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ES2635030T3 - Quinoxalinas y aza-quinoxalinas como moduladores del receptor CRTH2 - Google Patents

Quinoxalinas y aza-quinoxalinas como moduladores del receptor CRTH2 Download PDF

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ES2635030T3
ES2635030T3 ES11851281.3T ES11851281T ES2635030T3 ES 2635030 T3 ES2635030 T3 ES 2635030T3 ES 11851281 T ES11851281 T ES 11851281T ES 2635030 T3 ES2635030 T3 ES 2635030T3
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ES
Spain
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phenyl
carbonyl
acid
substituted
chlorophenyl
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ES11851281.3T
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English (en)
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Christopher W. Boyce
Sylvia Joanna DEGRADO
Xiao Chen
Jun Qin
Robert D. Mazzola, Jr.
Younong Yu
Kevin D. MCCORMIC
Anandan Palani
Dong Xiao
Robert George ASLANIAN
Jie Wu
Ashwin Umesh RAO
Phieng Siliphaivanh
Joe Lee METHOD
Hongjun Zhang
Elizabeth Helen Kelley
William Colby Brown
Qin Jiang
Jolicia Polivina Gauuan
Andrew J. Leyhane
Purakkattle Johny Biju
Pawan K. Dhondi
Li Dong
Salem Fevrier
Xianhai Huang
Henry M. Vaccaro
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Organon Pharma UK Ltd
Merck Sharp and Dohme LLC
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Merck Sharp and Dohme Ltd
Merck Sharp and Dohme LLC
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde J1 y J2 son independientemente C(H), C(R1), C(R22), o N en donde se aplican las siguientes condiciones: (i) no más de uno de J1 y J2 es N, (ii) no más de uno de J1 y J2 es C(R22); y (iii) solo un R1 se sustituye en el anillo ilustrado que contiene J1 y J2; R1 15 se selecciona entre el grupo que consiste en: (i) -C(O)-N(R6a)(R6b), (ii) -S(O)2-N(R6a)(R6b), (iii) -C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c), (iv) -N(H)-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c20 ), (v) -C(O)-O-C(R7a)(R7b)(R7c) y (vi) -N(H)-S(O)2-C(R7a)(R7b)(R7c); R6a y R6b son independientemente: ...

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Quinoxalinas y aza-quinoxalinas como moduladores del receptor CRTH2
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a ciertas quinoxalinas y aza-quinoxalinas de la Fórmula (I) (también denominadas en el presente documento como los "compuestos de la Fórmula (I)"), composiciones que comprenden tales compuestos, y desvela métodos para usar tales compuestos para tratar una enfermedad inflamatoria u otro trastorno
10 mediado por la molécula homóloga del receptor quimioatrayente expresada en células T-ayudantes de tipo 2 (CRTH2).
Antecedentes de la invención
15 La prostaglandina D2 (PGD2) pertenece a una clase de mediadores químicos que las células sintetizan en respuesta a los estímulos, tales como daño tisular local o estímulos hormonales, o por rutas de activación celular. Las células sintetizan PGD2 a partir de ácido araquidónico por ciclooxigenasa y otras sintasas específicas en la ruta.
Tras la estimulación, los mastocitos liberan PGD2 en cantidades importantes y esta liberación juega un papel
20 importante en la etiología de la enfermedad respiratoria, tal como asma y congestión. La PGD2 logra este efecto uniéndose a cualquiera de los dos receptores acoplados a la proteína G, que son el receptor D-prostanoide (DP) y el receptor CRTH2. Las células TH-2, eosinófilos y basófilos expresan el receptor CRTH2, que media el efecto quimioatrayente de la PGD2.
25 Los estudios científicos apoyan un papel claro para PGD2 en una respuesta inflamatoria alérgica. La PGD2 se encuentra en altos niveles en el lavado broncoalveolar de los asmáticos. La inhalación de PGD2 aumenta la inflamación eosinofílica y linfocítica de las vías respiratorias en modelos animales alérgicos. La evidencia obtenida estudiando ratones knockout CRTH2 demuestra que PGD2 logra esta mejora mediante la unión al receptor CRTH2. Por lo tanto, se espera que los antagonistas del receptor CRTH2 reduzcan la respuesta inflamatoria alérgica causada
30 por PGD2, y estos compuestos serían útiles en el tratamiento o prevención de trastornos alérgicos/inmunes.
Los fármacos actuales de elección para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias crónicas, tales como asma o EPOC, son glucocorticoides sintéticos; ejemplos de estos compuestos actualmente indicados para tratar estos trastornos incluyen fluticasona y mometasona. La dificultad con el tratamiento de 35 pacientes con esta clase de compuestos es que los compuestos poseen una serie de efectos secundarios sistémicos; Estos incluyen supresión suprarrenal, alteración del metabolismo óseo y la supresión del crecimiento en los niños. Estos efectos secundarios limitan la dosis que se puede administrar diariamente al paciente. Aunque existe una clase no esteroide de terapéuticos que inhiben la broncoconstricción (antagonistas CysLT1), esta clase de compuestos tiene una eficacia limitada en el logro de los puntos finales de reducción de la inflamación y mejora de la
40 función pulmonar en comparación con los glucocorticoides. Por lo tanto, una terapéutica que combina la eficacia de los glucocorticoides inhalados sin los efectos secundarios sería ventajosa.
Sumario de la invención
45 La invención se muestra en las reivindicaciones.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I):
imagen2
50
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
J1 y J2 son independientemente C(H), C(R1), C(R22), o N en donde se aplican las siguientes condiciones: 55 (i)nomásdeunodeJ1yJ2esN,
(ii) no más de uno de J1 y J2 es C(R22); y
(iii) solo un R1 se sustituye en el anillo ilustrado que contiene J1 y J2; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
imagen3
(i) -C(O)-N(R6a)(R6b),
(ii) -S(O)2-N(R6a)(R6b), 5 (iii) -C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c),
(iv)
-N(H)-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c),
(v)
-C(O)-O-C(R7a)(R7b)(R7c) y
(vi)
-N(H)-S(O)2-C(R7a)(R7b)(R7c);
R6a y R6b son independientemente:
a.
H,
b.
alquilo C1-C6,
c. alquenilo C3-C6, 15 d. alquinilo C3-C6,
e.
-O-(alquilo C1-C3),
f.
-Q-RAH, en donde RAH es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S, y en donde RAH está sin sustituir o sustituido con 1 a 5 restos de R8 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1C3, alcoxi C1C3, fluoroalquilo C1-C3, -O-(fluoroalquilo C1-C3), hidroxilo, fenilo y -CN; Q se selecciona entre el grupo que consiste en un
(a) un enlace;
(b) alquileno C1-C6, en donde dicho alquileno C1-C6 está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 flúor, alquilo 25 C1C3, hidroxialquilo C1-C3, o fluoroalquilo C1-C3; y
(c)
imagen4
en donde tes 1, 2, 3 o 4;
g. -Q-RHC, en donde RHC es
(i) heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste
35 en N, O, S, S(O) y S(O)2, en donde dicho heterociclilo de RHC está condensado opcionalmente con un anillo de benceno o de piridilo; o
(ii) cicloalquilo C3-C7, en donde dicho cicloalquilo de RHC está condensado opcionalmente con un anillo de benceno o de piridilo;
y en donde RHC está sin sustituir o sustituido con 1 a 5 restos de R12 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1C3, alcoxi C1C3, fluoroalquilo C1-C3, -O-(fluoroalquilo C1-C3), hidroxilo, -CN y -S(O)2-(alquilo C1-C3), o en donde cuando dos restos R12 están sustituidos geminalmente en el mismo átomo de carbono, los dos restos R12 sustituidos geminalmente, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman -C(O)-;
45 h. o R6a y R6b junto con el átomo de N al que están unidos forman R6H, en donde R6H se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
(i)
un heterociclilo de 4 a 9 miembros, que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional, en donde dicho heterociclilo de R6H está condensado opcionalmente con fenilo, cicloalquilo C3-C6, o un heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de N;
(ii)
un heterociclenilo de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional, en donde dicho heterociclenilo de R6H está condensado opcionalmente con fenilo; y
(iii) un anillo aza o diazabicicloheterocicloalquilo de 6 a 8 miembros;
R6H
R9 R9
55 en donde está sin sustituir o sustituido con 1 a 5 restos , en donde cada resto es independientemente alquilo C1-C6, alcoxi C1C6, fluoroalquilo C1-C3, flúor, hidroxilo, -CN, -(alquileno C1-C3)(alcoxi C1-C3), o R9 es -Z-RCY en donde
Z es
(i)
un enlace,
(ii)
-C(O)-,
imagen5
(iii) -C(=N-OH)-,
(iv) -S(O)2-,
(v) alquileno C1-C3, en donde dicho alquileno C1-C3 de Z está opcionalmente sustituido con 1 a 2 flúor 5 o alquilo C1-C3;
(vi) -O-;
(vii) -O-(alquileno C1-C3)-; o
(viii) -C(O)-O-CH2
10 RCY se selecciona entre el grupo que consiste en:
(i)
fenilo
(ii)
heteroarilo mono o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; o
15 (iii) heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de N o 1 átomo de O, en donde dicho heterociclilo de RCY está condensado opcionalmente con fenilo;
en donde RCY está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 restos R10; cada resto R10 es independientemente alquilo C1-C3, halo, hidroxilo, alcoxi C1C3, fluoroalquilo C1-C3,
20 (alquileno C1-C3)-(alcoxi C1-C3), -S(O)2-(alquilo C1-C3), -C(O)-(alquilo C1-C3), -CN, piridilo o ciclopropilo o, en donde cuando dos restos R10 están sustituidos geminalmente en el átomo de carbono común, junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos, forman -C(O)-;
u, opcionalmente, en donde dos restos R9 están sustituidos geminalmente en un carbono de anillo común de 25 R6H, los dos restos R9, junto con el carbono del anillo en el que están sustituidos, forman RYC, en donde RYC es
(i) un cicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde dicho cicloalquilo de RYC está condensado opcionalmente con fenilo o piridilo; o
30 (ii) heterociclilo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de N o 1 átomo de O, en donde dicho heterociclilo de RYC está condensado opcionalmente con fenilo;
en donde RYC está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 restos R11; cada resto R11 es independientemente alquilo C1-C3, halo, hidroxilo, alcoxi C1C3, -(alquileno C1-C3)-(alcoxi C1-C3), -S(O)2-(alquilo C1-C3), -C(O)-(alquilo C1
35 C3), fenilo o piridilo, o, en donde cuando dos restos R11 están sustituidos geminalmente en el átomo de carbono común, junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos, forman -C(O)-; R7a y R7b son independientemente
a) H, 40 b) alquilo C1-C6, c) R7a y R7b junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos, forman RPC, en donde Rpc es
(i) cicloalquilo C3-C7, o
Rpc
(ii) fenilo, en donde dicho fenilo de está sin sustituir o sustituido con 1 a 5 restos
45 independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, trifluorometilo y trifluorometoxi;
R7c
es
50 a)H,o b) está ausente, cuando R7a y R7b junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman fenilo;
R22 es halo, alquilo C1C3, o fluoroalquilo C1-C3; b es 0 o1; 55 X es un enlace, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-o N(H); Y se selecciona entre el grupo que consiste en
(i)
un enlace, (ii)
(iii)
(iv)
-O-, (v) -S-, (vi) -S(O)-y (vii) -S(O)2-; en donde
imagen6
imagen7
5
a es 0, 1,2, o3;
10 res0,1,o2; s es 0, 1, o2; cada vez que aparece R4 es independientemente halo, alquilo C1C6, o fluoroalquilo C1-C6;
Ra, Rb, Rc y Rd son independientemente H, flúor, hidroxilo, alquilo C1C6, fluoroalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; 15 R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
(i)
fenilo;
(ii)
heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S;
20 (iii) heterociclenilo de 5 a 6 miembros, que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S; y
(iv) heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S;
25 en donde R2 está sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R5 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, fluoroalquilo C1-C3, alquilo C1C3, alcoxi C1C3, -CN, -OCF3, -C(O)-(alquilo C1-C3), y -S(O)2-(alquilo C1-C3); R3 es -C(O)OH,
30
imagen8
o -N(H)-SO2-Re, en donde Re es alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1C6, y fenilo; 35 nes1,2,3,4,o5;y q es 0, 1,o 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde 40 R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
imagen9
(i)
-C(O)-N(R6a)(R6b),
(ii)
-S(O)2-N(R6a)(R6b),
(iii) -C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c),
(iv) -N(H)-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c), 5 (v) -C(O)-O-C(R7a)(R7b)(R7c) y
(vi) -N(H)-S(O)2-C(R7a)(R7b)(R7c); R6a y R6b son independientemente:
a.
H,
b.
alquilo C1-C6,
c.
alquenilo C3-C6,
d.
alquinilo C3-C6,
e.
-O-(alquilo C1-C3),
f.
-Q-RAH, en donde RAH es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos
15 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S, y en donde RAH está sin sustituir o sustituido con 1 a 5 restos de R8 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1C3, alcoxi C1C3, fluoroalquilo C1-C3, -O-(fluoroalquilo C1-C3), hidroxilo, fenilo y -CN; Q se selecciona entre el grupo que consiste en un
(a)
un enlace;
(b)
alquileno C1-C6, en donde dicho alquileno C1-C6 está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 flúor, alquilo C1C3, hidroxialquilo C1-C3, o fluoroalquilo C1-C3; y
(c) 25
imagen10
en donde tes 1, 2, 3 o 4;
g. -Q-RHC, en donde RHC es
(i) heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N y O, en donde dicho heterociclilo de RHC está condensado opcionalmente con un anillo de benceno; o
35 (ii) cicloalquilo C5-C7, en donde dicho cicloalquilo de RHC está condensado opcionalmente con un anillo de benceno;
y en donde RHC está sin sustituir o sustituido con 1 a 5 restos de R12 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1C3, alcoxi C1C3, fluoroalquilo C1-C3, -O-(fluoroalquilo C1-C3), hidroxilo y -CN, o en donde cuando dos restos R12 están sustituidos geminalmente en el mismo átomo de carbono, los dos restos R12 sustituidos geminalmente, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman -C(O)-;
h. o R6a y R6b junto con el átomo de N al que están unidos forman R6H, en donde R6H se selecciona
independientemente entre el grupo que consiste en: 45
(i)
un heterociclilo de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional, en donde dicho heterociclilo de R6H está condensado opcionalmente con fenilo; y
(ii)
un heterociclenilo de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional, en donde dicho heterociclenilo de R6H está condensado opcionalmente con fenilo;
R6H
R9 R9
en donde está sin sustituir o sustituido con 1 a 5 restos , en donde cada resto es independientemente alquilo C1-C6, alcoxi C1C6, flúor, hidroxilo, -CN, -(alquileno C1-C3)-(alcoxi C1-C3), o R9 es -Z-RCY en donde
55 Zes
(i)
un enlace,
(ii)
-C(O)-,
(iii) -C(=N-OH)-,
(iv)
-S(O)2-, o
(v)
alquileno C1-C3, en donde dicho alquileno C1-C3 de Z está opcionalmente sustituido con 1 a 2
imagen11
flúor o alquilo C1-C3;
RCY se selecciona entre el grupo que consiste en:
5 (i) fenilo
(ii) heteroarilo mono o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; o
(iii) heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de N o 1 átomo de O, en donde dicho heterociclilo de RCY está condensado opcionalmente con fenilo;
en donde RCY está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 restos R10; cada resto R10 es independientemente alquilo C1-C3, halo, hidroxilo, alcoxi C1C3, -(alquileno C1-C3)(alcoxi C1-C3), -S(O)2-(alquilo C1-C3), -C(O)-(alquilo C1-C3), -CN o piridilo, o, en donde cuando dos restos R10 están sustituidos geminalmente en el átomo de carbono común, junto con el átomo de
15 carbono en el que están sustituidos, forman -C(O)-;
u, opcionalmente, en donde dos restos R9 están sustituidos geminalmente en un carbono de anillo común de R6H, los dos restos R9, junto con el carbono del anillo en el que están sustituidos, forman RYC , en donde RYC es
RYC
(i)
un cicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde dicho cicloalquilo de está condensado opcionalmente con fenilo; o
(ii)
heterociclilo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de N o 1 átomo de O, en donde dicho heterociclilo de RYC está condensado opcionalmente con fenilo;
25 en donde RYC está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 restos R11; cada resto R11 es independientemente alquilo C1-C3, halo, hidroxilo, alcoxi C1C3, -(alquileno C1-C3)-(alcoxi C1-C3), -S(O)2-(alquilo C1-C3), -C(O)-(alquilo C1-C3), fenilo o piridilo, o, en donde cuando dos restos R11 están sustituidos geminalmente en el átomo de carbono común, junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos, forman -C(O)-;
R7a y R7b son independientemente
a) H,
35 b) alquilo C1-C6, c) R7a y R7b junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos, forman RPC, en donde Rpc es
(i) cicloalquilo C3-C7, o
Rpc
(ii) fenilo, en donde dicho fenilo de está sin sustituir o sustituido con 1 a 5 restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, trifluorometilo y trifluorometoxi;
R7c
es
45 a)H,o b) está ausente, cuando R7a y R7b junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman fenilo; y
J1, J2, Y, Ra, Rb, Rc, Rd, R2, R3, R22, b, n y q son como se especifican en la reivindicación 1.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
55 Los términos usados en el presente documento tienen su significado ordinario y el significado de tales términos es independiente en cada aparición de los mismos. Sin perjuicio de ello y salvo indicación en contrario, las siguientes definiciones se aplican a toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones. Nombres químicos, nombres comunes y estructuras químicas pueden usarse de forma intercambiable para describir la misma estructura. Si se hace referencia a un compuesto químico utilizando una estructura química y un nombre químico, y existe una ambigüedad entre la estructura y el nombre, la estructura predomina. Estas definiciones se aplican independientemente de si se usa un término por sí mismo o en combinación con otros términos, a menos que se indique lo contrario. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como a las porciones "alquilo" de "hidroxialquilo", "fluoroalquilo", "-Oalquilo", etc.
65 Como se usa en el presente documento, y a lo largo de toda esta divulgación, los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, se entenderá que tiene los siguientes significados: Un "paciente" es un mamífero humano o no humano. Un paciente puede ser un ser humano. Un paciente puede ser un chimpancé.
imagen12
5 La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad del compuesto de Fórmula (I) y/o un agente terapéutico adicional, o una composición del mismo que es eficaz para producir el efecto terapéutico, mejorador, inhibidor o preventivo deseado cuando se administra a un paciente que sufre de dolor o de una enfermedad o trastorno inflamatorio. En las terapias de combinación de la presente invención, una cantidad terapéuticamente eficaz puede referirse a cada agente individual o a la
10 combinación como un todo, en donde las cantidades de todos los agentes administrados son conjuntamente eficaces, pero en donde el agente componente de la combinación puede no estar presente individualmente en una cantidad eficaz.
El término "prevención", como se usa en el presente documento con respecto al dolor o una enfermedad o trastorno 15 inflamatorio, se refiere a la reducción de la probabilidad de dolor o una enfermedad inflamatoria o trastorno.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que tiene uno de sus átomos de hidrógeno reemplazado con un enlace. Un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado y contener de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En una realización, un grupo alquilo 20 contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. En diferentes realizaciones, un grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo C1-C6) o de 1 a 3 átomos de carbono (alquilo C1-C3). Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, n-pentilo, neopentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo y neohexilo. En una realización, un grupo alquilo es lineal. En otra realización, un grupo alquilo es ramificado. A menos que se indique otra cosa, un grupo alquilo está sin
25 sustituir.
El término "alquileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado con un enlace. Los ejemplos no limitantes de grupos alquileno incluyen -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-,
30 CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)-y -CH2CH(CH3)CH2-. En una realización, un grupo alquileno tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. En otra realización, un grupo alquileno tiene de 1 a 3 átomos de carbono. En otra realización, un grupo alquileno es ramificado. En otra realización, un grupo alquileno es lineal. En una realización, un grupo alquileno es -CH2-. El término "alquileno C1-C3" se refiere a un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, un grupo alquileno está sin sustituir.
35 El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono carbono y que tiene uno de sus átomos de hidrógeno reemplazado con un enlace. Un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado y contener de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono. En una realización, un grupo alquenilo contiene de aproximadamente 3 a 6 átomos de
40 carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, npentenilo, octenilo y decenilo. La expresión "alquenilo C2-C6" se refiere a un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, un grupo alquenilo está sin sustituir.
El término "alquenileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquenilo, como se ha
45 definido anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquenilo se ha reemplazado con un enlace. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenileno incluyen -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2-y -CH(CH3)CH=CH-. En una realización, un grupo alquenileno tiene de 3 a 6 átomos de carbono. En otra realización, un grupo alquenileno es ramificado. En otra realización, un grupo alquenileno es lineal. La expresión "alquenileno C3-C6" se refiere a un grupo alquenileno que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. A menos que se indique otra cosa,
50 un grupo alquenileno está sin sustituir.
El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono carbono y que tiene uno de sus átomos de hidrógeno reemplazado con un enlace. Un grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado y contener de aproximadamente 2 a aproximadamente 15
55 átomos de carbono. En una realización, un grupo alquinilo contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. A menos que se indique otra cosa, un grupo alquinilo está sin sustituir.
El término "alquinileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquinilo, como se ha definido
60 anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquinilo se ha reemplazado con un enlace. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinileno incluyen -CH2C≡C-, -CH2C≡CCH2-y -CH(CH3)C≡C-. En una realización, un grupo alquinileno tiene de 3 a 6 átomos de carbono. En otra realización, un grupo alquinileno es ramificado. En otra realización, un grupo alquinileno es lineal. La expresión "alquinileno C3-C6" se refiere a un grupo alquinileno que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, un grupo alquenileno está sin
65 sustituir.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -O-alquilo, en donde un grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi, n-butoxi y t-butoxi. Un grupo alcoxi se une a través de su átomo de oxígeno.
5 El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono. En una realización, un grupo arilo contiene de aproximadamente 6 a 10 átomos de carbono (arilo C6-C10). En otra realización un grupo arilo es fenilo. Un grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en el presente documento a continuación. En una realización, un grupo arilo puede estar opcionalmente condensado con un grupo cicloalquilo o cicloalcanoilo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. A menos que se indique otra cosa, un grupo arilo está sin sustituir.
Los términos " aza o diazabicicloheterocicloalquilo" se refieren a sistemas cíclicos saturados o monosaturados que
15 tienen un primer anillo que es un anillo de 5, 6 o 7 miembros que tiene uno o dos átomos de anillo de nitrógeno con el resto de los átomos del anillo que son átomos de carbono y un segundo anillo formado a partir de un puente alquileno que tiene 1 o 2 átomos de carbono unidos a dos átomos de carbono del anillo no adyacentes del primer anillo. En una realización, un aza-o diabicicloheterocicloalquilo es un grupo seleccionado entre 2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano y 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano y 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2eno.
El término "carbamilo", como se usa en el presente documento, se refiere al resto -C(O)NH2 en donde el punto de unión es a través del átomo de carbono del carbonilo.
25 El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo mono-o multicíclico, no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el anillo. En una realización, un cicloalquilo contiene de aproximadamente 5 a 10 átomos de carbono en el anillo. En otra realización, un cicloalquilo contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. En otra realización, un cicloalquilo contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocícicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos incluyen 1-decalinilo, norbornilo y adamantilo. La expresión "cicloalquilo C3-C7" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo. A menos que se indique otra cosa, un grupo cicloalquilo está sin sustituir.
35 El término "halo", como se usa en el presente documento, significa -F, -Cl, -Br o -I. En una realización, un grupo halo es -F o -Cl. En otra realización, un grupo halo es -F.
El término "fluoroalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han reemplazado por un flúor. En una realización, un grupo fluoroalquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En otra realización, un grupo fluoroalquilo está sustituido con 1 a 3 átomos de F. Los ejemplos no limitantes de grupos fluoroalquilo incluyen -CH2F, -CHF2 y -CF3. La expresión "fluoroalquilo C1-C3" se refiere a un grupo fluoroalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
45 El término "hidroxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado con un resto hidroxilo. En una realización, un grupo hidroxialquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo incluyen -CH2OH, -CH2CH2OH y -CH2CH(CH3)CH2OH y -CH(CH3)CH2OH. La expresión "hidroxialquilo C1-C3" se refiere a un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 de los átomos en el anillo son independientemente O, N o S y los átomos restantes en el anillo son átomos de carbono. En una realización, un grupo heteroarilo tiene de 5 a 10 átomos en el anillo. En otra realización, 55 un grupo heteroarilo es monocíclico y tiene 5 o 6 átomos en el anillo. En otra realización, un grupo heteroarilo es bicíclico. Un grupo heteroarilo está unido a través de un átomo de carbono del anillo, y cualquier átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el N-óxido correspondiente. El término "heteroarilo" también incluye un grupo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, que está condensado con un anillo de benceno. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. En una realización, un grupo heteroarilo es un heteroarilo 65 de 5 miembros. En otra realización, un grupo heteroarilo es un heteroarilo de 6 miembros. En otra realización, un grupo heteroarilo comprende un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros condensado con un anillo de benceno. A
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menos que se indique otra cosa, un grupo heteroarilo está sin sustituir.
El término "heterociclilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo monocíclico o multicíclico, saturado, no aromático, que comprende de 3 a aproximadamente 11 átomos en el anillo, en donde de 1 5 a 4 de los átomos en el anillo son independientemente O, S o N, y el resto de los átomos en el anillo son átomos de carbono. Un grupo heterociclilo puede unirse mediante un átomo de carbono en el anillo o un átomo de nitrógeno en el anillo. En una realización, un grupo heterociclilo es monocíclico y tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. En otra realización, un grupo heterociclilo es monocíclico tiene de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. En otra realización, un grupo heterociclilo es bicíclico y tiene de aproximadamente 7 a aproximadamente 11 átomos en el anillo. Aún en otra realización, un grupo heterociclilo es monocíclico y tiene 5 o 6 átomos en el anillo. En una realización, un grupo heterociclilo es monocíclico. En otra realización, un grupo heterociclilo es bicíclico. El término "heterociclilo" también incluye un grupo heterociclilo, como se ha definido anteriormente, que está condensado con un anillo arilo (por ejemplo, benceno) o heteroarilo. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado en el correspondiente N-óxido, S-óxido o
15 S,S-dióxido. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos incluyen oxetanilo, piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofenilo, delta-lactama, delta-lactona y similares.
En una realización, un grupo heterociclilo es un heterociclilo monocíclico de 5 a 6 miembros. En otra realización, un grupo heterociclilo es un heterociclilo monocíclico de 5 miembros. En otra realización, un grupo heterociclilo es un heterociclilo monocíclico de 6 miembros. La expresión "heterociclilo de 5 a 6 miembros" se refiere a un grupo heterociclilo monocíclico que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo. A menos que se indique otra cosa, un grupo heterociclilo está sin sustituir.
25 "Heterociclenilo" significa un sistema de anillos no aromáticos, mono o multicíclico, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto del carbono, por ejemplo un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno. En realizaciones específicas del sistema de anillo, de 1 a 4 de los átomos en el anillo son independientemente O, S o N, y el resto de los átomos en el anillo son átomos de carbono. No hay ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema de anillos. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz heterociclenilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente como un átomo del anillo. A menos que se indique otra cosa, un grupo
35 heterociclenilo está sin sustituir. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede estar opcionalmente oxidado en el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitantes de grupos heterociclenilo adecuados incluyen 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1,2-dihidropiridinilo, 1,4-dihidropiridinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazolilo, dihidrooxazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, 7oxabiciclo[2.2.1]heptenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo y similares. "
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en los átomos de los designados están sustituidos por una selección del grupo indicado, siempre que no se excedan las valencias normales de los átomos bajo las circunstancias existentes, y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Son permisibles
45 combinaciones de sustituyentes y/o variables solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz.
Cuando cualquier sustituyente o variable se produce más de una vez en cualquier constituyente o el compuesto de Fórmula (I), su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra aparición, a menos que se indique lo contrario.
La expresión "en forma purificada", como se usa en el presente documento, se refiere al estado físico de un
55 compuesto después de que el compuesto se aísla de un proceso sintético (por ejemplo, de una mezcla de reacción), una fuente natural o una combinación de los mismos. La expresión "en forma purificada" también se refiere al estado físico de un compuesto después de que el compuesto se obtenga a partir de un proceso o procesos de purificación descritos en el presente documento o son bien conocidos por el experto en la materia (por ejemplo, cromatografía, recristalización y similares), con pureza suficiente para ser caracterizados por técnicas analíticas convencionales descritas en el presente documento o son bien conocidas por los expertos en la materia.
También debe observarse que cualquier carbono, así como heteroátomo con valencias insatisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y tablas en el presente documento la presente se aumen que tiene el número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
65 Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que la invención abarque tanto formas solvatadas como sin solvatar. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica varios grados de unión iónica y covalente, incluyendo el enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando se
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5 incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvato en fase de disolución como solvatos aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen, etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula disolvente es H2O.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden contener centris asimétricos o quirales, y, por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de Fórmula (I) así como sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas, formen parte de la presente invención.
Pueden separarse mezclas diastereoméricas en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas por métodos bien conocidos para los expertos en la materia, tales como, por ejemplo, por
15 cromatografía y/o cristalización fraccionada. Pueden separarse enantiómeros convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo adecuado (por ejemplo, auxiliar quiral, tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. También, algunos de los compuestos de Fórmula (I) pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta invención. También pueden separarse enantiómeros mediante el uso de una columna de HPLC quiral.
También es posible que los compuestos de Fórmula (I) puedan existir en diferentes formas tautómeras, y todas esas formas están incluidas dentro del alcance de la invención.
25 Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales y solvatos de los compuestos), tales como los que pueden existir gracias a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, se incluyen dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se ha definido por la IUPAC 1974 Recommendations.
35 Los compuestos de Fórmula (I) pueden formar sales que están también dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se entiende que incluye referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", como se emplea en el presente documento, representa sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula (I) contiene tanto un resto básico, tal como, pero sin limitarse a una piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, pero sin limitarse a un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales inertes") y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa en el presente documento. Tales sales ácidas y básicas usadas dentro del alcance de la invención son sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptable). Pueden formarse sales de los compuestos de Fórmula (I), por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad
45 equivalente, en un medio, tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácidos a modo de ejemplo incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Adicionalmente, los ácidos que se consideran generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se discuten, por ejemplo, de P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986)
55 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su página web).
Ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), dialquil sulfatos (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
65 La presente invención incluye además los compuestos de Fórmula (I) en todas sus formas aisladas. Por ejemplo, se
pretende que los compuestos identificados anteriormente abarquen todas las formas de los compuestos tales como, cualquier solvato, hidratos, estereoisómeros, y tautómeros de los mismos.
Como se usa en el presente documento, se pretende que el término "composición" abarque un producto que
5 comprenda los ingredientes especificados y en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
En los compuestos de Fórmula genérica (I), los átomos pueden exhibir sus abundancias isotópicas naturales, o uno
10 o más de los átomos pueden enriquecerse artificialmente en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra predominantemente en la naturaleza. La presente invención pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de fórmula genérica (I). Por ejemplo, las diferentes formas isotópicas del hidrógeno
(H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo predominante del hidrógeno encontrado en naturaleza.
15 El enriquecimiento para el deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas, tales como el incremento de la semivida in vivo o la reducción de los requerimientos de dosificación, o puede proporcionar un compuesto útil como un compuesto convencional para la caracterización de muestras biológicas. Los compuestos enriquecidos isotópicamente dentro de la Fórmula genérica (I) pueden prepararse sin experimentación indebida por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los
20 Esquemas y Ejemplos en el presente documento usando reactivos y/o intermedios enriquecidos isotópicamente apropiados.
Compuestos de la invención
25 La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde J1, J2, R1, R2, R3, R22, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, b, n y q son como se han definido anteriormente para el compuesto de Fórmula (I). Los compuestos de Fórmulas (IA), (IB) e (IC) como se describen con detalle a continuación, son realizaciones del compuesto de Fórmula (I). La fórmula estructural ilustrada a continuación indica la numeración periférica del sistema de anillos.
30
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En realizaciones específicas del compuesto de Fórmula (I), en donde R1 es -C(O)-N(R6a)(R6b) o -S(O)2-N(R6a)(R6b), y R6a y R6b junto con el átomo de N al que están unidos forman R6H, se entiende que dos restos R9 pueden estar 35 sustituidos geminalmente en un carbono de anillo común de R6H para formar RYC, tal que R1 forma el grupo:
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en donde R6H y RYC son como se han descrito anteriormente, y R11 está, tanto ausente como presente. En ciertas realizaciones del compuesto de la Fórmula (I), en donde Y es
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debe entenderse que los enlaces que unen el anillo de cicloalquilo ilustrado a la cadena pueden estar unidos a diferentes átomos de carbono del anillo, por ejemplo, en átomos de carbono del anillo vecinal, o en el mismo átomo de carbono del anillo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el grupo
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En la realización n.º 1 del compuesto de Fórmula (I), R1 se sustituye en la posición 6 o 7 del anillo bicíclico ilustrado de Fórmula 1. En la realización n.º 2, R1 se sustituye en la posición 7 o 8 del anillo bicíclico ilustrado de Fórmula (I), y J2 es C(H), C(R1) o C(R22). En otras palabras, R1 se sustituye en un átomo de carbono del anillo que es beta a la fusión de anillo del anillo bicíclico ilustrado como se muestra a continuación.
imagen19
En la realización n.º 3, el compuesto tiene la fórmula (IA)
imagen20
en donde J1 y J2 son independientemente C(H) o C(R22), o N en donde se aplican las siguientes condiciones: 20
(i)
nomás deunodeJ1 y J2es N, y
(ii)
no más de uno de J1 y J2 es C(R22).
En la realización n.º 4, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
25
(i)
-C(O)-N(R6a)(R6b), y
(ii)
-S(O)2-N(R6a)(R6b).
En la realización n.º 5, R1 es como se ha descrito anteriormente en la realización n.º 4, y
30
(i)
R6a es H y R6b es -Q-RAH o -Q-RHC; o
(ii)
R6a y R6b junto con el átomo de N al que están unidos forman R6H .
35 En la realización n.º 6, R1 es -C(O)-N(R6a)(R6b). En la realización n.º 7, R1 es -C(O)-N(R6a)(R6b), en donde R6a es H, y R6b es -Q-RAH o -Q-RHC . En casos específicos de la realización n.º 7, R6b es -Q-RHC, en donde Q está ausente y RHC es
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en donde v es 1 o 2, y R12 está presente o ausente. En la realización n.º 8, R1 es 5 -C(O)-N(R6a)(R6b), en donde R6a y R6b junto con el átomo de N al que están unidos forman R6H . En casos específicos de la realización n.º 8, R6H es
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en donde u es 1, 2, o 3, y R9 está presente o ausente. En la realización n.º 9 del compuesto de Fórmula (I), R1 es -C(O)C(R7a)(R7b)(R7c). En casos específicos de la realización n.º 9, R1 es -C(O)C(H)(R7a)(R7b), en donde R7a y R7b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman RPC, en donde Rpc es cicloalquilo C3-C7. Por ejemplo, en un caso de la realización n.º 9, R1 es
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En la realización n.º 10 del compuesto de Fórmula (I), R1 es -C(O)-O-C(R7a)(R7b)(R7c). Por ejemplo, en un caso de la realización n.º 10, R1 es -C(O)-O-CH3. En la realización n.º 11, Y se selecciona entre el grupo que consiste en
(i) un enlace, (ii)
25 (iii)
y (v) En la realización n.º 12, el grupo
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imagen25
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se selecciona entre el grupo que consiste en:
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En la realización n.º 13, el compuesto tiene la Fórmula (IA) como se ha descrito anteriormente en la realización n.º 3; y el grupo
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es como se ha descrito anteriormente en la realización n.º 12.
15 En la realización n.º 14, R2 es fenilo, piridilo o tienilo; en donde R2 está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 grupos R5 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi C1C3, -CN y -OCF3; En la realización n.º 15, b es 0, tal que R22 está ausente. En la realización n.º 16, el compuesto tiene la Fórmula (IA) como se ha descrito anteriormente en la realización n.º 3, R1 es como se ha descrito anteriormente en la realización n.º 4, el grupo
20
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es como se ha descrito anteriormente en la realización n.º 12, R2 es como se describe en la realización n.º 14, y b es 0. En la realización n.º 17, el compuesto tiene la Fórmula (IA) como se ha descrito anteriormente en la realización n.º 3, R1 es como se ha descrito anteriormente en la realización n.º 5, el grupo
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es como se ha descrito anteriormente en la realización n.º 12, R2 es como se describe en la realización n.º 14, y b es 0. En la realización n.º 18, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la Fórmula (IB)
imagen31
en donde
5 J1 es C(H) o N; R1 es -C(O)-N(R6a)(R6b);
I) R6a es H y R6b es:
10 a) -Q-RAH, en donde RAH es fenilo o piridilo,
RAH
R8
y en donde está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 restos de seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1C3, alcoxi C1C3, trifluorometilo, trifluorometoxi, y -CN; Q se selecciona entre el grupo que consiste en:
15
(i)
un enlace;
(ii)
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20 en donde Re y Rf son independientemente H, alquilo C1C3, o trifluorometilo;
(iii) alquileno C2-C4, en donde dicho alquileno C2-C6 está sin sustituir;
b) -Q-RHC, en donde RHC es 25
(i)
heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N y O; o
(ii)
cicloalquilo C5-C7, en donde dicho cicloalquilo C5-C7 está condensado opcionalmente con un anillo de benceno;
30 y en donde RHC está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 restos R12 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, halo e hidroxilo, o en donde cuando dos restos R12 están sustituidos geminalmente en el mismo átomo de carbono, los dos restos R12 sustituidos geminalmente, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman -C(O)-;
35 II) o R6a y R6b junto con el átomo de N al que están unidos forman R6H, en donde R6H se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
a) un heterociclilo de 4 a 6 miembros, que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional, en
40 donde dicho heterociclilo de 4 a 6 miembros está condensado opcionalmente con fenilo; y b) un heterociclenilo de 5 a 6 miembros, que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional, en donde dicho heterociclilo de 4 a 6 miembros está condensado opcionalmente con fenilo;
R6H
R9 R9
en donde está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 restos , en donde cada resto es
45 independientemente alquilo C1-C3, F, Cl, -CN o R9 es -Z-RCY en donde Z es un enlace o -CH2-; RCY se selecciona entre el grupo que consiste en:
50 (i) fenilo;
(ii) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de N; o
(iii) un heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene 2 átomos de N, en donde dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros de RCY está condensado con fenilo; en donde RCY está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 restos R10; cada resto R10 es independientemente alquilo C1-C3, halo, alcoxi C1-C3, -(alquileno C1-C3)-(alcoxi C1-C3) o -CN, o, en donde dos restos R10 están sustituidos geminalmente con un átomo de carbono común, junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos, forman -C(O)-;
imagen33
5 u, opcionalmente, en donde dos restos R9 están sustituidos geminalmente en un carbono de anillo común de R6H, los dos restos R9, junto con el carbono del anillo en el que están sustituidos, forman RYC , en donde RYC es
(i) un cicloalquilo de 5 a 6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 5 a 6 miembros está condensado 10 con fenilo; o
(ii) heterociclilo de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de N o 1 átomo de O, en donde dicho heterociclilo de 4 a 6 miembros está condensado opcionalmente con fenilo;
en donde RYC está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 restos R11; cada resto R11 es independientemente
15 alquilo C1-C3, -C(O)-(alquilo C1-C3), o fenilo, o, en donde dos restos R11 están sustituidos geminalmente con un átomo de carbono común, junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos, forman -C(O)-;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en 20
(i) un enlace, (ii)
25 y (iii)
imagen34
Rc es H o metilo;
30 RdesH; R2 es fenilo, piridilo o tienilo; en donde R2 está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 grupos R5 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi C1C3, -CN y -OCF3; q es 0, 1,o 2.
35 En la realización n.º 19, J1 es CH, y la fórmula estructural y las restantes variables son como se han descrito anteriormente en la realización n.º 18. En la realización n.º 20, R2 es fenilo sin sustituir o sustituido, y la fórmula estructural y las restantes variables son como se han descrito anteriormente en la realización n.º 18.
40 En la realización n.º 21, el grupo
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es y la fórmula estructural y las restantes variables son como se han descrito anteriormente en la realización n.º 18. En la realización n.º 22, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la Fórmula (IB)
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imagen37
J1 es C(H); 5 R1 es -C(O)-N(R6a)(R6b);
I) R6a es H y R6b es:
a) -Q-RAH, en donde RAH es fenilo,
10 y en donde RAH está sin sustituir o sustituido con 1 resto R8 seleccionado entre el grupo que consiste en flúor y cloro; Q se selecciona entre el grupo que consiste en:
(i) un enlace; 15 (ii)
imagen38
en donde Re es H, y Rf es H o metilo;
20 b) -Q-RHC, en donde RHC es cicloalquilo C5-C6, en donde dicho cicloalquilo C5-C6 está condensado con un anillo de benceno; y en donde RHC está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 restos R12 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor y cloro;
25 II) o R6a y R6b junto con el átomo de N al que están unidos forman R6H, en donde R6H es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo:
en donde R6H está sustituido con -Z-RCY; en donde
30 Z es un enlace; RCY es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con 1 a 2 restos R10 seleccionados entre el grupo que consiste en flúor y cloro; el grupo
imagen39
es
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R2 es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con 1 a 2 flúor o cloro. En la realización n.º 23, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la Fórmula (IC)
imagen41
imagen42
en donde R1 es -C(O)-N(R6a)(R6b);
I) R6a es H y R6b es:
a) -Q-RAH, en donde RAH es fenilo, and donde RAH está sin sustituir o sustituido con 1 resto R8 seleccionado entre el grupo que consiste en halo y -CN; Q se selecciona entre el grupo que consiste en:
(i)
un enlace;
(ii)
imagen43
15
en donde Re es H, y Rf es H o metilo;
b) -Q-RHC, en donde RHC es cicloalquilo C5-C6, en donde dicho cicloalquilo C5-C6 está condensado con un anillo de benceno;
y en donde RHC está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 restos R12 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y -CN; II) o R6a y R6b junto con el átomo de N al que están unidos forman R6H, en donde R6H es azetidinilo,
25 pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo; en donde R6H está sustituido con -Z-RCY en donde
Z es un enlace; y RCY es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con 1 a 2 restos R10 seleccionados entre el grupo que consiste en halo y -CN;
R6H está opcionalmente sustituido con 1 a 2 restos R9 en donde cada resto R9 es independientemente alquilo C1-C3, halo o -CN, y
35 R2 está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 grupos R5 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, alquilo C1C3, trifluorometilo, alcoxi C1C3, -CN y -OCF3.
En la realización n.º 24, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la Fórmula (IC) en donde
R1 es -C(O)-N(R6a)(R6b);
I) R6a es H y R6b es:
a) -Q-RAH, en donde RAH es fenilo, y en donde RAH está sin sustituir o sustituido con 1 resto R8
45 seleccionado entre el grupo que consiste en flúor y -CN; b) -Q-RHC, en donde RHC es cicloalquilo C5-C6, en donde dicho cicloalquilo C5-C6 está condensado con un anillo de benceno;
y en donde RHC está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 restos R12 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y -CN; II) o R6a y R6b junto con el átomo de N al que están unidos forman R6H, en donde R6H es pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo; en donde R6H está sustituido con -Z-RCY en donde RCY es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con 1 a 2 restos R10 seleccionados entre el grupo que consiste
55 en halo y -CN; R6H está opcionalmente sustituido con 1 a 2 restos R9 en donde cada resto R9 es independientemente alquilo C1-C3, halo o -CN,
R2 es fenilo sin sustituir; y Q y Z son como se han descrito anteriormente en la realización n.º 23.
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En la realización n.º 25, R6a y R6b junto con el átomo de N al que están unidos forman R6H, en donde R6H es piperazinilo, y la fórmula estructural y las restantes variables son como se han descrito anteriormente en la realización n.º 24.
5 La invención también proporciona uno cualquiera de los compuestos especificados en las Tablas A y B en la sección Ejemplos a continuación, tablas que incluyen los compuestos 3, 3T, 3U, 3V, 3W, 3X, 3Y, 3Z, 3AA, 3AB, 3AC, 3AD, 3AE, 3AF, 3AG, 4, 4D, 4E, 4F, 4G, 5, 5G, 5N, 5o, 5P, 5Q, 5R, 5S, 6, 6F, 6G, 7, 7C, 8, 8G, 9, 10, 10C, 10D, 10E, 10F, 11, 11D, 11E, 11F, 12, 13, 14, 14C, 14D, 14E, 14F, 14G, 14H, 15A, 15B, 15C, 15D, 15E, 15F, 15G, 15H, 15i, 15J, 15K, 15L, 15M, 15N, 15o, 15P, 15Q, 15R, 15S, 15T, 15U, 15V, 15X, 15Y, 15Z, 15AA, 15AB, 15AC, 15AD, 15AE, 15AF, 15AG, 15AH, 15Ai, 15AJ, 15AK, 15AL, 15AM, 15AN, 15Ao, 15AP, 15AQ, 15AR, 15AS, 15AT, 15AU, 15AV, 15AW, 15AX, 15AY, 15AZ, 15BA, 15BB, 15BC, 15BD, 15BE, 15BF, 15BG, 15BH, 15Bi, 15BJ, 15BK, 15BL, 15BM, 15BN, 15Bo, 15BQ, 15BR, 15BS, 15BT, 15BU, 16, 16F, 16G, 16H, 16i, 16J, 16K, 16L, 16M, 16N, 16o, 16P, 16Q, 16R, 16S, 16T, 16U, 16V, 16W, 16X, 16Y, 16Z, 16AA, 16AB, 16AC, 16AD, 16AE, 16AF, 16AG, 16AH, 16Ai, 16AJ, 16AK, 16AL, 16AM, 16AN, 16Ao, 16AP, 16AQ, 16AR, 16AS, 17, 17D, 17E, 17F, 17G, 17H, 17i,
15 17J, 17K, 17L, 17M, 17N, 17o, 17P, 17Q, 17R, 17S, 17T, 17U, 17V, 17V, 17W, 17X, 17Y, 17Z, 18, 18D, 18E, 18F, 18G, 18H, 19, 19F, 19G, 19H, 19i, 19J, 19K, 20, 20F, 20G, 20H, 21, 22, 22D, 23, 24, 24H, 24i, 25, 26, 26E, 26F, 26G, 26H, 26i, 26J, 26K, 26L, 26M, 26N, 26o, 26P, 26Q, 26R, 26S, 26T, 26U, 26V, 26W, 26X, 26Y, 26Z, 26AA, 26AB, 28, 29, 30, 30E, 31, 31C, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 44, 44D, 44E, 44F, 44G, 44H, 44i, 44J, 44K, 44L, 44M, 44N y 100-728, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las fórmulas estructurales y los nombres de estos compuestos se muestran en la sección Ejemplos a continuación.
En otra realización, la invención también proporciona uno cualquiera de los compuestos especificados en la Tabla A en la sección Ejemplos a continuación, tabla que incluye los compuestos 3, 3T, 3U, 3V, 3W, 3X, 3Y, 3Z, 3AA, 3AB, 3AC, 3AD, 3AE, 3AF, 3AG, 4, 4D, 4E, 4F, 4G, 5, 5G, 5N, 5o, 5P, 5Q, 5R, 5S, 6, 6F, 6G, 7, 7C, 8, 8G, 9, 10, 10C, 25 10D, 10E, 10F, 11, 11D, 11E, 11F, 12, 13, 14, 14C, 14D, 14E, 14F, 14G, 14H, 15A, 15B, 15C, 15D, 15E, 15F, 15G, 15H, 15i, 15J, 15K, 15L, 15M, 15N, 15o, 15P, 15Q, 15R, 15S, 15T, 15U, 15V, 15X, 15Y, 15Z, 15AA, 15AB, 15AC, 15AD, 15AE, 15AF, 15AG, 15AH, 15Ai, 15AJ, 15AK, 15AL, 15AM, 15AN, 15Ao, 15AP, 15AQ, 15AR, 15AS, 15AT, 15AU, 15AV, 15AW, 15AX, 15AY, 15AZ, 15BA, 15BB, 15BC, 15BD, 15BE, 15BF, 15BG, 15BH, 15Bi, 15BJ, 15BK, 15BL, 15BM, 15BN, 15Bo, 15BQ, 15BR, 15BS, 15BT, 15BU, 16, 16F, 16G, 16H, 16i, 16J, 16K, 16L, 16M, 16N, 16o, 16P, 16Q, 16R, 16S, 16T, 16U, 16V, 16W, 16X, 16Y, 16Z, 16AA, 16AB, 16AC, 16AD, 16AE, 16AF, 16AG, 16AH, 16Ai, 16AJ, 16AK, 16AL, 16AM, 16AN, 16Ao, 16AP, 16AQ, 16AR, 16AS, 17, 17D, 17E, 17F, 17G, 17H, 17i, 17J, 17K, 17L, 17M, 17N, 17o, 17P, 17Q, 17R, 17S, 17T, 17U, 17V, 17V, 17W, 17X, 17Y, 17Z, 18, 18D, 18E, 18F, 18G, 18H, 19, 19F, 19G, 19H, 19i, 19J, 19K, 20, 20F, 20G, 20H, 21, 22, 22D, 23, 24, 24H, 24i, 25, 26, 26E, 26F, 26G, 26H, 26i, 26J, 26K, 26L, 26M, 26N, 26o, 26P, 26Q, 26R, 26S, 26T, 26U, 26V, 26W, 26X, 26Y, 26Z, 26AA,
35 26AB, 28, 29, 30, 30E, 31, 31C y 100-253, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización específica, la invención proporciona uno cualquiera de los compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en 14, 14D, 14G, 15A, 15B, 15C, 15D, 15E, 15K, 15N, 15P, 15Q, 15R, 15S, 15T, 15X, 15Z, 15AB, 15AC, 15AD, 15AF, 15Ai, 15AJ, 15AK, 15AL, 15AN, 15Ao, 15AP, 15AR, 15AU, 15AV, 15AW, 15AX, 15AY, 15AZ, 15BA, 15BB, 15BC, 15BD, 15BF, 15BH, 15BK, 15BM, 15BN, 15BQ, 15BR, 15BS, 15BT, 15BU, 16, 16F, 16H, 16i, 16J, 16K, 16L, 16N, 16P, 16R, 16S, 16T, 16U, 16V, 16Y, 16AB, 16AC, 16AE, 16AG, 16AH, 16AK, 16AQ, 17, 17D, 17M, 17S, 18, 19, 19G, 20, 24i, 26E, 26J, 26K, 26L, 26N, 26o, 26P, 26S, 26Y, 39, 40, 41, 44H, 44i, 100, 102-107, 109-113, 117, 119-132, 135, 136, 142, 143, 145, 147, 148, 162, 163, 164, 166, 167, 172, 174, 217, 231, 251, 254, 255, 256, 375, 412, 426, 457, 491, 507, 512, 585, y 628 o una sal farmacéuticamente aceptable de los
45 mismos.
En otra realización específica, la invención proporciona uno cualquiera de los compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en 14, 14D, 14G, 15A, 15B, 15C, 15D, 15E, 15K, 15N, 15P, 15Q, 15R, 15S, 15T, 15X, 15Z, 15AB, 15AC, 15AD, 15AF, 15Ai, 15AJ, 15AK, 15AL, 15AN, 15Ao, 15AP, 15AR, 15AU, 15AV, 15AW, 15AX, 15AY, 15AZ, 15BA, 15BB, 15BC, 15BD, 15BF, 15BH, 15BK, 15BM, 15BN, 15BQ, 15BR, 15BS, 15BT, 15BU, 16, 16F, 16H, 16i, 16J, 16K, 16L, 16N, 16P, 16R, 16S, 16T, 16U, 16V, 16Y, 16AB, 16AC, 16AE, 16AG, 16AH, 16AK, 16AQ, 17, 17D, 17M, 17S, 18, 19, 19G, 20, 24i, 26E, 26J, 26K, 26L, 26N, 26o, 26P, 26S, 26Y, 100, 102-107, 109-113, 117, 119-132, 135, 136, 142, 143, 145, 147, 148, 162, 163, 164, 166, 167, 172, 174, 217, 231, 251, 254, y 255, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
55 La invención también proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de mismos en forma purificada.
Composiciones y Administración
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una dosificación preferida es de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de
65 Fórmula (I). Una dosificación especialmente preferida es de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
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La expresión "composición farmacéutica" también pretende abarcar tanto la composición a granel como las unidades de dosificación individuales comprendidas de más de un (por ejemplo, dos) agente farmacéuticamente activo, tal como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional seleccionado de entre las listas de los agentes adicionales descritos en el presente documento a continuación, junto con cualquier
5 excipiente farmacéuticamente inactivo. La composición a granel y cada unidad de dosificación individual pueden contener cantidades fijas de los anteriormente mencionados "más de un agente farmacéuticamente activo". La composición a granel es material que no se ha conformado todavía en unidades de dosificación individuales. Una unidad de dosificación ilustrativa es una unidad de dosificación oral, tal como un comprimido, una píldora y similares. De forma análoga, se pretende que el método descrito en el presente documento para tratar un paciente administrando una composición farmacéutica de la presente invención abarque la administración de la composición a granel dicha anteriormente y las unidades de dosificación individuales.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen
15 polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar comprendidos entre aproximadamente 5 y aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Se conocen vehículos sólidos adecuados en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Pueden usarse comprimidos, polvos, obleas y cápsulas como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para diversas composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Ejemplos de materiales útiles para formar tales preparaciones de forma líquida incluyen agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección
25 parenteral, o edulcorantes y opacificantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones de forma líquida también pueden incluir soluciones o suspensiones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que puede estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno.
También se incluyen preparaciones en forma sólida pensadas para convertirse, poco antes del uso, a preparaciones en forma líquida para ya sea, administración ora o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
35 Los compuestos de la invención también pueden administrarse transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito como son convencionales en la técnica para este fin.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse subcutáneamente.
Preferentemente el compuesto se administra oralmente.
Preferentemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la
45 preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación se puede variar o ajustar de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de un mamífero, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 10 mg por kg. La dosis real empleada puede variarse dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad de la afección que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia de la materia. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según se requiera.
55 Las composiciones de la invención pueden comprender además uno o más agentes terapéuticos adicionales, como se describe con más detalle a continuación. En consecuencia, en una realización, la presente invención proporciona composiciones que comprenden: (i) un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(ii) uno o más agentes terapéuticos adicionales, que no son compuestos de Fórmula (I); y (iii) un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde las cantidades en la composición son conjuntamente eficaces para tratar una de las enfermedades o afecciones descritas anteriormente.
Usos de los compuestos
65 Los compuestos de Fórmula (I) se unen a CRTH2 y, por lo tanto, son útiles para caracterizar tejidos que contienen CRTH2, y para identificar otros compuestos que se unen a CRTH2. El valor general de los compuestos de la invención en la unión del receptor CRTH2 puede determinarse, por ejemplo, usando el ensayo de unión de radioligando descrito a continuación en la sección Ejemplos.
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Los compuestos de Fórmula (I) también pueden ser útiles como moduladores de la función del receptor CRTH2. En
5 algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) son antagonistas del receptor CRTH2. El valor general de los compuestos de la invención para antagonizar la función del receptor CRTH2 puede determinarse, por ejemplo, usando el ensayo de AMPc basado en quimioluminiscencia, el ensayo de β-Arrestina o el ensayo de cambio de forma de eosinófilos descrito más adelante en la sección Ejemplos.
Aunque no está limitado por ninguna teoría específica, los Solicitantes creen que los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de los síntomas de enfermedades o afecciones asociadas con la estimulación descontrolada
o inapropiada de la función CRTH2 debido a su capacidad para antagonizar el receptor CRTH2. La descripción describe un método para tratar una enfermedad o afecciones asociadas con la estimulación incontrolada o inapropiada de la función CRTH2, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un
15 compuesto de Fórmula (I) a un paciente en necesidad de tal tratamiento. El compuesto de Fórmula (I) usado en el método puede seleccionarse de uno de los compuestos representativos enumerados en la Tabla A como se expone en la sección Ejemplos.
Las enfermedades o afecciones asociadas con la estimulación no controlada o inapropiada de la función CRTH2, incluyen (pero no se limitan a) asma, congestión, rinitis alérgica, dermatitis atópica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica ("EPOC"), dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, nefritis alérgica, conjuntivitis, asma bronquial, alergia alimentaria, trastorno sistémico de los mastocitos, shock anafiláctico, urticaria, eccema, picor, inflamación, lesión por isquemia-reperfusión, trastornos cerebrovasculares, pleuritis, colitis ulcerosa, enfermedades relacionadas con eosinófiloseos, tales como síndrome de Churg-Strauss y sinusitis, y enfermedades
25 basófilas, tales como leucemia basofílica y leucocitosis basófila, en seres humanos y otros mamíferos. Ejemplos de trastornos cerebrovasculares incluyen apoplejía.
La descripción describe un método para tratar asma, congestión, rinitis alérgica o EPOC que comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente en necesidad de tal tratamiento. La enfermedad o afección que se está tratando puede ser asma. La enfermedad o afección que se está tratando puede ser EPOC.
Además, los compuestos de la Fórmula (I) que actúan como antagonistas del receptor CRTH2 pueden inhibir la contracción del músculo liso inducida por prostanoides antagonizando los prostanoides contráctiles o imitando los
35 prostanoides relajantes y por lo tanto pueden ser utilizados en el tratamiento de la dismenorrea, parto prematuro y trastornos relacionados con eosinófilos.
La descripción describe un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en asma, congestión, rinitis alérgica, dermatitis atópica, EPOC, dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, nefritis alérgica, conjuntivitis, asma bronquial, alergia alimentaria, trastorno sistémico de los mastocitos, shock anafiláctico, urticaria, eccema, picor, inflamación, lesión por isquemia-reperfusión, trastornos cerebrovasculares, pleuritis, colitis ulcerosa, enfermedades relacionadas con eosinófiloseos, tales como síndrome de Churg-Strauss y sinusitis, y enfermedades basófilas, tales como leucemia basofílica y leucocitosis basófila. En
45 ciertas realizaciones del uso, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona entre uno de los compuestos representativos enumerados en la Tabla A como se expone en la sección Ejemplos.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección entre el grupo que consiste en asma, congestión, rinitis alérgica, dermatitis atópica, EPOC, dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, nefritis alérgica, conjuntivitis, asma bronquial, alergia alimentaria, trastorno sistémico de los mastocitos, shock anafiláctico, urticaria, eccema, picor, inflamación, lesión por isquemia-reperfusión, trastornos cerebrovasculares, pleuritis, colitis ulcerosa, enfermedades relacionadas con eosinófiloseos, tales como síndrome de Churg-Strauss y sinusitis, y enfermedades basófilas, tales como leucemia basofílica y leucocitosis basófila. En
55 ciertas realizaciones del uso, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona entre uno de los compuestos representativos enumerados en la Tabla A como se expone en la sección Ejemplos.
En las realizaciones específicas de los métodos y usos descritos anteriormente, el compuesto usado en el método o uso descrito anteriormente se selecciona uno de los compuestos 3T, 3U, 3V, 3W, 3X, 3Y, 3AA, 3AB, 3AC, 3AD, 3AE, 3AF, 4, 4D, 4E, 4F, 5N, 5P, 5R, 5S, 6F, 7C, 8, 8G, 10, 10C, 10D, 10F, 11, 11D, 11E, 11F, 12, 14, 14C, 14D, 14E, 14F, 14G, 14H, 15A, 15B, 15C, 15D, 15E, 15F, 15H, 15i, 15J, 15K, 15L, 15M, 15N, 15o, 15P, 15Q, 15R, 15S, 15T, 15X, 15Z, 15AA, 15AB, 15AC, 15AD, 15AE, 15AF, 15AG, 15AH, 15Ai, 15AJ, 15AK, 15AL, 15AM, 15AN, 15AP, 15AR, 15AU, 15AV, 15AW, 15AX, 15AY, 15AZ, 15BA, 15BB, 15BC, 15BD, 15BE, 15BF, 15BH, 15BJ, 15BK, 15BL, 15BM, 15BN, 15Bo, 15BQ, 15BR, 15BS, 15BT, 15BU, 16, 16F, 16H, 16i, 16J, 16K, 16L, 16N, 16P, 65 16S, 16T, 16U, 16V, 16W, 16X, 16Y, 16AB, 16AC, 16AD, 16AE, 16AG, 16AH, 16AJ, 16AK, 16AQ, 16AR, 17, 17D, 17E, 17G, 17M, 17S, 17Y, 17Z, 18, 19, 19F, 19G, 19J, 20, 20F, 20G, 20H, 22, 22D, 23, 24H, 24i, 25, 26E, 26F, 26G,
26H, 26i, 26J, 26K, 26L, 26M, 26N, 26o, 26P, 26Q, 26R, 26S, 26T, 26U, 26V, 26W, 26X, 26Y, 26AA, 26AB, 28, 29, 30, 31, 31C, 100.102.104-128, 130-136, 143, 145, 148, 155, 156, 160, 162-164, 166, 167, 169, 170, 172, 174-176, 180, 182-191, 198, 199, 204-212, 215, 217-222, 224-229, 231, 232, 234-243, 245-249 y 251-255 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5
Terapia de combinación
Los compuestos de Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse en combinación, ya sea en una sola formulación o coadministradas como formulaciones separadas con al menos un agente terapéutico adicional para tratar o prevenir las enfermedades y afecciones descritas en el presente documento. Estos agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero sin limitación: (1) un antagonista del receptor DP, tal como S-5751 y laropiprant; (2) un corticoesteroide, tal como triamcinolona acetonido, budesonida, beclometasona, fluticasona y mometasona; (3) un agonista β2-adrenérgico, tal como salmeterol, formoterol, arformoterol, terbutalina, metaproterenol, albuterol y similares; (4) un modificador de leucotrieno, que incluye un antagonista de receptor de 15 leucotrieno, tal como montelukast, zafirlukast, pranlukast o un inhibidor de lipoxigenasa que incluye inhibidores de 5lipoxigenasa e inhibidores de FLAP (proteína activadora de 5-lipooxigenasa), tal como zileuton; (5) un antihistamínico, tal como bromfeniramina, clorpheniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelennamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, y similares; (6) un descongestionante, que incluye fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudofedrina, oximatazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo-desoxiefedrina; (7) un antitusivo, que incluye codeína, hidrocodona, caramifén, carbetapentano, o dextrometorfano; (8) otro ligando de prostaglandina, que incluye el agonista de la prostaglandina F, tal como latanoprost; misoprostol, enprostilo, rioprostilo, ornoprostol o rosaprostol; (9) un diurético; (10) agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs), tales 25 como, derivados de ácido propiónico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno), derivados de ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina y zomepiraco), derivados de ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados de ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicamas (isoxicama, piroxicama, sudoxicama y tenoxicana), salicilatos (ácido acetil salicílico, sulfasalazina) y los pirazolones (apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); (11) inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2), tales como celecoxib y rofecoxib; (12) inhibidores de la fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV), por ejemplo, Ariflo, roflumilast; (13) antagonistas de los receptores 35 de quimiocinas, especialmente CCR-1, CCR-2 y CCR-3; (14) agentes reductores del colesterol, tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina y pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, y otras estatinas), secuestrantes (colestiramina y colestipol), ácido nicotínico, derivados de ácido fenofíbrico (gemfibrozilo, clofibrat, fenofibrato y benzafibrato), y probucol; (15) agentes anti-diabéticos, tales como insulina, sulfonilureas, biguanides (metformina), inhibidores de α-glucosidasa (acarbosa) y glitazonas (troglitazona, pioglitazona, englitazona, rosiglitazona y similares); (16) preparaciones de interferón beta (interferón beta-1a, interferón beta-1b);
(17) agentes anticolinérgicos, tales como antagonistas muscarínicos (bromuro de ipratropio y bromuro de tiotropio), así como antagonistas muscarínicos M3 selectivos; (18) esteroides, tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona e hidrocortisona; (19) triptanos comúnmente usados para el tratamiento de la migraña, tales como sumatriptán y rizatriptán; (20) alendronato y otros tratamientos para la osteoporosis; (21)
45 otros compuestos tales como ácido 5-aminosalicílico y profármacos de los mismos, antimetabolitos, tales como azatioprina y 6-mercaptopurina, agentes quimioterapéuticos citotóxicos para el cáncer, antagonistas de la bradiquinina (BK2), tales como FK-3657, antagonistas del receptor TP, tales como seratrodast, antagonistas de neuroquinina (NK1/NK2), antagonistas de VLA-4, tales como los descritos en los documentos US 5,510,332, WO97/03094, WO97/02289, WO96/40781, WO96/22966, WO96/20216, WO96/01644, WO96/06108, WO95/15973 y WO96/31206. La descripción describe un método de tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandina D2 que comprende: la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula (I), opcionalmente coadministrado con uno o más de los ingredientes enumerados de manera inmediata anteriormente.
55 Cuando se administra una terapia de combinación a un paciente que necesita tal administración, los agentes terapéuticos en la combinación, o una composición farmacéutica o composiciones que comprenden los agentes terapéuticos, pueden administrarse en cualquier orden, tal como, por ejemplo, secuencialmente, de manera concurrente, juntos, simultáneamente y similares.
El compuesto de fórmula (I) se puede administrar durante un tiempo en el que el agente o agentes terapéuticos adicionales ejercen su efecto profiláctico o terapéutico, o viceversa.
El compuesto de Fórmula (I) y el o los agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse en dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se usan como monoterapia para tratar el trastorno.
65 El compuesto de Fórmula (I) y el o los agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse en dosis inferiores distintas de las dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se usan como monoterapia para tratar el trastorno.
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En una realización, el compuesto de Fórmula (I) y el o los agentes terapéuticos adicionales están presentes en la 5 misma composición, que es adecuada para la administración oral.
El compuesto de fórmula (I) y el agente o agentes terapéuticos adicionales pueden actuar de forma aditiva o sinérgica. Una combinación sinérgica puede permitir el uso de dosis más bajas de uno o más agentes y/o administración menos frecuente de uno o más agentes de una terapia de combinación. Una dosis más baja o una administración menos frecuente de uno o más agentes puede reducir la toxicidad de la terapia sin reducir la eficacia de la terapia.
Las dosis y régimen de dosificación del agente o agentes terapéuticos adicionales usados en las terapias de combinación de la presente invención para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno pueden ser
15 determinados por el médico clínico asistente, teniendo en cuenta las dosis aprobadas y el régimen de dosificación en el prospecto; la edad, el sexo y la salud general del paciente; y el tipo y gravedad de la infección viral o enfermedad
o trastorno relacionado.
La descripción describe un kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, opcionalmente al menos un agente terapéutico adicional listado anteriormente y un vehículo, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Métodos de preparación de los compuestos de fórmula (I)
25 En general, los compuestos de la invención pueden producirse por diversos procedimientos conocidos por los expertos en la materia y por conocer, procesos análogos a los mismos. La invención descrita en la presente invención se ejemplifica mediante las siguientes preparaciones y ejemplos que no deben ser interpretados para limitar el alcance de la divulgación. Rutas mecánicas alternativas y estructuras análogas serán evidentes para los expertos en la técnica. El facultativo no se limita a estos métodos.
Un experto en la materia reconocerá que una vía se optimizará dependiendo de la elección de los sustituyentes del apéndice. Adicionalmente, un experto en la materia reconocerá que en algunos casos el orden de las etapas tiene que ser controlado para evitar la incompatibilidad del grupo funcional.
35 Los compuestos preparados pueden analizarse en cuanto a su composición y pureza, así como caracterizados por técnicas analíticas convencionales, tales como, por ejemplo, análisis elemental, RMN, espectroscopía de masas y espectros IR.
Un experto en la materia reconocerá que los reactivos y disolventes realmente usados, pueden seleccionarse entre varios reactivos y disolventes bien conocidos en la técnica para ser equivalentes efectivos. Por lo tanto, cuando se menciona un disolvente o reactivo específico, se pretende que sea un ejemplo ilustrativo de las condiciones deseables para ese esquema de reacción particular o para la preparación descrita a continuación.
Cuando se presentan los datos de RMN, se obtuvieron espectros de 1H en un Varian VXR-400 (400 MHz, 1H), un
45 Varian Gemini-300 (300 MHz), un Varian Mercury VX-400 (400 MHz), un Bruker-Biospin AV-500 (500 MHz) o un Bruker Avance DRX-500 (500 MHz), y los cambios químicos se indican como ppm con el número de protones y las multiplicidades indicadas entre paréntesis. Cuando se presentan los datos de CL/EM, se realizó el análisis usando una CLEM 1200 series Agilent 6140 Quadrupole con una columna de 1,8 µM Zorbax SB-C18 (MeCN al 10-95 %-H2O con TFA al 0,1 % TFA durante 2,7 min, 1 ml/min) o con un espectrómetro de masas Applied Biosystems API150 y una columna Gemini C18 (50 x 4,6 mm, CH3CN al 10-95 %-H2O con TFA al 0,05 % durante 5 min, 1 ml/min).
Los disolventes y reactivos siguientes pueden denominarse por sus abreviaturas entre paréntesis:
Me = metilo; Et = etilo; Pr = propilo; Bu = butilo; t-Bu = terc-butilo; Ph = fenilo, y Ac = acetilo
55 µl = microlitros Acac = acetilacetona AcOEt o EtOAc = acetato de etilo AcOH o HOAc = ácido acético ACN = acetonitrilo ac. = acuoso Ar = arilo atm = atmósfera 9-BBN = 9-borabiciclo[3.3.1]nonano Bn = bencilo
65 BocoBOC= terc-butoxicarbonilo Bz = benzoílo Boc = terc-butoxicarbonilo
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BINAP = 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-bisnaftilo
cat. = catalizador o catalítico
Cbz = benciloxicarbonilo
5 DAST = trifluoruro de dietilaminosulfuro
DBU = 1,8-Diaza-7-biciclo[5.4.0]undeceno
DCM o CH2Cl2: diclorometano:
DMAP = 4-Dimetilaminopiridina
DIBAL = hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA o Base de Hünig = N,N-diisopropiletilamina
DME = 1,2-dimetoxietano
DMF = dimetilformamida
DMS = dimetilsulfuro
DMSO = dimetilsulfóxido 15 Dppf = 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno
EDCI o DEC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
g = gramos
h = hora
HetAr = heteroarilo
HMDS = 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano
HATU = hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uranio
hexafluorofosfato
HOBt = 1-hidroxibenzotriazol
Im = imidazol 25 LAH = hidruro de litio y aluminio
LDA = diisopropilamida de litio
CLEM = cromatografía líquida espectrometría de masas
LG = grupo saliente
min = minuto
mg = miligramos
ml = mililitros
mmol = milimoles
MeOH: metanol
EM = espectrometría de masas 35 NBS = N-bromosuccimida
RMN = espectroscopia de resonancia magnética nuclear
PG = grupo protector
Pir = piridina
rac o (±) = mezcla racémica o enantiómeros
TA a ta = temperatura ambiente (ambiente, aproximadamente 25 ºC)
sat. = saturado
MP = material de partida
TBSCl = cloruro de t-butildimetilsililo
TBS = t-butildimetil sililo 45 TEA = trietilamina (Et3N)
TFA = ácido trifluoroacético
TFAA = anhídrido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografía de capa fina
TMS = trimetilsililo
Tos o Ts = p-toluenosulfonilo (tosilo)
Tol = tolueno
IBMX == 3-Isobutil-1-metilxantina
HBSS = solución salina equilibrada de Hank 55 HEPES = Ácido 1-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etano-2-sulfónico
Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante el enfoque general descrito en los siguientes esquemas. Estos esquemas se proporcionan para ilustrar la presente invención. Para ayudar en este esfuerzo, el facultativo ordinario tendría pleno conocimiento de fuentes de la bibliografía, tal como Chemical Abstracts; Beilstein, Protective Groups in Organic Synthesis 2ª Edición T.W. Greene, P.G.M. Wuts 1991, Wiley and Sons; Comprehensive Organic Transformations, Advanced Organic Chemistry etc.
El Esquema 1 muestra una aproximación en la que una aminoanilina S1 se trata con un ácido oxoacético
sustituido (R2 = arilo o heteroarilo; R = H; preactivado por un cloroformiato, cloruro de oxalilo o similares) o éster 65 oxoacético S4 (R2 = arilo o heteroarilo; R = alquilo) para proporcionar la quinoxalina S2a (R’ = OH). Después,
este intermedio se convierte en S2b (en donde R’ = OTf, Cl, Br u otro grupo adecuado por tratamiento con POCl3, SOCl2, P2O5/Bu4NCl, P2O5/Bu4NBr, Tf2O, PhNTf2 etc.) y acoplado con S5 (que ha sido preactivado mediante una reacción de hidroboración con 9-BBN o reactivo similar a base de boro; Ys = un enlazador adecuado de alquilo, cicloalquilo, arilo o heterocíclico; R3S = éster u otro grupo apropiado, tal como nitrilo o alcohol) para proporcionar S3a. La conversión final a S3b se consigue después mediante uno de muchos
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5 métodos sintéticos apropiados conocidos por los expertos en la materia (tales como la hidrólisis de ácidos o bases cuando R3S = éster, oxidación cuando R3S = alcohol, hidrólisis cuando R3S = nitrilo etc.). Adicionalmente, cuando R3S es un nitrilo, la conversión a un tetrazol unido al carbono puede conseguirse por reacción con una azida apropiada. La transformación del lado izquierdo, en la cual A es un grupo funcional, tal como un éster, nitrilo, halógeno,
10 alcohol opcionalmente funcionalizado, ácido sulfónico u otro grupo, a A = una de las diversas definiciones de R1, tal como amida, cetona o sulfonamida) ocurre por un proceso conocido por un experto en la materia. Por ejemplo, un alcohol activado o halógeno puede ser carbonilado por un proceso catalizado por metal o facilitado por metal para proporcionar un éster o ácido, que puede transformarse adicionalmente en una amida o cetona. Cuando se convierte un ácido en una amida, puede usarse una amina y agente de acoplamiento apropiados
15 (como EDCI, HOBt, PyBop, HATU, etc.) o método de activación (cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, etc.).
Esquema 1
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20 El Esquema 2 muestra una aproximación en la que S1 se trata con un ácido oxoacético opcionalmente sustituido
o un éster oxoacético S7 (Y = un enlazador alquilo, cicloalquilo, arilo o heterocíclico). El producto resultante S6a después se convierte en S6b (en donde R’ = OTf, Cl, Br u otro grupo adecuado) y se acopla con un socio apropiadamente activado, y opcionalmente sustituido, por un proceso catalizado por metal o facilitado por metal
25 (tal como, acoplamiento de Stille, acoplamiento de Suzuki, acoplamiento de Negishi) para proporcionar S3a.
Esquema 2
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30 El Esquema 3 muestra una aproximación en la que S2a se hace reaccionar con S9 (en el que XS es un grupo saliente, tal como halógeno, alcohol activado, etc.) y una base apropiada (tal como LiOtBu, Cs2CO3 DIPEA, LDA, NaH u otro reactivo apropiado) para proporcionar S8a.
35 Esquema 3
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El Esquema 4 muestra una secuencia alternativa en la que la síntesis de quinoxalina se produce de manera escalonada. La nitroanilina S10 se hace reaccionar con S4 (R2 = arilo o heteroarilo; preactivado por un cloroformiato, cloruro de oxalilo o similar). La ketamida S11 resultante se somete a reducción nitro (por
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hidrogenación, o tratamiento con SnCl2 u otro método) y la ciclación concomitante para proporcionar S2a. Esquema 4
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El Esquema 5 muestra una aproximación en la que un aminobenzaldehído S12 sustituido se somete a una síntesis de quinolina de Friedlander con la cetona S14 (en la que R2 es arilo o heteroarilo e Y es un enlazador) y una base de hidróxido para proporcionar S13.
Esquema 5
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15 El Esquema 6 muestra una aproximación en la que un aminobenzaldehído S12 sustituido se trata con la cetona S16 (en la que R2 es arilo o heteroarilo e Ys es un enlazador de alquilo) y la base de hidróxido para proporcionar S15.
Esquema 6
20
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El Esquema 7 muestra una aproximación en la que un aminobenzaldehído S12 sustituido se trata con el ácido acético S19 sustituido (en el que R2 es arilo o heteroarilo; activado con anhídrido acético o similar) para
25 proporcionar S17a (R’ = OH). Este intermedio después se convierte en S17b (en donde R’ = OTf, Cl, Br), se acopla con S5 (YS = un enlazador adecuado; R3S = éster) y se hidroliza para proporcionar el ácido S18 como se describe para el Esquema 1.
Esquema 7
30
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Los materiales de partida (tales como S1, S4, S5, S7, S9, S10, S12, S14, S16 y S19) y los reactivos usados en la preparación de los compuestos descritos están disponibles de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co. (Wisconsin, Estados Unidos ) y Acros Organics Co. (Nueva Jersey, Estados Unidos) o se prepararon por métodos conocidos de la bibliografía para los expertos en la materia.
5 Los compuestos, tales como los descritos por las fórmulas S3b, S3c, S8b, S13, S15 y S18b, pueden prepararse por los métodos generales indicados anteriormente. Se prepararon compuestos a modo de ejemplo como se describe en los ejemplos siguientes o a partir de materiales de partida conocidos en la técnica. Cuando no están disponibles a partir de proveedores comerciales, los materiales de partida se sintetizan de acuerdo con métodos conocidos en la
10 bibliografía. Estos ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente invención. Son solo para fines ilustrativos; el alcance de la invención no debe considerarse limitado de ninguna manera.
Ejemplos
15 Ejemplo 1
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Una solución de ácido pent-4-enoico 1A (8,00 g, 80,0 mmol) en DCM (50 ml) se enfrió a 0 ºC en una atmósfera de
20 nitrógeno. Se añadió TFAA (25 ml, 180 mmol) y la reacción se agitó durante 40 min a 0 ºC. Se añadió terc-butanol (86 ml, 896 mmol) y la reacción se calentó a TA y se agitó durante 16 h. Después de este tiempo, la reacción se interrumpió con NaHCO3 acuoso saturado y se diluyó con Et2O. La capa acuosa se separó y se extrajo con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Et2O del 0 % al 20 %/pentano) para producir 1 (4,47 g, rendimiento -18 %): RMN 1H (500
25 MHz, CDCl3) δ 5,92-5,76 (m, 1H), 5,12-4,96 (m, 2H), 2,49-2,43 (m, 1H), 2,42-2,36 (m, 1H), 2,36-2,27 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Ejemplo 2
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Etapa 1 Ácido 2-(3-fluorofenil)-2-oxoacético.
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imagen61
A una solución en agitación de 2-(3-fluorofenil)-2-oxoacetato de etilo (2A) (3,14 g, 16,0 mmol) en THF (120 ml) se le añadió LiOH (1,64 g, 31,9 mmol) en agua (40 ml). La reacción se agitó a TA durante 1 h. Después de este tiempo, la reacción se diluyó con agua y heptano. La capa acuosa se separó, se enfrió a 0 ºC, se acidificó con HCl 1 N a pH 3 y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4), se filtraron y
5 se concentraron para producir 2B (2,32 g, rendimiento = 86 %): RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 9,30 (s a, 1H), 8,188,12 (m, 1H), 8,05-7,96 (m, 1H), 7,60-7,51 (m, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H).
Etapa 2
10 2-(3-Fluorofenil)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-6-carboxilato de metilo.
imagen62
A una solución en agitación de 2B (1,65 g, 9,81 mmol) y trietilamina (1,37 ml, 9,82 mmol) en THF (3 ml) se le añadió
15 cloroformiato de etilo (0,93 ml, 9,76 mmol) a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 20 min y se añadió lentamente una solución de 3,4-diaminobenzoato de metilo (1,79 g, 10,8 mmol) en THF (27 ml) durante 50 min. La reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h, después se calentó a TA y se agitó durante 3 días. Después de este tiempo, la reacción se concentró, y el residuo se trituró con Et2O y agua. Los sólidos se recogieron por filtración al vacío y la torta de filtro se lavó con Et2O y se secó al vacío para producir 2C (2,56 g,
20 rendimiento = 87%): RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,82 (s, 1H), 8,26-8,05 (m, 2H), 8,01-7,91 (m, 2H), 7,90-7,80 (m, 1H), 7,64-7,51 (m, 1H), 7,46-7,36 (m, 1H), 3,91 (s, 3H).
Etapa 3
25 3-Cloro-2-(3-fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilato de metilo.
imagen63
Una suspensión de 2C (2,56 g, 8,58 mmol) y POCl3 (23 ml) se agitó a 110 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante
30 24 h. La reacción se enfrió a TA y se concentró. El residuo se disolvió en DCM y se añadió lentamente hielo. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 h. La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para producir 2D (2,00 g, rendimiento = 74 %): EM (M+H) = 317.
35 Etapa 4
3-(5-terc-Butoxi-5-oxopentil)-2-(3-fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilato de metilo.
imagen64
40 A una solución de 1 (1,14 g, 7,30 mmol) en THF anhidro (10 ml) se le añadió 9-BBN (0,5 M en THF, 14,6 ml, 7,30 mmol) a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min y se agitó a TA durante 3 h. Se añadieron 2D (1,00 g, 3,16 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (310 mg, 0,380 mmol) y K3PO4 (1,88 g, 8,86 mmol). La suspensión se desgasificó (3 x vacío/nitrógeno) y se calentó a 60 ºC durante 18 h. Después de este tiempo, la
45 reacción se enfrió a TA y se filtró. El filtrado se diluyó con DCM y agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAC al 10 %/heptano) para producir 2E (1,43 g, rendimiento = >99 %): EM (M+H) = 439.
50
imagen65
Etapa 5 Ácido 3-(5-terc-butoxi-5-oxopentil)-2-(3-fluorofenil)quinoxalina-6-carboxílico
imagen66
5
Una solución de 2E (1,43 g, 3,16 mmol) y LiOH (265 mg, 6,32 mmol) en THF (20 ml) y agua (10 ml) se agitó a TA durante 1 h. Después de este tiempo, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con heptano. La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N, después se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se
10 secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para producir 2 (1,13 g, rendimiento = 84 %): EM (M+H) = 425.
De una manera similar a la que se ha descrito anteriormente, se trató el compuesto 2F con LiOH para proporcionar 2G (RMN 1H, 300 MHz, CDCl3 δ 8,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H)) y después se hizo reaccionar con 3,4-diaminobenzoato de metilo. La 3-oxo-quinoxalina 2H resultante (EM: M+H = 349) se hizo reaccionar
15 secuencialmente con POCl3 (para proporcionar 2i, EM: M+H = 367), acoplado con el compuesto 1 (para proporcionar 2J, EM: M+H = 489), y se hidrolizó con LiOH para proporcionar 2K (EM: M+H = 475)
imagen67
20 Ejemplo 3
imagen68
imagen69
Etapa 1 5-{3-(3-Fluorofenil)-7-[metoxi(metil)carbamoil]quinoxalin-2-il}pentanoato de terc-butilo.
imagen70
5
Una solución de 2 (304 mg, 0,716 mmol), clorhidrato de O,N-dimetilhidroxilamina (175 mg, 1,79 mmol), diisopropiletilamina (0,62 ml, 3,56 mmol) y BOP-Cl (547 mg, 2,15 mmol) en THF anhidro (10 ml) se agitó a TA durante 18 h en una atmósfera de nitrógeno. Después de este tiempo, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con
10 agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc del 30 % al 50 %/heptano) para producir 3A (308 mg, rendimiento = 92%): EM (M+H) = 468.
Etapa 2
15
5-[7-(Ciclopropanocarbonil)-3-(3-fluorofenil)quinoxalin-2-il]pentanoato de terc-butilo.
imagen71
20 A una solución en agitación de 3A (150 mg, 0,321 mmol) en THF anhidro (1 ml) se le añadió bromuro de ciclopropilmagnesio (0,5 M en THF, 1,93 ml, 0,965 mmol) a -40 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de la adición, la reacción se calentó a 10 ºC durante 1 h. Después de este tiempo, la reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 30 %/heptano) para producir 3B (102
25 mg, rendimiento = 71 %): EM (M+H) = 449.
Etapa 3
Ácido 5-[7-(ciclopropanocarbonil)-3-(3-fluorofenil)quinoxalin-2-il]pentanoico.
30
imagen72
A una solución de 3B (102 mg, 0,227 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (1 ml) y la solución se agitó durante
1,5 h a TA. Después de este tiempo, la reacción se concentró y el residuo se trituró con una mezcla de agua 35 (0,1 ml), DCM (3 ml) y heptano (20 ml). Los sólidos se recogieron por filtración al vacío y la torta de filtro se disolvió
en 2:2:0,2 CH3CN/H2O/NH4OH 1 M (2,2 ml), y se liofilizó para producir 3 (70 mg, rendimiento = 75 %): EM (M+H) =
393.
De una manera similar a la que se ha descrito anteriormente 3A, se acopló el compuesto 2 con la amina apropiada 40 para proporcionar los siguientes compuestos:
imagen73
Número de compuesto
Pareja de acoplamiento Compuesto M+H
3C
imagen74 imagen75 518
3D
imagen76 imagen77 518
3E
imagen78 imagen79 518
De una manera similar a la que se ha descrito anteriormente para 3A, se acopló el compuesto 2K con la amina apropiada para proporcionar los siguientes compuestos:
Número de compuesto
Pareja de acoplamiento Compuesto M+H
3F
imagen80 imagen81 578
3G
imagen82 imagen83 578
3H
imagen84 imagen85 619
3i
imagen86 imagen87 518
imagen88
3J
imagen89 imagen90 579
3K
imagen91 imagen92 579
3L
imagen93 imagen94 656
3M
imagen95 imagen96 656
3N
imagen97 imagen98 656
3o
imagen99 imagen100 565
3P
imagen101 imagen102 565
3Q
imagen103 imagen104 565
imagen105
3R
imagen106 imagen107 633
De una manera similar a la que se ha descrito anteriormente para 3B, se hizo reaccionar el compuesto 3i con bromuro de ciclopropilmagnesio bromuro para proporcionar el siguiente compuesto:
Número de compuesto
Material de partida Compuesto M+H
3S
3i imagen108 499
De una manera similar a la que se ha descrito anteriormente para el compuesto 3 
imagen109
imagen110
imagen111
imagen112
Ejemplo 4
imagen113
Etapa 1 5-{7-[1-(Bifenil-3-il)etilcarbamoil]-3-[4-(trifluorometil)-fenil]quinoxalin-2-il}pentanoato de (S)-terc-butilo.
imagen114
10 Una solución en agitación de 3L (59 mg, 0,090 mmol) ácido fenilborónico (11 mg, 0,090 mmol) Pd(PPh3)4  2SO4), se filtró y se concentró
15 para producir 4A (47 mg, rendimiento = 79%): EM (M+H) = 654.
Etapa 2
Ácido (S)-5-{7-[1-(bifenil-3-il)etilcarbamoil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]quinoxalin-2-il}pentanoico.
20
imagen115
A una solución en agitación de 4A (47 mg, 0,071 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (1 ml) y la solución se agitó
durante 1,5 h a TA. Después de este tiempo, la reacción se concentró y el residuo se trituró con una mezcla de agua 25 (0,1 ml), DCM (3 ml) y heptano (20 ml). Los sólidos se recogieron por filtración al vacío y la torta de filtro se disolvió
en 2:2:0,2 CH3CN/H2O/NH4OH 1 M (2,2 ml) y se liofilizaron para producir 4 (21 mg, rendimiento = 47%): EM (M+H) =
598.
De una manera similar a la que se ha descrito anteriormente para 4A, se prepararon los siguientes compuestos: 30
imagen116
Número de compuesto
Material de partida Compuesto M+H
4B
3M imagen117 654
4C
3N imagen118 654
De una manera similar a la que se ha descrito anteriormente para el compuesto 4, se prepararon los siguientes compuestos a través de una desprotección TFA de los materiales de partida indicados (SM):
n.º
MP Compuesto Nombre M+H
4D
4B imagen119 ácido 7-[[[1(R)-[1,1'-bifenil]-3iletil]amino]carbonil]-3-[4(trifluorometil)-fenil]-2quinoxalina-pentanoico 598
4E
4C imagen120 ácido 7-[[(1-[1,1'-bifenil]-4iletil)amino]carbonil]-3-[4(trifluorometil)-fenil]-2quinoxalina-pentanoico 598
La mezcla racémica 4E se separó en una columna Chiralpak IC semi-preparativa (etanol al 15 % etanol-hexanosdietilamina al 0,1 %) para proporcionar los enantiómeros puros 4F (Enantiómero 1, ee > 99 %, CLEM: M+H = 598) y 4G (Enantiómero 2, ee > 99 %, CLEM: M+H = 598).
Ejemplo 5
imagen121
imagen122
Etapa 1 2-(4-Fluorofenil)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-6-carboxilato de metilo.
imagen123
5
A una solución de ácido 2-(4-fluorofenil)-2-oxoacético (507 mg, 3,02 mmol, preparado a partir de 2-(4-fluorofenil)-2oxoacetato de etilo como se ha descrito en el Ejemplo 2) y trietilamina (0,42 ml, 3,0 mmol) se enfrió a 0 ºC, se le añadió cloroformiato de etilo (0,29 ml, 3,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 20 minutos y se 10 añadió lentamente 3,4-diaminobenzoato de metilo (551 mg, 3,32 mmol) durante 50 minutos como una solución en THF (10 ml). La reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h y a TA durante 72 h. La reacción se concentró para retirar la mayoría del THF. El sólido se diluyó con Et2O y agua y se enfrió a 0 ºC. El sólido se filtró y se lavó con Et2O (1 x 20 ml) y DCM (1 x 20 ml) para producir 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-6-carboxilato de metilo (5A, 665 mg; Rendimiento = 73,9 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,77 (s, 1H), 8,50-8,38 (m, 2H), 7,98-7,89 (m, 2H),
15 7,84 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,41-7,29 (m, 2H), 3,91 (s, 3H).
Etapa 2
3-Cloro-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilato de metilo
20
imagen124
Una suspensión de 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-6-carboxilato de metilo (5A, 2,20 g, 7,38 mmol) cloruro de fosforilo (20 ml, 200 mmol) y se desgasificó y se agitó a 110 ºC durante 40 h. La reacción se enfrió a TA,
25 se concentró algo del exceso de POCl3 y después se enfrió a 0 ºC. La mezcla se diluyó con DCM y se añadió lentamente hielo. Esta mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 h. La capa orgánica se retiró y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 0 % al 50 %/hexanos) para producir 3-cloro-2-(4fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilato de metilo (5B, 2,1 g; Rendimiento = 90 %), EM (M+H) = 317.
30
Etapa 3
3-(5-terc-Butoxi-5-oxopentil)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilato de metilo.
imagen125
35
A una solución de pent-4-enoato de terc-butilo (1, 1,5 g, 9,8 mmol) en THF (10 ml, 100 mmol) enfriada a 0 ºC, se le añadió 9-Borabiciclo[3.3.1]nonano de 0,5 M en THF (19,6 ml). La reacción se agitó a 0 ºC durante 30 minutos y a TA durante 3 h. A esta solución se le añadieron 3-cloro-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilato de metilo (5B, 1,33 g, 40 4,20 mmol) complejo [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,423 g, 0,518 mmol) y fosfato potásico (2,5 g, 12 mmol). La solución resultante se desgasificó y se agitó a 60 ºC durante 16 h. El filtrado se diluyó con DCM y agua. La capa orgánica se retiró y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 0 % al 60 %/hexanos) para producir 3-(5-terc-butoxi-5-oxopentil)-2-(4
45 fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilato de metilo (5C, 1,82 g; Rendimiento = 98%), EM (M+H) = 439.
imagen126
Etapa 4 Ácido 3-(5-terc-butoxi-5-oxopentil)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6-carboxílico.
imagen127
5
A una solución de 3-(5-terc-butoxi-5-oxopentil)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6-carboxilato de metilo (5C, 1,82 g, 4,15 mmol) en THF (30 ml, 400 mmol) y agua (15 ml, 830 mmol) se le añadió monohidrato de hidróxido de litio (352 mg, 8,39 mmol). La reacción se agitó a TA durante 1 h y se interrumpió con HCl 0,1 N. La reacción se diluyó con EtOAc y
10 la capa orgánica se retiró. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para producir 5D (1,67 g; Rendimiento = 94,8 %, EM: M+H = 425). El material se usó sin purificación.
Etapa 5
15
5-(3-(4-fluorofenil)-7-(metoxi(metil)carbamoil)quinoxalin-2-il)pentanoato de terc-butilo.
imagen128
20 A una solución de ácido 3-(5-terc-butoxi-5-oxopentil)-2-(4-fluorofenil)quinoxalina-6-carboxílico en bruto (5D, 1,67 g, 3,93 mmol) clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (534 mg, 5,47 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,40 ml, 13,8 mmol) en DCM (40 ml, 600 mmol) se le añadió 1-hidroxibenzotriazol (0,802 g, 5,94 mmol) y clorhidrato de N-(3dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (1,53 g, 7,98 mmol). La reacción se agitó a TA durante 18 h. La reacción se diluyó con HCl 0,3 N. La capa orgánica se retiró y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x). Los extractos orgánicos
25 combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 0 % al 100 %/hexanos) para producir 5-(3-(4-fluorofenil)-7-(metoxi(metil)carbamoil)quinoxalin-2il)pentanoato de terc-butilo (5E, 1,50 g; Rendimiento = 81,5%), EM (M+H) = 468.
Etapa 6
30
5-(7-(ciclopropanocarbonil)-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2-il)pentanoato de terc-butilo.
imagen129
35 A una solución de 5-(3-(4-fluorofenil)-7-(metoxi(metil)carbamoil)quinoxalin-2-il)pentanoato de terc-butilo (5E, 80 mg, 0,2 mmol) en THF (2 ml, 20 mmol) enfriada a -40 ºC se le añadió bromuro de ciclopropilmagnesio 0,5 M en THF (0,530 ml). La reacción se agitó durante 45 minutos, calentándose gradualmente a 10 ºC. La reacción se interrumpió con HCl diluido y se diluyó con DCM. La capa orgánica se retiró y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del
40 0 % al 70 %/hexanos) para producir 5-(7-(ciclopropanocarbonil)-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2-il)pentanoato de tercbutilo (5F, 58 mg; Rendimiento = 80%), EM (M+H) = 449.
imagen130
Etapa 7 ácido 5-(7-(ciclopropanocarbonil)-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2-il)pentanoico.
imagen131
5
Una solución de 5-(7-(ciclopropanocarbonil)-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2-il)pentanoato de terc 5F, 57 mg, 0,13 mmol) y TFA (0,4 ml, 5 mmol) en DCM (1,6 ml, 25 mmol) se agitó durante 2 h. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (10:90 a 100:00 CH3CN/H2O (TFA al 0,1 %)) para producir ácido 5-(7
10 (ciclopropanocarbonil)-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2-il)pentanoico (5). EM (M+H) = 393.
De una manera similar a la que se ha descrito anteriormente, el compuesto 5G (EM, M+H = 429) se preparó a partir de 5E:
imagen132
De una manera similar a la que se ha descrito anteriormente para 3A, el compuesto 5D se acopló con la amina apropiada para proporcionar los siguientes compuestos:
Número de compuesto
Pareja de acoplamiento Compuesto M+H
5H
imagen133 imagen134 518
5i
imagen135 imagen136 518
5J
imagen137 imagen138 518
5K
imagen139 imagen140 452
imagen141
5L
imagen142 imagen143 466
5M
imagen144 imagen145 464
De una manera similar a la que se ha descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos a partir de la desprotección TFA de los materiales de partida indicados (SM):
n.º
MP Compuesto Nombre M+H
5N
5H imagen146 ácido 3-(4-fluorofenil)-7-[[(3fluorofenil)amino]carbonil]-2quinoxalinapentanoico 462
5o
5i imagen147 ácido 3-(4-fluorofenil)-7-[[(4fluorofenil)amino]carbonil]-2quinoxalinapentanoico 462
5P
5J imagen148 ácido 3-(4-fluorofenil)-7-[[(2fluorofenil)amino]carbonil]-2quinoxalinapentanoico 462
5Q
5K imagen149 ácido 7-[(dimetilamino)carbonil]-3-(4fluorofenil)-2-quinoxalinapentanoico 396
5R
5L imagen150 ácido 3-(4-fluorofenil)-7-[[(1metiletil)amino]carbonil]-2quinoxalinapentanoico 410
5S
5M imagen151 ácido 7-(1-azetidinilcarbonil)-3-(4-fluorofenil)-2quinoxalinapentanoico 408
imagen152
Ejemplo 6
imagen153
De una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar 3,4-diaminobenzoato de metilo con ácido 2-oxo-2-fenilacético. Después, se hizo avanzar el producto resultante 6A hasta el compuesto a 6E, que se usó para preparar los siguientes compuestos:
n.º
Compuesto Nombre M+H
6
imagen154 ácido 7-(1-oxopropil)-3-fenil-2-quinoxalinapentanoico 363
6F
imagen155 ácido 7-benzoil-3-fenil-2-quinoxalinapentanoico 411
6G
imagen156 ácido 7-(ciclopropilcarbonil)-3-fenil-2quinoxalinapentanoico 375
10 De una manera similar a la que se ha descrito previamente, 6C se desprotegió con TFA para proporcionar ácido 7(metoxicarbonil)-3-fenil-2-quinoxalinapentanoico 6H  
imagen157
imagen158
Ejemplo 7
imagen159
Etapa 1 5-[3-(4-Fluorofenil)-7-(metilcarbamoil)quinoxalin-2-il]pentanoato de terc-butilo.
imagen160
10 A una solución en agitación de 5E (154 mg, 0,329 mmol) en THF anhidro (5 ml) se le añadió cloruro de terc 4Cl acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El
15 residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc del 50% al 70 %/heptano) para producir 7A (58 mg, rendimiento = 40%): EM (M+H) = 438.
Etapa 2
20 Ácido 5-[3-(4-Fluorofenil)-7-(metilcarbamoil)quinoxalin-2-il]pentanoico
imagen161
Una solución de 7A (58 mg, 0,133 mmol) y TFA (1 ml) en DCM (2 ml) se agitó a TA durante 2 h. Después de este
25 tiempo, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (MeOH del 2 % al 10 %/DCM) y se liofilizó a partir de CH3CN (2 ml), H2O (1 ml), y NH4OH 1 M (0,2 ml) para producir el ácido 3-(4-fluorofenil)-7-[(metilamino)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico 7 (43 mg, rendimiento = 81 %): EM (M+H) = 382.
De una manera similar a la que se ha descrito anteriormente, se hizo reaccionar el compuesto 5E con bromuro de
30 isopropilmagnesio para proporcionar 7B (EM, M+H = 451) y después e desprotegió con TFA para proporcionar el ácido 3-(4-fluorofenil)-7-(2-metil-1-oxopropil)-2-quinoxalinapentanoico 7C (EM, M+H = 395):
imagen162
imagen163
Ejemplo 8
imagen164
Etapa 1 3-Nitro-4-{[oxo(fenil)acetil]amino}benzoato de metilo
imagen165
10 Tras la adición de DMF (0,030 ml, 0,382 mmol) a una solución enfriada de ácido benzoilfórmico (1,26 g, 8,41 mmol) en THF (19 ml) a 0 ºC, se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,74 ml, 8,4 mmol) (para dar un burbujeo vigoroso) y la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min, después se dejó calentar a TA durante 2 h. Después, la solución de reacción se añadió gota a gota a una solución enfriada de 4-amino-3-nitrobenzoato de metilo (8A, 1,5 g,
15 7,7 mmol) y trietilamina (2,1 ml, 15 mmol) en THF (57 ml) a 0 ºC y se dejó calentar a TA durante una noche. La reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso (sat.). Después, los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar un sólido de color amarillo 8B.
Etapa 2
20
2-Oxo-3-fenil-1,2-dihidroquinoxalina-6-carboxilato de metilo.
imagen166
25 Una solución del sólido de color amarillo  (2,45 g, 7,46 mmol) y Pt/V (0,73 g, 0,037 mmol) en THF (50 ml) y MeOH (50 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) a TA durante 30 min. La reacción se filtró a través de CELITE y se concentró hasta un sólido de color amarillo. La purificación por cromatografía sobre SiO2 (EtOAc al 020 %/DCM) dio 8C. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,85 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48-7,52 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H); EM (M+H) = 281.
30
imagen167
Etapa 3 2-Cloro-3-fenilquinoxalina-6-carboxilato de metilo.
imagen168
5
Una suspensión de 8C (300 mg, 1,1 mmol) en POCl3 (3 ml) se agitó durante una noche a 110 ºC y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en DCM y se extrajo con NaOH 1 N, agua, se secó (Na2SO4) y se concentró. La purificación por cromatografía sobre SiO2 (EtOAc al 0-50 %/DCM) dio 8D. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,87 (s, 1H),
10 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,87-7,89 (m, 2H), 7,55-7,56 (m, 3H), 4,02 (s, 3H); EM (M+H) =
299.
Etapa 4 15 2-(5-terc-Butoxi-5-oxopentil)-3-fenilquinoxalina-6-carboxilato de metilo.
imagen169
Una solución enfriada de pent-4-enoato de terc-butilo (1,230 mg, 1,47 mmol) en THF (2 ml) a 0 ºC se cargó con una
20 solución 0,5 M de 9-BBN en THF (3,0 ml, 1,47 mmol) y se agitó a 0 ºC durante 30 min. La reacción se dejó calentar a TA durante 2,5 h, después se añadió a un matraz que contenía 8D (110 mg, 0,368 mmol) PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (39 mg, 0,048 mmol) y K3PO4 (190 mg, 0,88 mmol). La nueva solución se desgasificó durante 15 min por burbujeo de gas nitrógeno, se calentó a 60 ºC y se agitó durante una noche. La reacción se diluyó con DCM y agua y después, las capas se separaron. Después, la capa acuosa se extrajo con DCM. Los orgánicos se combinaron, se secaron
25 (Na2SO4), y se concentraron. La cromatografía sobre SiO2 (EtOAc al 0-50 %/hexanos) proporcionó 8E. EM (M+H) =
421.
Etapa 5
30 Ácido 2-(5-terc-butoxi-5-oxopentil)-3-fenilquinoxalina-6-carboxílico.
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Una solución del éster metílico 8E (85 mg, 0,20 mmol) en 1 ml de THF se cargó con una solución 1 M de LiOH en 35 agua (1 ml). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se extrajo con HCl 1 N, agua, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 8F. EM (M+H) = 407.
Etapa 6
40 Ácido 5-(6-{[(3-lorobencil)oxi]carbonil}-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico.
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Una solución del ácido 8F (20 mg, 0,049 mmol) 3-clorobencilamina (9 µl, 0,07 mmol) HOBT (11 mg, 0,074 mmol) y 45 EDC (19 mg, 0,098 mmol) en DCM (1 ml) se agitó a TA durante una noche. La reacción se cargó con TFA (160 µl) y se agitó durante 2 h y se concentró. La cromatografía de fase inversa (MeCN/agua) proporcionó el producto final
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deseado 8. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (t,  = 5,9 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,30-7,40 (m, 3H), 4,53 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,14 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,46 (m, 2H); EM (M+H) = 474.
De una manera similar a la que se ha descrito para la síntesis de 8, el compuesto 8G (EM, M+H = 472) se preparó acoplando el ácido 8F a (R)-1-(4-fluorofenil)-etanamina seguido de una desprotección TFA.
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10 Ejemplos 9
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Etapa 1 3-(4-terc-Butoxi-4-oxobutoxi)-2-fenilquinoxalina-6-carboxilato de metilo.
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20 Una suspensión de 6A (300 mg, 1,1 mmol) y Cs2CO3 (500 mg, 1,5 mmol) en 5 ml de DMF se trató con 4bromobutanoato de terc-butilo (300 mg, 1,3 mmol) y se agitó durante 3 horas a 100 ºC. Se diluyó con DCM, se extrajo con HCl 2 N, agua, se secó, y se conc. La cromatografía sobre SiO2 (EtOAc al 0-100 %/hexanos) dio el producto de O-alquilación deseado 9A junto con una pequeña cantidad de producto N-alquilado no deseado. EM (M+H) = 423.
25
Etapa 2
Ácido 4-{[7-(metoxicarbonil)-3-fenilquinoxalin-2-il]oxi}butanoico.
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30
El éster terc-butílico 9A (100 mg) se disolvió en 1 ml de DCM y 1 ml de TFA, se agitó 1 hora y se concentró. La cromatografía de fase inversa (MeCN/agua) proporcionó el producto del título deseado 9. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,2 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,06-8,14 (m, 4H), 7,54 (m, 3H), 4,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,41 (t,
35 J = 7,3 Hz, 2H); 2,04 (m, 2H); EM (M+H) = 367.
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Ejemplo 10
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Etapa 1 Ácido 3-(4-terc-butoxi-4-oxobutoxi)-2-fenilquinoxalina-6-carboxílico
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10 Una solución del éster metílico 9A (200 mg, 0,47 mmol) en 3 ml de THF y 1 ml de agua se trató con LiOH (20 mg, 0,84 mmol) y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se extrajo con HCl 1 N, agua, se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar el ácido intermedio 10A.
15 Etapa 2
4-({3-Fenil-7-[(piridin-3-ilmetil)carbamoil]quinoxalin-2-il}oxi)butanoato de terc-butilo.
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20 Una solución del ácido 10A (20 mg, 0,05 mmol) 1-(piridin-3-il)metanamina (15 mg, 0,14 mmol), EDC (20 mg, 0,10 mmol) y HOBt (10 mg, 0,065 mmol) en 1 ml de DCM se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 2 N, NaOH 2 N y agua, se secó (Na SO4) y se concentró para proporcionar 10B.
25 Etapa 3
Ácido 4-({3-fenil-7-[(piridin-3-ilmetil)carbamoil]quinoxalin-2-il}oxi)butanoico.
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30 Una solución del intermedio del éster terc-butílico 10B (24 mg) en 1 ml de DCM y 1 ml de TFA se agitó durante 1 hora y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (MeCN/agua) para proporcionar el ácido final 10. EM (M+H) = 443.
35 De una manera similar a la que se ha descrito para la síntesis de 10, los siguientes compuestos se prepararon acoplando el ácido 10A al reactivo de amina apropiada seguido de una desprotección TFA:
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Ejemplo 11
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Etapa 1 5-{7-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-3-fenilquinoxalin-2-il}pentanoato de terc-butilo.
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10 A un matraz que contenía ácido 3-(5-terc-butoxi-5-oxopentil)-2-fenilquinoxalina-6-carboxílico 6D (0,8 g, 1,97 mmol) se le añadieron tBuOH (13 ml), Et3N (6,0 equiv.) y difenilfosforil azida (2,0 equiv.). La mezcla se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla se enfrió a TA y se concentró para retirar la mayoría del tBuOH, después se diluyó con EtOAc y NaHCO3 sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas
15 combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4. La concentración y la cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-15 %/CH Cl2) dio 11A. EM (M+H) = 478.
Etapa 2
20 5-(7-Amino-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoato de metilo.
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A una solución de 5-{7-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-fenilquinoxalin-2-il}pentanoato de terc-butilo 11A (0,5 g,
25 1,1 mmol) en DCM (6 ml) a TA se le añadió TFA (2 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo en bruto se recogió en MeOH (0,15 M). Después, se añadió SOCl2 (3 equiv.) a 0 ºC y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1,5 h. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc y se interrumpió lentamente con NaHCO3 sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera y se secaron sobre MgSO4. La
30 concentración proporcionó el compuesto del título, que se contaminó mediante algunas impurezas leves. Este material 11B se usó para la siguiente etapa sin purificación. EM (M+H) = 336.
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Etapa 3 5-(7-{[(3,4-Diclorofenil)carbonil]amino}-3-fenilquinoxalin-2-il) pentanoato de metilo.
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5
A una solución de 5-(7-amino-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoato de metilo 11B (50 mg, 0,15 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió ácido 3,4-diclorofenilacético (1,0 equiv.), base de Hunig (3,0 equiv.), HOBt (1,2 equiv.) y EDC (1,4 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se purificó sin tratamiento por
10 cromatografía ultrarrápida para proporcionar 11C. EM (M+H) = 522.
Etapa 4
Ácido 5-(7-{[(3,4-diclorofenil)carbonil]amino}-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico
15
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A una solución de 5-(7-{[(3,4-diclorofenil)carbonil]amino}-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoato de metilo 11C (68 mg, 0,13 mmol) en una mezcla de THF (1,5 ml) y MeOH (0,7 ml) se le añadió NaOH 1 N (3 equiv.). La mezcla se agitó a TA
20 durante 4 h y después se acidificó con HCl 1 N. La mezcla se purificó por cromatografía inversa (MeCN/agua) para proporcionar el ácido deseado 11. RMN 1 d6) δ 12,0 (s a, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62-7,70 (m, 4H), 7,52-7,60 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,4Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,99 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,17 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,69-1,74 (m, 2H), 1,45-1,51 (m, 2H). EM (M+H) = 508.
25 De una manera similar a la que se ha descrito para la síntesis de 11, los siguientes compuestos se prepararon acoplando la anilina 11B al reactivo ácido apropiado seguido de hidrólisis éster:
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Ejemplo 12
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5 Se añadieron trietilamina (0,083 ml, 0,596 mmol) y cloruro d alfa-toluenosulfonilo (56,8 mg, 0,298 mmol) a 5-(7amino-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoato de metilo (11B, 50 mg, 0,149 mmol) se agitaron en CH2Cl2 (1 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. Después, la reacción se concentró. El residuo después se diluyó con THF y después se añadieron NaOH (0,5 ml, 0,500 mmol) junto con MeOH (0,05). La mezcla se agitó a TA durante una noche. Al día siguiente, la reacción se concentró al vacío y después se añadió HCl 1 N (0,5 ml) antes de que la reacción se
10 concentrara de nuevo. El residuo después se diluyó con MeOH y se purificó (HPLC C18 de fase inversa que eluyó con TFA al 1 % gradiente de acetonitrilo/agua y después cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage SNAP KP-Sil de 10 g, que eluyó con EtOAc/hexanos y se lavó abundantemente con MeOH al 5 %/acetato de etilo) para proporcionar ácido 5-{7-[(bencilsulfonil)amino]-3-fenilquinoxalin-2-il}pentanoico (12). RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,44-7,50 (m, 3H), 7,42 (dd,  = 9,0, 2,4
15 Hz, 1H), 7,20-7,35 (m, 6H), 4,44 (s, 2H), 3,02 (dd, J = 17,3, 9,5 Hz, 2H), 2,22-2,35 (m, 2H), 1,72-1,83 (m, 2H), 1,561,67 (m, 2H). EM (M+H) = 476.
Ejemplos 13
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Etapa 1 7-Bromo-3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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A una solución de ácido benzoilfórmico (4,0 g, 27 mmol) en CH2Cl2 se le añadió DMF catalítica (0,05 equiv.), seguido de la adición de cloruro de oxalilo (1,0 equiv.) lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h y después se 30 concentró a presión reducida. El residuo se recogió en THF (20 ml) y la solución resultante se añadió lentamente a una mezcla de 5-bromopiridina-2,3-diamina (13A, 1,0 equiv.) y Et3N (1,0 equiv.) en THF (100 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a 0 ºC durante 30 min, después a TA durante 2 h, después se calentó a reflujo
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durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con NaHCO3 acuoso y CH2Cl2. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O salmuera, se secaron sobre MgSO4  2Cl2 (~80 ml), se agitó vigorosamente durante 15 min. La mezcla se filtró y el sólido de color pardo obtenido se lavó con CH2Cl2 para dar 13B, que se contaminó mediante algunas impurezas leves. Este material se usó para la siguiente etapa sin purificación. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,7 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,28-8,30 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,45-7,55 (m, 3H). EM (M+H) = 302.
Etapa 2
7-Bromo-2-cloro-3-fenilpirido[2,3-b]pirazina.
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15 A un matraz que contenía 7-bromo-3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (13B, 1,2 g, 4,0 mmol) se le añadió oxicloruro de fósforo (20 equiv.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a TA, se vertió lentamente en un vaso de precipitados que contenía una solución acuosa de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O salmuera, se secaron sobre MgSO4. La concentración y la purificación por cromatografía ultrarrápida 13C se contaminó por algunas impurezas leves. El compuesto del título puro se obtuvo a través de la recristalización de EtOAc. EM (M+H) = 320.
Etapa 3
2-Cloro-3-fenilpirido[2,3-b]pirazina-7-carboxilato de metilo.
25 A un matraz que contenía una solución de 7-bromo-2-cloro-3-fenilpirido[2,3-b]pirazina (13C, 1 g, 3,1 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadieron Et3N (10 ml) y MeOH (10 equiv.). La mezcla se desgasificó burbujeando N2 durante 10 min. Después, se añadieron Pd(OAc)2 (0,1 equiv.) y xanphos (0,2 equiv.) y un globo relleno con CO (g) se conectó al matraz de reacción a través de un adaptador de tres vías. La mezcla se puso al vacío y se volvió a rellenar con CO(g) tres veces a partir del globo de CO(g). Después, la mezcla se calentó a 70 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con CH2Cl2 y NaHCO3 acuoso. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
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35 MgSO4. La concentración y la cromatografía ultrarrápida proporcionó 13D. RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ 9,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,01-8,03 (m, 2H), 7,54-7,60 (m, 3H), 4,07 (s, 3H). EM (M+H) = 300.
Etapa 4
2-(5-terc-Butoxi-5-oxopentil)-3-fenilpirido[2,3-b]pirazina-7-carboxilato de metilo.
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A una solución de pent-4-enoato de terc-butilo (0,47 g, 3,0 mmol) en 3 ml de THF a 0 ºC se le añadió gota a gota 945 BBN 0,5 M en THF (1,05 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min, después a TA durante 3 h.
A un recipiente de reacción de microondas que contenía 2-cloro-3-fenilpirido[2,3-b]pirazina-7-carboxilato de etilo (13D, 0,28 g, 0,95 mmol) en THF (0,3 M) se le añadieron K3PO4.H2O (2,5 equiv.), y una solución del reactivo de 9-BBN de alquilo del bote anterior (1,8 equiv.). La mezcla se desgasificó burbujeando argón durante 10 min. Después, se añadieron Pd(OAc)2 (0,08 equiv.) y S-Phos (0,16 equiv.) y la mezcla se calentó a 70 ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con NaHCO3 ac. y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4. La concentración y la cromatografía ultrarrápida dio 13E. EM (M+H) = 422.
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Etapa 5 Ácido 5-[7-(metoxicarbonil)-3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-2-il]pentanoico
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10 A una solución de 2-(5-terc-butoxi-5-oxopentil)-3-fenilpirido[2,3-b] pirazina-7-carboxilato de metilo (13E, 35 mg, 0,08 mmol) en CH2Cl2 (2,0 ml) se le añadió TFA (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. La mezcla se concentró y se añadió una cantidad mínima de THF. El compuesto del título  precipitó y se recogió a través de filtración. EM (M+H)=366.
15 Ejemplo 14
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Etapa 1 2-(5-terc-Butoxi-5-oxopentil)-3-fenilpirido[2,3-b]pirazina-7-carboxilato de metilo.
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25 A una solución de 2-(5-terc-butoxi-5-oxopentil)-3-fenilpirido[2,3-b] pirazina-7-carboxilato de metilo (13E, 0,25 g, 0,60 mmol) en una mezcla de THF/H2O (3,0 ml/1,5 ml) se le añadió LiOH (2,0 equiv.) y la mezcla se agitó a TA durante 3 h. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc y H2O, y se acidificó con HCl 1 N a pH = 3~4. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4. La concentración proporcionó el ácido carboxílico 14Adeseado, que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
30
Etapa 2
5-(3-Fenil-7-{[4-(trifluorometil)bencil]carbamoil}pirido[2,3-b]pirazin-2-il)pentanoato de terc-butilo.
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A un matraz que contenía el ácido carboxílico 14A (40 mg, 0,1 mmol) en DMF (0,05) se le añadieron amina (1,5 equiv.), base de Hunig (3,0 equiv.), HOBT (1,7 equiv.) y EDC (1,3 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar 14B. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 9,49 (s, 1H), 8,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46-7,63 (m, 10H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,15 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,75-1,80 (m, 2H), 1,54-1,58 (m, 2H). EM (M+H) = 565.
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Etapa 3 Ácido 5-(3-fenil-7-{[4-(trifluorometil)bencil]carbamoil}pirido[2,3-b]pirazin-2-il)pentanoico
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10 A una solución de 5-(3-fenil-7-{[4-(trifluorometil)bencil]-carbamoil}pirido[2,3-b]pirazin-2-il)pentanoato de terc-butilo (14B, 41 mg, 0,07 mmol) en DCM (2 ml) a TA se le añadió TFA (0,5 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 3 h. La mezcla se concentró y el compuesto del título 14 precipitó después de la adición de una cantidad mínima de Et2O, que se recogió por filtración. EM (M+H) = 509.
15 De una manera similar a la que se ha descrito para la síntesis de 14, los siguientes compuestos se prepararon acoplando el ácido  al reactivo de amina apropiada seguido de una desprotección TFA:
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Ejemplo 15
De una manera similar a la que se ha descrito para la síntesis de 3A, los siguientes compuestos se prepararon mediante el acoplamiento del ácido 6D al reactivo de amina apropiado seguido de una desprotección TFA:
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Ejemplo preparativo 16
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5 De una manera similar a la anterior, 3,4-diaminobenzoato de metilo era ácido 2-(4-fluorofenil)-2-oxoacético (preparado a partir de 2-(4-clorofenil)-2-oxoacetato de etilo como se describe en el Ejemplo 2) para proporcionar 16A (EM: M+H = 315).
Una mezcla de 16A (13,43 g, 42,67 mmol), SOCI2 (70 ml, 1000 mmol) y DMF (0,4 ml, 5 mmol) se agitó a 80 ºC 10 durante 4 h y después a 40 ºC durante una noche.
El exceso de SOCI2 se retiró. El residuo resultante se agitó con agua fría durante 2 h. Después, el sólido se filtró y se secó durante una noche al vacío para dar 3-cloro-2-(4-clorofenil)quinoxalina-6-carboxilato de metilo (16B, 12,94 g; Rendimiento = 91,04 %). CLEM (M+H) = 333.
15 De una manera similar a la que se ha descrito previamente, se acopló secuencialmente 16B con el compuesto 1, se hidrolizó con LiOH (para proporcionar 16D), se acopló con 4-clorobencilamina y se desprotegió con TFA para proporcionar el compuesto del título 16. CLEM (M+H) = 508
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20
De una manera similar, los siguientes compuestos se prepararon mediante el acoplamiento del ácido 16D al reactivo de amina apropiado seguido de una desprotección TFA:
25
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Ejemplo 17
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5 De una manera similar a la anterior, se acopló 3-cloro-2-(4-clorofenil)quinoxalina-6-carboxilato de metilo (16B) con 3metilpent-4-enoato de terc-butilo (preparado a partir del ácido 3-metil-4-pentenoico, TFAA y tBuOH de una manera similar a la descrita para el compuesto 117A (CLEM: M+H = 469), que se hidrolizó posteriormente con LiOH (para proporcionar 17B, CLEM: M+H = 455), se acopló con 4-fenilpiperidina y se desprotegió con TFA para proporcionar el ácido 3-(4-clorofenil)-beta-metil-7-[(4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-2
10 quinoxalinapentanoico 17. CLEM (M+H) = 542.
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De una manera similar, los siguientes compuestos se prepararon acoplando el ácido 17B al reactivo de amina 15 apropiado seguido de una desprotección TFA:
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imagen236
De una manera similar a la que se ha descrito anteriormente, los siguientes compuestos se prepararon a partir de 3cloro-2-(4-(trifluorometil)fenil)quinoxalina-6-caxboxilato de metilo (2i) y 3-metilpent-4-enoato de terc-butilo, seguido de hidrólisis secuencial con LiOH, acoplándose con una amina apropiada y la desprotección con TFA.
n.º
Compuesto Nombre M+H
17Q
imagen237 ácido 7-[[[(3clorofenil)metil]amino]carbonil]-betametil-3-[4-(trifluorometil)fenil]-2quinoxalinapentanoico 556
17R
imagen238 ácido beta-metil-7-[(4-fenil-1piperidinil)carbonil]-3-[4(trifluorometil)fenil]-2quinoxalinapentanoico 576
17S
imagen239 ácido beta-metil-3-[4(trifluorometil)fenil]-7-[[(2,2,2-trifluoro1(S)-feniletil)amino]carbonil]-2quinoxalinapentanoico 590
17T
imagen240 ácido 7-[[(2,3-dihidro-1H-inden-2il)amino]carbonil]-beta-metil-3-[4(trifluorometil)fenil]-2quinoxalinapentanoico 548
17U
imagen241 ácido beta-metil-7-[(3(R)-fenil-1pirrolidinil)carbonil]-3-[4(trifluorometil)fenil]-2quinoxalinapentanoico 562
17V
imagen242 ácido beta-metil-7-[(3(S)-fenil-1pirrolidinil)carbonil]-3-[4(trifluorometil)fenil]-2quinoxalinapentanoico 562
17W
imagen243 ácido beta-metil-7-[(3-fenil-1azetidinil)carbonil]-3-[4(trifluorometil)fenil]-2quinoxalinapentanoico 548
17X
imagen244 ácido 7-[[[(4clorofenil)metil]amino]carbonil]-betametil-3-[4-(trifluorometil)fenil]-2quinoxalinapentanoico 556
imagen245
17Y
imagen246 ácido beta-metil-7-[[[[4(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]carbo nil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-2quinoxalinapentanoico 606
17Z
imagen247 ácido 7-[[[(4cianofenil)metil]amino]carbonil]-betametil-3-[4-(trifluorometil)fenil]-2quinoxalinapentanoico 547
Ejemplo 18
imagen248
5 De una manera similar a la anterior, 3-cloro-2-(4-(trifluorometil)fenil)quinoxalina-6-carboxilato de metilo (2i) se acopló a 2-metilpent-4-enoato terc-butilo (preparado a partir de ácido 2-metilpent-4-enoico, TFAA y tBuOH en una manera similar a la que se ha descrito para el compuesto 1) para proporcionar 18A, que se hidrolizó posteriormente con LiOH, se acopló con 4-fenilpiperidina y se desprotegió con TFA para proporcionar ácido alfa-metil-7-[(4-fenil-1
10 piperidinil)carbonil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-2-quinoxalinapentanoico 18. CLEM (M+H) = 576.
imagen249
De una manera similar, los siguientes compuestos se prepararon acoplando el ácido 18B al reactivo de amina 15 apropiado seguido de una desprotección TFA:
imagen250
imagen251
Ejemplo 19
imagen252
imagen253
10 De una manera similar a la descrita para el compuesto ácido 1,2-(3-bromofenil)acético, se hizo reaccionar con TFAA y tBuOH para proporcionar 2-(3-bromofenil)acetato de terc-butilo (19A).
Una solución de 19A (600 mg, 2,21 mmol) viniltrifluoroborato potásico (296 mg, 2,21 mmol) Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2
15 (180 mg, 0,221 mmol) y carbonato de cesio (2,16 g, 6,63 mmol) en agua (1 ml) y 1,4-dioxano (9 ml) en una atmósfera de nitrógeno se agitó a 90 ºC durante 18 h. Después de este tiempo, la reacción se enfrió a TA y se diluyó con agua y DCM. La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 0 % al 20 %/heptano) para producir 19B (268 mg, rendimiento = 56%): RMN 1H (500 MHz,
20 CDCl3) δ 7,32-7,24 (m, 3H), 7,18-7,15 (m, 1H), 6,70 (dd, J = 23,5, 14,5 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 1,44 (s, 9H).
Etapas 3-6
25 Ácido 2-(3-(2-(3-(4-clorofenil)-7-(4-fenilpiperidina-1-carbonil)quinoxalin-2-il)etil)fenil)acético
imagen254
De una manera similar a la anterior, se acopló secuencialmente 2-(3-vinilfenil)acetato de terc-butilo (19B) con 3
30 cloro-2-(4-clorofenil)quinoxalina-6-carboxilato de metilo (16B) y se hidrolizó con LiOH. El ácido 19C resultante (ácido 3-(3-(2-terc quinoxalinil]etil]bencenoacético 19. CLEM (M+H) = 590.
35 De una manera similar, los siguientes compuestos se prepararon acoplando el ácido 19C al reactivo de amina apropiado seguido de una desprotección TFA:
imagen255
n.º
Compuesto Nombre M+H
19F
imagen256 ácido 3-[2-[3-(4-clorofenil)-7-[[[(4cianofenil)metil]amino]carbonil]-2quinoxalinil]etil]bencenoacético 561
19G
imagen257 ácido 3-[2-[3-(4-clorofenil)-7-[[[1(R)(4-fluorofenil)etil]amino]carbonil]-2quinoxalinil]etil]bencenoacético 568
19H
imagen258 ácido 3-[2-[3-(4-clorofenil)-7-[[[1(S)(4-fluorofenil)etil]amino]carbonil]-2quinoxalinil]etil]bencenoacético 568
19i
imagen259 ácido 3-[2-[3-(4-clorofenil)-7-[[[(3clorofenil)metil]amino]carbonil]-2quinoxalinil]etil]bencenoacético 570
19J
imagen260 ácido 3-[2-[3-(4-clorofenil)-7[[(2,2,2-trifluoro-1(S)feniletil)amino]carbonil]-2quinoxalinil]etil]bencenoacético 604
19K
imagen261 ácido 3-[2-[3-(4-clorofenil)-7-[(3fenil-1-azetidinil)carbonil]-2quinoxalinil]etil]bencenoacético 562
imagen262
Ejemplo 20
imagen263
Etapa 1 2-Vinilciclopropanocarboxilato de etilo.
imagen264
10 Una mezcla de bromuro de metiltrifenil-fosfonio (60,3 g, 168,8 mmol) 2,4 equiv.) en 500 ml de THF se enfrió a ºC y se trató lentamente con KOtBu (18,9 g, 168,8 mmol, 2,4 equiv.). La reacción se agitó a ºC durante 30 min, se trató gota a gota con 2-formil-1-ciclopropanocarboxilato de etilo (10 g, 70,34 mmol, 1,0 equiv.) en 200 ml de THF, y después se agitó durante 2 h a TA. Después, la mezcla se enfrió a ºC, se trató con agua y se extrajo con éter (2 x).
15 Los extractos orgánicos se secaron sobre NaSO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (*éter del 0 al 25 % en pentano) proporcionó la olefina 20A (8,15 g).
Etapa 2
20 (2-Vinilciclopropil)metanol.
imagen265
Una solución de 2-vinilciclopropanocarboxilato de etilo (20A, 4,26 g, 30,4 mmol, 1,0 equiv.) en THF (100 ml, anhidro)
25 se enfrió a °0 C y se trató lentamente con LAH (1,60 g, 38,0 mmol, 1,25 equiv.). Después, la reacción se calentó lentamente a TA, se agitó durante una noche, y después se interrumpió con agua. El precipitado se filtró y se lavó con THF. La cromatografía del filtrado (éter del 0 al 60 %/hexanos) dio el alcohol 20B (2,0 g).
Etapa 3
30
3-(2-(2-(Hidroximetil)ciclopropil)etil)-2-fenilquinoxalina-6-carboxilato de metilo
imagen266
35 A una solución de (2-vinilciclopropil)metanol (20B, 0,5 g, 5,10 mmol, 2,0 equiv.) en THF anhidro (20 ml) se le añadió 9-BBN (0,5 M en THF, 20 ml, 10,2 mmol, 4 equiv.) a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 0 ºC
imagen267
5 DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 20 % -50 %/hexano) para producir 20C (0,84 g). La purificación adicional de la mezcla (cromatografía quiral SFC) proporcionó los 4 estereoisómeros, cada uno en alta pureza.
Etapas 4-6
10
ácido 2-(2-(3-fenil-7-(4-fenilpiperidina-1-carbonil)quinoxalina-2-il)etil)ciclopropanocarboxílico
imagen268
15 De una manera similar a la anterior, cada estereoisómero puro de 20C se hidrolizó individualmente con LiOH y se acopló con 4-fenilpiperidina para proporcionar (3-(2-(2-(hidroximetil)ciclopropil)etil)-2-fenilquinoxalin-6-il)(4fenilpiperidin-1-il)metanona (20E). Después, el primer estereoisómero se sometió a la siguiente oxidación:
Una mezcla del alcohol 20E (103 mg, 0,21 mmol) 1,0 equiv.), peryodato sódico (135 mg, 0,629 mmol, 3,0 equiv.) y
20 trihidrato de cloruro de rutenio (3 mg, 0,011 mmol, 0,05 equiv.) se combinaron en 3 ml de CCl4-4 ml de H2O-3 ml de CH3CN. La mezcla se agitó a TA durante una noche, se inactivó con 10 ml de NH4Cl ac. sat. y se filtró. El precipitado se filtró y se lavó con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía (MeOH del 0 al 10 %/CH2Cl2) proporcionó el compuesto del título 20 (74 mg, CLEM: M+H 506).
25 Los otros tres estereoisómeros de 20E se sometieron de manera similar a esta oxidación para proporcionar 20F (CLEM: M+H 506), 20G (CLEM: M+H 506) y 20H (CLEM: M+H 506).
Ejemplo 21
30
imagen269
imagen270
 terc-butilo (21A, 62 mg,
40 0,118 mmol; obtenido a partir del acoplamiento de 5D y (R)-1-feniletanamina como se ha descrito previamente) en 5 DMF (5 ml) se enfrió a 0 ºC y se trató con NaH (60 %, 7 mg, 0,176 mmol, 1,5 equiv.). Después de 20 min a 0 ºC, se añadió MeI (15 µl) y la reacción se calentó a TA durante 2 h. La reacción se concentró y después se diluyó con CH2Cl2 y 2O. La capa de H2O se extrajo con CH2Cl2 (1X). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía (EtOAc del 0 al 50 %/Hexano) proporcionó el 5-(3-(4-fluorofenil)-7(metil(1-feniletil)carbamoil)-quinoxalin-2-il)pentanoato de (R)-terc-butilo (21B, 46 mg).
imagen271
De una manera similar a la que se ha descrito previamente, 21B se desprotegió con TFA para proporcionar 21
El enantiómero ácido -(4-fluorofenil)-7-[[metil(1(S)-feniletil)amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico 21C se sintetizó de una manera similar. CLEM (M+H) = 486.
imagen272
Ejemplo 22
imagen273
Etapa 1 3-(3-Cianopropil)-2-fenilquinoxalina-6-carboxilato de metilo.
imagen274
20
De una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 2, se completó la siguiente reacción: A una solución de 3-butenonitrilo en THF enfriada a 0 ºC se le añadió 9-BBN. La reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min y a TA durante 3 h. A esta solución se le añadieron 3-cloro-2-fenilquinoxalina-6-carboxilato de metilo (6B),
25 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 y K3PO4 La solución resultante se desgasificó y se agitó a 60 ºC durante 16 h. El filtrado se diluyó con DCM y agua. La capa orgánica se retiró y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar 22A.
30 5
imagen275
imagen276
De una manera similar a la que se ha descrito previamente (por ejemplo, los Ejemplos 2-3), 22A se hidrolizó con LiOH y después se trató con 3-clorobencilamina, DIPEA, y Bop-Cl para proporcionar 22C.
10 22C y trimetilsililazida en tolueno se le añadió óxido de dibutilestaño, y la mezcla de reacción se calentó a 110 grados durante una noche hasta que el nitrilo se consumió. La mezcla se concentró, se disolvió en metanol y se volvió a concentrar, después se repartió entre EtOAc (20 ml) y una solución al 10 % de NaHCO3 (20 ml). La capa orgánica se extrajo con una porción adicional de una solución al 10 % de NaHCO3 (20 ml). Los extractos acuosos combinados se acidificaron a pH 2 con HCl al 10 % HCl y después se extrajo con EtOAc (2 x
15 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron, y se purificó por fase inversa (C18, MeCN al 5-95 %-H2O con TFA al 0,1 %) para dar el tetrazol 5-sustituido 22. CLEM (M+H) = 484.
De una manera similar, N-[(3-clorofenil)metil]-2-fenil-3-[4-(1H-tetrazol-5-il)butil]-6-quinoxalinacarboxamida 22D se sintetizó usando 4-pentenonitrilo en la Etapa 1, y después siguiendo la secuencia descrita. CLEM (M+H) = 498
20
imagen277
Ejemplo 23
imagen278
25
De una manera similar a la que se ha descrito previamente en los Ejemplos 6 y 10, se sintetizó ácido 7-[[[(3clorofenil)metil]amino]carbonil]-3-fenil-2-quinoxalinabutanoico 23 (CLEM, M+H = 460) acoplando 3-butenoato de tercbutilo con 6B y después se hizo avanzar el producto a través de la secuencia descrita.
30
Ejemplo 24
imagen279
imagen280
Etapa 1 4-Amino-2-fluoro-5-nitrobenzoato de amonio.
imagen281
5
Una solución de ácido 2,4-difluoro-5-nitrobenzoico (, 10,0 g, 49,2 mmol) en 250 ml de NH3 0,5 N/dioxano se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 90 ºC durante una noche. Después de la mezcla de reacción se enfrió a TA, se filtró y el sólido recogido se secó al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color
10 amarillo 24B (8,3 g, 77 %).
Etapa 2
4,5-Diamino-2-fluorobenzoato de amonio.
15
imagen282
Una suspensión de 24B (3,5 g, 16,1 mmol) en MeOH/CH2Cl2 (4:1 v/v, 50 ml) se añadió con Pd al 10%/C (húmedo, 0,88 g) y se agitó en un globo de H2 durante una noche. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se 20 concentró al vacío para dar el producto en bruto 24C (3,3 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 3
Ácido 3-(5-etoxi-5-oxopentil)-7-fluoro-2-hidroxiquinoxalina-6-carboxílico.
25
imagen283
Al producto en bruto 24C (3,3 g) en EtOH (50 ml) se le añadió 2-oxoheptano-1,7-dicarboxilato de dietilo (5,6 g, 24,2 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Después, se enfrió a TA y se acidificó con HCl 1 N a 30 pH = 5 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH2Cl2/MeOH) para proporcionar 24D en forma de un sólido de color gris (1,9 g, 35 % en dos etapas).
Etapa 4
35 5-(6-fluoro-3-hidroxi-7-(3-fenilpirrolidina-1-carbonil)-quinoxalin-2-il)pentanoato de (S)-etilo
imagen284
A una solución de 24D (509 mg, 1,4 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se le añadió clorhidrato de (S)-3-fenilpirrolidina (220
40 mg, 1,2 mmol) HATU (912 mg, 2,4 mmol) y DIPEA (1,0 ml, 6,0 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. Después se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con H2O, salmuera y se secó sobre Na2SO4, después se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexano) para proporcionar el producto 24E en forma de un aceite incoloro (500 mg, 90 %).
imagen285
Etapa 5 5-(6-fluoro-7-(3-fenilpirrolidina-1-carbonil)-3-(trifluorometilsulfoniloxi)quinoxalin-2-il)pentanoato de (S)-etilo
imagen286
24E (700 mg, 1,5 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió PhNTf2 (591 mg, 1,7 mmol) y DBU (252 mg, 1,7 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. Después, se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O, salmuera y se secó sobre Na2SO4, después se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía
10 ultrarrápida (EtOAc/hexano) para proporcionar el producto 24F en forma de un aceite incoloro (400 mg, 45 %).
Etapa 6
5-(3-(4-clorofenil)-6-fluoro-7-(3-fenilpirrolidina-1-carbonil)-quinoxalin-2-il)pentanoato de (S)-etilo
15
imagen287
A una solución de 24F (100 mg, 0,17 mmol) en dioxano (10 ml) en un tubo cerrado herméticamente se le añadió ácido 4-clorofenilborónico (52 mg, 0,33 mmol) K3PO4 (71 mg, 0,33 mmol) y KBr (40 mg, 0,33 mmol) y la mezcla se
20 desgasificó durante 5 min. Después se añadió Pd(PPh3)4 (53 mg, 0,046 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80 ºC durante una noche. Después se cogió en EtOAc y se lavó con H2O, salmuera y se secó sobre Na2SO4, después se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexano) para proporcionar el producto 24G en forma de un aceite incoloro (90 mg, 95 %).
25 Etapa 7
ácido 3-(4-clorofenil)-6-fluoro-7-[(3(S)-fenil-1-pirrolidinil)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico
imagen288
30 Una mezcla de 24G (90 mg, 0,16 mmol) y LiOH·H2O (10 mg, 0,24 mmol) en THF/H2O (3:1 v/v, 4 ml) se agitó a TA durante una noche. Después, se acidificó mediante HCl 1 N a pH = 5 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto 24 en forma de un aceite incoloro (50 mg, 59 %). EM (M+H) = 532,0.
35 De una manera similar, los siguientes compuestos se prepararon por acoplamiento del ácido borónico apropiado a 24F seguido de hidrólisis.
n.º
Compuesto Nombre M+H
24H
imagen289 ácido 6-fluoro-3-(4-fluorofenil)-7-[(3(S)-fenil-1pirrolidinil)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico 516
imagen290
24i
imagen291 ácido 6-fluoro-3-fenil-7-[(3(S)-fenil-1pirrolidinil)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico 498
Ejemplo 25
imagen292
Etapa 1 Ácido 3-(5-etoxi-5-oxopentil)-2-oxo-1,2-dihidroquinoxalina-6-sulfónico
imagen293
Una mezcla de ácido 3,4-diaminobencenosulfónico 25A (4,6 g, 24,6 mmol) y 2-oxoheptano-1,7-dicarboxilato de dietilo (7,4 g, 32,0 mmol) en EtOH (100 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Después, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH2Cl2/MeOH) para proporcionar 25B en forma de un sólido de
15 color pardo (4,5 g, 52 %).
Etapa 2 5-(3-Oxo-7-(4-fenilpiperidin-1-ilsulfonil)-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)pentanoato de etilo
20
imagen294
Una solución de (1,2 g, 3,45 mmol) en piridina (10 ml) se agitó durante 30 min y después se concentró al vacío para dar sal piridina de 25B. En un matraz diferente, a una solución de Ph3PO (2,1 g, 7,6 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) 25 se le añadió Tf2O (0,58 ml, 3,45 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min. Después, la solución anterior se vertió con una cánula en la sal piridina de 25B y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. Después, se añadió una solución de 4-fenilpiperidina (1,1 g, 6,9 mmol) y Et3N (4,2 ml, 15,2 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) en la mezcla anterior lentamente a 0 ºC y se agitó durante una noche. Después se diluyó con CH2Cl2, se lavó con H2O, salmuera se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida
30 (CH2Cl2/MeOH) para proporcionar 25C en forma de un aceite de color parduzco (300 mg, 17 %).
imagen295
Etapa 3 5-(7-(4-fenilpiperidin-1-ilsulfonil)-3-(trifluorometilsulfoniloxi)-quinoxalin-2-il)pentanoato de etilo
imagen296
Una mezcla de 25C (300 mg, 0,6 mmol) PhNTf2 (268 mg, 0,75 mmol) y DBU (114 mg, 0,75 mmol) en DMF (6 ml) se agitó durante una noche. Después, se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, salmuera se secó sobre Na2SO4
10 25D en forma de un aceite incoloro (170 mg, 45 %).
Etapa 4
5-(3-(4-clorofenil)-7-(4-fenilpiperidin-1-ilsulfonil)quinoxalin-2-il)pentanoato de etilo
15
imagen297
A una solución de 25D (170 mg, 0,27 mmol) en dioxano (6 ml) en un tubo cerrado herméticamente se le añadió ácido 4-clorofenilborónico (84 mg, 0,54 mmol) K3PO4 (115 mg, 0,54 mmol) y KBr (64 mg, 0,54 mmol) y la mezcla se
20 desgasificó durante 5 min. Después, se añadió Pd(PPh3)4 (94 mg, 0,08 mmol) y la mezcla se calentó a 80 ºC durante una noche. Después se cogió en EtOAc y se lavó con H2O, salmuera y se secó sobre Na2SO4, se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexano) para proporcionar el producto 25E en forma de un aceite incoloro (40 mg, 25 %).
25 Etapa 5
ácido 5-(3-(4-clorofenil)-7-(4-fenilpiperidin-1-ilsulfonil)quinoxalin-2-il)pentanoico
imagen298
30 Una mezcla de 25E (34 mg, 0,057 mmol) y LiOHH2O (3,6 mg, 0,086 mmol) en THF/H2O (3:1 v/v, 2,7 ml) se agitó a TA durante una noche. Después, se acidificó por HCl 1 N a PH = 5 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto 25 en forma de un sólido de color blanco (10 mg). EM (M+H) = 564.
35
Ejemplo 26
imagen299
imagen300
Etapa 1 Ácido 3-(5-etoxi-5-oxopentil)-2-hidroxiquinoxalina-6-carboxílico.
imagen301
Una suspensión de ácido 3,4-diaminobenzoico (0,5 g, 3,29 mmol) y 2-oxoheptano-1,7-dicarboxilato de dietilo (0,757 g, 3,29 mmol, 1,0 equiv.) en 10 ml AcOH/EtOH (1:1) se calentó a 100 ºC. Después de 2 h de calentamiento, la mezcla de reacción se enfrió a TA, tras lo cual apareció algo de precipitación. El sólido precipitado se filtró, se trituró
10 con EtOH frio (2 x 5 ml) y se secó para proporcionar 0,35 g del compuesto deseado 26A
Etapa 2
15 5-(3-Hidroxi-7-(3-fenilpirrolidina-1-carbonil)quinoxalin-2-il)-pentanoato de etilo.
imagen302
Una mezcla de 26A (0,25 g, 0,785 mmol) 3-fenilpirrolidina HCl (0,144 g, 0,785 mmol) HATU (0,597 g, 1,57 mmol, 2,0
20 equiv.) y DIPEA (0,273 ml, 1,57 mmol, 2,0 equiv.) en 5 ml de CH2Cl2 se dejó en agitación a TA durante una noche. Después de que se completara, se añadió agua (10 ml). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 3 %/CH2Cl2) para producir 0,2 g de 26B.
25 Etapa 3
5-(7-(3-Fenilpirrolidina-1-carbonil)-3-(trifluorometilsulfoniloxi)-quinoxalin-2-il)pentanoato de etilo.
imagen303
30 A una mezcla de 26B (0,1 g, 0,22 mmol) en DMF (3 ml) a 0 ºC se le añadió DBU (37 µl, 0,25 mmol, 1,1 equiv.). Después de agitar a esa temperatura durante 30 min, se le añadió N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (0,094 g, 0,26 mmol, 1,2 equiv.). La reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h después de lo cual se añadió agua (10 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se
35 evaporó a sequedad. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 40 %/ hexanos) proporcionó 0,1 g del producto deseado 26C en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Etapa 4
40 5-(7-(3-Fenilpirrolidina-1-carbonil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-quinoxalin-2-il)pentanoato de etilo.
imagen304
imagen305
Una mezcla de 26C (100 mg, 0,17 mmol) ácido 4-trifluorometilbenceno borónico (49 mg, 0,26 mmol, 1,5 equiv.) Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,017 mmol, 10 % mol) y K3PO4 (55 mg, 0,26 mmol, 1,5 equiv.) en 2,0 ml de 1,4-dioxano/H2O
(4:1) se calentó a 90 ºC durante 2 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se cargó sobre
una columna ultrarrápida y se purificó eluyendo con EtOAC al 40 %/ hexanos para producir 72 mg del compuesto 5 26D.
Etapa 5
ácido 5-(7-(3-Fenilpirrolidina-1-carbonil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-quinoxalin-2-il)pentanoico
10
imagen306
A una mezcla de 26D (72 mg, 0,13 mmol) en 3 ml de THF se le añadió LiOH (22 mg, 0,25 mmol, 4,0 equiv.) en 1 ml de agua. La mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante 2 h después de lo cual se añadieron otros 11 mg de
15 LiOH y se agitó unos 30 min adicionales. Después de que se completara, la mezcla de reacción se neutralizó con HCl 4 N, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. La purificación por TLC preparativa (CH2Cl2 al 60 %/hexanos al 30 %/MeOH al 9 %/AcOH al 1 %) produjo 25 mg del producto deseado 26 en forma de un sólido de color blanquecino. EM (M+H) = 548.
20 Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito anteriormente:
n.º
Compuesto Nombre M+H
26E
imagen307 ácido 3-(3-fluorofenil)-7-[(3-fenil-1pirrolidinil)carbonil]-2quinoxalinapentanoico 498
26F
imagen308 ácido 3-(3-clorofenil)-7-[(3-fenil-1pirrolidinil)carbonil]-2quinoxalinapentanoico 514
26G
imagen309 ácido 3-(3,5-diclorofenil)-7-[(3-fenil-1pirrolidinil)carbonil]-2quinoxalinapentanoico 548
26H
imagen310 ácido 3-(2,4-difluorofenil)-7-[(3-fenil-1pirrolidinil)carbonil]-2quinoxalinapentanoico 516
imagen311
26i
imagen312 ácido 3-(3,5-difluorofenil)-7-[(3-fenil-1pirrolidinil)carbonil]-2quinoxalinapentanoico 516
26J
imagen313 ácido 3-(3-clorofenil)-7-[(4-fenil-1piperidinil)carbonil]-2quinoxalinapentanoico 528
26K
imagen314 ácido 7-[(4-fenil-1-piperidinil)carbonil]3-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-2quinoxalinapentanoico 563
26L
imagen315 ácido 3-(2-clorofenil)-7-[(4-fenil-1piperidinil)carbonil]-2quinoxalinapentanoico 528
26M
imagen316 ácido 7-[(4-fenil-1-piperidinil)carbonil]3-(3-piridinil)-2-quinoxalinapentanoico 495
26N
imagen317 ácido 7-[(4-fenil-1-piperidinil)carbonil]3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2quinoxalinapentanoico 578
26o
imagen318 ácido 3-(4-metoxifenil)-7-[(4-fenil-1piperidinil)carbonil]-2quinoxalinapentanoico 524
26P
imagen319 ácido 3-(4-cianofenil)-7-[(4-fenil-1piperidinil)carbonil]-2quinoxalinapentanoico 519
imagen320
26Q
imagen321 ácido 7-[(4-fenil-piperidinil)carbonil]-3(5-pirimidinil)-2-quinoxalinapentanoico 496
26R
imagen322 ácido 3-(5-cloro-3-piridinil)-7-[(4-fenil1-piperidinil)carbonil]-2quinoxalinapentanoico 529
26S
imagen323 ácido 7-[(4-fenil-1-piperidinil)carbonil]3-(3-tienil)-2-quinoxalinapentanoico 500
26T
imagen324 ácido 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-[(4fenil-1-piperidinil)carbonil]-2quinoxalinapentanoico 498
26U
imagen325 ácido 3-(2-acetilfenil)-7-[(4-fenil-1piperidinil)carbonil]-2quinoxalinapentanoico 536
26V
imagen326 ácido 3-[2-metoxi-4(trifluorometil)fenil]-7-[(4-fenil-1piperidinil)carbonil]-2quinoxalinapentanoico 592
26W
imagen327 ácido 3-(2-cloro-4-metoxifenil)-7-[(4fenil-1-piperidinil)carbonil]-2quinoxalinapentanoico 558
imagen328
26X
imagen329 ácido 3-[4-(metilsufonil)fenil]-7-[(4fenil-1-piperidinil)carbonil]-2quinoxalinapentanoico 572
26Y
imagen330 ácido 3-(2,4-diclorofenil)-7-[(4-fenil-1piperidinil)carbonil]-2quinoxalinapentanoico 562
26Z
imagen331 ácido 3-(2,4-dimetoxifenil)-7-[(4-fenil-1piperidinil)carbonil]-2quinoxalinapentanoico 554
26AA
imagen332 ácido 3-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]7-[(4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-2quinoxalinapentanoico 596
26AB
imagen333 ácido 3-(4-bromofenil)-7-[(4-fenil-1piperidinil)carbonil]-2quinoxalinapentanoico 572
Ejemplo 27
imagen334
imagen335
De una manera similar a la que se ha descrito previamente (por ejemplo, el Ejemplo 5), se hace reaccionar el éster metílico del ácido 4,5-diaminopiridina-2-carboxílico (disponible del éster metílico del ácido 4-amino-5-nitropiridina-2carboxílico mediante hidrogenación en Pd-C) se hace reaccionar con 2-oxo-2-fenilacéticoacético. El producto resultante 27A se hace avanzar a través de la secuencia descrita previamente (cloración con POCl3, acoplándose con pent-4-enoato de terc-butilo, hidrólisis con LiOH, acoplamiento amida con alfa-metilbencilamina y desprotección con TFA) para dar 27.
Ejemplo 28
imagen336
10
Etapa 1 3-Oxociclopentanocarboxilato de terc-butilo
15
imagen337
A una solución de ácido 3-oxociclopentanocarboxílico (11,0 g, 85,9 mmol) en CHCl2 (200 ml ) se le añadió TFAA (23,9 ml, 171,9 mmol) y se agitó a TA durante 3 h. Después se añadió t-BuOH (64,4 ml, 687,5 mmol) y la reacción se
20 agitó durante una noche. Después, la mezcla se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con H2O y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el producto 28A en forma de un líquido incoloro (10,8 g).
Etapa 2
25
3-Metilenociclopentanocarboxilato de terc-butilo
imagen338
30 Una mezcla de Ph3PMeBr (35,7 g, 100 mmol) y KOtBu (11,2 g, 100 mmol) en THF (200 ml) se agitó a TA durante 3 h, y después se trató con 28A (9,2 g, 50 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante una noche, después se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el producto 28B en forma de un líquido incoloro (9,5 g).
35 Etapa 3
3-((3-(terc-Butoxicarbonil)ciclopentil)metil)-2-(4-clorofenil)-quinoxalina-6-carboxilato de metilo
imagen339
A una solución de 28B (2,1 g, 11,3 mmol) en THF (12 ml) se le añadió 9-BBN (28,2 ml, 0,4 M/hexano) y se agitó durante 3 h a TA. Después, se añadieron el compuesto 16B (1,5 g, 4,5 mmol) Pd2(dba)3 (103 mg, 0,11 mmol) cataCXium A (161 mg, 0,45 mmol) K2CO3 (1,24 g, 9,0 mmol) y H2O (3 ml) en la mezcla anterior y se calentó a 80 ºC durante una noche. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, salmuera se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el producto 28C en forma de un aceite incoloro (2,0 g, cis/trans = 3:1).
imagen340
Etapa 4 ácido 3-((3-(terc-butoxicarbonil)ciclopentil)metil)-2-(4-clorofenil)-quinoxalina-6-carboxílico
imagen341
10 Una mezcla de 28C (440 mg, 0,92 mmol) y LiOH-2O (46 mg, 1,10 mmol) se agitó a TA durante una noche. Después, la reacción se acidificó con HCl 1 N a pH = 5 y se concentró a presión reducida para dar un resto en bruto, que se purificó por HPLC para dar el producto en forma de un aceite incoloro (429 mg, cis/trans = 3:1).
15 Etapa 5
3-((3-(4-clorofenil)-7-((R)-1-(4-fluorofenil)etilcarbamoil)-quinoxalin-2-il)metil)ciclopentanocarboxilato de tercbutilo
imagen342
A una solución de 28D (429 mg, 0,92 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió (R)-1-(4-fluorofenil)etanamina (258 mg, 1,84 mmol) HATU (699 mg, 1,84 mmol) y DIPEA (0,32 ml, 1,84 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. Después, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O, salmuera se secó (Na2SO4) y se concentró y se
25 purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el producto 28E en forma de un aceite incoloro (320 mg, cis/trans = 3:1).
Etapa 6 30 ácido 3-((3-(4-clorofenil)-7-((R)-1-(4-fluorofenil)etilcarbamoil)quinoxalin-2-il)metil)ciclopentanocarboxílico
imagen343
A una solución de 28E (320 mg, 0,54 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se le añadió TFA (0,84 ml) y la mezcla se agitó 35 durante una noche. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC para dar el producto 28 en forma de un polvo de color blanquecino (170 mg, cis/trans = 3:1). CLEM (M+H) = 532.
Ejemplo 29 Etapa 1 2-hidroxi-3-metilquinoxalina-6-carboxilato de metilo
imagen344
imagen345
imagen346
Una suspensión de 3,4-diaminobenzoato de metilo (5,0 g, 30,09 mmol) y piruvato de etilo (3,34 ml, 30,09 mmol, 1,0 equiv.) en 60 ml AcOH/EtOH (1:1) se calentó a 100 ºC. Después de 2 h de calentamiento, la mezcla de reacción se enfrió a TA, tras lo cual apareció algo de precipitación. El sólido precipitado se filtró, se trituró con EtOH frío (2 x 10
10 ml) seguido de Et2O (2 x 30 ml) y se secó para proporcionar 2,42 g del compuesto 29B en forma de un sólido de color pardo. Al licor madre se le añadió 150 ml Et2O tras lo cual apareció más precipitación. El sólido precipitado se filtró, se trituró con Et2 y se secó para proporcionar 1,16 g del compuesto deseado 29A en forma de un sólido de color pardo.
15 Etapa 2
3-metil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)quinoxalina-6-carboxilato de metilo
imagen347
20 A una mezcla de (1,81 g, 8,29 mmol) en DMF (30 ml) a 0 ºC se le añadió DBU (1,37 ml, 9,12 mmol, 1,1 equiv.). Después de agitar a esa temperatura durante 30 min, se añadió N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (3,56 g, 9,95 mmol, 1,2 equiv.). La reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h después de lo cual se añadió agua (50 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a
25 sequedad para producir 2,9 g de 29C en forma de un sólido de color pardo. El producto se usó como tal sin purificación adicional.
Etapa 3
30 2-(4-clorofenil)-3-metilquinoxalina-6-carboxilato de metilo
imagen348
Una mezcla de 29C (2,9 g, 8,3 mmol) ácido 4-clorobencenoborónico (1,95 g, 12,45 mmol, 1,5 equiv.) Pd(PPh3)4 (958
35 mg, 0,83 mmol, 10 % mol) y K3PO4 (2,64 g, 12,45 mmol, 1,5 equiv.) en 30 ml de 1,4-dioxano/H2O (4:1) se calentó a 90 ºC durante 2 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se concentró a medio volumen, se cargó en una columna ultrarrápida y se purificó eluyendo con EtOAc al 40 %/hexanos para producir 1,49 g del compuesto 29D.
40 Etapa 4
3-(bromometil)-2-(4-clorofenil)quinoxalina-6-carboxilato de metilo
imagen349
imagen350
A una mezcla de 29D (1,39 g, 4,44 mmol) en 25 ml AcOH se le añadió 1 ml de HBr (33 % en AcOH) seguido de tribromuro de piridinio (1,56 g, 4,88 mmol, 1,1 equiv.). Después de que se hubiese consumido todo el material de partida, se añadió H2O (30 ml). La mezcla de reacción se extrajo con Et2O (2 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a sequedad para producir una mezcla de los productos. La purificación por cromatografía
5 ultrarrápida (EtOAc al 5 %/hexanos) proporcionó 250 mg del producto deseado 29E en forma de un polvo de color blanco y 120 mg de 29F.
Etapa 5
10 3-((3--butoxi-3-oxopropoxi)metil)-2-(4-clorofenil)-quinoxalina-6-carboxilato de metilo
imagen351
A una mezcla de NaH (54 mg, 1,35 mmol, 3,0 equiv.) en 5 ml de THF a 0 ºC se le añadió gota a gota 3
15 hidroxipropionato de terc-butilo (200 µl, 1,35 mmol, 3,0 equiv.). Después de 30 min, se añadió gota a gota 29E (175 mg, 0,45 mmol, 1,0 equiv.) en THF (3 ml) y la reacción se calentó gradualmente a TA. Después de 3 h de agitación, se añadieron 5 ml de una solución 0,5 N de HCl. La mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2 (2 x 5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a sequedad. La purificación por TLC preparativa (EtOAc al 20 %/hexanos) proporcionó 30 mg del producto deseado 29F.
20
Etapas 6-8
ácido 3-((3-(4-clorofenil)-7-(ácido 4-fenilpiperidina-1-carbonil)quinoxalin-2-il)metoxi)propanoico
imagen352
25
De una manera similar a la que se ha descrito previamente, el compuesto 29F se trató secuencialmente con LiOH (2 equiv., THF-H2O, 50 ºC, 2 h), se acopló con 4-fenilpiperidina (HATU, DIPEA, DCM, TA durante una noche), y después se desprotegió con TFA para proporcionar el compuesto del título 29. CLEM (M+H) = 530.
30
Ejemplo 30
imagen353
35 Etapa 1 2-(4-clorofenil)-3-((3-cianociclobutil)metil)quinoxalina-6-carboxilato de metilo
imagen354
Una solución en agitación de 3-metilenociclobutanocarbonitrilo (0,218 g, 2,34 mmol, 1,5 equiv.) en THF (1 ml) en una
imagen355
atmósfera de nitrógeno se enfrió a 0 ºC. Se añadió 9-BBN (0,5 N en THF, 5,62 ml, 2,81 mmol, 1,8 equiv.) y la solución se calentó a 60 ºC durante 3 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se añadieron 3-cloro-2-(4-clorofenil)quinoxalina-6-carboxilato de metilo 16B (520 mg, 1,56 mmol) Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (255 mg, 0,312 mmol, 20 % mol) y K3PO4
5 se calentó a 60 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 12 h. Después de este tiempo, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y CH2Cl2. La capa acuosa se separó y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 15 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 1015 %/hexanos) para producir 256 mg del producto deseado 30A.
10 Etapas 2-3
3-((3-(4-clorofenil)-7-(4-fenilpiperidina-1-carbonil)quinoxalin-2-il)metil)ciclobutanocarbonitrilo
imagen356
15 De una manera similar a la que se ha descrito previamente, 30A se hidrolizó con LiOH (2 equiv., THF-H2O, 3 h, TA) y después se acopló con 4-fenilpiperidina (1 equiv., 2 equiv. HATU, 2 equiv. DIPEA, DCM, durante una noche, TA) para proporcionar 30C.
20 Etapas 4-5
ácido 3-((3-(4-clorofenil)-7-(4-fenilpiperidina-1-carbonil)quinoxalin-2-il)metil)ciclobutanocarboxílico
imagen357
25 A una solución de 30C (150 mg, 0,29 mmol) en 5 ml de MeOH se le pasó HCl (g) a 0 ºC. Después de 3 min de paso, la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. El exceso de disolvente y el HCl se concentraron, se diluyeron con H2O y se extrajeron con CH2Cl2 (2 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 20-30 %/hexanos) para producir
30 50 mg del producto deseado 30D.
Etapa 6
ácido 3-((3-(4-clorofenil)-7-(4-fenilpiperidina-1-carbonil)quinoxalin-2-il)metil)ciclobutanocarboxílico
35
imagen358
A una mezcla de 30D (50 mg, 0,09 mmol) en 2 ml de THF se le añadió LiOH.H2O (15 mg, 0,36 mmol, 4,0 equiv.) en 1 ml de agua. La mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante 2 h. Después de que se completara, la mezcla de
40 reacción se neutralizó con HCl 2 N, se extrajo con CH2Cl2 (2 x 5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa (CH Cl2 al 60 %/hexanos al 30 %/MeOH al 9 %/AcOH al 1 %) para producir 44 mg del producto deseado 30. CLEM (M+H) = 540.
El compuesto 30E se preparó de manera análoga usando (R)-1-(4-fluorofenil)etanamina en la Etapa 3. CLEM (M+H) 45 = 518.
imagen359
Ejemplo 31
imagen360
Etapa 1 2-(azetidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol
imagen361
A una solución del compuesto 1,2-fenilenodiamina (1,0 g, 9,25 mmol) y 1-Boc-3-azetidinacarboxaldehído (2,1 g, 11,10 mmol) en 60 ml de IPA se le añadió Pd/C (10 %, 0,8 g). Después de calentarse a 80 ºC durante 2 h, la mezcla 15 se enfrió a TA, se filtró a través del CELITE, se concentró y se purificó (2,1 g). El producto se trató con HCl 4 N (8 ml) en 1,4-dioxano (20 ml) para dar 2 g del compuesto 31A (Rendimiento = 83 %).
Etapa 2
20 ácido 5-(7-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)azetidina-1-carbonil)-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2-il)pentanoico
imagen362
A una solución del compuesto 31A (0,11 g, 0,46 mmol) y 5D (0,13 g, 0,31 mmol) en 5 ml de DCM se le añadieron
25 DEC (0,088 g, 0,46mmol) HOBT (0,062 g, 0,046mmol) y DIEA (0,16 ml, 0,93 mmol). Después de agitar a TA durante 20 h, la mezcla se extrajo con DCM y NaHCO3 saturado (ac.), se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó (0,063 g). El producto 31B se desprotegió con 0,5 ml de TFA en 5 ml de DCM para dar el compuesto del título 31 (0,051 g). EM (M+H) = 524.
30 El compuesto 31C se preparó de manera análoga usando 2-aminofenol en la Etapa 1. EM (M+H) = 507.
imagen363
imagen364
Ejemplo 32
imagen365
Etapa 1 2-(3-alilfenil)acetato de terc-butilo
imagen366
10 A una solución de 19A (2,0 g, 7,38 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadieron aliltri-n-butilestaño (2,382 ml, 9,59 mmol) y Pd(Ph3P)4 (0,852 g, 0,738 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y se calentó a 90 ºC durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O. Se añadieron fluoruro potásico (10 g, 172 mmol) y 200 ml de H2O a la mezcla orgánica y la mezcla se agitó durante 1,5 h. Las capas se
15 dividieron y se filtraron los sólidos a través de CELITE, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida (sobre 120 g de gel de sílice) en Et2O al 0-10 % en hexanos para producir 1,24 g (rendimiento del 73 %) de 19B.
Etapa 2-5
20
ácido 2-(3-(3-(3-(4-clorofenil)-7-(4-fenilpiperidina-1-carbonil)quinoxalin-2-il)propil)fenil)acético
imagen367
25 De una manera similar a la que se ha descrito previamente, se acopló 19B con 3-cloro-2-(4-clorofenil)quinoxalina-6carboxilato de metilo () y se hidrolizó con LiOH. El ácido 32D resultante se acopló con 4-fenilpiperidina y se desprotegió con TFA para proporcionar 32. EM (M+H) = 604.
Ejemplo 33
30
imagen368
imagen369
Etapa 1-2
(R)-2-(4-clorofenil)-3-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)quinoxalina-6-carboxamida
5 De una manera similar a la que se ha descrito previamente, se hidrolizó 33A con LiOH y se acopló con (R)tetrahidronaftalen-1-amina para proporcionar 33C.
Etapa 3
10 ()-2-(4-clorofenil)-3-formil-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)quinoxalina-6-carboxamida
A 33C (50 mg, 0,117 mmol) en dioxano (1 ml) se le añadió dióxido de selenio (19,45 mg, 0,175 mmol) en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla se calentó a 100 ºC durante 12 h. Después de un periodo de refrigeración, se concentró el exceso de disolvente y la mezcla de reacción se purificó por TLC preparativa eluyendo con 3:1
15 Hex/EtOAc, después 2:1 Hex/EtOAc para producir 49 mg de 33D.
Etapa 4
5-{3-(4-clorofenil)-7-(((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamoil)quinoxalin-2-il)-5-hidroxipentanoato de 20 metilo
A 33D (246 mg, 0,557 mmol) y CuCN (4,99 mg, 0,056 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió bromuro de 4-etoxi-4oxobutilcinc en THF (3,34 ml, 1,670 mmol). La reacción se agitó a 22 ºC durante una noche, después de lo cual se interrumpió con agua y ácido clorhídrico 1 N (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo y con diclorometano. Los
25 extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sobre 80 g de gel de sílice) en EtOAc al 0-25-50 % en hexanos proporcionó 59 mg (rendimiento = 19 %) de 33E.
Etapa 5
30
ácido 5-(3-(4-clorofenil)-7-(((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamoil)quinoxalin-2-il)-5-hidroxipentanoico
A 33E (10,1 mg, 0,018 mmol) en THF (0,1 ml), agua (0,100 ml) y MeOH (0,100 ml) se le añadió LiOH (3,04 mg, 0,072 mmol). La reacción se agitó a 22 ºC durante 3 h. La mezcla se inactivó con agua, se acidificó con HCl 1 N a
35 pH<1 y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La mezcla se purificó por TLC preparativa en 10:1 DCM/MeOH para obtener 3,0 mg (rendimiento = 29 %) del producto deseado 2. EM (M+H) = 530.
Ejemplo 34
40
imagen370
Etapa 1 45 5-(3-(4-clorofenil)-7-((1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamoil)quinoxalin-2-il)-5-oxopentanoato (R)-metilo A 33E (50 mg, 0,090 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (76 mg, 0,179 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 22 ºC durante una noche. Después de EM indicara que la reacción se había completado, la mezcla se cargó en una placa preparativa TLC de 1 mm y eluyó dos veces con 2:1 Hex/EtOAc para
50 producir 13 mg (rendimiento del 26 %) de 34A. Etapa 2 ácido (R)-5-(3-(4-clorofenil)-7-((1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamoil)quinoxalin-2-il)-5-oxopentanoico
55 A 34A (13,0 mg, 0,023 mmol) en THF (0,3 ml), MeOH (0,300 ml) y agua (0,300 ml) se le añadió LiOH (3,92 mg, 0,094 mmol). La reacción se agitó a 22 ºC y se purificó por TLC preparativa en 10:1 DCM/MeOH para obtener
imagen371
5,0 mg (rendimiento del 41 %) del producto 34. EM (M+H) = 528. Ejemplo 35
imagen372
Etapa 1
5-(3-(4-clorofenil)-7-(((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamoil)quinoxalin-2-il)-5-fluoropentanoato de 10 metilo
A 33E (40 mg, 0,072 mmol) en dicloroetano (1 ml) se le añadió DAST (0,024 ml, 0,179 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 22 ºC durante una noche. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La
15 mezcla se purificó en una placa preparativa TLC de 1 mm en 2:1 Hex/EtOAc para producir 38 mg de 35A.
Etapa 2
ácido 5-(3-(4-clorofenil)-7-(((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamoil)quinoxalin-2-il)-5-fluoropentanoico
20 A 35A (38,7 mg, 0,069 mmol) en THF (0,3 ml), MeOH (0,300 ml) y agua (0,300 ml) se le añadió LiOH (11,60 mg, 0,276 mmol). La mezcla se agitó a 22 ºC durante 2 h. La reacción se interrumpió con agua y ácido clorhídrico y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO435. EM (M+H)
25 = 532.
Ejemplo 36
imagen373
30
Etapas 1-4
ácido (R)-4-(7-((1-(4-fluorofenil)etil)carbamoil)-3-fenilquinoxalin-2-il)butanoico
35 De una manera similar a la que se ha descrito previamente, se acopló 36A con 3-cloro-2-fenilquinoxalina-6carboxilato de metilo (6B) y se hidrolizó con LiOH. El ácido 36C resultante se acopló con (R)-1-(4fluorofenil)etanamina para proporcionar 36D que se desprotegió con TFA para proporcionar 36.
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Ejemplo 37
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5 Etapa 1
ácido 2,2-difluoro-5-(7-(metoxicarbonil)-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico
Se añadió 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (32,6 ml, 16,32 mmol) a una mezcla en agitación, enfriada a 0 ºC de ácido 2,2
10 difluoropent-4-enoico (1,110 g, 8,16 mmol) y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min, antes se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El reactivo 6B (1,4 g, 4,08 mmol) butil di-1-adamantilfosfina (0,117 g, 0,326 mmol) fosfato potásico tribásico (1,732 g, 8,16 mmol) y aducto tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) cloroformo (0,084 g, 0,082 mmol) se disolvieron en H2O (13,60 ml) y THF (27,2 ml). La solución se añadió al aducto 9-BBN y se agitó a 80 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de
15 etilo (30 ml), se lavó con ácido clorhídrico (1 M, 1x 20 ml), se secó (Na2SO4) se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 g de gel de sílice), eluyendo con EtOAc/Hexanos (del 10 % al 80 %) para dar 37A en forma de una espuma de color amarillo. EM (M+H) = 508.
20 Etapa 2
ácido (R
Se añadió cloruro de isopropilmagnesio (281 µl, 0,562 mmol) a una mezcla en agitación, enfriada a 0 ºC de (R)-1-(4
25 fluorofenil)etilamina (31,3 mg, 0,225 mmol) y 6A (45 mg, 0,112 mmol) en THF (1124 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió por NH4Cl y tratamiento. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (C-18), eluyendo con Acetonitrilo/Agua + TFA al 0,1 %, para dar 20 mg (rendimiento del 34 %) de 37 en forma de un sólido de color naranja.
30 Ejemplo 38
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De una manera similar a la que se ha descrito previamente (Etapa 3), 2-fluoropent-4-enoato de etilo (preparado a
35 partir yoduro de alilo de fluoroacetato de etilo, NaH y yoduro de alilo en HMPA y benceno, 80 ºC, 12 h como se describe en J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 15521, S-21) se hizo reaccionar secuencialmente con 9-BBN y 6B para proporcionar el éster etílico deseado, que se trató secuencialmente con LiOH para proporcionar ácido 2-fluoro-5-(3fenil-7-(((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamoil)quinoxalin-2-il)pentanoico (38, CLEM, M+H = 498).
40 Los enantiómeros del 38 se separaron por cromatografía de fluidos supercríticos (columna AD, inyectada en MeOH, MeOH al 55 % codisolvente y CO2 al 45 %) para proporcionar 38A (CLEM, M+H = 498) y 38B. EM (M+H) = 498.
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Ejemplo 39
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Etapa 1
4-(4-fluorofenil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
Una mezcla de 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (1,7 g, 8,49 mmol) 1-bromo-4-fluorobenceno (1,63 g, 9,34 mmol, 1,1 equiv.), Pd2(dba)3 (0,78 g, 0,85 mmol) 0,1 equiv.), P(tBu)3 (0,343 g, 1,70 mmol) 0,2 equiv.) y t-BuOK (0,952 g, 8,49 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno (8,0 ml) en una atmósfera de nitrógeno se calentó a 110 ºC durante 1 h en un microondas. Después de que se completara la reacción, la mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2, se secó sobre Na2SO, se filtró y se evaporó a sequedad. La mezcla de reacción en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 10-20 %/hexanos para producir 1,9 g de 39A.
Etapa 2
(R)-1-(4-fluorofenil)-3-metilpiperazina
A una solución de 39A (1,9 g, 6,45 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se le añadió TFA (3,0 ml, 38,7 mmol, 6,0 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de que se completara la reacción, se concentró el exceso de TFA para producir el producto 39B que se usó como tal sin purificación adicional.
Etapa 3
5-(7-(4-(4-fluorofenil)-2-metilpiperazina-1-carbonil)-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoato de (R)-terc-butilo
A un matraz que contenía el ácido carboxílico 6D (2,2 g, 5,41 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) se le añadieron (R)-1-(4fluorofenil)-3-metilpiperazina (1,16 g, 5,95 mmol, 1,1 equiv.), base de Hunig (3,75 ml, 21,65 mmol) 4,0 equiv.) y HATU (4,12 g, 10,82 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después de lo cual la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 10-30 %/hexanos) para producir 2,3 gde 39C (rendimiento del 69 %).
Etapa 4
ácido (R)-5-(7-(4-(4-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-carbonil)-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico
A una solución de 39C (2,3 g, 3,95 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se le añadió TFA (1,83 ml, 23,68 mmol, 6,0 equiv.), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de que se completa la reacción, se concentró el exceso de TFA para producir el producto 39 que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con MeOH al 24 %/CH2Cl2 para producir 1,9 g de producto 39 deseado. RMN 1H (DMSO, 500 MHz) δ 8,16 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, J = 8,5 Hz), 7,71-7,69 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 3H), 7,08 (t, 2H,  = 9 Hz), 7,00-6,97 (m, 2H), 3,61-3,36 (m, 3H), 3,03 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,91 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 2,72 (dt, 1H, J = 2,5 Hz, J = 11,5 Hz, J = 14,5 Hz), 2,47 (m, 2H), 2,16 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,74-1,70 (m, 2H), 1,51-1,46 (m, 2H), 1,42-1,32 (m, 3H). EM (M+H) =
527.
imagen379
imagen380
5
De una manera similar a la que se ha descrito previamente, se hidrolizó 6C con LiOH. El ácido 6D resultante se acopló con la (R)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina y se desprotegió con TFA para proporcionar 40. RMN 1H (DM-SO, 500 MHz) δ 11,97 (s, 1H), 9,17 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,28 (dd, 1H, J J =
10 8,5 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,71-7,69 (m, 2H), 7,58-7,56 (m, 2H), 7,30 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,02-6,98 (m, 2H), 5,28 (c, 1H, J = 7 Hz, J = 12 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,86-2,75 (m, 2H), 2,15 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,80-1,71 (m, 3H), 1,51-1,45 (m, 2H). EM (M+H) = 498.
Ejemplo 41
15
ácido (R)-5-(7-(2-metil-4-fenilpiperazina-1-carbonil)-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico
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20 De una manera similar a la que se ha descrito previamente, se hidrolizó 6C con LiOH. El ácido 6D resultante se acopló con (R)-3-metil-1-fenilpiperazina y se desprotegió con TFA para proporcionar 41. RMN 1H (DMSO, 500 MHz) δ 8,16 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8,5 Hz), 7,71-7,69 (m, 2H), 7,59-7,57 (m, 3H), 7,26-7,22 (m, 2H), 6,96 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,82 (t, 1H, J = 7 Hz), 3,71-3,49 (m, 3H), 3,03 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,98-2,92 (m, 1H), 2,76 (dt, 1H, J = 3,5 Hz, J = 12 Hz, J = 15,5 Hz), 2,44 (m, 2H), 2,16 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,76-1,70
25 (m, 2H), 1,51-1,45 (m, 2H), 1,43-1,30 (m, 3H). EM (M+H) = 509.
Ejemplo 42
ácido 2-(3-(2-(3-(4-clorofenil)-7-(4-fenilpiperidina-1-carbonil)quinoxalin-2-il)etil)-5-fluorofenil)acético
30
imagen382
De una manera similar a la que se ha descrito previamente para el compuesto 19, se hizo reaccionar ácido 3-bromo t-BuOH para proporcionar 2-(3-bromo-5-fluorofenil)acetato de terc-butilo 42A y se 35 acopló con viniltrifluoroborato potásico para proporcionar 42B. El compuesto de vinilo 42B resultante se acopló con 3-cloro-2-(4-clorofenil)quinoxalina-6-carboxilato de metilo (16B) y se hidrolizó con LiOH. El ácido 42D resultante se
imagen383
acopló con 4-fenilpiperidina y se desprotegió y se desprotegió con TFA para proporcionar 42 (CLEM, M+H = 608). Ejemplo 43 Preparación paralela de compuestos que portan un sustituyente 4-clorofenilo R2 del compuesto 16C
imagen384
En veinticuatro viales de 2 dram se añadieron las aminas (R ') (R) NH (0,044 mmol), seguido de una solución DCM
10 (1,0 ml) de ácido 3-(5-terc-butoxi-5-oxopentil)-2-(4-clorofenil)quinoxalina-6-carboxílico 16C (15,0 mg, 0,034 mmol) y DIEA (24 µl, 0,137 mmol). Las mezclas se agitaron a temperatura ambiente durante 5 min, después se añadió anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfánico (50 % p/p en EtOAc) (30,0 µl, 0,050 mmol), y después se taparon y se agitaron a temperatura ambiente durante una noche.
15 Después se añadió ácido trifluoroacético (50 %) en DCM (1,0 ml, 6,49 mmol) a cada uno de los viales. Después los viales se volvieron a tapar y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. Después, el disolvente se concentró al vacío de cada vial.
Después, se añadió DMSO (1,0 ml) a cada uno de los viales. Los viales se sometieron a ultrasonidos hasta que
20 todos estaban en solución, y las soluciones de DMSO pasaron a través de una placa de filtro al vacío en una placa de pozo profundo y se purificaron por cromatografía de fase inversa.
Ejemplo 44
25 Etapa 1
imagen385
A la mezcla del compuesto 6B (8,6 g, 28,8 mmol) en N-metil-2-pirrolidinona (50 ml), sal HCl H-gamma-ABU-OtBu
30 (7,04 g, 36,0 mmol) y Cs2CO3 (23,45 g, 72,0 mmol) se agitó y se calentó a 100 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se trató con acetato de etilo (200 ml) y salmuera (150 ml x 3) para dar una pasta de color pardo. La pasta se separó por cromatografía ultrarrápida (220 g de gel de sílice) que eluyó con EtOAc del 10~20 %/Hexanos para dar el compuesto 44A (10,5 g, 82%).
35 Etapa 2
imagen386
La mezcla de (10,3 g, 24,4 mmol) en THF/MeOH/H2O (50 ml, 2:2:1) y LiOH-H2O (2,05 g, 48,9 mmol) se agitó a 40 TA durante 2 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 1 N, se extrajo con CH2Cl2 (100 ml x 2). La solución orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el compuesto 44B (9,4 g, 76 %).
imagen387
Etapa 3
imagen388
5 Una mezcla de 39A (0,95 g, 3,23 mmol) en diclorometano (2 ml) y HCl 4 N en 1,4-dioxano (4,03 ml. 16,14 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El exceso de HCl y los disolventes se retiraron al vacío para dar 0,74 g del compuesto 39B·HCI (0,74 g, 99%).
Etapa 4
10
imagen389
La mezcla del compuesto 44B (2,0 g, 4,91 mmol) en diclorometano (20 ml), compuesto 39B·HCl (1,13 g, 4,91 mmol) base de Hunig (1,59 g, 12,27 mmol) y HATU (2,80 g, 7,36 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La 15 mezcla de reacción se trató con diclorometano (100 ml)/ agua (40 ml), y se purificó por cromatografía ultrarrápida (120 g gel de sílice) eluyendo con EtOAc al 20~30 %/Hexanos para dar el compuesto 44C (1,6 g, 51%).
Etapa 5
20 ácido (R)-4-((7-(4-(4-fluorofenil)-2-metilpiperazina-1-carbonil)-3-fenilquinoxalin-2-il)amino)butanoico
imagen390
Una mezcla del compuesto 44C (1,4 g, 2,40 mmol) en diclorometano (2 ml) y TFA (2,73 g, 23,99 mmol) se agitó a
imagen391
temperatura ambiente durante 2 h. El exceso de TFA y el disolvente se retiraron para dar una goma de color pardo. La goma se neutralizó con NaOH 2 N y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (40 g gel de sílice) eluyendo con EtOAc al 40~60 %/hexanos para dar el compuesto 44 (1,15 g, 86%). EM (M+H) = 528.
5 El Compuesto 44H, que se muestra a continuación, se preparó de una manera similar. RMN 1H (DMSO, 500 MHz) δ 7,84 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,74-7,72 (m, 2H), 7,61 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, J =8 Hz), 7,10-7,05 (m, 2H), 7,02-6,99 (m, 2H), 6,95-6,88 (m, 1H), 3,88-3,74 (m, 2H), 3,63-3,5 (m, 2H), 3,46 (c, 2H, J = 6,5 Hz, J = 12,5 Hz), 3,38-3,05 (m, 4H), 2,29 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,86 (t, 2H, J = 6,5 Hz).
10 Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito anteriormente en el Ejemplo
44:

Claims (23)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I):
    imagen2
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
    J1 y J2 son independientemente C(H), C(R1), C(R22), o N en donde se aplican las siguientes condiciones: 10
    (i)
    nomás deunodeJ1 y J2es N,
    (ii)
    no más de uno de J1 y J2 es C(R22); y
    (iii) solo un R1 se sustituye en el anillo ilustrado que contiene J1 y J2;
    15 R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (i)
    -C(O)-N(R6a)(R6b),
    (ii)
    -S(O)2-N(R6a)(R6b),
    (iii) -C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c), 20 (iv) -N(H)-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c),
    (v)
    -C(O)-O-C(R7a)(R7b)(R7c) y
    (vi)
    -N(H)-S(O)2-C(R7a)(R7b)(R7c); R6a y R6b son independientemente:
    25 a.H,
    b.
    alquilo C1-C6,
    c.
    alquenilo C3-C6,
    d.
    alquinilo C3-C6,
    e.
    -O-(alquilo C1-C3),
    30 f. -Q-RAH, en donde RAH es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S, y en donde RAH está sin sustituir o sustituido con 1 a 5 restos de R8 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1C3, alcoxi C1C3, fluoroalquilo C1-C3, -O-(fluoroalquilo C1-C3), hidroxilo, fenilo y -CN;
    35 Q se selecciona entre el grupo que consiste en un
    (a)
    un enlace;
    (b)
    alquileno C1-C6, en donde dicho alquileno C1-C6 está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 flúor, alquilo
    C1C3, hidroxialquilo C1-C3, o fluoroalquilo C1-C3; y 40 (c)
    imagen3
    en donde tes 1, 2, 3 o 4; 45
    g. -Q-RHC en donde RHC es
    (i) heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado entre el grupo que
    consiste en N, O S S(O) y S(O)2, en donde dicho heterociclilo de RHC está condensado opcionalmente 50 con un anillo de benceno o de piridilo; o
    (ii) cicloalquilo C3-C7, en donde dicho cicloalquilo de RHC está condensado opcionalmente con un anillo de benceno o de piridilo;
    imagen4
    y en donde RHC está sin sustituir o sustituido con 1 a 5 restos de R12 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1C3, alcoxi C1C3, fluoroalquilo C1-C3, -O-(fluoroalquilo C1-C3), hidroxilo, -CN y -S(O)2-(alquilo C1-C3), o en donde cuando dos restos R12 están sustituidos geminalmente en el mismo átomo de carbono, los dos restos R12 sustituidos geminalmente, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman -C(O)-;
    h. o R6a y R6b junto con el átomo de N al que están unidos forman R6H, en donde R6H se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
    (i)
    un heterociclilo de 4 a 9 miembros, que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional, en donde dicho heterociclilo de R6H está condensado opcionalmente con fenilo, cicloalquilo C3-C6 o un heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de N;
    (ii)
    un heterociclenilo de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional, en donde dicho heterociclenilo de R6H está condensa opcionalmente con fenilo; y
    (iii) un anillo aza o diazabicicloheterocicloalquilo de 6 a 8 miembros;
    R6H
    R9 R9
    en donde está sin sustituir o sustituido con 1 a 5 restos , en donde cada resto es independientemente alquilo C1-C6, alcoxi C1C6, fluoroalquilo C1-C3, flúor, hidroxilo, -CN, -(alquileno C1-C3)(alcoxi C1-C3), o R9 es -Z-RCY en donde Z es
    (i)
    un enlace,
    (ii)
    -C(O)-,
    (iii) -C(=N-OH)-,
    (iv)
    -S(O)2-,
    (v)
    alquileno C1-C3, en donde dicho alquileno C1-C3 de Z está opcionalmente sustituido con 1 a 2 flúor
    o alquilo C1-C3;
    (vi)
    -O-;
    (vii) -O-(alquileno C1-C3)-; o
    (viii) -C(O)-O-CH2-
    RCY se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (i)
    fenilo
    (ii)
    heteroarilo mono o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; o
    (iii) heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de N o 1 átomo de O, en donde dicho heterociclilo de RCY está condensado opcionalmente con fenilo;
    en donde RCY está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 restos R10; cada resto R10 es independientemente alquilo C1-C3, halo, hidroxilo, alcoxi C1C3, fluoroalquilo C1-C3, -(alquileno C1-C3)-(alcoxi C1-C3), -S(O)2(alquilo C1-C3), -C(O)-(alquilo C1-C3), -CN piridilo o ciclopropilo o, en donde cuando dos restos R10 están sustituidos geminalmente en el átomo de carbono común, junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos, forman -C(O)-;
    o, opcionalmente, en donde dos restos R9 están sustituidos geminalmente en un carbono de anillo común de R6H, los dos restos R9, junto con el carbono del anillo en el que están sustituidos, forman RYC, en donde RYC es
    (i)
    un cicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde dicho cicloalquilo de RYC está condensado opcionalmente con fenilo o piridilo; o
    (ii)
    un heterociclilo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de N o 1 átomo de O, en donde dicho heterociclilo de RYC está condensado opcionalmente con fenilo;
    en donde RYC está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 restos R11; cada resto R11 es independientemente alquilo C1-C3, halo, hidroxilo, alcoxi C1C3, -(alquileno C1-C3)-(alcoxi C1-C3), -S(O)2-(alquilo C1-C3), -C(O)-(alquilo C1-C3), fenilo o piridilo, o, en donde cuando dos restos R11 están sustituidos geminalmente en el átomo de carbono común, junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos, forman -C(O)-; R7a y R7b son independientemente
    a) H, b) alquilo C1-C6, c) R7a y R7b junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos, forman Rpc en donde Rpc es
    (i) cicloalquilo C3-C7, o
    Rpc
    (ii) fenilo, en donde dicho fenilo de está sin sustituir o sustituido con 1 a 5 restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, trifluorometilo y trifluorometoxi;
    imagen5
    R7c
    es
    5 a) H, o b) está ausente, cuando R7a y R7b junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman fenilo;
    R22 es halo, alquilo C1C3 o fluoroalquilo C1-C3;
    10 bes0o1; X es un enlace, -O-, -S-, S(O)-,-S(O)2-o N(H); Y se selecciona entre el grupo que consiste en
    (i) un enlace, (ii) 15
    imagen6
    (iii)
    imagen7
    (iv) -O-, (v) -S-, (vi) -S(O)-y (vii) -S(O)2-; en donde
    25 aes0,1,2,o3;
    r es 0, 1,o 2;
    s es 0, 1, o2;
    cada vez que aparece R4 es independientemente halo, alquilo C1C6 o fluoroalquilo C1-C6;
    30 Ra, Rb, Rc y Rd son independientemente H, flúor, hidroxilo, alquilo C1C6, fluoroalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (i) fenilo;
    (ii) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo que 35 consiste en N, O y S;
    (iii) heterociclenilo de 5 a 6 miembros, que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S; y
    (iv) heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S;
    40 en donde R2 está sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R5 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, fluoroalquilo C1-C3, alquilo C1C3, alcoxi C1C3, -CN, -OCF3, -C(O)-(alquilo C1-C3) y -S(O)2(alquilo C1-C3); R3 es -C(O)OH,
    imagen8
    o -N(H)-SO2-Re, en donde Re es alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1C6 y fenilo; n es 1, 2,3, 4, o5; y
    5 qes0,1,o2.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (i)
    -C(O)-N(R6a)(R6b),
    (ii)
    -S(O)2-N(R6a)(R6b),
    (iii) -C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c),
    (iv)
    -N(H)-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c),
    (v)
    -C(O)-O-C(R7a)(R7b)(R7c) y
    15 (vi) -N(H)-S(O)2-C(R7a)(R7b)(R7c); R6a y R6b son independientemente:
    a.
    H,
    b.
    alquilo C1-C6,
    c.
    alquenilo C3-C6,
    d.
    alquinilo C3-C6,
    e.
    -O-(alquilo C1-C3),
    f.
    -Q-RAH, en donde RAH es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S,
    25 y en donde RAH está sin sustituir o sustituido con 1 a 5 restos de R8 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1C3, alcoxi C1C3, fluoroalquilo C1-C3, -O-(fluoroalquilo C1-C3), hidroxilo, fenilo y -CN; Q se selecciona entre el grupo que consiste en un
    (a)
    un enlace;
    (b)
    alquileno C1-C6, en donde dicho alquileno C1-C6 está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 flúor, alquilo C1C3, hidroxialquilo C1-C3 o fluoroalquilo C1-C3; y
    (c)
    imagen9
    35
    en donde tes 1, 2, 3 o 4;
    g. -Q-RHC, en donde RHC es
    (i) heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N y O, en donde dicho heterociclilo de RHC está condensado opcionalmente con un anillo de benceno; o
    (ii) cicloalquilo C5-C7, en donde dicho cicloalquilo de RHC está condensado opcionalmente con un anillo de 45 benceno;
    y en donde RHC está sin sustituir o sustituido con 1 a 5 restos de R12 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1C3, alcoxi C1C3, fluoroalquilo C1-C3, -O-(fluoroalquilo C1-C3), hidroxilo y -CN, o en donde cuando dos restos R12 están sustituidos geminalmente en el mismo átomo de carbono, los dos restos R12 sustituidos geminalmente, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman -C(O)-;
    h. o R6a y R6b junto con el átomo de N al que están unidos forman R6H, en donde R6H se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
    imagen10
    (i)
    un heterociclilo de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional, en donde dicho heterociclilo de R6H está condensado opcionalmente con fenilo; y
    (ii)
    un heterociclenilo de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional, en donde dicho heterociclenilo de R6H está condensado opcionalmente con fenilo;
    R6H
    R9 R9
    en donde está sin sustituir o sustituido con 1 a 5 restos , en donde cada resto es independientemente alquilo C1-C6, alcoxi C1C6, flúor, hidroxilo, -CN, -(alquileno C1-C3)-(alcoxi C1-C3), o R9 es -Z-RCY en donde
    Z es
    (i)
    un enlace,
    (ii)
    -C(O)-,
    (iii) -C(=N-OH)-,
    (iv)
    -S(O)2-, o
    (v)
    alquileno C1-C3, en donde dicho alquileno C1-C3 de Z está opcionalmente sustituido con 1 a 2 flúor
    o alquilo C1-C3;
    RCY se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (i)
    fenilo
    (ii)
    heteroarilo mono o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; o
    (iii) heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de N o 1 átomo de O, en donde dicho heterociclilo de RCY está condensado opcionalmente con fenilo;
    en donde RCY está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 restos R10; cada resto R10 es independientemente alquilo C1-C3, halo, hidroxilo, alcoxi C1C3, -(alquileno C1-C3)-(alcoxi C1-C3), -S(O)2-(alquilo C1-C3), -C(O)(alquilo C1-C3), -CN o piridilo, o, en donde cuando dos restos R10 están sustituidos geminalmente en un átomo de carbono común, junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos, forman -C(O)-;
    o, opcionalmente, en donde dos restos R9 están sustituidos geminalmente en un carbono de anillo común de R6H, los dos restos R9, junto con el carbono del anillo en el que están sustituidos, forman RYC, en donde RYC es
    (i)
    un cicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde dicho cicloalquilo de RYC está condensado opcionalmente con fenilo; o
    (ii)
    un heterociclilo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de N o 1 átomo de O, en donde dicho heterociclilo de RYC está condensado opcionalmente con fenilo;
    en donde RYC está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 restos R11; cada resto R11 es independientemente alquilo C1-C3, halo, hidroxilo, alcoxi C1C3, -(alquileno C1-C3)-(alcoxi C1-C3), -S(O)2-(alquilo C1-C3), -C(O)-(alquilo C1-C3), fenilo o piridilo, o, en donde cuando dos restos R11 están sustituidos geminalmente en un átomo de carbono común, junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos, forman -C(O)-;
    R7a y R7b son independientemente
    a) H, b) alquilo C1-C6, c) R7a y R7b junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman RPC, en donde Rpc es
    (i)
    cicloalquilo C3-C7, o
    (ii)
    fenilo, en donde dicho fenilo de Rpc está sin sustituir o sustituido con 1 a 5 restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, trifluorometilo y trifluorometoxi;
    R7c
    es
    a) H, o b) está ausente, cuando R7a y R7b junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman fenilo; y
    X es un enlace, -O-, -S-, -S(O)-, o -S(O)2-; J1, J2, Y, Ra, Rb, Rc Rd, R2, R3, R22, b, n y q son como se especifican en la reivindicación 1.
  3. 3.
    El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 está sustituido en la posición 6 o 7 del anillo bicíclico ilustrado de Fórmula (I).
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto tiene la fórmula (IA)
    imagen11
    imagen12
    5 en donde J1 y J2 son independientemente C(H) o C(R22), o N en donde se aplican las siguientes condiciones:
    (i)
    nomás deunodeJ1 y J2es N, y
    (ii)
    no más de uno de J1 y J2 es C(R22).
    10 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (i) -C(O)-N(R6a)(R6b), y
    (ii)
    -S(O)2-N(R6a)(R6b). 15
  5. 6. El compuesto de la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
    (i) R6a es H y
    R6b es -Q-RAH o -Q-RHC; o 20 (ii) R6a y R6b junto con el átomo de N al que están unidos forman R6H .
  6. 7. El compuesto de las reivindicaciones 5 o 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es C(O)-N(R6a)(R6b).
    25 8. El compuesto de la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6a es H y R6b es -Q-RAH o -Q-RHC .
  7. 9. El compuesto de la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6a y R6b junto 30 con el átomo de N al que están unidos forman R6H .
  8. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y se selecciona entre el grupo que consiste en:
    35 (i) un enlace, (ii)
    imagen13
    (iii)
    (iv)
    imagen14
    y (v)
    imagen15
  9. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el grupo
    imagen16
    se selecciona entre el grupo que consiste en:
    imagen17
    y
    imagen18
  10. 12. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto de la Fórmula (I) tiene la Fórmula (IB)
    imagen19
    en donde J1 es C(H) o N; R1 es -C(O)-N(R6a)(R6b); I) R6a es H y R6b es:
    imagen20
    a) -Q-RAH, en donde RAH es fenilo o piridilo, y en donde RAH está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 restos de R8 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1C3, alcoxi C1C3, trifluorometilo, trifluorometoxi y -CN; Q se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (i)
    un enlace;
    (ii)
    imagen21
    10 en donde Re y Rf son independientemente H, alquilo C1C3, o trifluorometilo;
    (iii) alquileno C2-C4, en donde dicho alquileno C2-C6 está sin sustituir;
    b) -Q-RHC, en donde RHC es
    15 (i) heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N y O; o
    (ii) cicloalquilo C5-C7, en donde dicho cicloalquilo C5-C7 está condensado opcionalmente con un anillo de benceno;
    20 y en donde RHC está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 restos R12 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, halo e hidroxilo, o en donde cuando dos restos R12 están sustituidos geminalmente en el mismo átomo de carbono, los dos restos R12 sustituidos geminalmente, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman -C(O)-;
    25 II) o R6a y R6b junto con el átomo de N al que están unidos forman R6H, en donde R6H se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
    a) un heterociclilo de 4 a 6 miembros, que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional, en donde dicho heterociclilo de 4 a 6 miembros está condensado opcionalmente con fenilo; y 30 b) un heterociclenilo de 5 a 6 miembros, que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional, en donde dicho heterociclilo de 4 a 6 miembros está condensado opcionalmente con fenilo;
    R6H
    R9 R9
    en donde está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 restos , en donde cada resto es independientemente alquilo C1-C3, F, Cl, -CN o R9 es -Z-RCY, en donde
    35 Z es un enlace o -CH2-; RCY se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (i) fenilo; 40 (ii) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de N; o
    (iii) un heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene 2 átomos de N, en donde dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros de RCY está condensado con fenilo;
    en donde RCY está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 restos R10; cada resto R10 es independientemente
    45 alquilo C1-C3, halo, alcoxi C1-C3, -(alquileno C1-C3)-(alcoxi C1-C3) o -CN, o, en donde dos restos R10 están sustituidos geminalmente con un átomo de carbono común, junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos, forman -C(O)-;
    o, opcionalmente, en donde dos restos R9 están sustituidos geminalmente en un carbono de anillo común de 50 R6H, los dos restos R9, junto con el carbono del anillo en el que están sustituidos, forman RYC, en donde RYC es
    (i) un cicloalquilo de 5 a 6 miembros, en donde dicho cicloalquilo de 5 a 6 miembros está condensado con fenilo; o
    55 (ii) heterociclilo de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de N o 1 átomo de O, en donde dicho heterociclilo de 4 a 6 miembros está condensado opcionalmente con fenilo;
    en donde RYC está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 restos R11; cada resto R11 es independientemente alquilo C1-C3, -C(O)-(alquilo C1-C3) o fenilo, o, en donde dos restos R11 están sustituidos geminalmente con un 60 átomo de carbono común, junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos, forman -C(O)-;
    imagen22
    Y se selecciona entre el grupo que consiste en
    (i) un enlace, (ii)
    imagen23
    y (iii)
    imagen24
    Rc es H o metilo;
    Rd es H;
    R2 es fenilo, piridilo o tienilo; 15 en donde R2 está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 grupos R5 seleccionados independientemente entre el grupo
    que consiste en flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi C1C3, -CN y -OCF3; y
    q es 0, 1,o 2.
  11. 13. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto 20 de la Fórmula (I) tiene la Fórmula (IC)
    imagen25
    en donde 25 R1 es -C(O)-N(R6a)(R6b);
    I) R6a es H y R6b es:
    30 a) -Q-RAH, en donde RAH es fenilo, y en donde RAH está sin sustituir o sustituido con un resto R8 seleccionado entre el grupo que consiste en halo y -CN; Q se selecciona entre el grupo que consiste en:
    35 (i) un enlace;
    (ii)
    imagen26
    en donde Re es H, y Rf es H o metilo;
    imagen27
    b) -Q-RHC, en donde RHC es cicloalquilo C5-C6, en donde dicho cicloalquilo C5-C6 está condensado con un anillo de benceno; y en donde RHC está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 restos R12 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y -CN;
    II) o R6a y R6b junto con el átomo de N al que están unidos forman R6H, en donde R6H es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo; en donde R6H está sustituido con -Z-RCY, en donde
    Z es un enlace; y RCY es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con 1 a 2 restos R10 seleccionados entre el grupo que consiste en halo y -CN; R6H está opcionalmente sustituido con 1 a 2 restos R9, en donde cada resto R9 es independientemente alquilo C1-C3, halo o -CN, y
    R2 está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 grupos R5 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, alquilo C1C3, trifluorometilo, alcoxi C1-C3, -CN y -OCF3.
  12. 14. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    (14)
    ácido 5-(3-fenil-7-{[4-(trifluorometil)bencil]carbamoil}pirido[2,3-b]pirazin-2-il)pentanoico; (14D) ácido 5-{7-[(4-clorobencil)carbamoil]-3-fenilpirido[2,3-b]pirazin-2-il}pentanoico; (14G) ácido 5-{3-fenil-7-[(4-fenilpiperazin-1-il)carbonil]pirido[2,3-b]pirazin-2-il}pentanoico; (15A) ácido 5-(3-fenil-7-{[(1R)-1-feniletil]carbamoil}quinoxalin-2-il)pentanoico; (15B) ácido 5-(3-fenil-7-{[(1S)-1-feniletil]carbamoil}quinoxalin-2-il)pentanoico; (15C) ácido 5-(3-fenil-7-{[4-(trifluorometil)bencil]carbamoil}quinoxalin-2-il)pentanoico; (15D) ácido 5-(7-{[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]carbamoil}-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico; (15E) ácido 5-(7-{[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]carbamoil}-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico; (15K) ácido 5-{7-[(3-bencilpiperazin-1-il)carbonil]-3-fenilquinoxalin-2-il}pentanoico; (15N) ácido 5-(7-{[3-(4-metoxifenil)pirrolidin-1-il]carbonil}-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico; (15P) ácido 5-(7-{[3-(3-clorofenil)pirrolidin-1-il]carbonil}-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico; (15Q) ácido 5-(3-fenil-7-{[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etil]carbamoil}quinoxalin-2-il)pentanoico; (15R) ácido 5-{7-[(3-bencilpirrolidin-1-il)carbonil]-3-fenilquinoxalin-2-il}pentanoico; (15S) ácido 5-(7-{[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il]carbonil}-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico; (15T) ácido 5-{7-[(4-clorobencil)carbamoil]-3-fenilquinoxalin-2-il}pentanoico; (15X) ácido 5-{7-[(1-metil-1-feniletil)carbamoil]-3-fenilquinoxalin-2-il}pentanoico; (15Z) ácido 5-[7-(bencilcarbamoil)-3-fenilquinoxalin-2-il]pentanoico; (15AB) ácido 5-{7-[(2-fluorobencil)carbamoil]-3-fenilquinoxalin-2-il}pentanoico; (15AC) ácido 5-{7-[(3-fluorobencil)carbamoil]-3-fenilquinoxalin-2-il}pentanoico; (15AD) ácido 5-{7-[(4-fluorobencil)carbamoil]-3-fenilquinoxalin-2-il}pentanoico; (15AF) ácido 5-{3-fenil-7-[(piridin-2-ilmetil)carbamoil]quinoxalin-2-il}pentanoico; (15Ai) ácido 5-{3-fenil-7-[(4-fenilpiperidin-1-il)carbonil]quinoxalin-2-il}pentanoico; (15AJ) ácido 5-{3-fenil-7-[(2-fenilpiperidin-1-il)carbonil]quinoxalin-2-il}pentanoico; (15AK) ácido 5-{3-fenil-7-[(3-fenilpirrolidin-1-il)carbonil]quinoxalin-2-il}pentanoico; (15AL) ácido 5-{3-fenil-7-[(2-fenilpirrolidin-1-il)carbonil]quinoxalin-2-il}pentanoico; (15AN) ácido 5-{3-fenil-7-[(4-fenilpiperazin-1-il)carbonil]quinoxalin-2-il}pentanoico; (15AO) ácido 5-{7-[bencil(metil)carbamoil]-3-fenilquinoxalin-2-il}pentanoico; (15AP) ácido 5-[7-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)-3-fenilquinoxalin-2-il]pentanoico; (15AR) ácido 5-[3-fenil-7-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilcarbamoil)quinoxalin-2-il]pentanoico; (15AU) ácido 5-(7-{[1-(4-metoxifenil)etil]carbamoil}-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico; (15AV) ácido 5-(3-fenil-7-{[4-(trifluorometoxi)bencil]carbamoil}quinoxalin-2-il)pentanoico; (15AW) ácido 5-{7-[(4-metilbencil)carbamoil]-3-fenilquinoxalin-2-il}pentanoico; (15AX) ácido 5-(7-{[(1R)-1-(4-clorofenil)etil]carbamoil}-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico; (15AY) ácido 5-(7-{[(1R)-1-(4-metilfenil)etil]carbamoil}-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico; (15AZ) ácido 5-{7-[(4-etilbencil)carbamoil]-3-fenilquinoxalin-2-il}pentanoico; (15BA) ácido 5-{7-[(4-metoxibencil)carbamoil]-3-fenilquinoxalin-2-il}pentanoico; (15BB) ácido 5-{7-[(4-cianobencil)carbamoil]-3-fenilquinoxalin-2-il}pentanoico; (15BC) ácido 5-(7-{[(1S)-1-(4-metilfenil)etil]carbamoil}-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico; (15BD) ácido 5-[3-fenil-7-({1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}carbamoil)quinoxalin-2-il]pentanoico; (15BF) ácido 5-[3-fenil-7-(piperidin-1-ilcarbonil)quinoxalin-2-il]pentanoico; (15BH) ácido 5-(7-{[1-(2-fluorofenil)etil]carbamoil}-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico; (15BK) ácido 5-[7-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamoil)-3-fenilquinoxalin-2-il]pentanoico; (15BM) ácido 5-(7-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]carbamoil}-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico; (15BN) ácido 5-(7-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]carbamoil}-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico; (15BQ) ácido 5-(7-{[4-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico; (15BR) ácido 5-(7-{[4-(5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico;
    (15BS) ácido 5-{3-fenil-7-[(4-pirazin-2-ilpiperidin-1-il)carbonil]quinoxalin-2-il}pentanoico; (15BT) ácido 5-(7-{[(4-cloropiridin-2-il)metil]carbamoil}-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico; (15BU) ácido 5-(7-{[(6-cloropiridin-2-il)metil]carbamoil}-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico;
    (16)
    ácido 3-(4-clorofenil)-7-[[[(4-clorofenil)metil]amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (16F) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[[[(3-clorofenil)metil]amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (16H) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[(3-fenil-1-pirrolidinil)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (16i) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[[(2,2,2-trifluoro-1(S)-feniletil)amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (16J) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[(4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (16K) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[[[(4-cianofenil)metil]amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (16L) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[(3(R)-fenil-1-pirrolidinil)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (16N) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[(3(R)-fenil-1-piperidinil)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (16P) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[[[[4-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (16R) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[[[(4-fluorofenil)metil]amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (16S) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[[[1(R)-(4-fluorofenil)etil]amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (16T) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[[[1(S)-(4-fluorofenil)etil]amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (16U) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[[[[4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (16V) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[[[1(R)-(4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetil]amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (16Y) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[[[2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etil]amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (16AB) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[[[[3-(trifluorometil)fenil]metil]amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (16AC) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[[[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]-amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (16AE) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[[[1(S)-(4-clorofenil)etil]amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (16AG) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[(4-fenil-1-piperazinil)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (16AH) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[[(2,2,2-trifluoro-1(R)-feniletil)amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (16AK) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[(4-ciano-4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (16AQ) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[[[(4-metilfenil)metil]amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico;
    (17)
    ácido 3-(4-clorofenil)-beta-metil-7-[(4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (17D) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[[[1(S)-(4-clorofenil)etil]amino]carbonil]-beta-metil-2-quinoxalinapentanoico; (17M) ácido 3-(4-clorofenil)-beta-metil-7-[[[2,2,2-trifluoro-1(S)-feniletil]amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (17S) ácido beta-metil-3-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[[(2,2,2-trifluoro-1(S)-feniletil)amino]carbonil]-2quinoxalinapentanoico;
    (18)
    ácido alfa-metil-7-[(4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-2-quinoxalinapentanoico;
    (19)
    ácido 3-[2-[3-(4-clorofenil)-7-[(4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-2-quinoxalinil]etil]bencenoacético (19G) ácido 3-[2-[3-(4-clorofenil)-7-[[[1(R)-(4-fluorofenil)etil]amino]carbonil]-2-quinoxalinil]etil]bencenoacético;
    (20)
    ácido 2-[2-[3-fenil-7-[(4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-2-quinoxalinil]etil]ciclopropanocarboxílico; (24i) ácido 6-fluoro-3-fenil-7-[(3(S)-fenil-1-pirrolidinil)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (26E) ácido 3-(3-fluorofenil)-7-[(3-fenil-1-pirrolidinil)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (26J) ácido 3-(3-clorofenil)-7-[(4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (26K) ácido 7-[(4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-3-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-2-quinoxalinapentanoico; (26L) ácido 3-(2-clorofenil)-7-[(4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (26N) ácido 7-[(4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-quinoxalinapentanoico; (26O) ácido 3-(4-metoxifenil)-7-[(4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (26P) ácido 3-(4-cianofenil)-7-[(4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; (26S) ácido 7-[(4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-3-(3-tienil)-2-quinoxalinapentanoico; (26Y) ácido 3-(2,4-diclorofenil)-7-[(4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico;
    (39)
    ácido (R)-5-(7-(4-(4-fluorofenil)-2-metilpiperazina-1-carbonil)-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico;
    (40)
    ácido (R)-5-(7-((6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamoil)-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico;
    (41)
    ácido (R)-5-(7-(2-metil-4-fenilpiperazina-1-carbonil)-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico; (44H) ácido 4-((7-(4-(4-fluorofenil)piperazina-1-carbonil)-3-fenilquinoxalin-2-il)amino)butanoico; (44i) ácido (R)-4-((3-fenil-7-((1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamoil)quinoxalin-2-il)amino)butanoico;
    imagen28
    (100) ácido 7-[[[(4-clorofenil)metil]amino]carbonil]-3-(4-fluorofenil)-2-quinoxalinapentanoico;
    (102) ácido 3-(4-fluorofenil)-7-[[(2,2,2-trifluoro-1(S)-feniletil)amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico;
    (103) ácido 7-[[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]carbonil]-3-(4-fluorofenil)-2-quinoxalinapentanoico;
    (104) ácido 7-[[[(4-cianofenil)metil]amino]carbonil]-3-(4-fluorofenil)-2-quinoxalinapentanoico;
    (105) ácido 3-(4-fluorofenil)-7-[(4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico;
    (106) ácido 3-(4-fluorofenil)-7-[(3-fenil-1-pirrolidinil)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico;
    (107) ácido 3-(4-fluorofenil)-7-[[[[4-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico;
    (109) ácido 3-(4-fluorofenil)-7-[[[(4-fluorofenil)metil]amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico;
    (110) ácido 3-(4-fluorofenil)-7-[[[1(R)-(4-fluorofenil)etil]amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico;
    (111) ácido 3-(4-fluorofenil)-7-[[[1(S)-(4-fluorofenil)etil]amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico;
    (112) ácido 3-(4-fluorofenil)-7-[[[[4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico;
    (113) ácido 7-[[4-[2,3-dihidro-3-(2-metoxietil)-2-oxo-1H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidinil]carbonil]-3-fenil-2quinoxalinapentanoico;
    (117) ácido 7-[[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzoimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonil]-3-fenil-2-quinoxalinapentanoico;
    (119) ácido 7-[(1,2-dihidro-1-metil-2-oxoespiro[3H-indolo-3,4’-piperidin]-1’-il)carbonil]-3-fenil-2quinoxalinapentanoico;
    (120) ácido 3-fenil-7-(espiro[benzofuran-3(2H),4’-piperidin]-1’-ilcarbonil)-2-quinoxalinapentanoico;
    imagen29
    (121) ácido 7-[(2,3-dihidroespiro[1H-indene-1,4’-piperidin]-1’-il)carbonil]-3-fenil-2-quinoxalinapentanoico;
    (122) ácido 7-[(1,2-dihidro-1-metilespiro[3H-indolo-3,4’-piperidin]-1’-il)carbonil]-3-fenil-2-quinoxalinapentanoico;
    (123) ácido 7-[(1-acetil-1,2-dihidroespiro[3H-indolo-3,4’-piperidin]-1’-il)carbonil]-3-fenil-2-quinoxalinapentanoico;
    (124) ácido 7-[(4-ciano-4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-3-fenil-2-quinoxalinapentanoico; 5 (125) ácido 7-[(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il)carbonil]-3-fenil-2-quinoxalinapentanoico;
    (126) ácido 3-(4-fluorofenil)-7-[(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico;
    (127) ácido 5-(3-(4-fluorofenil)-7-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina-1-carbonil)quinoxalin-2-il)pentanoico;
    (128) ácido 7-[(4-ciano-4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-3-(4-fluorofenil)-2-quinoxalinapentanoico;
    (129) ácido 3-(4-fluorofenil)-7-[[(fenilmetil)amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico; 10 (130) ácido 7-[[[1(R)-(4-clorofenil)etil]amino]carbonil]-3-(4-fluorofenil)-2-quinoxalinapentanoico;
    (131) ácido 7-[[[1(S)-(4-clorofenil)etil]amino]carbonil]-3-(4-fluorofenil)-2-quinoxalinapentanoico;
    (132) ácido 3-(4-fluorofenil)-7-[[(1(R)-feniletil)amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico;
    (135) ácido 7-[[4-(4-clorofenil)-1-piperidinil]carbonil]-3-(4-fluorofenil)-2-quinoxalinapentanoico;
    (136) ácido 7-[[4-(4-clorofenil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]carbonil]-3-(4-fluorofenil)-2-quinoxalinapentanoico; 15 (142) ácido 3-fenil-7-[(3(S)-fenil-1-piperidinil)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico;
    (143) ácido 3-fenil-7-[(3(R)-fenil-1-piperidinil)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico;
    (145) ácido 5-(7-(4-(1H-imidazol-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico;
    (147) ácido 7-[[[1(R)-(2-piridinil)etil]amino]carbonil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-2-quinoxalinapentanoico;
    (148) ácido 7-[(4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-2-quinoxalinapentanoico; 20 (162) ácido 3-(4-clorofenil)-alfa-metil-7-[(4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico;
    (163) ácido 3-(4-clorofenil)-alfa-metil-7-[[(2,2,2-trifluoro-1(S)-feniletil)amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico;
    (164) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[[[(4-cianofenil)metil]amino]carbonil]-alfa-metil-2-quinoxalinapentanoico;
    (166) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[[[1(R)-(4-fluorofenil)etil]amino]carbonil]-alfa-metil-2-quinoxalinapentanoico;
    (167) ácido 3-(4-clorofenil)-7-[[[1(S)-(4-fluorofenil)etil]amino]carbonil]-alfa-metil-2-quinoxalinapentanoico; 25 (172) ácido 3-fenil-7-[(3-fenil-1-azetidinil)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico;
    (174) ácido 7-[[3-(4-cianofenil)-1-azetidinil]carbonil]-3-fenil-2-quinoxalinapentanoico;
    (217) ácido 3-(4-fluorofenil)-7-[[(1,2,3,4-tetrahidro-1(R)-naftalenil)amino]carbonil]-2-quinoxalinapentanoico;
    (231) ácido 3-(4-fluorofenil)-7-[(4-fenil-1-piperazinil)carbonil]-2-quinoxalinapentanoico;
    (251) ácido 7-[[3-(3-fluorofenil)-1-azetidinil]carbonil]-3-fenil-2-quinoxalinapentanoico; 30 (254) ácido 7-[[(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1(R)-naftalenil)amino]carbonil]-3-fenil-2-quinoxalinapentanoico;
    (256) ácido (R)-5-(3-fenil-7-((1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamoil)quinoxalin-2-il)pentanoico;
    (375) ácido (S)-5-(3-(4-clorofenil)-7-((1-(3,4-difluorofenil)etil)carbamoil)quinoxalin-2-il)pentanoico;
    (412) ácido (R)-5-(3-(4-clorofenil)-7-((1-(3,5-difluorofenil)etil)carbamoil)quinoxalin-2-il)pentanoico;
    (426) ácido 5-(3-(4-clorofenil)-7-(3-(4-clorofenil)azetidina-1-carbonil)quinoxalin-2-il)pentanoico;
    35 (457) ácido 5-(7-(((R)-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamoil)-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2-il)-2metilpentanoico;
    (491) ácido (R)-5-(7-(croman-4-ilcarbamoil)-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2-il)pentanoico;
    (507) ácido (S)-5-(3-(4-clorofenil)-7-(croman-4-ilcarbamoil)quinoxalin-2-il)pentanoico;
    (512) ácido (R)-5-(7-(croman-4-ilcarbamoil)-3-fenilquinoxalin-2-il)pentanoico;
    40 (585) ácido 5-(3-(4-clorofenil)-7-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[isoquinolina-1,4’-piperidin]-1’-ilcarbonil)quinoxalin-2il)pentanoico; y
    (628) ácido 5-(3-(4-clorofenil)-7-(4-(2,6-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil)quinoxalin-2-il)pentanoico.
  13. 15. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto 45 de la Fórmula (I) tiene la Fórmula (IC)
    imagen30
    en donde
    50 R1 es -C(O)-N(R6a)(R6b); R6a y R6b junto con el átomo de N al que están unidos forman R6H, en donde R6H es piperazinilo; en donde R6H está sustituido con -Z-RCY en donde Z es un enlace y RCY es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con 1 a 2 restos R10 seleccionados entre el grupo que consiste en
    55 halo y -CN; R6H está opcionalmente sustituido con 1 a 2 restos R9 en donde cada resto R9 es independientemente alquilo C1-C3, halo o -CN, R2 es fenilo sin sustituir.
    imagen31
  14. 16.
    El compuesto de la reivindicación 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    ácido (R)-4-((7-(4-(4-fluorofenil)-2-metilpiperazina-1-carbonil)-3-fenilquinoxalin-2-il)amino)butanoico; ácido (R)-4-((7-((1-(4-fluorofenil)etil)carbamoil)-3-fenilquinoxalin-2-il)amino)butanoico; ácido (R)-4-((7-((6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamoil)-3-fenilquinoxalin-2-il)amino)butanoico; ácido 4-((3-fenil-7-(4-fenilpiperazina-1-carbonil)quinoxalin-2-il)amino)butanoico; ácido (R)-4-((7-((1-(4-cianofenil)etil)carbamoil)-3-fenilquinoxalin-2-il)amino)butanoico; ácido 4-((7-(4-(4-fluorofenil)piperazina-1-carbonil)-3-fenilquinoxalin-2-il)amino)butanoico; ácido (R)-4-((3-fenil-7-((1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamoil)quinoxalin-2-il)amino)butanoico; ácido 4-((7-(4-(4-fluorofenil)piperidina-1-carbonil)-3-fenilquinoxalin-2-il)amino)butanoico; ácido 4-((7-(4-(4-clorofenil)piperidina-1-carbonil)-3-fenilquinoxalin-2-il)amino)butanoico; ácido 4-((7-(4-(4-clorofenil)piperazina-1-carbonil)-3-fenilquinoxalin-2-il)amino)butanoico; ácido (R)-4-((3-fenil-7-(3-fenilpirrolidina-1-carbonil)quinoxalin-2-il)amino)butanoico; y ácido (R)-4-((7-(2-metil-4-fenilpiperazina-1-carbonil)-3-fenilquinoxalin-2-il)amino)butanoico.
  15. 17.
    El compuesto de la reivindicación 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es ácido (R)-4-((7-((6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamoil)-3-fenilquinoxalin-2-il)amino)butanoico.
  16. 18.
    El compuesto de la reivindicación 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es ácido 4-((3-fenil-7-(4-fenilpiperazina-1-carbonil)quinoxalin-2-il)amino)butanoico.
  17. 19.
    El compuesto de la reivindicación 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es ácido (R)-4-((7-((1-(4-cianofenil)etil)carbamoil)-3-fenilquinoxalin-2-il)amino)butanoico.
  18. 20.
    El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es ácido 4-((7-(4-(4-fluorofenil)piperazina-1-carbonil)-3-fenilquinoxalin-2-il)amino)butanoico.
  19. 21.
    El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es ácido (R)-4-((3-fenil-7-((1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamoil)quinoxalin-2-il)amino)butanoico.
  20. 22.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  21. 23.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano mediante terapia.
  22. 24.
    Un compuesto para uso de la reivindicación 23 en donde la terapia es el tratamiento de asma, congestión, rinitis alérgica o EPOC.
  23. 25.
    Una combinación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente terapéutico adicional.
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