TW200826934A - Chemical compounds - Google Patents

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200826934 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎的化合物、其製備方法、用於此等 方法之中間物、包含彼等之醫藥組合物及其於治療上，作 為血清素(5-HT)、多巴胺(DA)及正腎上腺素(NE)、再吸收 抑制劑之用途。 【先前技術】 15 腦組織係由神經元細胞所構成，其能經由稱為突觸的 特定細胞結構相互溝通。突射神經元間的訊號交換係經 由稱為神經傳導介質之神經化學信使，作用在特定目標蛋 白分子，後突觸及前_ (絲作為受體）來進行。單胺 類代表-小的神經傳導介質之家族，享有共同的化學性 質’並^H素ΓΗΤ)、多巴胺_及正腎上腺素㈣。 傳導介質_放至神經元間的突觸間隙中 更換主要係經由作：上：上的受體作用。神經化學訊號的

更換，、、乍為早月女轉運子（5-ΗΤ之SERT、DΑ之DAT 及NE之NET)之其他蛋白八、 DA^DAT 轉運子能與神經料介=導介質來進行。 端，此細胞機制係作為再二子結合並將其移至前突觸末 可能造成突觸層級之單胺。，吸收過程之藥理抑制作用 性增加。 妝㈢加亚使得神經傳導介質生理活 腦中血清素性神經傳 受體及包括Η個亞型之 /離猎由包W·蛋白偶合 门L離子通道之龐大受體家 20 200826934 族所介導’並與廣大的各種生理功能有關。 所給予的化合物之抑制性質在SERT中預期具有治療 哺乳動物（包括人類）與此神經系統有關之各種病症之能 力，例如飲食症候群、重症憂鬱症及情緒障礙、強迫症、 5 恐慌症、酒精中毒、疼痛、記憶障礙及焦慮症。包括在這 些病症中的有與憂鬱症有關的病症，例如假性癡呆症或甘 瑟氏症（Ganserfs syndrome)、偏頭痛、貪食症、肥胖症、經 前症候群或晚黃體期症候群、煙癮、恐慌症、創傷後症候 群、記憶減損、老年失智、後天免疫缺乏症候群痴呆複合 1〇 症、老年之記憶功能障礙、社交恐懼症、注意力缺乏過動 症、慢性疲勞症候群、早泄、勃起困難、神經性 睡眠障礙、自閉症、不語症或拔毛症。 〆 重症憂鬱症為一情感性病症或情緒障礙，其特徵有數 個癥狀，包括感覺深沉的哀傷、無價值、絕望及對所有怜 15 悅的事失去興趣（快樂缺乏症）、想死的意念、失去能量、二 法做決定、經常與焦慮及激動相關。這些癥狀會持續並， 分成輕微至嚴重。 曰貝、’可 對重症憂鬱症之病理生理學了解非常少，為一綜合徵 候群，且因為此，與數種神經傳導介質系統有關聯。然 2〇 一般咸信，該病症係由在主要腦區域中單胺神經傳導介 質，主要NE及5-HT，之突觸濃度降低所產生，產生憂鬱二 之「單胺理論」。 乂正 數個臨床前及臨床上證據線索指出，增進血清素介導 之神經傳導作用可有效的治療的憂鬱症，及事實上選擇性 12 200826934 血清素再吸收抑制劑（SSRI)在最近的二十年間支配著憂鬱 症之療法。氟西丁(Fluoxetine)，第一種引進的SSRI，係為 此類群之標準型。其他的成員包括帕羅西汀(Paroxetine)、 舍曲林（Sertraline)、氟伏沙明（Fluvoxamine)、西酞普蘭 5 (Citalopram) 〇 然而，對於這些藥劑如何作用減輕憂替症並非真正明 暸。當以其他的抗憂鬱藥劑，儘管對A清素再吸收具快速 阻斷性，但在仍需數星期才開始有心情提升效用。推測， 次級的調適性改變必須在慢性給予SSRI後發生於血清素 1〇 性突觸上，亦即下調釋放調節自主受體並增加神經傳遞介 質釋出。該延遲發生的抗憂鬱效用對目前所用的SSRI，被 視為嚴重的倒退。再者，雖然一般具有良好的SSRI耐受 性，在中樞及周圍突觸中5-HT量之增加，刺激了受體亞 型，如5-ΗΤ2。及5-HT3，其造成了躁動和不安，以及胃腸道 15 和性功能上的副作用。 SSRI成功的重燃起發展選擇性正腎上腺素再吸收抑 制劑（SNRI)作為潛在的抗憂鬱劑之利益。已有許多的此等 化合物合成出，例如尼索西、;丁（Nisoxetine)、馬普替林 (Maprotiline)、托莫西、;丁 Tomoxetine)及瑞波西、;丁 20 (Reb〇xetine)。再者，許多的化合物，包括舊的三環抗憂鬱 劑，具有混合NET及SERT抑制性質，如伊米帕明 (imipramine)及阿米替林(Amitriptyline) (SERT效力〉NET) 及地昔帕明（Desipramine)、那替林(Nortriptyline)及普羅替 林(Protriptyline)(NET效力〉SERT)。 13 200826934 DAT之藥理操作原則上可具有提升中腦邊緣系統da 量之能力，逆轉快樂缺乏症（一種重症憂鬱症的核心症 狀）。DAT抑制成分，與阻斷处尺丁及net組合，亦可具有 改善缺乏動力及注意力之能力，並增進憂鬱症病患中可見 5 到的認知障礙。在另一方面，阻斷DAT必須小心處理，以 避免潛在的補強效應及濫用傾向。然而，在其藥理上具有 DAT抑制作用之化合物，例如右σ底曱酯 (Dexmethylphenidate)、哌甲酯（Methyiphenidate)及丁 胺苯 丙酮(Bupropion)，已成功地上市。臨床研究指出，對SSRI 1〇 反應差的病患，可藉由與增進多巴胺活性度藥劑之組合治 療得到利益。因此，具強力SERT抑制活性組合完全平衡的 NET阻斷作用和適度DAT抑制活性之化合物，因而能提供 目月il組合療法之替代療法，用於治療無反應病患，提供具 有更快速發生抗憂鬱效用之更佳的效力及治療靈活性。 15 因為其珍貴的DAT抑制作用，本發明化合物認為係用 於治療帕金森氏症、憂鬱症、肥胖症、猝睡症、藥物成癮 或螽用（包括古柯驗濫用）、注意力缺乏過動症、妥瑞症 (Gilles de la Tourettes diSease)及老年失智症。多巴胺再吸 收抑制劑經由多巴胺神經元間接促進乙醯膽鹼之釋放並因 20 此亦可用於治療記憶障礙，例如阿茲海默症、初老年期失 智症、老化之記憶功能障礙及慢性疲勞症候群。正腎上腺 素再吸收抑制劑被認為可有效用於增進注意力、機敏性、 覺醒性、警覺性即用於治療憂鬱症。 200826934 【發明内容】 ± ± 一本發明之目的係提供包含了血清素(5-HT)、多巴胺 (DA)及正腎上腺素（NE)再吸收抑制劑等化合物之新穎的 醫藥組合物。 5 再者，本發明之目的係提供了其為血清素（5-HT)、多 巴胺（DA)及正腎上腺素（NE)再吸收抑制劑之新穎的化合 物0 在第一方面，本發明係提供包含式(A)化合物或其醫藥 亡可接受鹽、溶劑化物或前藥及-醫藥上可接受載劑之醫 10 樂組合物： -

(A) 其中

Ri為氫或Cm烧基； R2為A、K或W基團，其中

15 為 R12 κ 為萘基基目+ # 其各自可為相同或^視及$要經1或2個〜基團取代: w為〜公 ， 馬，且其中 G 為5,6-員單環雜芳其十0 ^ 此G可經(Rl5)p取代，、-至n_貝雜芳基雙環基團； 其可為相同或不同； 15 20 200826934 P 為從0至5之整數； R3係由下組成之群中選出 當於X或Xi基團； R4係由下組成之群中選出 當於X或Xi基團； R5為氫或C1-4烧基； R7為氫或Cw烷基；或為 X為卜^、 氳、氣及Ci-4烧基；或相 氫、氟及Cl_4烧基；或相 X、X!、χ2或X3基團；其中 Χι 為^^ '9 x ^ ^2 0

及X3為Y H R6為氣或Cl·4烧基；或為X或X!基團； R9為Cm烧基； 15

Rio係由下組成之群中選出：氫、函素、經基、氛基、 C^4&基 '自基Ci_4垸基、烧氧基、鹵基Cm烧氧基、 Cl_4烷醯气及卯5;或相當R8基團； R8為5 6員雜壞基基團，其可視需要經―或二個由下組成 之群中選出之取代基取代：^素、氰基、h烧基、鹵基 Cl.4烧基、Cl·4烧氧基及垸酸基； U由下組成之群中選出··氯、齒素、經基、氛基、 烷基、鹵基CM烷基、Cm烷氧基、鹵基d_4烷氧基、Cl_4 16 20 200826934 烷醯基及SFs ;或相當於r8基團；

Ru係由下組成之群中選出：氳、鹵素、羥基、氰基、Cm 烷基、鹵基Cy烷基、Cl4烷氧基、鹵基c14烷氧基、Cl_4 烷醯基及SFs ;或相當r8基團； 5 Rl3係由下組成之群中選出：氳、鹵素、羥基、氰基、Cm 烷基、鹵基Cm烷基、Cm烷氧基、鹵基c14烷氧基、Cm 烧醯基及SF5 ;或相當於r8基團； RH係由下組成之群中選出：氳、鹵素、羥基、氰基、Cl-4 烧基、鹵基Cm烷基、Cl4烷氧基、鹵基Cl4烷氧基、Cm 1〇 烷醯基及SF5 ;或相當於r8基團； 係由下組成之群中選出··鹵素、羥基、氰基、Cl_4烷基、 鹵基Cm烷基、Cm烷氧基、鹵基(：1-4烷氧基、（^_4烷醯基及 sf5 ;或相當R8基團；

Ri6為氫、Cm烷基、C3-6環烷基或c3-6環烷基Cw烷基； 15 Rn為氫或Cm烷基；

Ris係由下組成之群中選出：鹵素、氰基、（^_4烷基；

Ri9為鹵基Cm烷基； η為1或2。 如下所示之化合物6_(4_氟苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚 2〇 烷

已揭示於專利申請案第W02004072025號（“外印狀如·⑽〇/ ^-ary/heterocycles as melanin concentrating hormone (MCH) 17 200826934 flwiagomWV，其中其已用做合成最終化合物之中間物。 在專利申請案中並無指出此化合物之治療用途。 如下所示之化合物3-曱基_6_苯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚 烧

已揭不於標題"A Novel and Selective Monoamine Oxidase B substrate99 Rimoldi, J.事乂，Bloorganic and Medicinal Chemistry (2005)，13 (20)，5808_5813 之刊物中。 在另一方面，本發明係提供治療哺乳動物（包括人 10 類），特別是用於治療反應血清素（5-HT)、多巴胺(DA)及正 腎上腺素(NE)、化合物之再吸收抑制活性之病症或疾病之 方法，其包括投予一有效量之如上述定義之式(A)化合物或 其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。 在一實施例中，本發明係提供治療其中抑制血清素 15 (5-HT)、多巴胺(DA)及正腎上腺素(NE)為有利的之症狀之 方法，其包括投予有此需要之哺乳動物（例如人類）一有效 量之如上述定義之式(A)化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑 化物或前藥。 在另一方面，本發明係提供如上述定義之式(A)化合物 20 或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥作為治療之用。 在一貫施例中，本發明係提供如上述定義之式(A)化合 物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥，用於治療哺乳 動物其中抑制血清素（5_HT)、多巴胺（DA)及正腎上腺素 18 200826934 (NE)為有利的之症狀。 又在另一方面，本發明係提供如上述定義之式(A)化合 物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥之用途，係用於 製造供治療反應血清素(5-HT)、多巴胺(DA)及正腎上腺素 5 (NE)、再吸收抑制活性之病症或疾病之醫藥品。 在一實施例中，本發明係提供如上述定義之式(A)化合 物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥之用途，其係用 於製造供治療哺乳動物其中抑制血清素（5-HT)、多巴胺 (DA)及正腎上腺素(NE)為有利的之症狀之醫藥品。 〇 在一方面，本發明係提供式（I)化合物或其醫藥上可接 受鹽、溶劑化物或前藥：

其中

Rl為氫或Ci-4烧基； R2為Α、κ或W基團’其中

K為a或β萘基基團，視需要經1或2個R18基團取代’ 其各自可為相同或不同；及 W為 ，且其中 G為5,6-員單環雜芳基或8-至11-員雜芳基雙環基團；此G 可經(Rl5)p取代，其可為相同或不同； 19 200826934 P為從0至5之整數； R3係由下組成之群中選 ^ ^ X或Χι基團； ·虱、氟及C!·4烷基；或相當於 5 =組基成團之群中選出:氫、氟…基;或相當

' Χι、X2或X3基團；其中 R5為氫或CK4烷基 為氫或Cm烷基 X為〜

Xl為

% 10 15 x2 /V< 及χ3為ϋ X或Xl基團 R6為氫或CK4烷基； R9為C1-4院基； =系由下組成之群中選出：氫、卣素、經基、氮基、Ci4 二土 ^ cM絲、Ci 4燒氧基、錄c"烧氧基、 烷醚基及SF5 ;或相當於R8基團； 3W雜環基基團，其可視需要經—或二個由下組成之 爷中4出之取代基取代：自素、氰基、Cm烧基、i基Cl-4 烷基、CM烷氧基及Ci 4烷醯基；

Rn係由下組成之群中選出：氫、鹵素、羥基、氰基、Ci 4 烷基、幽基CM烷基、Cl 4烷氧基、函基（^^烷氧基、Cm 20 20 200826934 烷醯基及SFs ;或相當於r8基團；

Ri2係由下組成之群中選出：氫、鹵素、羥基、氰基、C14 烷基、_基Ci-4烷基、Cw烷氧基、鹵基CU4烷氧基、Cw 烷醯基及SFs ;或相當於r8基團； 5 Rl3係由下組成之群中選出：氫、鹵素、羥基、氰基、CU4 烷基、鹵基C1-4烷基、Cw烷氧基、鹵基CV4烷氧基、Cw 烧酿基及SFs ;或相當於&基團；

Rm係由下組成之群中選出：氫、鹵素、羥基、氰基、ci4 烷基、il基CK4烷基、Ci 4烷氧基、_基C14烷氧基、Cm 10 烧酿基及SF5 ;或相當於R8基團； R!5係由下組成之群中選出：函素、羥基、氰基、Cm烷基、 i基c^4烷基、Cw烷氧基、鹵基Ci 4烷氧基、4烷醯基及 SFs ;或相當於心基團； R!6為氫、C】—4烷基、C3_6環烷基或c^6環烷基烷基·， 15 R17為氫或Cle4燒基；

Rl8係由下組成之群中選出··鹵素、氰基、CM烷基；

Rl9為ώ基(^2烧基； η為1或2 ; 但疋其限制條件為：

20 若 R2 為 A，R3、R4、R5、、R7、Rt4、Ru、R 氫，則Rl2為氟，心為Cm燒基； 13、R14為 =R2 為 A，R3、R4、R5、R6、R7、R1〇、R 氫，則Rl為甲基，R12為鹵素、羥基、氰基、13心4為 鹵基Cw烷基、Ci_4烷氧基、鹵基Cw烷氧基烷基、 C!-4境酸 21 200826934 基及SF5 ;或相當r8基團。 在另一方面，本發明係提供式（IF)化合物或其 可接受鹽、溶劑化物或前藥： 米上

5 其中

Ri為氫或cU4烷基； R2為A或w基團，其中

且其中 10 15 二= P為從0至5之整數； 汉3係由下組成之群中選屮· 斤 X或Xl基團； 、出.虱、氟及烧基；或相當於 JU係由下組成之群中潠 & X或X!基團； ·虱、氣及Cm烷基；或相當於 R5為氫或CK4垸基； X或X!基團；其中 R6為氫或cK4烷基； X為〜〇、 22 200826934

x2 /γ< 及Χ3為 R7為氫或Cl-4絲；或為x、Xi、χ2或χ3基團； R8為5-6雜银基基團，龙 -\、-加丄，-/ ’、可、左一或^一個由下組成之群中谐 出之取代基取代：鹵素、惫 ^ ^ 、 亨II基、Ci_4烷基、齒基cU4烷基、

Cl-4烷虱基及Ci·4烷醯基； R9為Ci_4烧基；

Ck4 C!.4 Cl-4 C1-4 Cl-4 c" Cm C" Cj.4 Cm R1°係由下組成之群中選出：氫、鹵素、羥基 、鼠基 絲、鹵基Cl-4烧基、cu4烧氧基、i基Cm烧氧基 烷醯基及SFs ;或相當於&基團；

Ru係由下組成之群中選出：氫、鹵素、羥基、氰基 烷基、_基Ci·4烷基、cU4烷氧基、鹵基ei_4烷氧基 烷醯基及SF5 ;或相當於&基團； 15

Rn係由下組成之群中選出：氫、鹵素、羥基、氰基 烧基、齒基Cw燒基、Ci4烷氧基、鹵基Ci4烷氧基 烷醯基及SFs ;或相當於R8基團；

Ru係由下組成之群中選出：氫、鹵素、羥基、氰基 烷基、鹵基Cw烷基、Ci4烷氧基、鹵基Cl_4烷氧基 烷醯基及SFs ;或相當於R8基團；

Ru係由下組成之群中選出：氫、鹵素、羥基、氰基 烧基、鹵基Cl_4垸基、Cw烧氧基、鹵基Cm炫氧基 23 20 200826934 烷醯基及SFs ;或相當於心基團；

Is係由下組成之群中選出：鹵素、羥基、氰基、ci 4烷基、 鹵基Cl·4烷基、C1·4烷氧基、i基Cm烷氧基、Cm烷醯基及 SFs ;或相當於心基團；

Rl6為氫、Cl·4烷基、C3_6環烷基或(：3·6環烷基Cw烷基； η為1或2 ; 但疋其限制條件為： 若Rn或R,3為其中一個不為氫，則至少有一個Ri〇、r】2 或R!4之基團不為氫； 10 15 f R2 為 A’R3、R4、R5、R6、R7、Ri〇、R"、Ri3、Ri^ 虱，則R〗2為氟，Ri基不為氫； :2 為 A R3、R4、R5、R6、、Ri〇、丨、心3、 氫，則心2為甲基，Rn基不為氫。 二 可接本發明係提供式(IG)化合物或其醫藥上 了接冗鹽、〉谷劑化物或前藥：

(丨G) 其中 R!為氫或Cw烷基；

P為從0至5之整數； 氣及C 1 ·4烧基，或相當於 R3係由下組成之群中選出 X或X!基團； 24 200826934 R4係由下組成之群中選 > X或Xi基團· Ώ •氧、氟及C〗·4烷基；或相當於 I為氫或CK4烷基； x或Xi基團；其中 I為氫或CK4院基；

,0、 k11 X為

Xl為 χ2 及x3為Y'H 且其中 10 15 UTS1-4烷基;或為X、Xl、X2或X3基團； 出之取代基=基Γ素其::一或二個由下組成之群中選 h燒氧基及h㈣基；“絲、祕&道基、 I為CK4烷基； *基c由了d群，：-素、減、氰基、。-4垸基、 卜或;目當：R=、，基ci·4烧氧基、㈣ 基1為α、Cl-4烧基、Cr"6環烧基或C3_6環烧基cK3烷 n為1或2。 25 20 200826934 因為有稠和環丙烷環存在，式（i)化合物咸信具有「順 式」排列之取代基(與雙環系相連接之R2及R7二基團係在該 雙環系的相同面上）。 應了解式⑴化合物具有至少二個立體中心，即在分子 5 的3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷部分之1及6的位置上。因此，可 以二種立體異構物存在，而該立體異構物為對應環丙基環 之立體中心之鏡像異構物。又應了解，通常以最具生物活 性分子，生物活性之程度可在所給予的分子之個別的立體 異構物間變化。希望本發明之範圍包括所有的個別的立體 10 異構物（非對應立體異構物及鏡像異構物）及所有其混合物 (包括但不限於外消旋混合物），其對照本文所述之程序驗 證具適當的生物活性。 在本發明一實施例中，式⑴’化合物係提供相當於式（I) 或化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥，在靠近 15 環丙基團以加黑標示所代表之二個鍵，具有「順式」排列：

其中 Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rl7 係如上式（IM匕合 物中所定義。 由現在起整個文件中，符號’（上標號）係用來辨識具有 20 「順式」排列之帶有R2及R7之鍵（以加黑標示之靠近環丙 基團的二個鍵來表示）。 在本發明一具體例中，該帶有化及化基團以加黑標示 26 200826934 之靠近環丙基團的二個鍵係指該等順式異構物之混合物 (包括但不限於外消旋混合物）。 在式⑴’化合物中，至少有二個立體中心，其係位於環 丙烷部分並如下所描繪；將含有二種立體異構物（係指光學 中心在名為位置1及6上之鏡像異構物）之混合物經由光學 解析，具有立體中心在名為1及6的單一絕對構型之式（I)’ 化合物之立體異構物，可如下列流程所示來製得：

10 立體中心在位置1及6上之絕對構形，係使用以基團 的優先性為基礎之Cahn-Ingold-Prelog二名法來指派。 在本發明另一具體例中，式（ir化合物係提供相當於式 (I)或化合物或其醫藥上可接受鹽類、溶劑化物或前藥，其 帶有R2&R7基團之鍵具有「順式」排列，且具有立體中心 在名為1及6上之單一但未知之絕對構形：

物中所定義。 在本發明内文中，在如上所示的表示法中，式（I)’’化合 27 15 200826934 帶有&及R7之二個鍵顯示為-順式 知;：形其具有立體中心在名為1及6上之單-但未 含-内ίΓ係希望式(1),，之立趙化學異構物係富 3 禋1f7^在名為〗及6上之福游 ^ 異構物係相當至少90%eewf=在一貫施例中，該等 · ·(叙像異構物過量值）。在另一實 :例广：該等異構物係相當至少95%以。在另一實施例 中，該等異構物係相當至少99〇/。。 、 她?t起整個文件中’符號，，(雙上標號)係用來辨識本 ，月化合物之立體異構物，其在接近環丙 中，該等立體異構物，具有立體中心在名為 1及6上之早一但未知之絕對構形。 15 某些本發明化合物之光學異構物之絕對構形俜使用 ab initi0^yCD(振動圓形二色性）來指派。 係使用 子5有振動圓形二色性(VCD)。振動圓形二色 ㈣門·^^分子與左及右圓偏極紅外線姉在振動激 '期間之差異父互作用。 20 ιΓΪ分子之VCD光譜係依照其三度空間結構而定。 Λ掌/子之VCD光譜係為其絕對構形之一敏感 功处此闲t 分子的情況而言，係為其形態之敏感性

^此此’原則上，vcd能财對掌分子之結構。VCD =:=wo年代測量出。隨後’VCD儀器之光譜範 圍及敏感度大量的開發出。目前，液體及溶液之VCD光譜 28 200826934

可於主要的基礎紅外線(IR)光譜範圍（v — 650 cm-1)以高度 敏感性於可接受的解晰度（1-5 cm-1)使用分散及傅葉爾轉 換(Fourier Transform，FT)VCD 儀器測量出。新近，FT VCD 儀器已可從市面上購得，大大地增進VCD光譜之可取得 5 性。 使用VCD作為測量對掌分子絕對構形之可靠的方法， 目前已完全建立（參見，例如Shah RD，等人，Curr Opin Drug Disc Dev 2001 ; 4:764-774 ; Freedman TB，等人，Helv Chim Acta 2002 ; 85:1160-1165 ; Dyatkin AB，等人，Chirality i〇 2002 ; 14:215-219 ; Solladie’-Cavallo A，Balaz Met al·， Tetrahedron Assym 2001 ; 12:2605-2611 ; Nafie LA，等人， Circular dichroism, principles and applications, 2nd ed. New York : John Wiley & Sons ; 2000. p 97_131 ; Nafie LA,等 人，in : Yan B, Gremlish H-U，editors. Infrared and Raman 15 spectroscopy of biological materials· New York : Marcel

Dekker ； 2001. p 15-54 ； Polavarapu PL?等人，J Anal Chem 2000 ; 366:727-734 ; Stephens PJ，等人，Chirality 2000 ; 12:172-179 ; Solladie’ -Cavallo A，等人，Eur J Org Chem 2002 : 1788-1796)。 2〇 此方法詳細描述所觀察之IR及VCD光譜與特定構形 之光譜計算之比較，並提供絕對構形及溶液構形之資訊。 取得一其絕對構形及/或構形為未知及欲測量之對掌 分子之實驗光譜，其程序係如下：1)定義所有可能的結構； 2)預測這些結構之光譜；及3)將預測光譜與實驗光譜作比 29 200826934 不正確結構將會 較。正確結構將會有與實驗相符之光譜； 有與實驗不相符之光譜。 s VCD光譜通常係與非偏振吸收光譜（紅外線⑽光 同時測罝，且二|重振動光譜比單獨用VCD光譜時提供了更 5多的資訊。此外，非偏振吸收光譜係同時與VCD光譜自動 地預測。 就Μ⑻·加排列’ VCD及非偏極IR光譜係使用 Gaussian 98軟體套組來計算。 在本發明式（IA)化合物之一具體例中，係提供相當於 ίο 式⑴1化合物之立體化學異構物，其具有立體中心在名為1 及6位置之如下圖所示之構形：

其中Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R17係如上式⑴化合 物中所定義，或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。 15 在本發内文中，希望式（IA)之立體化學異構物係富含 一立體中心在名為I及6上之構形。在一具體例中，該等 異構物係相當至少90% e.e.(鏡像異構物過量值）。在另一具 體例中，該等異構物係相當至少95% e.e·。在另一具體例 中，該等異構物係相當至少99%。 20 由現在起整個文件中，括號中之字尾「A」係用來辨 識本發明化合物之立體化學異構物，係具有立體中心在名 為I及6位置上，如上列式（IA)化合物所示之構形。 在本發明式（IB)化合物之另一具體例中，係提供相當 30 200826934 於式⑴’化合物之立體化學異構物，— 1及6位置上之如下圖所示之構形·· 其具有立體中心在名為

R4 R5、R6、r7、r17係如上式⑴化合物 其中 Ri、、R3、 中所疋義’或其醫藥上可接受鹽類、溶劑化物或前藥。 在本發明内文中，希望式（IB)之立體化學異構物係富 έ -立體中心在名為认6上之構形。在—具體例中，該等 異構物係相當至少90% e.e·(鏡像異構物過量值）。在另一且 體例中，該等異構物係相當至少95% ee•。在另一具體^ 中’该等異構物係相當至少99%。 ^由現在起整個文件中，括號中之字尾「B」係用來辨 識本發明化合物之立體化學異構物，係具有立體中心在名 為1及6位置上’如上列式（ijg)化合物所示之構形。 術浯「Cl_4燒基」係指具有一至四個碳原子之烷基基 團，所有異構物形式，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。 如文中所用，術語「Q—C6環烷基基團」係指3至6個碳 原子之非方香單環狀烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基、 或環丁基；而不飽和環烷基包括環戊烯和環己烯以及其類 如文中所用，術語「C3-6環烷基Cw烷基」係指具有一至三 個碳原子之烷基，其中一氫原子係經如上述定義之€36環 烷基置換，例如曱基環丙烷 0 31 200826934 術語「Cw烧氧基」係指具有一至 或支鏈烷氧基基團（或烷基氧基），例如 丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基 三丁氧基。 如文中所用，術語「匕4烷醯基」可為直鏈或支鏈烷 醯基基團，例如乙酿基、乙基幾基、正丙基㈣、異丙基 羰基、正丁基羰基或第三丁基羰基及其類似物。 土 f % 四個碳原子之直鏈 甲氧基、乙氧基、 、第二丁氧基及第 10 15 20 如文中所用，術語「鹵基Cm烷基」係指具有—或多 個碳原子之烧基基團且其中至少—個氫原子係經南素置 換，較佳地氟，例如三氟甲基基團及其類似物。 —、如文中所用，術語「鹵基Cw烷氧基」可為如之前所 定義之Cm烷氧基係經至少一個鹵素取代，例如 〇CH2CF3、0CHF2 或 〇cf3。 如文中所用，術語「鹵基C1_2烷基」可為如之前所定義 之心_2烷氧基係經至少一個_素取代（較佳地氟），例如 -CH2CF3、-CHF2 或-CF3。 術語「SFs」係指五氟硫基。 、術語「卣素」及其縮寫「鹵基」係指氟(F)、氯(C1)、 溴（Br)或碘(I)。當術語「鹵基」用於其他基團之前時，其 係指該基團經一或多個鹵素原子取代。 ^ ^如文^所用，術語「5,6_員單環雜芳基」係指5或6 貝之芳香單環雜環並具有至少—個選自氮、氧及硫之雜原 子以及έ有至少一個碳原子。代表性的5,6-員單環雜芳 基團包括（但不限於）··呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、 32 200826934 吟t!坐基、異4嗤基、。比ϋ坐基、味ϋ坐基、σ塞唾基、異售嗤基、 塔Π井基、鳴ϋ定基、吼^基、三ϋ井基、三唾基及四唾基。 如文中所用，術語「8，11-員雙環雜芳基」係指8至11 員之芳香雙環雜環並具有至少一個選自氮、氧及硫之雜原 5 子，以及含有至少一個碳原子。代表性的8至11員雙環雜芳 基團包括（但不限於）：苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、 異吲哚基、氮雜吲哚基、喹琳基、異喹淋基、苯并噚唑基、 苯并味ϋ坐基、苯并嗟ϋ坐基、喧唆琳基及吹Π井基。 術語5-6員雜環係指飽和、不飽和或芳香系之5-6單環 ίο 雜環，且其含有從1至4個獨立選自氮、氧及硫之雜原子， 其中該氮及硫雜原子可視需要氧化，且該氮雜原子可視需 要四級化。雜環包括如上定義之雜芳基基團。該雜環可經 由任何雜原子或碳原子相連接。因此，該術語包括（但不限 於）嗎琳基、σ比咬基、吼°井基、吼嗤基、ϋ塞吐基、三唾基、 15 味吐基、巧二嗤基、今咬基、異崎σ坐基、σ比咯酮基、σ比口各 咬基、旅σ定基、乙内醯脲基、戊醯内醯胺基 (valerolactamyl)、環氧乙基、氧雜環丁基、四氫吱σ南基、 四氫σ底喃基、四氳ϋ比咬基、四氳哺咬基、四氫σ塞吩基、四 氫噻喃基及其類似物。 20 任何一個此等基團可與分子之其他部分於適合的位置 相連接。 在一具體例中，Ri為氫或烷基（例如曱基）。在另一 具體例中，Ri為氫。 在一具體例中，R2為A或K基團。在另一具體例中， 33 200826934 R2為A基團。在另一具體例中，R2為K基團。 在一具體例中，Κ基團為β萘基基團。 在一具體例中，R3為氫或X基團。在另一具體例中， R3為氫。在另一具體例中，R3為X基團。 5 在一具體例中，R4為氫。 在一具體例中，r5為氫。 在一具體例中，r6為氫。 在一具體例中，R7為氫或X、又1或乂2基團。在另一具 體例中，R7為氬。在另一具體例中，R7為X、乂1或乂2基團。 10 在一具體例中，R7為X基團。 在一具體例中，R7為Xi基團。 在一具體例中，R7為x2基團。 在一具體例中，η為1或2。在一實施例中，η為1。 在一具體例中’ Rl6為氮、Ci_4院基、C3-6壞烧基或C3-6 15 環烷基Cw烷基。在另一具體例中，R16為氫或Cw烷基。 在另一具體例中，R16為氫。又在另一具體例中，尺16為Cw 烷基（例如曱基或乙基）。 在一具體例中，r17為氫或cK4烷基。在另一具體例中， R17為氫。在另一具體例中，Ri7為Cm烷基(例如曱基）。 20 在一具體例中，R18為鹵素。在另一具體例中，R18為 氯。 在一具體例中，R10為氫。 在一具體例中，R14為氫。 在一具體例中，R10為氳。 34 200826934 在一具體例中，Rii為氫、鹵素、鹵基Cw烷基、鹵基 Cl-4烧氧基。在另一具體例中，Ru為氫、鹵素(例如氣）或 鹵基Cm烷基(例如三氟曱基）。在一具體例中，Ru為鹵素 (例如氯）或基Cu烧基(例如三氟曱基）。又在另一具體例 中，Ru為氯。 在一具體例中’ Ru為||素、鹵基Cm烷基、鹵基cK4 烷氧基。在另一具體例中，Ru為鹵素(例如氣或氟）、鹵基 ci-4烷基（例如三氟甲基）或鹵基Cm烷氧基(例如三氟曱氧 基）。又在另一具體例中，R12為氯。 在一具體例中，Ru為氫、鹵素、鹵基Cw烷基、鹵基 CM烷氧基。在另一具體例中，r13為氫。 在一具體例中，係提供式（1C)化合物或其醫藥上可接 受鹽、溶劑化物或前藥，其中Ri、R2、R7及係如式⑴ 之定義：

在式（1C)，一具體例中，Ri為氫或Cl·4烷基(例如甲 基），R2為A或K基團，R7為氫或X、X4X2基團，而 尺17為鼠或Ci_4烧基。 在式(1C)，另一具體例中，Rl為氫，R2為A或κ基團， R7為氫或X、X〗或χ2基團而Rl7為氫。 土 在一具體例中，係提供式（ID)化合物或其醫藥上可接 受鹽、溶劑化物或前藥，其中仏為乂基團，而R、 η係如式（I)之定義： 2 6 35 200826934

在式(ID)，一具體例中，R2為A基團。 在式（ID)，另一具體例中，I為A基團，R16為氫、 Cw烷基、C3_6環烷基或C_6環烷基Cw烷基，R1〇為氫， Rm為氫，Rii為氫、鹵素、鹵基Cm烷基或鹵基cU4燒氧 基，Ru為鹵素、鹵基Ci_4烧基或_基C〗_4烧氧基，為 氫為iS素為鹵基Ci-4院基或鹵基Ci _4烧氧基及η為1。 在式(ID)，一具體例中，R2為Κ基團。 在式（ID)，另一具體例中，R2為K基團，其為未經取 代之β-奈基壞’ R〗6為氣、Ci_4烧基、C；}·6環烧基或c36jf 烧基C1-3炫基，而η為1。 在一具體例中，係提供式（1Ε)化合物或其醫藥上可接 受鹽、溶劑化物或前藥，其中Ri、R2、以3及係如式⑴ 之定義： 在式(IE)，一具體例中，Rl為氫，&為a或κ基團， R3為X或Xi基圑，而r7為氫或烷基。 在式（IE)，另一具體例中，Ri為氫，尺2為人基團，心為 X基團R"為氫，r16為氫、Ci 4烧基、環烧基或^環 烧基Ci虞基，RlQ為氫，‘為氫，Ru為氫、㈣、鹵基 炫基或院氧基，Ri2為鹵素、烧基或_基^ 36 200826934 烧氧基’ Ru為氫、_素、鹵基Cl 4烧基或鹵基Cl 4烧氧基， 而η為1。 在一具體例中，係提供如上定義之式（1C)、（ID)及（1Ε) 化合物’其具有立體中心在名為1及6位置上之單一但未知 5 之構形。該等化合物稱為（1C)，，、（ID)，，及(IE)，，。 在另一具體例中，係提供如上定義之式（IC)、（ID)及（1Ε) 化合物’其具有立體中心在名為位置上之如上式（ΙΑ) 化合物所示之構形。該等化合物稱(ICA)、（IDA)及（ΕΑ)。 在另一具體例中，係提供如上定義之式（IC)、（id)及（1Ε) 10 化合物，其具有立體中心在名為1及6位置上之如上式（IB) 化合物所示之構形。該等化合物稱(ICB)、（IDB)及（EB)。 在本發明内文中，就式（I)化合物所描述之本發明所有 方面及實施例，係希望亦能應用式（A)化合物。 例如，就式（A)化合物，亦提供與該等所述之式⑴化合 15 物相當之實施例[亦即式(A)，、（A)”、（AA)、（AB)、（Ap、 (AD)、（AE)化合物等等），其醫藥上可接受鹽類、溶劑化物 或前藥係包括在本發明中。 包括在本發明之基團/取代基可以異構物存在。本發明 將此等異構物包括在其範圍中（包括外消旋物、鏡像異構 2〇 物、互變異構物及其混合物）。 式（I)化合物中之某些基團或用於製備彼等之中間 物，可以一或多種互變異構物形式存在。本發明將此等互 變異構物形式包括在其範圍中（包括混合物）。 如本文所用，術語「鹽類」係指由有機或無機酸或鹼 37 200826934 所製備之本發明化合物任何鹽、四級銨鹽及内部形成之鹽 類，亦包括或醫藥上可接受鹽類。醫藥上可接受鹽類，因 為相對於原化合物其具較大的水溶性，所以特別適合用於 醫療應用。此等鹽類必須清楚地具有生理上可接受陰離子 5 或陽離子。 式（I)化合物之鹽類可經由習用之方法來製備，並且包 括在本發明之範圍中。 某些本發明之化合物可與一或多個當量之酸或鹼形 成酸或鹼加成鹽。本發明將所有可能的化學計量及非化學 10 計量形式包括在其範圍中。 醫藥上可接受鹽類亦可由其他鹽類，包括式（I)化合物 之其他醫藥上可接受鹽類，使用習用之方法來製備。 本發明化合物之適合的醫藥上可接受鹽類包括與無機酸例 如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸， 15 及與無機酸例如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、蘋果 酸、乳酸、延胡索酸、苯曱酸、萘酸、曱酸、丙酸、甘醇 酸、葡糖酸、馬來酸、玻拍酸、樟腦續酸、經乙橫酸、米占 酸、龍膽酸、異於鹼酸、糖酸、葡萄糖搭酸、糠酸、麩胺 酸、抗壞血酸、鄰胺基苯酸、水楊酸、苯乙酸、扁桃酸、 20 亞曱基雙羥萘酸（帕莫酸）、曱磺酸、乙磺酸、泛酸、硬脂 酸、亞磺酸、藻酸、半乳糖醛酸及芳基磺酸(例如苯磺酸及 對曱苯磺酸)形成酸加成鹽；或與鹼金屬和鹼土金屬以及有 機驗，例如N，N-二苯曱基乙二胺、氣普卡因、膽驗、二乙 醇胺、乙二胺、美葡胺（meglumaine)(N-葡曱胺）、離胺酸及 38 200826934 普卡因（procaine)形成鹼加成鹽；以及内部形成之鹽類。具 有非醫藥上可接受陰離子或陽離子之鹽類係在本發明範圍 内’可用作製備醫藥上可接受鹽類之中間物及/或用於 療上，例如活體外之情況。 、 5 熟習有機技藝之技術者應了解，許多的有機化合物可 與溶劑形成複合物，其中其可與反應或形成沉澱或結晶。 這些複合物稱為「溶劑合物」。例如，與水之複合物稱為 「水合物」。本發明化合物之溶劑化物係在本發明之範圍 内。式（I)化合物可藉由結晶與溶劑結合容易地分離出，或 10 將適當的浴劑洛發得到對應的溶劑化物。 此外，前藥亦包括在本發明内文中。如本文所用，術 語「前藥」係指一化合物在體内，例如藉在血液中水解， 轉變成具有醫療效用之活化形式。醫藥上可接受前藥係描 述於T. Higuchi及 V· Stella之Prodrugs as Novel Delivery 15 Systems，Vol. 14 of the A.C.S· Symposium Series，Edward Β· Roche，ed·，Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，及於 D. Fleisher，S. Ramon及H. Barbra之’’Improved oral drug delivery : solubility limitations overcome by the use of 2〇 prodrugs’’，Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130中。 前藥通常係藉由修飾功能基來製備，其係藉由習用操 作或於活體中將此修飾裂解之方式，產生原化合物。前藥 包括，例如其中羥基、胺或硫氫基基團係與任何基團鍵結 39 200826934 之本，明化合物，當投予病患時，其會裂解形成經基、胺 或硫氫基基團。因此，前藥之代表性實例包括（但不限於) 結構⑴化合物之醇的乙酸鹽、曱酸鹽、苯曱酸鹽衍生物、 硫氫基及胺功能基團。再者，就羧酸(_c〇〇H)的情況下， 亦可應用酯類例如甲g旨、乙酯及其類似物。麵在人體之 活體内的條件下，可自行活化及/或可水解。適合的醫藥上 可接受在活體巾可水解之g旨基團包括料其在人體中可容 易破壞以離開母酸或其鹽類者。 下文’於本發明任何方面定義之式⑴化合物及其醫藥 上可接受鹽類、溶劑化物和前藥（除了化學製程中之中間化 合物）係指為「本發明化合物」。 再者’一些本發明化合物之晶體形式可以多晶形存 在，其係包括在本發明中。 熟習本項技藝者應了解，製備本發明化合物，必須及 /或希望保護分子中一或多個敏感基團，以避免不欲的副反 應。適合用於本發明之保護基團已為熟習本項技藝者所熟 知且可使用習用之方法。參見，例如T.W· Greene及P.G.M.

Wilts (John Wiley & sons 1991)之，’Protective groups in organic synthesis”，或PJ· Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)之”Protecting Groups”。適合的胺基保護基團包括醯 基類保護基團（例如甲醯基、三氟乙醯基、乙醯基）、芳香 胺曱酸乙酯類保護基團（例如苯甲基氧基羰基(Cbz)及經取 代Cbz)、脂肪系胺甲酸乙酯類保護基團（例如9-苐基甲氧基 羰基(Fmoc)、第三丁基氧基羰基(Boc)、異丙基氧基羰基、 200826934 裱己基氧基羰基）及烷基類保護基團（例如苯甲基、三苯曱 基、氯三苯甲基）。適合的氧保護基團之實例可包括例如烷 基矽氧基基團，如三甲基矽氧基或第三丁基二甲基矽烷 基；烧基_例如四氫旅喃或第三丁基；或酯類例如乙酯。 之同位素，例如2H、3H、、13C、 31p、32p 本么月亦包括同位素標定化合物，其係與式⑴中所提 之者及了列化合物相同，但事實上有_或多個原子係經具 有原子量或質量數與自料常見的原子量或質量數不同之 原子所取代。可併本發明化合物及其醫藥上可 之同位素實例包括氣、碳、氮、氧，、硫、氟、峨及氯 15N、17〇、18〇、 卜 s、Ub、1231及1251。 <含有前述之同位素及/或其他原子之其他同位素之本 备明化合物及其非醫藥上可接受鹽類係在本發明之 15 20 化合物，例如該等併入放射活性 八： 者，可用於藥劑及/或基體組織分布 刀^ α為”衣備及谓測容易，氣化亦即，及 即C同位素為特佳的。uc丨8 A 亦 斷層細 光子發射電腦斷層攝影），其皆用於腦部造影。再有用（早 重的同位素例如氖料2H取代，可因釋 ’ Μ較 供某些治療利益’例如增加在活 衰提 劑量’且因而在某些情況下為較佳的。低所需 =合物及其非醫藥上可接受鹽類之製備：通當：ί素標 歹'UI程及/或實例中所揭示之製程，以容吊^猎由下 知之同位素標 200826934 定試劑取代非同位素標定試劑來進行。 選出在—具體Μ ’本㈣化合物係由下列組成之列表中 =^=4_二以基叫⑽—I氮 (lS，6R/lR，6S)-6-(3 4-- 聋贫1、，γ 甲醇； （，4—乳本基)錢雜雙環[4.L0]庚小基] (1尺，63/13,6吵6-(3,4_二氯苯基)_3_氮雜雙環[4. 及其醫藥上可接受鹽類、溶劑化物或前藥。.、元： 10 15 中選^另-具體例中，本發明化合物係由下列組成之列表 (1R，6S/1S，6R)冬苯基_3-氮雜雙環[4」〇]庚烷； (lR，6S)-6-苯基-3-氮雜雙環[41 〇]庚烷； (lS，6R)-6-苯基-3-氮雜雙環[41 〇]庚烷； (1R，6S/1S，6R)-6-[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜雙環[4丄〇]庚 烧， (ir，6s/is，6r)-h3-U氟曱基）苯基]_3_氮雜雙環[4 烧； (lS，6R)-6-(3,4-二氣苯基)冬(1_曱基乙基)小[(甲基氧基）甲 20 基]氮雜雙環[4·1·〇]庚烧； 及其醫藥上可接受鹽類、溶劑化物或前藥。 在另一具體例中，本發明化合物係由下列組成之列表 中選出： (13,6以/111，63)-6-(3,4-二氯苯基）-1-[(曱基氧基）甲基]_3_氮 42 200826934 雜雙環[4.1.0]庚烷； (lS，6R)-6-(3,4-二氯苯基）小 [4.1.0]庚烷； [(曱基氧基）甲基]-3-氮 雜雙環 (lR，6S)-6-(3,4-二 5 [4.1.0]庚烷； 氯苯基)·Η(甲基氧基）甲基]_3_氮雜 雙環 [=應，6S)邻，氣笨基)_3•氮雜雙環[4，1Q]庚小基] ^^㈣卵似工氣笨幻錢雜雙卵叫庚小 1〇 [(1R，6S^S，叫6_(3,4-二氯笨基)_3_氮雜雙環(4丄 基]甲醇； “ (111，6麗，61^(3,4-二氯苯基)|氮雜環[41()]庚烧； (lR’6S)-6-(3,4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[4·丨·〇]庚烧； (lS，6R)-6-(3,4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[41 〇]庚烷；

15 (1S，4R，6R/1R，4s，6S)i(3,4cM&Mm_[(fM 基）甲基]-3-氮雜雙環[4·ΐ·〇]庚烷； (1S，6R)冬(3,4_二氯苯基)_3_甲基小[(甲基氧基）甲基 雜雙環[4.1.0]庚烷； (lR，6S/lS，6R)-6-[4_氯_3-(三就甲基）苯基[(曱基氧基）甲 2〇 基氮雜雙環[4· 1.0]庚烷： (1R，6S/1S，叫6_(4_氣苯基H_[(甲基氧基）曱基]冬氣雜雙 環[4·1·0]庚烷； (111，68/13,6以)冬(3,4-二氯苯基)_1_[(乙基氧基）曱基卜3_氮 雜雙環[4·1·〇]庚烷； 43 200826934 (1R，6S或lS，6R)-6-(3,4-二氯苯基)_丨_[(乙基氧基）曱基卜3_氮 雜雙環[4,1.0]庚烷； (1S，6R或lR，6S)-6-(3,4-一氯苯基)_ι_[(乙基氧基）曱基]_3_氮 雜雙環[4.10]庚烷； 5 (13,611/1]^，63)-1-[(甲基氧基）曱基]-6-{4-[(三氟曱基）氧基] 苯基)_3_氮雜雙環[4·1·〇]庚烷； (lS，6R/lR，6S)_6-(3_氯-4-(三氟曱基）笨基)[(甲基氧基）曱 基]-3-氮雜雙環[4·1·0]庚烷； (1R，6S/1S，6R)-1-[(甲基氧基）曱基]萘基氮雜雙環 ίο [4·1·0]庚烷； (1R，6S或1S，6R)-1-[(甲基氧基）曱基]_6_(2·萘基)_弘氮雜雙 環[4.1.0]庚烧； (1S，6R或1R，6S)-1_[(曱基氧基）曱基卜6-(2_萘基)_3_氮雜雙 壞[4.1.0]庚烧； " 15 (13,6以/1]^，63)-6-(3-氯-4-氟苯基)-1-[(曱基氧基）曱基]_3-氮 雜雙環[4·1·0]庚烷； 么 (lR，6S/lS，6R)-6-(3,4-二氣苯基)-ΐ-{[(2,2,2-三氟乙基）氧基] 曱基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷； (lS,6R,7R/lR’6S,7S)-6_(3,4_ 二氯苯基）-7-[(曱基氧基）曱 2〇 基]_3_氮雜雙環[4·1·0]庚烷； 及其醫藥上可接受鹽類、溶劑化物或前藥。 在另一具體例中，本發明化合物係由下列組成之列表 選出： ' < (11^68/18,611)-6-[4-氯-3-(三氟甲基）苯基)-1_[(甲基氧基）曱 44 200826934 基1-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷； (1R，6S或lS，6R)-6_[4Hg氣甲基）苯基]小[(甲基氧基） 甲基>3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷； (1S，6R或lR，6S)-6_[4Hp氟甲基）苯基]小[(甲基氧基) 甲基]-3-氮雜雙環[4·1·〇]庚烷； (lS，6R/lR，6S)-6-[3-氯_4_(三就甲基）苯基][(甲基氧基）甲 基]-3-氮雜雙環[4·1·〇]庚烷； (1S，6R或lR，6S)-6-[3_氯|(三氟甲基）苯基]小[(甲基氧基) 甲基)-3-氮雜雙環[4·ΐ·〇]庚烧； 1〇 (1R，6S或1S，叫6_[3'氯_4-(三氟T基）苯基]小i(甲基氧 基)methyi]-3-氮雜雙環[屯丨刈庚烷； ==3:4·二氣笨基)+[(甲基氧基)甲基]-3-氣雜雙環 (1S，6R或1R，6S)小[(曱基氧基）甲基>6分蔡基从氮雜錐 環[4·1.0]庚烷； 又 及其醫藥上可接受鹽類、溶劑化物或前藥。 又在另具肢例中，本發明化合物係由下列組成之列 表中選出： (lS，6R)-6_(3,4·二氣笨基)((曱基氧基）f基)_3_氮雜 [4·1·0]庚烷； n (1S，6R或1R，6S)小[(曱基氧基）曱基1-6-(2-萘基）_3_氮雜錐 環[4·1·0]庚烷； 又 及其醫藥上可接受鹽類、溶劑化物或前藥。 在另一具體例中，本發明化合物為（lS，6R)-6-(3，‘二氯 45 200826934 苯基)_H(甲基氧基）甲基]-3-氮雜雙環[4丄〇]庚烧或其醫藥 上可接受鹽。 —’、 在另一具體例中，本發明化合物為（1S，6R或 1尺，63)-1-[(曱基氧基）曱基]_6_(2_蔡基)_3_氮雜雙環[41 5 庚烷或其醫藥上可接受鹽。 在另一具體例中，本發明化合物係為： (1S，6R)_6_(3,4-二氯苯基)小[(曱基氧基）曱基]_3•氮雜雙環 [4丄0]庚烷； (lS，6R)-6-(3,4-二氣苯基)小[(曱基氧基）曱基]_3_氮雜雙環 10 [4·1·〇]庚烷鹽酸鹽； (lS，6R)-6-(3,4-二氯苯基[(曱基氧基）曱基]_3•氮雜雙環 [4·1，〇]庚烧； (211，311)-2,3-二經基丁二酸(1^酒石酸鹽）； (lS，6R)-6-(3,4-二氣笨基)[(曱基氧基）曱基]_3_氮雜雙環 15 [4.1〇]庚烷丁二酸（單琥珀酸鹽）； (lS，6R)-6-(3,4-二氯苯基)-1-[(曱基氧基）曱基]-3_氮雜雙環 [4.1.0]庚烷磷酸鹽； 或其溶劑化物。 本發明亦提供製備如上定義之式⑴化合物或其鹽之 20 方法。 本發明化合物可用各種不同的方法來製備。除非另有 說明，否則在下列反應流程及下文中，心至r19、A、κ、 W、G、p、X、Xi、Χ2、χ3及n係如式⑴化合物中所述。 整個說明書中，通式係以羅馬數字⑴、（n)、（in)、（iv) 46 200826934 等來稱呼。這些通式之子集係定義為（la)、（lb)、（lc) 等....(lVa)、（lVb)、（IVc)等。 本發明化合物可根據下列合成流程來製備： 5 合成流程 式（lb)化合物，亦即式（I)化合物其中& = CU4烷基， R7 = X基團（其中η = 1而Ci_4烧基或Ci_3烧基C3-6 環烷基），可由式（la)化合物（其中R! = Η而R16= CK4烷基 或C!_3烷C3_6環烷基）開始，根攄流程1，依照標準烷化製 ίο 程，例如使用RY烧化劑（R = Cw烧基，Y =鹵素），例如 CH3I、三烷基胺如TEA，於DCM中，在介於0°C至室溫 間之溫度來製得。

另外，式（lb)化合物可經由還原性胺化反應，使用適合 的醛RCHO(R = Cw烷基）、還原劑例如NaCNBH3，於非 15 質子或質子溶劑中（例如曱苯、THE或MeOH)，在介於80°C 至室溫間之溫度來製得。 流程1

式(la)化合物，亦即式（I)化合物其中R7 = X基團（其中 n= 1)，可根攄流程2，由式(II)開始，其中Pg為一適合的 N-保護基團，典型地為Boc或苯曱基，經由N-Pg基團之去 47 200826934 保護作用來製得。 例如，就Boc之移除，可使用TFA於DCM中，在介 於0QC至室溫間之溫度。 例如，就N-苯曱基之移除，可使用H2及Pd/C或氯曱 5 酸α-氯乙酯於DCE中回流，然後於MeOH中回流。 流程2

式（lib)化合物，亦即式（II)化合物其中R!6二烷基或 ίο CU3烷基C3_6環烷基且其中Pg為一適合的N-保護基團，典 型地為Boc或苯曱基，可由式(Ila)化合物（其中R16= H)開 始，根攄流程3，依照標準烷化製程，例如使用R16Y烷化 劑（R16 = Cw烷基或Cw烷基C3_6環烷基，Y=鹵素），例 如CH3I，在強鹼的存在下（例如於NaH)，於非質子溶劑中（例 is 如DMF)，在介於（TC至室溫間之溫度來製得。 流程

式（Ila!)化合物，亦即式（Ila)化合物其中R3 = R4 = H， 2〇 可由式（III)化合物開始，其中Pg為一適合的N-保護基團， 典型地為Boc或苯曱基，根據流程4，經由赛門-史客斯環 48 200826934 丙烷化作用（使用ZnEt2、CH2I2於DCM中）來製得 流程4

OH

A P9 (NI) R.

pg (lla,) 式（Ic)化合物，亦即式（I)化合物其中R3 = R4 = Ri8 = Η，可由式（III)化合物開始，其中Pg為一適合的N-保護基 團，典型地為Boc，根攄流程5，經由賽門-史客斯環丙烷 化製程（使用ZnEt2、CH2l2於DCM中），藉由加入胺例如 2,6-雙（1，1-二曱基乙基）-4-曱基吨啶來製得。 10 流程

(lc)

、OH

PQ (III) 15 式（Ila!)化合物，亦即式（Ila)化合物其中R3 = R4 = H且 其中Pg為一適合的Ν-保護基團，典型地為，可由式（Ic) 化合物開始，根攄流程6，依照標準製程，例如使用Boc 酸酐及TEA於DCM中，在介於0°C至室溫間之溫度來製 得0 流程 20 R. R,

ΌΗ (lc)

OH P9 49 200826934 式（Ila2)化合物，亦即式(Ila)化合物其中R3 = R4 = F， 可由式（III)化合物開始，根櫨流程7，使用二溴二氟曱烷， 依照 Journal of Fluorine Chemistry (2003)，119(1)，75-80 中 所報導之方法來製得。 流程7

式（Ila3)化合物，亦即式（Ha)化合物其中R3 — R4 一 CH3，可由式（III)化合物開始，根據流程8類似Synlett (2002)， ίο (1)，176-178中所報導之方法，一種經修改的賽門-史容斯環 丙烷化製程（其中係使用2,2-二異丙烧）來製得。 流程8

15 式（III)化合物，可由式（IV)化合物開始，其中pg為一 適合的N-保護基團，典型地為Boc ’根據流程i，使用適 合的還原劑（例如LiA1H4)，於非質子溶劑中，例如乙醚或 THF，於在介於-40至-10oC間之溫度來製得。 〜流程9 50 200826934

式（IV)化合物，可由式（V)化合物開始，根攄流程10， 依照標準的Suzuky偶合製程，使用適合的芳基删酸或酸 酯、Pd(PPh3)4及鹼（例如Na2C03)於溶劑混合物中（例如曱 苯、乙醇及水），在80°C下製得。 流程10

式(V)化合物其中OTf代表三氟曱磺酸基團，可根據ϋ ίο 程11，由式（VI)化合物開始，其中Pg為一適合的Ν-保護 基團，典型地為Boc，藉由與鹼(例如氫化鈉）反應，然後與 三氟曱磺酸化試劑（例如N-苯基三氟曱磺醯亞胺）反應，於 非質子溶劑中（例如DMF)，在介於0°C至室溫之溫度間來 製得。 流裎11

式（Via)化合物，其中R5 = R6 = Η及Pg為一適合的 N-保護基團，例如Boc，可根攄流程12，藉由將市售的式 51 200826934 (VII)化合物（其中R5 = R6 = Η)與Boc酸酐及TEF於DCM 中，在介於o°c至室溫之溫度間反應來製得。 流程12

(VI/) (Vla> 式（Vlb)化合物，其中R5 = R6 = CH3及Pg為一適合的 保護基團，可根攄流程13,經由式（VIII)(其中R5 = R6 = CH3 及Pg為一適合的保護基團）之醯化作用，以類似 1995. 60, 5825中所報導之方法來製得。 10 流程13

(Vlb) :¾

Pg _、 式（VIII)化合物，其中R6 = R5 = CH3及Pg為一適合的 保護基團，例如Boc，可由式（IX)化合物（其中R6 = R5 = CH3) is 開始，才艮攄流程14，如W02002085886中之報導來製備。 流程14

h3c,v-n 、卜 式（Id)化合物，亦即式（I)化合物其中心=Cm烷基， 52 (IX) 200826934 可由式（Ie)化合物開始，根攄流程15，以類似上述流程1 中所述之製程來製得。 流程15

Η ^ 5 (ie) ⑽ 式（Ie!)化合物，亦即式（I)化合物其中R6 = R5 = Η或 CH3且R3 = R4 = CH3 ’可根據流程16 ’由式（X)化合物開 始，以類似Synlett (2002)，（1)，176-178中所報導之方法， 一種經修改的賽門-史客斯環丙烷化製程，其中係使用2,2-10 二異丙烷，接著進行一般的N-Pg去保護作用來製得。 流程16

(X) 0®ι) 式（Ie2)化合物，其中R6 = R5 = Η或-CH3及R3 = R4 = 15 F，可由式（X)化合物開始，根據流程17，使用二溴二氟曱 烧，如 Journal of Fluorine Chemistry (2003)，119(1)，75-80 中所述，接著進行一般的N- Boc去保護作用來製得。 流程17 53 200826934

式〇3)化合物，亦即式⑴化合物其中= & = H戋 -CH3及R3 = R4 = Η，可由式(X)化合物開始，根據L 18， 經由標準的賽門·史㈣環丙烧化製程，接著進行—般的 N-Pg去保護作用來製得。 流程18

式（led化合物’亦即式（I)化合物其中心=& = η戍 ίο _CH3及Ri6- Η、Cm烧基或Cu烧基c3-6環烧基，可由式 (XI)化合物（其中r6 = r6 = h或-ch3及r16 = h、Ci4基或 Cw烷基Cw環烷基，且pg為一適合的保護基團）開始， 根據流後19，進行一般的N-Pg去保護作用後所製得。 15 流程19

式(XIa)化合物，亦即式(XI)化合物其中ri6=cU4燒A 或Cw烷基Gw環烷基，可由式(Xlb)化合物（如下所定 開始，根據流裎20，經由標準烷化製程，例如使用R

V16 X 54 200826934 烷化劑烷基，Υ=鹵素），例如CH3I，於強鹼的 存在下（例如NaH)，於非質子溶劑中（例如DMF)，在介於 0。〇至室溫間之溫度來製得。 5 流程20

式（Xlb)化合物，亦即式(XI)化合物其中R16=H，可由 式(XII)化合物（其中R6 = R5 = H或CH3及Pg為一適合的保 護基團）開始，根據流程21，以類似Synlett (2002)，（1)， ίο 176-178中所報導之方法，使用重氮乙酸乙酯及乙酸铑， 於非質子溶劑中（例如DCE、DCM或MeCN)，在介於室溫 至80QC間之溫度，接著以適當的還原劑（例如LiAlH4或 BH3THF)將酯還原，在介於-20至70°C間之溫度來製得。 流程21

式（XII)化合物，其中R6 = R5 = Η或CH3及Pg為一適 合的保護基團，可由式(XIII)化合物開始，根據流程22， 依照上述Suzuky偶合製程，使用適合的芳基·酸或蝴酸酯 20 來製得。 55 200826934 流程22

P9 (XIII) :¾

Pg (χπ) 式(XIII)化合物，其中R6 = R5 = H或CH3，-OTf代表 三氟曱磺酸基團及Pg為一適合的保護基團，可由式(VIII) 5 化合物（其中R6= = R5 = H或CH3及Pg為一適合的保護基 團）開始，根攄流裎23，藉由與鹼（例如氫化鈉）反應，然後 與三氟甲磺酸化試劑，例如N-苯基三氟曱磺醯亞胺反應， 於非質子溶劑中（例如DMF)，在介於0°C至室溫間之溫度 來製得。 10 流程23

:¾ P9 (VIII) 式（If)化合物，亦即式（I)化合物其中心=Cw烷基或 Ci_3烧基C3-6環烧基’ R5 = H’ R6 = X基團（其中n^l ’ R!6 15 =Ci_4烷基）且R7 = H，可由式（Ig)化合物，亦即式（I)化合物 其中 κ = Η，R5 = Η，R6 = X 基團（其中 η = 1，R16 = CK4 烷基或Cw烷基C3_6環烷基）且R7 = H開始，根攄流裎24， 經由標準的烷化製程，例如使用RiY烷化劑（Ri = Cm烷 基，鹵素），例如CH3I、三烷基胺如TEA，於DCM中， 20 在介於0°C至室溫間之溫度來製得。 另外，式（If)化合物可藉由還原性胺化反應，使用適合 56 200826934 的醛RCHO (R = CK3烷基）、還原劑例如NaCNBH3，於非 質子或質子溶劑中（例如曱苯、THF或MeOH)，在介於80。〇 至室溫間之溫度來製得。 5 流程24

(W) 式（Ig)化合物，其中R18 = Cw烷基或Cw烷基〇3_6環 烷基，可由式（XV)化合物開始，經由一般的N-Pg去保護製 程，根攄流程25，來製得。 10 流程25

(XV) ('9) 式（XV)化合物，其中 R3 = R4 二 H、F 或-CHrRb^Cw 烧基或Ci_3烧基C3-6環院基’可根據流程26 ’由式(XVI) 15 化合物（其中R16二Cw烷基或CK3烷基C3_6環烷基）開始， 經由分別於流程5、6及7所述之方法來製得。 流程26

pq Pg (XVI) (XV) 57 200826934 式(^\^1)化合物，其中以16==^11_4烧基或。1_3烧基。3-6 環烷基，可根攄流程27，由式(XVII)化合物開始，經遊烷 化製程，使用適合的烷化劑（例如Mel)於強鹼的存在下（例 如NaH) ’於非質子溶劑中（例如THF或DMF)，在介於〇°C 5 至室溫間之溫度來製得。 流裎27

% hom >g p〇 (XVII) (XVI) 式(XVII)化合物，其中Pg為一適合的保護基團例如 1〇 -CH2_Ph’ 可經由如万Mropean j. 「/5人 3336, 2004所報導之Prins反應來製得。 式（Ih)化合物，亦即式⑴化合物其中R6 = R6 = R5 = r4 =R3 =Η，可經由層析分離，由對應的式(XVIII)化合 物分離出，如流程28所述。 15 流程28

式（Ih)化合物，亦即式（I)化合物其中r6 = r5 = r4 = r3 = l = Η，及式（XVIII)化合物可藉由各別的前驅物，亦即式 20 (XIX)及(χχχ)化合物，藉由還原例如與硼烷於THF中，於 回流溫度下，根據流程29，來製得。 58 200826934 流程29

(XIX) (XXX) (XVIIf) 式(XIX)及(XXX)化合物可由式(XXXI)化合物開始，經 由貝克曼（Beckmann)排列，例如使用甲苯石黃酸氯’於丙酮 中從室溫至回流，根據流程30來製得。 流程30

10 式（XXXI)化合物可由式（XXXII)化合物開始，根據流鱼 II，例如使用羥基胺單水合物於乙醇中，在室溫下製備。 流程31

r 15 式（XXXII)化合物，可由式（XXXIII)化合物開始，根據 流程32，藉由適當的炔丙醛重排作用，在與烯丙基衍生物 (XXXIV)(其中Μ可為SiMe2Cl或MgBr)反應後來製備，如 J. Am. Chem· Soc· 2004，126, 8654 中所描述0 流程32 59 200826934 CHO II 十 阳 (XXXIV； (XXXIII) 式（XXXIII)化合物可藉由例如以戴斯-馬丁過碘烷 (Dess-Martin periodinane)氧化，於DCM中，於室溫下由適 當的醇(XXXV)，根攄流程33，來製備。

流程33 OH / CH0 R2 (XXXV) R2 (XXXMI) 10 式（XXXV)化合物可由炔丙醇及適合的芳烴碘 (XXXVI)，以類似JOC，2005, 70, 4043之方法及根據流程 Μ，來製備。 流程34 (XXXV) 式（Ilai)化合物，亦即式（Ila)化合物其中R3 = R4 = H， 15 Pg為一適合的N-保護基團（典型地為Boc)，可由如下所定 義之式（XXXVII)化合物開始，經由以硼烷還原，於THF 中，於回流的溫度下，根據流程35，來製得。 流程35 60 200826934

式（XXXVII)化合物，其中 R3 = R4 = R5 = Rs = H，可 由化合物(XXXVIII)(其中R3 = R4 = R5 = R8 = H)開始，經 由與氫化鈉於DMF中，在介於0°C至室溫間之溫度反應 5 1-3小時，根據流程36來製得。 流程36

(XXXVIK) (雜 II) 式（XXXVIIIM匕合物，其中 R3 = R4 = R5 = R6 = Η，可 10 由化合物(Χ)(ΧΙΧ)(其中尺2為一芳香或雜芳香系基團，r3 = R4 = R5二R6 = Η)開始，經由與曱磺醯氣及TEA於DCM， 在介於0°C至室溫間之溫度反應，根攄流程37來製得。 流程37

15 (XXX)X) 《χχχνπι) 式（XXXIX)化合物’其中R3 = R4 =以6二R6 = Η ’可由 化合物(XL)(其中R3 = R4 = R5 = R6 = Η及Pg為石夕烧基保護 基團）(例如U-二曱基乙基）聯苯矽烷）開始，例如藉由以 TBAF於THF中之標準Pg移除，接著與氫氧化銨，於溶劑 61 200826934 混合物中（例如THF及曱醇），在室溫下反應數小時，根據 流程38來製得〇 流程38

式(XL)化合物，其中R3 = R4 = R5 = R6 = Η及Pg為 矽烷基保護基團（例如：1，1-二曱基乙基）聯苯矽烷），藉由 將化合物（XLI)與重氮丙二酸S旨（如办 7卯7，/7，1709-1716中所描述來製備）及乙酸铑（Π)，於 WO%下反應，以類似WO/2005/058884中所報導之方法， 根據流程39來製得。 ^^39

式(XLI)化合物，其中Pg為矽烷基保護基團（例如：丨上 二曱基乙基)聯苯矽烷），可由化合物(XLII)(其中Pg為如前 面之定義）開始，藉由Suzuky偶合製程，使用適當的芳基 或雜芳基硼酸或硼酸酯、pd(PPh3)4及鹼（例如Na2c〇3)，於 溶劑混合物中（例如曱苯、曱醇及水），在8MC下，根據直 2〇 來製得。 62 200826934 流裎40 θΓγ^°>9 --^yN^o>g (XlM) (XLI) 當P g相等於上列流程3 9及4 0所定義之意義時，該對 應的式（XLH)化合物，[(3_溴_3_丁烯小基）氧基](u_:f基 5 乙基）聯苯矽烷，可藉由將對應的式（XLIII)化合物，3_溴_3_ 丁稀-1-醇與氯（1，1-—甲基乙基）聯苯石夕烧及咪唾於中 在室溫下反應，根據流裎41來皁j備。 41 θΓγ^0Η - ΒΓγ^°>9 10 (XL,丨丨） _ 另外，式(Im)化合物，亦即如上述定義之式⑴化合物， 其中R!、R3、R4、R5、r6為氫，而&為X基團（其中n=1)， 可由式(XLIV)化合物（其中Pg為队保護基團，典型地為Boc) 開始，經由N_Pg基團之去保護作用，根據流裎42來製得。

15 例如，當Pg為Boc，係使用TFA於DCM中，在介於0oC 至至溫間之溫度來製得。 jmjl 42 R./ .〇 (Im) 20 如上述定義之式（XLIV)化合物，可由式（XLV)化合物 63 200826934 (其中R16 == Η)開始，接著進行標準的烧化製程’根據流裎 ’例如使用r16Y院化劑（例如Mel)，在強驗的存在下（例 如NaH)，於非質子溶劑中（例如DMF或THF)，在介於〇〇C 至室溫間之溫度來製得。 流程43

如上述定義之式（XLV)可由式(XLVI)化合物（其中Rjg 烧基）’根據嚴皇^，藉由以BH3或LiA1H4，於非質子溶 劑中（主要THF)，於回流下同時還原醯胺及酯基團，並隨 後、g基團（典型為B〇c)就地進行氮保護，例如藉由使用 B〇c酸酐於鹼性條件，在室溫下來製得。 流程44

式pCLVIMt*。物可根據流程45由式(XLVII)化合物（其 中Rj係如上述定義而L為適合的離去基），藉由離去基

64 200826934 流程4 5

如上述定義之式(XLVII)化合物，可根據流裎46_由式 (XLVIII)化合物（其中l係如上述定義），藉由卡賓（carbine) 5 介導環丙烧化反應，以重氮丙二酸二甲酯及铑催化劑（例如

Rh2(0Ac)2) ’於氯化溶劑中（例如氣苯或dce)，在介於40°C 至80°C間之溫度來製得。若使用不對稱铑催化劑時，該反 應可為立體特異性。 ίο 流程4互 ^ 一一 Ί ，叫 (xtv„) 如上述疋義之式（XLVIII)化合物，可根櫨流程47由^ (XLIX)化合物，藉由目標得到離去基(如曱磺酸基或曱笨磺 酸基）之適合的氧功能化作用，例如使用曱石黃醯氯或曱笨石I 15 醯氯，於DCM中，於鹼性條件下，於〇〇c或室溫下來製 得。 、 流程42

(XUX) (XLVlti) 65 200826934 式（XLIX)化合物可根據流程48，由式(L)化合物，依照 標準的Suzuky偶合製程，使用適合的酸、Pd(PPh3)4及驗 (例如Na2C03)，於溶劑混合物中（例如曱苯、乙醇及水）在 80QC下來製得。 5 流程48

(L) (XLIX) 另夕卜，如上述定義之式（Im)化合物，亦即式（I)化合物 其中Ri、R3、R4、R5、R6為氫而R7為X基團（其中n=l)， ίο 可由式（LXIV)化合物，其中R2及R16如式（I)之定義，經由 第三of t-丁氧基羰基保護基及同時的雙鍵還原，根據流程 1來製得。例如，反應條件可包括以三氟乙酸及三乙基矽 烷於曱苯中在室溫處理。可使用替代的還原劑，例如三乙 酿氧基氫化鈉或氫化鈉。亦可使用替代的溶劑，例如 15 二氣曱烷、三氟曱苯或氯苯。 流程49

R,/0 (LXIV) 如上述定義之式（LXIV)化合物，可由式（LI)化合物其 2〇 中R2如式（I)之定義，經由以烷化劑R16Y[其中Y為離去 基、鹵素或-0S02R基團（R=芳基或烷基基團）]將羥基烷 66 200826934 化，根攄流程50來製得。例如，反應條件可包括以氫氧化 鉀於DMSO中在室溫下處理式（LI)化合物，及隨後加入 R16Y。可使用替代的鹼，例如氫氧化鈉、第三丁醇鉀、氫 氧化鉋或氫氧化鋰。亦可使用替代的溶劑，例如二氯曱烷 或四氫呋喃。 流程50

如上述定義之式（LI)化合物，可由式（LII)化合物其中 ίο R2及X2基團係如式（I)之定義’經由將X2基團之醋基退 原，根攄流程51來製得。例如，反應條件可包括以硼氫 化鋰及EtOH於THE中在室溫下處理。可使用替代的其他 還原劑，例如氫化鋁鋰、硼氫化鈉或二異丁基氫化鋁。 15 流程51

如上述定義之式（LII)化合物，可由式（LIV)化合物其中 R2及X2基團係如式⑴之定義，經由與適當的鹼在烷化劑 之存在下反應，根攄流程5 2來製得。例如，反應條件可包 2〇 括以第三丁醇鋰及CH2IC1於N-曱基吡咯酮於低溫下「例如 67 200826934 -20至+ 10QC)處理。可使用替代的烷化劑，例如CH2I2。可 使用替代的溶劑，例如DMF或THF。可使用替代的鹼， 例如LDA或NaH。 5 流程52

如上述定義之式（LIII)化合物，可由式（LIV)化合物其 中X2基團係如式⑴之定義，經由與適當的硼酸 R2B(OH)2(其中R2係如式（I)化合物中所定義）進行偶合反 ίο 應，根攄流程53來製得例如，反應條件可包括以如上定義 之R2B(〇H)2，在Pd(OAc)2、PPh3及二異丙基乙基胺曱苯 和水的存在下，於從室溫至80。(：的溫度範圍下處理。可使 用替代的催化劑，例如Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)。 流程53

如上述定義之式（LIV)化合物，可由式(LV)化合物其中 X2基團係如式⑴之定義，經由形成三氟曱石黃酸衍生物，根 壚流程54來製得。例如，反應條件可包括以以三氟甲磺酸 20 酐，於二異丙基乙基胺之存在下及於曱苯中，於從〇°C至 室溫的溫度範圍下處理。 68 200826934 流程54

式（In)化合物，亦即式（I)化合物其中R^RrRd、 R4為氫而R7為X基團（其中η為1)，可根據流程55，經由 下述製程，由式(LXII)化合物開始來製備。 流程5 5

反應條件實例：a = EtOH，8 hrs，RT ; b = B0C20 ; ίο I(2C03，從0oC至RT進行48 hrs ; c = EtONa、曱苯，從0oC 至RT，至隔夜；d = 1) NaH及1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟 曱基)磺醯基）曱磺醯胺，DMF，lh; 2)曱苯/EtOH; R2B(OH)2, K2C03, Pd(Ph3P)4，80oC，1 h. ; e= LiAIH4、THF從-20oC至 RT，2 h·，f = Et2Zn、CH2I2 DCM，RT，隔夜；g = NaH，R16I， 15 OMF，0oC至 RT 〇 69 200826934 式（Ιο)化合物，亦即式(I)化合物其中RrUrh、 R4為氳而R!為烷基基團，可根攄流程5@，由式(XXX)化合 物開始，經由下述之製程來製備。 5 流程56

反應條件之實例：& = 1^丫、;^11、〇]^^ = 11171^61·、 THF、NaCNBH3 〇 當需要式（I)1化合物或其鹽類之特定鏡像異構物或非 ίο 對映異構物時’例如可藉由使用習用之方法將對應的鏡像 異構物或非對映異構物混合物解晰，來製得。 因此’例如化合物之特定的鏡像異構物或非對映異構 物’可由對應的鏡像異構物或非對映異構物混合物，使用 掌性層析法，例如HPLC來製得（參考製程請參見E2a及 」 E3a、E5a及E6a、E9a及E10a、E19a及E20a、E26a及 E27a 之分離）。 另外，化合物之特定的鏡像異構物或非對映異構物， 可由對應的鏡像異構物或非對映異構物混合物，使用掌性 結晶法，例如以掌性酸沉澱來製得（參考製程請參見實例 2〇 、E34及E35)。 再者，本發明化合物之特定的鏡像異構物或非對映異 構物可由適當的光學活性中間物，使用任何文中所述之通 200826934 用方法來合成。 另外，本發明化合物之特定的鏡像異構物或非對映異 構物可由適當的富含立體化學中間物，使用任何文中所述 之通用方法並將其以任何如上述之習用的解晰法組合來合 5 成。 光學活性中間物或富含立體化學中間物，可藉由使用 習用的方法（參考製程請參見實例P60)將對應的鏡像異構 物或非對映異構物混合物解晰，或藉由進行立體選擇性反 應（參考製程請參見實例P67)，或藉由組合不同的解晰技術 10 來產生。 化合物之特定的鏡像異構物或非對映異構物亦可藉由 組合上述之習用方法來製得。 本發明化合物可用於治療反應單胺神經傳導介質再吸 收抑制化合物活性之病症或疾病。此本發明化合物之活性 15 使其可用於治療帕金森氏症、憂鬱症、飲食障礙、睡眠障 礙、物質有關疾患、注意力缺乏過動症、焦慮症、認知障 礙、性功能障礙、強迫症、妥瑞症及老年失智症，以及其 他對化合物之單胺神經傳導介質再吸收抑制活性敏感之病 症。 20 在本發明之内文中，描述一些用於本文適應症之術語 係如美國精神協會（(DSM-IV)所出版的精神疾病診斷及統 計手冊第四版，及/或國際疾病分類第十版（ICD-10)之分 類。文中所提之各種病症之亞型、係視為本發明之部分。 下列，在所列疾病後之括弧中的數字係指DSM-IV之分類 71 200826934 編碼。 術語「憂鬱症」包括： 憂f症及情感疾患包括重症憂#症發作、躁症發作、 混合憂f及輕躁發作；憂f症包括重症憂#症、低^ 5感障礙(300.4)、其他未註明之憂f性疾患㈤）；呈崎^ 疾患包括因一般醫療狀況產生之情感疾患（293 83)，盆包括 具憂鬱症特徵、具類重症憂鬱症發作、具躁症特徵及混合 特被之亞型、物質引發之情感疾患（包括具憂鬱症特徵、具 躁症特徵及混合特徵之亞型）及其他未註明之情感疾^ 10 (296.90):躁鬱症包括第ϊ型躁鬱症、第II型躁鬱症 輕躁發作之重症憂鬱症復發）（296 89)、循環性情感疾 (301.13)及其他未註明之躁鬱性疾患（296 8〇); 術語「焦慮症」包括： 焦慮症包括恐慌發作，包括未伴隨懼曠症之恐慌症（3〇〇〇1) 15 及伴隨懼曠症之恐慌症（300.21);無恐慌症病史之懼曠症 (300.22)、恐懼症（ 300.29，之前稱為單純恐懼症）（包括 動物型、自然環境型、血液注射傷害型、情境型及其他型 之亞型）、社交恐懼症（社交焦慮症3〇〇.23)、強迫症 (300.3)、創傷後壓力疾患(3〇9.81)、急性壓力疾患（3〇8 3)、 2〇 廣泛性焦慮症（300·02)、一般醫療狀況造成之焦慮症 (293.84)、物質引發之焦慮症、分離焦慮症（3〇9.21)、適應 障礙伴隨焦慮（309.24)及其他未註明之焦慮症疾患 (300.00); 術語「物質有關之疾患」包括： 72 10 15 20 200826934 瘛、物質濫用:、二V吏用疾患例如物質依賴、物質成 物質引二忘’ “1弓|發疾患例如物質中毒、物質戒斷、 續性失卩⑽f質引發之持續性失智症、物質引發之持 物曾引〜隹♦ 精神物質引發之情感疾患、 貝引t之焦慮症、物質引發之性功能障礙、物質引發之 有、二:、,幻覺性、持續性的知覺失常(情境再現)；酒精 =:酒精依賴(303.90)、酒精㈣^ 精戒斷(291.δ1)、酒精中毒之膽妄、酒精 ==妄、酒精引發之持續性失智症、酒精引發之持續 ==;精引發之精神病、酒精引發之情感疾患、酒 1 1¾之…、慮症、酒精引發之性功能障礙、酒精引發之睡 眠^患及其他未註明之酒精相關疾患(2919);安非他㈣或 頒女非他〒）-有關疾患例如安非他命依賴（304 40)、安 命濫用（305.70)、安非他命中毒(292 89)、安非他命戒斷 (292—0)、安非他命引發之精神病、安非他命引發之情感疾 心、安非他命引發之焦慮症、安非他命引發之性功能障礙、 酒精引發之睡眠疾患及其他未註明之安非他命相關疾患 (292.9);咖啡因有關疾患例如咖。非因中毒(305.90)、咖啡^ 引發之、咖啡因引發之焦慮症、咖啡因引發之睡眠疾患及 其他未註明之咖钟因有關疾患(292.9);大麻類有關疾患例 如大麻依賴（304.30)、大麻濫用（305 2〇)、大麻中毒 (292.89)、大麻中毒之膽妄、大麻引發之精神病、大麻引發 之焦慮症及其他未註明之大麻類相關疾患（292.9);古柯鹼 有關疾患例如古柯驗依賴（304.20)、古柯鹼濫用（3〇5 6〇) ^ 73 200826934 古柯鹼中毒(292.89)、古柯鹼戒斷(292.〇)、古柯鹼中毒之膽 妄、古柯驗戒_之膽妄、古柯驗引發之精神病、酒精引發 之情感疾患、古柯鹼引發之焦慮症、古柯鹼引發之性功能 障礙、古柯鹼引發之睡眠疾患及其他未註明之古柯驗相關 疾患(292.9) ’么7覺劑有關之疾患例如幻覺劑依賴（3〇4 5⑴、 幻覺劑濫用（305.30)、幻覺劑中毒(292.89)、幻覺劑之持續 性的知覺失常(情境重現)(292.89)、幻覺劑中毒之膽妄^幻 覺劑引發之精神病、幻覺劑引發之情感疾患、幻覺劑引發 之焦慮症及其他未註明之幻覺劑相關疾患（292.9);吸入劑 有關疾患例如吸入劑依賴(3〇4,6〇)、吸入劑濫用（3〇5.、 15 狀劑中毒(292.89)、吸入劑中毒之膽妄、吸入劑引發之持 、:性失智症、吸入劑引發之精神病、吸入劑引發之情感疾 二、吸入刹發之;|、慮症及其他未註明之吸人劑相關疾串 l用2.9d有關疾患例如尼* 丁依賴⑽.”、尼古ΐ 二及其他未註明之尼古丁相關疾患 (305.50)、鴆片中毒⑽\月依賴（3〇4.00)、鴆片濫用 ； I J *^(292·〇) ^ 引發之性功能障礙、以㈣發之情感疾患、鸦片 鵪片相關疾患(292 9):笨产二广眠疾患及其他未註明之 ，，苯環利定中毒(292.89)、(笨^ 定濫用 苯環利定引發之精神病、 疋中毋之膽妄、 利定引發之焦慮症及其患、苯環 月之本％利定相關疾患 20 200826934 =細或抗焦慮藥有關疾患例如鎮定劑、 条孤用（305.40)、鎮定劑、安眠藥或抗焦慮藥中毒 =产；：Ϊ或抗焦慮藥戒斷(292.〇)、鎮 10 15 20 ^ 膽妄、較劑、安目㈣或抗焦慮藥戒斷 之，妄、鎮疋劑、安眠藥或抗焦慮藥引發之持續性失智症、 鎮疋劑、安眠藥或抗焦慮藥引發之持續性失憶症、鎮定劑、 安，藥或抗焦慮藥引發之精神病、鎮定劑、安眠藥或抗焦 慮藥引發之情感疾患、鎮定劑、安眠藥或抗焦慮藥引發之 焦慮症、鎮定劑、安眠藥或抗焦慮藥引發之性功能障礙、 鎮定劑、安眠藥或抗焦慮藥引發之睡眠疾患及其他未註明 之鎮定劑、安眠藥或抗焦慮藥相關疾患（292·9);多物質有 關疾患例如多物質依賴（3〇4.8〇);及其他（未知）物質有關疾 患例如合成類固醇、硝酸鹽吸入劑及一氧化氮； 術語「睡眠疾患」包括： 睡眠疾患包括原發性睡眠疾患例如睡眠失調（Dyssomnias) 如原發性失眠症（307.42)、原發性嗜睡症（307.44)、猝睡症 (347)、呼吸有關的睡眠疾患(780 59)、晝夜節律性睡眠疾患 (307.45)及其他未註明之睡眠失調（307.47);原發性睡眠疾 患例如異樣睡眠障礙(Parasomnias)如夢魔疾患、仪 驚症（307.46)、夢遊症（307.46)及其他未註明之異樣睡眠障 礙(307.47);與另外的精神疾患有關之睡眠疾患（307.42)及 與另外的精神疾患有關之嗜睡症（307.44);因一般醫療狀況 引起之睡眠疾患；及物質引發的睡眠疾患包括失眠型、嗜 75 200826934 睡型、異樣睡眠障礙型及混合性之亞型； 術語「飲食疾患」包括： 飲食疾患例如神經性厭食症（307.1)包括禁食型及暴食 /引吐型之亞型；暴食症（307.51)包括清除型及非清除型之 5 亞型；肥胖症；強迫飲食疾患；狂吃症；及其他未註明之 飲食疾患（307.50); 術語「注意力缺乏/過動症」包括： 注意力缺乏/過動症包括注意力缺乏/過動症聯合型 (314.01)、注意力缺乏/過動症不專心型（314.00)、注意力缺 ίο 乏/過動症過動-衝動型（314.01)及其他未註明之注意力缺 乏/過動症（314.9);多動症；擾亂性行為疾患例如品行疾患 包括兒童期初發型（321.81)、青春期初發型（312.82)及未確 定發生（312.89)、對立反抗症（313.81)及其他未註明之擾亂 性行為疾患；及抽動疾患，例如妥瑞症（307.23); 15 術語「認知障礙」包括： 認知障礙包括其他疾病中之認知障礙例如精神分裂症、躁 鬱症、憂鬱症、其他精神疾患及與認知障礙有關之精神症 狀，例如阿兹海默症。 術語「性功能障礙」包括： 2〇 性功能障礙包括性慾障礙例如低性慾疾患（302.71)及性嫌 惡（3〇2·79);性興奮障礙例如女性性興奮障礙(302.72)及男 性勃起障礙（302·72);性高潮障礙例如女性性高潮障礙 (302.73)、男性性高潮障礙(302.74)及早泄（302.75);性疼痛 疾患例如性交疼痛（302.76)及陰道痙攣症（306.51);其他未 76 200826934 註明之性功能障礙(302.70);性慾倒錯例如暴露癖（3〇2·4)、 戀物症（302·81)、摩擦癖（302.89)、戀童癖（3〇22)、性受虐 症（302.83)、性施虐症（302.84)、扮異性戀物症（3〇2.3)、偷 規症（302·82)及其他未註明之性慾倒錯（3〇2·9);性別認同障 礙例如兒童之性別認同障礙（302.6)及青春期或成人之性 別認同障礙（302.85);及及其他未註明之性障礙（3〇2.9)。 術语「強迫疾患」包括： 強迫疾患包括強迫症（300.3)、身體型疾患包括身體畸形性 疾患（300.7)疾及疑病症（hyperchondriasis)(300.7)、暴食症 (307.51)、神經性厭食症（307J)、其他未分類之飲食障礙 (307.50)例如狂吃症、其他未分類之衝動控制疾患（包括陣 發性暴怒症（312.34)、強迫性購買或購物、重複性自我傷 害、咬指癖、心因性剝皮症、強迫竊盜症（3 12 32)、病態賭 博（312·31 )、拔毛症（312.39)及網路成瘾症）、性倒錯（302.70) 及非性倒錯之性成癮症、西德納姆氏舞蹈病（Sydeham，s chorea)、落枕、自閉症(299.0)、強迫性囤積症及運動障礙， 包括妥瑞症（307.23；)。 所有文中所提及之疾病之各種形式及亞形式係視為本 發明之部分。 在本發明一具體例中，本發明化合物可用作鎮痛劑。 例如，其可用於治療慢性發炎性疼痛（例如與類風濕性關節 炎、骨關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎及幼年型 關節炎有關之疼痛）；肌肉骨骼疼痛；下背及頸部疼痛；扭 傷及拉傷；神經病理疼痛；交感神經維持性疼痛；肌炎； 77 200826934 與癌症及纖維肌痛症有關之疼痛；與偏頭痛有關之疼痛； 與流行性感冒或其他病毒感染有關之疼痛，例如一般的感 冒；風濕熱；與功能性腸道病症有關之疼痛，例如非潰瘍 性消化不良、非心源性胸痛及腸激躁症候群；與心肌缺血 5 有關之疼痛；術後疼痛；頭痛；牙痛；及經痛。 本發明化合物可用於治療神經病變性疼痛。神經病變 性疼痛症候群可在神經損傷後發生，且即使在原損傷復原 後，所產生的疼痛仍可持續數月或數年。神經損傷可發生 在周圍神經、背根、脊髓或腦中某些區域。神經病變性疼 10 痛症候群傳統上係根據疾病或其促成情況來分類。神經病 變性疼痛症候群包括：糖尿病神經病變；坐骨神經痛；非 特異性下背疼痛；多發性硬化症疼痛；纖維肌痛症；HIV 相關的神經病變；帶狀皰疹後神經痛；三叉神經痛；及生 理創傷、截肢、癌症、毒素或慢性發炎症狀所造成之疼痛。 15 這些症狀很難治療，雖然已知有數種藥劑具有有限的效 力，要完全控制疼痛仍是難能達成。神經病變性疼痛之瘸: 狀難以置信地非常不同且常被描述為自發性劇痛/刺痛或 持續灼熱痛。此外，具有與正常非痛苦感覺有關的疼痛包 括「如坐針氈」（感覺異常及不悅異常感）、碰觸敏感度增 20 加（感覺過敏）、無害的刺激後之痛苦感覺（動態、靜態或熱 之痛性感覺異常）、對有害的刺激性增加（熱、冷、機械痛 覺過敏）、移除刺激後持續痛苦感覺（感覺過度）或選擇性感 覺路徑缺乏或不足（痛覺減退）。 本發明化合物亦可用於改善發炎病症，例如治療皮膚 78 200826934 症狀（例如曬傷、灼傷、濕疹、皮膚炎、牛皮癬）；眼疾例 如青光眼、視網膜炎、視網膜病變、葡萄膜炎及眼部組織 之急性傷害（例如結膜炎）；肺病症（例如氣喘、支氣管炎、 肺氣腫、過敏性鼻炎、呼吸窘迫症候群、飼鴿者疾病、農 夫病、慢性阻塞性肺疾病（C0PD);胃腸道疾病（例如阿弗 他潰瘍、克隆氏症、萎縮性胃炎、胃炎variak)f〇rme、潰瘍 性結腸炎、腹部疾病、局部性迴腸炎、腸激躁疾病、胃食 這逆流）；其他與發炎成份有關之症狀例如偏頭痛、多發性 硬化症、心肌缺血。 在一具體例中，本發明化合物係用於治療憂鬱症及焦 慮症。 在另一具體例中，本發明化合物係用於治療憂鬱症。 「治療」包括預防，其中其對有關的症狀為適合時。 在-可選擇或另外方面，係提供一種治療哺乳動物（包 ，人類)之方法’特別是治療反應單胺神經傳導介質再吸收 抑制化合物活性之病症或疾病，其包括投予 量之本 發明厶物。 在一具體例中 20 狀即攸卜、一禋治療症狀之方法， 狀抑制^素(5_ΗΤ)、多巴胺(Da)及正腎上腺素 (NE)為有利的’其包括投予有此需要之哺 1效量之本發明化合物。 如人類） 在另-具體例中，本發明係提供— t而對該症狀抑制血清素(谓）、多巴胺及正腎上 腺素剛為有利的，其包括投予有此需要之喷乳動物(例如 79 200826934 人類）-有效量巧以幻邻^氯苯幻叫甲基氧基) 曱基]-3-1^^44.1.()]庚燒或其醫藥上可接受鹽類。 在另一具體例中，本發明係提供治療憂營症之方法， :包括投予有此需要之哺乳動物(例如人類)一有效量之 S，叫6_(3,4:二氯笨基)]_[(f基氧基）曱基]冬氣雜雙環 [4丄〇]庚烷或其醫藥上可接受鹽。 10 人類）一有效量之（1S，6R或1R，6SH_[(曱基氧基）f 基]-6-(2-萘基）-3-氮雜雙環[4·10]庚烷或其醫藥上订操文 在另-具體例中，本發明係提供—種治療症狀之方 法，而對該症狀抑制血清素（5_ΗΤ)、多巴胺（DA)及正腎上 腺素(NE)為有利的，其包括投予有此需要之哺乳動物（例如

在另一方面，本發明係提供一本發明化合物供治療之 用。 在另一具體例中，本發明係提供一本發明化合物用於 /Q療哺乳動物其中抑制血清素（5-ΗΤ)、多巴胺(DA)及炎约 上腺素(NE)為有利的之症狀。 在一方面，本發明係提供使用本發明化合物，用於& 造供治療哺乳動其中抑制血清素(5-HT)、多巴胺(DA)及炎 腎上腺素(NE)為有利的之症狀之醫藥品。 在一具體例中，本發明係提供使用本發明化合物’用 於製造供治療哺乳動其中抑制血清素(5-HT)、多巴胺(pA) 及正腎上腺素(NE)為有利的之症狀之醫藥品。 .在另一具體例中，本發明係提供使用（lS，6R)-&(3,4 一 200826934 一氣苯基Η-[(曱基氧基）曱基Μ，氮雜雙環[4·ι 〇]庚烷或其 醫藥上可接受鹽，用於製造供治療哺乳動其中抑制血清素 (5 ΗΤ)夕巴胺(DA)及正腎上腺素(ΝΕ)為有利的之症狀之 醫藥品。 5 在另一具體例中，本發明係提供使用（1S，6R或 1R，6S)-1-[(曱基氧基）曱基]-6_(2_萘基）_3_氮雜雙環[41〇] 庚烧或其醫藥上可接受鹽，用於製造供治療哺乳動其中抑 制血清素（5-HT)、多巴胺(DA)及正腎上腺素(NE)為有利的 之症狀之醫藥品。 10 本發明化合物亦可與其他治療劑組合使用。在另一方 面’本發明因此係提供包含本發明化合物與另外治療劑之 組合。 本發明化合物可與下列藥劑組合用於治療或預防精神 疾患：i)抗精神病藥劑；ii)錐體外副作用之藥劑，例如抗 15 膽驗劑（例如苯扎托品(benztropine)、比派立登(biperiden)、 丙環定(procyclidine)及苯海索（trihexyphenidyl))、抗組織胺 (例如苯海拉明（diphenhydramine))及多巴胺藥劑（例如金剛 胺（amantadine)) ; iii)抗憂鬱藥；iv)抗焦慮藥劑；及幻認知 增強劑’例如膽S旨酶抑製劑（如他可林(tacrine)、多奈娘齊 20 (d〇nePezil)、卡巴拉、;丁（rivastigmine)及加蘭他敏 (galantamine)) 〇 本發明化合物可與抗憂鬱藥組合用於預防憂鬱症及情 感疾患。 本發明化合物可與下列藥劑組合用於治療或預防躁鬱 81 200826934 症：i)情緒穩定劑；ii)抗精神病藥劑；及iii)抗憂鬱藥。 本發明化合物可與下列藥劑組合用於治療或預防焦慮 症：i)抗焦慮藥劑；及H)抗憂鬱藥。 本發明化合物可與下列藥劑組合用於增進尼古丁戒斷 5 及降低尼古丁成瘾：i)尼古丁替代療法例如尼古丁 β-環狀 糊精之舌下調配物及尼古丁貼布；及ii) 丁胺苯丙酮 (bupropion) 〇 本發明化合物可與下列藥劑組合用於增進酒精戒斷及 降低酒精成癮：i)NMDA受體拮抗劑，例如阿坎酸 ίο (acamprosate) ; ii)GABA受體促進劑，例如四胺酯 (tetrabamate);及iii)阿片受體拮抗劑（例如納曲酮 (naltrexone)) 〇 本發明化合物可與下列藥劑組合用於增進鴉片戒斷及 降低鴉片成瘾：i)阿片μ受體促進劑/阿片κ受體拮抗劑， 15 例如似普羅啡(buprenorphine) ; ii)阿片受體拮抗劑，例如納 曲酮(naltrexone);及iii)血管舒張抗高血壓藥，例如洛非西 定（lofexidine) 〇 本發明化合物可與下列藥劑組合用於預防睡眠疾患： i)苯并二氮呼，例如替馬西泮（temazepam)、氣甲西泮 2〇 (lormetazepam)、艾司唑侖（estazolam)及三唑侖 (triazolam) ; ii)非苯并二氮呼安眠劑，例如左匹登 (zolpidem)、佐匹克隆(zopiclone)、紮萊普隆(zalepl〇n)及印 地普隆(indiplon) ; iii)巴比妥酸鹽（barbiturate)，例如阿普比 妥（aprobarbital)、仲丁 巴比妥（butabarbital)、戊巴比妥 82 200826934 (pentobarbital)、司可巴比妥（secobarbita)及苯巴比妥 (phenobarbital) ; iv)抗憂像藥；v)其他鎮靜安眠劑’例如水 合氯醛（chloral hydrate)及氯美噻唑（chiormethiazole)。 本發明化合物可與下列藥劑組合用於治療厭食症： 5 胃口刺激劑，例如二苯環庚啶(cyproheptidine) ; ii)抗憂鬱 藥；iii)抗精神病藥劑；iv)鋅(zinc);及v)經前症候藥劑， 。比哆醇(pyridoxine)及黃體素(progesterone)。 本發明化合物可與下列藥劑組合用於治療或預防暴食 症：i)抗憂鬱藥；ii)阿片受體拮抗劑；iii)鎮吐劑，例如恩 ίο 丹西酮（ondansetron) ; iv)睪固酮受體拮抗劑，例如氟他胺 (flutamide) ; v)情緒穩定劑；vi)鋅(zinc);及νϋ)經前症候藥 劑。 本發明化合物可與下列藥劑組合用於治療或預防自閉 症：i)抗精神病藥劑；ii)抗憂鬱藥；出)抗焦慮藥劑；及叫 15 興奮劑，例如哌甲酯（methylphenidate)、苯丙胺調配物 (amphetamine formulation)及匹莫林（pem〇line) 本發明化合物可與下列藥劑組合用於治療或預防 ADHD: i)興奮劑，例如α辰甲酯、笨丙胺調配物及匹莫林； 及η)非興奮劑’例如正腎上腺素再吸收抑制劑(例如阿托西 2〇 汀at〇m〇Xetine))、α2腎上腺素受體促進劑（例如可樂定 (clonidine))、抗憂鬱藥、莫達非尼(m〇dafinii)及膽酯酶抑 制劑（例如加蘭他敏及多奈Π辰齊）。 本發明化合物可與下列藥劑組合用於治療人格疾患： i)抗精神病藥齊】；H)抗憂鬱藥；出)情緒穩定劑；及w)抗焦 83 200826934 慮藥劑。 10 15 20 本發明化合物可與下列藥劑組合用於治療或預防男性 性功能障礙：i)磷酸二酯酶V抑制劑，例如伐地那非 (vardenafil)及西地那非（sildenafil) ; ii)多巴胺促進劑/多巴 胺轉運抑制劑，例如阿撲嗎啡（apomorphine)及布普宜 (buproprion) ; iii)a腎上腺素受體拮抗劑，例如盼妥拉明 (hentolamine) iv)前列腺素促進劑，例如前列地爾 (iprostadil) ; v)睪固酮促進劑，例如睪固酮；vi)血清素丰查 運抑制劑，例如血清素再吸收抑制劑；vi)去曱腎上腺素車專 運抑制劑，例如瑞波西汀（eboxetine)及vii)5-HTlA促進劑， 例如菲本司林（flibanserine)。 本發明化合物可與針對男性性功能障礙之相同藥齊彳址 合用於治療或預防女性性功能障礙，及加入雌激素促進劑 例如雌二醇。 抗精神病藥劑包括典型的抗精神病藥（例如氯丙U秦 (hlorpromazine)、硫利達嗓（thioridazine)、美索達嗪 (mesoridazine)、氟非那嗪（fluphenazine)、羥旅氟丙嗪 (perphenazine)、丙氯拉嗓（prochlorperazine)、三敦拉嗪 (trifluoperazine)、塞西辛（thiothixine)、氟哌啶醇 (haloperidol)、嗎茚酉同（molindone)及洛沙平（loxapine) ·，及 非典型的抗精神病藥（例如氯氮平（clozapine)、奥氮平 (olanzapine)、利培酮（risperidone)、奎硫平（quetiapine)、阿 立哌唑（aripirazole)、齊拉西酮（ziprasidone)及氨磺必利 (amisulpride)) 〇 84 200826934 抗憂鬱藥包括血清素再吸收抑制劑（例如西酞普蘭 (citalopram)、依地普备（escitalopram)、It 西汀（fluoxetine)、 帕羅西汀（paroxetine)及舍曲林（sertraline));雙重血清素/ 正腎上腺素再吸收抑制劑（例如文拉法辛（venlafaxine)、度 5 洛西汀（duloxetine)及米那普崙(milnacipran));去甲腎上腺 素再吸收抑制劑，例如瑞波西汀（eboxetine);三環抗憂鬱 藥（例如阿米替林(amitriptyline、氯米帕明（clomipramine)、 依米帕明（imipramine)、馬普替林(maprotiline)、去甲替林 (nortriptyline)及曲米帕明（trimipramine));單胺氧化酶抑制 ίο 劑（例如異唆拼（isocarboxazide)、嗎氯貝胺(moclobemide)、 1 苯乙肼（pheneizine)及反環丙胺（tranylcypromine))及其他 (例如丁胺苯丙酮(bupropion)、米安色林(mianserin)、米爾 札平（mirtazapine)、奈法唾酮（nefazodone)及曲口坐酮 (trazodone)) 〇 15 情緒穩定藥劑包括丙戊酸經、丙戊酸納/丙戊酸/雙丙 戊酸、卡馬西平（carbamazepine)、拉莫三嗪(iam〇trigine)、 加巴喷丁（gabapentin)、托吡醋（t〇piramate)及噻加賓 (tiagabine) 〇 抗焦慮藥劑包括苯并二氮呼例如阿普西泮（alpraz〇lam) 20 及羅拉西泮（lorazepam)。 就醫藥使用，本發明化合物通常係以標準的醫藥組合 物來給藥。因此，本發明化合物在另一方面係提供包含本 發明化合物及醫藥上（亦即生理上）可接受載劑之醫藥組合 物。該醫藥組合物可用於任何文中所述之症狀。 85 200826934 在一實施例中，係提供包含（1S，6R)_6_(3,4_二氯苯 基)-1-[(曱基氧基）曱基]-3-氮雜雙環[4· 1·〇]庚烧或其醫藥上 可接受鹽及醫藥上可接受載劑之醫藥組合物。 本發明化合物可以任何方便的方法來給藥，例如口 服、非經腸（例如靜脈内）、頰内、舌下、鼻内、直腸或經皮 給藥，並據此調整醫藥組合物。 具活性之本發明化合物當以口服給藥時，可調配成液 悲或固態，例如糖漿、懸浮液或乳液、錠劑、膠囊及口含 鍵。 液體調配物通常係含有溶於適合液體載劑（例如水性 溶劑，如水、乙醇或甘油，或非水性溶劑，如聚乙二醇或 油）之化合物或鹽類之懸浮液或溶液。調配物亦可含有懸浮 劑、防腐劑、調味劑或調色劑。 〜 15 20 ，劑形式之組合物可使用任何慣用於製備固體調配物 之商某載剑來製備，此等載劑之實例包括硬脂酸鎂、丨殿粉、 乳糖、蔗糖及纖維素。 膠展形式之組合物可使用任何慣用的包膠製程來掣 備:例如，含有活性成份之小丸可使用標準的載劑來製備二 5填人硬式㈣巾；另外，分散液㈣浮液可使用任何 的載劑，例如水性膠、纖維素、矽酸鹽或油來製備， j後將刀散液或懸浮液填入軟式明膠膠囊中。 ^ 又之油中（例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮、卵磷 曰化’由或芝麻油）之化合物或鹽之溶液或懸浮液。另 86 200826934 έ日+女應可為凍乾的，然後以適合的溶劑就在給藥前重新 組成。 =給藥之組合物方便地可調配成氣霧劑、滴劑、凝 ^政十氣霧調配物典型地係包含溶於醫藥上可接受水 传^水性_之活性„之溶液或細微料液，且通常 盆早上―或多劑量之量以無菌形式存在於密閉的容器中， 内ϋ或再填充之形式供嘴霧裝置使用。另外，該 為單位散佈裝置，例如單—劑量之鼻内吸入器 器内一次排出量之嘴霧器。當劑 3贺務益％，其應含有可為壓縮氣體之推進劑， 空氣’或有機推進劑’例如氟氯烴。氣霧劑型亦可 為桌浦噴霧器之形式。 15 20 適合頰内或舌下給藥之組合物包括鍵劑、口含錢及片 蜊，其中該活性成份係以載劑例如糖及阿拉伯膠、 勝或明膠及甘油酯調配。 / 直腸給藥之組合物方便地為含有f用栓劑基底 可可脂）之栓劑形式。 適合經皮給藥之組合物品包括軟膏、凝膠及貼布。 囊或t實施例中，組合物係為單一劑型，例如旋劑、膠 一各口服給藥之單一劑型係含有例如從05至25〇 m =腸給藥係含有例如從⑽5至25 mg)之計算 本發明化合物。 驗之 本發明之醫藥上可接受化合物一般將以每日劑量療法 87 200826934 來給藥（對成人病患），例如，介於1 mg介於500 mg之口服 劑量，例如介於1 mg至400 mg，如介於10至250 mg，或靜 脈、皮下或肌肉内劑量係介於〇· 1 mg至1 〇〇 mg ’例如介於 0.1 mg至50 mg，如介於1至25 mg之計算為游離鹼之式（I) 5 化合物或其鹽，該化合物係每天給藥1至4次，例如一天1 至2次。在一實施例中，本發明化合物可每天給藥一次。適 合地，化合物將給予持續治療一段期間，例如一星期或更 長。 就口服給藥，典型的劑量係在每天1至200 mg之範圍 10 内，例如每天60至200 mg。 當本發明化合物或其醫藥上可接受衍生物與對相同疾 病具活性之第二治療劑組合使用時，各化合物之劑量可異 於其單獨使用時。適合的量應易為熟習本項技藝者所了 解。應了解，本發明化合物用於治療所需之量將因所欲治 15 療之症狀性質和年齡以及病患之狀況而不同，且最終係由 參與之醫師或獸醫來斟酌。 上述所指之組合可方便地以醫藥調配物之形式來使 用，且因此包含如上定義之組合與醫藥上可接受載劑或賦 形劑之醫藥調配物係包含本發明另一方面。此等組合之各 2〇 別組份可連續或同時以分開或組合之醫藥調配物藉由任何 方便的路徑來給藥。 本發明亦指適合用於治療如上述定義病症之新穎的部 件套組’係包括含有本發明化合物之第一劑型及含有另一 治療劑之第二劑型，供同時、分開或連續給藥。 88 200826934 和當連續給藥時，本發明化合物或第二治療劑皆可先給 藥°當同時給藥時，該組合可以相同或不同之醫藥組合物 來給藥。 田組合於相同的調配物時，應了解，二種化合物彼此 5 間及與其他調配物之組份間必須為穩定且相容的。當分開 调配時’其可以方便的調配物來提供，方便地係以此等化 合物在本項技藝中為人所熟知之方式。 【實施方式】 10 生物分& 細胞生物t a)產生表現hSERT、hNET及hDAT之穩定LLCPK細胞株 表現人類血清素轉運子（hSERT)之穩定細胞株可藉由 以選殖至哺乳動物表現載體pCDNA3 · 1 Hygro(+)之hSERT 15 轉染路易斯肺癌豬腎小管(LLC-PK1或LLCPK)細胞來產生。 表現人類正腎上腺素轉運子(hNET)之穩定細胞株可藉 由以選殖至哺乳動物表現載體pRC/CMV之hNET轉染 LLCPK細胞來產生。 表現人類多巴胺轉運子（hDAT)之穩定細胞株可藉由 20 以選殖至哺乳動物表現載體pDESTCDNA3.1之hDAT轉染 LLCPK細月包來產生。 以hDAT、hSERT及hNET轉染LLCPK細胞之參照製程 之實例可參見H· Gu，S.C. Wall及G· Rudnick，J. Biol· Chem· (1994) 269 7124-7130。 89 200826934 將各細胞獨立地培養於含有添加400 pg/ml潮黴素 (hygromicin)(hSERT)或 500 pg/ml 慶大黴素 (geneticin)(hNET)或 1000 pg/ml(hDAT)之 10% 胎牛血清 (FBS)之 DMEM 培養基中（Dulbecco’s modified Eagle’s 5 medium)。將細胞保持在37°C及空氣中含5% C02之潮濕的 環境中。 b)產生在哺乳動物細胞中表現hSERT、hNET及hDAT之 BacMam病毒

10 SPA-結合分析之膜係藉由以由各單一人類SERT、NET 及DAT轉運子所生成之BacMam病毒轉染HEK-293F細胞來 產生。將hSERT及hDAT選殖至pFBMRfA載體中，而hNET 係選殖至pFASTBacMaml載體。BacMam病毒之產生及使用 係如Condreay JP等人，Proc. Natl· Acad· Sci. USA，1999, 15 96.127_132 及 Hassan NJ 等人，Protein Expression and

Purification，47(2) : 591_598, 2006中所描述。 運子SERT、NET及DAT之親釦力 本發明化合物對人類血清素轉運子（SERT)、人類正腎 20 上腺素轉運子（NET)及人類多巴胺轉運子（DAT)之親和力可 由其中一個下列所述之分析來測定。此親和力典型地係由 在競爭實驗中所得到的IC50(由轉運子中取代50%放射線標 定配體所需之化合物濃度）來計算，並記為如下列方程式所 計算之「Ku値： 200826934 ic5〇

Ki=- 1+L/Kd 5 其中L =放射配體而KD=放射配體轉運子之親和力 (Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973) ° 在本發明内文中，係使用pKi値（對應Ki之相反數）取代 Ki ; pKi結果僅為預估的，準確約0.3-0.5。 x〇 a)模形式hSERT、hNET及hDAT LLCPK細胞株上之過 滤結合分析 •膜製備物 使用 hSERT-LLCPK 或 hDAT-LLCPK 或 hNET-LLCPK 細胞株作為放射配體結合分析之膜製備物。將各細胞獨立 15 地培養於含有添加400 pg/ml潮黴素(hygromicin)(hSERT) 或 500 pg/ml 慶大黴素（geneticin)(hNET)或 1000 pg/ml(hDAT)之10%胎牛血清（FBS)之DMEM培養基中 (Dulbecco’s modified Eagle’s medium) 〇 當細胞達到 70-80% 滿度時，移除培養基並以含有5 mM EDTA之磷酸緩衝食 2〇 鹽水(PBS)收集細胞。將細胞懸浮液於4。(：以900g離心5 分鐘。將形成的團塊再懸浮於30-50體積之分析緩衝液中

(50mM Tris pH 7.7 含有 120mM NaCl、5mM KC1、10NM 丙炔曱基苄胺(pargyline)及0.1%抗壞血酸），並使用組織均 質機(glass-teflon Potter homogeniser)來均質，及於 以 25 48000 g離心20分鐘。將生成的膜團塊再懸浮於相同體積 91 200826934 之分析緩衝液中，於37°C培養20分鐘，並如前述以48000g 離心。調整各製備物之最終的蛋白質濃度，得到經Bio-Rad 蛋白質分析套組測定約480pg蛋白/ml之hSERT-LLCPK、 hDAT-LLCPK 及 hNET-LLCPK 濃度。將膜以 1 ml —等份 5 儲存於-80°C直到需要時。 •hSERT、hNET及hDAT之過濾分析方法 單胺轉運子過濾結合分析之一般參考文獻可為： Michael J. Owens, # Λ } Neurotrasmitter receptor and transporter binding profile of antidepressants and their io metabolites，JPET，283:1305-1322, 1997 ; Per Allard, Jan 0· Marcusson，Svate B· Ross，[3H]WIN-35,428 binding in the human brain，Brain Res,，706 :347-350, 1996 o 本發明化合物與SERT再吸收部位結合之親和力可使 用於hSERT-LLCPK細胞膜中進行之[3H]西酞普蘭過濾結 15 合分析來評估。詳言之，係以各濃度雙重複，總體積400μ1 於深孔的96孔盤（1 ml，NUNC，cod.260252)中進行競爭結 合分析。將4μ1的試驗化合物（100X之純淨DMSO溶液，7點 曲線範圍從1(Τ6至1〇_12Μ，最終濃度）或DMSO(定義總結合 量）或最終濃度1〇μΜ氟西汀之DMSO溶液（定義非專一性結 20 合，NSB)加到孔槽中；之後，將200μ1的[Ν-曱基3Η}西酞 普蘭（Amersham Biosciences，80 Ci/mmol)最終濃度0·25ηΜ 之分析緩衝液溶液，加到所有的孔槽中，最後加入200μ1/ 每孔、經1:80稀釋於分析緩衝液中、濃度約2.5pg/孔之蛋白 質之胞膜，開始反應。反應係於室溫下進行2小時，然後經 92 200826934 由先次泡於〇·5%聚乙亞胺（PE〗）中之gf/B Unifilter 96-過滤 盤（Perkin-Elmer)快速過濾，使用 Perkin-Elmer FilterMat-196收集器來停止。將過濾盤以1 ml/每孔之冰冷 的0.9% NaCl溶液清洗3次。然後將此盤置於5〇°c的烘箱中 5 . 乾燥60分鐘，然後不透明底部密封置於盤之下側，並於每 孔中加入50μ1 之Microscint 20 (Perkin-Elmer)。將該盤以 丁opSeal密封並使用TopCount液體閃爍計數器 (Packard-Perldn-Elmer)計算樣本中放射活性達4分鐘，並記 錄每分鐘之量（CPM)。 10 hNET之競爭結合分析基本上可如前面hSERT中所記 載，以96孔形式及400μ1之最終分析體積，但是係使用 hNET_LLCPK細胞膜（1:40稀釋液，亦即4.8pg之蛋白質/每 孑L)及以[3H]尼索西汀（nisoxetine)為放射配體（1·5ηΜ[Ν-甲 基 Η]尼索西汀，Amersham Biosciences，84 Ci/mmol)來進 15 行。NSB係使用1〇μΜ地昔帕明（desipramine)。 hDAT之競爭結合分析基本上可如前面hSERT及 hNET中所記載，以96孔形式及400μ1之最終分析體積， 但是係使用hDAT-LLCPK細胞膜（1:20，亦即9.6pg之蛋白 質/每孔）及以[3H]WIN_35,428為放射配體（10nM[N-甲基 20 」H]WIN_35,428, Perkin Elmer，85.6 Ci/mmol) 〇 再者，NSB係使用1(^MGBR-12909且結合反應之培養 時間為室溫下1小時。 b)人類DAT、NET及SERT結合之親近閃爍分析（SPA) 93 200826934 •以 hSERT/hDAT/hNET BacMam病毒轉導HEK-293F細胞 將HEK-293F懸浮細胞株（Invitrogen)例行於293_自由 形式表現培養基(Invitrogen)中於震盪燒瓶培養懸浮液中培 養。將該培養以適合的轉運體BacMam以每個細胞100病毒 5 顆粒之MOI(多重感染）轉導，並於37°C、5°/〇 C02空氣中， 於潮濕的震盪培養器中以90rpm震盪，培養48小時。然後 於4°C以1000g離心10分鐘收集培養物，並將細胞團塊儲存 於-80QC直到需要時。 •BacMam hSERT/hDAT/hNET-HEL293F細胞膜之製備 ίο 將轉導的細胞團塊再懸浮於10x體積之緩衝液-A中 (50mM HEPES、ImM EDTA、ImM亮抑酶肽(leupeptin)、 25ug/mL枯草菌素（bacitracin)、ImM苯基曱基磺酸l、 PMSF、2μΜ培普他丁 A(pepstatin A)，pH 7·7)並以 2x 15秒 劇烈於玻璃攪拌器中均質。然後將均質液於500g離心20分 15 鐘。之後，收集上清液並於13,000g離心30分鐘。然後將團 塊再懸浮於4x原團塊體積之緩衝液-B中（50mM TRIS pH 7.4，130mM NaCl)並強力通過〇,8mm針，得到均質的懸浮 液。將胞膜等份儲存於-80。〇直到需要時。以Bradford分析 定量蛋白質濃度。 20 ·1ι3ΕΙΙΤ、hNET及hDAT之SPA-結合分析方法 本發明化合物對hSERT、hNET或hDAT之親和力亦 可使用[3H]西酜普蘭、[3H]尼索西汀霍[3h]WIN-35,428結合 分析，以如上述所製造之BacMam-重組人類SERT、NET 及DAT胞膜之SPA技術來評估。就SPA技術（GE Healthcare， 94 200826934

Amersham)僅轉運子結合放射配體可引出微珠激發作用， 因此不需要分開結合/未結合放射配體。. hSERT結合SPA之方法係以Trilux β-計數器（Wallac， Perkin-Elmer)為基準。簡言之，將〇.5pL試驗化合物溶於 5 純淨DMSO(或ΙμΜ氟西汀作為負性對照）加入50μΕ的 SPA混合物（係含有2mg/mL SPA微珠（Amersham RPNQ000I)、4pg/mL hSERT Bacmam 胞膜、0.01%普流尼 克(pluronic)F-127、2·5ηΜ [3H]西酞普蘭溶於分析緩衝溶液 中（20mM HEPES、145mM NaCn、5mM KC1，pH 7·3))。 ίο 於室溫下進行培養至少2小時。穩定計數並讀取至高3天。 另外，hDAT、hNET及hSERT SPA-結合分析係使用 Viewlux β-計數器（Wallac，Perkin，Elmer)以顯影 PS-WGA 微珠（Amersham RPNQ0260)以30μί之最終分析體積及 384-孔盤格式（Greiner 781075)來進行。簡言之，將0.3pL 15 的試驗化合物溶於純淨的DMSO並將0%及100%效用之對 照（DMSO為總結合，而10或ΙμΜ茚達曲林(indatraline) 作為負性對照）使用Hummingbird(Genomic Solutions)加到 孔槽中，接著加入30pL的SPA混合物（含有lmg/mL SPA 微珠(hSERT)或 2mg/ml SPA 微珠(hDAT 及 hNET)、4(^g/ml 2〇 或 20pg/ml 或 6pg/ml 的 hDAT 或 hNET 或 hSERT BacMam 胞膜、0.02%普流尼克 F-127、ΙΟηΜ [3H]WIN-35,428 或 ΙΟηΜ [3H]尼索西汀或3nM [3H]西酞普蘭之hDAT或hNET 或hSERT結合SPA分析緩衝溶液(20mM HEPES、145mM NaCl、5mM KC1、pH 7.3-7.4))。於室溫下進行培養至少2 95 200826934 小時，做好是於黑暗中至隔夜。結合的放射活性係使用600s 6x圖像輸出（binning)及613nm釋放光濾鏡以Viewlux儀器 來記錄。 5 人類轉運子SERT、NET及DAT之化合物親和力簸圚 式⑴’化合物典型地對各SERT、NET及DAT三種轉運 子顯示pKi大於4.5。在一實施例中，式⑴，化合物典型地 對各SERT、NET及DAT三種轉運子顯示pKi大於5.5。 在另一實施例中，式⑴，化合物典型地對各SERT、NET及 10 DAT三種轉運子顯示pKi大於6.5。在另一實施例中，式（I)， 化合物典型地對各SERT、NET及DAT三種轉運子顯示pKi 大於7.5。 在一實施例中，本發明係提供具有包含介於7至8.5 之hSERTpKi之式⑴’化合物。在另一實施例中，本發明係 15 提供具有包含介於8·5至10之hSERTpKi之式（I)，化合物。 在一貫施例中’本發明係提供具有包含介於&5至7.5 之hDAT pKi之式⑴’化合物。在另一實施例中，本發明係 提供具有包含介於7·5至8·5之hDATpKi之式⑴，化合物。 在一貝把例中’本發明係提供具有包含介於6.5至7.5 2〇之hNETpKl之式⑴’化合物。在另-實施例中，本發明係提 供具有包^於7·5至8·5之hNETpKi之式（I)，化合物。 在貝&例中’本發明係提供具有包含介於85至1〇 之hSERT PKl、包含介於入5至8.5之hNET pKi及包含介於 7·5至8·5之hDATpKi之式⑴，化合物。 96 200826934 在一實施例中，本發明係提供具有包含介於9至ι〇< hSERT pKi、包含介於8.0至8.5之hNET pKi及包含介於7 5 至8.0之hDATpKi之式⑴’化合物。 5 實例 本發明進一步係以下列非限定實例來說明。 在下列製程中，在各起始物質之後，有關製備物或實 例典型地係以編號提供。此項之提供僅是協助熟習技術之 化學家。起始物質並不一定係從所指的批次中製備出。 10 當參照「相似」或「類似」製程之用法時，熟習本項 技藝者應了解，此製程包括較小的變數，例如反應溫度、 試劑/溶劑之量、反應時間、處理條件或層析純化條件。 化合物係使用ACD/Name PRO 6.02化學命名軟體（加 拿大’安大略省多倫多M5H2L3，Advanced Chemistry 15 Development公司）來命名。 所有的溫度皆指。C。 核磁共振（NMR)光譜典型地係以Varian儀器於300、 400或500 MHz，或以Bruker儀器於300及400 MHz所記錄。 化學位移係使用殘餘溶劑線為内標以ppm(d)記載。分裂模 20 式係指定為s_單峰；d-雙重峰；t-三重峰；q-四重峰；m- 多重峰；b-廣波峰。該NMR光譜係在從25s9〇cC的溫度範 圍下所記錄。當偵測到一個以上之相同者時，則記載最大 量者之化學位移。 質譜（MS)典型地係於三段四極柱串聯式質譜儀 97 200826934 (Micromass UK)或於Agilent MSD 1100質譜儀上，於ES (+) 及ES㈠離子化模式中操作，或於Agilent LC/MSD 1100質 譜儀上於ES (+)及ES㈠離子化模式中結合HPLC儀器 Agilent 1100 Series來操作。在質譜中僅出現一個分子離子 5 簇波峰。 當有記載HPLC處理滯留時間時，則該分析係於HPLc Agilent 1100 Series儀器上以下列方法來進行··管柱·· Luna C18 100A 50x2mm，3 微米；移動相··（MeCN + 0.05% TFA)/(H20 + 0·05°/〇 TFA);梯度：8 分鐘内 0/100 至 95/5 ; 1〇 流速 1 ml/min。 快速矽膠層析係於矽膠230-400網目（由德國Merck AG Darmstadt公司所提供）或於Varian Mega Be_si預填充濾心 或於預填充Bi〇tage石夕膠濾心上進行。 15 20 、在許多製備中，係使用Bi〇tage手動快速層析（Flash+) f自？快速層析(―或SP1)系統來進行純化。所有此 等儀器皆以Biotage矽膠濾心來操作。 ：應了解’光譜及繞射數據 :各種因素(例如溫度、濃度及所用的 :差==者應了解，XRPD波峰的位置會受到樣本: 引述的波峰位置也因此而有變化。 二，者亦應了解，波峰之相對強度可_優取向效應 應了解，所測量的吸熱峰 裔、加熱速率、校正標準、 熱微差掃描分析儀(DSC) \ 係依照許多因子，包括所用的機 98 200826934 溼度及所用樣本之純度而定。在實驗中所記載之熔點係以 DSC分析期間所記錄的吸熱峰開始時為基準來預估。 下列為用於文中之縮寫：TBAF=四丁基氟化銨，dce= 二氯乙烷，Tic係指矽膠板之薄層層析，而乾燥係指溶液於 5 無水硫酸鈉上乾燥，r.t.(RT)係指室溫，Rt=滯留時間， DMSO=二曱基亞石風；DCM=二氣曱烧；DMF=N，N，-二曱基 甲醯胺；MeOH=曱醇；TEA或Et3N=三乙胺；THE =四氫 吱喃，EA、AcOEt或EtOAc=乙酸乙醋；cy=環己烧；EtOH= 乙醇；ZnEtf二乙基鋅；MTBE=曱基第三丁基醚；TFA==三 ίο 氟乙酸；Et20=乙醚；IPA =異丙醇；DMPU=1，3-二曱基 -3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮；SPE濾心=固相萃取濾心； sex濾心=強陽離子交換濾心；Mcx:混合模式-離子交換濾 心；NH管柱：二級胺功能化矽膠濾心。 、心 15 製備物1 · ^1，1-二甲基乙基）3-曱基羥基-5,6-二氫 -1，3(2H)-吡啶羧酸酯（P1)

於經攪拌的4-酮基_3-哌啶鲮酸曱酯鹽酸鹽（14·94 g)之 热水DCM(250 mL)>谷液中，於〇〇c及氮氣壓下，於5分鐘 2〇 内逐滴加入TEA (43 mL)。將混合物於〇〇c攪拌5分鐘， 然後使其到達室溫，然後一:欠加入雙（1，丨_二甲基乙基)碳酸 酯（18.6 g)並將溶液於室溫及氮氣壓下攪拌至隔夜。 99 200826934

Saturated叫weow將保的NH4C1水溶液（350 ml)倒入溶液 中並將混合物轉置於分液漏斗中。以DCM (100 ml)清洗反 應燒瓶並將此量倒入分液漏斗中。進行相分離，並以dcm (3x70 mL)清洗水層。將組合的有機層以無水Na2S〇4乾 燥，減壓下移除溶劑，將粗產物以快速層分析純化（乙酸乙 酉旨/¾己烧1:3溶離）’得到標題化合物（19.8 g.)。 NMR (!Η, CDC13) ： 611.95 - 12.02 (m, 1H) 4.07 (br. s., 2H) 3.77 - 3.82 (m，3H) 3.58 (t，2Η)2·34-2·43 (m，2H) 1.46 _ 1.50 (m，9H) _ 製備物2:1_(1，1_二甲基乙基)3_曱基4-{[(三氟曱基)確醯基] 氧基}-5,6-二氫-1，3(2H)-哺啶二羧酸酯（p2)

方法A :於經攪拌的1-(1，1_二曱基乙基）3_甲基4_酮基 15 -1，3·哌啶·二羧酸酯（500 mg，P1)之無水DMF(5 mL)溶液 中，於0QC及氮氣壓下，逐滴加入NaH (60%礦物油溶液，117 mg)並將反應混合物於0QC攪拌1〇分鐘，然後逐滴加入Ν_ 苯基-雙（三氟曱磺酿亞胺）(0.847 g)之無水DMF(2 mL)溶 液’並持續授拌〇·5小時。將飽和的nh4C1(30 mL)及乙醚(30 2〇 mL)倒入反應混合物中進行相分離，並以乙醚(3x15 mL)清 洗水層。將組合的有機層以無水Na2S04乾燥，並於減壓下 100 200826934 移除溶劑，得到1.5 g之粗標題化合物。 方法B :於經攪拌的ΐ-(ι，;μ二曱基乙基）3_曱基各酮基 -1，3-哌啶二羧酸酯（5〇〇 mg，之無水THF (12 mL)溶液 中’於0°C及氮氣壓下，逐滴加入NaH(60%礦物油溶液，156 5 m§)並將反應混合物於〇cC攪拌30分鐘，然後一次加入沁 苯基-雙（三氟甲磺醯亞胺)(1.028 g)並持續於0QC攪拌1小時 及於rt攪拌至隔夜。將1 〇 g的冰倒入反應混合物及於rt及減 壓下蒸發THF。將殘餘物以乙酸乙酯（3〇 mL)萃取並將混合 物以NafO3水溶液（1〇%，3x20 mL)清洗。將有機層以無水 1〇 NajO4乾燥，並於減壓下移除溶劑，得到L7g粗標題化合 物。 將從方法A及B得來之粗產物組合，並以快速層分析 純化（以乙酸乙酯/環己烷1:9溶離），得到1.340 g之標題化 合物。 15 NMR (嗞，CDC13) : δ 4.29 (br· s·，2H) 3.82 - 3.87 (m，3 H)

3·64 (t，2H) 2.50 - 2.57 (m，2H) 1·46 - 1·52 (m，9H)· MS (m/z) ： 390 [MH]+，412 [MNa]+· _ 製備物3 : 1-(1，1-二甲基乙基)3_甲基4-(3,4-二氯笨基)_5,6 2〇 二氫-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯（P3)

於1-(1，1-二曱基乙基)3-甲基4-{[(三氟甲基）石黃酿基] 101 200826934 氧基}-5,6-二氫-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯（200 mg，P2)、3,4-二氯苯基硼酸（108 mg)及Pd(PPh3)4(21 mg)中，於氮氣壓下 連續加入甲苯(2.5 mL)、乙醇(2 mL)及Na2C03(2M水溶液， 2 mL)。將混合物於80。(：攪拌1小時，然後讓反應混合物 5 到達室溫。將NH4C1飽和水溶液（15 mL)倒入溶液中，並將 混合物轉置於分液漏斗中。將混合物以乙酸乙酯（3x20 mL) 萃取，將組合的有機層以無水Na2S04乾燥，並於減壓下移 除溶劑，將得到粗產物以快速層分析純化（以乙酸乙酯/環 己烷1:3溶離），得到標題化合物（198 mg)。_ ίο NMRdH，CDC13) : δ 7.42 (d，1H) 7.25 (d，1H) 6.98 (dd，1H) 4.26 (br· s·, 2H) 3.61 (t, 2H) 3.55 - 3.58 (m，3H) 2.47 (br· s·， 2H) 1.50 - 1.54 (m，9H) 15 製備物4 : 1,1-二曱基乙基-4-(3,4-二氯苯基)-5-(羥基甲 基)-3,6-二氫·1(2Η)·β比咬二叛酸酯（P4)

於經攢:拌的1·(1，1-二曱基乙基)3-曱基4-(3,4-二氣苯 基)-5,6-二氫-1，3(2Η)-吼啶二羧酸酯（538 mg，Ρ3，)之無水乙 醚（10mL)溶液中，於_20。〇及N2氣壓下，於1分鐘内逐滴 加入LiAlH4(lM之乙醚溶液，1 mL)，並將反應混合物於 -20°C攪拌15分鐘，然後將飽和的NH4C1水溶液(5〇 mL) 及乙醚(50 mL)倒入溶液中，並於室溫下將混合物劇烈攪拌 20分麵。進行相分離，並以乙醚(3x2〇 mL)萃取水層。將組 102 20 200826934 合的有機層以無水Na2S04乾燥，並於減壓下移除溶劑，將 得到粗產物以快速層分析純化（以乙酸乙酯/環己烷1:3溶 離），得到標題化合物(474 mg)。 ___ ΝΜΚ(!Η, DMSO-d6) ： 67.62 (d9 1hT7.56 (d? 1H) 7.26 (dd7 1H) 4.90 (t，1H) 4·02 (br· s.，2H) 3.79 (d，2H) 3·49 (t，2H) 2.35 (br.s”2H) 1.42-1.46 (m，9H) __ — 製備物 5 : (1S，6R/1R，6S)_1，1-二甲基乙基二氣本 基)-1-(經基曱基)-3-氮雜雙環[(4·ι·〇]庚烧-3-叛酸醋（P5)

10 方法A: 於經攪拌的CH2I2(13.39 g)之無水DCM(83 mL)溶液 中，於0°C及氮氣壓下，逐滴加入ZnEt2(1M之己烷溶液，25 mL)，將混合物於〇qc攪拌2〇分鐘，然後冷卻至_2〇C)C。於 此時逐滴加入1，1 _二曱基乙基_4-(3,私二氯苯基>5_(羥基曱 基）-3，6-二氫](21^)_吡啶_羧酸（734 mg, p4)之無水 DCM(3,5 mL)溶液，將反應混合物另再攪拌ι〇分鐘，然後 於0°C攪拌4G分鐘以及於室溫下攪拌至隔夜。將飽和的 ΝΗ{1水☆液(1〇〇 mL)倒入反應燒瓶中將混合物劇烈擾掉 10分鐘’進彳τ相分離，並於賴下蒸發有機層。將殘餘物 以乙醚(5GmL)卒取，並將此量加到之前的腿4C1溶液中·· 將總混合物倒人分液漏斗中。將有機層以飽和的 103 20 200826934 NH4Cl(3x20mL)處理，然後以HCl(5%)(20mL)處理，經有 機及酸性水層分離並進行二種不同的處理。 將有機層蒸發，得到粗產物(28〇⑺幻，將其以快速層 分析純化（以乙酸乙酯/環己烧1:3溶離），得到標題化合物 5 (70 mg)。 將水層以乙醚(50 mL)清洗，然後以NaOH 2N強鹼化， 然後以乙喊(3x50 mL)萃取該鹼性溶液，將組合的有機層以 無水NadO4乾燥，並於減壓下移除溶劑，將得到含有主要 成份[(13,611/111，63)-6-(3,4_二氯苯基)_3-氮雜雙環[4.1.0]庚 10 小基]曱醇）]之粗物質（210 mg)。 MS(m/z) ： 272 [MN]+. 將一部分的粗物質（159 mg)於氬氣壓下，溶於無水 DCM(5 mL)並於rt下攪拌，於室溫下加入雙（^卜二曱基乙 基）二碳酸酯（156 mg)，以及將混合物攪拌至隔夜。於減壓 I5 下蒸發溶劑並以乙喊（15 mL)處理殘餘物。以將飽和的 NH4C1(15 mL)清洗次溶液，並以乙醚（3χΐ〇 mL)萃取水層， 將組合的有機層以無水NazSO4乾燥，並於減壓下移除溶 劑’得到粗產物將其與之前得到70 mg不純的標題化合物 組合。將此物質再次以快速層分析純化（以乙醚/環己烧1 · 2 2〇 至1:1溶離）’得到仍不純的標題化合物，係為帶有1 1 _二甲 基乙基-4-(3,4-二氣苯基)-5-(經基曱基)_3,6-二氫-1(2^1)-吼 啶羧酸酯（170 mg)之混合物。_ MS(m/z) : 372 [ΜΗ]+· 方法Β ··於室溫下將雙（1，1-二曱基乙基）二碳酸酯（838 mg) 104 200826934 加到[(13,6以/1以，68)-6-(3,4-二氣苯基）-3-氮雜雙環[4丄〇]庚 -l-基]甲醇（840 mg，E4，如E4所述含不純化合物，方法A) 之無水DCM(25 mL)溶液中，並將混合物授拌至隔夜。將混 合物於40°C加熱2小時，然後於室溫冷卻。將飽和的 5 NH4C1(50 mL)及DCM (20 mL)加到反應混合物中，擾拌1〇 分鐘後，進行相分離。蒸發有機層並將殘餘物溶於乙醚(50 mL)中。以飽和的NH4C1(3x30 mL)清洗有機層，並以無水 Na2S04乾燥，及於減壓下移除溶劑。將得到粗產物（920 mg) 以快速層分析純化（以乙酸乙S旨/壞己烧1:3溶離），得到不 ίο 純的標題化合物，係為帶有1，1_二甲基乙基-4-(3,4-二氯苯 基)-5-(羥基曱基)-3,6_二氫-1(2H)-。比啶-羧酸酯（260 mg)不 純的 1,1-二曱基乙基（lR，6S)-6-(3,4_二氯苯基)小[({[(i，l-二 曱基乙基）氧基]羰基}氧基）曱基]-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯（185 mg)之混合物[MS(m/z) : 472 [MH]+]。 15 將 1，1-二曱基乙基（lR，6S)-6-(3,4- 二氯苯 基)-l-[({[(U-二曱基乙基）氧基]羰基}氧基）曱基]-3·氮雜雙 環[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯於氬氣壓下溶於MeOH(7 mL)並將 經攪拌的溶液於0°C下冷卻。逐滴加入NaOH(0.5 M，3 mL) 並將該混合物於0°C攪拌20分鐘，於50。〇攪拌30分鐘， 2〇 於70QC攪拌1.5小時。於減壓下移除MeOH，將水性殘餘 物以水(20 mL)稀釋並以乙醚(3x20 mL)萃取。將組合的有機 層以無水Na2S04乾燥，並於減壓下移除溶劑，得到另一批 仍不純的標題化合物，係為帶有1，1-二甲基乙基-4-(3,4-二 氯苯基)-5·(經基甲基)-3,6-二氫_1(2H)_吼咬觀酸酯（130 mg) 105 200826934 之混合物。______ MS(m/z) : 372 [ΜΝ]+·___ 方法C :於經攪拌的6-(3,4-二氣苯基)-2-酮基-3-氮雜雙環 [4·1·0]庚烷小羧酸甲酯（P16, 0.19 g)之無水THE(3 mL)溶液 5 中於〇°C及氮氣壓下，逐滴加入BH3THF複合物（1M/THF， 2.38 mL)，然後讓反應混合物達到室溫並攪拌回流4小時。 讓反應混合物冷卻至0°C並以水溶液將pH調整至2-3，然 後移除冰浴以及將混合物於RT攪拌15分鐘。加入DCM 並以2N NaOH溶液使pH成為8-9。以鹽水清洗有機層， 0 以無水Na2S04乾燥，並於減壓下蒸發溶劑。將粗產物溶於 DCM中，加入b〇c20 (0.136 g)，以及將反應混合物於RT 攪拌1小時。以乙醚萃取反應，以飽和的NaHC03水溶液、 鹽水清洗有機層，以無水Na2S04乾燥，並於減壓下移除溶 劑，得到0.195g粗標題化合物之無色油狀物品，其使用時 5 不需任何進一步之純化。 製備物6: (18,6尺/1!1，68)-1，1_二曱基乙基各(3,4-二氣苯 基）-1[(甲基氧基）曱基卜3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯 (P6)

於經攪拌的（13,6义/111，63)-1，1-二曱基乙基6-(354-二氣 苯基）-1_(羥基曱基）-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯（110 106 200826934 mg，P5，如P5所述得到之不純化合物，方法A)之無水 THE(2 mL)溶液中，氬氣壓及於0oC下，一次力口入NaH (60% 礦物油溶液，11.7 mg)並持續攪拌30分鐘。此時間過後，逐 滴加入CH3I (18.2 pL)以及讓反應達到室溫並授拌1.5小 5 時，然後再加入另量的NaH (5.3 mg)及CH3I(8.3 μί)。將 反應混合物於室溫攪拌2小時，然後冷卻至〇。(：，加入飽 和的NH4C1水溶液（15 mL)及乙醚(20 mL)，並將混合物於 室溫下劇烈攪拌10分鐘。進行相分離，並以乙醚（3x10 mL) 萃取水層。將組合的有機層以鹽水(3x20 mL)清洗，以無水 ίο Na2S〇4乾燥，蒸發溶劑，得到粗產物（106 mg)將其以快速 層分析純化（以乙醚/正己烷40:60溶離），得到仍不純的標 題化合物，係為帶有U-二甲基乙基4_(3,4_二氯苯 基)-5-[(曱基氧基）曱基]-3,6-二氫-1(2H)-吼啶羧酸酯（80 mg) 之混合物。 _____ is MS(m/z) ： 386 [MH]+_ 製備物7 : 3-(3,4-二氣苯基)-2_丙炔-1-醇(P7)

方法A :標題化合物（2·94 g)係以類似JOC 2005，70, 4043-4053中所述之方法，由3,4-二氯石典苯(4 g，進行二種 製備）開始來製備· 方法 B:將 3,4-二氯碘苯(3〇〇 mg)、炔丙醇（128 pL)、CuI (10 mg)、K2CO3(302 mg)、Pd(PPh3)4(12 mg)之 DMF(2 mL)混合 107 20 200826934 物以100°C微波照射20分鐘。加入飽和的NH4C1水溶液， 然後加入DCM。二相分離後，將有機層乾燥並真空蒸發。 將粗產物以快速層分析純化（以環己烷/乙酸乙酯7/3溶 離），得到標題4匕合物（40 mg)。_ 5 NMR CDCI3) ： 57.58 (s5 1H)? 7.41 (d5 1H)? 7.27 (d? 1H)5 4.52 (d，2H)，1.75 (t，1H) 製備物8 : 3-(3,4-二氣苯基)-2-丙炔醛(P8)

10 15 於3-(3,4-二氣苯基)-2-丙炔小醇（2.980 g，P7，由P7所 述之方法A及B得來）之無水DCM(74 mL)溶液加入戴斯馬 汀過鐵烧（Dess-Martin periodinane) (9.43 g)。將混合物於 室溫下攪拌至隔夜。然後將NaS203(19 g)及NaHC03飽和 溶液加入此混合物中，並將其於室溫下攪拌1小時。然後 將有機層分離並以鹽水清洗。將有機層乾燥並於減壓下濃 縮，得到粗標題產物（2.9 g)，其使用時不需進一步純化。 NMR (1 H，CDC13): δ 9·48 (s，1H)，7.73 (s，1H)，7·55 (d，1H)， 7.42 (m，1H)· 20 製備物9: (1S，5S/1 R，5R)_l-(3,4-二氣苯基）雙環[3·1·0】己烷 -3-酮（Ρ9) 108 200826934

標題化合物係以類似J.Am.Chem.Soc. 2004，126, 中所述之方法，由3-(3,4-二氣苯基)-2-丙炔醛(2.9 g，P8)來 製備’ 到880 mg產率之橙色泡珠。_ NMR (^hTcDCI。: δ7·45 (d，1H)，7.28 (s，1H)，7·ΐΓ^|^ 2·89 (m5 2Η)，2·70 (d，1Η 2.42 (d，1Η)，2.05 (m，1Η)，1·38’ (m? 1HX 〇,72 (m，1H). 製備物10: (18,58/1見5尺)小(3,4-二氣苯基)雙環[31〇】己 10 烷-3·酮肟（Pio)

於羥基胺單水合物（1·26 g)及乙酸鈉（2·3 g)之水溶液 mL)中，於室溫下加入（1S，5S/1R，5R)小(3,4_二氣苯基）雙環 [3· 1·〇]己统-3-酿)（0·860 g，P9)之乙醇（18 ml)溶液，並將反應 15 混合物攪拌至隔夜。減壓下移除乙醇後，以DCM萃取水 溶液。將有機層乾燥並於減壓下濃縮，得到標題化合物· (870 mg)。 NMR CnTCOCh) ： 57.40 (d，—ΠΪΤΤ^ΓΠϊΓ^ΟΓΤηι，1Η), 3.33-2.60 (m，4H)，1.89 (m, 1H)，i.i5 (m，iH), 0.68 (m, 1H). 20 MS(m/z) ： 256 [MH]+. 109 200826934 製備物11 : (111，611/18,68)_1-(3,4-二氯苯基)各氮雜雙環 [4·1·0]庚烷-4-酮及（1比68/18,6扣-6_(3,4-二氣苯基)-3_氮雜 雙環[4·1·0]庚烷-4__(Ρ11)

5 A 於（13,53/111，511)小(3,4-二氯苯基）雙環[3丄〇]己烷-3-酮肟（0.870 g，P10)之丙酮（29 ml)溶液中，加入碳酸鈉（5% 重里/重里之水浴液，25 ml)。然後’劇烈授摔，加入曱苯 磺酰氣（969 mg)之丙酮溶液，並將混合物於室溫下授拌3〇 10 分鐘。將反應混合物加熱回流4小時及於室溫下放至隔 夜。減壓下移除丙酮後，將殘餘物溶於NaHC03飽和溶液 中並以DCM萃取。將有機層乾燥並於減壓下濃縮。將粗 產物以快速層析純化(DCM/MeOH由98/2至95/5)，得到 640 mg標題化合物之混合物。 15 MS (m/z) ： 256 [MH]+. ~— 製備物12 : [(3-漠-3_丁烯-1-基）氧基](ι，；μ二甲基乙基)聯苯 矽烷(P12)

20 標題化合物係依照W02005058884中所記載之類似製 程’由3-溴-3-丁烯-1-醇(4 g)、氯（1，1_二曱基乙基)聯苯矽烷 110 200826934 (8·27 ml)、口米 σ坐（2·34 g)及N，N-二曱基_4』比口定胺（q 〇25 g)開 始，製備得到8·7 g產率之無色油狀物。 5 製備物13 : {[3-(3,4·二氯苯基)-3-丁烯+基]氧基-二甲 基乙基)聯苯矽烷(P13)

10 15 將[(3-溴-3-丁稀-l-yl)氧基](1，1-二甲基乙基）聯苯矽烷 (P12, 3.50 g)及（3,4-二氯苯基）硼酸（2.06幻溶於曱苯（45 mL)，將經攪拌的溶液脫氣’然後加入肆（三苯基鱗）把 (0)(0.363 g)及乙醇(33 mL)並將混合物再次脫氣。^入抓 的ΝΜ〇3 (24 mL)水溶液，並將混合物加熱至8〇〇c以及於 此溫度氮氣壓下攪拌3小時。冷卻iRT後，以乙醚萃取反 應混合物，將_層以鹽水清洗，以Na2S〇4乾燥，並於減 壓下移除溶劑。將粗產物以快速層析純化（以cy/EA& 1〇〇/〇 溶離），得到標^全^55 g)之無色油狀物。 疆r 作，CDa3): δ 7·55 · 7.69 (m，4H)，7屬 _ 7 47 ㈣ 3H)，7·34 _ 7·40 (m，4H)，7.32 (d，1Η)，7·11 (dd，1Η)，5·25 (dd，2H), 3·75 (t，2H)，2.28 _ 3.12 (m，2H)，G.62 · 1·26 (m， 9H). 製備物14 :二曱基2-(3,4-二氣笨基)-2-(2 111 20 200826934 基)(聯苯)矽烷基]氧基）乙基)-l，l-環丙烷二羧酸S|(P14)

>4 10 {[3-(3,4-二氯苯基）-3 -丁稀-1-基）氧基）（1山二甲基乙 基）聯苯矽烷(P13, 2·25 g)、二氮雜丙二酸二甲賴（1.2 g)(以 办似，17(4)，1709-16, 1987 中所古己載之 類似方法製備）及醋酸铑（II)二聚物（0.060 g)共同混合並於 l〇〇°C加熱40分鐘。冷卻後，以DCM處理殘餘物並將混合 物過濾。將濾液減壓蒸發並將粗產物以快速層析純化 (Cy/BA從1/0至95/5)，得到標題化合物（2.38 g)之無色油狀 物。 NMRCn, CDC13)： 57.51 -7.61 (m, 4 Η)，7,05 (dd，1 Η) 3.83 (s，3 Η)，3·45 (s，3 Η)，3·3〇 - 3.62 (m， 2 Η)，2.00 - 2·29 (m，2 Η)，1·83 (d，1 Η)，1·57 (s，！ η)，0.94 - 1.13 (m，9 Η). 製備物15 :曱基1_(胺基羰基)-2-(3,4_二氯苯基雀基 乙基）環丙烷羧酸酯（Ρ15)

將四丁基氟化銨（TBAF)(5.6 mL，1.1M/TFH)於0°C逐 112 200826934 滴加到經授拌的二甲基2-(3,4-二氯苯基）-2-(2-{[(l，l-二甲 基乙基）（聯苯）矽烷基}氧基)乙基）-1，卜環丙烷二羧酸酯 (P14, 2·38 g)之THE (27 mL)溶液中。4小時後，移除冰浴並 將反應混合物於室溫下攪拌3小時。於減壓下移除溶劑，以 乙醚及水處理殘餘物，將有機層以鹽水清洗，以NajCU乾 燥，並於真空下蒸發溶劑，得到粗内酯中間物（2·〇8 g)。將 此產物於室溫下溶於THE(15 mL)及曱醇（丨〇 mL)中，逐滴加 入NH4OH水溶液（28%，16 mL)並將反應混合物攪拌4小 時。將混合物減壓濃縮，以DCM及水處理殘餘物，將有機 層以鹽水清洗，以Na2S04乾燥，並於真空下蒸發溶劑。將 粗產物以FC純化（以DCM/曱醇從1/〇至9/1溶離），得到標題 化合物（0·89 g)之白色泡沫。___ NMR 作，CDC13) : δ8·14 (br· s·，1 Η)，7·60 (dd5 1 H)，7.41 -7.50 (m，2 Η)，5·79 (br· s·，1 Η)，3.47 - 3·59 (m，2 Η)，3·13 -3.15 (m，3 Η)，2·29 - 2·33 (m，1 Η)，2·23 - 2,26 (m，1 Η)， 2.04 - 2.22 (m5 2 Η). 製備物16:曱基(18,6尺/1尺，68)-6-(3,4-二氯苯基)-2_酮基-3-氮雜雙環[4·1·〇]庚烷小羧酸酯（Ρ16)

於經攪拌的曱基1-(胺基羰基)-2-(3,4-二氣苯基)_2-(2-羥基乙基）環丙烷羧酸酯（Ρ15, 0·46 g)之DCM (6 mL)溶液 113 200826934 中，於0oC加入三乙胺（0.25mL)，接著加入甲磺醯氯(〇 l6 mL)。移除冰浴並將反應混合物於室溫下攪拌3小時。以 DCM萃取混合物，將有機層以飽和的nh4c1、鹽水清洗， 以Naecu乾燥，並於減壓下蒸發溶劑，得到〇.54 g曱磺 5 酸酸中間物之白色泡沫。於經攪拌的此產物之DMF(6 mL) 溶液中，於RT下加入NaH(0.22 g)，接著逐滴加入NaH (60%油溶液，63 mg)，並將反應混合物攪拌0.5小時。以乙 _及NH4C1溶液萃取反應混合物，將有機層以水、鹽水清 洗，以Na2S04乾燥，並於真空下蒸發溶劑。將粗產物以 ίο FC純化（以cy/EA從9/1至1/9溶離），得到標題產物（0.19 g)。—_______ NMR CDC13)： 57.45 (d5 1 Η) 7.39 (d? 1 Η) 7.19 (dd5 1 Η) 5.79 (br· s·，1 Η) 3.52 (s，3 Η) 3·29 - 3.38 (m，1 Η) 3·20 - 3·28 (m，1 Η) 2·37 (td，1 Η) 2·29 (d，1 Η) 2.12 - 2·17 (m, 1 Η) 1·97 15 (d，1 Η). MS(m/z) ·· 314 [ΜΗ)+· 製備物18:乙基3-{[3-(乙基氧基)-3-酮基丙基】胺基}丁酸酯 (Ρ18)

將3-胺基丁酸乙酯（4.2 g)及2-丙烯酸乙酯（3.83 mL)之 EtOH(20 mL)溶液於室溫下攪拌8小時。減壓蒸發溶劑，並 將殘餘物於NH管柱以l〇〇〇/^^己烷至90%乙酸乙酯/環己 烧之梯度層析純化。分離出標題化合物之無色油狀物，3.9 114 200826934 g (MS(m/z) ： 232 [MH]+. 製備物19 :乙基3_{{[(1，1_二曱基乙基）氧基]羰基乙基 氧基)-3-酮基丙基]胺基} 丁酸醋（p 19) 將含有3-{|；3-(乙基氧基)-3-酮基丙基]胺基}丁酸乙酯 (P18, 3.5 g)、1，4-二噁烷(8.1 mL)、水（16.2 mL)及 5% 碳酸 10 15 20 NMR (4, CDC13) : δ 4·08 - 4.20 (m，4 Η)，3·64、3 、 Η)，3.32 - 3·53 (m，2 Η)，2·39 -2.74(m，4H)，1·43 ·72 (m，1 Η), 1.19^1.33 (m，9 Η)_ 匕52 9 卸浴液（8.4 mL)之混合物以冰浴冷卻。授拌下緩慢加入一 碳酸二第三丁酯（3.51 mL)。持續攪拌15分鐘，然後繼浐 於室溫下攪拌3小時。將混合物留在室溫下小护、A 濃縮後，以乙醚(2 X 200 mL)萃取殘餘物。將乙^減壓 IN HC1清洗，然後以水(20 mL)清洗，及最後乾，層先以 蒸發溶得到一粗物質（4.6 g) ’其使用時1、桑減壓 製備物20: 1-(1，1-二曱基乙基)3-乙基4-趣基 二氫·1，3(2Η)-吡啶二羧酸酯及1-(1,1-二甲^ -甲基_S，6、 4-羥基I甲基-5,6_二氫-1，3(2H)-啦啶二羧暖乙基

115 200826934 將乙基二曱基乙基）氧基]羰基}[3-(乙基氧 基）1嗣基丙基]胺基）丁酸酯（P19, 2,5g)溶於甲苯（15 mL) 亚於0°C加入乙醇鈉溶液（緩慢及逐滴將分散於礦物油中 之氫化鈉60%溶液（〇·453幻添加至乙醇（〇·7 mL)之曱苯（5 mL)浴液中）。將混合物於室溫下祕至隔夜。然後減壓蒸 發溶劑並將殘餘物溶於乙酸乙§旨⑽就），以ιν Ηα (2〇 Μ大物（〇· 或異構物之混

MS(m/z) ： 230 [M-56]+? 186 [ΜΗ-1〇〇]+ mL)a洗，乾煉並真空濃縮。以快速層析於矽膠上以孓刈％ 乙酸乙酷/環己统梯度溶離純化，得到標題化合物之淡黃色

製備物21 : 1_(1，1-二甲基乙基)3_乙基心(3,4-二氯苯基)-6- 曱基-5,6-二氫-i，3(2H)-吡啶二羧酸酯及丨-^^二甲基乙 基)3-乙基4-(3,4_二氯苯基)-2-甲基-5,6-二氫-i，3(2H)-吡啶 二羧酸酯（P21)

於經攪拌的區域混合物二曱基乙基）3_乙基6_ 甲基-4-g同基-ΐ，3-π辰u定二叛酸酯及1_(1山二甲基乙基）乙 基4-(3,4-—氣苯基)_2_曱基-5,6-二氫-1，3(211)^比唆二魏酸 酉旨（Ρ20, 0·7 g)之無水DMF(6 mL)溶液中於〇。€氮氣壓下，

逐滴加入氫化納60%之分散礦物油溶液(O la g)並將反應 混合物於0°C攪拌10分鐘。然後逐滴加入丨山^三氟_N_ 本基-N-[(二氟甲基)磺醯基]曱石黃酿胺（〇』8 g)之無水DMF 116 200826934 (1 mL)溶液並持續攪拌1小時。將飽和的NH4C1(10 mL) 及乙醚(30 mL)倒入反應混合物中。將有機層分離，乾燥並 真空濃縮。然後將殘餘物以層析於石夕膠上以5-50%乙酸乙 酉旨/環己烷梯度溶離純化。 5 將分離出的物質（MS(m/z) ·· 440 [M+Na]+，362 [ΜΗ-56]+)(0·65 g)溶於甲苯（15 mL)及乙醇（11 mL)混合 物；加入（3,4-二氣苯基）硼酸（〇·357 g)及碳酸鈉2·0Μ溶液 (4.7 mL)並以氮蒸氣將懸浮液脫氣數分鐘。然後加入 Pd(Ph3P)4(0.045 g)並將反應混合物加熱至80QC達1小時。 10 然後將其冷卻至室溫，減壓蒸發溶劑並將殘餘物置於乙酸 乙酯（50 mL)及水(50 mL)間分溶。將有機層以鹽水(20 mL) 清洗，乾燥並濃縮。以層析於矽膠上以5_25%乙酸乙酯/環 己烷梯度溶離純化，得到標題化合物區域異構物混合物之 淡黃色油狀物（〇·45 g)。_ —_____ is MS(m/z) : 437 [M+Na]'____ 製備物22 : 1，1-二曱基乙基4-(3,4-二氣苯基)-5-(羥基曱 基)-2-曱某-3,6-二氫-K2HP比啶羧酸醋（P22) _

CI

2〇 將區域異構物卜（1，1_二甲基乙基）3-乙基4_(3,4-二氣 苯基)-6-曱基-5,6-二氫-1，3(2H)-吼咬二叛酸醋及1-(1，卜二曱 117 200826934 基乙基）3-乙基4-(3,4-二氯苯基)-2-曱基_5,6_二氫-i，3(2H)-吡啶二羧酸酯（P21，〇·45 g)之混合物溶於曱苯（15 mL)並冷 卻至-20°C。於-20°C逐滴加入氫化鐘鋁1.〇 Μ之ΤΗΕ(0·869 mL)溶液，並將混合物於此溫度攪拌2小時。然後將反應以 5 飽和的NH4C1(10 mL)溶液進行驟冷，及以乙酸乙酯（20 mL) 稀釋；將有機層分離，以水(20mL)清洗，乾燥並真空濃縮。 以層析於矽膠上以1〇〇°/。環己烷_50%環己烷/乙酸乙酯之梯 度溶離純化，得到240標題化合物之無色油狀物。藉由n〇e NMR實驗绝主要區域異構物之結構。__ 〇 NMR (!H，CDC13) : δ 7.42 (d，1 H)，7.28 (d，1 Η)，7·03 (dd，1 H)，4·52 - 4·63 (m，1 H)，4·44 _ 4.45 (m，1 H)，3·97 - 4·09 (m， 2 H)，3·69 - 3·79 (m，1 H)，2·69 - 2·81 (m，1 H)，2.00 - 2.08 (m，1 H)，1.47 - 1.54 (m，9 H)，1.38 - 1.43 (m，1 H)，1.19 (d， 3 H). ___ 15 製備物23 : ({3-[4_氯-3-(三篆曱基）苯基]-3-丁稀·丨_基}氧 基)(1，1-二甲基乙基)聯苯矽烷(P23)

標題化合物（1.85 g)係由[(3-溴-3-丁烯小基）氧基](u-2〇 二曱基乙基）二苯基石夕烧(P12，1.0 g)開始，根據前面製備物 13所述之類似製程來製得。__^ NMRfH，CDC13) ·· δ 7·17 - 7·22 (m，1 Η)，7·08 · 7·15 (m，4 Η)，6·83 - 6·98 (m，7 Η)，6·77 - 6·80 (ιώ，1 Η)，4·87 - 4.91 (m， 118 200826934 1 Η)，4·69 - 4.74 (m，1 Η)，3·22 - 3·30 (m，2 Η)，2·22 - 2.29 (m，2 H)，0·50 - 0·56 (m，9 Η)· _ 製備物24:二甲基_2-[4_氣-3-(三氟曱基）苯基]-2-(2-([(l，l_ 二甲基乙基)(聯苯)矽烷基】氧基}乙基環丙烷二羧酸酯 (P24)

標題化合物（1.92 g)係由（{3-[4-氯-3-(三氟曱基）苯 基]-3-丁烯-l-基}氧基）(1，1_二曱基乙基）二苯基矽烷(p23, 10 丨·85幻開始，根據前面製備物14所述之類似製程所製得之 無色油狀物。 NMR (!Η, CDC13) ： δ 7.50 - 7.62 (m? 5 H)? 7.29 - 7.46 (m5 8 H)，3.82 - 3.85 (m，3 H)，3.50 - 3.59 (m，1 H)，3.36 - 3.44 (m， 4 H)，2.17 - 2.26 (m，2 H)，1·85 - 1.89 (m，1 H)，1.59 _ 1.72 15 (m，1 H)，1·01 - 1·〇8 (m，9 H)_ 製備物25:甲基-1·(胺基羰基)-2-[4-氯-3-(三氟甲基）苯 基】-2-(2·羥基乙基)環丙烷羧酸酯（P25)

20 標題化合物（0.64 g)係由DCM/5%己烷）結晶後，藉由將 119 200826934 二曱基2-[4-氣-3-(三氟曱基）苯基]-2-(2-{[(1，1·二曱基乙 基）（聯笨）矽烷基]氧基）乙基）-1，1-環丙烷二羧酸酯（Ρ24, 1·92 g)與TBAF 1·1Μ之THF(4.7 mL)溶液，於THF 20 mL 中 反應，然後以溶於混合物THF(10 mL)/MeOH (7 mL)之 5 NH4OH28%(14mL)處理粗中間物，根據前面製備物15所述 之類似製程所製得之白色固體。_ NMRfH，CDC13) : δ 8·18 (br· s·，1 H)，7.59 - 7·61 (m, 1 H)， 7·46 - 7.48 (m，1 H)，7·44 - 7.46 (m，1 H)，5·79 (br· s·，1 H)， 3.48 - 3.58 (m，2 H)，3.14 - 3.15 (m，3 H)，2.30 - 2.33 (m，1 10 H)，2.23 - 2.26 (m，1 H)，2.05 - 2.22 (m，2 H) 製備物26: (1R，6S/1S，6R)_6_[4-氣_3-(三氟曱基）苯基】-2-酮 基-3-氮雜雙環[4·1·0]庚烷-1-羧酸甲酯（P26)

15 標題化合物（〇·35 g)係將1-(胺基羰基)-2-[4-氣-3-(三氟 甲基）苯基]-2-(2-羥基乙基)環丙烷羧酸甲酯（P25, 0.64 g)與 Et3N(0.37 mL)及三氟曱磺醯氯(0.19 mL)於DCM (10 mL)中 反應，然後將此中間物以氫化鈉60%礦物油分散液(84 mg) 於DMF(5 mL)中處理，根據前面製備物16方法A所述之類 20 似製程來製得。_ NMR fH，CDC13) : δ 7.64 - 7.73 (m，1 Η)，7·45 - 7.48 (m，2 120 200826934 Η), 6.83 (br. s.5 l H)5 3.47 - 3.50 (m5 3 H), 3.32 - 3.41 (m5 1 H)，3.19 - 3.28 (m，i h)，2.26 - 2.42 (m，2 H)，2·11 - 2·19 (m， 1_H)，2.00 - g^(m，i h)· ___ 製備物27: 二曱基乙基(lR，6S/lS,6R)-6-[4-氯-3-(三氟 甲基)苯基M_(羥基甲基)_3_氮雜雙環[4·1·0]庚烷羧酸酯 (P27)

於經攪拌的（lR，6S/lS，6R)-6-[44-3-(三氟甲基）苯 基]-2-酮基_3·氮雜雙環[41〇]庚烷+羧酸|旨（P26, 0.35 g)之 10 THE(8 mL)溶液中，於〇〇c及氮氟壓下逐滴加入BH3THF 複合物（1M/THF，4.03 mL)，然後讓將反應混合物達到RT 並攪拌回流4小時。將反應混合物冷卻至0°c及以HC1 水溶液將pH調整至2-3，然後移除冰浴，並將混合物於 RT下攪拌15分鐘。加入DCM並以2N Na〇H使pH為8-9。 15 將有機層分離出，以Na2S04乾燥炎減壓蒸發溶劑。將由此 得到的粗產物（31〇 mg)以二碳酸 > 第二丁酯（220 mg)於 DCM (10 mL)中於〇°C下處理，旅於這些條件下攪拌1小 時。然後加入NH4C1，將有機層分離’以NaHC03、鹽水 清洗，乾燥並減壓蒸發得到粗產物。將其以快速層析以 AcOEt/Cy 1:9至1:1溶离隹純化，得到標題化合物（300 mg)。 121 20 200826934 MS (m/z) : 406 [MN]+，350 [MH-56]' 製備物28: 1-(1，1··4甲基乙基)3-曱基4-酮基-i，3_a底咬二叛 酸酯（P28)

於經冰冷卻之4-_基-3-旅咬缓酸甲酯鹽酸鹽（15·〇ι g) 之二氯甲烷（250 mL)溶液中加入雙（ι，ι_二曱基乙基）二碳 酸酯（17·76 g)，然後逐滴加入三乙胺（27mL)。讓生成的混 合物達到室溫並攪拌4小時。將飽和的NH4C1倒入反應混 10 合物中並進行相分離，將有機層以Νμ〇4乾燥，過濾並減 壓蒸發。將乙醚加到殘餘物中並以矽藻土墊過濾。減壓移 除〉谷今L’得到標題化合物（16.96 g)。 MS(m/z) : 258 [MH]+, 202 [ΜΗ-56Γ， 15 製備物29 : 1-(1，1-二曱基乙基)3-甲基4 氫-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯（P29) -(4-氣苯基)-5,6-二

於經冰冷卻之wu·二甲基乙基)3-曱基4_嗣基 ^二驗醋（Ρ2δ，8·5 g)之N，N_:甲基甲_(85 _溶 液中加人氫仙60%礦物油溶液（1·46 g)並將生成的混合 122 20 200826934 物於0°C攪拌ι〇分鐘。於混合物中加入三氣_N_苯 基三氟曱基)磺醯基]曱磺醯胺（12.39 g)之N，N_二甲基 曱fc胺（62 mL)溶液，並讓生成的混合物達到室溫以及攪拌 1時。加入乙醚及飽和的NILjCI。以乙醚清洗水層，然後 5 以水清洗所收集的有機層。將有機層以NajCU乾燥，過濾 並減壓蒸發。將粗產物以快速層析純化（以環己烷/乙酸乙 酯從1/0至9/1溶離），得到卜（1，；ι•二甲基乙基）3-甲基 4-([(三氟甲基）磺醯基]氧基}_5,6_二氫-1，3(2H)-吼啶二羧酸 酯（7.73 g)。於此化合物（3 g)及(4-氣苯基)硼酸（1.38 g)之甲 10 苯(41 mL)溶液中，加入 Pd(PPh3)4(0.32g)之乙醇(30mL)溶 液，接著加入Na2C03(2M，22.5 mL)並將生成的混合物於 80°C加熱2小時。讓反應混合物達到室溫，然後加入乙醚 並進行相分離。將有機層以Na2S04乾燥，過濾及減壓蒸 發。將生成的粗產物以快速層析純化（以環己烷/乙酸乙酯 15 由1/0至8/2溶離），得到標題化合物（2·35 g)。_ MS (m/z) ： 352 [MN]+，296 [MH-56]、· 製備物30 : 1，1-二甲基乙基4-(4-氯苯基)-5-(羥基曱基)-3,6-二氫-1(2H)_吼啶羧酸酯（P30)

123 200826934 於經攪拌的1-(1，1-二甲基乙基）3-曱基4-(4-氯苯 基）-5,6-二氫-1,3(2H)-吡啶二羧酸酯（P29，1.85 g)之乙醚 (37.04 mL)溶液中’於-20°C，逐滴加入LiAlH4 1M之乙_ (3.68 mL)溶液並將反應混合物於-2〇°C攪拌20分鐘。加入 HC1 2%水溶液(4.44 mL)、乙醚及水並將有機層分離，以 Na2S04乾燥，過濾並減壓蒸f，得到標題化合物（1.487 g) 〇 NMR (4, CDC13) : δρριη 7·33 (d，2 Η) 7·12 (d，2 Η) 4·13 (s， 2 Η) 4·03 (s，2 Η) 3·61 (t，2 Η) 2.40 (s，2 Η) M6-1.52(m，9 Η) 製備物31 : 1，1-二甲基乙基（1R，6s/ls，6R)-6_(4_氯苯 基)4-(羥基曱基)-3-氮雜雙環[4·1·0]庚烷-3-羧酸酯（P31)

於經冰冷卻之二乙基鋅（l]y[己烷溶液，24.07 mL)之無 水一氣曱烷（19.6mL)懸浮液中，加入二碘曱烷(3』8mL)並 將生成的混合物攪拌15分鐘。於此冷卻的混合物中快速加 入U-二甲基乙基‘(4-氣笨基）-5-(羥基曱基）_3,6-二氫 比啶羧酸酯（P3〇, 1〇4 g)之無水二氯甲烷⑴3就) 溶液’使其達到室溫，然後加入2,6-雙（1，1-二曱基乙基)-4-甲基吧啶(9·88 g)，然後並將混合物攪拌2小時。加入HC1 水溶液（1 M，30 mL)並攪拌30分鐘。將有機層分離以HC1 萃取’將酸性層以NaOH3M鹼化達到pH-12,然後並乙醚 124 200826934 萃取。將有機層分離，以NajO4乾燥，過滤並減壓蒸發。 將生成的粗產物經由快速層析純化（以_教甲炫/甲蕈/康 90/V.5/2, 基]曱醇及[4-(4-氯苯基）_ι，2,5,6-四氫比咬基]曱醇（190 5 mg)之混合物，將其溶於（188 mg)無水二氣曱烷(8mL)中。 於此溶以中加入雙（1，1-二曱基乙基）二碳酸酯（18115 mg) 並將生成的混合物擾拌2小時。然後逐滴加入三乙胺(0 055 mL)，並將混合物攪拌2小時。加入二氯甲烷(5 mL)及飽和 的NH4C1(10 mL)並將混合物劇烈攪拌1〇分鐘。將有機層 1〇 分離，以NajO4乾燥，過濾並減壓蒸發，得到標題化合物， 仍為不純物因有1，1-二曱基乙基4-(4-氯笨基）-5-(羥基曱 基)-3,6-二氫-l(2H)-%b咬叛酸g旨（270 mg)存在。_ MS (m/z) : 338 [MH]+，282 [MH-56]+ ; 324 [MH]+，270 [ΜΗ-56]' _ 15 製備物32 : 1，1_二曱基乙基（lR，6S/lS，6R)-6_(4-氣苯 基）-1-[(甲基氧基）曱基卜3_氮雜雙環[4·1·0]庚烷-3-羧酸 (Ρ32)

20 將不純的1，1_二甲基乙基（1R,6S/1S，6R)冬(4-氯笨 基）-1 -(羥基曱基）-3-氮雜雙環[4· 1 ·〇]庚烧-3-羧酸酯（P3 i， 270 mg)及NaH (60%礦物油溶液，28.8 mg)以氮蒸氣脫氣， 然後於0oC加入N，N-二曱基曱醯胺（7.5 mL)。讓生成的混 125 200826934 合物達到室溫度並攪拌30分鐘。逐滴加入碘曱烷(0.099 mL) 並攪;摔2小時。於〇°c另再加入三次NaH (60%礦物油溶 液，分別為9.6 mg、9.6 mg及19.2 mg)及蛾曱炫（分別為 0.049 mL，0.049 ml及0.074 mL)，並將全部混合物攪拌18 小時。此時間過後，將水及冰倒入混合物中並進行相分離。 將有機層以鹽水清洗，以Na2S04乾燥並減壓蒸發，得到不 純的標題化合物，因有1，1_二曱基乙基4-(4-氯苯基)-5-[(曱 基氧基）甲多]-3,6-二氫-1(2H)-。比啶羧酸酯（280 mg)存在· MS (m/z)二352 [MH]+，296 [MH-56)' ; 338 [ΜΗ]'· 製備物33:1-(ΐ，ΐ-二甲基乙基)3-甲基4-{4-[(三氟曱基）氧基] 苯基卜5,6_二氫-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯（P33) 〇

於1-(1，1_二甲基乙基）3·曱基4_{[(三氟曱基）績醯基) 15 氧基卜5’二氫]，3(2H)』比啶二羧酸酯（2·5 g，P2)、{4-[(三 氟甲基）氧基]苯基}硼酸（1.52 g)及 Pd(PPh3)4(265 mg)之混 合物中於氮氣壓下，連續加入甲苯(34 mL)、乙醇(25 mL) 及Na2C03(2M，19 mL)。將混合物於8〇〇C攪拌2小時，然 後讓反應混合物達到室溫。以Et2〇(2次）萃取水層，將組 20 合的有機層以無水Na2S04乾燥並蒸發溶劑，得到粗產物將 其以快速層析純化（以乙酸乙酯/環己烷從1:9至3:7溶離） 126 200826934 得到標題化合物(2.5 g)。_ NMR fH，CDC13): δ ppm 7.10 - 7.27 (m，4 Η) 4·13 - 4.35 (m， 2 Η) 3.57 - 3·68 (m，2 Η) 3.53 (s，3 Η) 2.30 - 2·58 (m，2 Η) 1.53 (s，9 Η) ; MS (m/z) : 402 [ΜΗ]··_ 製備物34 : 1，1-二甲基乙基-5-(羥基甲基)-4-{4·((三氟曱基) 氧基】苯基}-3,6-二氫-1(2Η)_吼啶羧酸酯（Ρ34)

於經攪拌的1-(1,1-二曱基乙基)3-曱基4-{4-[(三氟曱 ίο 基）氧基]苯基}-5,6_二氫-1，3(2H)-吼啶二羧酸酯（P33, 2 g) 之無水乙醚(40 mL)溶液中於N2氣壓下於-20QC逐滴加入 LiAlH4(lM乙醚溶液，3.6 mL)。將反應混合物於-20。〇攪拌 20分鐘，然後將飽和的NH4C1及乙醚倒入溶液中，並將混 合物於室溫度下劇烈攪拌30分鐘。將二相分離，及以乙醚 15 萃取水層。將組合的有機層以無水Na2S04乾燥並減壓蒸發 溶劑，得到標題化合物（1.69 g)。_ NMR dH，CDCI3): δ ppm 7.12 - 7.26 (m，4 H) 4.15 (s，2 H) 3.95 - 4.09 (m? 2 H) 3.63 (t5 2 H) 2.31 - 2.52 (m9 2 H) 1.53 (s，9 H) ; MS (m/z) : 374 [MN]+. 127 200826934 製備物35 : (lS，6R/lR，6S)-6_{4-[(三氟曱基）氧基】苯基卜3-氮雜雙瓖丨4·1·0】庚+基）曱醇(P35)

於經攪拌的CH2I2(36 g)及2,6-雙（1，1-二曱基乙基）-4-5 曱基吡啶（28 g)之無水DCM(150 mL)之溶液中於N2氣壓 下，於0°C，逐滴加入ZnEt2 (1M之己烷溶液，68 mL);將 混合物於〇°C攪拌30分鐘，然後冷卻至-20CC。逐滴加入 1,1-二甲基乙基-5-(羥基曱基）-4-{4-[(三氟甲基）氧基）苯 基）-3,6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸酯（P34，1.69 g)之無水 ίο DCM(50 mL)溶液，及將反應混合物於-20QC攪拌30分鐘， 然後於室溫下攪拌至隔夜。將HC1 1M加入反應燒瓶中並 將混合物劇烈攪拌30分鐘；將二相分離，及以NaOH 3N 鹼化水層。以乙醚(2次）萃取鹼性溶液。將組合的有機層真 空濃縮並以乙處理殘餘物。以飽和的NH4C1水溶液清洗 15 溶液，並以NaOH 3N鹼化水層。以乙醚（2次）萃取鹼性溶 液。將組合的有機層以無水Na2S04乾燥並減壓蒸發溶劑， 付到標題化合物（170 mg)。 NMR ('STCDC^) ： δ ppm 7.36 (d5 2 Η) 7.16 (d5 2 Η) 3.39 (d5 1 Η) 3·05 - 3.29 (m，3 Η) 2.64 - 2·86 (m，2 Η) 1·85 - 2.07 (m5 2〇 2 Η) 1.05 - ι·13 (m，ι η) 0·96 - 1·05 (m，1 Η) ; MS (m/z): 128 200826934 288 [ΜΗ]+· 製備物36 ·· (1S，6R/1R，6S)-1，1-二甲基乙基小（羥基甲 基)-6_{4_[(三敗曱基）氧基]苯基}士氮雜雙瓖丨U·0】庚炫* 3_ 5 羧酸酯（P36)

於經擾摔的（lS，6R/lR，6S)-6-{4-[(二氟曱基）氧基]本 基卜3-氮雜雙環[4·1·〇]庚-1-基）曱醇（170 mg)(P35)之無水 DCM(6 mL)中，於N2氣壓，於〇〇c，加入二碳酸二第三丁酯 (129 mg)並將反應混合物於0°C於攪拌15分鐘。加入飽和的 NH4C1水溶液及DCM，然後將有機層分離，乾燥並減壓蒸 發溶劑。將粗產物以快速層析純化（以環己烷/乙酸乙酯從 生;至標題化合物（173 mg)。 NMR ( H, CDC13) ： δ ppm 7.35 (d5 2 Η) 7.17 (d5 2 Η) 3.73 - 3.90(m，2H)3.〇9-3.51(m，4H) 2.06-2.20 (m，lH)1.89- 2·06 (ΙΏ，1 h51 (s，9 Η) 1·〇3 - 1·1〇 (m，1 Η) 0.93-1.02 (m， 1 Η). 基-1,3-11底咬二叛酸醋 製備物37 :3_甲基1-(苯基曱基)4 (P37) 129 20 200826934

於經攪拌的4-酮基-3-哌啶羧酸酯（5 g)之無水DCM (50 ml)溶液中，於N2氣壓下，於室溫加入TEA (9 mL)， 然後於〇°C緩慢加入氯曱酸苯曱基酯（4.2 mL)，並於0°C 5 持續攪拌30分鐘及於RT攪拌1小時。於0°C以HC1 2N 將混合物進行驟冷。以DCM(2次）萃取水層並將組合的有 機層以飽和的NaCl水溶液清洗，乾燥並真空濃縮，得到 標題化合物（7.5 g)。_ NMR CDC13) ： δ ppm 12.00 (s9 1 Η) 7.31 - 7.50 (m? 5 Η) ίο 5·19 (s，2 Η) 4·16 (s，2 Η) 3·80 (s5 3 Η) 3.67 (t，2 Η) 2.42 (s，2 製備物38:3-曱基1-(苯基曱基)4-{[(三氟曱基)磺醯基】氧 基)_1，3-哌啶二羧酸酯（Ρ38)

於經攪拌的3-曱基1-(苯基曱基)4-酮基-1，3-哌啶二羧 酸酯（7.5 g)(P37)之無水DMF (80 ml)溶液中，於N2氣壓於 0°C，加入NaH 60%礦物油溶液（1.13 g)。於（TC攪拌10 分鐘後，加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-[(三氟曱基)磺醯基]曱 130 200826934 磺醯胺（9.64 g)並將混合物攪拌1小時。然後以飽和的 NH4C1水溶液將反應進行驟冷，並以Et20(2次）萃取此層。 將組合的有機層以飽和的NaCl水溶液清洗，乾燥並真空 濃縮，得到標題化合物（10 g)。 5 NMR (咕，CDC13) : δ ppm 5 Η) 5·19 (s，2 H) 4·38 (s，2 Η) 3·85 (s，3 Η) 3·72 (t，J=5.31 Ηζ，2 Η) 2·55 (s，2 Η) ； MS (m/z) ： 424 [ΜΗ]’ 製備物39:3-曱基1_(苯基曱基)4-[3-氯-4-(三氟甲基）苯 10 基]_5,6-二氫·1，3(2Η)』比啶二羧酸酯（Ρ39)

於經攪拌的3_曱基1-(苯基曱基)4-{[(三氟甲基)磺醯基] 氧基)-1，3-哌啶二羧酸酯（3 g)(p38)及[3-氣-4兴三氟曱基）苯 基]石朋酸（1.826 g)之無水曱苯(37 mL)溶液中，於N2氣壓於 15 〇°C，加入溶於無水 EtOH(26 ml)之 Pd(PPh3)4(292 mg)，加 著加入Na2C03 2M(21 mL)。將反應混合物加熱至8〇qC 2 =時。然後將EhO加到溶液中並將有機層分離出。以 萃取水層，將組合的有機層以飽和的NaC1水溶液清洗 燥並真空濃縮。將粗產物以快速層析純化（以環己院/ 20 酯從9:1至8:2溶離)得到標題化合物（3.03 g)。 131 200826934 NMR fH，CDC13): δ ppm 7·43 - 7.52 (m，2 Η) 7·31 - 7·43 (m5 5 Η) 7.24 (d? 1 Η) 5.21 (s5 2 Η) 4.21 - 4.44 (m? 2 Η) 3.64 -3.77 (m? 2 Η) 3.55 (s? 3 Η) 2.51 (s? 2 Η) ； MS (m/z) ： 454 [MH]+ 製備物40:苯基甲基4-[3-氯-4-(三氟甲基）苯基]-5-(羥基曱 基)-3,6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸酯（P40)

於經攪拌的3-曱基1_(苯基曱基)4-[3-氣-4-(三氟曱基) ίο 苯基]-5,6-二氫-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯（P39, 3.03 g)之無水 乙醚（60 mL)溶液中，於N2氣壓於-20°C，逐滴加入 LiAlH4(lM之乙醚溶液，6.25 mL)。將反應混合物於-20°攪 拌20分鐘，然後將飽和的NH4C1水溶液及乙醚加入反應混 合物中。將二相分離，以乙醚萃取水層。將組合的有機層 15 以鹽水清洗，以無水Na2S04乾燥然後減壓移除溶劑，得到 粗產物，將其以快速層析純化（以環己烷/乙酸乙酯從9:1至 7:3溶離）得到標題化合物（700 mg)。_ NMR (】H，CDC13) ·· δ ppm 7.30 - 7.56 (m，8 H) 5.21 (s，2 H) 4·25 (s，2 H) 3.94 - 4·08 (m，2 H) 3.72 (t5 2 H) 2.44 (s，2 H); 2〇 MS (m/z) ： 426 [MH]+. 132 200826934 製備物41 : (1S，6R/1R，6S)-苯基甲基6_[3_氣·4_(三氣曱基) 苯基]-1-(經基曱基)-3-氮雜雙環[4·1·〇]庚炫^3-緩酸醋（Ρ41)

10 15 於經攪拌的CH2I2(13.25 g)之無水DCM溶液中，於ν2 氣壓於0°C，加入ZnEt2 1Μ之己烷(24 mL)溶液，30分鐘 後將反應混合物冷卻至-20°C。加入苯基甲基4_[3_氣_4_(三 氟甲基）苯基l·5-(經基曱基）-3,6-二氫-1(2Η)- π比咬叛酸醋 (700 mg)(P40)之無水DCM溶液(DCM總體積60 ml);將混 合物於-20QC攪拌30分鐘，並於RT攪拌至隔夜。以HC1 〇·1Μ將反應進行驟冷，並攪拌30分鐘。將有機層分離出， 以飽和的NaCl水溶液清洗，乾燥並真空濃縮。將粗產物以 快速層析純化（以環己烷/乙酸乙酯從9:1至7:3溶離）得到 430 mg不純的標題化合物與苯基甲基4-[3-氣三氣甲 苯基]-5·(羥基曱基）-3,6-二氫-1(2Η)-吡啶羧酸酯之現人^ (NMR分析之比率=2:1)。 MS (m/z) : 440 [ΜΗ]+，426 [ΜΗ] 製備物42 :3-曱基Μ苯基甲基）4-(2-萘基）_5,6_二& -1，3(2H)-吼咬二叛酸酯（P42) ^ 133 200826934

標題化合物係根據前面製備物33中所述之類似製程， 由3-甲基-(苯基甲基)4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基卜丨，3_哌啶 二羧酸酯（3 g，P38)開始來製皇，產率2.28 g。 NMR (lH, CDC13) ： δ ppm 7.08 - 7.90 (m5 12 Η) 5.23 (s5 2 Η) 4.28 - 4.48 (m9 2 Η) 3.64 - 3.84 (m?2 Η) 3.49 (s5 3 Η) 2.53 -2.72 (bs5 2 Η) 製備物43·•苯基甲基5-(羥基曱基)-4-(2_萘基)_3,6-二氫 ίο _1 (2H)-吡啶羧酸酯（P43)

標題化合物係根據前面製備物34中所述之類似製程 由3-曱基1_(苯基曱基)4_(2_萘基)_5,6_二氫_i，3(2H)-吡啶 竣酸醋（2.28g, P42)開始炎制据，衾杰！

2.43 - 2.63 (m，2 Η)

134 200826934 製備物44:(1S，6R/1R，6S)_苯基曱基小[(甲基氧基）曱 基]-6-(2-萘基)_3·氮雜雙環[4丄〇]庚烧_3_缓酸醋（P44)

步驟a) 5 苯基曱基（丨11，63)-1-(羥基曱基）-6-(2-萘基）-3-氮雜雙 環[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯（850 mg)之不純的批次係由苯基曱 基_5-(髮基曱基）-4-(2-萘基）-3,6-二氫-1(2印-°比咬叛酸酯 (1.275 g)(P43)開始，根據前面製備物41中所述之類似製程 來製備。 1〇 步驟b) 標題化合物係由笨基曱基（lR，6S)-l-(經基曱基）-6-(2-萘基)-3-氮雜雙環[4·1·0]庚烷-3-羧酸酯（850 mg)開始，根據 前面E14步驟A中所述之類似製程來製備，產率60〇 mg。 NMR ('H, CDCI3) ： δ ppm 7.04 - 7.90 (m? 12 Η) 5.20 (t5 2 Η) 15 4.01 (m? 1 Η) 3.78 - 3.92 (d9 1 Η) 3.44 - 3.56 (m? 2 Η) 3.16 - 3.24 (m，1 Η) 3·10 (s，3 Η) 2.98 - 3·03 (m，1 Η)2·16-2·30 (m， 1 Η) 1.95 - 2.12 (m，1 Η) 1·16 - 1·25 (m，1 Η) 1·〇1 - 1.12 (m， 1 Ι，Ι) ; MS (m/z) ： 402 [ΜΗ]+ 20 製備物45:{[3-(3-氯-4_氟苯基)-3-丁烯基]氧基二甲 基乙基)聯苯矽烷(P45) 135 200826934

標題化合物係根據前面製備物13中所述之類似製程， 由[(3-溴-3-丁烯-1-基）氧基κΐ,ΐ-二曱基乙基）聯苯矽烷 (3.890 g，Ρ12)開始來製備，產率3.624 g。 NMR Cn, CDC13) ： δ ppm 7.00 - 7.65 (m5 13 Η) 5.29 (m5 1 Η) [11 (m，1 Η) 3·74 (t，2 Η) 2·70 (t，2 Η) 1·02 (s，9 Η)__ 製備物46:^一曱基-2_(3-氣-4_氟苯基)-2-(2-{[(l，l-di曱基乙 基)(聯苯)石夕烷基]氧基}乙基)-1,1-環丙烷二羧酸酯（P46)

標題化合物，產率2.61 g係由{[3-(3-氯-4-氟笨基)-3-丁 烯-1-基）氧基}(1，1-二曱基乙基）聯苯矽烷(P45，3.624 g)及 由二甲基二氮烯基丙二酸酯（1.98g)開始，根據前面製備物 14中所述之類似製程來製備。__ 15 NMR CR, CDCI3) ： δ ppm 7.25 - 7.62 (m5 11 Η) 7.04 - 7.11 (m5 1 Η) 6·99 (t，1 Η) 3.82 (s，3H)3.49-3.59(m，1 Η)3·33·3·46 (m，4 Η) 2·10 - 2·26 (m，2 Η) 1·76 - 1·87 (m，1 Η) 1.59 - 1·66 (m，1 Η) 0·99 - 1.10 (m，9 Η) ; MS (m/z) : 569 [ΜΗ]+ 20 製備物47:曱基-1-(胺基叛基)_2-(3-氣-4-氣苯基)-2_(2_經基 136 200826934 乙基）環丙烷羧酸酯（P47)

標題化合物，產率1.05 g係由二曱基2-(3-氯-4-氟笨 基)_2-(2-([(1，1_二曱基乙基）(聯苯）石夕烷基]氧基}乙基）-1，1-環丙烧二叛酸酯（2.61 g，P46)開始，根據前面製備物15中 所述之類似製程來製備。 _ NMR ('H, CDC13) ： δρρπι 8.19 (s? 1 Η) 7.34 (d5 1 Η) 7.14 7.22 (m? 1 Η) 7.10 (t? 1 Η) 5.76 (s5 1 Η) 3.42 3.66 (m，2 Η) 3.06 3.26 (m, 3 Η) 1.89 2.35 (m5 4 Η) ; MS (m/z) : 316 [ΜΝ]+ 製備物48:(1S，6R/1R，6S)-曱基6-(3-氯_4-氟苯基)-2_酮基-3-氮雜雙環[4·1·0]庚烷-1-羧酸酯（48)

標題化合物，產率360 mg係由曱基1-(胺基幾基)-2-(3-氣-4-敦苯基)-2-(2_赵基乙基)環丙烧叛酸g旨（1〇5 g，P47)開 始，根據製備物16中所述之類似製程來製備。 137 200826934 NMR (!H，CDC13) : δρριη 7·42 (dd，1 Η) 7·21 7·27 (m，1 Η) 7·10 (t，1 Η) 5·83 (s，1 Η) 3·53 (s，3 Η) 2·85 3.42 (m，2 Η) 2.33 2.48 (m5 1 Η) 2.24 2.32 (m, 1 Η) 2.09 2.22 (m5 1 Η) 1.99 (d5 1 Η) ； MS (m/z) ： 298 [ΜΗ]+ 製備物49:(18,6«7111，68)-1，1-二甲基乙基6_(3-氣_4_氟苯 基)-1-(羥基曱基)-3-氮雜雙環[4·1·0]庚烷-3-羧酸酯（Ρ49)

5 標題化合物，產率184 mg係由（1S，6R/1R，6S)-曱基-6-(3_ 氯-4-默苯基）·2 -嗣基-3 -氮雜雙壞[4· 1 ·0]庚烧-1 -叛酸g旨（360 mg，P48)開始，根據製備物5(方法C)中所述之類似製程來製 備。 NMR (AH，CDC13) : δρριη 7.37 (dd，1 H) 7.16 - 7.24 (m，1 Η) ίο 7.09 (t，1 Η) 3·72 - 3·89 (m，2Η)3·26-3·46 (m，3 Η) 3·11 -3·26 (m，1 Η) 1·90-2·16(ιη，2 Η) 1·51 (s，9 Η) 1·01 (dd，2 Η) 製備物 50:(18,611/111，68)-1，1-二曱基乙基-6-(3-氣-4-氟苯 基)-1-[(曱基氧基）甲基】-3-氮雜雙環[4·1·0]庚烷_3-羧酸酯 15 (Ρ50) 138 200826934

標題化合物，產率164 mg係由（1S，6R/1R，6S)-1，1-:T 基乙基6-(3-氯-4-氟苯基)-K(羥基曱基)-3-氮雜雙環[4.1.0] 庚烧-3-羧酸酯（184 mg，P49)開始，根據實例14步驟A中所 5 述之類製程來製備。__ NMR 作，CDC13) : δρρηι 7.38 (d，1 H) 7.14 - 7.23 (m，1 H) 7·〇7 (t5 1 Η) 3.86 (s，1 Η) 3·70 (d，1 Η) 3.27- 3.42 (m，2 Η) 3·15 (s，3 Η) 3.00 - 3·11 (m，1 Η) 2·86 (d，1 Η) 1.92-2.13 (m， 2 Η) 1：44 - 1·54 (m，9 Η) 0·90 - 1.03 (m，2 Η) 10 製備物51:1，1_二曱基乙基（1心68/18,61〇_6-(3,4-二氣苯 基[(乙基氧基）甲基]·3-氮雜雙壞[4 · 1.0】庚烧-3-敌酸酯 (Ρ51)

15 於經攪拌的（13,611/111，63)-1，1-二甲基乙基_6_(3,4_二 氯苯基)-1-(羥基甲基)-3-氮雜雙環[4· 1.0]庚烷-3-羧酸酯（Ρ5, 0.1 g)之無水DMF(2mL)溶液中，於氮氣壓下，加入氫化鈉 (60%礦物油溶液，13 mg)並持續擾拌5分鐘。此段時間過 後，加入破乙炫(2 8 μΙ〇並將反應混合物於RT授掉至隔夜。 139 200826934 在加入另量的氳化鈉（3 mg)及碘乙烷(28 pL)並將混合物再 攪拌4小時。加入飽和的NaHC〇3水溶液並以DCM萃取混合 物。將有機層真空濃縮並將粗產物以快速層析純化（以 cy/EA從1 /0至8/2溶離)得到標題化合mg) 〇

NMR (4, MeOH-d4 : δ 7·48 (s，1 Η) 7·35 (d，1 H) 7.15 (d，1 Η) 3·7 — 3.4 (m，2 Η) 3·3 (m，3 H) 3.15 (m，2 Η) 2·85 (d，1H) 2.0 (m，2 H) 1.5 (s，9 Η) 1·1 (t，3H) 0.95 (m，2H) ; MS (m/z) ： 422 [M+Na]+ 1〇 製備物52 : L1·二曱基乙基4-{[(三氟甲基）磺醯基】氧 基}-3,6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸酯（P52)

於經攪拌的二異丙基胺（0.77 ml)之無水THF (12 mL) 溶液中，於-78〇C及氮氣壓下，加入丁基鋰（2·5Μ2己烷溶 液，2.2 ml)並將反應混合物於-78°C攪拌15分鐘。加入 DMPU (1·8 ml)及U-二曱基乙基4^同基哌啶羧酸酯（1 g)之THF(5ml)溶液，並將反應混合物於_78cC授拌2小時。 然後加入N-苯基·雙（三氟曱磺醯亞胺）（1.97 g)之THF(6ml) 溶液並持續於〇QC攪拌9小時，及於室溫攪拌16小時。減 壓移除溶劑並將粗產物以快速層析純化（以乙酸乙酯/環己 $ 2.8 >谷離）得到1.375 g之標題化合物。 ·· 8 5.79 (br. s.，2 3.65 (m，， 140 200826934 2 Η) 2·47 (m，2 Η) 1·50 (s，9 Η)· 製備物53:1，1-二曱基乙基4-(3,4-二氣苯基）_3,6-二氫 -1(2Η)-吡啶羧酸酯（Ρ53)

於1，1-二曱基乙基4-{[(三氟曱基)磺醯基]氧基)-3,6-二 氫-1(2Η)-吼啶羧酸酯（Ρ52, 500 mg)、3,4_二氯苯基蓬酸(330 mg)及Pd(PPh3)4(50mg)之混合物中，於氮氣壓下，連續加 入曱苯(6.5 mL)、乙醇（5 mL)及 Na2C03(2M，5 mL)。將混 ίο 合物於80°C攪拌2小時，然後讓反應混合物達到室溫。將 飽和的NH4C1(30 mL)倒入溶液中及將混合物轉置於分液 漏斗。以乙酸乙酯（3x40 mL)萃取混合物，將組合的有機 層以無水N a 2 S Ο 4乾燥及蒸發溶劑，得到粗產物將其以快速 層析純化（以乙酸乙酯/環己烷1:9溶離）得到標題化合物 15 (400 mg)。_ MS (m/z) ： 328 [MH]+ 製備物 54: 3-(1，1_二曱基乙基)7-乙基(1S，6R/1R，6S) -6-(3,4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[4·1·0]庚烷-3,7-二羧酸酯及1，1-二曱 2〇 基乙基4-(3,4-二氣苯基)-6-[2-(乙基氧基)-2-闕基乙基】-3,6_ 二氫-1 (2H)-吡啶羧酸酯（P54) 141 200826934

於1，1-二甲基乙基4-(3,4-二氯苯基)-3,6-二氫-1(2H)-口比咬缓酸酯（P53,825 mg)之DCE(lOml)溶液中，加入醋酸 铑二聚物（110 mg)。將混合物於40°C加熱並於4小時内以 5 注射幫浦加入重但乙酸乙酯（0.31 ml)之DCE(2.5 ml)溶 液，同時在添加期間將内部溫度維持在50°C。減壓移除溶 劑並將粗產物以快速層析純化（以乙酸乙酯/環己烷2:8溶 离隹），#到170 mg標4匕>物：^混|物〇 ·_ MS (m/z) ： 414 [ΜΗ) 製備物 55: 1，1-二曱基乙基（18,611/111，68)-6-(3,4-二氯苯 基ΚΗ羥基曱基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3_羧酸酯及1，1-二曱基乙基4_(3,4_二氯苯基）-6-(2-羥基乙基）-3,6_二氫 -1(2H)-吡啶羧酸酯（P55)

於經攪拌的（U-二曱基乙基）7-乙基 (lS，6R/lR，6S)-6-(3,4-二氯苯基）-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷 -3,7-二羧酸酯及1，1-二曱基乙基4-(3,4-二氯苯基）-6-[2-(乙 142 200826934 基氧基)_2_嗣基乙基]七卜工氫叫田-^定叛酸醋的七依照 前面P54中所述之類似製程所製得，38 mg)之無水甲苯（1 mL)溶液中，於N2氣壓-20°C下，逐滴加入LiA1H4〇M之 乙醚溶液，0·37 mL)。將反應混合物-20〇C授拌1小時’然 5 後加入飽和的NH4C1及以乙酸乙酯萃取產物。進行相分 離，將有機層以Na2S04乾燥及減磨移除溶劑’得到標題化 合物之混合物為粗產物（3 0 mg)。 一— - MS (m/z) ： 372 [ΜΝΓ -- ίο 15 製備物56: 1，1_二甲基乙基（is，6R/1R，6S)冬(3,4-二氣苯 基KM(曱基氧基）曱基】-3_氮雜雙環[4丄0】庚烷羧酸酯及 Μ-二甲基乙基4-(3,4-二氣苯基）-6_[2_(甲基氧基）乙 基】-3,6_一風_1 (2H)-atb咬叛酸醋（p56)

於經攪拌的1，1-二曱基乙基（1S，6R/1R，6S) -6-(3,4-二氣 苯基)-7_(經基甲基)_3_氮雜雙環[4丄〇]庚烷冬羧酸酯及丨，卜 二甲基乙基4-(3,4-二氯苯基）_6_(2_羥基乙基）-3,6-二氫 -I(2H)-。比咬叛酸酯（P55，3〇 mg)之無水dMF(i mL)溶液 中’於氮氣壓〇〇C下，加入NaH (60%礦物油溶液，5 mg)並 將此合物於〇。〇攪拌3〇分鐘。加入碘甲烷（1() pL)及讓反應 達到室概並攪拌2小時。加人冰水並以乙酸乙g旨萃取產物。 將有认層以鹽水清洗，以Ν~3〇4乾燥及減壓移除溶劑，得 到標題化合物之混合物為粗物質（35 mg)。 143 20 200826934 MS (m/z) ： 386 [ΜΗ]

製備物57.3-(1，1-二甲基乙基)1-乙基(18,611/111，6外6<3 二^苯基)_3-氮雜雙環[4丄〇]庚_4-烯j，、二羧酸酯（ps7)

步驟a) 於5〇-丨加罩實驗室反應器裝入第三丁醇鋰（1·85 Kg， 23」腦1，3 eq)及U曱基々比咯嗣（19·1 Kg)。將混合物攪拌 〜30分鐘，及將生成的溶液裝入壓力容器中備用。 1〇 於一Tf淨的50_L加罩實驗室反應器，經由〇·45陶

Mei_r j上過濾器裝入二Ψ基乙基）3_乙基 4 (3’4 一氣笨基)_5,6_二氫_i，3(2H)_吡啶二羧酸酯之甲苯溶 液(以P72:斤述之類似方法所製備，含厶〇9 &理論量之 )、、夕畺的曱笨清洗線及過濾器。減壓蒸餾將曱苯由 15反應犯口物中70全移除。加入卜曱基如比略酉同（16.0 Kg)並 夜冷卻至2〇〇C，因時間限制放至隔夜。將氣碘 Κ§，3·05叫)裝入反應器中，並將生成的漿液冷卻 田：a ο於28刀釦内加入一部分先前所製備之第三丁鋰之 各酉同溶液（16.9Kg，〜2·4當量之驗），以及將生成 20 、令^ r至l9〇C並擾拌80分鐘。—次加入醋酸(0·69 Kg， 1·5 eq)，接荖於 v 、〜〇刀知内緩慢的加入水（8·5 κ )。將混合 144 200826934 物攪拌〜5分鐘，並於1 8分鐘内加入水（1 3 · 1 Kg)。將生成的 聚液冷卻至1PC並放置1〇〇分鐘。過濾、收集固體。將水(3·9 Kg)及甲醇(9·21 Kg)加入反應中沖洗，將生成曱醇水溶液用 车清洗產物餅塊。將生成的黃色固體以55〇C真空烘箱乾燥 至恆重，得到2.57 Kg，81%產率之標題化合物。 NMR CU, CDCI3) ： 6 7.32 (2H, m), 7.08 (1H, m), 6.62 (1H, br m), 5.13 (1H, br m), 4.24 (1H, br m), 3.76 (3H, br m), 2.29 OH, m), 1.56 (1H, m), 1,49 (9H, s), 0.91 (3H, br __ 步驟B)(再結晶） 15 20 於50-L加罩實驗室反應器裝入（士)二甲基乙 基）1 -乙基（1 S，6R)-6-(3，4-二氯苯基）_3_氮雜雙環[4丨〇]庚 -4-烯-1，3-二羧酸酯（P57, 4.40 Kg，11〇莫爾，j叫)及庚烷 (15.1 Kg，22.1 L，5 vol)。將生成的漿液加熱至約8〇〇c並過 濾至一乾淨的50-L加罩實驗室反應器。將過濾器及線以庚 烷(3.0 Kg，4.4 L，1 v〇l)沖洗，將沖洗液與濾液組合。將溶 液加熱至80〇C，然後於107分鐘内冷卻至22〇c。因無結晶 形成’所以取出-小等份。在此等份中有晶體自動形成， 將其放回反應n中使其快速結晶。將漿液加熱謂。c並於 1〇5分鐘内冷卻至22。〇冷卻期㈤，將一小等份拉回52〇c。 刮放置此等份之瓶壁使其開始結晶，以及當溫度到達47〇C =將生成的漿液與大批的溶液組合。過滤收集固體，以庚 =.〇 Kg，4.4 L，！ vol)沖洗反應器，並將沖洗液用來清洗 慮餅。將固體以50-歡真空烘箱乾燥錄重，得到MM Kg，67%產率之標題化合物灰白色固體。 145 200826934 NMR (】H，CDC13) : δ 7·35 (2H，m)，7·27 (CDC13)，7·11 (1H, m), 6·65 (1H，br m)，5·16 (1H，br m)，4·27 (1H，br m)，3·79 (3H，br m)，2.32 (1H，m)，1·59 (1H，m)，1·52 (9H，s)，0·94 (3H，br m) 製備物 58:1,1-二曱基乙基（18,611/11^，68)-6_(3,4-二氣苯 基)_1_(羥基甲基)-3-氮雜雙環[4，1.0】庚_4_烯-3_羧酸酯（P58)

將 3-(1，1_二甲基乙基）1-乙基（13,6以/111，68)-6-(3,4-二氯 苯基)-3-氮雜雙環[4·1·0]庚-4-烯-1，3_二羧酸酯（Ρ57, 39.97 g， 0.9694 mol，1 eq)溶於 THF (80 mL，2 vol)中。加入 2M LiBH4 之 THF(120 mL，0.242 mol，2·5 eq)溶液並將生成的溶 液以室溫水浴冷卻。於65分鐘内加入乙醇（28.5 mL，0.485 mol，5 eq)。將反應授摔40分鐘並加入庚烧(2〇〇 mL，5 vol)。 於〜10分鐘内加入水（10 mL，550莫耳，5·7 eq)，並將生成的 浴液撥拌15·20分鐘。加入更多的水(200 mL，5 vol)，將混 合物攪拌15分鐘，讓各層安定下來並分離。將有機層以水 (200 mL，5 vol)清洗，然後經由Whatman牌#2濾紙過濾及 真空濃縮。將生成的油狀物於50°C真空烘箱乾燥〜72小 29·48 g，82%產率之標題化合物气，狀固體。 NMR CDC13) ： 5 7.38 (2H5 br m)5 7.15 (1H5 br m)5 6.60 146 200826934 (1H，br m)，5·12 (1H，br m)，4.24 (1H，br m)，3·38 (2H，br m)， 3·29 (1H，br m)，1·51 (10H，br m)，1.30 (1H br m)· 製備物 59:1，1·二甲基乙基（lS，6R/lR，6S)-6-(3,4-二氣苯 5 基)-l_[(甲基氧基）曱基卜3-氮雜雙環[4·1·0]庚-4-烯-3-羧酸 酯（Ρ59)

將 1,1-二曱基乙基（lS，6R/lR，6S)-6-(3,4-二氣苯 基)-1-(羥基曱基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-4-烯-3-羧酸酯（P58, ίο 28.4 g，76·7 mmol)溶於 DMSO (225 ml)中。然後以氫氧化 鉀（粉末，17.2 g，0.3 mol)處理溶液並攪拌15分鐘。於15 分鐘内逐滴加入碘曱烷(9.5 ml，0.15 mol)並將反應於室溫 下攪拌90分鐘。然後將其以水（115 ml)及MTBE (250 ml) 進行驟冷並攪拌1小時。然後進行相分離，及以水（115 ml) 15 清洗上（有機）層並真空濃縮，得到標題化合物之油狀物 (32 g 粗重）。_ NMR fH，CDC13) : δ 7.40 (1H，d，J = 4 Ηζ)，7·37 (1H，d，J = 8 Hz)，7·15 (1H，dd，J = 8, 4 Hz)，6·55 (1H，br m)，5·08 (1H， br m)，4.19 (1H，br m)，3·27 (1H，br m)，3.10 (3H，br s)，3.04 2〇 (1H，br m)，2·96 (1H，br m)，1·49 (9H，br s)，1.42 (1 H，d，P·二 4 Hz)，1.28 (1H，br m)· MS (m/z) : 328 [M-t-Bu + 2H]+ 147 200826934 製備物60··1，1-二曱基乙基(lS，6R)-6-(3,4-二氯苯基)小[(曱 基氧基）曱基]-3-氮雜雙環[4·1·0]庚-4_烯-3-羧酸酯（P60)

將 1，1-二曱基乙基（lS，6R/lR，6S)-6-(3,4-二氣苯 5 基）-1-[(曱基氧基）曱基]-3-氮雜雙環[4·1·0]庚-4-烯-3-羧酸 酯（Ρ59, 36 克，9.4 mmol)溶於 370 ml-(5% ΙΡΑ 之庚烷溶液） 並以對掌HPLC分離鏡像異構物。

Rt = 5.7 min [用於處理之管柱·· Chiralpak AD，20um，20 X 250 mm，（周圍溫度）。處理參數：流速：15 mL/min ;偵測： ίο 225 & 280 nm ;填料：100 mg/mL] 蒸發溶劑後，分離出產物之油狀物（16.2 g，光學純度， 99.2%) 〇 製備物61 : 3_(3,4_二氣笨基)-3-丁烯小醇(P61)

於裝有機械攪拌器之圓底燒瓶中，於氬氣壓下，將3,4-二氯苯基硼酸（128 g，672 mmol)及3-溴-3-丁稀小醇(78g， 517 mm〇l)溶於甲苯（1230 ml)及乙醇(492 ml)中。於此溶液 中加入肆（二苯基膦巴（0)(29.8 g，25·8 mmol)接著加入碳酸 148 200826934 3 )。將生成的混合物於750C 有尽沉殿形成。1小時後，

納 2M 水溶液(517 ml，1033 mmol)。 之内部溫度加熱。30分鐘後，有；I 加入水（50 ml)使固體再溶解並使反應混合物變為略黃乳白 色。於3小時，將反應進行後續處理。 將燒瓶冷卻至室溫（有沉殿形成）並將混合物以飽和的 NaHC03 水溶液(468mL)、水(468mL)及 AcOEt(468mL)處 理。添加水固體溶解；進行相分離及以AcOEt(2x936mL) 反萃取水層。將組合的有機層以乾燥(Na2S04)，真空濃縮， 得到粗物質（200g)之黑色濃稠油狀物。將此油狀物以矽膠 快速層析，以環己烷/AcOEt從8/2至7/3溶離純化。蒸發 蔓脅]得到標題化合物（73g)之深色濃稠油狀物。_ NMR fH，CDC13) : δρριη 7·51 (d，1 Η)，7·41 (d，1 H)，7.26 (dd，1 Η)，5·34 - 5.53 (m，1 Η)，5·02 - 519 (m，1 Η)，3·60 -逆（m，2 Η)，2·57 - 2·94 (m，2 Η)，1·50 (t，1 Η)__ 製備物62 : 3-(3,4-二氯苯基)-3-丁烯小基甲磺酸酯（Ρ62)

於圓底燒瓶中，將3-(3,4-二氯苯基)-3-丁烯-1-醇(Ρ61, 73 g，336 mmol)溶於DCM (900 ml)中得到黃色溶液。然後 加入三乙胺（69.9 ml，504 mmol)以冰浴將内部溫度保持在 +5〇C以下。然後30分鐘内逐滴加入甲烷磺醯氯(36.7 ml， 149 200826934 471 mmol)。以冰浴將内部溫度保持在+5〇c以下。讓混合 ^達到室溫同時攪拌。3小時後，小心地加入飽和的氯化 銨水溶液(4 0 0m 1)將反應混合物（懸浮液）進行驟冷 ，以冰浴 將内部溫度保持在+ 10〇C以下。添加終了時水層之pH接近 1。將二層分離。以DCM (3 X 300 mL)反萃取水層。將組 合的有機層以水(2 X 200 ml，)清洗，乾燥(Na2S04)及蒸發， 得到粗產物（1〇lg)，將其於矽膠墊（lOOOg)上，以環己烷 McOEt從9/1至1/1溶離純化，得到標題化合物（9〇.8 g)之 油狀物。__ NMR fH，CDC13) : δ ppm 7.49 (d，1 Η)，7·44 (d，1 H)，7.24 (dd，1 H)，5.46 (d，1 H)，5.25 (d，I H)，4·32 (t，2 H)，2.98 (s，3 H)，2.93 (t，2 H) 處理）：Rt=5.37 min 製備物63 :二曱基2-(3,4-二氣苯基)-2-{2-[(甲基磺醯基)氧 基]乙基}·1，1-環丙烷二羧酸酯（P63)

於圓底燒瓶中，將3-(3,4-二氯苯基)-3-丁烯小基曱烷 石黃酸酯（P62, 90.8 g，308 mmol)溶於氯苯(200ml)中得到一 綠色溶液。加入乙酸铑二聚物（6·80 g，15.38 mmol)。將懸 浮液加溫至内部溫度+65°C並逐滴加入(2·5小時内）溶於氯 150 200826934 苯（150ml)之重氮丙二酸二曱酯（78g，492mmol，製備程序之 參考讀參 I Synthetic Communication 1987，17 (14)， /709-1716)，並將内部溫度保持在65_67cC以下。添加終 了，將混合物冷卻至室溫。以DCM (300 ml)稀釋並以矽藻 5 土墊過濾分離結晶。 將溶液真空蒸發至1/3體積並將粗產物（277g)於矽膠 墊(矽膠1·3 Kg)，以環己烷/乙酸乙酯從7/3至1/1溶離純 化，得到標題化合物（128.25 g)。 NMR CH, COC\3) : 5ppm 7.41 (d5 1 H)5 7.39 (d? 1 H)5 7.15 10 (dd，1 H)，4.08 - 4.22 (m，1 H)，3·94 - 4·06 (m，1 H)，3.85 (s， 3 H)，3.48 (s，3 H)，2.95 (s，3 H)，2.42 (dt，1 H)，2·21 (d，1 H)， 1.89 - 2.03 (m，1 H)，1·82 (d，1H) HPLC (處理）：Rt = 5.15 min 15 製備物64:甲基（18,6尺/1艮68)-6_(3,4-二氯苯基)-2-酮基-3-氮雜雙環[4·1·0】庚烷-1-羧酸酯（P64)

於5L Parr反應器中，將二曱基2-(3,4二氣苯 基）-2-{2-[(曱基磺醯基）氧基]乙基}-1，1-環丙烷二羧酸酯 (P63, 158 g，372 mmol)溶於氨2M之曱醇（3000 ml)溶液中， 得到一黃色溶液。 將溶液加溫至+75QC並將生成的混合物於室溫下攪拌 至隔夜（内部壓力=2 atm)。24小時後，反應完全。將溶 151 20 200826934 液濃細得到殘餘物，將其與另一批2_(3,4_二氯苯 基)-2-{2-[(曱基石頁酿基）氧基]乙基卜^卜環丙烧二魏酸醋進 行之類似製備所得來之殘餘物（89·3幻混合。蒸發溶劑得到 粗油狀物（280g)。於此油狀物中加入Ac〇Et(5L)及iM HC1 5 (2.5L)水溶液並於10L反應器中將混合物劇烈擾拌30分 鐘。 得到一稀懸浮液（有機層、水層及固體混合物）。將固 體濾、出’以乙酸乙g旨清洗並乾燥得到第一批之標題化合物 (54.9g)。 ^將有機層分離出。然後將有機層以HC1 1M水溶液(2L) ’月洗乾秌（NaJO4)及濃縮至ι/1〇之體積。有固體沉澱出。 將其過濾以乙醚（15〇mi)清洗並真空乾燥，得到第二批之標 題化合物（34.4 g)。 15 、將過濾之母液真空濃縮，得到棕色油狀物。將此殘餘 物=乙醚（1 x 5〇 mL)濕磨。將生成的固體過濾，以冷的乙 月洗並乾焯，得到第三批標題化合物之灰白色固 將母液濃縮並於Biotas 75M (矽膠）上層析以Ac〇E^g -H到—固體，將其以乙醚濕磨(35_，得到第四批標 碭化合物（6.2g)。 -到總量l〇2.7g之產物t :R : 7 47 (d，！ H)，“ m，7 H)，5·73 (br· L 1 #人 3·54 (s，3 H)，3·07 - 3.41 (m，2 ，·32 - 2.45 (m，1 H)，2.28 (d，1 Η)，2·π (d，！ H)，！ 93 ⑷ 152 200826934 Η) 製備物 65:1,1-二甲基乙基（lS，6R/lR，6S)-6-(3,4-二氯苯 % 基)-1-(羥基甲基)-3_氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯（P65)

步驟a) 於圓底燒瓶中，將曱基（13,611/111，63)-6-(3,4-二氣苯 基)-2-酮基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷·1_羧酸g旨（P64, 90 g，286 mmol)溶於THF( 1450ml)中得到一灰色懸浮液。逐滴加入硼 ίο 烷四氫呋喃複合物1M (1633 ml，1633 mmol)，將内部溫度 保持在+5°C以下。將生成的混合物緩慢回流7小時。將混 合物冷卻至+3°C並小心地加入曱醇(200ml)進行驟冷；然後 加入HC1 6M水溶液(450ml)將内部溫度保持在+6°C以下。 將混合物於室溫下攪拌5小時。將酸性溶液真空濃縮移除 15 THF，然後加入水(900ml)。最終溶液之pH接近1。將此溶 液以乙醚清洗（2x200 ml)。分次添加碳酸鉀將水溶液驗化， 直到pH 8-9，然後加入THF( 1200ml)並將生成的混合物直接 用於下個步驟。 步驟b) 20 於圓底燒瓶中裝入來自步驟a)之混合物（約2700ml， pH=8_9)。於室溫下逐滴加入二碳酸二第三丁酯（8〇ml，343 mmol)並將混合物攪拌至隔夜。將有機層及水層分離。以 乙酸乙酯（3 X 600 mL)反萃取水層。將組合的有機層乾燥 153 200826934 (NajCU)並濃縮得到粗油狀物（165g)，將其於矽膠墊（石夕膠 1500 g)，以環己烷/乙酸乙酯8/2溶離純化，得到標題化合 物（110 g)之狀無色油狀聲____

NMR dH，CDCI3): δρρηι 7.39 - 7.42 (m，1 H)，7.37 (d，1 H)， 7·17 (d，1 H)，3.73 - 3.90 (m，2 H)，2·99 · 3.49 (m，4 H)，1·91 -2.13 (m，2 H)，1·48 (s，9 H)，0.92 - 1.07 (m，2 H). HPLC (處理）·· Rt = 6.12 min 製備物 66:1,1-二曱基乙基（18,611/111，68)-6_(3,4_二氣苯 10 基)-1-[(甲基氧基）甲基】_3_氮雜雙環[4·1·0]庚烷-3-羧酸酯 (Ρ66)

(13,611/1反，63)-6-(3,4-二氯苯基)-1-(羥基甲基)_3-氮雜雙環 [4·1·0)庚烷-3_羧酸酯（Ρ65, 47.56g，128 mmol)溶於 ΤΗΕ(800 ml)得到一無色溶液。加入氫化鈉（1〇·22 g，256 mm〇l)將内 部溫度保持在〇°C。30分鐘後，於相同溫度下逐滴加入 Mel (15·98 ml，256 mmol)。將生成的混合物於室溫下攪拌 至隔夜。 15 逐滴飽和的NaHC〇3水溶液(5〇〇 mi)使混合物驟冷，將 内部溫度保持在+ 15〇C以下。將生成的懸浮液過濾，以水 (200ml)解溶固體。將二相分離，以乙酸乙酯（3x200ml)萃 154 20 200826934 取水層，將組合的有機層乾燥（Na2S04)，蒸發得到粗物質 (54g)，將其藉由矽膠層析，以環己烷/乙酸乙酯從95/5至 75/25溶離純化，得到標題化合物之無色油狀物（42.33g)。 NMR (咕，CDC13): δ ppm 7·40 - 7·43 (m，1 H)，7.36 (d，1 H)， 5 7·16 (d，1 H)，3·85 (d，1 H)，3·67 (d，I H)，3.26 3.40 (m，2 H)，3.14 (s，3 H)，2·97 - 3.10 (m，1 H)，2.81 - 2.91 (m，1 H)， 1·90_2·07 (m，2 H)，1.49 (s，9 H)，0.91 - 1，02 (m，2 H) HPLC (處理）：Rt = 7·15 min i〇 製備物67:二曱基(2S)-2-(3,4-二氣苯基)-2-{2-((曱基磺醯基) 氧基】乙基M，l_環丙烷二羧酸酯及二甲基(2R)-2-(3,4-二氣 苯基)-2-{2-[(曱基橫醯基）氧基】乙基環丙烧二綾酸醋 (P67)

將3-(3,4-二氯苯基）_3_ 丁烯-卜基曱烷磺酸酯（2 〇 g, 6·78 mmol)及Rh2[(S)-4-Cl-nttl]4(催化劑之製備，如//e/v. dci·，vo/. ⑽ 5)，ρ· ss·中所述）(0.105 g， 0.066 mmol)於25〇C溶於氣苯中（10ml)。於2小時内逐滴加入 重氮丙一酸一曱酯（1.7 g，10.75 mmol)之氣苯（i〇ml)溶液。 条發氯苯及將殘餘物以矽膠(230-400網目）層析以環己 焼/AcOEt8/2、7/3溶離，得到標題化合物（2 65g)。 155 200826934 NMR dH，CDC13) : δ ppm 7·41 (d，1 H)，7.39 (d，1 H)，7.15 (dd，1 H)，4·08 - 4.22 (m，1 H)，3.94 - 4·06 (m，1 H)，3·85 (s， 3 H)，3.48 (s，3 H)，2·95 (s，3 H)，2·42 (dt，1 H)，2·21 (d，1 H)， 1.89 - 2.03 (m，1 H)，1.82 (d，1 H) 5 對掌HPLC (管柱：Chiralpak AD-H (25x0.46cm);務動相： 正己烷/乙醇70/30 %體積/體積；流速：1.0 ml/min ; DAD:210-340 ： Enantl (Rt = 9.6 min)/Enant2 (Rt = 11.7 min) =60/40 面積％ i〇 製備物 68:1，1-二曱基乙基（lS，6R/lR，6S)-6_(3,4-二氯苯 基)-1-(羥基曱基)_4_曱基-3-氮雜雙環[4丄0】庚烷-3-羧酸酯 (P68)

將U-二曱基乙基4-(3,4-二氯苯基)-5-(羥基曱基>2-曱 15 基-3,6-二氳-1(2H)-吡啶羧酸酯（P22，二批次，以前面P22 所述之類似方法所製備，260 mg)溶於DCM (5 mL)中。於 -20°C將其加到以二乙基鋅1 ·〇Μ之己烧(4.19 mL)溶液添加 至二碘曱烷(0.676 mL)之DCM(10 mL)溶液所得到的懸浮液 中。將懸浮液於室溫下攪拌至隔夜。將反應混合物以20 mL 2〇 的NH4C1飽和溶液進行驟冷並將二相攪拌3〇分鐘。將有機層 以鹽水(20 mL)清洗，乾燥並濃縮。藉由層析於矽膠上以梯 156 200826934 度5-40%乙酸乙酯/環己烷溶離純化，得到75 mg無色油狀 物。 NMR ( H, CDCI3) · δ 7.40 - 7.42 (m，1 H)，7.38 (d，1 H) 7 17 (dd，1 H)，3.39 - 3·48 (m，2 Η)，3·20 - 3.27 (m，1 Η)，2·44 (m， 1 H)，2.06 - 2·16 (m，1 H)，1.81 _ 1.91 (m, 1 H)，1·61 _ 1.69 (m，1 H)，1.47 _ 1.50 (s，9 H)，1·24 _1·28 (d5 3 H)，0.84 - 0.94 (m，2 H)· 製備物69:1，1-二曱基乙基（1尺，68/18,6叫-6-(3,4-二氣苯 ίο 基)-1-([(曱基磺醢基）氧基]曱基}-3-氮雜雙環[4·1·0]庚烷-3_ 羧酸酯（P69)

將 U_ 二曱基乙基（lR，6S/lS，6R)-6-(3,4-二氣苯 基)-1-(羥基曱基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯（P5，132 15 mg)及三乙胺（74 pL)溶於DCM(5 mL)中。於室溫下加入曱 烷磺醯氯(38 pL)。攪拌至隔夜後，加入DCM及NH4C1飽 和溶液。蒸發有機溶劑得到標題化合物（140 mg)。 NMR (!H9 CDCI3) ： δ 7.4 (m? 2 Η) 7.1 (d5 1 Η) 3.9 (d5 2 Η) 3.75 (m，1 Η) 3·7 (s，2 Η) 3·4 (m，2 Η) 2·9 (m，3 Η) 1·7 (m，1 20 Η) 1·5 (s，9 Η) 1·1 -1·2 (dd，2 Η) ; MS (m/z) : 450 [ΜΗ]+ 製備物70··1-(1，1-二曱基乙基)3-乙基4-酮基-1，3-哌啶二羧 157 200826934 酸酯〇P70)

於3-乙基羧酸-4-哌啶酮鹽酸鹽（5 kg，24 〇8莫耳，Alfa Aesar)之庚烧（12.7，kg)懸浮液中於室溫下加入三乙胺（7.25 5 kg，AlfaAesar)，然後將懸浮液攪拌15分鐘。然後於室溫下 20分鐘内將二碳酸二第三丁酯（6·3 kg，28.89莫耳，h2 eq·， Alfa Aesar)加到反應之庚烷(4.1 Kg)溶液。將反應於室溫下 攪拌40分鐘。然後將水(25 L)於室溫下加到反應中並攪拌 15分鐘。進行分層並將水層移除。將有機層以1 NHC1 (25 1〇 L)清洗然後以水(22 L)清洗。然後將生成的有機層以溫度 20°C之外罩藉由真空蒸餾濃縮成油狀物。一旦濃縮成油狀 物，然後將乙醇（13.7 kg)/水（17.5 kg)加到反應中並升溫至 50°C。一旦反應溫度穩定後，將反應以〇·25 °C/min之速率 冷卻至-1〇。(：。將反應保持在-10°C 6小時以上。然後將生 15 成的固體過濾’並使用滤液沖洗反應器及清洗濾餅。然後 將回收的固體於室溫完全真空放出N2下乾燥。分離出6354 克標題化合物（97%產率）。 NMR Cn, COCl3) ： δ ppm 1.13 - 1.30^(^3 H) 1.40 (ΤΓ^Η) 2·32 (t，J=5.98 Hz，2 Η) 3.48 (t，J=5.98 Hz, 2 Η) 3·95 (s，2 Η) 20 4.21 (q」=7.〇8 Hz，2 Η) _ 製備物71 : 1_(1，1_二曱基乙基)3-乙基4-{[(三氟甲基)續酿 158 200826934 基】氧基}·5,6_二氳-1，3(21)·-比啶二羧酸酯（P71)

將1-(1，1-二曱基乙基）3-乙基4 -S同基-1，3-派ϋ定二竣酸酉旨 (Ρ70, 380.48 g, 1·40莫耳）溶於曱苯(2.97 Kg)中。將溶液攪 5 拌10分鐘，然後冷卻至-7°C，然後以N，N-二異丙基乙基胺 (271.56 g，2.10 mol)處理，同時將反應維持在-7°C以下。將 反應混合物大約攪拌10分鐘後，加入三氟甲烷磺酸酐 (436.29 g，1.55 mol)同時將溫度維持在5°C以下。將反應混 合物於1°C攪拌30分鐘。__ ίο HPLC : Rt= 2.69 min (HPLC 儀器 Agilent 1100 Series 分析 係以 Agilent Zorbax SB C18 (50x3.0 mm，1.8um)，移動相： 水：乙腈:TFA(0.05%)，梯度於2.5分鐘内從0至95%，維持 0.2分鐘，然後再平衡；T=60QC ;流速= 1·5 ml/min來進行) 15 製備物72 : 1-(1,1-二曱基乙基）3-乙基4-(3,4-二氯苯 基)-5,6-二氫-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯（P72)

將1-(1，1·二曱基乙基)3-乙基4-{[(三氟曱基)磺醯基] 159 200826934 氧基）-5,6-二氫-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯之曱苯溶溶液（來自 P71所述之製備）冷卻至大約_5°C。接著加入N，N-二異丙基 乙基胺（288.10 §,2.23 111〇1)、水（376.2(^)、三苯基膦（27.52 §， 0.105 mol)及乙酸鈀（π)三聚物（7·88 g, 0·01Π mol)。將反應 5 混合物加溫至21QC並撥掉1小時。接著加入3，4-二氯苯基 硼酸(268.80 g，1·41 mol)，將反應混合物加熱至70QC並攪 拌48分鐘（加熱時溫度短暫達到87.4°C)。將反應冷卻至 -6.4°C接著力口入氫氧化鈉（in，3286 g)，同時將反應溫度維 持在5°C以下。下一部，將反應混合加溫至20°C並攪拌1 ίο 小時。進行分層並將碳DARCO⑧G-60(活性碳)(57.57 g)加 到有機層。2小時後，將反應混合物經由矽藻土 545過濾。 於此時，將任何餘留的水層移除並將反應混合物冷卻至 21°C。接著，加入亞硫酸鈉（20%重量/重量水溶液，4330 g) 同時將反應溫度維持在28°C以下。將反應混合物於室溫下 15 攪拌17小時及30分鐘，接著進行分層。將有機層以水(3792 g)清洗。在另一次分層後，將含有標題化合物之有機層用 於下個階段。 _一 HPLC ·· Rt= 2.94 min (HPLC儀器 Agilent 1100 Series分析， 於Agilent Zorbax SB C18 (50χ3·0 mm，1.8um)，移動相：水: 20 乙腈:TFA(0.05%)，2.5 min分鐘内梯度從〇至95%，保持〇·2 min，鍊# 爯; T=60〇c ;流速= 1.5 ml/min來進行) 實例1:(18,61^1以，6扑6-(3,4-二氯苯基)小[(曱基氧基）曱 基】-3_氮雜雙環丨4·1·0】庚烧鹽酸鹽(E1) 160 200826934

步驟A 於經攪拌的（13,611/111，63)-1，1-二曱基乙基-6-(3,4-二氯 苯基)-1-[(曱基氧基）曱基]-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯 5 (80 mg，P6)之無水DCM(5 mL)溶液中，於氮氣壓，〇。(：，逐 滴加入CF3COOH (1.5 mL)之無水DCM (5 mL)溶液，並將 混合物於〇°C攪拌1.5小時。減壓蒸發溶劑，將殘餘物置 於真空下2小時，然後以製備式HPLC純化，得到三氟乙 酸鹽之標題化合物（40mg)[System MDAP FractionLynx -ίο Mass Directed Autopurification SystemTm;目標產物：m/z 286 [M+H]+ (Column 管柱：Luna C18, 250 x 21 mm，10 mm ;移 動相：A: H2O + 0.1%TFA; B: CH3CN + 0.1%TFA;梯度:30 分鐘内從20%(B)至35%(B)，->3分鐘内100%，然後 100%(B)2 分鐘；流速 17 ml/min; UV 波長範圍 210-350 nm; 15 質量範圍 100_900 amu (ES+);離子化 ES+)]

步驟B 於經攪拌的此物質（18 mg)之無水乙醚（1〇 mL)溶液 中，於氬氣壓，0°C，逐滴加入NaOH水溶液（1M，10 mL)， 並將混合物於室溫劇烈攪拌10分鐘。進行相分離，並以乙 2〇 醚(2xl〇 mL)萃取水層，將組合的有機層以無水Na2s〇4乾燥 並減壓移除溶劑，得到標題化合物之游離驗（13 mg)。於經 撥摔的此化合物（13 mg)之無水乙喊（1.5 mL)溶液中，於氮 161 200826934 氣壓，0oC，逐滴加入HCl (1M之乙醚溶液，loo μί)，將混 合物於0〇c攪拌10分鐘及於室溫攪拌30分鐘。將溶劑倒出並 於高真空下將沉澱乾燥30分鐘，然後進一步乾燥二小時， 得到標題物之白色固體（15 mg)。 _ 5 NMR ('H, DMSO-d6) ： δ 8.71 (br. s.3 2 H) 7.73 (d? 1 H) 7.59 (d，1 H) 7.41 (dd，1 H) 3.45 (d，1 Η) 3·09 - 3.16 (m，2 H) 3.04 (s，3 H) 2.92 (d5 1 H) 2.73 - 2.82 (m，1 H) 2.66 (d5 1 H) 2.01 -2.17 (m，2 Η) 1·22 - 1.29 (m，2 H) ; MS (m/z) ·· 286 [MH]+ i〇 實例及3a : (lS，6R)-6-(3,4_二氣苯基)-1-[(曱基氧基）甲 基】-3-氮雜雙環[4·1·0]庚烷(E2a)及（(lR，6S)-6-(3,4-二氣苯 基)小[(曱基氧基）甲基】-3-氮雜雙環[4.1.0】庚烷(E3a) 將18 111§的（13,611/111,68)-6-(3,4-二氯苯基)小[(曱基氧 基）甲基]-3-氮雜雙環[4·1·〇]庚烷鹽酸鹽之游離鹼（E1)進行 15 半製備式HPLC(對掌性管柱Chiralpak AS-H，250 X 21 mm， 溶離劑A :正己烷；B:異丙醇+ 〇·ι%異丙基胺，等梯度 5%Β，流速14ml/min，偵測UV於230 nm。留滯時間係使用 分析式HPLC使用對掌性管柱chiralpak AS-H，250 X 4.6 mm，溶離劑A:正己烷；B:異丙醇+〇·1%異丙基胺，等 20 梯度5%3，流速11111/1^11，偵測1；¥於210_34〇11111所得來） 得到： 實例2a(鏡像異構物1，Rt· = 7.99 min)及實例3a(鏡像異構 物2, Rt. = 14.92 min). 測定2a及3a之絕對構形： 162 200826934 將另—批次之E2a及E3a進行Ab 7>π·ί/ο VCD (振動圓形 二色性）分析，以測定這些光學異構物之絕對構形。實例2a (鏡像異構物1)相當（lS，6R)-6-(3,4-二氯苯基[(曱基氧基) 曱基]_3_氮雜雙環[4丄0]庚烷

1 H)，3.31 (d，1 H)，3.12 _ 3.15 (m，3 H)，3.08 (d，1 H)，2.95 (d，1 H)，2.83 (d，1 Η)，2·73 _ 2.80 (m，1 Η)，2·63 - 2·70 (m，1 H)，1·91 - 2.00 (m，1 H)，1·79 - 1·87 (m，1 H)，〇·99 - 1.04 (m， 實例3a(鏡像異構物2)相當（lR，6S)-6-(3,4-二氣苯基)小[(曱 基氧基）曱基]-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷

163 200826934 氮雜雙瓖[4丄0】庚烷(E2a)

方法B: 將 1，1-二曱基乙基（lS，6R/lR，6S)-6-(3,4-二氣苯 5 基)-1-[(曱基氧基）甲基]-3-氮雜雙環[4· 1.0]庚-4-烯-3-羧酸 酯（P60, 10克，25·8 mmol)溶於甲苯（100 mL)中。將溶液以三 乙基石夕烧(3.6克，4.96 mL，31 · 1 mmol，1 ·2 eq)處理，接著以 三氟以酸(20克，13.46 mL，181.2 mmol，7 eq)處理。將反應 於室溫攪拌48小時，然後以IN氫氧化鈉（100 mL)進行驟冷 ίο 並於室溫下攪拌10分鐘。混合物的pH大約為13。進行相分 離’並以1N氫氧化鈉（1〇〇 mL)及水（10 mL)清洗曱苯層，然 寻到產物之油狀物（8.5克）。_ NMR Cn, CDCl3)：6ppm 0.98 - 1.04 (m? 2 Η) 1.75 - 1.87 (m5 2 Η) 1·89 · 1·99 (m，1 Η) 2.59 - 2·70 (m，1 Η) 2.71 - 2·80 (m， 15 1 Η) 2.82 (d5 J-9.80 Ηζ5 1 Η) 2.94 (d5 J=9.89 Ηζ5 1 Η) 3.07 (d，J=12.91 Ηζ，1 Η) 3·12 (d，J=1.01 Ηζ，3 Η) 3·31 (d， >12·82 Ηζ，1 η) 7·11 - 7·21 (m，1 Η) 7·35 (dd，J=8.29, 0·96

Hz:1 J=2.11 Ηζ，1 Η) _ 方法C·· 20 將（2R，3R)-2,3-雙[(苯基羰基）氧基]丁二酸 一(1S，6R)_6-(3,4-二氣苯基)小[(曱基氧基）甲基]-3-氮雜雙環 [4丄〇]庚烷（ι:1) (E34, 37.8 g，58.7 mmol，）以DCM (500 ml) 164 200826934 稀釋並以K2C〇3 10%重量/重量水溶液(5〇〇ml)處理。進行相 分離並以DCM(1 X 400 mL)反萃取水層。將收集的有機層乾 燥(Na2S04)，蒸發得到標題化合物 NMR fH，CDC13): δ ppm 7.45 (s，1 H)，7.36 (d，1 H)，7.19 (d， 5 1 H)，3.32 (d，1 H)，3.14 (s，3 H)，3.09 (d，1 H)，2·96 (d，1 H)， 2.84 (d，1 H)，2.73 - 2.81 (m，1 H)，2·64 - 2.71 (m，1 H)， 1.92-2.00 (m，1 H)，1.79-1.88 (m，1 H)，0·97- 1·07 (m，2 H)· 對掌HPLC :(管柱：AS-H (25x0.46cm);溶離劑：正己烧 /(2*^]^丙醇+0.1%異丙基胺）95/5¥/¥;流速：11111/1^11; i〇 DAD ·· 210-340 nm ; CD ·· 230nm ; Enantl (Rt = 7.828 min) /Enant2 (Rt = 14,430 min) = = 98.88/1.12面積_ 旋光度分析係於另一批次E2a中進行；旋光度係於589 nm(鈉 'D’線）使用 Rudolph Research Analytical AUTOPOL V 旋光儀來測量。實驗條件：試管：0.5 dm (50mm)。恆溫微 15 量試管係保持在25QC ;溶劑：CC14 ;濃度：38 π^/450μ1 = 8.4 gm/1200 ird。旋光度：α = -0.230;比旋光度[a]D = -5·47。 實例2b:(lS，6R)_6-(3,4-二氣苯基)-1_[(曱基氧基）曱基]_3· 氮雜雙環[4·1·0]庚烷鹽酸鹽（E2b)

於（1S，6R)冬(3,4-二氯苯基）-Η(曱基氧基）曱基]-3-氮 雜雙環[4.1.0]庚烷(E2a，由上述對掌半製備式HPLC所得來 165 200826934 之量）之DCM (〇·2 ml)溶液中加入1當量的HC1(1M之Et2〇溶 液）’真空条發溶劑並將得到的物質以Et2〇濕磨，得到5 mg 標題化合物之白色略濕固體。 方法B: 5 將（1S，6R)-6-(3,4-二氯苯基)-1_[(甲基氧基）曱基]-3-氮 雜雙環[4·1·0]庚燒(E2a，4.6g，16.07 mmol)溶於Et2〇 (60ml) 中並將溶液冷卻o〇c(冰浴）。於o°c攪拌下，逐滴加入鹽酸 1M之乙醚（17.68ml，l.leq·)之溶液。白色的懸浮液形成並將 混合物於25。(：攪拌2小時。過濾固體，以乙瞇(46ml)清洗， ίο 並於40〇(：真空乾燥12小時，得到標題化合物（5.〇g)之白色固 體。96%產^_ NMR (4，DMSO-d6，600MHz) : δ(ρρηι) : 9.05(bs，2H)， 7.77(d，1H)，7.59(d，1H)，7.45(dd，1H)，3.46(d，1H)，3.14(m，l H)，3.13(d，1H)，3.06(s，3H)，2.99(d，1H)，2·79(πι，1 H)，2.63(d， 15 1H)，2』2(』^η)，2.07(m，1H)，1.30(d，1H)，1.27(d, 1H) 實例3b:(lR，6S)-6-(3,4_二氣苯基)_1-[(曱基氧基）曱基)-3-氮 雜雙環[4·1·〇]庚烷鹽酸鹽（E3b)

2〇 於（(1R，6S)-6-(3,4-二氣苯基)小[(甲基氧基）曱基]-3-氮 雜雙環[4·1·〇]庚烷(E3a，由上述對掌半製備式HPLC所得來 之量）之DCM (0.2 ml)溶液中加入1當量的HC1(1M之Et20 溶液），真空蒸發溶劑並將得到的物質以Et2〇濕磨，得到5 166 200826934 mg標題化合物之白色略濕固體。 實例 4:[(18,611/111，68)-6-(3,4-二氣苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0] 庚-1-基】甲醇(E4)

方法A: 10 15 將2,6-雙（1，1-二曱基乙基）_4_曱基吡啶（35.836 g)於 氬氣壓下加到CH2I2 (46.9 g)之無水DCM (260 mL)溶液 中，然後於0oC 5分鐘内逐滴加入ZnEt2(lM之己烷溶液, 87.5 mL)。於〇。〇攪拌30分鐘後，將反應混合物於-20°C 冷卻，逐滴加入1，1-二曱基乙基4-(3,4-二氯苯基)-5-(羥基 甲基)-3,6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸酯（2g，P4)之無水DCM (20 mL)溶液並將反應混合物於_20。(：再攪拌30分鐘，然後於 室溫攪拌製隔夜。加入HC1水溶液（1M，300 mL)並將反應 混合物劇烈攪拌20分鐘，進行相分離以及將水層以Na〇H 3M鹼化至pH=12。 以乙醚(3x150 mL)反萃取水層，蒸發有機層並將殘餘 物以飽和的NH4C1(100 mL)及乙醚（100 mL)處理，並將混 合物劇烈攪拌10分鐘，然後進行相分離。以乙醚(3x50 mL) 清洗水層，然後以NaOH 3M驗化至ρΗ=12並以乙醚 (3x150ml)萃取。 將組合的有機層以無水Na2S04乾燥並減壓移除溶 劑’得到840 mg之不純物質。 167 20 200826934 MS (m/z) : 272 [ΜΗ]+· 方法B·· 於經攪拌的曱基6-(3,4-二氯苯基)-2-酮基-3·氮雜雙環 [4·1·0]庚烷-1-羧酸酯（ρΐ6, 〇·5 g)之 THE (2.5 mL)溶液中， 5 於0°C及氮氣壓下，逐滴加入BH3THF複合物（1M/THF， 12.8 mL)，然後讓反應混合物達到RT並攪拌回流5小時。 將1 mL的MeOH及5 mL的HC1 1·〇Μ之Et20溶液加到將 反應混合物中並將溶液於室溫攪拌2小時。將混合物減壓 濃縮並將粗產物以FC純化（以DCM/曱醇/28%NH4OH水溶 ίο 液9/1/0·1溶離）得到82 mg標題化合物之黃色油狀物。 方法C: 將（1S，6R/1R，6S)-1，1_ 二曱基乙基-6-(3,4-二氣苯 基）-1-(羥基曱基）-3-氮雜雙環[4· 1.0]庚烷-3-羧酸酯（P5，50 mg，如P5描述所製得之不純化合物，方法A)以製備式 15 HPLC純化（管柱:Luna C18, 250 X 21 mm, 10 mm ;移動相： A : Η20 + 〇·1% TFA ; B ·· CH3CN + 〇·1% TFA ;梯度··於 30分鐘内從15% (Β)至35%(Β)，->3分鐘内1〇〇%，然後 100%(Β)2分鐘；流速：17 ml/min;UV波長範圍：210-350 nm) 得到其三氟乙酸鹽（23 mg)。於經攪拌的此產物mg)之無 20 水乙醚（丨〇 mL)溶液中於氬氣壓下，於〇〇c逐滴加入NaOH (1M，10 mL)並將混合物於室溫劇烈攪；拌iq分鐘，然後進行 相分離並以乙鱗（2x 10m 1)萃取水層。將組合的有機層以無 水NazSO4乾燥並減壓移除溶劑，得到標題化合物之游離鹼 (16 mg) 〇 168 200826934 實例 5a 及 6a:[(lS，6R 或1 R，6S)-6-(3,4-二氯苯基)-3-氣雜雙 環[4·1·0]庚-1-基】甲勝(E5a)及[(1R，6S 或1S，6R)各（3,4-二 氯苯基)-3-氮雜雙瓖[4丄0】庚-1·基】曱醇(E6a) 將[(13,611/111，63)-6-(3,4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0] 5 庚-1-基]曱醇（E4, 82 mg)進行半製備式HPLC(對掌管柱

Chiralpak AD-H，25 X 4.6 cm，溶離劑A :正己烷；B :異丙 醇+0.1%異丙基胺70/3〇體積/體積，流速〇·8 ml/min·， UV偵測於230 nm.)得到： [(18,611或111，68)-6-(3,4-二氯苯基）-3-氮雜雙壞[4.1.0]庚-1-10 基]曱醇（E5a，鏡像異構物1，Rt.= 6.263 min)及[(1R，6S或 1S,6R )-6-(3,4-二氯苯基）-3•氮雜雙環[4·1·0]庚小基]甲醇 (E6a，鏡像異構物2，Rt.= 15.699min)· 實例5b: [(1S，6R或lR，6S)-6-(3,4_二氯苯基)-3_氮雜雙環 15 [4·1，0]庚-1-基】曱醇鹽酸鹽（E5b) 於[(1S，6R或lR，6S)-6-(3,4-二氯苯基）-3-氮雜雙環 [4丄〇]庚小基]曱醇（E5a，由上述製備所製得之量）之dcm 溶液中加入1當量的HC1 (1M之EhO溶液），真空蒸發溶劑並 將由此得到之物質以Et2〇濕磨，得到3 0 mg對應的鹽酸鹽之 20 白色略濕固體。 實例6b ·· [(1R，6S或lS，6R)-6_(3,4-二氯苯基）_3_氮雜雙環 [4·1·0】庚小基]曱醇（E6b) 於[(1R，6S或1S，6R )-6-(3,4-二氯苯基>3-氮雜雙環 169 200826934 [4·1·〇]庚-1-及]甲醇（E6a，由上述製備所製得之量）之dcm 溶液中加入1當量的HC1(1M之Et2〇溶液），真空蒸發溶劑並 將由此得到的物質以Et2〇濕磨，得到30 mg對應鹽酸鹽之白 色略濕固體。_ NMR (1^ DMSO-d6)： δ ppm 8.78 (d5 2 Η) 7.76 (d? 1 Η) 7.58 (dd，1 Η) 7·37 - 7.46 (m，1 Η) 4.75 (t，1 Η) 3·49 - 3.60 (m，1 Η) 3.06 - 3.23 (m5 2 Η) 2.95 - 3.05 (m5 1 Η) 2.72 - 2.88 (m9 2 Η) 1·99 - 2·21 (m，2 Η) 1·15 - 1·26 (m，2 Η) 實例7:(18,6仪/111，68)_6_(3,4-二氯苯基)_3-氮雜雙環[4丄〇】 庚-1_基]-甲醇鹽酸鹽(ΕΤ)

於經攪拌[(lS，6R/lR，6S)-6-(3,4-二氣苯基）冬氮雜雙環 [4丄0]庚-1-基]曱醇(£4，16 11^)之無水乙醚（1.5 111]^)於氬氣 壓於0°C，逐滴加入HC1(1M之乙醚溶液，〇·ΐ2 ml)，將混 合物於0°C攪拌1 〇分鐘並於室溫擾拌3〇分鐘。將溶劑倒 出並將沉澱以高真空乾燥30中，得到標題化合物之白色固 體（18 mg)。 NMR DMSO-d6) ： δ 8.66 (br. s.? 2 Η) 7.73 (d, 1 Η) 7 57 (d，1 Η) 7·40 (dd，1 Η) 4·75 (t，1 Η) 3·52 (d，1 Η) 3·06 - 3.18 (m，2 Η) 2.93 - 3·03 (m，1 Η) 2·70 - 2.83 (m，2 Η) 1·99 - 2·17 170 200826934 (m，2 Η) 1·15 - 1·24 (m，2 Η) ; MS (m/z) : 272 [MH]+ — 實例8 : (1艮68/18,6叫-6-(3,4-二氣苯基)-3-氮雜雙環[4丄〇】 庚烷(E8)

於（111，611/13,63)-1-(3,4-二氯苯基）_3_氮雜雙環[4.1.〇] 庚烷-4_酮及（lR，6S/lS，6R)-6-(3,4-二氯苯基）·3-氮雜雙環 [4·1·0]庚烷-4-酮（640 mg，Ρ11)之無水四氫呋喃（16 ml)硼烷 THF(1M之THF溶液，7.53 ml)溶液中，於N2下將混合物 ίο 加熱回流3小時並於室溫係下至隔夜，然後加熱回流2小 時。然後將混合物冷卻至〇°C並加入曱醇（8 mL)接著小心 地加入鹽酸（1Μ /乙醚，2 5 m L)監測氣體產生並將溶液於室 溫攪拌至隔夜。然後真空移除溶劑並碳酸鉀（10%溶液)加入 殘餘物中。以二氯曱烷萃取水層，然後將有機層以NaCl 15 飽和溶液清洗，乾燥及減壓濃縮。以aminic濾、心（以環己 烷/乙酸乙酯從9/1至7/3溶離）分離標題化合物，得到150 mg產率之標題化合物。 _______ NMR fH，CDC13): δ7·37 (m，2H)，7·15 (d，1H)，3.35 (m，1H)， 3·12 (d，1H)，2.78 (m，2H)，2.05 (m，2H)，1·35 (m，1 H)，1·〇4 20 (m，1 H)，0·94 (m, 1H) ; MS (m/z) : 242 [MH]+·__ 實例9及1(^:(1&68)-6-(3,4-二氣苯基)-3-氮雜雙環[4丄〇】 171 200826934 庚烷(E9a)及（lS，6R)-6-(3,4-二氣苯基)_3_氮雜雙環[4·Ι·0]庚 烷(Ε丨Oa) 將（111，63/13,611)-6-(3,4-二氯苯基）-3-氮雜雙環[4.1.0] 庚烷(E8, 150mg)進行半製備式hplc(對掌管柱Chiralpak 5 AD-H，25 x 4·6 cm，溶離劑A :正己烷；B :異丙醇+0·1% 異丙基胺70/30體猜/體積，流速1 υν债測於230 nm.)得到： 貫例9a(E9a，#兄像異構物1，Rt· = 15.22 min)及實例l〇a (ElOa，鏡像異構物 2, Rt. = 15.33 min)。 ι〇 測定9a及10a之絕對構形： 將另一批次之E9a(7 mg)及E10a(9 mg)(依照下列9B 及10B所述之類似製程來製備，然後將對應的鹽酸鹽以 NaOH處理，得到游離鹼），進行Ab /«沿〇 VCD (振動圓形 二色性）及比較性VCD分析，以測定這些光學異構物之絕 15 對構形。 實例9a(鏡像異構物1)相當（lR，6S)-6-(3,4-二氯笨基氮 雜雙環[4.1.0]庚烷

20 NMR fH，CDC13) : δ ppm 7.32 - 7.37 (m，2 Η)，7·1〇 (dd，1 H)，3.34(dd，lH)，3.07(d，lH)，2.51-2.79(m，2H)，L97-2·08 (m，1 H)，1·85 - 1.97 (m，1 H)，1·21 - 1.36 (m，1 H)，0.92 172 200826934 -1.01 (m，1 Η)，0·81 _ 〇·91 (m，l Η)__ 實例10a(鏡像異構物2)相當（is，6R)-6-(3,4-二氯苯基)-3-氮 雜雙環[4·1·0]庚烷：

α 5 NMR CR, CDC13) ： δ ppm 7.32 - 7.37 (m5 2 H)5 7.10 (dd5 1 H)，3.34(dd，lH)，3.07(d，lH)，2.51-2.79(m，2H)，1.97-2·08 (m，1 H)，1.85 - 1·97 (m，1 H)，1.21 _ 1.36 (m，1 H)，〇·92 -1·01 (m，1 H)，0·81 - 〇·91 (m，1 H)__ 10 實例9b:(lR，6S)_6-(3,4_:氣苯基)-3_氮雜雙環[4·1·0]庚烷 鹽酸鹽（E9b)

於（lR，6S)-6-(3,4-二氯苯基）-3-氮雜雙環[4·1·0]庚烷 (E9a，40 mg)之DCM溶液中加入1當量的HC1(1M之Et20溶 15 液），真空蒸發溶劑並將由此得到的物質以Et20濕磨，得到 45 mg標題化合物之白色略濕固體。_ NMR (!Η5 MeOH-d4) ： δ ppm 7.52 (d5 1 H) 7.45 (d5 1 H) 7.28 (dd，l，52 Hz，1 H) 3.46 - 3.65 (m，7.07 Hz，1 H) 3.10 (d，1 H) 2.88- 3.04 (m，1 H) 2.49 - 2.82 (m，1 H) 1.97 - 2.28 (m，2 H) 1.37 - 1·56 (m，1 H) 1.07 - 1.19 (m，1 H) 0.92 - 1·06 (m，lH) 173 20 200826934 實例10b:(lS，6R)-6-(3,4-二氯苯基)-3·氮雜雙環[4·1·0]庚烷 鹽酸鹽（ElOb)

於（13,611)_6-(3,4_二氯苯基）-3_氮雜雙環[4.1.0]庚烷 (E10a，40mg)之DCM溶液中加入l當量的HCl(lM之Et20 溶液），真空蒸發溶劑並將得到的物質以Et2〇濕磨，得到 45 mg標題4匕合物之白色略濕固體。_ 10 NMR CU, MeOH-d4) ： 6ppm 7.52 (d9 1 Η) 7.45 (d5 1 Η) 7.28 (dd，1.52 Hz，1 Η) 3·46 - 3.65 (m, 7·07 Hz，1 Η) 3.10 (d，1 Η) 2·88 - 3.04 (m，1 Η) 2·49 - 2.82 (m，1 Η) 1.97 - 2·28 (m，2 Η) 1.37 - 1·56 (m，1 Η) 1.07 - 1 · 19 (m，1 Η) 0.92 - 1 ·06 (m，1 Η) 實例 ll:(lS，4R，6R/lR，4S，6S)-6-(3,4-二氣苯基）_4-曱基 .5 _1_[(曱基氧基）曱基]-3-氮雜雙環[4·1·0】庚烷(Ell)

將 1，1-二曱基乙基（lS，6R/lR，6S)-6-(3,4_ 二氣苯 基)-1-(羥基曱基)-4-曱基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯 (P68, 70 mg)溶於DMF(30 mL)中並冷卻至0°C ;然後分次 2〇 加入分散於礦物油中之氫化鈉60%(10.9 mg)。將混合物於 174 200826934 10 15 20 於0°C攪拌30分鐘，然後加入碘曱烷(0·017 mL)。將混合 物緩慢地升至室溫並攪拌L5小時。另再加入7·2 mg分散 於礦物油中之氫化鈉60〇/〇及0.017mL的碘曱烷，並將混合 物再攪拌1小時。將反應混合物以飽和的NH4C1溶液(3〇 mL)進行驟冷及加入Et2〇(3〇 mL)。以玢2〇 (3 X 3〇 mL)清 洗水層，將有機層組合，以無水ΝαΑ〇4乾燥並濃縮。以層 析於矽膠上以梯度10%_30%乙酸乙酯/環己烷溶離純化，得 到化合物（5〇1^)，將其溶於〇〇]\/[(1.2 1^)中，冷卻至〇。(： 及與三氟乙酸(0.22 mL)反應。將混合物緩慢地升至室溫並 於此溫度下攪拌2小時。真空下蒸發揮發物並將殘餘物以 SCX濾心先以MeOH溶離，然後以2·0Μ NH3之MeOH溶 液溶離來純化。進一步以製備式HPLC純化，得到標題化 合物20 mg。 XBridge PREP C18，100 X 19 mm，5 pm

移動相：H20 + 0.1% TFA ; B : CH3CN 梯度:20(B) 1 min，12 分鐘内 20% 至 35%(B)，〇·5 分鐘内 35% 至 100%(B)，100〇/〇(B) 1.5 min 〇 流速：17 mL/min NMR ('H, CDC13) ： 57.46 (d5 1 H)5 7.33 (d5T H)? 7^2〇TddTl H)，3.54 (d，I H)，3.06 - 3.17 (m，3 H)，2.89 - 3.01 (m，2 h) 2.72 (d，1 H)，2.27 - 2.53 (m，1 H)，1.91 - 2·07 (m，1 H)，1·27 -t46 (m，1 H)，1.04 (d，3 Η), 0·87 - 0.98 (m，2 H).MS (m/z) ： 300 [M+H]+.

175 200826934 實例12:(lS，6R)_6-(3,4-二氯苯基)_3_甲基小[(甲基氧基）甲 基]-3-氮雜雙環[4·ι·〇]庚烷(E12)

將（1S，6R)_6_(3,4_二氯苯基)小[(曱基氧基）甲基]_3_氮 雜雙環[4.1.0]庚燒(E2a，25 mg)溶於甲醇（1 mL);加入乙酸 (0.015 mL)接著加入三乙醯氧基硼氫化鈉（27·8 mg)及甲 醛37%水溶液（0.06 mL)。將反應混合物於室溫攪拌至隔 夜。然後蒸發揮發物質並將殘餘物置於DCM(20 mL)及飽 和NaHC〇3(20 mL)溶液間分溶，乾燥並濃縮。以層析（NH 管柱）以梯度0-100%乙酸乙酯-環己烧溶離來純化，得到標 題化合物（16 mg)。 CDC13) : δ 7.44 (d，1 H)，7.35 (d，1 Η)，7·18 (dd，1 H)，3.15 (s，3 H)，2·90 (dd，2 H)，2·78 (d，1 H)，2·70 (d，1 H)， 2·23 - 2.30 (m，5 H)，1·96 _ 2·13 (m，2 H)，1.05 (d，1 H)，1·〇1 (d5 1 H) ； MS (m^z)_^〇0 [M+H]+· 實例13:(lS，6R)-6-(3,4-二氣苯基)_3_曱基-l-[(甲基氧基）曱 基】-3_氮雜雙環丨4·1·0]庚烷鹽酸鹽(E13)

176 200826934 將（1 S，6R)-6-(3，4-二氯苯基）-3-曱基-K[(曱基氧基）曱 基]-3-氮雜雙環[4·1·〇]庚院(E12，16 mg)以鹽酸1 〇M之乙醚 (0.064 mL)溶液處理。加入〇·5 mL的乙醚並形成無色固體。 倒出固體後移除有機層。氮原子上之充分質子化得到的無 5 色固體為5:1異構物之混合物（16 mg)。 NMR (!Η，DMSO-d6) ·· δ 10.49 (br. s” 1 H)，7.84 (d，1 H)， 7·57 - 7.65 (m，1 H)，7·51 - 7.55 (m，1 H)，3·68 - 3·66 (m，1 H)，3.22 - 3·35 (m，1 H)，3.00 - 3.17 (m，5 Η)，2·76 - 2.93 (m， 2 Η), 2·68 - 2.75 (m，3 H)，2.29 _ 2.43 (m，1 H)，2.10 _ 2.21 io (m’ 1 Η), 1.32 (d, 1 Η)，1.27 (d，1H)(波峰係指主要的類 別）；MS (m/z) : 300 [ΜΗ]' 實例14:(1R，6 S/7S，6R)-6-[4_氣-3-(三氟甲基）苯基卜l[(曱 基氧基）甲基】_3_氮雜雙環[4·1·0]庚烷(E14)

步驟A 15 將1，1-二曱基乙基（lR，6S/lS，6R)-6-[4-氯-3-(三氟曱基) 苯基]小(經基甲基)-3-氮雜雙環[4· 1.0]庚燒冬叛酸g旨（pa?， 〇.3g)溶於DMF(5 mL)中並冷卻至〇〇C;加入NaH 60%礦物油 溶液(39 mg)並將反應混合物於〇QC攪拌3〇分鐘。然後加入 碘曱烷(92 μΐ)並將混合物緩慢地升至室溫。另各自再加入2 項NaH(20 mg )及Mel( 50 μΐ)及將混合物總共攪拌1 5小 時。然後將反應混合物以飽和的ΝΗβΙ溶液(5 mL)於〇cC進 177 20 200826934 行驟冷並以乙醚（20 mL)稀釋；將有機層分離，以鹽水（2〇 mL)清洗，乾煉並真空濃縮。將粗混合物以層析於矽膠上 以梯度10-50%乙酸乙酯/環己烷溶離來純化，得到丨，^二甲 基乙基（lR，6S)-6-(4·氯-3-(三氟甲基）苯基]-卜[(曱基氧基)m 5 乙基]氮雜雙環[4丄0]庚烷-3-羧酸酯之無色油狀物（107 mg) 〇 MS (m/z) : 420 _]+，363 [M-56]+

步驟B 將由步驟A得來之151-二甲基乙基（1R，6S)_6_(各氯 10 _3_(三氟曱基）苯基卜1·[(曱基氧基）曱基]-3-氮雜雙環[4.1.0] 庚烷-3-羧酸酯溶於DCM (4 mL)中並將tfa(0.2 mL)加入 溶液中。將反應混合物於室溫攪拌丨小時，然後真空蒸發揮 發物。將殘餘物溶於DCM (1〇 mL)，以飽和的NaHC〇3溶液 (10 mL)、鹽水（1〇 mL)清洗，乾燥並真空濃縮。將殘餘物開 15 始由SCX濾心先以MeOH溶離接著以2·〇ν NH3之MeOH溶液 溶離’然後以層析於矽膠上以梯度3%MeOH/DCM至8% MeOH/DCM + 2% 2.0N NH3之MeOH溶液溶離來純化，得到 55 mg標題化合物。__ NMR (!H5 CDC13) : δ 7.72 (d5 1 H)5 7.48 - 7.53 (m5 1 H)5 7.42 20 - 7.46 (m，1 H)，3·42 (d，1 H)，3.08 - 3.14 (m，4 H)，3.04 (d，1 H)，2.81 - 2.90 (m，1 H)，2·66 - 2·76 (m，2 H)，1.97 - 2.06 (m， 1 H)，1.85 - 1.93 (m，21-1)，1·11 (d，l H)，1·04 (d，1 H);); MS (m/z) ： 320 [MH]' 178 200826934 實例15:(1艮68/18,61〇-6-[4-氣_3-(三氟甲基）苯基]_1_[(曱 基氧基）甲基】-3-氮雜雙環丨4·1·0】庚烷鹽酸鹽(E15)

於（lR，6S/lS，6R)-6-[4-氣_3_(三氟曱基）苯基]小曱基 5 氧基）曱基]-3-氮雜雙環[4·1·〇]庚烷(E14, 55 mg)之DCM溶 液中加入1當量的HC1(1M之EUO溶液），真空蒸發溶劑並將 由此得到的物質以Et20濕磨’得到61 mg標題化合物之白色 固體。____ NMR fH，DMSO-d6) : δ 8.48 - 8.86 (m，2 Η)，7·95 (s，1 H)， ίο 7.63 - 7·77 (m，2 Η)，3·51 (d，1 Η)，3·13 - 3.22 (m，2 Η)，3.03 (s，3 Η)，2·73 - 2·88 (m，2 Η)，2·72 - 2·88 (ηι，2 Η)，2·05 -2·16 (m，1 Η)，1·26 - 1·36 (m，2 Η) ; MS (m/z) : 320 [ΜΗ]'· 實例16:(1R，6S/1S，6R)_6_(4_氯苯基）小[(曱基氧基）曱 15 基】-3-氮雜雙環[4·1·0]庚烷(E16)·

於以冰冷卻的1，1_二曱基乙基（1r，6S/1SI6R)_6_(4-氯 苯基）-1-[(甲基氧基）曱基]-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羧酸 酯（P32，以前面P32所述之相似製程所製得之不純化合物, 280 mg)之二氣曱烷（5 mL)溶液於氮氣壓下，逐滴加入三氟 179 20 200826934 乙酸（1 mL)。讓反應混合物達到室溫，然後攪拌1小時。 減壓蒸發溶劑。將粗物質經由SCX (5 g)管柱純化，然後進 行製備式 HPLC (管柱·· Luna AXIA C18, 100 X 21 mm，5 um ;移動相：A : H20 + 0.1% TFA ; B : CH3CN ;梯度： 15 分鐘内 15% (B) _〜35% (B)(曲線 7*)，35%(B) —2 分鐘内 100% (B)，100% (B) 0·1 min ;流速 17 ml/min ; UV 範圍： 210-350 nm ;質量範圍：i〇〇-9〇〇 amu (ES+);離子化:ES+)。 f所得到的化合物經由SCX管柱得到標題化合物(70 mg)。 NMR ('H, CDC13) Γδ ppm 7.25 (s, 4 H) 3.30 (d5 1 H) 3.08 - 3.14 (m，4 H) 2.85 _ 2.91 (m，2 H) 2.63-2.80 (m，2 H) 1.81 1^99 (m, 2 H) 0.99 - 1.05 (m，2 H)· 實例l7:(lR，6S/lS，6R)-6-(4_氣苯基H-[(甲基氧基）曱基】_3_ 氮雜雙環[4,1·0]庚烷鹽酸鹽（E17)

15 於（1?、，68/18,611)-6-(4-氣苯基)小[(曱基氧基）曱基]冬 氮雜雙環[4.1.0]庚烷(E16，70 mg)之無水二氯曱烷(2 mL) 溶液中加入HC1 1·〇Μ之無水乙醚溶液(〇 278 mL)，減壓蒸 發溶劑並將生成的固體無水乙醚濕磨，得到標題化合物（76 __ NMR (xH5 DMSO-d6) ： 5ppm 8.33 - 9.07 (m? 2 H) 7.44 (d? 2 180 20 200826934 Η) 7·38 (d，2 Η) 3·47 (d，1 Η) 3.15 (d，1 Η) 3·07 - 3·19 (m，1 Η) 3.00 - 3·07 ⑽，3 Η) 2·94 (d，1 Η) 2·74 - 2·84 (m，1 Η) 2.58 (d，1 Η) 2·〇9 - 2.23 (m，1 Η) 1·96 - 2·09 (m，1 Η) 1·27 (d， 1 Η) 1.21 (d，1Jj)______ 實例18:(1R，6S/1s，6R)_6-(3,4_:氣苯基)小[(乙基氧基）曱 基】-3-氮雜雙環[4丄0】庚烧鹽酸鹽(E18)

α

步驟A 於經攪拌的二曱基乙基（1艮63/13,6幻-6-(3,4-二氯 苯基）-1-[(乙基氧基）甲基]氮雜雙環[4丄〇]庚烷-3-羧酸 酯（P51，78 mg)之無水DCM(5 mL)溶液中，於氮氣壓下，加 入三氟乙酸（1.5 mL)並持續攪拌2小時。此時間過後，加入 Afte曱苯及蒸發溶劑，得到粗產物，將其溶於DCM，以濃 NaHC03水溶液清洗有機層，蒸發有機溶劑。將粗產物先以 快速層析純化（以DCM/(曱醇+1% 2N NH3之MeOH溶液) 從0至20%溶離），然後進行LC-MS得到27 mg的 (1 R，6S/1 S，6R)_6-(3，4-二氣本基）-1-[(乙基氧基）曱基]-3 -氮 雜雙環[4.1.0]庚烷，標題化合物之游離鹼。

20 步驟B 將10 mg的此化合物溶於DCM (1 ml)並加入1當量的 IN HC1之Et20溶液。真空移除溶劑，得到標題化合物（12 mg)。 181 200826934 NMR fH，MeOH-d4) : δ 7.58 (d，1 Η) 7·38 (d，1 Η) 7·25 (dd， 1 Η) 3.64 (d，1 Η) 3·15 (m，5 Η) 2.79 (m，1 Η) 2·57 (d，1 Η) 2.11 (m，2 Η) 1·19 (d，1 Η) 1·12 (d，1 Η) 0.98 (t，3 Η) ; MS (m/z) ·· 300 [ΜΗ]+ 實例 19a及20a : (1R，6S或lS，6R)-6-(3,4-二氣苯基)-1-[(乙基 氧基）曱基】·3-氮雜雙環[4·1·0】庚烷（E19a)及（1S，6R或 lR，6S)-6-(3,4-二氯苯基)-1-[(乙基氧基）曱基]-3-氮雜雙環 [4·1·0]庚烷（E20a) ίο 將（1R，6S/9S，6R)冬(3,4-二氯苯基）小[(乙基氧基）曱 基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷鹽酸鹽(E18, 28 mg)，使用對掌 管柱〇11以4&1(八0-11(25\4.6(；111)，溶離劑2_丙醇+0.1% 異丙基胺13%，T 35°C，P 100巴，流速2.0 ml/min，偵測 DAD 210 - 340 nm，CD 225 nm進行半製備式SFC得到分離 15 的鏡像異構物。得到： 實例19a(鏡像異構物1，Rt· = 14.36 min，11 mg，無色油狀 物，MS(m/z) : 300 [MH]+)及實例20a(鏡像異構物2, Rt.= 15·70 min，7mg，無色油狀物，MS(m/z) : 300 [MH]+)。 實例 19b : (1R，6S或 lS，6R)-6-(3,4-二氣苯基)-1-[(乙基氧基) 2〇 曱基]-3-氮雜雙環[4·1·0]庚烷鹽酸鹽（E19b) 於（1R，6S或lS，6R)-6-(3,4_二氯苯基）小[(乙基氧基）曱 基]-3_ 氮雜雙環[4.1.0]庚烷（E19a，11 mg)之 DCM(0.2 ml) 溶液中加入1當量的HC1(1M之Et20溶液），真空蒸發溶劑並 將由此得到的物質以Et20濕磨，得到8.9 mg標題化合物之 182 200826934 白色略濕固體。 MS (m/z) ： 300 [MH]+ 實例 20b:(lS，6R 或 lR，6S)-6-(3,4_二氯苯基)-1·[(乙基氧基） 5 甲基】-3-氮雜雙環[4.1.0】庚烷鹽酸鹽（E20b) 於（1 S，6R或lR，6S)-6-(3,4-二氯苯基）-1-[(乙基氧基）曱 基]-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷(E20a，7 mg)之DCM (0.2 ml)溶 液中加入1當量的HC1(1M之EtzO溶液），真空蒸發溶劑並將 由此得到的物質以EUO濕磨，得到5.8 mg標題化合物之白 10 色略濕固體。 NMR ('H, MeOH-d4) ： δ 7.70 (d5 1 Η) 7.49 (d5 1 1 Η) 3·75 (d，1 H) 3.37 (m，1 Η) 3·26 (m，3 H) 3.15 (m，1 H) 2·89 (m，1 H) 2.69 (d，1 H) 2.23 (q5 2 H) 1.29 (d，1 Η) 1·23 (d, 1 H) 1.13 (t，3 H) ; MS (m/z) : 300 [MH]’ 實例21:(1S，6R/1R，6S)-1-[(曱基氧基）曱基】-6_{4-[(三氟甲 基)氧基】苯基}-3-氮雜雙環[4丄〇】庚烷(E21)

於經攪拌的（1S，6R/1二曱基乙基小(羥基曱 基)-6-{4-[(三氟曱基）氧基]笨基卜>氮雜雙環[41〇]庚烷 羧酸酯（P36，173 mg)之無水thE(3 mL)於&氣壓下於 183 200826934 0°C，加入NaH (60%礦物油溶液，24 mg)並持續攪拌30分 鐘。逐滴加入CH；}I (52 μ!〇並將混合物緩慢升至室溫及擾 拌3小時。加入飽和的NH/l水溶液，然後將混合物真空 濃縮。以乙醚萃取水層（2次），然後將組合的有機層以飽和 5 的NaCl水溶液清洗，以無水NajCU乾燥並蒸發，得到粗 產物。將粗產物溶於無水DCM (4 mL)並於N2氣壓〇°C， 加入TFA(3.5 mL)。讓反應緩慢升至室溫及攪拌1小時。 將混合物真空濃縮並以SCX渡心純化殘餘物。經由此得到 的粗產物以HPLC層析，得到標題化合物（35 mg)。 10 LC 條件：管柱 Luna AXIAC18, 100x21 mm, 5 pm 移動相 A : H20 + 0.1% TFA ; B : CH3CN 梯度：18分鐘内從20%(B)至35%(B)，17分鐘内從35%(B) 至 80%(B)，1 分鐘内從 75% (B)至 100% (B)，100%(B) 3 分 鐘。 15 流速 17 ml/min UV 範圍 210-350 nm 質量範圍 100-900 amu (ES+) 離子化 ES+

Rt = 3:37 min " " 2〇 MSJm/z) ： 302ΓΜ+Η1+_____ 實例22:(1S，6R/1R，6S)-H(甲基氧基）甲基卜6-(4-[(三氟甲基) 氧基]苯基)-3-氮雜雙環[4·1·〇]庚烷鹽酸鹽(E22) 184 200826934

於經攪拌的（1S，6R/1R，6S)-1·[(曱基氧基）曱 基]-6-{4-[(三氟曱基）氧基]苯基}_3_氮雜雙環[4丄0]庚烷 (Ε21，35 mg)之無水乙醚溶液中逐滴加入HC1 (1Μ之乙醚 5 溶液，0·12 ml)。將溶劑倒出並真空乾燥沉澱，得到標題化 合物之白色固體（30 nj丨g)。 _ NMR (ιη, MeOH-d4) ： δ ppm 7.52 (d? 2 H) 7.24 (d? 2 H) 3.72 (d，1 Η) 3·27 (d，1 H) 3.25 - 3.21 (m，1 H) 3.16 -3.12 (m，3 H) 3.07 (d，1 H) 2.97-2.84 (m，1 Η) 2·74 (d，1 H) 2.32-2.12 (m5 2 ίο Η) 1·31 (d，1 H) 1.22^1 H) 實例 23:(lS，6RllR，6S)-6-[3-氣-4_(三氟曱基）苯基]-1-[(曱 基f氧基）甲基]-3·氮雜雙環[4·ι·〇]庚烧(E23)

步驟A 於經攪拌的（1S，6R/1R，6S)-苯基甲基6_[3_氣_‘(三氟 甲基）苯基(經基甲基氮雜雙環…川庚烧I魏酸醋 (430 mg)(P41，來自上述製備之不純化合物）之無水τηε(6 mL)於Ν2氣壓於0。〇，加人NaH (6〇%積物油溶液，％呵) 185 200826934 並持續攪拌30分镑0 達到室溫並授拌=ttrCH3l(113 _以及讓反應 混合物直1纩 飽和的NH4C1水溶液’然後將 5 10 15 20 有機層合的 蒸發# ’以無水WO4乾燥並

氮雜 步驟B 、，將由此得到之不純產物溶於無水Μ.二口惡烧(6紅）中 亚加入HC16N ί容液（1 mL)。將反應混合物回流4小時，然 後再將HC1 6N(2 mL)加人溶液。將其於室溫下祕至隔夜 然後回流5小時。將反應以Na〇H3N (pH= 12)水溶液進行 驟冷，並以EkO萃取水溶液(3次）。將組合的有機層以飽 和的NaCl水溶液清洗，乾燥並真空濃縮。將殘餘物以scx 濾心純化。將由此得到的粗產物以HPLc層析純化得到游 離鹼之標題化合物（2〇 mg)。 LC 層析條件··管柱 Gemini C18 AXIA，50 X 21 mm，5 μηι 移動相 A ·· NH4HC03 10 mM 水溶液，ρΗ=10 ; Β : CH3CN 梯度·· 1分鐘内從30%(Β)至35%(Β)，7分鐘内從35%(Β) 至 75%(Β)，1 分鐘内從 75%(Β)至 100%(Β)，100%(Β) 1 分鐘。 流速 17 ml/min UV 範圍 210-350 nm 質量範圍 100-900 amu (ES+) 186 200826934 離子化 ES+

Rt=3.38 min MS (m/z) ： 320[M+H]+ 實例24:(18,611/111，68)々[3-氣-4-(三氟甲基）苯基】小[(曱 基氧基）甲基]-3-氮雜雙瓖丨4·1·0】庚燒鹽酸鹽(E24)

於經攪拌的（lS，6R/lR，6S)-6-[3_氣-4-(三氟曱基）苯 基]-Η(曱基氧基）曱基]-3_氮雜雙環[4丄0]庚烷(E23, 20 mg) ίο 之無水乙醚溶液中逐滴加入HC1(1 Μ之乙醚溶液）。將溶劑倒 出並真空乾燥沉澱，得到標題化合物之白色固體（21 mg)。 NMR (游離鹼，1H，CDC13) : δρρπι 7.71 / //) 7·外（dd，2 H) 3·40 (d，1 Η) 3.12 (s，3 Η) 2.99 - 3.10 (m，2 Η) 2·76 - 2.91 (m， 1 Η) 2·65-2·76 (m, 2 Η) 1·91 - 2·07 (m，2 Η) 1·79 - 1·91 (m，1 15 Η) 1.10 (d? 1 Η) L02 (d3 1 Η) ； MS(m/z) ： 320 [ΜΗ]+ 實例25:(1R，6S/1S，6R)-1-[(曱基氧基）曱基卜6-(2-[萘基)-3-氮 雜雙環[4·1·0]庚烷(Ε25)

187 200826934 將苯基甲基（1R，6S/1S，6R)-1-[(甲基氧基）曱基]-6-(2-萘 基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯（P44, 600 mg)溶於1，4-二噁烷(7 mL)中並加入6.0NHCl(7mL)。將反應混合物回 流4小時，然後加熱至85°C達18小時。冷卻至室溫後， 5 以乙醚（30mL)清洗水層，以3.0MNaOH鹼化並以DCM(3 X 50 mL)萃取。將有機層組合，以Na2S04乾燥並濃縮。將 粗反應以層析於矽膠上先以5% MeOH/DCM溶離然後以 5% MeOH/DCM + 2% 2·0Μ NH3 之 MeOH 溶液溶離純化。 得到標題化合物之無色油狀物（145 mg)。__ 1〇 NMR fH，CDC13) : δ 7.77 - 7.86 (m，3 H)，7.72 - 7.76 (m，1 H)，7.42 - 7·52 (m，3 H)，3.37 (d，1 H)，3.18 (d，1 H)，3·10 (s， 3 H)，3.02 (d，1 H)，2.80 - 2.89 (m5 2 H)，2.70 - 2.79 (m5 1 H)， 1·96 - 2.08 (m，2 H)，1.25 (d，1 H)，1.11 (d，1H);); MS(mlz) ： 268 [MH]+. 15 實例26a及27a: (1R，6S或1S，6R)-1_[(曱基氧基）甲基】-6-(2-萘基）-3·氮雜雙環[4·1·0]庚烷（E26a)及（1S，6R或 lR，6S)-l-[(甲基氧基）曱基]_6-(2-萘基)-3-氮雜雙環[4.1.0] 庚烷(E27a) 20 將（1R，6S/1S，6R)-H(曱基氧基）曱基H-(2_萘基）-3-氮 雜雙環[4·1·0]庚烷(E25, 140 mg)使用對掌管柱Chiralcel OJ， 25 X 4.6 cm，溶離劑A :正己烷；B :乙醇0.1%異丙基胺 85/15，流速0.9 ml/min，UV偵測於228 nm，進行半製備式 HPLC得到： 200826934 實例26a(鏡像異構物1，Rt· = 5.77 min，52 mg，無色油狀物) 及實例27a(鏡像異構物2, Rt· = 7·40 min，40mg，無色油狀 物）。 實例28:(1R，6S/1S，6RH-[(曱基氧基）甲基】-6_(2_萘基)_3_ 氮雜雙環丨4·1·0】庚烷鹽酸鹽（Ε28)

於（1R，6S/1S，6R)-1_[(甲基氧基）曱基]-6-(2-萘基）-3-氮 雜雙環[4.1.0]庚烷(E25, 5 mg)之DCM溶液中加入1當量的 ίο HC1(1M之Et20溶液），真空蒸發溶劑並將由此得到的物質 以Ε^Ο濕磨，得到5 mg對應鹽酸鹽之白色固體。 MS(m/z) ： 268 [MH]+. 實例26b:(lR，6S或1S，6R)_1-[(曱基氧基）甲基】_6_(2_蔡 15 基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷鹽酸鹽(E26b)

於（1R，6S或1S，6R)-1_[(甲基氧基）曱基]_6_(2_萘基)_3_氮 雜雙環[4.1.0]庚烷阳6&，52 11^)之〇〇]\4溶液^加入1當量的 HC1(1M之Et2〇溶液）’真空蒸發溶劑並將由此得到的物質以 EhO濕磨’得到53 ms標顳化合物之白氙in赫.

JNMR ΓΗ，CDC13) : 6 7·24 - 7·32 (m，4 Η)，7·〇9 - 7·14 (^7 189 200826934 Η)，6·90 - 6.98 (m，2 H)，3·32 (d，1 Η)，2·76 - 2·88 (m，2 H)， 2·60 - 2.65 (m，1 H)，2.54 - 2.58 (m，3 H), 2.40 - 2.49 (m，1 H)，2.24 - 2·29 (m，1 H)，1.99 - 2·10 (m，1 H)，1.76 - 1,84 (m， 1 H)，0.92 - 0.95 (m，1 H)，0.80 - 0.84 (m，1 H) ; MS (m/z): 5 268 [MH]+. 實例27b:(lS，6R或1R，6S)-1-[(曱基氧基）甲基】冬(2-萘 基)-3-氮雜雙環[4·1·0】庚烷鹽酸鹽（E27b)

10 於〇S，6R或lR，6S)-l-[(曱基氧基）曱基]-6-(2-萘基）-3- 氮雜雙環[4·1·0]庚烧(E27a，40 mg)之DCM溶液中加入1當 量的HC1(1M之EhO溶液），真空蒸發溶劑並將由此得到的 物質以Et20濕磨，得到40 mg標題化合物之白色固體。 NMR fH，DMSO-d6): δ· 7.83 - 7.90 (m，3 H)，7.80 - 7.83 (m， 15 1 H)，7·60 (dd，1 H)，7.44 - 7.52 (m，2 H)，3·20 - 3·40 (m，1

H)，3.13 (d，1 H)，2·93 _ 3.05 (m，5 H)，2.74 _ 2·83 (m，1 H)， 2·63 (d，1 H)，1.99 - 2·17 (m，2 H)，1.25 - 1.32 (m，2 H) ; MS (m/z) : 268 [MH]’· 實例29: (lS，6R/lR，6S)-6-(3_氯·4_氟苯基)小[(甲基氧基) 甲基卜3-氮雜雙環[4·1·0]庚烷鹽酸鹽(E29) 190 200826934

標題化合物係根據實例18所描述之類似製程，115 mg 產率，係由（13,611/111，63)-1，1-二甲基乙基6-(3-氯_4-氟苯 基）-1-[(甲基氧基）曱基]-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯 5 (164 mg，P50)所製備。 NMR DMSO-d6) ： S ppm 8.28 (s5 1 Η) Ί.66 (d5 1 H) 7.25 -7.47 (m，2 H) 3.41 (d，1 H) 3.01 - 3.14 (m，5 Η) 2·92 (d，1 H) 2.75 (d，1 Η) 2·68 (d，1 Η) 1·98 - 2·1〇 (m，2 H) 1.17 - 1·26 (m， 2 H) ； MS (m/z) ： 270 [MH];______ i〇 實例 30:(1只，68/18,6叫_6_(3,4-二氣苯基)-1-([(2,2,2-三氟乙 基）氧基】曱基卜3-氮雜雙環[4·1·0]庚烷(E30)

步驟a) 於經攪拌的2,2,2-三氟乙醇（12 μΐ)之DMF(1 mL)溶液 15 中加入氫化鈉（60%礦物油溶液，5.7 mg)，10分鐘後，接著 加入 1-二甲基乙基（lR，6S/lS，6R)-6-(3,4-二氯苯基)-1-{[(曱 基磺醯基）氧基]曱基卜3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯 (P69, 60 mg)之DMF (2 mL)溶液。4小時後，另再加入2,2,2-三氟乙醇（12 μΙ〇之DMF(1 mL)溶液並加入氫化鈉（60%之 20 礦物油溶液，5.7 mg)。2天後，另再加入2,2,2-三氟乙醇（12 41〇之〇]\«^11111〇溶液，以及加入氫化鈉（5.7111§)並將反應 191 200826934 加熱至60oC達5小時。加入DCM及NaHC03飽和溶液並 減壓移除溶劑，得到1，1_二曱基乙基（lR，6S/lS，6R)-6-(3,4-二氯笨基）-l-{[(2,2,2-三氟乙基）氧基]曱基卜3-氮雜雙環 [4.1.0]庚烧-3-叛酸醋之粗物質(6 mg)。 5 步驟b) 將粗 1,1-二曱基乙基（111，63/93,61〇-6_(3,4-二氯苯 基）-M[(2,2,2-三氟乙基）氧基]曱基}·3-氮雜雙環[4.1.0]庚 烧-3-缓酸|旨（6 mg，Ε30，步驟a)溶於無水DCM (1 mL)並加 入TFA (0.5 mL)。將反應混合物攪拌2小時，此時間過後 10 蒸發溶劑，得到粗物質，將其溶於DCM。將有機層以

NaHC03飽和溶液清洗，乾燥並濃縮。將粗產物以快速層 析純化（以DCM/曱醇/NH3/MeOH 2N 49/1/1溶離），得到標 題化合物（3.9 mg)。 NMR ^H^CDCls) ： 57-5 (s? 1 Η) 7.45 (d5 1 Η) 7.35 (m? 1 ηΥ 15 3·9 (d5 2 Η) 3.7 (d，1 Η) 3·6 (m，2 Η) 3.25 (d，1 Η) 3·15 (m，2 Η) 2·3 (m，1 Η) 2.2 (m，1 Η) 1·25 (m，2 Η)· _ 實例 31: (18，讯，711/1队68,78)-6_(3,4-二氣苯基)_7_[(甲基氧 基）甲基]-3_氮雜雙環ί4·1·0】庚烷(EM)

於經攪拌的1,卜二甲基乙基（13,6反/111，68)-6-(3,4-二氯 苯基)-7-[(曱基氧基）甲基]氮雜雙環[4· 1.0]庚烷-3-羧酸酯 及U·二曱基乙基4-(3,4-二氯苯基）-6-[2-(曱基氧基）乙 192 200826934 基]-3,6-二鐵^ι(2η)_π比咬叛酸醋（P56, 35 mg)之無水DCM (4 mL)溶液中加入三氟乙酸(0.75 ml)。將混合物於室溫攪拌2 小時，然後減壓移除溶劑並以快速層析純化（以DCM : MeOH : NH3溶液95:5:0.5溶離），得到10 mg含標題化合 5 物之混合物。MS (m/z) ·· 286 [MN]+ 將 (lS，6R，7R/lR，6S，7S)-6-(3,4-二氯苯基）-7-[(曱基氧基）曱 基]冬氮雜雙環[4.1.0]庚烷（3.5 mg)由4_(3,4_二氯苯 基）·6-〇(甲基氧基）乙基]-i，2,3,6-四氫吼啶藉由半製備式 HPLC使用對掌管柱Chiralpak AS-H、溶離劑A :正己烷； ίο B:乙醇，等梯度30%B，流速0.8ml/min，UV偵測於225 nm 純化及分離出。 NMR CH, CDC13)： δ 7.37 (d9 1 Η) 7.33 (d9 1 Η) 7.13 (dd5 1 Η) 4.01 (dd，1 Η) 3·78 (dd，1 Η) 3·44 (s，3 Η) 3·28 - 3.36 (m，1 Η) 3·12 - 3·23 (m，1 Η) 2·79 - 2·89 (m，1 Η) 2·52 - 2·65 (m，1 Η) 15 1·96 - 2·12 (m，1 Η) 1·80 - 1·96 (m，1 Η) 1·28 - 1.47 (m，2 Η) ; MS (mlz)丄 286 [ΜΗ]+_ 實例32:(18,61^/1只，68)_6-(3,4-二氣苯基)_1-[(曱基氧基）曱 基]-3-氮雜雙環ί4·1·0】庚烷(Ε32)

方法A: 標題化合物係根據上列化合物E2a方法B所描述之類 似製程，由1，卜二曱基乙基（1S，6R/1R，6S)-6_(3,4-二氣苯 193 200826934 基）-1-[(曱基氧基）曱基]-3-氮雜雙壞[4·1·〇]庚-4-稀-3-缓酸 醋（Ρ59)開始所製得。 方法Β: 於圓底燒瓶中’將 U-二曱基乙基 5 (13,611/111，63)-6-(3,4-二氣苯基）-1-[(曱基氧基）曱基]-3_氮 雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯（P66, 42·33 g，110 mm〇l)溶於 DCM (450 ml)中得到一無色溶液。逐滴加入三氟乙酸（1〇3 ml，13 43 mmo 1)以冰》合將内部溫度保持在+ 5。C以下。添加 終了時，移除冰洛並將混合物於室溫攪拌2小時。 ίο 將反應逐滴加入破酸鉀飽和水溶液（250ml)進行驟 冷，以冰浴將内部溫度保持在+5°C以下。然後以水(200ml) 及DCM (200ml)稀釋混合物。將二相分離。以乙酸乙酯 (2x150ml)萃取水層並將有機層（乳狀溶液）真空蒸發，以乙 酸乙酯（400ml)萃取。將組合的有機層以鹽水(300 ml)清洗， is 乾燥(NaAO4)並真空蒸發得到黃色油狀物（34g)。將其溶於 乙醚（600 ml)並以1M碳酸鉀水溶液清洗(3x2〇〇nll)。將有機 層乾燥(NajO4)並真空蒸發得到標題化合物（28.9 g)之無色 油狀物。 ------------ NMR fH，CDC13): δ ppm 7.45 (s，1 Η)，7·36 (d，1 Η)，7·19 (d 2〇 1 H)，3·32 (d，1 H)，3.14 (s5l 3 H)，3·09 (d，1 H)，2.96 (d，1 h)， 2.84 (d，1 H)，2.73 2.81 (m，1 H)，2.64 - 2.71 (m，1 H)，1,92 -2.00 (m，1 H)，1.79 -1.88 (m，1 H)，〇·97 - 1.07 (m，2 H). HPLC(處理）：Rt = 3.97min 194 200826934 實例33:(lS，6R)_6-(3,4-二氯苯基)小[(曱基氧基）曱基]-3_氮 雜雙環[4·1·0]庚烷（2R，3R)_2,3-二羥基丁二酸（L_酒石酸 鹽)(E33) 方法a)

將3.7克以類似實例38步驟A之方法，省略共沸乾燥步 驟所製備之物質，溶於異丙醇（60 ml，16.7 vols)中，並於溶 液中加入L-酒石酸[(2R，3RH+)-酒石酸](2.7克，18.1 mmol， 1.4 eq)然後將溶液加熱至80°C。一旦達到溫度然後加入水 10 (12 ml, 3.2 vols)並將溶液擾拌10分鐘。然後將生成的溶液 以OJQC/min之速率冷卻至0。(：，然後於0°C保持7小時。然 後將生成的漿液過濾並以異丙醇（10 ml，2.7 vol)清洗二 次。然後將得到的固體於50°C高真空下乾燥5小時，得到灰 白色標題4匕合物（3·7克，8.5 mmol，65〇/〇回收）。_ 15 NMR DMSO-d6) ： δ ppm 1.22 (s5 2 H)9 2.03 (t? J-5.26 Hz，2 H)，2.67 - 2.79 (m，2 H)，2.83 - 2.90 (m，1 H)，3.04 (s，4 Η), 3·11 (d，Γ13.19 Hz，1 H)，3·43 (d，J=13.55 Hz，1 H)，3.85 (s，2 H)，7.33 - 7.39 (m，1 H)，7.56 - 7.60 (m，1 H)，7.68 (d， J-2.01 Hz, 1 H). MS (m/z) ： 286 [MH]+_ 20 方法b)

於300.1 mg的（13,6尺)-6-(3,4-二氯苯基)-1_[(曱基氧基） 甲基]-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷(E2a)及157.3mg的L-酒石酸 中，攪拌下加入〇·5 mL的異丙醇（IPA)。另再加入0.5 mL 195 200826934 並將生成的溶液使用空氣搶加熱。移除熱源另再加入 2.5mL IPA，生成漿液，於其中另再加入1 mL的IPA，產 生流動性（得到4.5 mL IPA加入之總溶劑體積）。將生成的 漿液於介於0及40°c溫度間循環>24小時。然後將樣本過 濾並將得到的固體於70〇c真空乾燥24小時。 〃標題化合物E33[以方法b)所產生之批次]之型！繞射 圖係如圖3所示。 大之3:之型1XRPD波峰*(具有5%或更 ==如下表3所說明(記栽_角度及晶面 表3 位置[°2Θ]] 4.8 距[A] __18.3 _ 9.5 —11.7 —---- __7.6 13.1 ——- _6.8 13.6 __5.7 15.5 15.9 ---~-— ~~--- __5.6 16.9 —------ 5,2 17.2 ——二 _—5.2 _17.5 ——-_ __5.1 17.9 196 200826934 18.8 4.7 23.5 3.8 23.9 3.7 24.5 3.6 24.9 3.6 26.3 3.4 26.5 3.4 26.9 3.3 [X-光粉末繞射（XRPD)分析係於PANalytical X’pert

Pro粉末繞射儀，型號PW3040/60，序號DY2599上，使用 X’Celerator偵測器來進行。擷取條件：放射線：cu Κα，發 5 生器電壓：40kV，發生器電流：40mA，開始角度：2·0°2Θ， 終 了角度：45·0ο2Θ，步距：〇·〇17°2θ，停留時間：32·3024 秒。使用零背景（前補）技術製備樣本] 開始熔化點/分解[Ε33，型1，以方法b)所產生 次]:198°C(TA儀器q1000序號q1000_〇577。樣本係於參 1〇 針孔蓋之捲曲鋁鍋中以l〇°C分鐘-1來加熱）。 ^ 標題化合物33型1之DSC熱譜圖33[以方法&)所虞 批次]係如圖4所示。 方法c) 於溶於甲醇（5 mL)之500 mg根據實例38夕驟A所乙χ 15 之物質中，加入L-酒石酸之甲醇溶液（1·21^以抽 mmol/mL)。將其攪拌丨5分鐘並有白色沉澱形成。將厂 197 200826934 氣過濾收集及以曱醇(2 mL)清洗，得到246 mg之標題化合 物 °_________ NMR fH，DMSO-d6) : δ ppm 1.24 (s，2 Η) 1·99 - 2.14 (m，2 Η) 2·47 - 2·53 (m，1 Η) 2·67 (d，】=9·99 Hz, 1 Η) 2·72 - 2·83 (m，1 Η) 2·92 (d，J=9.99 Ηζ，1 Η) 3.05 (s，3 Η) 3·12 (d， J二 13·20 Hz, 1 Η) 3,47 (d，J=13.38 Hz, 1 Η) 3·92 (s，2 Η) 7.39 10 (dd，J=8.34, 2·1〇 Ηζ，1 Η) 7.59 (d，J=8.29 Ηζ， 1=2.05 Ηζ? 1 Η) --~---—__ ___ 標題化合物Ε33之型1繞射圖係如圖5所示。 標題化合物實例33[以方法e)所產生之批 ！波峰*係如下表4所說明（記載xRpD角度及晶面間 Η) 7.70 (d， 15 表4 2-θ[°] 4.7 9,4 11.6 13.0 15.7 17.3 17.8 18.7 22.5 —— 晶面間距[‘] 18.9

198 200826934 22.8 3.9 23.3 3.8 23.7 3.8 24.3 3.7 25.3 3.5 26.2 3.4 26.4 3.4 26.7 3.3 32.2 2.8 36.5 2.5 40.4 2.2 *所顯示之値約至小數點第一位。依照樣本之位移，繞射模 式可改變稍微高於或低於2Θ値。 [X-光粉末繞射(XRPD)分析係於帶有Johansson Kalv單色儀 之 PANalytical X’pert-Pro MPD 上，使用 X’Celerator 偵測器 5 來進行。擷取條件如下：放射線：Cu (Kal)，1.540598埃 (angstrom)(單色）；偵測器：X’Celerator ;電壓：45 kV ;電 流：40 mA，開始角度：2.0°2q，終了角度：50.0°2q，步距： 0.02° ;時間/步：4〇.〇秒；掃描速度：〇·〇5°/秒；入射光束： 2。固定防散射狹縫及可設定發散狹缝；繞射光束：0·02 rad 10 索拉狹縫及可設定防散射狹縫。樣本係於矽零背景樣本座 上所製備]。 在一實施例中，已辨識出標題化合物之型1獨特 及可區別的波峰，並如下表5所說明（1己載XRPD角度及晶 199 200826934 面間距）: 表5 2-ΘΗ 晶面間距π 4.7 18.9 9.4 9.4 15.7 5.6 18.7 4.8 22.5 3.9 23.3 3.8 23.7 3.8 24.3 3.7 26.7 3.3 36.5 2.5 開始熔化點/分解[E33，型1，以方法c)所產生之批 次]:191.17°C(TA儀器，型號Ql〇〇〇 DSC;鍋具：密封鋁鍋； 通入氣體:N2, 50 ml/min ;温度範圍：30-300°C, 15°C/min)。 標題化合物33型1之DSC熱譜圖33[以方法c)所產 生之批次]係如圖6所示。 標題化合物E33之型1熔化後接著分解，因此不同樣 本之波峰積分可得到些微不同的熔點、最大波峰及焓値。 實例34及35:(2R，3R)-2,3_雙[(苯基羰基）氧基】丁二酸 _(lS，6R)-6-(3,4-二氣苯基)-1[(甲基氧基）曱基】_3-氮雜雙環 200 200826934 [4·1 ·〇】庚烷（E34)及（2S，3S)-2,3-雙[(苯基羰基）氧基]丁二 酸一(lR，6S)-6-(3,4-二氣苯基)_1_[(曱基氧基）曱基]-3-氮雜 雙環[4·1·〇]庚烷(E35)

5 步驟a) 於（13,611/1艮68)-6-(3,4-二氯苯基）-1-[(曱基氧基）曱 基]-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烧（E32，61.5g，215 mmol)之丙酉同 (300ml)溶液中，於1小時期間逐滴加入溶於丙酮（622ml)之 二苯曱酸基-L-酒石酸（115 g，322 mmol)。有固體沉殿以及 ίο 將混合物於室溫下攪拌2小時。將固體過濾，以丙酮（2x 100ml)清洗並真空乾燥，得到化合物（35.8g)。_ 對掌HPLC(管柱：AS_H(25x0.46cm),5微米；溶離劑：正 己烷/(2-丙醇+ 〇·1異丙基胺）95/5體積/體積；流速：1 ml/min ;波長：225nm ;鹽分析之滞留時間）：Enantl (Rt = 15 12.14min) /Enant2 (Rt =17.29min) = 86/13面積％_ 將母液真空濃縮並將殘餘物懸浮於DCM(700 ml)。將 其以碳酸鉀飽和水溶液/水1:1 (700ml)清洗。以DCM (2x500 ml)反萃取水層。收集有機層，乾燥(Na2S〇4)，蒸發得到殘 餘物6-(3,4-二氣苯基）-1-[(曱基氧基）甲基]-3-氮雜雙環 2〇 [4丄〇]庚烷(45g)。__—^ NMR fH，CDC13) : δ ppm 7,45 (s, 1 H)，7.36 (d，1 H)，7.19 201 200826934 (d，1 H)，3.32 (d，1 H)，3·14 (s，3 Η)，3·09 (d，1 H)，2.96 (d，1 H)，2.84 (d，1 H)，2.73 - 2.81 (m，1 H)，2.64 - 2·71 (m，1 H)， 1.92-2.00(m，1 H)，1.79-1.88(m，1 H)，0·97 - 1·07 (m，2 H)· 對掌HPLC :(管柱：AS_H (25x0.46cm)，5微米；溶離劑： 5 正己烷/(2-丙醇+ 〇·ι異丙基胺）95/5體積/體積；流速：1 ml/min ;波長：225nm ;游離驗之滯留時間）：Enantl/Enant2 =34/62 面積％ 步驟b) 於來自步驟a)之殘餘物6-(3,4-二氯苯基)-1-[(曱基氧基) ίο 曱基]-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷（45g，157 mmol)溶於丙酮 (220ml)之溶液中，於45分鐘期間逐滴加入溶於丙酮（450 m 1)之，一本曱酿基-L-酒石酸（85 g，236 mmol)。有固體沉殿 以及將生成的混合物於室溫下攪拌2小時。將固體過濾，以 丙酮（2x 100ml)清洗並真空乾燥，得到化合物E35 (43,8g)。 15 對掌 HPLC : Enantl/Enant2 = 7.5/90.9 面積％ 將母液真空濃縮並將殘餘物懸浮於DCM(700 ml)。將其以 碳酸鉀飽和水溶液/水1:1 (700ml)清洗。以DCM (2x500 ml) 反萃取水層。收集有機層，乾燥(Na2S04)，蒸發得到殘餘 物6-(3,4-二氯苯基)-1-[(曱基氧基）曱基]_3-氮雜雙環[4.1.〇] 2〇 庚烧（25.6g)。 對掌 HPLC「Enantl/Enant2 = 54135 面積％ 步驟c) 於來自步驟b)之殘餘物6_(3,4-二氯苯基)-1-[(曱基氧基) 曱基）-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷（25.6 g，89 mmol)溶於丙酮 202 200826934 (125 ml)之溶液中，於1小時期間逐滴加入溶於丙酮（25〇 ml) 之二苯曱醯基-L-酒石酸(48·1 g，134mm〇1)。有固體沉澱以 及將混合物於至 >凰下攪拌2小時。將固體過濾，以丙酮（2χ 100ml)清洗並專空乾：!：色二合物Ε34 (i5g)。 5 對掌 HPLC : Enaml/En^^^ 5 面積％_ 將母液真空浪縮並將殘餘物懸浮於DCM(35〇 ml)。將 其以碳酸鉀飽和水溶液/水1:1(35〇1111)清洗。以dcm(2x3〇〇 ml)反卒取水層。收集有機層，乾燥(Na2S〇4)，蒸發得到殘 餘物6-(3,4-二氯苯基）-1-[(甲基氧基）甲基]_3_氮雜雙環 1〇 [4.1.0]庚烷（18g)。 _ 對軍 HPLC · Enantl/Enant2 =^^7/49.7 面積％_ 步驟d) 於來自步驟c)之殘餘物6_(3,4-二氯苯基分丨―[(曱基氧基） 曱基]-3-氮雜雙環[4.1.0]庚院（i8g，62.89 mmol)溶於丙酮 15 (90ml)之溶液中，於45分鐘期間逐滴加入溶於丙酮（180 ml) 之二苯曱醯基-L-酒石酸（33.8g，94.33mmol)。有固體沉澱以 及將生成的混合物於室溫下攪拌2小時。將固體過濾，以丙 酮（2x 80ml)清洗並真空乾燥，！^丨化合物E35 (llg)。 對掌 HPLC : Enantl/Enant2 = 14·5/84·5 面積0/〇 20 將母液真空濃縮並將殘餘物懸浮於DCM(500 ml)。將 其以碳酸鉀飽和水溶液/水1:1 (500ηι1)清洗。以DCM(2x300 ml)反萃取水層。收集有機層，乾燥(Na2S〇4)，蒸發得到殘 餘物6_(3,4-二氣苯基）_1_[(曱基氧基）曱基]-3_氮雜雙環 [4丄〇]庚烷（12.6g)。 203 200826934 對掌 HPLC ·· Enantl/Enant2 = 49.2/31.2 面積％__ 步驟e) 於來自步驟d)之殘餘物6·(3,4-二氯苯基)-1_[(曱基氧基) 甲基]-3-氮雜雙環[4.1 ·0]庚烧（12.6 g，44 mmol)溶於丙S同（65 5 ml)之溶液中，於1小時期間逐滴加入溶於丙酮（125 ml)之 二苯曱酸基-L-酒石酸（23.66 g，66 mmol)。有固體沉殿以及 .將混合物於室溫下攪拌2小時。將固體過濾，以丙酮（2x 100ml)清洗並真空乾燥，得到化合物E34 (3.1g)。10.57% 產率。 10 對掌 HPLC : Enantl/Enant2 = 94.1/5.0 面積％_ 步驟f) 於來自步驟 a)(35.8g，55.54mmol)、步驟 c)(15g， 23.27mmol)、步驟e)(3.1g 4.8mmol)之(2R，3R)_2,3_雙[(苯基 羰基）氧基]丁二酸-(1 S，6R)-6-(3,4-二氯苯基)-1-[(曱基氧基) 15 曱基]冬氮雜雙環[4· 1·〇]庚烷(E34)及另一批懸浮於丙酮 (570 ml)相同品質之物質（31g，4 8mm〇1)並緩慢加熱回流 30分鐘。將混合物於室溫下攪拌2小時。將固體濾出得到 47.25g之白色固體。將此固體懸浮於丙酮（47〇ml)中並加熱 回流30分鐘。將固體濾出得到41.80g之白色固體。將此固 20 體懸浮於丙酮（420ml)中並加熱回流3〇分鐘。將混合物於 室溫下攪拌2小時。將固體濾出得到純.化合物E34 (38g)之 白色固體。 NMR 作，MeOH-d4) : δ ppm 8·14 (d5 4 H)，7.57 - 7.67 (m，3 H)，7·41 - 7·54 (m，5 H)，7.29 _ 7·38 (m，1 H)，5.93 (s，2 H)， 204 200826934 3·61 - 3·76 (m，1 Η)，3·16 - 3·29 (m，2 H)，3.13 (s，3 Η)，2·98 -3.07 (m，1 H)，2·79 - 2·92 (m，1 H)，2.66 - 2.78 (m，1 H)， 2.08 - 2.29 (m，2 H)，1.12 - 1.31 (m，2 H) 對掌 HPLC > Enantl/Enant2 = 99/1¾ 積 ％ 實例36:(18,611)-6-(3,4-二氯苯基)_1_[(甲基氧基）甲基卜3 氮雜雙環[4·1·0】庚烧丁一酸鹽（单號辑酸鹽）(瓦36)

於300.7mg的（1 S，6R)-6-(3,4-二氣苯基)小[(曱基氧基) 甲基]-3-氮雜雙環[4.1 ·0]庚烷（E2a)及123.4mg的琥珀酸 中，攪拌下加入〇·5 mL的異丙醇(IPA)。另再加入0.5 mL並 使用空氣搶加熱幫助溶解。另再加入2.5mL IPA，生成漿 液，於其中另再加入2x0.5mL、1 mL、0.5mL及1 mL的溶劑 以產生流動漿液(得到4.5 mL IPA加入之總溶劑體積）。將生 成的漿液於介於0及40。(：溫度間循環三天。然後將樣本過濾 並將得到的固體於70°C真空乾燥24小時。 NMRYh, DMSO-d6) ： 7.67(d5 1H)? 7.59(d? 1H)5 7.36(di 1H)，3.40(d，1H)，3.09(d，1H)，3.05(s，3H)，3.01(m，1H)， 2.87(d，1H)，2.77-2.70(m，2H)，2.34(s，4H)，2.01(m，2H)， I2l(m，2H) [NMR分析係於以上述類似製程所得到的批次 3行] 實例37:(1S，6R)_6_(3,4_二氣苯基)小[(曱基氧基）甲基】-3_氮 205 200826934 雜雙環[4·1·0】庚烧磷酸鹽（單填酸鹽）(E37)

叫、 0=卜H 和： 以301.5mg (1S，6R)«3,4-二氯苯基)_卜[(甲基氧基）甲 基]-3-氮雜雙環[4·1·〇]庚烷（E2a，油狀物）及0.2mL異丙醇 5%重量/重量水溶液（水溶液1?八)製備一溶液。於此溶液中 攪拌下加入209.6毫升之磷酸(5M水溶液）。另再加入〇 ;1 mL 的/谷劑同時授拌，產生一漿液。加入〇·3 mL及然後mL 的溶劑得到一流動漿液(總加入IPA水溶液〇·7 mL)。將生成 的漿液於介於0及40。(：溫度間循環24小時。然後將樣本過濾 並將得到的固體標題化合物於7〇cC真空乾燥24小時。 下列所述之E37分析數據係使用選擇性的化合物批次 所產生。 7.63(d, 1H), ΐΙβ(ά^η), 7.36(dd, 1Η), 7.27(d, 1H), 3.03(S, 3H), 3.01(d, 1H), 2.90(d, 1H), 15 2.85(m, 1H), 2.69(d, 1H), 2.64(m, 1H), 1.95(m, 2H), 1.17(m, 2H) -——— --—— _____________ 標題化合物E37之型l繞射圖係如圖7所示。 標題化合物實例37之型1 XRPD波峰*(具有5%或更 大之相對強度)係如下表6所說明（記載XRpD角度及晶面 間距）： 位置[°2Θ1 晶面間距[A] 5.1 17.4 10.2 8.7 206 20 200826934 12.0 7.3 13.3 6.7 16.8 5.3 18.5 4.8 18.9 4.7 19.9 4.5 20.4 4.4 21.2 4.2 22.0 4.0 22.5 4.0 23.2 3.8 24.0 3.7 25.3 3.5 25.7 3.5 26.6 3.4 27.5 3.2 28.4 3.1 29.6 3.0 30.8 2.9 [X-光粉末繞射分析係於PANalytical X’pert Pro粉末繞 射儀，型號PW3040/60，序號DY2599上，使用 X，Celerator 偵測器來進行。擷取條件：放射線：CuKa，發生器電壓： 40 kV，發生器電流· a 〜mA，開始角度·· 2·0ο2θ，終了角产· 45.0 2Θ，步距·· 〇 〇17。2 又· ，七W 4間：32.3024秒。使用零 207 200826934 背景（前補）技術製備樣本]。 標題化合物E37型1之DSC熱譜圖係如圖8所示。 開始熔化（E37，型1): 199°C(TA儀器Q1000序號 Q1000-0577，樣本係於蓋有針孔蓋之捲曲鋁鍋中以i〇〇c 5 分鐘-1來加熱）。 標題化合物E37之型1熔化後接著分解，因此不同樣本 之波峰積分可得到些微不同的熔點、最大波峰及焓値。 實例38 : (lS，6R)-6_(3,4-二氣苯基)-1[(曱基氧基）曱基j-3- ίο 氮雜雙環丨4·1·0]庚烷三氟乙酸鹽（比率離子：無測定反離 子）(E38)

步驟A: 將1，1-二曱基乙基（1S，6R)_6_( 3,夂二氯苯基）“_[(曱基 氧基）曱基]-3-氮雜雙環[41.〇]庚_4•烯•羧酸g旨（p6〇, n g) 溶於曱笨（110 ml)中。將溶液以三乙基石夕统（5 46 ml，34.17 mmol)處理’接著以三氟乙酸（M 81賊i"·3 mmol)處理。 將反應於室溫下攪拌24小時，然後以氫氧化鈉進行驟冷並 攪拌10分鐘。混合物的pH約為13。進行相分離並將曱苯層 真空/辰縮彳于到產物中間物之油狀物，將其進一步進行三次 共沸來乾燥。 步驟B方法A: 將3 g於步驟A中所產生之物質溶於乙酸乙酯並加入 208 200826934 庚烷.直合液變成渾濁。將溶液加熱直到溶解然後使其冷 部。觀祭到結晶形成。然後將固體過濾並回收1 g的標題 化合物。 ' 步驟B方法B: 5 將6 g於步驟A中所產生之物質溶於12 mL·的乙酸乙 酯。將庚烷(60 mL)加到此溶液中，然後將二相之混合物加 熱至〜70°C，得到單相溶液。於此溶液中再加入另一份庚烷 (60 mL)並將溶液加熱回流(9〇〇c)。然後讓溶液冷卻同時攪 拌，至67QC，於此溫度時加入如前面步驟B方法a之描述 1〇 所得來的標題化合物作為晶種。然後讓溶液冷卻至室溫至 隔夜。 然後抽氣過濾將生成的沉殿濾出並以庚烧（5 mL)清 洗。得到標題化合物（1.5 g)之結晶固體(25%回收。） NMR CH，CDC13) : δ ppm 1.23 (dd，2 H) 271^72.25 (m，1 R) 15 2.31 - 2.43 (m? 1 H) 2.84 (d9 J=9.99 Hz? 1 H) 2.92 - 2.97 (m9 1 Η) 3·15 (s，3 H) 3.18 - 3·28 (m，2 H) 3.76 (d，Γ13.20 Hz，1 H) 7.34 - 7.39 (m，I H) 7.40 - 7.43 (m，1 H) 7.51 (d，J=1.96 Hz，1 Η) 9·65 (s，1 H)_ 標題化合物E38之型1繞射圖係如圖i所示。 :0 標題化合物實例33之型1波峰*係如下表1所說明（記 載XRPD角度及晶面間距）： 209 200826934 表1 2-θ[°] 晶面間距[‘] 5.1 17.3 10.0 8.8 10.2 8.6 10.6 8.3 15.4 5.7 18.6 4.8 19.3 4.6 20.6 4.3 21.0 4.2 21.4 4.1 22.2 4.0 23.3 3.8 23.5 3.8 25.5 3.5 25.9 3.4 26.0 3.4 30.4 2.9 31.2 2.9 35.5 2.5 39.5 2.3 *所顯示之値約至小數點第一位。依照樣本之位移，繞射模 式可改變稍微高於或低於2Θ値。 210 200826934 [X-光粉末繞射（XRPD)分析係於帶有Johansson Kal單色儀 之 PANalytical X’pert-Pro MPD 上，使用 X’Celerator 偵測器 來進行。擷取條件如下：放射線：Cu (Kal)，1.540598埃 (angstr〇m)(單色）；偵測器：X’Celerator ;電壓：45 kV ;電 流：40mA，開始角度：2.0〇2q，終了角度：5〇 〇〇2q,步距： 0.02° ;時間/步·· 4〇·〇秒；掃描速度：〇〇5。/秒；入射光束： 2°固定防散射狹縫及可設定發散狹縫；繞 〇· 索拉狹縫及可設定防散祕縫。樣本係於料背景樣本座 上所製備]。 在一實施例中，已辨識出標題化合物38之型丨獨特及 可區別的波峰’並如下红所說明（記载咖度及 間距）： 表2

211 200826934 開始熔化(E38，型1)所產生之批次]:123.91°C(TA儀 器，型號Q1 〇〇〇 DSC ;鍋具：密封鋁鍋； 通入氣體:N2,40ml/min;溫度範圍：30_300°C，15°C/min)。 標題化合物38型1之DSC熱譜圖係如圖2所示。 5 應了解，本發明涵蓋上述文中所描述特定群族所有組 合。 本說明書及申請專利範圍形式部分可作為有關任何後 續申請之優先權之基礎。此等後續申請之申請專利範圍可 關於任何内容或文中所述内容之組合。其可取產物形式、 10 組合物、方法或用途申請，且可包括（以實例及非限定方式) 下列。 212

Claims (1)

1. 200826934 十、申請專利範圍：

   種包含式(A) ’化合物或其 前藥及一醫藥上可接受载劑 醫藥上可接受鹽、溶劑化物或 之醫藥組合物：

   5 其中 Ri為氫或cK4烧基； R2為Α、Κ或W基團，其中 Α為

   10 (Ri5)pKg^ W為 U ，且其中 基團 G為5-或6·員單環雜芳基或8•至⑴員雜芳基雙環 此G H(R15)p取代，其可為相同或不同； P為從0至5之整數； R3係由下組成之群中選出 於X或X〗基團； :氫、氟及Cm院基；或相當 R4係由下組成之群中選出 於X或X!基團； 氣、氣及C1 _4焼》基，或相當 為氫或cK4烷基； \、χ2或χ3基團；其中 R7為鼠或Ci_4烧基；或為X、 213 200826934 /^ΜΓ〇Ν·〇 X為…π、 Xi 為（α %

   OR9

   及χ3為 5 10 15 R6為氫或CM烷基；或為χ或&基團； R9為Cm烧基； ^係由^組成之群中選出：氫、_素、祕、氰基、CM ，^鹵基Cw烧基、Cm烧氧基、錄Ci 4烧氧基、Ci 4 烧fe基及SF5 ;或相當心基團； R8為5-6員雜環基基團，其可視需要、經一或二個由下組成 之群中選出之取代基取代：鹵素、氰基、C"絲、齒基 Cw烷基、C!·4烷氧基及烷醯基； Rii係由下組成之群中選出：氫、鹵素、羥基、氰基、 烷基、鹵基C!_4烷基、烷氧基、鹵基Cl4烷氧基、c14 烧醯基及SF5 ;或相當於r8基團； Ru係由下組成之群中選出：氫、鹵素、經基、氰基、c14 烧基、鹵基Ci_4烧基、（^_4烧氧基、鹵基Cm烧氧基、cle4 烷醯基及SF5 ;或相當r8基團； Rn係由下組成之群中選出··氫、鹵素、羥基、氰基、CU4 烷基、鹵基CV4烷基、Cm烷氧基、鹵基Cm烷氧基、Cl4 烧醯基及SF5 ;或相當於R8基團； 214 20 200826934 Ri4係由下組成之群中選出··氫、鹵素、羥基、氰基、Cm 烷基、鹵基Cw烷基、Cl·4烷氧基、鹵基烷氧基、Cm 烧酸基及SFs ;或相當於r8基團； R15係由下組成之群中選出··鹵素、羥基、氰基、Ci4烷基、 5 鹵基Cl·4烷基、C!-4烷氧基、鹵基Cm烷氧基、c^4烷醯基 及SF5 ;或相當R8基團； 為氫、Cw烷基、CM環烷基或^3_6環烷基ci 3烷基； Rl7為氫或Ci_4烧基； R】8係由下組成之群中選出：^素、氰基、Ci4烷基； 10 R19為鹵基Cu烧基； η為1或2。 2. —種式(I)'化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥： (I)* 其中 15 Ri為氫或CV4烷基； 尺2為Α、κ或W基團，其中

   A為 K為α或β萘基基團，視需要經丨或2個Ri8基團取代， 其各自可為相同或不同；及 20 W為 ，且其中 G為5,6_S單環雜絲或8.至⑴員料基雙環基團；此 215 200826934 G可經(Ri5)p取代，其可為相同或 P為從0至5之整數； 尺3係由下組成之群中選出：、& 於X或Xi基團； 工既及 R4係由下組成之群中選出：氫、氟 於X或X!基團； R5為氮或C1 _4烧基； 1為虱或Ci_4烧基；或為、 同； c 1 *4烧基，或相當 Cl〆烧基；或相當 X為 /Vrn 〇、 R 16 X2或X3基團；其中 10 X2 /γ< 及χ3為 尺6為氫或Cl·4烷基；或為χ*Χι基團； R9為Cw烷基； 15 1-4 =0係由下組成之群中選出：氳、_素、經基、氛基、c 二t、由基Q·4燒基、炫氧基、齒基Q.4烧氧基、Cm 、元醯基及SFs ;或相當於&基團； 為5-6雜蜋基基團，其可經一或二個由下組成之群中選 之取錄取代··自素、氰基、Ci 4烧基、鹵基烧基、 14院氧基及Cl·4烷醯基； Ru係由下組成之群巾選n鹵素、縣、氣基、Cl.4 216 20 200826934 烧基、鹵基C1-4烧基、cU4烧氧基、i基c1-4烧氧基、c1-4 烷醯基及SF5 ;或相當於r8基團； Ru係由下組成之群中選出：氫、鹵素、羥基、氰基、Ci4 烷基、鹵基烷基、烷氧基、鹵基Cl_4烷氧基、c“ 烷醯基及SF5 ;或相當於r8基團； Ru係由下組成之群中選出：氫、鹵素、經基、氰基、Ci4 烷基、鹵基烷基、Cl-4烷氧基、鹵基Cl_4烷氧基、Ci4 烧醯基及SFs ;或相當於r8基團； R14係由下組成之群中選出：氫、鹵素、經基、氰基、 烷基、_基烷基、Cl4烷氧基、鹵基Ci4烷氧基、ci4 烧酿基及SFs ;或相當於r8基團； R15係由下組成之群中選出：鹵素、經基、氰基、烧基、 齒基Cm烧基、Cl_4烷氧基、鹵基Ci 4烷氧基、Ci 4烷醯基 及SFs ;或相當於以8基團； 心6為氫、cM烷基、Cr6環烷基或C3 6環烷基烷基； Rl7為氫或Cw烷基； Rl8係由下組成之群中選出：鹵素、氰基、cM烷基； 尺19為鹵基C1-2烷基； η為1或2 ; 但疋其限制條件為： f R2 為 A，R3、R4、R5、R6、R7、Rt4、Ru、R13、R14 為 ，’則Rl2為氟，心為Ci 4烧基； 為 A，R3、R4、R5、R6、、Rio、RU、R13、R14 :、、、氣’則Rl為甲基，r12為鹵素、經基、氰基、Ci4烷基、 217 .200826934 2>絲，：、？:4燒氧基、錄〜烧氧基％ 基及SF5 ;或相當r8基團。 3·=申睛專利範圍第2項所申請之化合物，其為式(IC)化合 5

   印， «17 (1C) :中Ri、R2、117及R17係如式⑴，化合物或其醫藥上可接 叉鹽、溶劑化物或前藥中所定義。 4·如申請專利範圍第2或3項中所申請之化合物，其為式 化合物

   NH (ID) 〇R« 10 其中RrR!6及η係如式⑴，化合物或其醫藥上可接受鹽、 洛劑化物或前藥中所定義。 5·如申請專利範圍第4項之式⑽化合物，其中η為夏。 15 .如申請專利範圍第2項中所申請之化合物，其為一式(ι)" 化合物之立體化學異構物，係具有立體中心在名為！及6 之單一絕對構型，

   (I)·· :、:Rl R2 R3、R4、R5、R6、R?、Rl7 係如上述式⑴， 化“勿或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥中所定義。 =申明專利In圍第2至6項任—項巾所中請之化合物，係 由下列組成之列表中選出： (1S56R/1R?6S)^(3^ 218 20 200826934 雜雙環[4.1.0]庚烷； (lS，6R)-6-(3,4-二氯苯基)-1-[(曱基氧基）曱基]-3-氮雜雙環 [4·1·0]庚烷； (lR，6S)-6-(3,4-二氯苯基)-1_[(曱基氧基）曱基]-3-氮雜雙環 5 [4丄0]庚烷； [(13,611/；^，63)-6-(3,4-二氯苯基）_3-氮雜雙環[4，1.0]庚-1-基]曱醇； [(13,611或111，68)-6-(3,4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚 -1-基]曱醇； ίο [(1R，6S 或 lS，6R)-6_(3,4-二氯苯基)_3-氮雜雙環(4·1·0]庚 -1-基]曱醇； (111，63/18,61〇-6-(3,4-二氣苯基)-3-氮雜環[4.1.0]庚烷； (111，63)-6-(3,4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷； (lS,6R)-6-(3,4_二氯苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷； 15 (111，48,63/13,4以，611)-6-(3,4-二氯苯基)-4-曱基-1-[(曱基氧 基）甲基]-3-氮雜雙環[4·1·0]庚烷； (13,6幻-6-(3,4-二氯苯基)-3-曱基-1-[(曱基氧基）曱基)-3-氮 雜雙環[4.1.0]庚烷； (1R，6S/1S，6R)_6_[4-氣·3-(三氟曱基）苯基]小[(曱基氧基） 20 曱基]-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷： (1R，6S/1S，6R)-6-(4-氣苯基)小[(曱基氧基）曱基]-3-氮雜雙 環[4.1.0]庚烷； (1艮68/13,611)-6-(3,4-二氯苯基)小[(乙基氧基）甲基]-3-氮 雜雙環[4.1.0]庚烷； 219 200826934 (1R，6S 或 lS，6R)-6_(3,4-二氯苯基)-1-[(乙基氧基）曱基]-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷； (1S，6R 或 lR，6S)-6-(3,4-二氯苯基)-1-[(乙基氧基）甲基]-3-氮雜雙環[4.10]庚烷； 5 (1S，6R/1R,6S)小[(曱基氧基）曱基]-6-{4_[(三氟甲基）氧基] 苯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷； (13,611/111，68)-6-(3-氯-4-(三氟曱基）苯基）-1_[(曱基氧基） 曱基]-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷； (lR，6S/lS，6R)-l-[(曱基氧基）曱基]-6-(2-萘基)-3-氮雜雙環 ίο [4·1·0]庚烷； (1R，6S或1S，6R)-1-[(曱基氧基）曱基]-6-(2-萘基)-3-氮雜雙 環[4.1.0]庚烷； (1S，6R或1R，6S)-1-[(甲基氧基）曱基}-6-(2-萘基)-3-氮雜雙 環[4.1.0]庚烷； 15 (lS，6R/lR，6S)-6-(3-氯_4_氟苯基)小[(曱基氧基）曱基]-3-氮 雜雙環[4.1.0]庚烷； (111，63/18,61〇-6-(3,4-二氯苯基)_1-{[(2,2,2-三氟乙基）氧基] 曱基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷； (lS，6R，7R/lR，6S，7S)-6-(3,4·二氯苯基）-7-[(曱基氧基）曱 20 基]-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷； 及其醫藥上可接受鹽類、溶劑化物或前藥。 8.如申請專利範圍第2至7項任一項中所申請之式⑴’化合 物，係由下列組成之列表中選出： (lS，6R)-6-(3,4-二氣苯基)小[(曱基氧基）曱基]-3-氮雜雙環 220 200826934 [4·1·0]庚烷； 及其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。 9. 一種治療其中抑制血清素(5-ΗΤ)、多巴胺(DA)及正腎上腺 素(ΝΕ)為有利的之症狀之醫藥組合物，其包括一有效量之 5 如申請專利範圍第2-8項中任一項之化合物。 10. 如申請專利範圍第9項中所申請之醫藥組合物，其中該所 欲治療之症狀為憂鬱症。 11. 一種如申請專利範圍第2-8項任一項中所申請之化合物之 用途，其係用於製造供治療哺乳動物其中抑制血清素 ίο (5-ΗΤ)、多巴胺(DA)及正腎上腺素(ΝΕ)為有利的之症狀之 醫藥品。 12. 如申請專利範圍第11項中所申請之用途，其中該所欲治 療之症狀為憂鬱症。 13. 如申請專利範圍第2-8項任一項中所申請之化合物係作為 15 治療之用。 14. 如申請專利範圍第2-8項任一項中所申請之化合物，係用 於治療哺乳動物其中抑制血清素(5-ΗΤ)、多巴胺(DA)及正 腎上腺素(ΝΕ)為有利的之症狀。 15. 如申請專利範圍第2-8項任一項中所申請之化合物，係用 20 於治療憂鬱症。 16· —種治療其中抑制血清素(5-ΗΤ)、多巴胺(DA)及正腎上腺 素(ΝΕ)為有利的之症狀之醫藥組合物，其包括一有效量之 如申請專利範圍第1項中所述之式(I)化合物或其醫藥上 可接受鹽、溶劑化物或前藥。 221 200826934 17.如申請專利範圍第16項中所申請之醫藥組合物 所欲治療之症狀為憂鬱症。 人 1δ·ΪΓ^利範圍第1項中所述之式(A)化合物或其醫藥上 ☆接又孤、洛劑化物或前藥之用途，係用於製造供治 礼動物其中抑制血清素(5_ΗΤ)、多巴胺(DA)及正腎上腺素 (NE)為有利的之症狀之醫藥品。 ’、 19.::請專利範圍第18項中所申請之用途，其中該症狀為 愛#症。 10 20.，申請專利範圍第i項中所述之式(A)化合物或其醫藥上 可接受鹽、溶劑化物或前藥，係用於治療哺乳動物其中抑 制血清素(5-HT)、多巴胺(DA)及正腎上腺素(NE)為有利的 之症狀。 21·如申請專利範圍第1項中所述之式(A)化合物或其醫藥上 可接文鹽、溶劑化物或前藥，係用於治療憂鬱症。 22· 一種包含如申請專利範圍第2-8項任一項中所申請之化合 物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥以及醫藥上可接 X載劑之醫藥組合物。 222