液及CH2Cl2稀釋。分離有機層，且水層用CH2Cl2萃取。合併的有機物用H2O、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且濃縮。向所得深色黏油中添加CH2Cl2(約80 mL)，劇烈攪拌15分鐘。過濾混合物且所得褐色固體用CH2Cl2洗滌，得到13B，其被一些少量雜質污染。此物質不經純化即用於下一步驟。1H-NMR(600 MHz,DMSO-d 6) δ 12.7(s,1H),8.58(s,1H),8.28-8.30(m,2H),7.83(s,1H),7.45-7.55(m,3H)。MS(M+H)=302。
步驟2 7-溴-2-氯-3-苯基吡啶并[2,3- b ]吡嗪。
向含有7-溴-3-苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(13B,1.2 g，4.0 mmol)之燒瓶中添加氧氯化磷(20當量)，且在回流下加熱混合物2小時。反應混合物接著冷卻至室溫，緩慢傾注於含有NaHCO3水溶液的燒杯中，且用CH2Cl2萃取。合併的有機物用H2O、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥。濃縮且急驟層析純化，得到13C，其被一些少量雜質污染。純標題化合物經由自EtOAc中再結晶而獲得。MS(M+H)=320。
步驟3 2-氯-3-苯基吡啶并[2,3- b ]吡嗪-7-甲酸甲酯。
向含有7-溴-2-氯-3-苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪(13C，1 g，3.1 mmol)於二噁烷(20 mL)中之溶液的燒瓶中添加Et3N(10 mL)及MeOH(10當量)。藉由鼓入N2 10分鐘使混合物脫氣。接著添加Pd(OAc)2(0.1當量)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(xanphos)(0.2當量)，且充滿CO(g)的氣球經三向配接器連接至反應燒瓶。將混合物抽真空且自CO(g)氣球回填CO(g)三次。混合物接著在70℃下加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2及NaHCO3水溶液稀釋。分離有機層且用CH2Cl2萃取水層。合併的有機物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥。濃縮且急驟層析，得到13D。1H-NMR(600 MHz,CDCl3) δ 9.70(d,J=2.4 Hz,1H),9.15(d,J=2.4 Hz,1H),8.01-8.03(m,2H),7.54-7.60(m,3H),4.07(s,3H). MS(M+H)=300。
步驟4 2-(5-第三丁氧基-5-側氧基戊基)-3-苯基吡啶并[2,3- b ]吡嗪-7-甲酸甲酯
在0℃下向戊-4-烯酸第三丁酯(0.47 g，3.0 mmol)於3 mL THF中的溶液中逐滴添加0.5 M 9-BBN之THF(1.05當量)溶液，且反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著在室溫下攪拌3小時。
向含有2-氯-3-苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸乙酯(13D，0.28 g，0.95 mmol)於THF(0.3 M)中之微波反應容器中添加K3PO4.H2O(2.5當量)，及上述烷基9-BBN試劑之溶液(1.8當量)。藉由鼓入氬氣10分鐘使混合物脫氣。接著添加Pd(OAc)2(0.08當量)及S-Phos(0.16當量)，且在70℃下加熱混合物1.5小時。冷卻反應混合物至室溫，用NaHCO3水溶液稀釋，且用EtOAc萃取。合併的有機物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥。濃縮且急驟層析，得到13E。MS(M+H)=422。
步驟5 5-[7-(甲氧基羰基)-3-苯基吡啶并[2,3- b ]吡嗪-2-基]戊酸
向2-(5-第三丁氧基-5-側氧基戊基)-3-苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(13E，35 mg，0.08 mmol)之CH2Cl2(2.0 mL)溶液中添加TFA(0.5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。濃縮混合物，且添加最少量的THF。經由過濾收集所沈澱的標題化合物13。MS(M+H)=366。
實例14
步驟1 2-(5-第三丁氧基-5-側氧基戊基)-3-苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯
向2-(5-第三丁氧基-5-側氧基戊基)-3-苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(13E，0.25 g，0.60 mmol)於THF/H2O(3.0 mL/1.5 mL)之混合物中的溶液中添加LiOH(2.0當量)，且在室溫下攪拌混合物3小時。混合物接著用EtOAc及H2O稀釋，且用1 N HCl酸化至pH=3至4。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥。濃縮得到所要羧酸14A，其不經純化即用於下一步驟。
步驟2 5-(3-苯基-7-{[4-(三氟甲基)苯甲基]胺甲醯基}吡啶并[2,3- b]吡嗪-2-基)戊酸第三丁酯。
向含有羧酸14A(40 mg，0.1 mmol)於DMF(0.05)中的燒瓶中添加胺(1.5當量)、惠尼氏鹼(3.0當量)、HOBT(1.7當量)及EDC(1.3當量)。在周圍溫度下攪拌混合物隔夜。混合物藉由急驟層析純化，得到14B。1H-NMR(600 MHz,CDCl3) δ 9.49(s,1H),8.75(d,J=2.0 Hz,1H),7.46-7.63(m,10H),7.24(d,J=2.0 Hz,1H),4.74(d,J=5.4Hz,2H),3.08(t,J=7.2 Hz,2H),2.15(t,J=7.2 Hz,2H),1.75-1.80(m,2H),1.54-1.58(m,2H)。MS(M+H)=565。
步驟3 5-(3-苯基-7-{[4-(三氟甲基)苯甲基]胺甲醯基}吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-基)戊酸
在室溫下向5-(3-苯基-7-{[4-(三氟甲基)苯甲基]-胺甲醯基}吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-基)戊酸第三丁酯(14B，41 mg，0.07 mmol)之DCM(2 mL)溶液中添加TFA(0.5 mL)，且在室溫下攪拌混合物3小時。濃縮混合物，且在添加最少量的Et2O之後，標題化合物14沈澱析出，藉由過濾收集。MS(M+H)=509。
以類似於針對14之合成所述的方式，藉由使酸14A偶合至適當胺試劑，隨後用TFA脫除保護基來製備以下化合物：
實例15 以類似於針對3A之合成所述的方式，藉由使酸6D偶合至適當胺試劑，隨後用TFA脫除保護基來製備以下化合物：
製備實例16
以類似於上文所述的方式，使3,4-二胺基苯甲酸甲酯與2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙酸(如實例2中所述，由2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙酸乙酯製備)反應，得到16A(MS: M+H=315)。
在80℃下攪拌16A(13.43 g，42.67 mmol)、SOCl2(70 mL，1000 mmol)及DMF(0.4 mL，5 mmol)之混合物4小時，接著在40℃下攪拌隔夜。
移除過量SOCl2。於冷水中攪拌所得殘餘物2小時。接著過濾固體且真空乾燥隔夜，得到3-氯-2-(4-氯苯基)喹啉-6-甲酸甲酯(16B，12.94 g；產率=91.04%)。LCMS(M+H)=333。
以類似於上文所述的方式，16B依序地與化合物1偶合，用LiOH水解(得到16D)，與4-氯苯甲胺偶合，且用TFA脫除保護基，得到標題化合物16。LCMS(M+H)=508
以類似方式，藉由使酸16D偶合至適當胺試劑，隨後用TFA脫除保護基來製備以下化合物：
實例17
以類似於上文所述的方式，使3-氯-2-(4-氯苯基)喹啉-6-甲酸甲酯(16B)與3-甲基戊-4-烯酸第三丁酯(以類似於針對化合物1所述之方式，由3-甲基-4-戊烯酸、TFAA及tBuOH製備)偶合，得到17A(LCMS: M+H=469)，隨後用LiOH水解(得到17B，LCMS: M+H=455)，與4-苯基哌啶偶合且用TFA脫除保護基，得到3-(4-氯苯基)-β-甲基-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹啉戊酸17。LCMS(M+H)=542。
以類似方式，藉由使酸17B偶合至適當胺試劑，隨後用TFA脫除保護基來製備以下化合物：
以類似於上文所述的方式，利用3-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-6-甲酸甲酯(2i)及3-甲基戊-4-烯酸第三丁酯，隨後依序用LiOH水解，與適當胺偶合及用TFA脫除保護基來製備以下化合物。
實例18
以類似於上文所述的方式，使3-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-6-甲酸甲酯(2i)與2-甲基戊-4-烯酸第三丁酯(以類似於針對化合物1所述的方式，由2-甲基戊-4-烯酸、TFAA及tBuOH製備)偶合，得到18A，隨後用LiOH水解，與4-苯基哌啶偶合且用TFA脫除保護基，得到α-甲基-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-喹啉戊酸18。LCMS(M+H)=576。
以類似方式，藉由使酸18B偶合至適當胺試劑，隨後用TFA脫除保護基來製備以下化合物：
實例19
步驟1-2 2-(3-乙烯基苯基)乙酸第三丁酯。
以類似於針對化合物1所述的方式，使2-(3-溴苯基)乙酸與TFAA及tBuOH反應，得到2-(3-溴苯基)乙酸第三丁酯(19A)。
在90℃下，在氮氣下攪拌19A(600 mg，2.21 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(296 mg，2.21 mmol)、Pd(dppf)2Cl2‧CH2Cl2(180 mg，0.221 mmol)及碳酸銫(2.16 g，6.63 mmol)於水(1 mL)及1,4-二噁烷(9 mL)中的溶液18小時。隨後，冷卻反應物至室溫且用水及DCM稀釋。分離水層且用DCM萃取。用鹽水洗滌合併的有機物，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(0%至20% EtOAc/庚烷)純化，得到19B(268 mg，產率=56%)：1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 7.32-7.24(m,3H),7.18-7.15(m,1H),6.70(dd,J=23.5,14.5 Hz,1H),5.75(d,J=23.5 Hz,1H),5.24(d,J=14.5 Hz,1H),3.52(s,2H),1.44(s,9H)。
步驟3-6 2-(3-(2-(3-(4-氯苯基)-7-(4-苯基哌啶-1-羰基)喹 啉-2-基)乙基)苯基)乙酸
以類似於上文所述的方式，使2-(3-乙烯基苯基)乙酸第三丁酯(19B)依序與3-氯-2-(4-氯苯基)喹啉-6-甲酸甲酯(16B)偶合且用LiOH水解。所得酸19C(3-(3-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)苯乙基)-2-(4-氯苯基)喹啉-6-甲酸)與4-苯基哌啶偶合且用TFA脫除保護基，得到[2-[3-(4-氯苯基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹啉基]乙基]苯乙酸19。LCMS(M+H)=590。
以類似方式，藉由使酸19C偶合至適當胺試劑，隨後用TFA脫除保護基來製備以下化合物：
實例20
步驟1 2-乙烯基環丙烷甲酸乙酯
冷卻溴化甲基三苯基鏻(60.3 g，168.8 mmol，2.4當量)於500 mL THF中的混合物至℃且用KOtBu(18.9 g，168.8 mmol，2.4當量)緩慢處理。在℃下攪拌反應物30分鐘，用含有2-甲醯基-1-環丙烷甲酸乙酯(10 g，70.34 mmol，1.0當量)的200 mL THF逐滴處理，接著在室溫下攪拌2小時。接著冷卻混合物至℃，用水處理且用乙醚萃取(2次)。有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。層析(*0至25%乙醚/戊烷)得到烯烴20A(8.15 g)。
步驟2 (2-乙烯基環丙基)甲醇
冷卻2-乙烯基環丙烷甲酸乙酯(20A，4.26 g，30.4 mmol，1.0當量)於THF(100 mL，無水)中的溶液至0℃且用LAH(1.60 g，38.0 mmol，1.25當量)緩慢處理。接著緩慢溫熱反應物至室溫，攪拌隔夜，接著用水淬滅。過濾沈澱物且用THF洗滌。層析濾液(0至60%乙醚/己烷)得到醇20B(2.0 g)。
步驟3 3-(2-(2-(羥甲基)環丙基)乙基)-2-苯基喹 啉-6-甲酸甲酯
在0℃下，在氮氣下向(2-乙烯基環丙基)甲醇(20B，0.5 g，5.10 mmol，2.0當量)於無水THF(20 mL)中的溶液中添加9-BBN(0.5 M，於THF中，20 mL，10.2 mmol，4當量)。在0℃下攪拌反應物30分鐘且溫熱至室溫並維持4小時。添加3-氯-2-苯基喹啉-6-甲酸甲酯6B(0.76 g，2.55 mmol，1.0當量)、Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(310 mg，0.380 mmol，0.15當量)及K3PO4(1.62 g，7.65 mmol，3.0當量)。使懸浮液脫氣(3×真空/氮氣)且在68℃下加熱隔夜。接著冷卻反應物至室溫且過濾。用DCM及水稀釋濾液。分離水層且用DCM萃取。將合併的有機物乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(20%-50% EtOAc/己烷)純化，得到20C(0.84 g)。對混合物進一步純化(SFC對掌性層析)，得到4種各呈高純度的立體異構體。
步驟4-6 2-(2-(3-苯基-7-(4-苯基哌啶-1-羰基)喹 啉-2-基)乙基)環丙烷甲酸
以類似於上文所述的方式，20C之每一純立體異構體個別地用LiOH水解且與4-苯基哌啶偶合，得到(3-(2-(2-(羥甲基)環丙基)乙基)-2-苯基喹啉-6-基)(4-苯基哌啶-1-基)甲酮(20E)。第一種立體異構體接著進行如下氧化：醇20E(103 mg，0.21 mmol，1.0當量)、過碘酸鈉(135 mg，0.629 mmol，3.0當量)及三水合氯化釕(3 mg，0.011 mmol，0.05當量)之混合物於3 mL CCl4-4 mL H2O-3 mL CH3CN中合併。在室溫下攪拌混合物隔夜，用10 mL NH4Cl飽和水溶液淬滅且過濾。過濾沈澱物且用EtOAc洗滌。用EtOAc萃取水層(1次)。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。層析(0至10% MeOH/CH2Cl2)得到標題化合物20(74 mg，LCMS: M+H 506)。
20E之其他三種立體異構體類似地進行此氧化，得到20F(LCMS: M+H 506)、20G(LCMS: M+H 506)及20H(LCMS: M+H 506)。
實例21
步驟1-2 (R)-5-(3-(4-氟苯基)-7-(甲基(1-苯乙基)胺甲醯基)喹 啉-2-基)戊酸
(R)-5-(3-(4-氟苯基)-7-(1-苯乙基-胺甲醯基)喹啉-2-基)戊酸第三丁酯(21A，62 mg，0.118 mmol；由5D與(R)-1-苯基乙胺之如上所述之偶合產生)於5 DMF(5 mL)中的溶液冷卻至0℃且用NaH(60%，7 mg，0.176 mmol，1.5當量)處理。在0℃下20分鐘之後，添加MeI(15 μL)且溫熱反應物至室溫並維持2小時。濃縮反應物，接著用CH2Cl2及H2O稀釋。用CH2Cl2萃取水層(1次)。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。層析(0至50% EtOAc/己烷)得到(R)-5-(3-(4-氟苯基)-7-(甲基(1-苯乙基)胺甲醯基)-喹啉-2-基)戊酸第三丁酯(21B，46 mg)。
以類似於上文所述的方式，用TFA脫除21B的保護基，得到21。LCMS(M+H)=486。
以類似方式合成對映異構體(4-氟苯基)-7-[[甲基(1(S)-苯乙基)胺基]羰基]-2-喹啉戊酸21C。LCMS(M+H)=486。
實例22
步驟1 3-(3-氰基丙基)-2-苯基喹 啉-6-甲酸甲酯。
以類似於實例2所述的方式，完成以下反應：向3-丁烯腈之THF溶液(冷卻至0℃)中添加9-BBN。反應物在0℃下攪拌30分鐘且在室溫下攪拌3小時。向此溶液中添加3-氯-2-苯基喹啉-6-甲酸甲酯(6B)、Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2及K3PO4。使所得溶液脫氣且在60℃下攪拌16小時。濾液用DCM及水稀釋。移除有機層且水相用DCM(2次)萃取。將合併的有機物乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析純化得到22A。
步驟2-4 N-(3-氯苯甲基)-3-(3-氰基丙基)-2-苯基喹 啉-6-甲醯胺
以類似於上文(例如實例2至3)所述的方式，用LiOH使22A水解，接著用3-氯苯甲胺、DIPEA及Bop-Cl處理，得到22C。
向腈22C及三甲基矽烷基疊氮化物於甲苯中的溶液中添加氧化二丁基錫，且反應混合物在110℃下加熱隔夜直至腈耗盡。濃縮混合物至體積減少，溶於甲醇中且再濃縮，接著分配於EtOAc(20 mL)與10% NaHCO3溶液(20 mL)之間。有機層用另一份10% NaHCO3溶液(20 mL)萃取。合併的含水萃取物用10% HCl酸化至pH 2，接著用EtOAc(2×20 mL)萃取。將合併的有機萃取物乾燥，濃縮，且藉由逆相(C18，5-95% MeCN/H2O+0.1% TFA)純化，得到5位經取代之四唑22。LCMS(M+H)=484。
以類似方式，藉由在步驟1中使用4-戊烯腈，接著根據所述程序來合成N-[(3-氯苯基)甲基]-2-苯基-3-[4-(1H-四唑-5-基)丁基]-6-喹啉甲醯胺22D。LCMS(M+H)=498。
實例23
以類似於上文在實例6及10中所述的方式，藉由使3-丁烯酸第三丁酯與6B偶合，接著經由所述程序進展至產物來合成7-[[[(3-氯苯基)甲基]胺基]羰基]-3-苯基-2-喹啉丁酸23(LCMS,M+H=460)。
實例24
步驟1 4-胺基-2-氟-5-硝基苯甲酸銨。
在密封管中在90℃下加熱2,4-二氟-5-硝基苯甲酸(24A，10.0 g，49.2 mmol)於250 mL 0.5 NH3/二噁烷中的溶液隔夜。冷卻反應混合物至室溫之後，過濾其且將所收集的固體真空乾燥，得到呈黃色固體狀之產物24B(8.3 g，77%)。
步驟2 4,5-二胺基-2-氟苯甲酸銨。
向24B(3.5 g，16.1 mmol)於MeOH/CH2Cl2(4:1 v/v，50 mL)中的懸浮液中添加10% Pd/C(濕，0.88 g)且在H2氣球下攪拌隔夜。接著過濾反應混合物且在真空下濃縮濾液得到粗產物24C(3.3 g)，其不經純化即用於下一步驟。
步驟3 3-(5-乙氧基-5-側氧基戊基)-7-氟-2-羥基喹 啉-6-甲酸。
向含有粗產物24C(3.3 g)的EtOH(50 mL)中添加2-側氧基庚烷-1,7-二甲酸二乙酯(5.6 g，24.2 mmol)且在回流下加熱混合物隔夜。接著冷卻其至室溫且用1 N HCl酸化至pH=5且在真空下濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH)純化，得到呈灰色固體狀之24D(1.9 g，35%，經兩個步驟)。
步驟4 (S)-5-(6-氟-3-羥基-7-(3-苯基吡咯啶-1-羰基)-喹 啉-2-基)戊酸乙酯
向24D(509 mg，1.4 mmol)於CH2Cl2(10 mL)中的溶液中添加(S)-3-苯基吡咯啶鹽酸鹽(220 mg，1.2 mmol)、HATU(912 mg，2.4 mmol)及DIPEA(1.0 mL，6.0 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。接著用CH2Cl2稀釋其且用H2O、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，接著在真空下濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(EtOAc/己烷)純化得到呈無色油狀之產物24E(500 mg，90%)。
步驟5 (S)-5-(6-氟-7-(3-苯基吡咯啶-1-羰基)-3-(三氟甲基-磺醯氧基)喹 啉-2-基)戊酸乙酯
向24E(700 mg，1.5 mmol)於DMF(10 mL)中的溶液中添加PhNTf2(591 mg，1.7 mmol)及DBU(252 mg，1.7 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。接著用EtOAc稀釋其且用H2O、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，接著真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之產物24F(400 mg，45%)。
步驟6 (S)-5-(3-(4-氯苯基)-6-氟-7-(3-苯基吡咯啶-1-羰基)-喹 啉-2-基)戊酸乙酯
向密封管中24F(100 mg，0.17 mmol)之二噁烷(10 mL)溶液中添加4-氯苯基酸(52 mg，0.33 mmol)、K3PO4(71 mg，0.33 mmol)及KBr(40 mg，0.33 mmol)且使混合物脫氣5分鐘。接著添加Pd(PPh3)4(53 mg，0.046 mmol)且在80℃下加熱所得混合物隔夜。接著將其溶於EtOAc中且用H2O、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，接著真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之產物24G(90 mg，95%)。
步驟7 3-(4-氯苯基)-6-氟-7-[(3(S)-苯基-1-吡咯啶基)羰基]-2-喹 啉戊酸
在室溫下攪拌24G(90 mg，0.16 mmol)及LiOH‧H2O(10 mg，0.24 mmol)於THF/H2O(3:1 v/v，4 mL)中的混合物隔夜。接著用1 N HCl酸化其至pH=5且在真空下濃縮。所得殘餘物藉由逆相HPLC純化，得到呈無色油狀之產物24(50 mg，59%)。MS(M+H)=532.0。
以類似方式，藉由使適當酸偶合至24F，隨後水解來製備以下化合物。
實例25
步驟1 3-(5-乙氧基-5-側氧基戊基)-2-側氧基-1,2-二氫喹 啉-6-磺酸
在回流下加熱3,4-二胺基苯磺酸25A(4.6 g，24.6 mmol)與2-側氧基庚烷-1,7-二甲酸二乙酯(7.4 g，32.0 mmol)於EtOH(100 mL)中的混合物隔夜。接著在真空下濃縮其且殘餘物藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH)純化，得到呈褐色固體狀之25B(4.5 g，52%)。
步驟2 5-(3-側氧基-7-(4-苯基哌啶-1-基磺醯基)-3,4-二氫喹 啉- 2-基)戊酸乙酯
攪拌25B(1.2 g，3.45 mmol)之吡啶(10 mL)溶液30分鐘，接著在真空下濃縮，得到25B之吡啶鹽。在不同燒瓶中，向Ph3PO(2.1 g，7.6 mmol)之CH2Cl2(20 mL)溶液中添加Tf2O(0.58 mL，3.45 mmol)且攪拌混合物15分鐘。接著將上述溶液用導管引入25B之吡啶鹽中且攪拌所得混合物30分鐘。接著在0℃下緩慢添加4-苯基哌啶(1.1 g，6.9 mmol)與Et3N(4.2 mL，15.2 mmol)於CH2Cl2(3 mL)中的溶液至上述混合物中且攪拌隔夜。接著用CH2Cl2稀釋其，用H2O、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空下濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(CH2Cl2/MeOH)純化，得到呈褐色油狀之25C(300 mg，17%)。
步驟3 5-(7-(4-苯基哌啶-1-基磺醯基)-3-(三氟甲基磺醯基氧基)-喹 啉-2-基)戊酸乙酯
攪拌25C(300 mg，0.6 mmol)、PhNTf2(268 mg，0.75 mmol)及DBU(114 mg，0.75 mmol)於DMF(6 mL)中的混合物隔夜。接著用EtOAc稀釋其，用H2O、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空下濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之25D(170 mg，45%)。
步驟4 5-(3-(4-氯苯基)-7-(4-苯基哌啶-1-基磺醯基)喹 啉-2-基)戊酸乙酯
向密封管中25D(170 mg，0.27 mmol)之二噁烷(6 mL)溶液中添加4-氯苯基酸(84 mg，0.54 mmol)、K3PO4(115 mg，0.54 mmol)及KBr(64 mg，0.54 mmol)且使混合物脫氣5分鐘。接著添加Pd(PPh3)4(94 mg，0.08 mmol)且在80℃下加熱混合物隔夜。接著將其溶於EtOAc中且用H2O、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之產物25E(40 mg，25%)。
步驟5 5-(3-(4-氯苯基)-7-(4-苯基哌啶-1-基磺醯基)喹 啉-2-基)戊酸
在室溫下攪拌25E(34 mg，0.057 mmol)及LiOH‧H2O(3.6 mg，0.086 mmol)於THF/H2O(3:1 v/v，2.7 mL)中的混合物隔夜。接著用1 N HCl酸化其至pH=5且在真空下濃縮。所得殘餘物藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之產物25(10 mg)。MS(M+H)=564。
實例26
步驟1 3-(5-乙氧基-5-側氧基戊基)-2-羥基喹 啉-6-甲酸。
加熱3,4-二胺基苯甲酸(0.5 g，3.29 mmol)及2-側氧基庚烷-1,7-二甲酸二乙酯(0.757 g，3.29 mmol，1.0當量)於10 mL AcOH/EtOH(1:1)中的懸浮液至100℃。加熱2小時之後，反應混合物冷卻至室溫，之後出現一些沈澱物。過濾固體沈澱物，用冷EtOH(2×5 mL)濕磨且乾燥，得到0.35 g呈褐色固體狀之化合物26A。
步驟2 5-(3-羥基-7-(3-苯基吡咯啶-1-羰基)喹 啉-2-基)-戊酸乙酯
在室溫下攪拌26A(0.25 g，0.785 mmol)、3-苯基吡咯啶鹽酸鹽(0.144 g，0.785 mmol)、HATU(0.597 g，1.57 mmol，2.0當量)及DIPEA(0.273 mL，1.57 mmol，2.0當量)於5 mL CH2Cl2中的混合物隔夜。結束之時，添加水(10 mL)。混合物用CH2Cl2(2×10 mL)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析(3% MeOH/CH2Cl2)純化，得到0.2 g 26B。
步驟3 5-(7-(3-苯基吡咯啶-1-羰基)-3-(三氟甲基磺醯基氧基)-喹 啉-2-基)戊酸乙酯。
在0℃下向26B(0.1 g，0.22 mmol)於DMF(3 mL)中之混合物中添加DBU(37 μL，0.25 mmol，1.1當量)。在彼溫度下攪拌30分鐘之後，添加N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(0.094 g，0.26 mmol，1.2當量)。反應物在0℃下攪拌1小時，隨後添加水(10 mL)。反應混合物用EtOAc(2×10 mL)萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由急驟層析(40% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到0.1 g呈淺黃色固體狀之所要產物26C。
步驟4 5-(7-(3-苯基吡咯啶-1-羰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-喹 啉-2-基)戊酸乙酯
加熱26C(100 mg，0.17 mmol)、4-三氟甲基苯酸(49 mg，0.26 mmol，1.5當量)、Pd(PPh3)4(20 mg，0.017 mmol，10 mol%)與K3PO4(55 mg，0.26 mmol，1.5當量)於2.0 mL 1,4-二噁烷/H2O(4:1)中的混合物至90℃並維持2小時。冷卻之後，將反應混合物裝載於急驟管柱上且藉由用40% EtOAc/己烷溶離加以純化，得到72 mg化合物26D。
步驟5 5-(7-(3-苯基吡咯啶-1-羰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-喹 啉-2-基)戊酸
向26D(72 mg，0.13 mmol)於3 mL THF中之混合物中添加LiOH(22 mg，0.25 mmol，4.0當量)於1 mL水中之溶液。反應混合物加熱至50℃並維持2小時，隨後再添加11 mg LiOH且再攪拌30分鐘。結束時，反應混合物用4 N HCl中和，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備級TLC(60% CH2Cl2/30%己烷/9% MeOH/1% AcOH)純化，得到25 mg呈灰白色固體狀之所要產物26。MS(M+H)=548。
以類似於上文所述的方式製備以下化合物：
實例27
以類似於上文所述(例如實例5)的方式，使4,5-二胺基吡啶-2-甲酸甲酯(藉由Pd-C氫化獲自4-胺基-5-硝基吡啶-2-甲酸甲酯)與2-側氧基-2-苯乙酸反應。所得產物27A經由上述程序進展(用POCl3氯化，與戊-4-烯酸第三丁酯偶合，用LiOH水解，與α-甲基苯甲胺進行醯胺偶合且用TFA脫除保護基)，得到27。
實例28
步驟1 3-側氧基環戊烷甲酸第三丁酯
向3-側氧基環戊烷甲酸(11.0 g，85.9 mmol)之CH2Cl2(200 mL)溶液中添加TFAA(23.9 mL，171.9 mmol)且在室溫下攪拌3小時。接著添加t-BuOH(64.4 mL，687.5 mmol)且攪拌反應物隔夜。混合物接著用CH2Cl2稀釋且用H2O及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮且藉由急驟層析純化，得到呈無色液體狀之產物28A(10.8 g)。
步驟2 3-亞甲基環戊烷甲酸第三丁酯
在室溫下攪拌Ph3PMeBr(35.7 g，100 mmol)及KOtBu(11.2 g，100 mmol)於THF(200 mL)中的混合物3小時，接著用28A(9.2 g，50 mmol)處理。所得混合物在室溫下攪拌隔夜，接著用EtOAc稀釋且用H2O及鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮且藉由急驟層析純化，得到呈無色液體狀之產物28B(9.5 g)。
步驟3 3-((3-(第三丁氧羰基)環戊基)甲基)-2-(4-氯苯基)-喹 啉-6-甲酸甲酯
向28B(2.1 g，11.3 mmol)之THF(12 mL)溶液中添加9-BBN(28.2 mL，0.4 M/己烷)且在室溫下攪拌3小時。接著向上述混合物中添加化合物16B(1.5 g，4.5 mmol)、Pd2(dba)3(103 mg，0.11 mmol)、cataCXium A(161 mg，0.45 mmol)、K2CO3(1.24 g，9.0 mmol)及H2O(3 mL)且在80℃下加熱隔夜。反應物用EtOAc稀釋，用H2O、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮且藉由急驟層析純化，得到呈無色油狀之產物28C(2.0 g，順/反=3:1)。
步驟4 3-((3-(第三丁氧羰基)環戊基)甲基)-2-(4-氯苯基)-喹 啉-6-甲酸
在室溫下攪拌28C(440 mg，0.92 mmol)與LiOH2O(46 mg，1.10 mmol)之混合物隔夜。接著反應物用1 N HCl酸化至pH=5且在減壓下濃縮，得到粗殘餘物，藉由HPLC純化其得到呈無色油狀之產物28D(429 mg，順/反=3:1)。
步驟5 3-((3-(4-氯苯基)-7-((R)-1-(4-氟苯基)乙基胺甲醯基)-喹 啉-2-基)甲基)環戊烷甲酸第三丁酯
向28D(429 mg，0.92 mmol)之DMF(10 mL)溶液中添加(R)-1-(4-氟苯基)乙胺(258 mg，1.84 mmol)、HATU(699 mg，1.84 mmol)及DIPEA(0.32 mL，1.84 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。接著反應物用EtOAc稀釋且用H2O、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮且藉由急驟層析純化，得到呈無色油狀之產物28E(320 mg，順/反=3:1)。
步驟6 3-((3-(4-氯苯基)-7-((R)-1-(4-氟苯基)乙基胺甲醯基)喹 啉-2-基)甲基)環戊烷甲酸
向28E(320 mg，0.54 mmol)之CH2Cl2(10 mL)溶液中添加TFA(0.84 mL)且攪拌混合物隔夜。在減壓下濃縮反應物且藉由HPLC純化殘餘物，得到呈灰白色粉末狀之產物28(170 mg，順/反=3:1)。LCMS(M+H)=532。
實例29
步驟1 2-羥基-3-甲基喹 啉-6-甲酸甲酯
加熱3,4-二胺基苯甲酸甲酯(5.0 g，30.09 mmol)及丙酮酸乙酯(3.34 mL，30.09 mmol，1.0當量)於60 mL AcOH/EtOH(1:1)中的懸浮液至100℃。加熱2小時之後，反應混合物冷卻至室溫，之後出現一些沈澱物。過濾固體沈澱物，依序用冷EtOH(2×10 mL)、Et2O(2×30 mL)濕磨，且乾燥，得到2.42 g呈褐色固體狀之化合物29B。向母液中添加150 mL Et2O，之後出現更多沈澱物。過濾固體沈澱物，用Et2O濕磨且乾燥，得到1.16 g呈褐色固體狀之所要化合物29A。
步驟2 3-甲基-2-(三氟甲基磺醯基氧基)喹 啉-6-甲酸甲酯
在0℃下向29A(1.81 g，8.29 mmol)於DMF(30 mL)中的混合物中添加DBU(1.37 mL，9.12 mmol，1.1當量)。在彼溫度下攪拌30分鐘之後，添加N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(3.56 g，9.95 mmol，1.2當量)。反應物在0℃下攪拌1小時，隨後添加水(50 mL)。反應混合物用EtOAc(2×30 mL)萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到2.9 g呈褐色固體狀之29C。該產物不經進一步純化而原樣使用。
步驟3 2-(4-氯苯基)-3-甲基喹 啉-6-甲酸甲酯
加熱29C(2.9 g，8.3 mmol)、4-氯苯酸(1.95 g，12.45 mmol，1.5當量)、Pd(PPh3)4(958 mg，0.83 mmol，10 mol%)及K3PO4(2.64 g，12.45 mmol，1.5當量)於30 mL 1,4-二噁烷/H2O(4:1)中的混合物至90℃並維持2小時。冷卻之後，濃縮反應混合物至其一半的體積，裝載於急驟管柱上且藉由用40% EtOAc/己烷溶離而加以純化，得到1.49 g 化合物29D。
步驟4 3-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)喹 啉-6-甲酸甲酯
向29D(1.39 g，4.44 mmol)於25 mL AcOH中之混合物中依序添加1 mL HBr(33%，於AcOH中)、三溴化吡錠(1.56 g，4.88 mmol，1.1當量)。所有起始物質耗盡之後，添加H2O(30 mL)。反應混合物用Et2O(2×20 mL)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到產物之混合物。藉由急驟層析(5% EtOAc/己烷)純化，得到250 mg呈白色粉末狀之所要產物29E及120 mg之29F。
步驟5 3-((3-第三丁氧基-3-側氧基丙氧基)甲基)-2-(4-氯苯基)-喹 啉-6-甲酸甲酯
在0℃下向NaH(54 mg，1.35 mmol，3.0當量)於5 mL THF中的混合物中逐滴添加3-羥基丙酸第三丁酯(200 μL，1.35 mmol，3.0當量)。30分鐘之後，逐滴添加含於THF(3 mL)中之29E(175 mg，0.45 mmol，1.0當量)且反應物逐步溫熱至室溫。攪拌3小時之後，添加5 mL 0.5 N HCl溶液。反應混合物用CH2Cl2(2×5 mL)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由製備級TLC(20% EtOAc/己烷)純化，得到30 mg所要產物29F。
步驟6-8 3-((3-(4-氯苯基)-7-(4-苯基哌啶-1-羰基)喹 啉-2-基)甲氧基)丙酸
以類似於上文所述的方式，化合物29F依序用LiOH(2當量，THF-H2O，50℃，2小時)處理，與4-苯基哌啶(HATU、DIPEA、DCM、室溫隔夜)偶合，接著用TFA脫除保護基，得到標題化合物29。LCMS(M+H)=530。
實例30
步驟1 2-(4-氯苯基)-3-((3-氰基環丁基)甲基)喹 啉-6-甲酸甲酯
在氮氣下冷卻3-亞甲基環丁烷甲腈(0.218 g，2.34 mmol，1.5當量)於THF(1 mL)中的經攪拌之溶液至0℃。添加9-BBN(0.5 N，於THF中，5.62 mL，2.81 mmol，1.8當量)且加熱溶液至60℃並維持3小時。隨後，反應混合物冷卻至室溫且添加3-氯-2-(4-氯苯基)喹啉-6-甲酸甲酯16B(520 mg，1.56 mmol)、Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(255 mg，0.312 mmol，20 mol%)及K3PO4(993 mg，4.68 mmol，3.0當量)。使反應混合物脫氣且在60℃下在氮氣下加熱12小時。隨後，反應物冷卻至室溫且用水及CH2Cl2稀釋。分離水層且用CH2Cl2(2×15 mL)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(10-15% EtOAc/己烷)純化，得到256 mg所要產物30A。
步驟2-3 3-((3-(4-氯苯基)-7-(4-苯基哌啶-1-羰基)喹 啉-2-基)甲基)環丁烷甲腈
以類似於上文所述的方式，用LiOH(2當量，THF-H2O，3小時，室溫)使30A水解，接著與4-苯基哌啶(1當量，2當量HATU，2當量DIPEA，DCM，隔夜，室溫)偶合而得到30C。
步驟4-5 3-((3-(4-氯苯基)-7-(4-苯基哌啶-1-羰基)喹 啉-2-基)甲基)環戊烷甲酸
在0℃下使HCl(g)通過30C(150 mg，0.29 mmol)於5 mL MeOH中之溶液。通過3分鐘之後，反應混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮過量的溶劑及HCl，用H2O稀釋且用CH2Cl2(2×10 mL)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析(20-30% EtOAc/己烷)純化，得到50 mg所要產物30D。
步驟6 3-((3-(4-氯苯基)-7-(4-苯基哌啶-1-羰基)喹 啉-2-基)甲基)環戊烷甲酸
向30D(50 mg，0.09 mmol)於2 mL THF中的混合物中添加含有LiOH.H2O(15 mg，0.36 mmol，4.0當量)的1 mL水。加熱反應混合物至50℃並維持2小時。結束時，反應混合物用2 N HCl中和，用CH2Cl2(2×5 mL)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。粗產物藉由製備級TLC(60% CH2Cl2/30%己烷/9% MeOH/1% AcOH)純化，得到44 mg所要產物30。LCMS(M+H)=540。
使用步驟3中之(R)-1-(4-氟苯基)乙胺以類似方式製備化合物30E。LCMS(M+H)=518。
實例31
步驟1 2-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑
向化合物1,2-伸苯基二胺(1.0 g，9.25 mmol)及1-Boc-3-氮雜環丁烷甲醛(2.1 g，11.10 mmol)於60 mL IPA中的溶液中添加Pd/C(10%，0.8 g)。在80℃下加熱2小時之後，冷卻混合物至室溫，經由矽藻土過濾，濃縮且純化(2.1 g)。產物用含有4 N HCl(8 mL)之1,4-二噁烷(20 mL)處理，得到2g化合物31A(產率=83%)。
步驟2 5-(7-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-羰基)-3-(4-氟苯基)喹 啉-2-基)戊酸
向化合物31A(0.11 g，0.46 mmol)及5D(0.13 g，0.31 mmol)於5 mL DCM中的溶液中添加DEC(0.088 g，0.46 mmol)、HOBT(0.062 g，0.046 mmol)及DIEA(0.16 mL，0.93 mmol)。在室溫下攪拌20小時之後，混合物用DCM及飽和NaHCO3(水溶液)萃取，經Na2SO4乾燥，濃縮且純化(0.063 g)。產物31B用含於5 mL DCM中之0.5 mL TFA脫除保護基，得到標題化合物31(0.051 g)。MS(M+H)=524。
使用步驟1中之2-胺基苯酚以類似方式製備化合物31C。MS(M+H)=507。
實例32
步驟1 2-(3-烯丙基苯基)乙酸第三丁酯
向19A(2.0 g，7.38 mmol)之甲苯(20 mL)溶液中添加烯丙基三-正丁基錫(2.382 mL，9.59 mmol)及Pd(Ph3P)4(0.852 g，0.738 mmol)。使反應混合物脫氣且在90℃下在氮氣氛圍下加熱隔夜。混合物用EtOAc稀釋且用H2O洗滌。向有機混合物中添加氟化鉀(10 g，172 mmol)及200 mL H2O且攪拌混合物1.5小時。分離各層且經由矽藻土過濾固體，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。濃縮物藉由急驟層析(經由120 g矽膠，0-10% Et2O/己烷)純化，得到1.24 g(73%產率)19B。
步驟2-5 2-(3-(3-(3-(4-氯苯基)-7-(4-苯基哌啶-1-羰基)喹 啉-2-基)丙基)苯基)乙酸
以類似於上文所述的方式，使19B與3-氯-2-(4-氯苯基)喹啉-6-甲酸甲酯(16B)偶合且用LiOH水解。所得酸32D與4-苯基哌啶偶合且用TFA脫除保護基，得到32。MS(M+H)=604。
實例33
步驟1-2 (R)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-N-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)喹 啉-6-甲醯胺
以類似於上文所述的方式，用LiOH使33A水解且與(R)-四氫萘-1-胺偶合，得到33C。
步驟3 (R)-2-(4-氯苯基)-3-甲醯基-N-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)喹 啉-6-甲醯胺
在密封管中，向含有33C(50 mg，0.117 mmol)的二噁烷(1 mL)中添加二氧化硒(19.45 mg，0.175 mmol)。在100℃下加熱混合物12小時。冷卻之後，濃縮過量的溶劑且藉由製備級TLC(依序用3:1 Hex/EtOAc、2:1 Hex/EtOAc溶離)純化反應混合物，得到49 mg 33D。
步驟4 5-(3-(4-氯苯基)-7-((( R )-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)喹 啉-2-基)-5-羥基戊酸甲酯
向含有33D(246 mg，0.557 mmol)及CuCN(4.99 mg，0.056 mmol)的DCM(5 mL)中添加含有溴化4-乙氧基-4-側氧基丁基鋅的THF(3.34 mL，1.670 mmol)。在22℃下攪拌反應物隔夜，隨後用水及1 N鹽酸(1 mL)淬滅其且用乙酸乙酯及二氯甲烷萃取。合併的有機物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(經由80 g矽膠，0-25-50% EtOAc/己烷)純化，得到59 mg(產率=19%)33E。
步驟5 5-(3-(4-氯苯基)-7-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)喹 啉-2-基)-5-羥基戊酸
向含於THF(0.1 mL)、水(0.100 mL)及MeOH(0.100 mL)中的33E(10.1 mg，0.018 mmol)中添加LiOH(3.04 mg，0.072 mmol)。在22℃下攪拌反應物3小時。混合物用水淬滅，用1 N HCl酸化至ph<1且用二氯甲烷萃取。合併的有機物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備級TLC(10:1 DCM/MeOH)純化混合物，獲得3.0 mg(產率=29%)所要產物2。MS(M+H)=530。
步驟1 (R)-5-(3-(4-氯苯基)-7-((1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)喹 啉-2-基)-5-側氧基戊酸甲酯
向含於DCM(1 mL)中的33E(50 mg，0.090 mmol)中添加Dess-Martin高碘烷(76 mg，0.179 mmol)。在22℃下攪拌反應混合物隔夜。MS指示反應完成之後，將混合物裝載於1 mm製備級TLC板上且用2:1 Hex/EtOAc溶離兩次，得到13 mg(26%產率)34A。
步驟2 ( R )-5-(3-(4-氯苯基)-7-((1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)喹 啉-2-基)-5-側氧基戊酸
向含於THF(0.3 mL)、MeOH(0.300 mL)及水(0.300 mL)中的34A(13.0 mg，0.023 mmol)中添加LiOH(3.92 mg，0.094 mmol)。在22℃下攪拌反應物且藉由製備級TLC(10:1 DCM/MeOH)純化，獲得5.0 mg(41%產率)產物34。MS(M+H)=528。
實例35
步驟1 5-(3-(4-氯苯基)-7-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)喹 啉-2-基)-5-氟戊酸甲酯
向含於二氯乙烷(1 mL)中之33E(40 mg，0.072 mmol)中添加DAST(0.024 mL，0.179 mmol)。在22℃下攪拌反應混合物隔夜。反應物用氯化銨水溶液淬滅且用二氯甲烷萃取。合併的有機物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。混合物於1 mm製備級TLC板(2:1 Hex/EtOAc)上純化，得到38 mg 35A。
步驟2 5-(3-(4-氯苯基)-7-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)喹 啉-2-基)-5-氟戊酸
向含於THF(0.3 mL)、MeOH(0.300 mL)及水(0.300 mL)中的35A(38.7 mg，0.069 mmol)中添加LiOH(11.60 mg，0.276 mmol)。在22℃下攪拌混合物2小時。反應物用水及鹽酸淬滅且用二氯甲烷萃取。合併的有機物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備級TLC(10:1 DCM/MeOH)純化混合物，得到2.5 mg 35。MS(M+H)=532。
實例36
步驟1-4 ( R )-4-(7-((1-(4-氟苯基)乙基)胺甲醯基)-3-苯基喹 啉-2-基)丁酸
以類似於上文所述的方式，使36A與3-氯-2-苯基喹啉-6-甲酸甲酯(6B)偶合且用LiOH水解。所得酸36C與(R)-1-(4-氟苯基)乙胺偶合，得到36D，用TFA脫除保護基，得到36。
實例37
步驟1 2,2-二氟-5-(7-(甲氧基羰基)-3-苯基喹 啉-2-基)戊酸
將9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(32.6 mL，16.32 mmol)添加至2,2-二氟戊-4-烯酸(1.110 g，8.16 mmol)之經攪拌且冷卻的0℃混合物中，且在0℃下攪拌混合物30分鐘，隨後將其溫熱至室溫且攪拌隔夜。將反應物6B(1.4 g，4.08 mmol)、丁基二-1-金剛烷基膦(0.117 g，0.326 mmol)、磷酸三鉀(1.732 g，8.16 mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)三氯甲烷加成物(0.084 g，0.082 mmol)溶於H2O(13.60 mL)及THF(27.2 mL)中。添加溶液至9-BBN加成物中且在80℃下在氮氣下攪拌1小時。將混合物冷卻，用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用鹽酸(1 M，1×20 mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠(50 g矽膠)管柱層析、用EtOAc/己烷(10%至80%)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色泡沫狀之37A。MS(M+H)=508。
步驟2 ( R )-2,2-二氟-5-(7-((1-(4-氟苯基)乙基)胺甲醯基)-3-苯基喹 啉-2-基)戊酸
將氯化異丙基鎂(281 μl，0.562 mmol)添加至(R)-1-(4-氟苯基)乙胺(31.3 mg，0.225 mmol)及6A(45 mg，0.112 mmol)於THF(1124 μl)中之經攪拌且冷卻的0℃混合物中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。反應物用NH4Cl淬滅且加以處理。藉由製備級HPLC逆相(C-18)、用乙腈/水+0.1% TFA溶離來純化殘餘物，得到20 mg(34%產率)呈橙色固體狀之37。
實例38
以類似於上文所述(步驟3)的方式，使2-氟戊-4-烯酸乙酯(由含有烯丙基碘化物之氟乙酸乙酯、NaH及含有烯丙基碘化物之HMPA及苯(80℃，12小時)製備，如J. Am. Chem. Soc. 2003,125,15521,S-21中所述)依序地與9-BBN及6B反應，得到所要乙酯，隨後用LiOH處理，得到2-氟-5-(3-苯基-7-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)喹啉-2-基)戊酸(38，LCMS,M+H=498)。
38之對映異構體藉由超臨界流體層析(AD管柱，於MeOH、55% MeOH共溶劑及45% CO2中注射)分離，得到38A(LCMS,M+H=498)及38B。MS(M+H)=498。
實例39
步驟1 ( R )-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下在微波中加熱(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.7 g，8.49 mmol)、1-溴-4-氟苯(1.63 g，9.34 mmol，1.1當量)、Pd2(dba)3(0.78 g，0.85 mmol，0.1當量)、P(tBu)3(0.343 g，1.70 mmol，0.2當量)及t-BuOK(0.952 g，8.49 mmol，1.0當量)於甲苯(8.0 mL)中的混合物至110℃並維持1小時。反應完成之後，混合物用水(100 mL)稀釋且用CH2Cl2萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。粗反應混合物藉由管柱層析、用10-20% EtOAc/己烷溶離加以純化，得到1.9 g 39A。
步驟2 (R)-1-(4-氟苯基)-3-甲基哌嗪
向39A(1.9 g，6.45 mmol)於CH2Cl2(10 mL)中的溶液中添加TFA(3.0 mL，38.7 mmol，6.0當量)且在室溫下攪拌反應物2小時。反應完成之後，濃縮過量的TFA，得到產物39B，其不經任何進一步純化而原樣使用。
步驟3 (R)-5-(7-(4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)-3-苯基喹 啉-2-基)戊酸第三丁酯
向含有羧酸6D(2.2 g，5.41 mmol)於CH2Cl2(40 mL)中的燒瓶中添加(R)-1-(4-氟苯基)-3-甲基哌嗪(1.16 g，5.95 mmol，1.1當量)、惠尼氏鹼(3.75 mL，21.65 mmol，4.0當量)及HATU(4.12 g，10.82 mmol，2.0當量)。在周圍溫度下攪拌混合物隔夜，隨後濃縮混合物且藉由急驟層析(10-30% EtOAc/己烷)純化，得到2.3 g 39C(69%產率)。
步驟4 (R)-5-(7-(4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)-3-苯基喹 啉-2-基)戊酸
向39C(2.3 g，3.95 mmol)於CH2Cl2(10 mL)中的溶液中添加TFA(1.83 mL，23.68 mmol，6.0當量)且在室溫下攪拌反應物2小時。反應完成之後，濃縮過量的TFA，得到產物39，藉由管柱層析、用2-4% MeOH/CH2Cl2溶離來純化其，得到1.9 g所要產物39。1H NMR(DMSO,500 MHz) δ 8.16(d,1 H,J=8.5 Hz),8.08(s,1 H),7.82(dd,1 H,J=1.5 Hz,J=8.5 Hz),7.71-7.69(m,2 H),7.60-7.57(m,3 H),7.08(t,2 H,J=9 Hz),7.00-6.97(m,2 H),3.61-3.36(m,3 H),3.03(t,2 H,J=7.5 Hz),2.91(d,1 H,J=9.5 Hz),2.72(dt,1 H,J=2.5 Hz,J=11.5 Hz,J=14.5 Hz),2.47(m,2 H),2.16(t,2 H,J=7 Hz),1.74-1.70(m,2 H),1.51-1.46(m,2 H),1.42-1.32(m,3 H)。MS(M+H)=527。
實例40 ( R )-5-(7-((6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3-苯基喹 啉-2-基)戊酸
以類似於上文所述的方式，用LiOH使6C水解。所得酸6D與(R)-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-胺偶合且用TFA脫除保護基，得到40。1H NMR(DMSO,500 MHz) δ 11.97(s,1 H),9.17(d,1 H,J=8.5 Hz),8.65(d,1 H,J=2 Hz),8.28(dd,1 H,J=1.5 Hz,J=8.5 Hz),8.13(d,1 H,J=9 Hz),7.71-7.69(m,2 H),7.58-7.56(m,2 H),7.30(t,1H,J=7 Hz),7.02-6.98(m,2 H),5.28(q,1 H,J=7 Hz,J=12 Hz),3.02(t,2H,J=7.5 Hz),2.86-2.75(m,2 H),2.15(t,2 H,J=7 Hz),2.03-1.97(m,2 H),1.94-1.87(m,1 H),1.80-1.71(m,3 H),1.51-1.45(m,2 H)。MS(M+H)=498。
實例41 ( R )-5-(7-(2-甲基-4-苯基哌嗪-1-羰基)-3-苯基喹 啉-2-基)戊酸
以類似於上文所述的方式，用LiOH使6C水解。所得酸6D與(R)-3-甲基-1-苯基哌嗪偶合且用TFA脫除保護基，得到41。1H NMR(DMSO,500 MHz) δ 8.16(d,1 H,J=8.5 Hz),8.08(d,1 H,J=1.5 Hz),7.82(dd,1 H,J=2 Hz,J=8.5 Hz),7.71-7.69(m,2 H),7.59-7.57(m,3 H),7.26-7.22(m,2 H),6.96(d,2 H,J=8 Hz),6.82(t,1 H,J=7 Hz),3.71-3.49(m,3 H),3.03(t,2 H,J=7.5 Hz),2.98-2.92(m,1 H),2.76(dt,1 H,J=3.5 Hz,J=12 Hz,J=15.5 Hz),2.44(m,2 H),2.16(t,2 H,J=7.5 Hz),1.76-1.70(m,2 H),1.51-1.45(m,2 H),1.43-1.30(m,3 H)。MS(M+H)=509。
實例42 2-(3-(2-(3-(4-氯苯基)-7-(4-苯基哌啶-1-羰基)喹 啉-2-基)乙基)-5-氟苯基)乙酸
以類似於上文針對化合物19所述的方式，使3-溴-5-氟苯基乙酸與TFAA及t-BuOH反應，得到2-(3-溴-5-氟苯基)乙酸第三丁酯42A，且與乙烯基三氟硼酸鉀偶合，得到42B。所得乙烯基化合物42B與3-氯-2-(4-氯苯基)喹啉-6-甲酸甲酯(16B)偶合且用LiOH水解。所得酸42D與4-苯基哌啶偶合且用TFA脫除保護基，得到42(LCMS,M+H=608)。
實例43 由化合物16C並行製備具有4-氮苯基R 2 取代基之化合物
向24個2打蘭(dram)小瓶中添加胺(R')(R)NH(0.044 mmol)，隨後添加3-(5-第三丁氧基-5-側氧基戊基)-2-(4-氯苯基)喹啉-6-甲酸16C(15.0 mg，0.034 mmol)及DIEA(24 μL，0.137 mmol)之DCM(1.0 mL)溶液。在室溫下搖晃混合物5分鐘，接著添加1-丙烷膦酸環酐(50% w/w，於EtOAc中)(30.0 μL，0.050 mmol)，接著將小瓶封蓋且在室溫下搖晃隔夜。
接著向各小瓶中添加含有三氟乙酸(50%)的DCM(1.0 mL，6.49 mmol)。接著將小瓶再封蓋且在室溫下搖晃2小時。隨後真空濃縮各小瓶中的溶劑。
接著向各小瓶中添加DMSO(1.0 mL)。超音波處理小瓶直至均呈溶液形式，且使DMSO溶液在真空下通過過濾板而進入深孔板中且藉由逆相層析純化。
實例44 步驟1
向化合物6B(8.6 g，28.8 mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(50 mL)中之混合物中添加H-γ-ABU-OtBu HCl鹽(7.04 g，36.0 mmol)及Cs2CO3(23.45 g，72.0 mmol)，攪拌且加熱至100℃並維持16小時。反應混合物用乙酸乙酯(200 mL)及鹽水(150 mL×3)處理，得到褐色糊狀物。糊狀物藉由急驟層析(220 g矽膠)、用10%至20% EtOAc/己烷溶離加以分離，得到化合物44A(10.5 g，82%)。
步驟2
在室溫下攪拌44A(10.3 g，24.4 mmol)於THF/MeOH/H2O(50 mL，2:2:1)及LiOH-H2O(2.05 g，48.9 mmol)中的混合物2小時。反應混合物用1 N HCl中和，用CH2Cl2(100 mL×2)萃取。將有機溶液乾燥(Na2SO4)且濃縮，得到化合物44B(9.4 g，76%)。
步驟3
在室溫下攪拌含39A(0.95 g，3.23 mmol)之二氯甲烷(2 mL)與含4 N HCl之1,4-二噁烷(4.03 mL，16.14 mmol)的混合物2小時。在真空下移除過量的HCl及溶劑，得到0.74 g化合物39B‧HCl(0.74 g，99%)。
步驟4
在室溫下攪拌化合物44B(2.0 g，4.91 mmol)於二氯甲烷(20 mL)、化合物39B‧HCl(1.13 g，4.91 mmol)、惠尼氏鹼(1.59 g，12.27 mmol)及HATU(2.80 g，7.36 mmol)中的混合物16小時。反應混合物用二氯甲烷(100 mL)/水(40 mL)處理，且藉由急驟層析(120 g矽膠)、用20%至30% EtOAc/己烷溶離來純化，得到化合物44C(1.6 g，51%)。
步驟5 ( R )-4-((7-(4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)-3-苯基喹 啉-2-基)胺基)丁酸
在室溫下攪拌化合物44C(1.4 g，2.40 mmol)於二氯甲烷(2 mL)及TFA(2.73 g，23.99 mmol)中的混合物2小時。移除過量的TFA及溶劑，得到褐色膠狀物。膠狀物用2 N NaOH中和且藉由急驟管柱層析(40 g矽膠)、用40%至60% EtOAc/己烷溶離加以純化，得到化合物44(1.15 g，86%)。MS(M+H)=528。
如下所示之化合物44H以類似方式製備。1H NMR(DMSO,500 MHz) δ 7.84(d,1H,J=8.5 Hz),7.74-7.72(m,2 H),7.61(d,1H,J=1.5 Hz),7.60-7.57(m,2 H),7.36(dd,1 H,J=1.5 Hz,J=8 Hz),7.10-7.05(m,2 H),7.02-6.99(m,2 H),6.95-6.88(m,1 H),3.88-3.74(m,2 H),3.63-3.5(m,2 H),3.46(q,2H,J=6.5 Hz,J=12.5 Hz),3.38-3.05(m,4 H),2.29(t,2 H,J=7 Hz),1.86(t,2 H,J=6.5 Hz)。
以下化合物以類似於上文實例44所述的方式製備：
根據類似於上述實例中所說明之程序製備以下化合物。
生物學分析 放射性配位體結合分析法
放射性配位體結合分析法係在室溫下於含有2 mM MnCl2及3.0 nM[3H]PGD2(New England Nuclear,Boston,MA)(171 Ci mmol-1)的50 mM Tris-HCl(pH 7.4)、1 mM EDTA中執行，最終體積為0.2 mL。競爭性配位體於二甲亞碸(Me2SO)中稀釋，以最終培育體積之1%(v/v)保持恆定。反應藉由添加8至20 μg膜蛋白(由人類胚腎(HEK)-hCRTH2細胞株製備)起始。分別在10 μM PGD2不存在及存在下測定總結合及非特異性結合。在該等條件下，放射性配位體與受體之特異性結合(總結合減去非特異性結合)在50分鐘內達到平衡且穩定長達180分鐘。反應在室溫下常規進行60分鐘且藉由使用Tomtec收集器(Hamden,CT)、經由預濕(0.3%聚(伸乙基亞胺))的96孔印刷式filtermateTM(Wallac)快速過濾而終止。用冷緩衝液洗滌之後，過濾器於微波中乾燥2分鐘，且使Meltilex閃爍體薄片(Wallac)熔融2分鐘。用Betaplate 1205型(Wallac)量測放射性。下文表A及B列舉本發明之代表性化合物及結合資料，其中Ki值被評定為「A」、「B」、「C」、「D」或「E」。Ki值被評定為「A」代表Ki值在0.1至2.0 nM範圍內，「B」代表Ki值在2.1至20 nM範圍內，「C」代表Ki值在20.1至200 nM範圍內，「D」代表Ki值在201至700 nM範圍內，且「E」代表Ki值在701至2300 nM範圍內。符號「NT」表示該項化合物在此結合分析法中未經測試。
在上述分析法中，本發明之代表性化合物的Ki值詳列於緊隨化合物編號之後的括弧中：3(3.2 nM)、5P(265.6 nM)、6G(0.5 nM)、11F(222.9 nM)、15H(152.4 nM)、15i(282.9 nM)、15o(16.7 nM)、15Ai(1.9 nM)、15Ao(1.0 nM)、15AR(1.6 nM)、15AX(3.0 nM)、15BL(69.9 nM)、15BR(0.1 nM)、16S(0.7 nM)、16V(2.7 nM)、16W(0.4 nM)、16AG(1.2 nM)、16Ao(0.4 nM)、26o(1.4 nM)、26Q(96.7 nM)、36(716.1)、39(8.0 nM)、40(5.7 nM)、41(8.8 nM)、44H(3.1 nM)、144(117.9 nM)、146(132.0 nM)、152(2.9 nM)、159(564.4 nM)、173(1.6 nM)、180(0.6 nM)、193(14.6 nM)、197(464.1 nM)、217(1.2 nM)、231(4.0 nM)、246(1.9 nM)、251(1.0 nM)、254(1.2 nM)、255(1.5 nM)、264(15.4 nM)、292(39.2 nM)、368(21.4 nM)、438(4.2 nM)、507(1.3 nM)、526(259.3 nM)、637(4.2 nM)、657(37.4 nM)及709(18.4 nM)。
i[cAMP]量測
化合物拮抗cAMP形成的能力可使用此實例中所述的基於ELISA之分析法加以分析。使HEK-hCRTH2細胞生長至80-90%匯合。分析當天，細胞用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌，於細胞解離緩衝液中培育2分鐘，在室溫下藉由以300 g離心7分鐘來收集且以1.25e106個細胞/毫升再懸浮於含有20 mM HEPES(pH 7.4)及0.75 mM IBMX的漢克氏平衡鹽溶液(HBSS/HEPES/IBMX)中。分析於384板形式中執行，其中每孔0.01 mL HBSS/HEPES/IBMX含有12500個細胞及70至75 nl處於不同濃度的測試化合物及DK-PGD2。細胞在37℃下用測試化合物預培育0至10分鐘之後，為了起始反應，添加0.005 mL含於HBSS/20 mM HEPES中的30 μM弗斯可林稀釋液(Forskolin dilute)，最終濃度為10 μM。在室溫或37℃下培育10至60分鐘之後，使用cAMP XS+HitHunter化學發光分析法(GE Healthcare 90-0075)定量cAMP含量。使用弗斯可林及EC85 DK-PGD2對照物計算抑制百分比。
β-抑制蛋白分析法：
用人類CRTH2穩定轉染獲自DiscoverX的CHO-K1細胞(增殖培養基：F-12，10% FBS，300 μg/mL hygB及800 μg/mL G418)。細胞於T175 cm2燒瓶中生長。當處於對數期時，經由0.05%胰蛋白酶處理來收集細胞。過濾經濕磨的細胞且在384孔白色透明底板中每孔塗鋪40 μl(10K個細胞)且培育隔夜。經由倒置將細胞板排空且吸乾。各孔填充35 μL之HBSS(具有Ca++及Mg++)且培育5分鐘。添加體積為1 μL之化合物且輕緩地搖晃培養板2分鐘，隨後在37℃下培育20分鐘。所有化合物及對照物於HBSS分析緩衝液(具有Ca++及Mg++)中稀釋，最終濃度範圍為10-5M至3×10-11 M(11點劑量反應曲線，適當半對數增量)。最終DMSO %為0.3%。激動劑分析法：向細胞板中每孔添加1微升化合物且在37℃下培育90分鐘。拮抗劑分析法：向細胞板中每孔添加1微升化合物。在37℃下培育30分鐘。每孔用1 μl PGD2[最終100 nM]刺激細胞。在37℃下培育板60分鐘。所產生的發光信號係經由Discoverx PathHunter偵測套組根據製造商說明書偵測。向每孔中添加總共12微升/孔。覆蓋板且在輕緩搖晃下培育60分鐘。藉由SpectraMax讀板器偵測化學發光。
人類全血中之嗜伊紅血球形變分析法：
於含有EDTA的真空採血管(vacutainer)中收集血液。向血液中添加拮抗劑且在室溫下培育10分鐘。接著在流動水浴中在37℃下向血液中添加DK-PGD2(13,14-二氫-15-酮基前列腺素D2)並維持4分鐘。血細胞隨後在冰上在0.25%(v/v)冷三聚甲醛(於不含Ca++及Mg++的75%(v/v)DPBS中製備)存在下固定1分鐘。將175 μL固定的血液移入870μL 155 mM冷的NH4Cl溶胞溶液中且在4℃下培育至少40分鐘。接著在430 g下離心溶液5分鐘且丟棄上清液。離心的細胞再懸浮於殘餘上清液中且添加疊氮化鈉(1%最終濃度)。用FACs Calibur流式細胞儀(Becton Dickinson)分析樣品。利用Diva軟體如下分析流式細胞術原始資料：根據高自發螢光將嗜伊紅血球與嗜中性白血球分離，且利用增強的前向光散射來測定總嗜伊紅血球百分比。分別在10 μM DK-PGD2及DPBS存在下測定最大(100%)及最小(0%)形變。每次分析均得到DK-PGD2之劑量反應曲線以測定各供血者之EC50。在50 nM DK-PGD2存在下以11-劑量滴定曲線測試化合物以測定拮抗劑IC50。
本發明化合物對CRTH2受體之選擇性超過DP受體。對DP受體及其他類前列腺素受體的分析法描述於WO 2003/06220中。
雖然本發明已結合上述特定實施例加以描述，但一般技術者顯而易知其多種替代、修改及其他變化形式。希望所有此等替代、修改及變化形式均屬於本發明之精神及範疇內。

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中J1及J2獨立地為C(H)、C(R1)、C(R22)或N，其中以下限制條件適用：(i)　J1及J2中不超過一者為N，(ii)　J1及J2中不超過一者為C(R22)；及(iii)　在所說明之含有J1及J2的環上，僅有一個R1取代；R1係選自由以下組成之群：(i)　-C(O)-N(R6a)(R6b)，(ii)　-S(O)2-N(R6a)(R6b)，(iii)　-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c)，(iv)　-N(H)-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c)，(v)　-C(O)-O-C(R7a)(R7b)(R7c)，及(vi)　-N(H)-S(O)2-C(R7a)(R7b)(R7c)；R6a及R6b獨立地為：a.　H，b.　C1-C6烷基，c.　C3-C6烯基，d.　C3-C6炔基，e.　-O-(C1-C3烷基)，f.　-Q-RAH，其中RAH為苯基或含有1至2個獨立選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至6員雜芳基，且其中RAH未經取代或經1至5個獨立選自由以下組成之群的R8部分取代：鹵基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、羥基、苯基及-CN；Q係選自由以下組成之群：(a)　一鍵；(b)　C1-C6伸烷基，其中該C1-C6伸烷基未經取代或經1至2個氟、C1-C3烷基、C1-C3羥基烷基或C1-C3氟烷基取代；及(c)　，其中t為1、2、3或4；g.　-Q-RHC，其中RHC為(i)　含有1個選自由N、O、S、S(O)及S(O)2組成之群之雜原子的5員至7員雜環基，其中RHC之該雜環基視情況稠合至苯、吡啶基環；或(ii)　C3-C7環烷基，其中RHC之該環烷基視情況稠合至苯或吡啶基環；且其中RHC未經取代或經1至5個獨立選自由以下組成之群的R12部分取代：鹵基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、羥基、-CN及-S(O)2-(C1-C3烷基)，或其中若兩個R12部分在同一碳原子上偕取代，則該兩個偕取代之R12部分與其所連接之碳原子一起形成-C(O)-；h.　或R6a及R6b與其所連接之N原子一起形成R6H，其中R6H獨立地選自由以下組成之群：(i)　4員至9員雜環基，視情況含有另一氮原子，其中R6H之該雜環基視情況稠合至苯基、C3-C6環烷基或含有1至3個N原子的5員雜芳基；(ii)　4員至7員雜環烯基，視情況含有另一氮原子，其中R6H之該雜環烯基視情況稠合至苯基；及(iii) 6員至8員氮雜或二氮雜雙環雜環烷基環；其中R6H未經取代或經1至5個R9部分取代，其中各R9部分獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3氟烷基、氟、羥基、-CN、-(C1-C3伸烷基)-(C1-C3烷氧基)，或R9為-Z-RCY，其中Z為(i)　一鍵，(ii)　-C(O)-，(iii)　-C(=N-OH)-，(iv)　-S(O)2-，(v)　C1-C3伸烷基，其中Z之該C1-C3伸烷基視情況經1至2個氟或C1-C3烷基取代，(vi)　-O-，(vii) -O-(C1-C3伸烷基)-，或(viii)　-C(O)-O-CH2-；RCY係選自由以下組成之群：(i)　苯基(ii)　5員至10員單環或雙環雜芳基，其含有1至3個獨立選自由N、O及S組成之群的雜原子；或(iii)　含有1至2個N原子或1個O原子的5員至6員雜環基，其中RCY之該雜環基視情況稠合至苯基；其中RCY未經取代或經1至4個R10部分取代；各R10部分獨立地為C1-C3烷基、鹵基、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷基、-(C1-C3伸烷基)-(C1-C3烷氧基)、-S(O)2-(C1-C3烷基)、-C(O)-(C1-C3烷基)、-CN、吡啶基或環丙基，或其中若兩個R10部分在共同碳原子上偕取代，則其與其所取代之碳原子一起形成-C(O)-；或視情況，當兩個R9部分在R6H之共同環碳上偕取代時，該兩個R9部分與其所取代之環碳一起形成RYC，其中RYC為(i)　4員至7員環烷基，其中RYC之該環烷基視情況稠合至苯基或吡啶基；或(ii)　含有1至2個N原子或1個O原子的4員至7員雜環基，其中RYC之該雜環基視情況稠合至苯基；其中RYC未經取代或經1至4個R11部分取代；各R11部分獨立地為C1-C3烷基、鹵基、羥基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3伸烷基)-(C1-C3烷氧基)、-S(O)2-(C1-C3烷基)、-C(O)-(C1-C3烷基)、苯基或吡啶基，或其中若兩個R11部分在共同碳原子上偕取代，則其與其所取代之碳原子一起形成-C(O)-；R7a及R7b獨立地為a)　H，b)　C1-C6烷基，c)　R7a及R7b與其所取代之碳原子一起形成RPC，其中RPC為(i)C3-C7環烷基，或(ii)苯基，其中RPC之該苯基未經取代或經1至5個獨立選自由鹵基、三氟甲基及三氟甲氧基組成之群的部分取代；R7c為a)　H，或b)　不存在，當R7a及R7b與其所取代之碳原子一起形成苯基時；R22為鹵基、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基；b為0或1；X為一鍵、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或N(H)；Y係選自由以下組成之群：(i)一鍵、(ii)、(iii)、(iv)-O-、(v)-S-、(vi)-S(O)-、及(vii)-S(O)2-；其中a為0、1、2或3；r為0、1或2；s為0、1或2；R4每次出現時獨立地為鹵基、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為H、氟、羥基、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6烷氧基；R2係選自由以下組成之群：(i)苯基；(ii)含有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至6員雜芳基；(iii)含有1至2個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至6員雜環烯基；及(iv)含有1至2個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至6員雜環基；其中R2未經取代或經1至5個獨立選自由以下組成之群的R5基團取代：鹵基、C1-C3氟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CN、-OCF3、-C(O)-(C1-C3烷基)及-S(O)2-(C1-C3烷基)；R3為-C(O)OH、、或-N(H)-SO2-Re，其中Re為C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6烷氧基及苯基；n為1、2、3、4或5；及q為0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自由以下組成之群：(i)　-C(O)-N(R6a)(R6b)，(ii)　-S(O)2-N(R6a)(R6b)，(iii)　-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c)，(iv)　-N(H)-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c)，(v)　-C(O)-O-C(R7a)(R7b)(R7c)，及(vi)　-N(H)-S(O)2-C(R7a)(R7b)(R7c)；R6a及R6b獨立地為：a.　H，b.　C1-C6烷基，c.　C3-C6烯基，d.　C3-C6炔基，e.　-O-(C1-C3烷基)，f.　-Q-RAH，其中RAH為苯基或含有1至2個獨立選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至6員雜芳基，且其中RAH未經取代或經1至5個獨立選自由以下組成之群的R8部分取代：鹵基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、羥基、苯基及-CN；Q係選自由以下組成之群：(a)　一鍵；(b)　C1-C6伸烷基，其中該C1-C6伸烷基未經取代或經1至2個氟、C1-C3烷基、C1-C3羥基烷基或C1-C3氟烷基取代；及(c)　，其中t為1、2、3或4；g.　-Q-RHC，其中RHC為(i)　含有1個選自由N及O組成之群之雜原子的5員至6員雜環基，其中RHC之該雜環基視情況稠合至苯環；或(ii)　C5-C7環烷基，其中RHC之該環烷基視情況稠合至苯環；且其中RHC未經取代或經1至5個獨立選自由以下組成之群的R12部分取代：鹵基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、羥基及-CN，或其中若兩個R12部分在同一碳原子上偕取代，則該兩個偕取代之R12部分與其所連接之碳原子一起形成-C(O)-；h.　或R6a及R6b與其所連接之N原子一起形成R6H，其中R6H獨立地選自由以下組成之群：(i)　4員至7員雜環基，視情況含有另一氮原子，其中R6H之該雜環基視情況稠合至苯基；及(ii)　4員至7員雜環烯基，視情況含有另一氮原子，其中R6H之該雜環烯基視情況稠合至苯基；其中R6H未經取代或經1至5個R9部分取代，其中各R9部分獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、羥基、-CN、-(C1-C3伸烷基)-(C1-C3烷氧基)，或R9為-Z-RCY，其中Z為(i)　一鍵，(ii)　-C(O)-，(iii)　-C(=N-OH)-，(iv)　-S(O)2-，或(v)　C1-C3伸烷基，其中Z之該C1-C3伸烷基視情況經1至2個氟或C1-C3烷基取代；RCY係選自由以下組成之群：(i)　苯基，(ii)　5員至10員單環或雙環雜芳基，其含有1至3個獨立選自由N、O及S組成之群的雜原子；或(iii)　含有1至2個N原子或1個O原子的5員至6員雜環基，其中RCY之該雜環基視情況稠合至苯基；其中RCY未經取代或經1至4個R10部分取代；各R10部分獨立地為C1-C3烷基、鹵基、羥基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3伸烷基)-(C1-C3烷氧基)、-S(O)2-(C1-C3烷基)、-C(O)-(C1-C3烷基)、-CN或吡啶基，或其中若兩個R10部分在共同碳原子上偕取代，則其與其所取代之碳原子一起形成-C(O)-；或視情況，當兩個R9部分在R6H之共同環碳上偕取代時，該兩個R9部分與其所取代之環碳一起形成RYC，其中RYC為(i)　4員至7員環烷基，其中RYC之該環烷基視情況稠合至苯基；或(ii)　含有1至2個N原子或1個O原子的4員至7員雜環基，其中RYC之該雜環基視情況稠合至苯基；其中RYC未經取代或經1至4個R11部分取代；各R11部分獨立地為C1-C3烷基、鹵基、羥基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3伸烷基)-(C1-C3烷氧基)、-S(O)2-(C1-C3烷基)、-C(O)-(C1-C3烷基)、苯基或吡啶基，或其中若兩個R11部分在共同碳原子上偕取代，則其與其所取代之碳原子一起形成-C(O)-；R7a及R7b獨立地為a)　H，b)　C1-C6烷基，c)　R7a及R7b與其所取代之碳原子一起形成RPC，其中RPC為(i)　C3-C7環烷基，或(ii)　苯基，其中RPC之該苯基未經取代或經1至5個獨立選自由鹵基、三氟甲基及三氟甲氧基組成之群的部分取代；R7c為a)　H，或b)　不存在，當R7a及R7b與其所取代之碳原子一起形成苯基時；及X為一鍵、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；J1、J2、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、R2、R3、R22、b、n及q如請求項1中所說明。
  3. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1在所說明之式(I)之雙環之4或5位置上取代。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IA) 其中J1及J2獨立地為C(H)或C(R22)，或N，其中以下限制條件適用：(i)　J1及J2中不超過一者為N，及(ii)　J1及J2中不超過一者為C(R22)。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自由以下組成之群：(i)　-C(O)-N(R6a)(R6b)，及(ii)　-S(O)2-N(R6a)(R6b)。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中(i)　R6a為H，及R6b為-Q-RAH或-Q-RHC；或(ii)　R6a及R6b與其所連接之N原子一起形成R6H。
  7. 如請求項5及6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-C(O)-N(R6a)(R6b)。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6a為H，及R6b為-Q-RAH或-Q-RHC。
  9. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6a及R6b與其所連接之N原子一起形成R6H。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y係選自由以下組成之群：
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該基團 係選自由以下組成之群：
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有式(IB) 其中J1為C(H)或N；R1為-C(O)-N(R6a)(R6b)；I)　R6a為H且R6b為：a)　-Q-RAH，其中RAH為苯基或吡啶基，且其中RAH未經取代或經1至2個獨立選自由以下組成之群的R8部分取代：鹵基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及-CN；Q係選自由以下組成之群：(i)　一鍵；(ii)　，其中Re及Rf獨立地為H、C1-C3烷基或三氟甲基；(iii)　C2-C4伸烷基，其中該C2-C6伸烷基未經取代；b)　-Q-RHC，其中RHC為(i)　含有1個選自由N及O組成之群之雜原子的5員至6員雜環基；或(ii)　C5-C7環烷基，其中該C5-C7環烷基視情況稠合至苯環；且其中RHC未經取代或經1至2個獨立選自由C1-C3烷基、鹵基及羥基組成之群的R12部分取代，或其中若兩個R12部分在同一碳原子上偕取代，則該兩個偕取代之R12部分與其所連接之碳原子一起形成-C(O)-；II)　或R6a及R6b與其所連接之N原子一起形成R6H，其中R6H獨立地選自由以下組成之群：a)　4員至6員雜環基，視情況含有另一氮原子，其中該4員至6員雜環基視情況稠合至苯基；及b)　5員至6員雜環烯基，視情況含有另一氮原子，其中該4員至6員雜環基視情況稠合至苯基；其中R6H未經取代或經1至2個R9部分取代，其中各R9部分獨立地為C1-C3烷基、F、Cl、-CN，或R9為-Z-RCY，其中Z為一鍵或-CH2-；RCY係選自由以下組成之群：(i)　苯基；(ii)　含有1至3個N原子的5員至6員雜芳基；或(iii)　含有2個N原子的5員至6員雜環基，其中RCY之該5員至6員雜環基稠合至苯基；其中RCY未經取代或經1至2個R10部分取代；各R10部分獨立地為C1-C3烷基、鹵基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3伸烷基)-(C1-C3烷氧基)或-CN，或其中若兩個R10部分在共同碳原子上偕取代，則其與其所取代之碳原子一起形成-C(O)-；或視情況，當兩個R9部分在R6H之共同環碳上偕取代時，該兩個R9部分與其所取代之環碳一起形成RYC，其中RYC為(i)　5員至6員環烷基，其中該5員至6員環烷基稠合至苯基；或(ii)　含有1至2個N原子或1個O原子的4員至6員雜環基，其中該4員至6員雜環基視情況稠合至苯基；其中RYC未經取代或經1至3個R11部分取代；各R11部分獨立地為C1-C3烷基、-C(O)-(C1-C3烷基)或苯基，或其中兩個R11部分若在共同碳原子上偕取代，則其與其所取代之碳原子一起形成-C(O)-；Y係選自由以下組成之群：(i)一鍵、(ii)及(iii)；Rc為H或甲基；Rd為H；R2為苯基、吡啶基或噻吩基；其中R2未經取代或經1至2個獨立選自由氟、氯、三氟甲基、C1-C3烷氧基、-CN及-OCF3組成之群的R5基團取代；及q為0、1或2。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有式(IC) 其中R1為-C(O)-N(R6a)(R6b)；I)　R6a為H且R6b為：a)　-Q-RAH，其中RAH為苯基，且其中RAH未經取代或經一個選自由鹵基及-CN組成之群的R8部分取代；Q係選自由以下組成之群：(i)　一鍵；(ii)　，其中Re為H，且Rf為H或甲基；b)　-Q-RHC，其中RHC為C5-C6環烷基，其中該C5-C6環烷基稠合至苯環；且其中RHC未經取代或經1至2個獨立選自由鹵基及-CN組成之群的R12部分取代；II)　或R6a及R6b與其所連接之N原子一起形成R6H，其中R6H為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基；其中R6H經-Z-RCY取代，其中Z為一鍵；及RCY為未經取代之苯基或經1至2個選自由鹵基及-CN組成之群之R10部分取代的苯基；R6H視情況經1至2個R9部分取代，其中各R9部分獨立地為C1-C3烷基、鹵基或-CN，及R2未經取代或經1至2個獨立選自由以下組成之群的R5基團取代：氟、氯、C1-C3烷基、三氟甲基、C1-C3烷氧基、-CN及-OCF3。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：(14) 5-(3-苯基-7-{[4-(三氟甲基)苯甲基]胺甲醯基}吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-基)戊酸；(14D) 5-{7-[(4-氯苯甲基)胺甲醯基]-3-苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-基}戊酸；(14G) 5-{3-苯基-7-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-基}戊酸；(15A) 5-(3-苯基-7-{[(1R)-1-苯基乙基]胺甲醯基}喹啉-2-基)戊酸；(15B) 5-(3-苯基-7-{[(1S)-1-苯基乙基]胺甲醯基}喹啉-2-基)戊酸；(15C) 5-(3-苯基-7-{[4-(三氟甲基)苯甲基]胺甲醯基}喹啉-2-基)戊酸；(15D) 5-(7-{[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]胺甲醯基}-3-苯基喹啉-2-基)戊酸；(15E) 5-(7-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]胺甲醯基}-3-苯基喹啉-2-基)戊酸；(15K) 5-{7-[(3-苯甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-苯基喹啉-2-基}戊酸；(15N) 5-(7-{[3-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-1-基]羰基}-3-苯基喹啉-2-基)戊酸；(15P) 5-(7-{[3-(3-氯苯基)吡咯啶-1-基]羰基}-3-苯基喹啉-2-基)戊酸；(15Q) 5-(3-苯基-7-{[2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]胺甲醯基}喹啉-2-基)戊酸；(15R) 5-{7-[(3-苯甲基吡咯啶-1-基)羰基]-3-苯基喹啉-2-基}戊酸；(15S) 5-(7-{[3-(4-氟苯基)吡咯啶-1-基]羰基}-3-苯基喹啉-2-基)戊酸；(15T) 5-{7-[(4-氯苯甲基)胺甲醯基]-3-苯基喹啉-2-基}戊酸；(15X) 5-{7-[(1-甲基-1-苯基乙基)胺甲醯基]-3-苯基喹啉-2-基}戊酸；(15Z) 5-[7-(苯甲基胺甲醯基)-3-苯基喹啉-2-基]戊酸；(15AB) 5-{7-[(2-氟苯甲基)胺甲醯基]-3-苯基喹啉-2-基}戊酸；(15AC) 5-{7-[(3-氟苯甲基)胺甲醯基]-3-苯基喹啉-2-基}戊酸；(15AD) 5-{7-[(4-氟苯甲基)胺甲醯基]-3-苯基喹啉-2-基}戊酸；(15AF) 5-{3-苯基-7-[(吡啶-2-基甲基)胺甲醯基]喹啉-2-基}戊酸；(15Ai) 5-{3-苯基-7-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]喹啉-2-基}戊酸；(15AJ) 5-{3-苯基-7-[(2-苯基哌啶-1-基)羰基]喹啉-2-基}戊酸；(15AK) 5-{3-苯基-7-[(3-苯基吡咯啶-1-基)羰基]喹啉-2-基}戊酸；(15AL) 5-{3-苯基-7-[(2-苯基吡咯啶-1-基)羰基]喹啉-2-基}戊酸；(15AN) 5-{3-苯基-7-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]喹啉-2-基}戊酸；(15AO) 5-{7-[苯甲基(甲基)胺甲醯基]-3-苯基喹啉-2-基}戊酸；(15AP) 5-[7-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基羰基)-3-苯基喹啉-2-基]戊酸；(15AR) 5-[3-苯基-7-(1,2,3,4-四氫萘-1-基胺甲醯基)喹啉-2-基]戊酸；(15AU) 5-(7-{[1-(4-甲氧基苯基)乙基]胺甲醯基}-3-苯基喹啉-2-基)戊酸；(15AV) 5-(3-苯基-7-{[4-(三氟甲氧基)苯甲基]胺甲醯基}喹啉-2-基)戊酸；(15AW) 5-{7-[(4-甲基苯甲基)胺甲醯基]-3-苯基喹啉-2-基}戊酸；(15AX) 5-(7-{[(1R)-1-(4-氯苯基)乙基]胺甲醯基}-3-苯基喹啉-2-基)戊酸；(15AY)5-(7-{[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]胺甲醯基}-3-苯基喹啉-2-基)戊酸；(15AZ) 5-{7-[(4-乙基苯甲基)胺甲醯基]-3-苯基喹啉-2-基}戊酸；(15BA) 5-{7-[(4-甲氧基苯甲基)胺甲醯基]-3-苯基喹啉-2-基}戊酸；(15BB) 5-{7-[(4-氰基苯甲基)胺甲醯基]-3-苯基喹啉-2-基}戊酸；(15BC) 5-(7-{[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]胺甲醯基}-3-苯基喹啉-2-基)戊酸；(15BD) 5-[3-苯基-7-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}胺甲醯基)喹啉-2-基]戊酸；(15BF) 5-[3-苯基-7-(哌啶-1-基羰基)喹啉-2-基]戊酸；(15BH) 5-(7-{[1-(2-氟苯基)乙基]胺甲醯基}-3-苯基喹啉-2-基)戊酸；(15BK) 5-[7-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺甲醯基)-3-苯基喹啉-2-基]戊酸；(15BM) 5-(7-{[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]胺甲醯基}-3-苯基喹啉-2-基)戊酸；(15BN) 5-(7-{[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基]胺甲醯基}-3-苯基喹啉-2-基)戊酸；(15BQ) 5-(7-{[4-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基]羰基}-3-苯基喹啉-2-基)戊酸；(15BR) 5-(7-{[4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基]羰基}-3-苯基喹啉-2-基)戊酸；(15BS) 5-{3-苯基-7-[(4-吡嗪-2-基哌啶-1-基)羰基]喹啉-2-基}戊酸；(15BT) 5-(7-{[(4-氯吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-3-苯基喹啉-2-基)戊酸；(15BU) 5-(7-{[(6-氯吡啶-2-基)甲基]胺甲醯基}-3-苯基喹啉-2-基)戊酸；(16) 3-(4-氯苯基)-7-[[[(4-氯苯基)甲基]胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(16F) 3-(4-氯苯基)-7-[[[(3-氯苯基)甲基]胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(16H) 3-(4-氯苯基)-7-[(3-苯基-1-吡咯啶基)羰基]-2-喹啉戊酸；(16i) 3-(4-氯苯基)-7-[[(2,2,2-三氟-1(S)-苯基乙基)胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(16J) 3-(4-氯苯基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹啉戊酸；(16K) 3-(4-氯苯基)-7-[[[(4-氰基苯基)甲基]胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(16L) 3-(4-氯苯基)-7-[(3(R)-苯基-1-吡咯啶基)羰基]-2-喹啉戊酸；(16N) 3-(4-氯苯基)-7-[(3(R)-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹啉戊酸；(16P) 3-(4-氯苯基)-7-[[[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(16R) 3-(4-氯苯基)-7-[[[(4-氟苯基)甲基]胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(16S) 3-(4-氯苯基)-7-[[[1(R)-(4-氟苯基)乙基]胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(16T) 3-(4-氯苯基)-7-[[[1(S)-(4-氟苯基)乙基]胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(16U) 3-(4-氯苯基)-7-[[[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(16V) 3-(4-氯苯基)-7-[[[1(R)-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(16Y) 3-(4-氯苯基)-7-[[[2,2,2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙基]胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(16AB)3-(4-氯苯基)-7-[[[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(16AC) 3-(4-氯苯基)-7-[[[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(16AE) 3-(4-氯苯基)-7-[[[1(S)-(4-氯苯基)乙基]胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(16AG) 3-(4-氯苯基)-7-[(4-苯基-1-哌嗪基)羰基]-2-喹啉戊酸；(16AH) 3-(4-氯苯基)-7-[[(2,2,2-三氟-1(R)-苯基乙基)胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(16AK) 3-(4-氯苯基)-7-[(4-氰基-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹啉戊酸；(16AQ) 3-(4-氯苯基)-7-[[[(4-甲基苯基)甲基]胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(17) 3-(4-氯苯基)-β-甲基-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹啉戊酸；(17D) 3-(4-氯苯基)-7-[[[1(S)-(4-氯苯基)乙基]胺基]羰基]-β-甲基-2-喹啉戊酸；(17M) 3-(4-氯苯基)-β-甲基-7-[[[2,2,2-三氟-1(S)-苯基乙基]胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(17S) β-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-7-[[(2,2,2-三氟-1(S)-苯基乙基)胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(18) α-甲基-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-喹啉戊酸；(19) 3-[2-[3-(4-氯苯基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹啉基]乙基]苯乙酸；(19G) 3-[2-[3-(4-氯苯基)-7-[[[1(R)-(4-氟苯基)乙基]胺基]羰基]-2-喹啉基]乙基]苯乙酸；(20) 2-[2-[3-苯基-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹啉基]乙基]環丙烷甲酸；(24i) 6-氟-3-苯基-7-[(3(S)-苯基-1-吡咯啶基)羰基]-2-喹啉戊酸；(26E) 3-(3-氟苯基)-7-[(3-苯基-1-吡咯啶基)羰基]-2-喹啉戊酸；(26J) 3-(3-氯苯基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹啉戊酸；(26K) 7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-喹啉戊酸；(26L) 3-(2-氯苯基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹啉戊酸；(26N) 7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-喹啉戊酸；(26O) 3-(4-甲氧基苯基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹啉戊酸；(26P) 3-(4-氰基苯基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹啉戊酸；(26S) 7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3-(3-噻吩基)-2-喹啉戊酸；(26Y) 3-(2,4-二氯苯基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹啉戊酸；(39) (R)-5-(7-(4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)-3-苯基喹啉-2-基)戊酸；(40) (R)-5-(7-((6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3-苯基喹啉-2-基)戊酸；(41) (R)-5-(7-(2-甲基-4-苯基哌嗪-1-羰基)-3-苯基喹啉-2-基)戊酸；(44H) 4-((7-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基)-3-苯基喹啉-2-基)胺基)丁酸；(44i) (R)-4-((3-苯基-7-((1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)喹啉-2-基)胺基)丁酸；(100) 7-[[[(4-氯苯基)甲基]胺基]羰基]-3-(4-氟苯基)-2-喹啉戊酸；(102) 3-(4-氟苯基)-7-[[(2,2,2-三氟-1(S)-苯基乙基)胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(103) 7-[[(2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基]羰基]-3-(4-氟苯基)-2-喹啉戊酸；(104) 7-[[[(4-氰基苯基)甲基]胺基]羰基]-3-(4-氟苯基)-2-喹啉戊酸；(105) 3-(4-氟苯基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹啉戊酸；(106) 3-(4-氟苯基)-7-[(3-苯基-1-吡咯啶基)羰基]-2-喹啉戊酸；(107) 3-(4-氟苯基)-7-[[[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(109) 3-(4-氟苯基)-7-[[[(4-氟苯基)甲基]胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(110) 3-(4-氟苯基)-7-[[[1(R)-(4-氟苯基)乙基]胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(111) 3-(4-氟苯基)-7-[[[1(S)-(4-氟苯基)乙基]胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(112) 3-(4-氟苯基)-7-[[[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(113) 7-[[4-[2,3-二氫-3-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-1-哌啶基]羰基]-3-苯基-2-喹啉戊酸；(117) 7-[[4-(2,3-二氫-2-側氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-3-苯基-2-喹啉戊酸；(119) 7-[(1,2-二氫-1-甲基-2-側氧基螺[3H-吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-3-苯基-2-喹啉戊酸；(120) 3-苯基-7-(螺[苯并呋喃-3(2H),4'-哌啶]-1'-基羰基)-2-喹啉戊酸；(121) 7-[(2,3-二氫螺[1H-茚-1,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-3-苯基-2-喹啉戊酸；(122) 7-[(1,2-二氫-1-甲基螺[3H-吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-3-苯基-2-喹啉戊酸；(123) 7-[(1-乙醯基-1,2-二氫螺[3H-吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-3-苯基-2-喹啉戊酸；(124) 7-[(4-氰基-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3-苯基-2-喹啉戊酸；(125) 7-[(4-側氧基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基)羰基]-3-苯基-2-喹啉戊酸；(126) 3-(4-氟苯基)-7-[(4-側氧基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基)羰基]-2-喹啉戊酸；(127) 5-(3-(4-氟苯基)-7-(4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)喹啉-2-基)戊酸；(128) 7-[(4-氰基-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3-(4-氟苯基)-2-喹啉戊酸；(129) 3-(4-氟苯基)-7-[[(苯基甲基)胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(130) 7-[[[1(R)-(4-氯苯基)乙基]胺基]羰基]-3-(4-氟苯基)-2-喹啉戊酸；(131) 7-[[[1(S)-(4-氯苯基)乙基]胺基]羰基]-3-(4-氟苯基)-2-喹啉戊酸；(132) 3-(4-氟苯基)-7-[[(1(R)-苯基乙基)胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(135) 7-[[4-(4-氯苯基)-1-哌啶基]羰基]-3-(4-氟苯基)-2-喹啉戊酸；(136) 7-[[4-(4-氯苯基)-3,6-二氫-1(2H)-吡啶基]羰基]-3-(4-氟苯基)-2-喹啉戊酸；(142) 3-苯基-7-[(3(S)-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹啉戊酸；(143) 3-苯基-7-[(3(R)-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹啉戊酸；(145) 5-(7-(4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羰基)-3-苯基喹啉-2-基)戊酸；(147) 7-[[[1(R)-(2-吡啶基)乙基]胺基]羰基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-喹啉戊酸；(148) 7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-喹啉戊酸；(162) 3-(4-氯苯基)-α-甲基-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹啉戊酸；(163) 3-(4-氯苯基)-α-甲基-7-[[(2,2,2-三氟-1(S)-苯基乙基)胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(164) 3-(4-氯苯基)-7-[[[(4-氰基苯基)甲基]胺基]羰基]-α-甲基-2-喹啉戊酸；(166) 3-(4-氯苯基)-7-[[[1(R)-(4-氟苯基)乙基]胺基]羰基]-α-甲基-2-喹啉戊酸；(167) 3-(4-氯苯基)-7-[[[1(S)-(4-氟苯基)乙基]胺基]羰基]-α-甲基-2-喹啉戊酸；(172) 3-苯基-7-[(3-苯基-1-氮雜環丁烷基)羰基]-2-喹啉戊酸；(174) 7-[[3-(4-氰基苯基)-1-氮雜環丁烷基]羰基]-3-苯基-2-喹啉戊酸；(217) 3-(4-氟苯基)-7-[[(1,2,3,4-四氫-1(R)-萘基)胺基]羰基]-2-喹啉戊酸；(231) 3-(4-氟苯基)-7-[(4-苯基-1-哌嗪基)羰基]-2-喹啉戊酸；(251) 7-[[3-(3-氟苯基)-1-氮雜環丁烷基]羰基]-3-苯基-2-喹啉戊酸；(254) 7-[[(6-氟-1,2,3,4-四氫-1(R)-萘基)胺基]羰基]-3-苯基-2-喹啉戊酸；(256) (R)-5-(3-苯基-7-((1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)喹啉-2-基)戊酸；(375) (S)-5-(3-(4-氯苯基)-7-((1-(3,4-二氟苯基)乙基)胺甲醯基)喹啉-2-基)戊酸；(412) (R)-5-(3-(4-氯苯基)-7-((1-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲醯基)喹啉-2-基)戊酸；(426) 5-(3-(4-氯苯基)-7-(3-(4-氯苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)喹啉-2-基)戊酸；(457) 5-(7-(((R)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲醯基)-3-(4-氟苯基)喹啉-2-基)-2-甲基戊酸；(491) (R)-5-(7-(烷-4-基胺甲醯基)-3-(4-氟苯基)喹啉-2-基)戊酸；(507) (S)-5-(3-(4-氯苯基)-7-(烷-4-基胺甲醯基)喹啉-2-基)戊酸；(512) (R)-5-(7-(烷-4-基胺甲醯基)-3-苯基喹啉-2-基)戊酸；(585) 5-(3-(4-氯苯基)-7-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基羰基)喹啉-2-基)戊酸；及(628) 5-(3-(4-氯苯基)-7-(4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基)喹啉-2-基)戊酸。
  15. 一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1至14中任一項的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
  16. 一種治療與CRTH2功能之失控或不當刺激相關之疾病或病狀的方法，其包含向需要此治療之患者投與有效量之如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項16之方法，其中該疾病或病狀為哮喘、充血、過敏性鼻炎或COPD。
  18. 一種治療與CRTH2功能之失控或不當刺激相關之疾病或病狀的方法，其包含向需要此治療之患者投與有效量之如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及另一種治療劑。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN102656163B (zh) 2009-09-03 2016-01-13 拜奥埃内杰尼克斯公司 抑制pask的杂环化合物
ES2553871T3 (es) 2010-07-05 2015-12-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados heterociclilo 1-fenil-sustituidos y su uso como moduladores del receptor D2 de prostaglandina
EP2627178B1 (en) 2010-10-11 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as crth2 antagonists
US9290453B2 (en) 2010-12-23 2016-03-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolines and aza-quinolines as CRTH2 receptor modulators
CA2828349C (en) * 2011-03-02 2019-05-21 John M. Mccall Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
AU2012271661B8 (en) 2011-06-17 2016-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Cycloalkyl-fused tetrahydroquinolines as CRTH2 receptor modulators
US9255090B2 (en) 2011-12-21 2016-02-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators
UA115057C2 (uk) 2012-04-25 2017-09-11 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед Азотвмісна гетероциклічна сполука
CA2876808A1 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-phenyl-substituted heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
WO2014010732A1 (ja) 2012-07-13 2014-01-16 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US9290454B2 (en) 2012-10-01 2016-03-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted isoquinolines as CRTH2 receptor modulators
AU2014214326B2 (en) 2013-02-07 2018-07-05 Prexton Therapeutics Sa Substituted quinoxaline derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR4
JP6280912B2 (ja) 2013-03-14 2018-02-14 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP3018126A4 (en) 2013-07-03 2016-12-07 Takeda Pharmaceuticals Co HETEROCYCLIC CONNECTION
WO2015002230A1 (ja) 2013-07-03 2015-01-08 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
EP3026051A4 (en) 2013-07-24 2017-03-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2015153554A1 (en) * 2014-03-31 2015-10-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Novel antiviral compounds and methods using same
EA201692091A1 (ru) * 2014-04-18 2017-04-28 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Хиноксалиновые соединения и их применение
JP2018502141A (ja) 2015-01-20 2018-01-25 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． キナゾリン及びキノリン化合物、ならびにその使用
MX2019015849A (es) 2017-06-30 2020-08-03 Quixgen Inc Nuevos compuestos de espirolactona.
CN110809577A (zh) * 2017-06-30 2020-02-18 雷沃医疗有限公司 腺苷a2a受体的调节剂
EP3643711A1 (en) * 2018-10-24 2020-04-29 Bayer Animal Health GmbH New anthelmintic compounds
JP7589248B2 (ja) * 2019-12-17 2024-11-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｐｒｍｔ５阻害剤
US20230114091A1 (en) * 2019-12-17 2023-04-13 Merck Sharp & Dohme Llc Prmt5 inhibitors
CN110981820B (zh) * 2019-12-25 2023-05-19 上海彩迩文生化科技有限公司 一种酸性条件下合成喹喔啉-2-酮的方法
EP4568668A2 (en) * 2022-08-11 2025-06-18 MapLight Therapeutics, Inc. Gpr6 inverse agonists

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3076672B2 (ja) 1992-06-18 2000-08-14 三井化学株式会社 キノリン誘導体のフマル酸塩
AU693143B2 (en) 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5510332A (en) 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
WO1996001644A1 (en) 1994-07-11 1996-01-25 Athena Neurosciences, Inc. Inhibitors of leukocyte adhesion
US5811391A (en) 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
AU5259296A (en) 1995-04-07 1996-10-23 Warner-Lambert Company Flavones and coumarins as agents for the treatment of athero sclerosis
WO1996040781A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. CYCLIC PEPTIDE INHIBITORS OF β1 AND β2 INTEGRIN-MEDIATED ADHESION
US6034057A (en) 1995-07-06 2000-03-07 Zeneca Limited Peptide inhibitors of fibronectine
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE10013318A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Merck Patent Gmbh Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate
GB0023918D0 (en) 2000-09-29 2000-11-15 King S College London Antiparasitic compounds
HUP0302367A2 (hu) 2000-10-12 2003-11-28 Merck & Co., Inc. HIV Integráz inhibitorokként hasznos aza- és poliazanaftalenil-karboxamidok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
ES2263028T3 (es) 2002-07-19 2006-12-01 Winston Pharmaceuticals Llc Derivados de bencimidazol y su uso como profarmacos de inhibidores de bomba de proton.
ATE327977T1 (de) * 2002-10-21 2006-06-15 Warner Lambert Co Tetrahydrochinolin-derivate als crth2 antagonisten
KR20060041224A (ko) 2003-07-15 2006-05-11 알러간, 인코포레이티드 양성자 펌프 억제제의 이성질체적으로 순수한 프로드러그를제조하는 방법
GB0324763D0 (en) * 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
MY144903A (en) * 2004-06-17 2011-11-30 Novartis Ag Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists
DK1868998T3 (en) 2005-04-01 2016-08-29 Vfp Therapies NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS, MANUFACTURING THEM, AND USE THEREOF AS MEDICINES, IN PARTICULAR AS ANTI-ALZHEIMER AGENTS
CA2618550C (en) 2005-08-12 2013-12-17 Merck Frosst Canada Ltd. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
CN101360738A (zh) 2005-12-21 2009-02-04 佩因赛普托药物公司 调节门控离子通道的组合物和方法
TW200808793A (en) 2006-03-07 2008-02-16 Smithkline Beecham Corp Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2007138112A2 (en) 2006-06-01 2007-12-06 Devgen N.V. Compounds that interact with ion channels, in particular with ion channels from the kv family
EA200970894A1 (ru) * 2007-03-29 2010-04-30 Арджента Орал Терапьютикс Лимитед Производные хинолина в качестве лигандов рецепторов crth2
GB0722203D0 (en) * 2007-11-13 2007-12-19 Oxagen Ltd Use of CRTH2 antagonist compounds
WO2010031184A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Merck Frosst Canada Ltd. Azaindole derivatives as crth2 receptor antagonists
WO2010031182A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Merck Frosst Canada Ltd. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
US8637671B2 (en) 2008-09-22 2014-01-28 Merck Canada Inc. Indole derivatives as CRTH2 receptor antagonists
SG172383A1 (en) * 2008-12-25 2011-07-28 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Isoquinoline derivative
UA105039C2 (uk) 2009-02-24 2014-04-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. Похідні індолу як антагоністи рецептора crth2
CN102656163B (zh) 2009-09-03 2016-01-13 拜奥埃内杰尼克斯公司 抑制pask的杂环化合物
EP2627178B1 (en) 2010-10-11 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as crth2 antagonists
US9290453B2 (en) 2010-12-23 2016-03-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolines and aza-quinolines as CRTH2 receptor modulators
AU2012271661B8 (en) 2011-06-17 2016-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Cycloalkyl-fused tetrahydroquinolines as CRTH2 receptor modulators

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