CN101541754A

CN101541754A - 作为单胺类重摄取抑制剂的氮杂双环化合物

Info

Publication number: CN101541754A
Application number: CNA2007800419418A
Authority: CN
Inventors: 芭芭拉·伯塔尼; 罗马诺·迪法比奥; 法布里齐奥·米凯利; 乔瓦纳·特德斯科; 西尔维娅·特雷尼
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2006-09-11
Filing date: 2007-09-07
Publication date: 2009-09-23
Also published as: ZA200901322B; GB0617863D0

Abstract

本发明涉及新的式(I)’化合物、可药用盐、前药或溶剂化物：其中R₁为氢或C_1－4烷基；R₂为基团A、K或W，其中A为(II)，K为α或β萘基，其任选被1或2个基团R₁₈所取代，每个R₁₈可相同或不同；并且W为(III)，并且其中G为5，6－元单环杂芳基，或8－至11－元杂芳基二环基团；该G可被(R₁₅)_p所取代，R₁₅可相同或不同；p为0－5的整数；R₃选自：氢、氟和C_1－4烷基；或相当于基团X或X₁；R₄选自：氢、氟和C_1－4烷基；或相当于基团X或X₁；R₅为氢或C_1－4烷基；R₇为氢或C_1－4烷基；或为基团X、X₁、X₂或X₃；其中X为(IV)，X₁为(V)，X₂为(VI)以及X₃为(VII)，R₆为氢或C_1－4烷基；或为基团X或X₁；R₉为C_1－4烷基；R₁₀选自：氢、卤素、羟基、氰基、C_1－4烷基、卤代C_1－4烷基、C_1－4烷氧基、卤代C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基和SF₅；或相当于基团R₈；R₈为5－6元杂环基，其可被一个或两个选自下列的取代基所取代：卤素、氰基、C_1－4烷基、卤代C_1－4烷基、C_1－4烷氧基和C_1－4烷酰基；R₁₁选自：氢、卤素、羟基、氰基、C_1－4烷基、卤代C_1－4烷基、C_1－4烷氧基、卤代C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基和SF₅；或相当于基团R₈；R₁₂选自：氢、卤素、羟基、氰基、C_1－4烷基、卤代C_1－4烷基、C_1－4烷氧基、卤代C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基和SF₅；或相当于基团R₈；R₁₃选自：氢、卤素、羟基、氰基、C_1－4烷基、卤代C_1－4烷基、C_1－4烷氧基、卤代C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基和SF₅；或相当于基团R₈；R₁₄选自：氢、卤素、羟基、氰基、C_1－4烷基、卤代C_1－4烷基、C_1－4烷氧基、卤代C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基和SF₅；或相当于基团R₈；R₁₅选自：卤素、羟基、氰基、C_1－4烷基、卤代C_1－4烷基、C_1－4烷氧基、卤代C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基和SF₅；或相当于基团R₈；R₁₆为氢、C_1－4烷基、C_3－6环烷基或C_3－6环烷基C_1－3烷基；R₁₇为氢或C_1－4烷基；R₁₈选自：卤素、氰基、C_1－4烷基；R₁₉为卤代C_1－2烷基；n为1或2；条件是：如果R₂为A，R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄为氢，和R₁₂为氟，则R₁为C_1－4烷基；如果R₂为A，R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄为氢，和R₁为甲基，则R₁₂为卤素、羟基、氰基、C_1－4烷基、卤代C_1－4烷基、C_1－4烷氧基、卤代C_1－4烷氧基、C_1－4烷酰基和SF₅；或相当于基团R₈；它们的制备方法，在这些方法中所用的中间体，含有它们的药物组合物以及它们作为5－羟色胺(5－HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)重摄取抑制剂在治疗中的用途。

Description

作为单胺类重摄取抑制剂的氮杂双环化合物

本发明涉及新的化合物、它们的制备方法、这些方法中所用的中间体、含有它们的药物组合物以及它们作为5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)重摄取抑制剂在治疗中的用途。

脑组织由通过特定的细胞结构(被称为突触)能够彼此传递信息的神经元细胞构成。突触中的神经元之间的信号交换通过称为神经递质的神经化学物质信使而发生，在突触后和突触前均作用于特定靶蛋白质分子(被称为受体)。单胺代表一类小的神经递质分子，其具有共同的化学特征并包含5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)。

单胺神经递质被释放到神经元之间的突触裂隙，并与存在于靶细胞膜上的受体相互作用。神经化学信号的转换主要通过其他被称为单胺转运蛋白的蛋白质分子(对于5-HT的SERT，对于DA的DAT和对于NE的NET)移除神经递质分子而发生。转运蛋白能够结合神经递质分子并将其移动至突触前末梢内，这种细胞机制被称为重摄取。从药理学上抑制重摄取过程会导致突触水平上单胺的增加，结果导致神经递质的生理学活性的增强。

脑中的5-羟色胺能神经传递(serotonergic neurotransmission)受到含有G蛋白偶联的受体和包括14种亚型的配体门控的离子通道两者的一大类受体的介导，且涉及多种生理功能。

在SERT中具有抑制性能的化合物被预测具备在哺乳动物，包括人中治疗与该神经系统相关的多种疾病的能力，所述疾病例如进食障碍、严重抑郁症和心境障碍、强制性障碍、惊恐性障碍、酒精中毒、疼痛、记忆缺失和焦虑症。这些疾病包括与抑郁症相关的疾病，如假性痴呆或甘塞氏综合征、偏头痛、食欲过盛、肥胖症、月经前综合征或晚期黄体期综合征、烟草滥用、惊恐性障碍、创伤后综合征、记忆丧失、老年痴呆(dementia of ageing)、获得性免疫缺陷综合征、爱滋病痴呆复合症(dementia complex)、老年的记忆功能障碍(memory dysfunction in ageing)、社交恐怖症、注意力缺陷-多动症(attention deficit hyperactivity disorder)、慢性疲乏综合征、早泄、勃起困难、神经性厌食症、睡眠障碍(disorders of sleep)、孤独症、缄默症或拔毛癖。

严重抑郁症是一种情感方面的病症，或者是情绪的病症，其特征为包括下列情绪的多种症状：深度悲伤、无用(worthlessness)、绝望和对所有乐趣都失去兴趣(快感缺乏)、反复想到死亡、智力迟缓(mental slowing)、能量消耗(loss of energy)、经常与焦虑和激动相关的不能做决定。这些症状是持续性的，并可能在缓解和严重之间变化。

只知道严重抑郁症的病理生理学为多因子症状，以及因为这一点，其已经牵涉到多个神经递质系统。然而，通常相信，该病症起源于单胺神经递质(主要是NE和5-HT)在临界脑区域(critical brain areas)中的突触浓度的降低，这导致了抑郁症的“单胺理论”。

许多系列的临床前和临床的证据表明增强5-羟色胺介导的神经传递可有效地治疗严重抑郁症，实际上在过去二十年中选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)已经主要用于抑郁症的治疗。氟西汀，作为第一个引入的SSRI，是这组的原型。其他成员包括帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰。

然而，还未清楚地知道这些试剂是如何作用以缓解抑郁症的。如同其他种类的抗抑郁药，尽管5-羟色胺重摄取的快速阻断，但在情绪提升作用开始之前有几周的滞后。假设续发的适应性改变会在SSRIs的长期给药之后发生于5-羟色胺能突触处，即调节自身受体释放的减量调节和增加神经递质的释放。兴奋剂作用开始的延迟被认为是目前使用SSRIs的严重缺陷。此外，尽管SSRIs通常具有良好的耐受性，5-HT在中枢突触和外周突触的浓度升高导致了对受体亚型如5-HT_2C和5-HT₃的刺激，并伴随着胃肠和性的副作用，其中所述5-HT_2C和5-HT₃参与产生激动和不安。

SSRIs的成功重新激发了对选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRIs)作为可能的抗抑郁药的研发兴趣。已经合成出大量这样的化合物，如尼索西汀、马普替林、托莫西汀和瑞波西汀。此外，许多化合物，包括以前的三环类(tricyclic)抗抑郁药，具有混合的NET和SERT抑制作用，如丙米嗪和阿米替林(其中SERT效能(potency)＞NET)，和地昔帕明、去甲替林和普罗替林(NET效能＞SERT)。

DAT的药理学控制原则上具有在中脑边缘系统中升高DA浓度的能力，从而逆转了作为严重抑郁的主要症状之一的快感缺乏。DAT抑制成分，与SERT和NET的阻断一起，也能具有改善动力和注意力缺乏以及增强在抑郁症患者中所见的认知缺损的能力。另一个方面，必须小心控制DAT的阻断，以避免潜在的强化效应和滥用倾向。然而，在药理学上具有DAT抑制作用的化合物，如右哌甲酯(Dexmethylphenidate)、哌甲酯(Methylphenidate)和丁氨苯丙酮(Bupropion)，已经被成功的市场化。

临床研究表明对SSRIs反应差的患者受益于与增强多巴胺能的配合(tone)的药物的结合治疗。结果，具有强SERT抑制活性并结合良好平衡的NET阻断和适度的DAT抑制活性的化合物会因此成为目前结合治疗的替代法，用于治疗无反应的患者，提供更高的效率和治疗灵活性以及更快速开始的抗抑郁作用。

由于它们有用的DAT抑制，认为本发明化合物可用于治疗帕金森综合征、抑郁症、肥胖症、嗜眠发作、药物瘾或药物滥用，包括可卡因滥用、注意力缺陷多动障碍、吉勒德拉图雷综合征(Gilles de la Tourettes disease)和老年性痴呆。多巴胺重摄取抑制剂间接地通过多巴胺神经元增强了乙酰基胆碱的释放，并因此也可用于治疗记忆缺失，例如阿尔茨海默病、早老性痴呆、年老的记忆功能障碍和慢性疲乏综合征中的记忆缺失。认为去甲肾上腺素重摄取抑制剂可用于提高注意力、警觉性、觉醒、警惕性并用于治疗抑郁症。

本发明的一个目的是提供新的药物组合物，其包括为5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)重摄取抑制剂的化合物。

此外，本发明的目的是提供新的化合物，其为5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)重摄取抑制剂。

在第一方面，本发明提供了药物组合物，其包含式(A)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药以及可药用载体，

其中

R₁为氢或C_1-4烷基；

R₂为基团A、K或W

其中

A为

K为α或β萘基，其任选被1或2个基团R₁₈所取代，每个R₁₈可相同或不同；

和

W为

和，其中

G为5，6-元单环杂芳基或8-至11-元杂芳基二环基团；该G可被(R₁₅)_p所取代，R₁₅可相同或不同；

p为0-5的整数；

R₃选自：氢、氟和C_1-4烷基；或相当于基团X或X₁；

R₄选自：氢、氟和C_1-4烷基；或相当于基团X或X₁；

R₅为氢或C_1-4烷基；

R₇为氢或C_1-4烷基；或为基团X、X₁、X₂或X₃；

其中

X为

X₁为

X₂为

和

X₃为

R₆为氢或C_1-4烷基；或为基团X或X₁；

R₉为C_1-4烷基；

R₁₀选自：氢、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基和SF₅；或相当于基团R₈；

R₈为5-6元杂环基，其可被一个或两个选自下列的取代基任选取代：卤素、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷酰基；

R₁₁选自：氢、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基和SF₅；或相当于基团R₈；

R₁₂选自：氢、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基和SF₅；或相当于基团R₈；

R₁₃选自：氢、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基和SF₅；或相当于基团R₈；

R₁₄选自：氢、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基和SF₅；或相当于基团R₈；

R₁₅选自：卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基和SF₅；或相当于基团R₈；

R₁₆为氢、C_1-4烷基、C₃-₆环烷基或C₃-₆环烷基C_1-3烷基；

R₁₇为氢或C_1-4烷基；

R₁₈选自：卤素、氰基、C_1-4烷基；

R₁₉为卤代C_1-2烷基；

n为1或2。

如下所示的化合物6-(4-氟苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷已公开在专利申请号WO2004072025(“Preparation of N-arylheterocycles as melaninconcentrating hormone(MCH)antagonists”)中，其中该化合物用作合成最终化合物的中间体。在该专利申请中没有指出该化合物的治疗用途。

如下所示的化合物3-甲基-6-苯基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷已公开在题目为“A Novel and Selective Monoamine Oxidase B substrate”Rimoldi，J.等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry(2005)，13(20)，5808-5813的出版物中。然而，并没有指出该化合物的治疗用途。

在另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物包括人，特别是治疗所述化合物对5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的重摄取抑制活性反应的病症或疾病的方法，所述方法包括给药有效量的如上所定义的式(A)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗其中抑制5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)是有益的病症的方法，所述方法包括向有该需要的哺乳动物(例如人)给药有效量的如上所定义的式(A)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药。

在另一方面，本发明提供了如上所定义的式(A)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其用于治疗。

在一个实施方案中，本发明提供了如上所定义的式(A)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其用于治疗哺乳动物中抑制5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)是有益的病症。

在另一方面，本发明提供了如上所定义的式(A)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗对5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的重摄取抑制活性反应的病症或疾病的药物中的用途。

在一个实施方案中，本发明提供了如上所定义的式(A)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗哺乳动物中抑制5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)是有益的病症的药物中的用途。

在一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药：

其中

R₁为氢或C_1-4烷基；

R₂为基团A、K或W；

其中

A为

和

W为

和，其中

p为0-5的整数；

R₃选自：氢、氟和C_1-4烷基；或相当于基团X或X₁；

R₄选自：氢、氟和C_1-4烷基；或相当于基团X或X₁；

R₅为氢或C_1-4烷基；

R₇为氢或C_1-4烷基；或为基团X、X₁、X₂或X₃；

其中

X为

X₁为

X₂为

和

X₃为

R₆为氢或C_1-4烷基；或为基团X或X₁；

R₉为C_1-4烷基；

R₁₇为氢或C_1-4烷基；

R₁₈选自：卤素、氰基、C_1-4烷基；

R₁₉为卤代C_1-2烷基；

n为1或2；

条件是：

如果R₂为A，R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄为氢，和R₁₂为氟，则R₁为C_1-4烷基；

如果R₂为A，R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄为氢，和R₁为甲基，则R₁₂为卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基和SF₅；或相当于基团R₈。

另一方面，本发明提供了式(IF)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药：

其中

R₁为氢或C_1-4烷基；

R₂为基团A或W；

其中

A为

和

W为

以及其中

p为0-5的整数；

R₃选自：氢、氟和C_1-4烷基；或相当于基团X或X₁；

R₄选自：氢、氟和C_1-4烷基；或相当于基团X或X₁；

R₅为氢或C_1-4烷基；

R₆为氢或C_1-4烷基；或为基团X或X₁；

其中

X为

X₁为

X₂为

和

X₃为

以及其中

R₇为氢或C_1-4烷基；或为基团X、X₁、X₂或X₃；

R₈为5-6元杂环基，其可被一个或两个选自下列的取代基所取代：卤素、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷酰基；

R₉为C_1-4烷基；

n为1或2；

条件是：

如果R₁₁或R₁₃之一不是氢，则R₁₀、R₁₂或R₁₄中的至少一个不是氢；

如果R₂为A，R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄为氢，和R₁₂为氟，则R₁不为氢；

如果R₂为A，R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄为氢，和R₁为甲基，则R₁₂不为氢。

在另一方面，本发明提供了式(IG)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药：

其中

R₁为氢或C_1-4烷基；

R₂为

p为0-5的整数；

R₃选自：氢、氟和C_1-4烷基；或相当于基团X或X₁；

R₄选自：氢、氟和C_1-4烷基；或相当于基团X或X₁；

R₅为氢或C_1-4烷基；

R₆为氢或C_1-4烷基；或为基团X或X₁；

其中

X为

X₁为

X₂为

和

X₃为

以及其中

R₇为氢或C_1-4烷基；或为基团X、X₁、X₂或X₃；

R₉为C_1-4烷基；

R₁₀选自：卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基和SF₅；或相当于基团R₈；

R₁₁为氢、C_1-4烷基、C₃-₆环烷基或C₃-₆环烷基C_1-3烷基；

n为1或2。

由于存在稠合的环丙烷环，认为式(I)化合物具有“顺式”排列的取代基(与双环体系相连的R₂和R₇基团都位于该双环体系的相同面)。

应该理解，式(I)化合物具有至少两个立体中心，即在分子的3-氮杂双环[4.1.0]庚烷部分中的1和6位。因此该化合物可存在两种立体异构体，对于环丙烷环中的立体中心它们为对映异构体。也应该理解，通常大多数生物学活性的分子的生物学活性水平在指定分子的各个立体异构体之间可能是不同的。这意味着本发明的范围包括所有单个的立体异构体(非对映异构体和对映异构体)和其所有的混合物，包括但不限于外消旋混合物，其显示出对于本文所述的方法的合适的生物学活性。

在本发明的一个实施方案中，提供了相当于式(I)化合物的式(I)’化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其具有“顺式”排列，通过黑体显著的与环丙基部分邻接的两个键表示：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₁₇如上述对于式(I)化合物的定义。

从现在起文中任何部分，符号‘(撇号(prime))用于表示带有基团R₂和R₇的键具有“顺式”排列的化合物，其中基团R₂和R₇由邻接环丙基部分的黑体显著的两个键表示。

在本发明的一个实施方案中，邻接带有基团R₂和R₇的环丙基部分的黑体显著的两个键表示那些顺式异构体的混合物(包括但不限于外消旋的混合物)。

在式(I)’化合物中，存在至少两个立体中心，如下所示它们位于环丙烷部分；按照如下述方案所示，通过对含有两种立体异构体(它们为相对于1和6位处的立体中心的对映异构体)的混合物的光学拆分，可以得到在1和6位立体中心处具有单一绝对构型的式(I)’化合物的立体异构体：

在1和6位的立体中心的绝对构型可以使用Cahn-Ingold-Prelog命名法根据基团的优先次序确定。

在本发明的另一实施方案中，提供了相当于式(I)化合物的立体化学异构体的式(I)”化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其具有带有基团R₂和R₇键的“顺式”排列，并在1和6位的立体中心处具有单一但未知的构型：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₁₇如上式(I)化合物所定义。

在本发明的上下文中，在式(I)”化合物中对于带有基团R₂和R₇的邻接环丙基部分的两个键的如上所示的表示法代表顺式立体异构体，其在1和6位的立体中心处具有单一但未知的绝对构型。

在本发明上下文中，预期式(I)”的立体化学异构体在1和6位中心富含一种构型。在一个实施方案中，该异构体等于至少90％e.e(对映体过量)。在另一个实施方案中，所述异构体等于至少95％e.e。在另一个实施方案中，所述异构体等于至少99％e.e。

从现在起文中任何部分，符号“(双撇号(double prime))用于表示邻接带有基团R₂和R₇的环丙基部分的两个键具有“顺式”排列的本发明化合物的立体化学异构体，并用如上所示的式(I)”化合物的表示法表示，那些立体异构体在1和6位的立体中心处具有单一但未知的绝对构型

本发明一些化合物的旋光异构体的绝对构型使用最初的VCD(振动圆二色性)确定。

手性分子具有振动圆二色性(VCD)。振动圆二色性(VCD)是指手性分子在振动激发过程中与左边和右边圆极化红外辐射所存在的不同相互作用。

手性分子的VCD光谱取决于其三维结构。最重要的是，手性分子的VCD光谱是其绝对构型的敏感函数，对于柔性分子而言，是其构象的敏感函数。因此一般来说，VCD能够对手性分子的结构进行确定。VCD光谱最早是在19世纪70年代测量的。后来，VCD仪器在光谱范围和灵敏度方面得到了迅速发展。目前，液体和溶液的VCD光谱可以使用分散性和傅立叶变换(FT)VCD仪器在主要的基本红外(IR)光谱范围(v≥650cm^-1)内测量，并且在可接受的分辨率(1-5cm^-1)方面具有高灵敏度。最近，已经能够获得商品化的FT VCD仪器，这极大地促进了VCD光谱的可及性(accessibility)。

目前，VCD作为一种可信赖的方法用于确定手性分子的绝对构型已经获得了广泛的认可(参见例如Shah RD等人，Curr Opin Drug Disc Dev 2001；4：764-774；Freedman TB等人，Helv Chim Acta 2002；85：1160-1165；DyatkinAB等人.Chirality 2002；14：215-219；Solladie′-Cavallo A，Balaz M等人，Tetrahedron Assym 2001；12：2605-2611；Nafie LA等人.Circular dichroism，principles and applications，第2版.纽约：John Wiley&Sons；2000.第97-131页；Nafie LA等人.：Yan B，Gremlish H-U，编辑.Infrared and Ramanspectroscopy of biological materials.纽约：Marcel Dekker；2001.第15-54页；Polavarapu PL等人，J Anal Chem 2000；366：727-734；Stephens PJ等人，Chirality 2000；12：172-179；Solladie′-Cavallo A等人，Eur J Org Chem 2002：1788-1796)。

该方法需要将所观察到的IR和VCD光谱与针对特定构型计算得到的光谱进行对照，从而同时获得绝对构型和溶液构象方面的信息。

给定其绝对构型和/或构象未知和待测的手性分子的实验光谱，则一般方法如下：

1)对所有可能的结构进行定义；2)预测这些结构的光谱；然后3)将预测光谱与实验光谱进行对照。正确的结构将得到与实验相符合的光谱；而不正确的结构将得到与实验不相符的光谱。

VCD光谱总是与振动未极化吸收光谱(“红外(IR)光谱”)同时进行测量，这两个振动光谱一起可以提供比单独的VCD光谱更多的信息。此外，同时对振动未极化吸收光谱与VCD光谱进行自动化预测。

对于上述测定，VCD和未极化IR光谱采用高斯98软件包计算。

在本发明的一个实施方案中，提供了相当于式(I)’化合物的立体化学异构体的式(IA)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其在1和6位的立体中心处具有如下图所示的构型：

在本发明上下文中，预期式(IA)的立体化学异构体在1和6位立体中心富含一种构型。在一个实施方案中，该异构体等于至少90％e.e(对映体过量)。在另一个实施方案中，所述异构体等于至少95％e.e。在另一个实施方案中，所述异构体等于至少99％e.e。

从现在起本文中任何部分，括号中的后缀“A”用于表示在1和6位的立体中心处具有如上式(IA)化合物中所示的构型的本发明化合物的立体化学异构体。

在本发明的另一实施方案中，提供了相当于式(I)’化合物的立体化学异构体的式(IB)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其在1和6位的立体中心处具有如下图所示的构型：

在本发明上下文中，预期式(IB)的立体化学异构体在1和6位中心富含一种构型。在一个实施方案中，该异构体等于至少90％e.e(对映体过量)。在另一个实施方案中，所述异构体等于至少95％e.e。在另一个实施方案中，所述异构体等于至少99％e.e。

从现在起本文中任何部分，括号中的后缀“B”用于表示在1和6位的立体中心处具有如上式(IB)化合物中所示的构型的本发明化合物的立体化学异构体。

术语“C_1-4烷基”是指具有1-4个碳原子的烷基的所有异构形式，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

本文所用的术语‘C₃-C₆环烷基’是指3-6个碳原子的非芳香单环烃环，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基；而不饱和的环烷基包括环戊烯基和环己烯基等。

本文所用的术语‘C₃-₆环烷基C_1-3烷基’是指含有1-3个碳原子的烷基，其中一个氢原子被如上定义的C₃-C₆环烷基代替，例如甲基环丙基。

术语“C_1-4烷氧基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基(或“烷基氧基”)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。

本文所用的术语‘C_1-4烷酰基’可以为直链或支链的烷酰基，例如乙酰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基或叔丁基羰基等。

本文所用的术语‘卤代C_1-4烷基’是指具有一个或多个碳原子的烷基，且其中至少一个氢原子被卤素(优选氟)取代，例如三氟甲基等。

本文所用的术语‘卤代C_1-4烷氧基’可以为被至少一个卤素取代的上述定义的C_1-4烷氧基，如OCH₂CF₃、OCHF₂或OCF₃。

本文所用的术语‘卤代C_1-2烷基’可以为被至少一个卤素(优选氟)取代的上述定义的C_1-2烷基，如-CH₂CF₃、-CHF₂或-CF₃。

术语“SF₅”是指五氟硫烷基。

术语“卤素”及其缩写“卤”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。当术语″卤″被用在另一基团之前使用时，表示该基团被一个或更多个卤素原子所取代。

本文所用的术语‘5，6-元单环杂芳基’是指5或6元且具有至少一个杂原子(选自氮、氧和硫)且含有至少1个碳原子的芳香单环杂环。

示例性的5，6-元单环杂芳基包括(但不限于)：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基和四唑基。

本文所用的术语‘8至11-元双环杂芳基’是指8-11元且具有至少一个杂原子(选自氮、氧和硫)和含有至少1个碳原子的芳香双环杂环。

示例性的8至11元双环杂芳基包括(但不限于)：苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基和酞嗪基。

术语5-6元杂环是指含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，且其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，且氮杂原子可任选地被季铵化的，饱和的、不饱和的或芳香的5-6元单环杂环。杂环包括如上所定义的杂芳基。该杂环可通过任何的杂原子或碳原子相连。因此，该术语包括(但不限于)吗啉基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、三唑基、咪唑基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯烷基、哌啶基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。

这些基团中任一个可以在任何合适的位置上与分子的其余部分相连。

在一个实施方案中，R₁为氢或C_1-4烷基(例如甲基)。在另一个实施方案中，R₁为氢。

在一个实施方案中，R₂为基团A或K。在另一个实施方案中，R₂为基团A。在另一个实施方案中，R₂为基团K。

在一个实施方案中，基团K为β萘基。

在一个实施方案中，R₃为氢或基团X。在另一个实施方案中，R₃为氢。在另一个实施方案中，R₃为基团X。

在一个实施方案中，R₄为氢。

在一个实施方案中，R₅为氢。

在一个实施方案中，R₆为氢。

在一个实施方案中，R₇为氢或基团X、X₁或X₂。在另一个实施方案中，R₇为氢。在另一个实施方案中，R₇为基团X、X₁或X₂。

在一个实施方案中，R₇为基团X。

在一个实施方案中，R₇为基团X₁。

在一个实施方案中，R₇为基团X₂。

在一个实施方案中，n为1或2。在另一个实施方案中，n为1。

在一个实施方案中，R₁₆为氢、C_1-4烷基、C₃-₆环烷基或C₃-₆环烷基C_1-3烷基。在另一个实施方案中，R₁₆为氢或C_1-4烷基。在另一个实施方案中，R₁₆为氢。在另一个实施方案中，R₁₆为C_1-4烷基(例如甲基或乙基)。

在一个实施方案中，R₁₇为氢或C_1-4烷基。在另一个实施方案中，R₁₇为氢。在另一个实施方案中，R₁₇为C_1-4烷基(例如甲基)。

在一个实施方案中，R₁₈为卤素。在另一个实施方案中，R₁₈为氯。

在一个实施方案中，R₁₀为氢。

在一个实施方案中，R₁₄为氢。

在一个实施方案中，R₁₀为氢。

在一个实施方案中，R₁₁为氢、卤素、卤代C_1-4烷基、卤代C_1-4烷氧基。在另一个实施方案中，R₁₁为氢、卤素(例如氯)或卤代C_1-4烷基(例如三氟甲基)。在另一个实施方案中，R₁₁为卤素(例如氯)或卤代C_1-4烷基(例如三氟甲基)。在另一个实施方案中，R₁₁为氯。

在一个实施方案中，R₁₂为卤素、卤代C_1-4烷基、卤代C_1-4烷氧基。在另一个实施方案中，R₁₂为卤素(例如氯或氟)、卤代C_1-4烷基(例如三氟甲基)或卤代C_1-4烷氧基(例如三氟甲氧基)。在另一个实施方案中，R₁₂为氯。

在一个实施方案中，R₁₃为氢、卤素、卤代C_1-4烷基、卤代C_1-4烷氧基。在另一个实施方案中，R₁₃为氢。

在一个实施方案中，提供了式(IC)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R₁、R₂、R₇和R₁₇如式(I)化合物中所定义。

在式(IC)中，在一个实施方案中，R₁为氢或C_1-4烷基(例如甲基)，R₂为基团A或K，R₇为氢或基团X、X₁或X₂以及R₁₇为氢或C_1-4烷基。

在式(IC)中，在另一个实施方案中，R₁为氢，R₂为基团A或K，R₇为氢或基团X、X₁或X₂以及R₁₇为氢。

在一个实施方案中，提供了式(ID)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R₇为基团X以及R₂、R₁₆和n如式(I)化合物中所定义：

在式(ID)中，在一个实施方案中，R₂为基团A。

在式(ID)中，在另一个实施方案中，R₂为基团A，R₁₆为氢、C_1-4烷基、C₃-₆环烷基或C₃-₆环烷基C_1-3烷基，R₁₀为氢，R₁₄为氢，R₁₁为氢、卤素、卤代C_1-4烷基或卤代C_1-4烷氧基，R₁₂为卤素、卤代C_1-4烷基或卤代C_1-4烷氧基，R₁₃为氢、卤素、卤代C_1-4烷基或卤代C_1-4烷氧基和n为1。

在式(ID)中，在一个实施方案中，R₂为基团K。

在式(ID)中，在另一个实施方案中，R₂为基团K，其为未被取代的β-萘环，R₁₆为氢、C_1-4烷基、C₃-₆环烷基或C₃-₆环烷基C_1-3烷基以及n为1。

在一个实施方案中，提供了式(IE)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R₁、R₂、R₃和R₁₇如式(I)化合物中所定义：

在式(IE)中，在一个实施方案中，R₁为氢，R₂为基团A或K，R₃为基团X或X₁以及R₁₇为氢或C_1-4烷基。

在式(IE)中，在另一个实施方案中，R₁为氢，R₂为基团A，R₃为基团X，R₁₇为氢，R₁₆为氢、C_1-4烷基、C₃-₆环烷基或C₃-₆环烷基C_1-3烷基，R₁₀为氢，R₁₄为氢，R₁₁为氢、卤素、卤代C_1-4烷基或卤代C_1-4烷氧基，R₁₂为卤素、卤代C_1-4烷基或卤代C_1-4烷氧基，R₁₃为氢、卤素、卤代C_1-4烷基或卤代C_1-4烷氧基和n为1。

在一个实施方案中，提供了如上所定义的式(IC)、(ID)和(IE)化合物，其在1和6位的立体中心处具有单一但未知的构型。那些化合物称为(IC)”、(ID)”和(IE)”。

在另一个实施方案中，提供了如上所定义的式(IC)、(ID)和(IE)化合物，其在1和6位的立体中心处具有如上式(IA)化合物所示的构型。那些化合物称为(ICA)、(IDA)和(IEA)。

在另一个实施方案中，提供了如上所定义的式(IC)、(ID)和(IE)化合物，其在1和6位的立体中心处具有如上式(IB)化合物所示的构型。那些化合物称为(ICB)、(IDB)和(IEB)。

在本发明的上下文中，用于描述式(I)化合物的所有方面和实施方案也都应用于式(A)化合物。

例如，对于包括在本发明中的式(A)化合物、其可药用盐、溶剂化物和前药还提供了那些用于描述式(I)化合物的相应的实施方案[即式(A)’、(A)”、(AA)、(AB)、(AC)、(AD)、(AE)化合物等]。

本发明中包括的一些基团/取代基可以以异构体存在。本发明包括在其范围内的所有这样的异构体，包括外消旋体、对映异构体、互变异构体及其混合物。

用于制备它们的式(I)化合物或中间体中的某些基团可存在一种或多种互变异构形式。本发明在其范围内包括所有这些互变异构形式，包括混合物。

本文所用的术语“盐”是指由无机或有机酸或碱制备的本发明化合物的任何盐、季铵盐和内部形成的盐，并还包括可药用盐。可药用盐尤其适合药物使用，因为它们与母体化合物相比具有更好的水溶性。这些盐必须明确地具有生理学可接受的阴离子或阳离子。

式(I)化合物的盐可通过常规方法制备，并包括在本发明的范围内。

本发明的一些化合物可以与一或多当量的酸或碱形成酸或碱加成盐。本发明包括在其范围内的所有可能的化学计量和非化学计量形式。

可药用盐也可以使用常规方法由式(I)化合物的其它盐，包括其它式(I)化合物的可药用盐制备。

本发明化合物的适合的可药用盐包括与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；和与有机酸形成的盐，所述有机酸如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、萘甲酸、甲酸、丙酸、羟乙酸、葡萄糖酸、马来酸、琥珀酸、樟脑磺酸(camphor sulfuric acid)、2-羟乙磺酸(isothionic acid)、粘酸、龙胆酸、异烟酸、葡糖二酸(saccharic acid)、葡糖醛酸、糠酸(furoic acid)、谷氨酸、抗坏血酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、亚磺酸(sulfinilic acid)、海藻酸、半乳糖醛酸和芳基磺酸，例如苯磺酸和对甲苯磺酸；与碱金属和碱土金属和有机碱形成的碱加成盐，所述有机碱如N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡胺(meglumaine)(N-甲基葡萄糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因；和内部形成的盐。具有非可药用的阴离子或阳离子的盐在本发明的范围内，其作为制备可药用盐的有用的中间体，和/或在非治疗中使用，例如，体外环境。

有机化学领域的技术人员将理解许多有机化合物可以与溶剂形成络合物，其中它们发生反应或它们从其中沉淀或结晶出来。这些络合物称作“溶剂化物”。例如，与水形成的络合物称作“水合物”。本发明化合物的溶剂化物在本发明的范围中。式(I)化合物可以通过结晶或蒸发适合的溶剂以与溶剂分子结合的方式易于分离出来得到相应的溶剂化物。

而且，前药也在本发明的范围中。本文所用的术语“前药”是指在体内转化的化合物，例如通过在血中水解，该化合物被转化为其具有药物作用的活性形式。可药用的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，A.C.S.Symposium Series的Prodrugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987，和D.Fleisher，S.Ramon和H.Barbra“Improved oraldrug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，AdvancedDrug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130。

前药通常通过按照一定的方式对功能基团进行修饰而制备，这种方式使得经过常规处理或者体内代谢，上述修饰被裂解，从而得到母体化合物。前药包括例如其中羟基、胺或巯基与任意基团相结合的本发明化合物，当施用至患者后，它们裂解形成羟基、胺或巯基。因此，示例性的前药的实例包括(但不限于)结构(I)化合物的醇、巯基和胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物。而且，在羧酸(-COOH)情况中，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。所述酯可以本身是有活性的和/或在人体内的体内环境中可水解。适合的可药用的体内可水解的酯基团包括在人体内迅速分解而释放母体酸或其盐的基团。

在下文中，在本发明任何方面定义的式(I)化合物和它们的可药用盐、溶剂化物和前药(除化学方法中的中间体化合物外)称作“本发明的化合物”。

而且，一些结晶形式的本发明化合物可以多晶型存在，其也包括在本发明中。

本领域技术人员将理解在本发明的化合物的制备中，可能需要和/或希望保护分子中的一个或多个敏感基团以防止不希望的副反应。对于本发明使用的适合的保护基是本领域技术人员公知的，且可以常规方式使用。参见，例如，“Protective groups in organic synthesis”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts(JohnWiley&sons 1991)或“Protecting Groups”，P.J.Kocienski(Georg Thieme Verlag1994)。适合的胺保护基的实例包括酰基类保护基(例如，甲酰基、三氟乙酰基、乙酰基)，芳香族氨基甲酸酯(urethane)类保护基(例如，苄氧基羰基(Cbz)和取代的Cbz)，脂肪族氨基甲酸酯保护基(例如，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(Boc)、异丙氧基羰基、环己氧基羰基)和烷基类的保护基(例如，苄基、三苯甲基、氯代三苯甲基)。适合的氧保护基的实例可以包括，例如烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；烷基醚类，如四氢吡喃基或叔丁基；或酯类，如乙酸酯。

本发明也包括同位素标记的化合物，其与式(I)中所述的和下述的化合物相同，但是其中一个或多个原子被具有原子质量或质量数与自然界通常存在的原子质量或质量数不同的原子替代。可以掺入到本发明的化合物和其可药用盐中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。

含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物和非可药用盐在本发明的范围内。本发明同位素标记的化合物(例如掺入放射性同位素如³H、¹⁴C的化合物)，可用于药物和/或底物组织分布实验。氚代即³H，和碳-14即¹⁴C同位素由于方便制备和检测是特别优选的。¹¹C和¹⁸F同位素尤其用于PET(正电子发射断层照相术)，且¹²⁵I同位素尤其用于SPECT(单光子发射计算机化断层显象)，它们都用于脑成像。而且，用较重的同位素(如氘，即²H)进行取代能够提供一定的治疗优点，因为它们有更好的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，且因此在一些环境中较重的同位素可能是优选的。本发明同位素标记的化合物和其非可药用盐通常能够通过下述方案和/或实施例中公开的方法进行制备，通过用方便可用的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。

在一个实施方案中，本发明化合物选自下列化合物：

(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基]甲醇；

(1R，6S/1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

及其可药用盐、溶剂化物或前药。

在另一实施方案中，本发明化合物选自下列化合物：

(1R，6S/1S，6R)-6-苯基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1R，6S)-6-苯基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1S，6R)-6-苯基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1R，6S/1S，6R)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1R，6S/1S，6R)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-3-(1-甲基乙基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

及其可药用盐、溶剂化物或前药。

在另一实施方案中，本发明化合物选自下列化合物：

(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

[(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基]甲醇；

[(1S，6R或1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基]甲醇；

[(1R，6S或1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基]甲醇；

(1R，6S/1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1S，4R，6R/1R，4S，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1R，6S/1S，6R)-6-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1R，6S/1S，6R)-6-(4-氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1R，6S/1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(乙氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1R，6S或1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(乙氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1S，6R或1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(乙氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1S，6R/1R，6S)-1-[(甲氧基)甲基]-6-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1S，6R/1R，6S)-6-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1R，6S/1S，6R)-1-[(甲氧基)甲基]-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1R，6S或1S，6R)-1-[(甲氧基)甲基]-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1S，6R或1R，6S)-1-[(甲氧基)甲基]-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1S，6R/1R，6S)-6-(3-氯-4-氟苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1R，6S/1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-{[(2，2，2-三氟乙基)氧基]甲基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1S，6R，7R/1R，6S，7S)-6-(3，4-二氯苯基)-7-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

及其可药用盐、溶剂化物或前药。

在另一实施方案中，本发明化合物选自下列化合物：

(1R，6S或1S，6R)-6-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1S，6R或1R，6S)-6-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1S，6R或1R，6S)-6-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1R，6S或1S，6R)-6-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

及其可药用盐、溶剂化物或前药。

在另一实施方案中，本发明化合物选自下列化合物：

及其可药用盐、溶剂化物或前药。

在另一实施方案中，本发明化合物为(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷或其可药用盐。

在另一实施方案中，本发明化合物为(1S，6R或1R，6S)-1-[(甲氧基)甲基]-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷或其可药用盐。

在另一实施方案中，本发明化合物为：

(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐；

(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(2R，3R)-2，3-二羟基丁二酸盐(L-酒石酸盐)；

(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷丁二酸盐(单琥珀酸盐)；

(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷磷酸盐；

或其溶剂化物。

本发明还提供了制备如上定义的式(I)化合物或其盐的方法。

本发明化合物可按照多种方法制备。在下面的反应方案和下文中，除非另外说明，R₁至R₁₉、A、K、W、G、p、X、X₁、X₂、X₃和n如式(I)化合物中所定义。

在说明书全文中，通式通过罗马数字(I)、(II)、(III)、(IV)等表示。这些通式的子式定义为(Ia)、(Ib)、(Ic)等....(IVa)、(IVb)、(IVc)等。

本发明化合物可根据下面的合成方案制备。

合成方案

式(Ib)化合物，即其中R₁＝C_1-4烷基、R₇＝基团X(其中n＝1和R₁₆＝C_1-4烷基或C_1-3烷基C_3-6环烷基)的式(I)化合物可根据方案1，按照标准的烷基化方法获得：由其中R₁＝H和R₁₆＝C_1-4烷基或C_1-3烷基C_3-6环烷基的式(Ia)化合物开始，例如使用RY烷基化试剂(R＝C_1-4烷基、Y＝卤素)，如CH₃I，三烷基胺如TEA，在DCM中，在0℃和室温之间的温度下进行。

或者，式(Ib)化合物可使用合适的醛RCHO(R＝C_1-3烷基)、还原剂如NaCNBH₃，在非质子或质子溶剂(如甲苯、THF或MeOH)中，在80℃至室温之间的温度下，通过还原胺化获得。

方案1

式(Ia)化合物，即其中R₇＝基团X(其中n＝1)的式(I)化合物可根据方案 2，由其中Pg为合适的N-保护基，典型地为Boc或苄基的式(II)化合物开始，通过N-Pg基团的脱保护基获得。

例如，对于Boc去除，可使用TFA的DCM溶液，在0℃和室温之间的温度下进行。

例如，对于N-苄基去除，可使用H₂和Pd/C或氯代甲酸α-氯乙基酯，在回流下，在DCE中，并然后在MeOH中。

方案2

式(IIb)化合物，即其中R₁₆＝C_1-4烷基或C_1-3烷基C₃-₆环烷基以及其中Pg为合适的N-保护基，典型地为Boc或苄基的式(II)化合物可根据方案3，按照标准的烷基化方法获得：由其中R₁₆＝H的式(IIa)化合物开始，例如使用R₁₆Y烷基化试剂(R₁₆＝C_1-4烷基或C_1-3烷基C_3-6环烷基、Y＝卤素)，如CH₃I，在强碱如NaH存在下，在非质子溶剂如DMF中，在0℃和室温之间的温度下进行。

方案3

式(IIa₁)化合物即其中R₃＝R₄＝H的式(IIa)化合物可由其中Pg为合适的N-保护基，典型地为Boc或苄基的式(III)化合物开始，根据方案4，通过标准的Simmons-Smith环丙烷化方法(使用ZnEt₂，CH₂I₂的DCM溶液)获得。

方案4

式(Ic)化合物即其中R₁＝R₃＝R₄＝R₁₆＝H的式(I)化合物可由其中Pg为合适的N-保护基，典型地为Boc的式(III)化合物开始，根据方案5，通过Simmons-Smith环丙烷化方法(使用ZnEt₂，CH₂I₂的DCM溶液)获得，该方法通过加入胺如2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基吡啶进行改进。

方案5

式(IIa₁)化合物即其中R₃＝R₄＝H和其中Pg为合适的N-保护基，典型地为Boc的式(IIa)化合物可由式(Ic)化合物开始，根据方案6，按照标准的方法，例如使用Boc酸酐和TEA在DCM中，在0℃至室温之间的温度下获得。

方案6

式(IIa₂)化合物，即其中R₃＝R₄＝F的式(IIa)化合物可由式(III)化合物开始，根据方案7，使用二溴二氟甲烷，按照Journal of Fluorine Chemistry(2003)，119(1)，75-80中所述的方法获得。

方案7

式(IIa₃)化合物，即其中R₃＝R₄＝CH₃的式(IIa)化合物可由式(III)化合物开始，根据方案8，按照类似于Synlett(2002)，(1)，176-178中所述的方法，即使用2，2-二碘丙烷的改进的Simmons-Smith环丙烷化方法获得。

方案8

式(III)化合物可由其中Pg为合适的N-保护基，典型地为Boc的式(IV)化合物开始，根据方案9，使用合适的还原剂，例如LiAlH₄，在非质子溶剂如乙醚或THF中，在-40至-10℃的温度范围内获得。

方案9

式(IV)化合物可由式(V)化合物开始，根据方案10，按照标准的Suzuky偶联方法，使用合适的芳基硼酸或硼酸酯、Pd(PPh₃)₄和碱如Na₂CO₃，在溶剂如甲苯、乙醇和水的混合物中，在80℃下获得。

方案10

其中-OTf代表三氟甲磺酸基的式(V)化合物可由其中Pg为合适的N-保护基，典型地为Boc的式(VI)化合物开始，根据方案11，通过与碱(例如氢化钠)反应，并然后与三氟甲磺酸化试剂(triflating agent)例如N-苯基三氟甲磺酰胺，在非质子溶剂(如DMF)中，在0℃至室温之间的温度下进行反应而获得。

方案11

其中R₅＝R₆＝H以及Pg为合适的保护基如Boc的式(VIa)化合物可根据方案12，通过市售可得的其中R₅＝R₆＝H的式(VII)化合物与Boc酸酐和TEA，在DCM中，在0℃至室温之间的温度下进行反应而获得。

方案12

其中R₅＝R₆＝CH₃以及Pg为合适的保护基的式(VIb)化合物可根据方案 13，通过按照类似于J.Org.Chem.，1995.60，5825中所述的方法酰化其中R₅＝R₆＝CH₃以及Pg为合适的保护基的化合物(VIII)而获得。

方案13

其中R₆＝R₅＝CH₃以及Pg为合适的保护基如Boc的式(VIII)化合物可由其中R₆＝R₅＝CH₃的化合物(IX)开始，根据方案14，按照WO2002085886中所述的方法制备。

方案14

式(Id)化合物，即其中R₁＝C_1-4烷基的式(I)化合物可由式(Ie)化合物开始，根据方案15，使用类似于上述方案1中所述的方法获得。

方案15

式(Ie₁)化合物，即其中R₆＝R₅＝H或CH₃以及R₃＝R₄＝CH₃的式(I)化合物可根据方案16，由式(X)化合物开始，按照类似于Synlett(2002)，(1)，176-178中所述的方法，即使用2，2-二碘丙烷的改进的Simmons-Smith环丙烷化方法，随后进行常规的N-Pg脱保护基而获得。

方案16

其中R₆＝R₅＝H或-CH₃以及R₃＝R₄＝F的式(Ie₂)化合物可由式(X)化合物开始，根据方案17，使用二溴二氟甲烷，按照Journal of Fluorine Chemistry(2003)，119(1)，75-80中所述的方法，随后进行常规的N-Boc脱保护基而获得。

方案17

式(Ie₃)化合物，即其中R₆＝R₅＝H或-CH₃以及R₃＝R₄＝H的式(I)化合物可由式(X)化合物开始，根据方案18，通过标准的Simmons-Smith环丙烷化方法，随后进行常规的N-Pg脱保护基而获得。

方案18

式(Ie₄)化合物，即其中R₆＝R₅＝H或-CH₃以及R₁₆＝H、C_1-4烷基或C_1-3烷基C₃-₆环烷基的式(I)化合物可由其中R₆＝R₅＝H或-CH₃以及R₁₆＝H、C_1-4烷基或C_1-3烷基C₃-₆环烷基以及Pg为合适的保护基的式(XI)化合物开始，根据方案19，随后进行常规的N-Pg脱保护基而获得。

方案19

式(XIa)化合物，即其中R₁₆＝C_1-4烷基或C_1-3烷基C₃-₆环烷基的式(XI)化合物可由如下所定义的式(XIb)化合物开始，根据方案20，通过标准的烷基化方法，例如使用R₁₆Y烷基化试剂(R₁₆＝C_1-4烷基、Y＝卤素)，如CH₃I，在强碱如NaH存在下，在非质子溶剂如DMF中，在0℃至室温之间的温度下进行反应而获得。

方案20

式(XIb)化合物，即其中R₁₆＝H的式(XI)化合物可根据方案21，按照类似于Synlett(2002)，(1)，176-178中所述的方法获得：由其中R₆＝R₅＝H或CH₃以及Pg为合适的保护基的式(XII)化合物开始，，使用重氮乙酸乙酯和醋酸铑，在非质子溶剂(如DCE、DCM或MeCN)中，在室温至80℃之间的温度下反应，随后使用合适的还原剂如LiAlH₄或BH₃THF，在-20℃至70℃之间的温度下进行酯还原。

方案21

其中R₆＝R₅＝H或CH₃以及Pg为合适的保护基的式(XII)化合物可由式(XIII)化合物开始，根据方案22，按照上述Suzuky偶联方法，使用合适的芳基硼酸或酯获得。

方案22

其中R₆＝R₅＝H或CH₃，-OTf代表三氟甲磺酸基(triflate)以及Pg为合适的保护基的式(XIII)化合物可由其中R₆＝R₅＝H或CH₃以及Pg为合适的保护基的式(VIII)化合物开始，根据方案23，通过与碱(如氢化钠)反应，然后与三氟甲磺酸化试剂如N-苯基三氟甲磺酰胺，在非质子溶剂(如DMF)中，在0℃至室温之间的温度下反应而获得。

方案23

式(If)化合物，即其中R₁＝C_1-4烷基或C_1-3烷基C₃-₆环烷基，R₅＝H，R₆＝基团X(其中n＝1，R₁₆＝C_1-4烷基)以及R₇＝H的式(I)化合物可由式(Ig)化合物，即其中R₁＝H，R₅＝H，R₆＝基团X(其中n＝1，R₁₆＝C_1-4烷基或C_1-3烷基C₃-₆环烷基)以及R₇＝H的式(I)化合物开始，根据方案24，通过标准的烷基化方法，例如使用R₁Y烷基化试剂(R₁＝C_1-4烷基，Y＝卤素)，如CH₃I，三烷基胺如TEA，在DCM中，在0℃至室温之间的温度下反应而获得。

或者，式(If)化合物可使用合适的醛RCHO(R＝C_1-3烷基)，还原剂如NaCNBH₃，在非质子或质子溶剂如甲苯、THF或MeOH中，在80℃至室温之间的温度下还原胺化而获得。

方案24

其中R₁₆＝C_1-4烷基或C_1-3烷基C_3-6环烷基的式(Ig)化合物可由式(XV)化合物开始，根据方案25，通过常规的N-Pg脱保护基方法获得。

方案25

其中R₃＝R₄＝H、F或-CH₃，R₁₆＝C_1-4烷基或C_1-3烷基C₃-₆环烷基的式(XV)化合物可根据方案26，由其中R₁₆＝C_1-4烷基或C_1-3烷基C₃-₆环烷基的式(XVI)化合物开始，分别通过方案5、6和7中所述的方法而获得。

方案26

其中R₁₆＝C_1-4烷基或C_1-3烷基C₃-₆环烷基的式(XVI)化合物可根据方案 27，由式(XVII)化合物开始，通过使用合适的烷基化试剂(如MeI)，在强碱(如NaH)存在下，在非质子溶剂如THF或DMF中，在0℃至室温之间的温度下进行烷基化方法而获得。

方案27

其中Pg为合适的保护基如-CH₂-Ph的式(XVII)化合物可通过European J.of Org.Chemistry，(15)，3336，2004中所述的Prins反应获得。

式(Ih)化合物，即其中R₆＝R₆＝R₅＝R₄＝R₃＝R₁＝H的式(I)化合物可按照方案28所示，通过由式(XVIII)的相应的区域异构体色谱法分离得到。

方案28

式(Ih)化合物，即其中R₆＝R₅＝R₄＝R₃＝R₁＝H的式(I)化合物和式(XVIII)化合物可根据方案29，通过在THF中在回流温度下分别使前体即式(XIX)和(XXX)化合物与例如硼烷进行还原而获得。

方案29

式(XIX)和(XXX)化合物可由式(XXXI)化合物开始，根据方案30，通过Beckmann重排，例如使用甲苯磺酰氯，在丙酮中，由室温至回流的温度下反应而获得。

方案30

式(XXXI)化合物可由式(XXXII)化合物开始，根据方案31，例如使用羟基胺一水合物，在乙醇中在室温下反应而获得。

方案31

式(XXXII)化合物可由式(XXXIII)化合物开始，根据方案32，按照J.Am.Chem.Soc.2004，126，8654中所述，通过与其中M可为SiMe₂Cl或MgBr的烯丙基衍生物(XXXIV)反应后，使合适的炔丙醛重排而获得。

方案32

式(XXXIII)化合物可根据方案33，由合适的醇(XXXV)通过例如使用Dess-Martin氧化剂(Dess-Martin periodinane)在DCM中在室温下氧化制备。

方案33

式(XXXV)化合物可按照类似于JOC，2005，70，4043中所述的方法并根据方案34由炔丙醇和合适的碘代芳烃(XXXVI)制备。

方案34

式(IIa₁)化合物，即其中R₃＝R₄＝H，Pg为合适的N-保护基(典型地为Boc)的式(IIa)化合物可根据方案35，由如下定义的式(XXXVII)化合物开始，通过在THF中在回流温度下使用硼烷还原而获得。

方案35

其中R₃＝R₄＝R₅＝R₆＝H的式(XXXVII)化合物可根据方案36，由其中R₃＝R₄＝R₅＝R₆＝H的化合物(XXXVIII)开始，通过在DMF中，在0℃至室温的温度范围内，使用氢化钠还原1-3小时而获得。

方案36

其中R₃＝R₄＝R₅＝R₆＝H的式(XXXVIII)化合物可由其中R₂为芳基或杂芳基，R₃＝R₄＝R₅＝R₆＝H的化合物(XXXIX)开始，根据方案37，通过在DCM中，在0℃至室温之间的温度下与甲磺酰氯和TEA反应而获得。

方案37

其中R₃＝R₄＝R₅＝R₆＝H的式(XXXIX)化合物可由其中R₃＝R₄＝R₅＝R₆＝H以及Pg为甲硅烷基保护基(如：1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷)的化合物(XL)开始，根据方案38，例如通过使用TBAF在THF中进行标准的Pg去除反应，随后在溶剂如THF和甲醇的混合物中，在室温下与氢氧化铵反应几小时而获得。

方案38

其中R₃＝R₄＝R₅＝R₆＝H以及Pg为甲硅烷基保护基(如：1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷)的式(XL)化合物可根据方案39，通过使化合物(XLI)与重氮丙二酸酯(diazomalonate)(按照Synthetic Comunication，1987，17，1709-1716中所述的方法制备)和乙酸铑(II)，在100℃下，按照类似于WO/2005/058884中所述的方法进行反应而获得。

方案39

其中Pg为甲硅烷基保护基(如：1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷)的式(XLI)化合物可由其中Pg如上所定义的化合物(XLII)开始，根据方案40，通过使用合适的芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯、Pd(PPh₃)₄和碱(如Na₂CO₃)，在溶剂(如甲苯、乙醇和水)的混合物中，在80℃下进行Suzuky偶联方法而获得。

方案40

当Pg相应于上述方案39和40中所定义的含义时，式(XLII)的相应的化合物[(3-溴-3-丁烯-1-基)氧基](1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷可根据方案41，通过使式(XLIII)的相应的化合物3-溴-3-丁烯-1-醇与氯代(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷和咪唑，在DCM中，在室温下反应制备。

方案41

或者，式(Im)化合物，即其中R₁、R₃、R₄、R₅、R₆为氢以及R₇为基团X(其中n＝1)的如上所定义的式(I)化合物可根据方案42，由其中Pg为N-保护基，典型地为Boc的式(XLIV)化合物，通过N-Pg基团脱保护基而获得。例如，当Pg为Boc时，使用TFA的DCM溶液，在0℃至室温的温度范围内进行。

方案42

如上所定义的式(XLIV)化合物可根据方案43，由其中R₁₆＝H的式(XLV)化合物开始，按照标准的烷基化方法，例如使用R₁₆Y烷基化试剂如MeI，在强碱如NaH存在下，在非质子溶剂如DMF或THF中，在0℃至室温的温度范围内反应而获得。

方案43

如上所定义的式(XLV)化合物可由其中R_j为烷基的式(XLVI)化合物，根据方案44，通过在非质子溶剂主要是THF中，在回流下使用BH₃或LiAlH₄同时还原酰胺和酯基团，并随后使用Pg基团典型地为Boc，例如在碱性条件下在室温下通过使用Boc酸酐进行“原位”氮保护而获得。

方案44

式(XLVI)化合物可根据方案45，由其中R_j如上所定义以及L为合适的离去基团的式(XLVII)化合物，通过使用NH₃的MeOH溶液，在加压下，在氢化装置(例如Parr)中对离去基团(L)例如甲磺酸基进行亲核置换，随后在相同的条件下，通过将中间体胺分子内环化为酰胺而获得。

方案45

如上所定义的式(XLVII)化合物可根据方案46，由其中L如上所定义的式(XLVIII)化合物，通过使用重氮基丙二酸二甲酯和铑催化剂，例如Rh₂(OAc)₂，在氯化溶剂如氯代苯或DCE中，在40℃至80℃之间的温度范围内进行卡宾催化(mediated)的环丙烷化而获得。如果使用不对称的铑催化剂，该反应可为立体特异性反应。

方案46

如上所定义的式(XLVIII)化合物可根据方案47，由式(XLIX)化合物，通过合适的氧官能化以得到离去基团如甲磺酸基或甲苯磺酸基，例如使用甲磺酰氯或甲苯磺酰氯，在DCM中，在碱性条件下，在0℃或室温下反应而获得。

方案47

式(XLIX)化合物可根据方案48，由式(L)化合物，按照标准的Suzuky偶联方法，使用合适的硼酸、Pd(PPh₃)₄和碱如Na₂CO₃，在溶剂如甲苯、乙醇和水的混合物中，在80℃下反应而获得。

方案48

或者，式(Im)化合物，即其中R₁、R₃、R₄、R₅、R₆为氢以及R₇为基团X(其中n＝1)的如上所定义的式(I)化合物可根据方案49，由其中基团R₂和R₁₆如式(I)中所定义的式(LXIV)化合物，通过叔丁氧基羰基保护基的脱保护，并同时进行双键还原而获得。例如，反应条件可包括在甲苯中在室温下使用三氟乙酸和三乙基甲硅烷处理。可使用其它还原剂，例如三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠。还可使用其他的溶剂，例如二氯甲烷、三氟甲苯或氯代苯。

方案49

如上所定义的式(LXIV)化合物可由其中基团R₂如式(I)中所定义的式(LI)化合物，根据方案50，通过使用烷基化试剂R₁₆Y[其中Y为离去基团、卤素或基团-OSO₂R(R＝芳基或烷基)]使羟基烷基化而获得。例如，反应条件可包括使用氢氧化钾在DMSO中在室温下处理式(LI)化合物，并随后加成R₁₆Y。可使用其它碱，例如氢氧化钠、叔丁醇钾、氢氧化铯或氢氧化锂。还可使用其他的溶剂，例如二氯甲烷或四氢呋喃。

方案50

如上所定义的式(LI)化合物可由其中基团R₂和X₂如式(I)中所定义的式(LII)化合物，根据方案51，通过基团X₂中的酯部分的还原而获得。例如，反应条件可包括在THF中，在室温下使用硼氢化锂和EtOH处理。可使用其他还原剂，例如氢化锂铝、硼氢化钠或二异丁基氢化铝。

方案51

如上所定义的式(LII)化合物可由其中基团R₂和X₂如式(I)中所定义的式(LIII)化合物，根据方案52，通过在合适的烷基化试剂存在下与合适的碱反应而获得。例如，反应条件可包括在N-甲基吡咯烷酮中，在低温(例如-20至+10℃)下，使用叔丁醇锂和CH₂ICl处理。可使用其它烷基化试剂，例如CH₂I₂。可使用其它溶剂，例如DMF或THF。可使用其它碱，例如LDA或NaH。

方案52

如上所定义的式(LIII)化合物可由其中基团X₂如式(I)中所定义的式(LIV)化合物，根据方案53，通过与其中R₂如式(I)化合物中所定义的合适的硼酸R₂B(OH)₂进行偶联反应而获得。例如，反应条件可包括在Pd(OAc)₂、PPh₃和二异丙基乙基胺甲苯和水存在下，在室温至80℃的温度范围内使用如上所定义的R₂B(OH)₂进行处理。可使用其它催化剂，例如Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(dppf)。

方案53

如上所定义的式(LIV)化合物可由其中基团X₂如式(I)中所定义的式(LV)化合物，根据方案54通过形成三氟甲磺酸衍生物获得。例如，反应条件可包括在二异丙基乙基胺存在下，并在甲苯中，在0℃至室温的温度范围内使用三氟甲磺酸酐处理。

方案54

式(In)化合物，即其中R₁、R₅、R₆、R₃、R₄为氢以及R₇为基团X，其中n为1的式(I)化合物可根据方案55，通过下述方法，由式(LXII)化合物开始制备。

方案55

反应条件的实例：a＝EtOH，8小时，室温；b＝BOC₂O；K₂CO₃，由0℃至室温持续48小时；c＝EtONa，甲苯，由0℃至室温，过夜；d＝1)NaH和1，1，1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺，DMF，1小时；2)甲苯/EtOH；R₂B(OH)₂，K₂CO₃，Pd(Ph₃P)₄，80℃，1小时；e＝LiAlH₄，THF由-20℃至室温，2小时；f＝Et₂Zn，CH₂I₂DCM，室温，过夜；g＝NaH，R₁₆I，DMF，由0℃至室温。

式(Io)化合物，即其中R₁、R₅、R₆、R₃、R₄为氢以及R₁为烷基的式(I)化合物可根据方案56，由式(XXX)化合物开始，通过下述方法制备。

方案56

反应条件的实例：a＝R₁Y，NaH，DMF；b＝R₁₇MgBr，THF，NaCNBH₃。

当需要式(I)’化合物或其盐的特定对映异构体或非对映异构体时，其可以例如通过使用常规方法拆分相应的对映异构体或非对映异构体的混合物而得到。

因此，例如，该化合物的特定的对映异构体或非对映异构体可由相应的对映异构体或非对映异构体的混合物，使用手性色谱法例如手性HPLC获得(对于参考的方法参见例如E2a和E3a的分离，E5a和E6a的分离，E9a和E10a的分离，E19a和E20a的分离，E26a和E27a的分离)。

或者，该化合物的特定的对映异构体或非对映异构体可由相应的对映异构体或非对映异构体的混合物，使用手性结晶方法如使用手性酸沉淀法获得(对于参考的方法参见例如E34和E35的分离)。

此外，本发明化合物的特定的对映异构体或非对映异构体可由合适的旋光的中间体，使用本文中所述的任何一般方法合成。

或者，本发明化合物的特定的对映异构体或非对映异构体可由合适的立体化学富含的中间体，使用本文中所述的任何一般方法与通过所述方法和任何上述常规的拆分方法相结合而合成得到。

旋光的中间体或立体化学富含的中间体可通过下面方法获得：将相应的对映异构体或非对映异构体的混合物使用常规的方法拆分(对于参考的方法参见例如P60)或通过进行立体选择性反应(对于参考的方法参见例如P67)或通过将不同的拆分方法相结合。

而且，该化合物的特定的对映异构体或非对映异构体可通过将上述的常规方法相结合而获得。

本发明化合物可用于治疗对化合物的单胺神经递质重摄取抑制活性反应的病症或疾病。本发明化合物的该活性可使它们用于治疗帕金森(氏)综合征、抑郁症、进食障碍、睡眠障碍、物质有关的障碍、注意力缺陷多动障碍、焦虑症、认知缺损、性功能障碍、强迫性神经(OC)谱系障碍(obsessivecompulsive spectrum disorders)、吉勒德拉图雷综合征和老年性痴呆，以及其它对化合物的单胺神经递质重摄取-抑制活性敏感的病症。

在本发明上下文中，用于描述本文所述适应症的术语按照Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第四版，由American PsychiatricAssociation出版(DSM-IV)和/或International Classification of Diseases，第十版(ICD-10)进行分类。本文中所提到的各种疾病亚型可解释为本发明的一部分。下面所列举疾病后面括号中的数字是指在DSM-IV中的分类编码。

术语“抑郁症”包括：

抑郁症和心境障碍包括严重抑郁发作、躁狂性发作、混合型发作(MixedEpisode)和轻躁狂发作；抑郁性障碍包括严重的抑郁性障碍、心境恶劣障碍(300.4)、未有特殊说明的抑郁性障碍(311)；其它心境障碍包括由于一般医学状况导致的心境障碍(293.83)，其包括具有抑郁特征、具有主要抑郁样发作(Major Depressive-like Episode)、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)，物质引起的心境障碍(包括具有抑郁特征、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)和未有特殊说明的心境障碍(296.90)；

双相性精神障碍包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(伴有轻躁狂发作的再发的严重抑郁发作)(296.89)、循环情感性(精神)障碍(301.13)和未有特殊说明的双相性精神障碍(296.80)；

术语“焦虑症”包括：

焦虑症包括惊恐发作；惊恐性障碍，包括不具有广场恐怖症的惊恐性障碍(300.01)和具有广场恐怖症的惊恐性障碍(300.21)；广场恐怖症；不具有惊恐性障碍史的广场恐怖症(300.22)，特异恐怖(300.29，以前称为单纯恐怖症)包括动物型、自然环境型、血液-注射-损伤型(Blood-Injection-Injury Type)、处境型(Situational Type)和其它类型的亚型)，社会恐怖(社交焦虑障碍，300.23)，强制性障碍(300.3)，创伤后应激障碍(309.81)，急性应激障碍(308.3)，泛化性焦虑症(300.02)，由于一般医学状况导致的焦虑症(293.84)，物质引起的焦虑性障碍，离别焦虑障碍(309.21)，具有焦虑症的适应性障碍(309.24)和未有特殊说明的焦虑性障碍(300.00)；

术语“物质有关的障碍”包括：

物质有关的障碍(Substance-related disorders)包括应用精神作用物质所致精神障碍(Substance Use Disorders)如物质依赖、物质瘾(Substance Craving)和物质滥用；物质引起的障碍如物质中毒、物质脱瘾(Substance Withdrawal)、物质引起的谵妄、物质引起的持久性痴呆、物质引起的持久性遗忘障碍、物质引起的精神障碍、物质引起的心境障碍、物质引起的焦虑性障碍、物质引起的性功能障碍、物质引起的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)；酒精有关的障碍如酒精依赖(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(Alcohol Withdrawal)(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精脱瘾性谵妄、酒精引起的持久性痴呆(Alcohol Induced Persisting Dementia)、酒精引起的持久性遗忘障碍、酒精所致的精神病性障碍、酒精引起的心境障碍、酒精引起的焦虑性障碍、酒精引起的性功能障碍、酒精引起的睡眠障碍及未有特殊说明的酒精有关的病症(291.9)；安非他明(或安非他明类物质)有关的障碍如安非他明(Amphetamine)依赖(304.40)、安非他明滥用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明脱瘾(292.0)、安非他明中毒性谵妄、安非他明引起的精神障碍、安非他明引起的心境障碍、安非他明引起的焦虑性障碍、安非他明引起的性功能障碍、安非他明引起的睡眠障碍及未有特殊说明的安非他明有关的障碍(292.9)；咖啡因有关的障碍如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦虑性障碍、咖啡因引起的睡眠障碍和未有特殊说明的咖啡因有关的障碍(292.9)；大麻有关的障碍如大麻类依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性谵妄、大麻引起的精神障碍、大麻引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的大麻有关的障碍(292.9)；可卡因有关的障碍如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因脱瘾(292.0)、可卡因中毒性谵妄、可卡因引起的精神障碍、可卡因引起的心境障碍、可卡因引起的焦虑性障碍、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍及未有特殊说明的可卡因有关的障碍(292.9)；致幻剂有关的障碍如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒性谵妄、致幻剂引起的精神障碍、致幻剂引起的心境障碍、致幻剂引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的致幻剂有关的障碍(292.9)；吸入剂有关的障碍如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒性谵妄、吸入剂引起的持久性痴呆、吸入剂引起的精神障碍、吸入剂引起的心境障碍、吸入剂引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的吸入剂有关的障碍(292.9)；尼古丁有关的障碍如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁戒断(Nicotine Withdrawal)(292.0)及未有特殊说明的尼古丁有关的障碍(292.9)；阿片样物质(Opioid)有关的障碍如类阿片依赖(Opioid Dependence)(304.00)、类阿片滥用(Opioid Abuse)(305.50)、阿片中毒(Opioid Intoxication)(292.89)、阿片脱瘾(Opioid Withdrawal)(292.0)、阿片中毒性谵妄、阿片引起的精神障碍、阿片引起的心境障碍、阿片引起的性功能障碍、阿片引起的睡眠障碍及未有特殊说明的与阿片有关的障碍(292.9)；苯环利定(或苯环利定类物质)有关的障碍如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒性谵妄、苯环利定引起的精神障碍、苯环利定引起的心境障碍、苯环利定引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的苯环利定有关的障碍(292.9)；镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-有关的障碍如镇静剂、催眠药或抗焦虑药依赖(304.10)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药滥用(305.40)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒(292.89)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药脱瘾(292.0)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒性谵妄，镇静剂、催眠药或抗焦虑药脱瘾性谵妄(Withdrawal Delirium)，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-持久性痴呆，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-持久性遗忘障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的精神障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的心境障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的焦虑性障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的性功能障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的睡眠障碍和未有特殊说明的镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-有关的障碍(292.9)；多物质有关的障碍(Polysubstance-Related Disorder)如多物质依赖(304.80)；和其它(或未知)物质有关的障碍如促蛋白合成甾类、硝酸盐吸入剂(Nitrate Inhalants)和氧化亚氮；

术语“睡眠障碍”包括：

睡眠障碍，其包括原发性睡眠障碍如睡眠失调如原发性失眠(307.42)、原发性嗜睡症(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未有特殊说明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍如异态睡眠如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未有特殊说明的深眠状态(307.47)；涉及另外的精神障碍的睡眠障碍如涉及另外的精神障碍的失眠症(307.42)和涉及另外的精神障碍的睡眠过度(307.44)；由于一般医学状况导致的睡眠障碍；和物质引起的睡眠障碍，包括失眠型、睡眠过度型、深眠状态型和混合型的亚型；

术语“进食障碍”包括：

进食障碍，如神经性厌食症(307.1)，包括下述亚型斋戒型和狂吃/催泻型；神经性贪食症(307.51)，包括下述亚型催泻型和非催泻型；肥胖症；强迫进食障碍；暴食症；和未指明的进食障碍(307.50)：

术语“注意力缺陷/多动症”包括：

注意力缺陷/多动症包括注意力缺陷/多动症结合型(HyperactivityDisorder Combined Type)(314.01)、注意力缺陷/多动症主要的不注意型(Hyperactivity Disorder Predominantly Inattentive Type)(314.00)、注意力缺陷/多动症性活动过强驱动型(Hyperactivity Disorder Hyperactive-ImpulseType)(314.01)和未有特殊说明的注意力缺陷/多动症(314.9)的亚型；运动过度性障碍(Hyperkinetic Disorder)；分裂行为障碍(Disruptive Behaviour Disorders)如行为紊乱包括儿童期发作型(321.81)、青年期发作型(312.82)和未指明发作型(312.89)，对立违抗性障碍(Oppositional Defiant Disorder)(313.81)和未有特殊说明的分裂行为障碍的亚型；以及抽动障碍如图雷特(氏)精神障碍(307.23)；

术语“认知缺损”包括：

认知缺损，包括在其它疾病如精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁症、其它精神病障碍和与认知缺损有关的精神病症状例如阿耳茨海默氏病中的认知缺损；

术语“性功能障碍”包括：

性功能障碍，其包括性欲障碍如机能减退的性欲障碍(302.71)和性厌恶障碍(302.79)；性唤起障碍如女性性唤起障碍(302.72)和男性勃起障碍(302.72)；性高潮障碍(orgasmic disorders)如女性性高潮障碍(302.73)、男性性高潮障碍(302.74)和射精过早(302.75)；性交痛障碍如交媾困难(302.76)和阴道痉挛(306.51)；未有特殊说明的性功能障碍(302.70)；性欲倒错如露阴癖(302.4)、恋物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、恋童症(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易装癖(302.3)、窥阴癖(302.82)及未有特殊说明的性变态(302.9)；性身份障碍如儿童性身份障碍(302.6)和青少年或成人的性身份障碍(302.85)；及未有特殊说明的性功能障碍(302.9)；

术语“强迫性神经(OC)谱系障碍(obsessive compulsive spectrumdisorders)”包括：

强迫性神经(OC)谱系障碍包括强制性障碍(300.3)、躯体形障碍包括躯体变形性精神障碍(300.7)和软骨增殖过多病(hyperchondriasis)(300.7)、神经性贪食症(307.51)、神经性厌食症(307.1)、未在其它地方分类的进食障碍(307.50)如狂吃、未在其它地方分类的冲动控制障碍(包括间歇性爆发性障碍(intermitted explosive disorder)(312.34)、强迫购买或购物、重复性自我伤害(repetitive self-mutilation)、咬甲癖、精神性搔抓(psychogenic excoriation)、偷窃狂(312.32)、病理性赌博(312.31)、拔毛(发)癖(312.39)和因特网上瘾)、性反常(302.70)和非性变态性成瘾(nonparaphilic sexual addictions)、Sydeham′s舞蹈病、斜颈、孤独症(299.0)、强迫性储物症(compulsive hoarding)和运动障碍包括图雷特(氏)综合征(307.23)。

文中所述疾病的所有的不同形式和亚型被认为是本发明的一部分。

在一实施方案中，本发明化合物可用作镇痛药。例如它们可用于治疗慢性炎性痛(例如，伴随类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎的疼痛)；肌肉骨骼痛；下腰痛和颈痛；扭伤和劳损；神经性疼痛；交感神经维持性疼痛(sympathetically maintained pain)；肌炎；伴随癌症和纤维肌痛的疼痛；伴随偏头痛的疼痛；伴随流行性感冒或其它病毒感染如普通感冒的疼痛；风湿热；伴随功能性肠紊乱如非溃疡性消化不良，非心脏性胸痛和过敏性肠综合征的疼痛；伴随心肌缺血的疼痛；术后疼痛；头痛；牙痛；和痛经。

本发明化合物可用于治疗神经性疼痛。神经性疼痛综合征可在神经元损伤随后发生，且即使在原始损伤已经治愈后，此疼痛可持续数月或数年。神经元损伤可发生在外周神经、背侧根、脊髓或脑部的特定区域中。神经性疼痛综合征通常根据造成它们的疾病或事件来分类。神经性疼痛综合征包括：糖尿病性神经病变；坐骨神经痛；非特定性的下腰痛；多发性硬化痛；纤维肌痛；HIV-相关的神经病；疱疹后神经痛；三叉神经痛；以及由身体创伤、截肢术、癌症、毒素或慢性炎性病症造成的疼痛。这些疾病是非常难以治疗的，尽管已知一些药物具有有限的效力，但完全地控制疼痛是几乎不能实现。神经性疼痛的症状是明显不同的，并且其经常被描述为自发的射击性和刀刺性痛，或持续性灼痛。此外，还有伴随正常非疼痛感觉的疼痛，如″发麻″(感觉异常和感觉迟钝)、触摸敏感性增加(感觉过敏)、无害刺激后的疼痛感觉(动态、静态、热异常性疼痛)、对有害刺激敏感性增加(热、冷、机械痛觉过敏)、除去刺激后持续的痛觉(痛觉过敏)或选择性感觉传导通路的缺少或缺乏(痛觉减退)。

本发明化合物也可用于炎性疾病的改善，例如治疗皮肤病(例如，晒伤、灼伤、湿疹、皮炎、牛皮癣)；眼病如青光眼、视网膜炎、视网膜病变、眼色素层炎以及眼组织的急性损伤(如结膜炎)；肺病(例如，哮喘、支气管炎、肺气肿、过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、好鸽者病(pigeon fancier’s disease)、农民肺、慢性阻塞性肺病(COPD)；胃肠道疾病(例如，口疮性溃疡、克罗恩病、特(异反)应性胃炎、varialoforme胃炎、溃疡性结肠炎、腹部疾病、节段性回肠炎、过敏性肠综合征、炎性肠病、胃食管返流疾病)；具有发炎组分的其它病症如偏头痛、多发性硬化、心肌缺血。

在一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗抑郁症和焦虑症。

在另一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗抑郁症。

″治疗″包括预防，其中这适于有关的病症。

在另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物包括人，特别是治疗对化合物的单胺神经递质重摄取抑制活性反应的病症或疾病的方法，所述方法包括给药有效量的本发明化合物。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗其中抑制5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)是有益的病症的方法，所述方法包括向有该需要的哺乳动物(例如人)给药有效量的本发明化合物。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗其中抑制5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)是有益的病症的方法，所述方法包括向有该需要的哺乳动物(例如人)给药有效量的(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷或其可药用盐。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有该需要的哺乳动物(例如人)给药有效量的(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷或其可药用盐。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗其中抑制5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)是有益的病症的方法，所述方法包括向有该需要的哺乳动物(例如人)给药有效量的(1S，6R或1R，6S)-1-[(甲氧基)甲基]-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷或其可药用盐。

在另一方面，本发明提供了用于治疗的本发明化合物。

在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物中抑制5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)是有益的病症的化合物。

在一方面，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗对单胺神经递质重摄取抑制活性反应的病症或疾病的药物中的用途。

在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗哺乳动物中抑制5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)是有益的病症的药物中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供了(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷或其可药用盐在制备用于治疗哺乳动物中抑制5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)是有益的病症的药物中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供了(1S，6R或1R，6S)-1-[(甲氧基)甲基]-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷或其可药用盐在制备用于治疗哺乳动物中抑制5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)是有益的病症的药物中的用途。

本发明化合物还可与其他治疗剂组合使用。因此，在另一方面，本发明提供了包括本发明化合物与另外的治疗剂的组合(combination)。

本发明的化合物可与下列药物组合使用，以治疗或预防精神障碍：i)抗精神病药；ii)用于锥体束外副作用的药物，例如抗胆碱能药(例如苯扎托品、比哌立登、丙环定和苯海索)，抗组胺药(例如苯海拉明)和多巴胺能药(例如金刚烷胺)；iii)抗抑郁药；iv)抗焦虑剂；和v)认知增强药例如胆碱酯酶抑制剂(例如他克林、多奈哌齐、利伐斯的明和加兰他敏)。

本发明的化合物可与抗抑郁药组合使用，以治疗或预防抑郁症和情感障碍。

本发明的化合物可与下列药物组合使用，以治疗或预防双相疾病：i)情绪稳定剂；ii)抗精神病药；和iii)抗抑郁药。

本发明的化合物可与下列药物组合使用，以治疗或预防焦虑症：i)抗焦虑剂；和ii)抗抑郁药。

本发明的化合物可与下列药物组合使用，以改善尼古丁戒断和减少尼古丁瘾：i)尼古丁替代治疗，例如尼古丁β-环糊精的舌下制剂和尼古丁贴剂；和ii)安非他酮(bupropion)。

本发明的化合物可与下列药物组合使用，以改善酒精戒断和减少酒精瘾：i)NMDA受体拮抗剂，例如阿坎酸；ii)GABA受体激动剂，例如叔氨酯(tetrabamate)；和iii)阿片受体拮抗剂，例如纳曲酮。

本发明的化合物可与下列药物组合使用，以改善阿片戒断和减少阿片瘾：i)阿片μ受体激动剂/阿片κ受体拮抗剂，例如丁丙诺啡；ii)阿片受体拮抗剂，例如纳曲酮；和iii)血管舒张的抗高血压药，例如洛非西定。

本发明的化合物可与下列药物组合使用，以治疗或预防睡眠障碍：i)苯并二氮杂

类，例如替马西泮、氯甲西泮、艾司唑仑和三唑仑；ii)非-苯并二氮杂

类安眠药，例如唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆和茚地普隆(indiplon)；iii)巴比妥类，例如阿普比妥、仲丁巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥和苯巴比妥；iv)抗抑郁药；v)其他镇静-催眠药，例如水合氯醛和氯美噻唑。

本发明的化合物可与下列药物组合使用，以治疗厌食症：i)食欲刺激药，例如赛庚啶；ii)抗抑郁药；iii)抗精神病药；iv)锌；和v)经前期药，例如维他命B6和黄体酮。

本发明的化合物可与下列药物组合使用，以治疗或预防食欲过盛：i)抗抑郁药；ii)阿片受体拮抗剂；iii)止吐药例如昂丹司琼；iv)睾酮受体拮抗剂，例如氟他胺；v)情绪稳定剂；vi)锌；和vii)经前期药。

本发明的化合物可与下列药物组合使用，以治疗或预防孤独症：i)抗精神病药；ii)抗抑郁药；iii)抗焦虑剂；和iv)兴奋剂，例如哌甲酯、苯丙胺制剂和匹莫林。

本发明的化合物可与下列药物组合使用，以治疗或预防ADHD：i)兴奋剂，例如哌甲酯、苯丙胺制剂和匹莫林；和ii)非-兴奋剂，例如去甲肾上腺素重摄取抑制剂(例如阿托西汀)、α2肾上腺素受体激动剂(例如可乐定)、抗抑郁药、莫达非尼和胆碱酯酶抑制剂(例如加兰他敏和多奈哌齐)。

本发明的化合物可与下列药物组合使用，以治疗人格障碍：i)抗精神病药；ii)抗抑郁药；iii)情绪稳定剂；和iv)抗焦虑剂。

本发明的化合物可与下列药物组合使用，以治疗或预防男性性功能障碍：i)磷酸二酯酶V抑制剂，例如伐地那非和西地那非；ii)多巴胺激动剂/多巴胺转运抑制剂，例如阿扑吗啡和安非他酮(buproprion)；iii)α肾上腺素受体拮抗剂，例如酚妥拉明；iv)前列腺素激动剂，例如前列地尔；v)睾酮激动剂，例如睾酮；vi)5-羟色胺转运抑制剂，例如5-羟色胺重摄取抑制剂；v)去甲肾上腺素转运抑制剂，例如瑞波西汀和vii)5-HT1A激动剂，例如氟班色林。

本发明的化合物可与特异性治疗男性性功能障碍的相同制剂和雌激素激动剂例如雌二醇组合使用，以治疗或预防女性性功能障碍。

抗精神病药包括典型的抗精神病药(例如氯丙嗪、硫利达嗪、美索达嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、氨砜噻吨(thiothixine)、氟哌啶醇、吗茚酮和洛沙平)；和非典型抗精神病药(例如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑(aripirazole)、齐拉西酮和氨磺必利)。

抗抑郁药包括5-羟色胺重摄取抑制剂(例如西酞普兰、依他普仑、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林)；双重5-羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂(例如文拉法辛、度洛西汀和米那普仑)；去甲肾上腺素重摄取抑制剂(例如瑞波西汀)；三环类抗抑郁药(例如阿米替林、氯米帕明、丙咪嗪、马普替林、去甲替林和曲米帕明)；单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼和反苯环丙胺)；和其他药物(例如安非他酮、米安色林、米氮平、奈法唑酮和曲唑酮)。

情绪稳定药包括丙戊酸锂、丙戊酸钠/丙戊酸/双丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯和噻加宾。

抗焦虑剂包括苯并二氮杂

类，例如阿普唑仑和劳拉西泮。

对于药物中的应用，通常将本发明的化合物以标准药物组合物的形式给药。因此在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包括本发明化合物和药学上(即生理学上)可接受的载体。所述药物组合物可用于治疗文中所述的任意一种疾病。

在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包括(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷或其可药用盐以及可药用载体。

本发明化合物可以按照任何常规方法给药，例如通过口服、肠胃外(例如静脉内)、口腔、舌下、鼻内、直肠或经皮以及该药物组合物适合的方式给药。

有效的本发明化合物，当口服给药时，其可以配制为液体或固体，例如糖浆剂、混悬剂或乳剂、片剂、胶囊和锭剂。

液体制剂通常包括所述化合物或盐在合适的液体载体中的混悬液或溶液，所述液体载体例如水性溶剂，如水、乙醇或甘油，或非水性溶剂，如聚乙二醇或油。所述制剂也可以包含助悬剂、防腐剂、调味剂或着色剂。

片剂形式的组合物可以使用任何制备固体制剂常规使用的适合的药物载体制备。这些载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。

胶囊形式的组合物可以使用常规的胶囊化方法制备。例如含有活性成分的小丸可以使用标准载体制备，然后装入硬明胶胶囊中；或者，可以使用任何适合的药物载体制备分散液或混悬液，所述药物载体例如含水胶、纤维素、硅酸盐或油，且然后将分散液或混悬液装入软明胶胶囊中。

典型的肠胃外组合物包括在无菌水性载体或肠胃外可接受的油(例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)中的所述化合物或盐的溶液或混悬液。或者，可将所述溶液冻干，然后在给药前用合适的溶剂重构(reconstituted)。

经鼻给药的组合物可以常规地配制成气雾剂、滴剂、凝胶剂和粉剂。气雾剂一般包括活性物质在可药用的水性或非水性溶剂中的溶液或细混悬液，且所述气雾剂通常以单或多剂量无菌形式存在于密封容器中，其可以为药筒的形式或使用时用喷雾器设备再注入。或者，所述密封容器可以为单元分配设备，例如单剂量鼻吸入器或装配剂量阀的气雾剂分配器，使得一次处理后容器中的内容物就被排空。当剂型包含气雾剂分配器时，其将包含推进剂，其可以为压缩气体，如压缩的空气或有机推进剂如氟氯烃。气雾剂剂型还可以采取泵-喷雾器的形式。

适合口腔或舌下给药的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中活性成分与载体(例如糖和阿拉伯胶、西黄蓍胶、或明胶和甘油)一起配制。

直肠给药的组合物常规地为含有常规栓剂基质(例如可可酯)的栓剂的形式。

适合经皮给药的组合物包括软膏剂、凝胶和贴片。

在一个实施方案中，组合物为单位剂型，如片剂、胶囊或安瓿。

以游离碱计算，口服给药的每个剂量单位包含例如0.5至250mg(且对于肠胃外给药包含例如0.05至25mg)的本发明化合物。

以游离碱计算，可药用的本发明化合物通常以例如口服剂量为1mg至500mg、如1mg至400mg、如10-250mg或者静脉内、皮下或肌内剂量为0.1mg至100mg、如0.1mg至50mg、如1-25mg式(I)化合物或其盐的日剂量方案给药(成年患者)，所述化合物每天施用1-4次例如每天1-2次。在一个实施方案中，本发明化合物可以一天一次给药。

该化合物适合持续施用一段连续的治疗期间，例如持续1周或更长时间。

对于口服给药，典型的剂量可为每天1至200mg，例如每天60-200mg。

当本发明化合物或其药学上可接受的衍生物与第二活性治疗剂组合使用以抵抗相同疾病状态时，每种化合物的剂量可以与单独使用该化合物时的剂量不同。本领域技术人员会很方便地知道适宜的剂量。可以理解的是，用于在治疗中所需的本发明化合物的量会随着治疗病症的性质和患者的年龄和状况而变化，并且最终由主治医师或兽医慎重考虑决定。

组合指的是对于以药物制剂的形式使用可方便地存在的上述药物制剂，因此药物制剂包含如上定义的组合与药学上可接受的载体或赋形剂，这也包括在本发明的另一方面中。此类组合的单个组分可通过任何常规的途径在分开或组合的药物制剂中顺序或同时给药。

本发明还涉及适合在治疗如上所定义的病症中使用的新的试剂盒(kit-of-parts)，其包括含有本发明化合物的第一剂型和含有其它的治疗剂的第二剂型，它们同时、分开或顺序给药。

当为顺序给药时，本发明化合物或第二治疗剂均可以首先给药。当为同时给药时，该组合可在相同或不同药物组合物中给药。

当在相同的制剂中组合时，可以理解的是这两种化合物必须是稳定的，并且相互之间以及与制剂的其它组分之间是兼容的。当分开配制时，它们可以以任何常规的制剂，方便地以本领域中对此类化合物已知的方式提供。

生物试验

细胞生物学

a)表达hSERT、hNET和hDAT的稳定的LLCPK细胞系的生成

表达人5-羟色胺转运蛋白(hSERT)的稳定的细胞系可通过使用克隆到哺乳动物表达载体pCDNA3.1Hygro(+)中的hSERT转染路易士肺癌猪的肾小管(LLC-PK1或LLCPK)细胞来产生。

表达人去甲肾上腺素转运蛋白(hNET)的稳定的细胞系可通过使用克隆到哺乳动物表达载体pRC/CMV中的hNET转染LLCPK细胞来产生。

表达人多巴胺转运蛋白(hDAT)的稳定的细胞系可通过使用克隆到哺乳动物表达载体pDESTCDNA3.1中的hDAT转染LLCPK细胞来产生。

使用hDAT、hSERT和hNET转染LLCPK细胞的参考方法的一个实例可在H.Gu，S.C.Wall and G.Rudnick，J.Biol.Chem.(1994)269：7124-7130中发现。

将每个细胞系独立地在用400μg/ml潮霉素(hSERT)或500μg/ml(hNET)或1000μg/ml(hDAT)的遗传霉素(geneticin)补充的含有10％胎牛血清(FBS)的Dulbecco改良伊格尔(氏)培养基(DMEM)中培养。将细胞在37℃下保持在空气中含有5％CO₂的潮湿环境中。

b)用于表达哺乳动物细胞中hSERT、hNET和hDAT的BacMam病毒的生成

用于SPA-结合测定的膜是通过使用对每个单独的人SERT、NET和DAT转运蛋白产生的BacMam病毒来感染HEK-293F细胞生成。将hSERT和hDAT克隆到pFBMRfA载体中，而将hNET克隆到pFASTBacMam1载体中。BacMam病毒的生成和用途描述于Condreay JP等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1999，96：127-132and Hassan NJ et al，Protein Expression and Purification，47(2)：591-598，2006中。

对人转运蛋白SERT、NET和DAT的亲和力

本发明化合物对人5-羟色胺转运蛋白(SERT)、人去甲肾上腺素转运蛋白(NET)和对人多巴胺转运蛋白(DAT)的亲和力可通过下述试验之一确定。所述亲和力通常由竞争实验中获得的IC₅₀(置换出转运蛋白中50％的放射标记的配体所需的化合物浓度)计算得到，以由下述方程式计算的“K_i”值表示：

K_{i} = \frac{{IC}_{50}}{1 + L / K_{D}}

其中L＝放射配体，和K_D＝放射配体对转运蛋白的亲和力(Cheng和Prusoff，Biochem.Pharmacol.22：3099，1973)。在本发明的上下文中，pKi值(相当于Ki的反对数)被用来替代Ki使用；评价pKi结果只准确到大约0.3-0.5。

a)在hSERT、hNET和hDAT LLCPK细胞系形成的膜上的滤过结合试验

·膜制备

将hSERT-LLCPK或hDAT-LLCPK或hNET-LLCPK细胞系用于放射配体结合测定的膜制备。将每个细胞系独立地在用400μg/ml潮霉素(hSERT)或500μg/ml(hNET)或1000μg/ml(hDAT)的遗传霉素(geneticin)补充的含有10％胎牛血清(FBS)的Dulbecco改良伊格尔(氏)培养基(DMEM)中培养。当细胞达到70-80％汇合时，除去培养基，并将细胞用含有5mM EDTA的磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)收获。将细胞悬浮液在900g下在4℃下离心5分钟。将生成的沉淀再次悬浮于30-50体积的试验缓冲液(50mM Tris pH 7.7含有120mM NaCl，5mM KCl，10μM帕吉林和0.1％抗坏血酸)中，并使用玻璃-特氟隆Potter匀浆器匀化，并在48000g下在4℃下离心20分钟。将生成的膜沉淀再次悬浮于相同体积的试验缓冲液中，在37℃下孵育20分钟，并按照前面的在48000g下离心。调节每个制品的最终蛋白浓度，得到大约480μg蛋白/ml的hSERT-LLCPK、hDAT-LLCPK和hNET-LLCPK，其通过Bio-Rad蛋白测定试剂盒确定。将膜以1ml的等分部分在-80℃下存储直到需要时。

·对于hSERT、hNET和hDAT的滤过测定方案

单胺转运蛋白滤过结合测定的一般性文献可为：Michael J.Owens，et al，Neurotrasmitter receptor and transporter binding profile of antidepressants andtheir metabolites，JPET，283：1305-1322，1997；Per Allard，Jan O.Marcusson，Svate B.Ross，[3H]WIN-35，428binding in the human brain，Brain Res.，706：347-350，1996。

本发明化合物结合SERT的重摄取位置的亲和力可使用在hSERT-LLCPK细胞膜上进行的[³H]西酞普兰滤过结合测定来评价。详细地说，在深孔96孔板(1ml，NUNC，cod.260252)中，在400μl的总体积中，每个浓度一式两份来进行竞争结合测定。将4μl测试化合物(100X在纯的DMSO中的溶液，范围从10^-6至10^-12M的7点曲线，终浓度)或DMSO(用于确定总的结合)或终浓度为10μM的氟西汀的DMSO溶液(用于确定非特异性结合，NSB)加入到孔中；随后，将终浓度为0.25nM的200μl[N-甲基-³H]西酞普兰(Amersham Biosciences，80Ci/mmol)在试验缓冲液中的溶液加入到所有孔中，并最后通过加入200μl/孔在试验缓冲液中以1∶80稀释的膜(约2.5μg/孔的蛋白浓度)来启动该反应。将该反应在室温下进行2小时，并然后通过使用Perkin-Elmer FilterMat-196收获器，在0.5％聚乙烯亚胺(PEI)中预浸湿的GF/B Unifilter 96-滤板(Perkin-Elmer)中进行快速过滤来终止。将滤板用1ml/孔冰冷的0.9％NaCl溶液洗涤3次。将该板在烘箱中在50℃下干燥60分钟，然后将不透明的底部封条置于该板的下面，并将50μl的Microscint 20(Perkin-Elmer)加入到每个孔中。将板用TopSeal密封，并使用TopCount液体闪烁计数器(Packard-Perkin-Elmer)计数样品的放射性强度4分钟，并每分钟记录计数(CPM)。

对于hNET的竞争结合测定可基本上按照先前所述的对于hSERT的方法，在96孔形式中，并在400μl最终试验体积中进行，除了使用hNET-LLCPK细胞膜(1∶40稀释，即4.8μg的蛋白/孔)和[³H]愈苯丙胺作为放射性配体(1.5nM[N-甲基-³H]愈苯丙胺，Amersham Biosciences，84Ci/mmol)。将10μM地昔帕明用于NSB。

对于hDAT的竞争结合测定可基本上按照先前所述的对于hSERT和hNET的方法，在96孔形式中，并在400μl最终试验体积中进行，除了使用hDAT-LLCPK细胞膜(1∶20，即9.6μg的蛋白/孔)和[³H]WIN-35，428作为放射性配体(10nM[N-甲基-³H]WIN-35，428，Perkin Elmer，85.6Ci/mmol)。另外，将10μM GBR-12909用于NSB，并且结合反应的孵育时间为在室温下1小时。

b)对于人DAT、NET和SERT结合的闪烁迫近分析法(SPA)

·使用hSERT/hDAT/hNET BacMam病毒对HEK-293F细胞进行转导

将HEK-293F悬浮细胞系(Invitrogen)按照常规在摇瓶悬浮培养中，在293Freestyle Expression培养基(Invitrogen)中生长。将培养物在100病毒颗粒/细胞的MOI(感染复数)下，使用合适的转运蛋白BacMam进行转导，并在37℃，5％CO₂的空气中培养48小时，在潮湿的振荡保温箱中，在90rpm下振荡。然后通过在1000g，4℃下离心10分钟来收获培养物，并将细胞沉淀在-80℃下贮存直至需要时。

·BacMam hSERT/hDAT/hNET-HEL293F细胞膜的制备

将转导的细胞沉淀使用缓冲液-A(50mM HEPES，1mM EDTA，1mM亮肽素，25ug/mL杆菌肽，1mM苯基甲磺酰氟，PMSF，2μM胃酶抑素A，pH7.7)再次悬浮为10x体积，并在玻璃韦林搅切器(Waring blender)中使用2x15秒脉冲(bursts)进行匀化。然后将该匀浆在500g下离心20分钟。随后，收集上清液，并在13,000g下离心30分钟。然后将沉淀使用缓冲液-B(50mM TRISpH 7.4，130mM NaCl)再次悬浮为4x原沉淀体积，并迫使其通过0.8mm的针，得到均质的悬浮液。将膜的等分试样在-80℃下储存直到需要时。通过Bradford试验定量蛋白浓度。

·对于hSERT、hNET和hDAT的SPA-结合试验方案

本发明化合物对hSERT、hNET或hDAT的亲和力也可通过利用在前述制备的BacMam-重组体人SERT、NET和DAT膜上的SPA技术，使用[³H]西酞普兰、[³H]愈苯丙胺或[³H]WIN-35，428结合试验进行评价。对于SPA技术(GE Healthcare，Amersham)，只有结合放射活性的转运蛋白可引起珠激发，因此不需分离结合的/未结合的放射性配体。

对于结合SPA的hSERT试验设计是基于Trilux β-射线计数器(Wallac，Perkin-Elmer)。简要地，将0.5μL的在纯的DMSO中的测试化合物(或1μM氟西汀作为阳性对照)加入到50μL SPA混合物中，该混合物中含有在试验缓冲液(20mM HEPES，145mM NaCl，5mM KCl，pH 7.3)中的2mg/mL SPA珠(Amersham RPNQ0001)、4μg/mL hSERT Bacmam膜、0.01％pluronic F-127、2.5nM[³H]西酞普兰。在室温下进行孵育至少2小时。稳定计数，并计数可长达三天。

或者，通过使用Viewlux β-射线计数器(Wallac，Perkin-Elmer)，利用成像PS-WGA珠(Amersham RPNQ0260)在30μL的最终试验体积中，在384-孔板形式(Greiner 781075)中进行hDAT、hNET和hSERT SPA-结合试验。简要地说，对于结合SPA的hDAT或hNET或hSERT，通过使用Hummingbird(Genomic Solutions)将0.3μL的在纯的DMSO中的测试化合物以及0％和100％有效对照(DMSO用于总的结合以及10或1μM吲达曲林作为阳性对照)加入到孔中，随后加入30μL的SPA混合物，该混合物含有在试验缓冲液(20mM HEPES，145mM NaCl，5mM KCl，pH 7.3-7.4)中的1mg/mL SPA珠(hSERT)或2mg/ml SPA珠(hDAT和hNET)、40μg/ml或20μg/ml或6μg/ml的hDAT或hNET或hSERT BacMam膜、0.02％pluronic F-127、10nM[³H]WIN-35，428或10nM[³H]愈苯丙胺或3nM[³H]西酞普兰。在室温下孵育至少2小时，最好在黑暗中过夜。通过使用600s 6x框并法(binning)和613nm发射滤波器(emission filter)利用Viewlux仪器记录结合的放射活性。

化合物对人转运蛋白SERT、NET和DAT的亲和力范围

对于这三种转运蛋白SERT、NET和DAT的每一个，式(I)’化合物通常显示出大于4.5的pKi。在一个实施方案中，对于这三种转运蛋白的每一个，式(I)化合物通常显示出大于5.5的pKi。在另一个实施方案中，对于这三种转运蛋白的每一个，式(I)’化合物通常显示出大于6.5的pKi。在另一个实施方案中，对于这三种转运蛋白的每一个，式(I)’化合物通常显示出大于7.5的pKi。

在一个实施方案中，本发明提供了具有hSERT pKi介于7和8.5之间的式(I)’化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了具有hSERT pKi介于8.5和10之间的式(I)’化合物。

在一个实施方案中，本发明提供了具有hDAT pKi介于6.5和7.5之间的式(I)化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了具有hDAT pKi介于7.5和8.5之间的式(I)’化合物。

在一个实施方案中，本发明提供了具有hNET pKi介于6.5和7.5之间的式(I)’化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了具有hNET pKi介于7.5和8.5之间的式(I)’化合物。

在一个实施方案中，本发明提供了具有hSERT pKi介于8.5和10之间，hDAT pKi介于7.5和8.5之间的式(I)’化合物。

在一个实施方案中，本发明提供了具有hSERT pKi介于9和10之间，hNET pKi介于8.0和8.5之间，hDAT pKi介于7.5和8.0之间的式(I)’化合物。

实施例

本发明通过下列非限制性实施例进一步解释说明。

在下面的步骤中，每个起始物料之后，一般提供了参考的制备例或实施例的编号。此提供仅为有助于普通化学工作者。起始物料不一定从参考的批料制备。

其中参考使用“类似的”或“相似的”步骤，如本领域中一般技术人员可以理解的，此类步骤可包括较小的变化，如反应温度，试剂/溶剂量，反应时间，处理条件或色谱法纯化条件。

化合物使用ACD/Name PRO 6.02化学命名软件(Advanced ChemistryDevelopment Inc.，Toronto，Ontario，M5H2L3，Canada)命名。

所有温度指的是℃。

质子磁共振(NMR)波谱通常在Varian仪器上在300、400或500MHz，或在Bruker仪器上在300和400MHz下记录。使用残留溶剂线作为内标报告以ppm(δ)为单位的化学位移。裂分方式指定为：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰。在25-90℃的温度范围内，记录NMR波谱。当检测到多于一个构象异构体时，给出含量最多的化学位移。

质谱(MS)通常在4II三联四极杆质谱仪(Micromass UK)或Agilent MSD1100质谱仪上进行，以ES(+)和ES(-)离子化方式操作，或在Agilent LC/MSD1100质谱仪上，以ES(+)和ES(-)离子化方式联合HPLC仪器Agilent 1100Series分析。在质谱中仅报告了分子离子簇中的一个峰。

当记录HPLC walk-up保留时间时，该分析是在HPLC Agilent 1100Series仪器上，使用下列方法进行的：柱：Luna C18100A 50x2mm，3微米；流动相：(MeCN+0.05％TFA)/(H2O+0.05％TFA)，梯度：在8分钟内0/100至95/5；流速：1ml/min。

快速硅胶色谱法在230-400筛目的硅胶上(由Merck AG Darmstadt，Germany提供)或通过Varian Mega Be-Si预填充柱或通过预填充Biotage硅胶柱进行。

在许多制备中，使用Biotage手工快速色谱法(Flash+)或自动快速色谱法(Horizon或SP1)体系纯化。所有的这些仪器用Biotage二氧化硅柱进行。

X-射线粉末衍射(XRPD)：应当理解，光谱和衍射数据将根据各种因素如温度、浓度和所使用的仪器而稍微改变。本领域技术熟练人员将会认识到，XRPD峰位置受样品高度差异的影响。因此，文中所列举的峰位置会受到这样的变化。本领域技术熟练人员还应当认识到峰的相对强度可由于优选的定向作用而改变。

差示扫描量热法(DSC)：应该认识到，此处测量的吸热峰跟很多因素有关，其包括使用的仪器、加热速率、校正标准、湿度和使用样品的纯度。实验中报道的熔点是在DSC分析期间记录的吸热峰的开始的基础上评估的。

本文中使用下列缩写：TBAF＝氟化四丁铵，DCE＝二氯乙烷，Tlc指的是在二氧化硅板上的薄层色谱，干燥指的是将溶液经无水硫酸钠干燥，r.t.(RT)指的是室温，Rt＝保留时间，DMSO＝二甲亚砜；DCM＝二氯甲烷；DMF＝N，N’-二甲基甲酰胺；MeOH＝甲醇；TEA或Et₃N＝三乙胺；THF＝四氢呋喃；EA，AcOEt或EtOAc＝乙酸乙酯；cy＝环己烷；EtOH＝乙醇；ZnEt₂＝二乙基锌；MTBE＝甲基叔丁基醚；TFA＝三氟乙酸；Et₂O＝乙醚；IPA＝异丙醇；DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(pyrimidinone)；SPE柱＝固相萃取柱；SCX柱＝强阳离子交换柱；MCX：混合型阳离子交换柱；NH柱：仲胺官能化的二氧化硅柱。

制备例1：1-(1，1-二甲基乙基)3-甲基4-羟基-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(P1)

在0℃下并在氮气氛下，用5分钟，向搅拌下的4-氧代-3-哌啶羧酸甲酯盐酸盐(14.94g)于干燥的DCM(250mL)中的溶液中滴加TEA(43mL)。将混合物在0℃下搅拌5分钟，然后使其达到室温，然后以一批加入焦碳酸双(1，1-二甲基乙基)酯(18.6g)，并将溶液在室温下在氮气氛下搅拌过夜。将饱和的NH₄Cl水溶液(350ml)倒入到该溶液中，并将混合物转移到分液漏斗中。将反应烧瓶用DCM(100ml)洗，并将该体积洗液倒入到分液漏斗中。分离各相，并将水相用DCM(3x70mL)洗。将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂，将粗产物通过快速色谱法(使用乙酸乙酯/环己烷1∶3洗脱)纯化，得到标题化合物(19.8g)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ11.95-12.02(m，1H)4.07(br.s.，2H)3.77-3.82(m，3H)3.58(t，2H)2.34-2.43(m，2H)1.46-1.50(m，9H)

制备例2：1-(1，1-二甲基乙基)3-甲基4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(P2)

方法A：在0℃下并在氮气氛下，向搅拌下的1-(1，1-二甲基乙基)3-甲基4-氧代-1，3-哌啶二羧酸酯(500mg，P1)于干燥的DMF(5mL)中的溶液中分批加入NaH(60％在矿物油中，117mg)，并将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后滴加N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺(methanesulfonimide))(0.847g)于干燥的DMF(2mL)中的溶液，并继续搅拌0.5小时。将饱和的NH₄Cl(30mL)和乙醚(30mL)倒入到反应混合物中，分离各相，并将水相用乙醚(3x15mL)洗涤。将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，并减压除去溶剂，得到1.5g粗的标题化合物。

方法B：在0℃下并在氮气氛下，向搅拌下的1-(1，1-二甲基乙基)3-甲基4-氧代-1，3-哌啶二羧酸酯(500mg，P1)于干燥的THF(12mL)中的溶液中分批加入NaH(60％在矿物油中，156mg)，并将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后以一批加入N-苯基-双(三氟甲磺酰胺)(1.028g)，并继续于0℃搅拌1小时，并于室温搅拌过夜。将10g冰倒入到搅拌的混合物中，并在室温下减压蒸发THF。将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)中，并将混合物用Na₂CO₃水溶液(10％，3x20mL)洗，将有机层经无水Na₂SO₄干燥，并减压除去溶剂，得到1.7g粗的标题化合物。

合并得自方法A和B的粗产物，并通过快速色谱法(使用乙酸乙酯/环己烷1∶9洗脱)纯化，得到1.340g的标题化合物。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ4.29(br.s.，2H)3.82-3.87(m，3H)3.64(t，2H)2.50-2.57(m，2H)1.46-1.52(m，9H)。MS(m/z)：390[MH]+，412[MNa]+.

制备例3：1-(1，1-二甲基乙基)3-甲基4-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(P3)

在氮气氛下，向1-(1，1-二甲基乙基)3-甲基4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(200mg，P2)、3，4-二氯苯基硼酸(108mg)和Pd(PPh₃)₄(21mg)的混合物中依次加入甲苯(2.5mL)、乙醇(2mL)和Na₂CO₃(2M水溶液，2mL)。将混合物在80℃下搅拌1小时，然后使反应混合物达到室温。将饱和的NH₄Cl水溶液(15mL)倒入到该溶液中，并将混合物转移到分液漏斗中。将混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，并蒸发该溶剂，得到粗产物，将其通过快速色谱法(使用乙酸乙酯/环己烷1∶3洗脱)纯化，得到标题化合物(198mg)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.42(d，1H)7.25(d，1H)6.98(dd，1H)4.26(br.s.，2H)3.61(t，2H)3.55-3.58(m，3H)2.47(br.s.，2H)1.50-1.54(m，9H)

制备例4：4-(3，4-二氯苯基)-5-(羟基甲基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(P4)

在N₂气氛下，在-20℃下，用1分钟的时间向搅拌下的1-(1，1-二甲基乙基)3-甲基4-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(538mg，P3)于干燥的乙醚(10mL)中的溶液中滴加LiAlH₄(1M的乙醚溶液，1mL)。将反应混合物在-20°下搅拌15分钟，然后将饱和的NH₄Cl水溶液(50mL)和乙醚(50mL)倒入到该溶液中，并将混合物在室温下剧烈搅拌20分钟。分离各相，并将水相用乙醚(3x20mL)萃取。将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，并减压除去溶剂，得到粗产物，将其通过快速色谱法(使用乙酸乙酯/环己烷1∶3洗脱)纯化，得到标题化合物(474mg)。

NMR(¹H，DMSO-d6)：δ7.62(d，1H)7.56(d，1H)7.26(dd，1H)4.90(t，1H)4.02(br.s.，2H)3.79(d，2H)3.49(t，2H)2.35(br.s.，2H)1.42-1.46(m，9H)

制备例5：(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P5)

方法A：

在氩气氛下，在0℃下，向搅拌下的CH₂I₂(13.39g)于干燥的DCM(83mL)中的溶液中滴加ZnEt₂(1M的己烷溶液，25mL)，将混合物在0℃下搅拌20分钟，并然后于-20℃下冷却。在此时，滴加4-(3，4-二氯苯基)-5-(羟基甲基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(734mg，P4)于干燥的DCM(3.5mL)中的溶液，反应混合物再搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌40分钟并在室温下搅拌过夜。将饱和的NH₄Cl水溶液(100mL)倒入到反应烧瓶中，并将混合物剧烈搅拌10分钟，分离各相，并减压蒸发该有机层。将残余物用乙醚(50mL)溶解，并将该体积洗液加入到先前的NH₄Cl溶液中：将该总的混合物倒入到分液漏斗中。将有机相用饱和的NH₄Cl(3x20mL)、然后用HCl(5％)(20mL)处理，将有机相和酸性的水相分离，并进行两个不同的处理。

蒸发有机相得到粗产物(280mg)，将其通过快速色谱法(使用乙酸乙酯/环己烷1∶3洗脱)纯化，得到仍然不纯的标题化合物(70mg)。

将水相用乙醚(50mL)洗，并用2N的NaOH进行强烈地碱化，然后将碱性溶液用乙醚(3x50mL)萃取，将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，并减压除去溶剂，得到粗产物(210mg)，其含有为主要成分的[(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基]甲醇)]。

MS(m/z)：272[MH]⁺.

在氩气氛下，将部分该粗产物(159mg)溶于干燥的DCM(5mL)中，并在室温下搅拌，在室温下加入焦碳酸双(1，1-二甲基乙基)酯(156mg)，并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并将残余物用乙醚(15mL)溶解。将此溶液用饱和的NH₄Cl(15mL)洗，将水相用乙醚(3x10mL)萃取，将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，并减压除去溶剂得到粗产物，将其与先前得到的70mg不纯的标题化合物合并。将该物质再次通过快速色谱法(使用乙醚/正己烷1∶2至1∶1洗脱)纯化，得到仍然不纯的标题化合物，其为含有4-(3，4-二氯苯基)-5-(羟基甲基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯的混合物(170mg)。

MS(m/z)：372[MH]⁺.

方法B：在室温下，将焦碳酸双(1，1-二甲基乙基)酯(838mg)加入到[(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基]甲醇(840mg，E4，按照E4，方法A中所述的方法获得的不纯的化合物)于干燥的DCM(25mL)中的溶液中，并将混合物搅拌过夜。将混合物于40℃加热2小时，并然后在室温下冷却。将饱和的NH₄Cl(50mL)和DCM(20mL)加入到反应混合物中，搅拌10分钟后，分离各相。将有机相蒸发，并将残余物溶于乙醚(50mL)中。将有机相用饱和的NH₄Cl(3x30mL)洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥，并减压除去溶剂。将获得的粗的油状物(920mg)通过快速色谱法(使用乙酸乙酯/环己烷1∶3洗脱)纯化，得到不纯的标题化合物，其为含有4-(3，4-二氯苯基)-5-(羟基甲基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(260mg)和不纯的(1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(185mg)的混合物[MS(m/z)：472[MH]⁺]。

在氩气下，将(1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯溶于MeOH(7mL)中，并将搅拌的溶液在0°下冷却。滴加NaOH(0.5M，3mL)，并将混合物在0℃下搅拌20分钟，在50℃下搅拌30分钟，并在70℃下搅拌1，5小时。减压蒸发MeOH，将含水的残余物用水(20mL)稀释，并用乙醚(3x20mL)萃取。将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，并减压除去溶剂，得到另一批仍然不纯的标题化合物，其为含有4-(3，4-二氯苯基)-5-(羟基甲基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯的混合物(130mg)。

MS(m/z)：372[MH]⁺.

方法C：在0℃下并在氮气氛下，向搅拌下的6-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸甲酯(P16，0.19g)的THF(3mL)溶液中滴加BH₃THF络合物(1M/THF，2.38mL)，然后使反应混合物达到室温，并在回流下搅拌4小时。将反应混合物冷却至0℃，并用20％HCl水溶液将pH调节至2-3，然后除去冰浴，并将混合物在室温下搅拌15分钟。加入DCM，并用2N NaOH水溶液将pH调节至8-9。将有机相用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥，并减压蒸发溶剂。将粗产物溶于DCM中，加入Boc₂O(0.136g)，并将反应混合物于室温下搅拌1小时。将该反应混合物用乙醚萃取，将有机相用饱和的NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并减压除去溶剂，得到无色油状的0.195g粗的标题化合物，将其不需进一步纯化即使用。

制备例6：(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P6)

在氩气下，在0℃下，向搅拌下的(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(110mg，P5，按照P5，方法A中所述的方法获得的不纯的化合物)于干燥的THF(2mL)中的溶液中以一批加入NaH(60％在矿物油中，11.7mg)，并继续搅拌30分钟。随后，滴加CH₃I(18.2μL)，并使反应混合物达到室温，并搅拌1.5小时，然后加入另外量的NaH(5.3mg)和CH₃I(8.3μL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却至0℃，加入饱和的NH₄Cl水溶液(15mL)和乙醚(20mL)，并将混合物在室温下剧烈搅拌10分钟。分离各相，并将水相用乙醚(3x10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(3x20mL)洗，经无水Na₂SO₄干燥，蒸发溶剂得到粗产物(106mg)，将其通过快速色谱法(使用乙醚/正己烷40∶60洗脱)纯化，得到仍然不纯的标题化合物，其为含有4-(3，4-二氯苯基)-5-[(甲氧基)甲基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯的混合物(80mg)。

MS(m/z)：386[MH]⁺

制备例7：3-(3，4-二氯苯基)-2-丙炔-1-醇(P7)

方法A：按照类似于JOC 2005，70，4043-4053中所述的方法，由3，4-二氯碘苯(4g，进行两次制备)开始，制备标题化合物(2.94g)。

方法B：将3，4-二氯碘苯(300mg)、炔丙醇(128μL)、CuI(10mg)、K₂CO₃(302mg)、Pd(PPh₃)₄(12mg)在DMF(2mL)中的混合物用微波于100℃照射20分钟。然后加入饱和的NH₄Cl水溶液，随后加入DCM。分离两相后，将有机层干燥并真空蒸发。将粗产物通过快速色谱法(使用环己烷/乙酸乙酯7/3洗脱)纯化，得到标题化合物(40mg)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.58(s，1H)，7.41(d，1H)，7.27(d，1H)，4.52(d，2H)，1.75(t，1H)

制备例8：3-(3，4-二氯苯基)-2-丙炔醛(P8)

向3-(3，4-二氯苯基)-2-丙炔-1-醇(2.980g，P7，得自P7中所述的方法A和B)于干燥的DCM(74mL)中的溶液中加入Dess-Martin氧化剂(Dess-Martinperiodinane)(9.43g)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将NaS₂O₃(19g)和饱和的NaHCO₃溶液加入到混合物中，并将其在室温下搅拌1小时。然后分离有机相，并用盐水洗。将有机层干燥并减压浓缩，得到粗的标题产物(2.9g)，将其不需进一步纯化即使用。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ9.48(s，1H)，7.73(s，1H)，7.55(d，1H)，7.42(m，1H)。

制备例9：(1S，5S/1R，5R)-1-(3，4-二氯苯基)二环[3.1.0]己-3-酮(P9)

按照类似于J.Am.Chem.Soc.2004，126，8654中所述的方法，由3-(3，4-二氯苯基)-2-丙炔醛(2.9g，P8)制备，得到880mg产量的标题化合物，为橙色泡沫状物质。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.45(d，1H)，7.28(s，1H)，7.11(d，1H)，2.89(m，2H)，2.70(d，1H)，2.42(d，1H)，2.05(m，1H)，1.38(m，1H)，0.72(m，1H)。

制备例10：(1S，5S/1R，5R)-1-(3，4-二氯苯基)二环[3.1.0]己-3-酮肟(P10)

在室温下，向羟基胺单水合物(1.26g)和乙酸钠(2.3g)的水(7mL)溶液中加入(1S，5S/1R，5R)-1-(3，4-二氯苯基)二环[3.1.0]己-3-酮(0.860g，P9)的乙醇(18ml)溶液，并将反应混合物搅拌过夜。减压除去乙醇后，将水溶液用DCM萃取。将有机相干燥并减压浓缩，得到标题化合物(870mg)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.40(d，1H)，7.26(m，1H)，7.05(m，1H)，3.33-2.60(m，4H)，1.89(m，1H)，1.15(m，1H)，0.68(m，1H)。MS(m/z)：256[MH]+.

制备例11：(1R，6R/1S，6S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-酮和(1R，6S/1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-酮(P11)

向(1S，5S/1R，5R)-1-(3，4-二氯苯基)二环[3.1.0]己-3-酮肟(0.870g，P10)的丙酮(29ml)溶液中加入碳酸钠(5％w/w的水溶液，25ml)。然后在剧烈搅拌下加入对甲苯磺酰氯(969mg)的丙酮溶液，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物加热回流4小时，并在室温下过夜。减压除去丙酮后，将残余物溶于饱和的NaHCO₃溶液中，并将其用DCM萃取。将有机相干燥并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱法(DCM/MeOH由98/2至95/5)纯化，得到640mg的标题化合物的混合物。

MS(m/z)：256[MH]+.

制备例12：[(3-溴-3-丁烯-1-基)氧基](1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷(P12)

按照类似于WO2005058884中所述的方法，由3-溴-3-丁烯-1-醇(4g)、氯代(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷(8.27ml)、咪唑(2.34g)和N，N-二甲基-4-吡啶胺(0.025g)开始，制备8.7g产量的无色油状的标题化合物。

制备例13：{[3-(3，4-二氯苯基)-3-丁烯-1-基]氧基}(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷(P13)

将[(3-溴-3-丁烯-1-基)氧基](1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷(P12，3.50g)和(3，4-二氯苯基)硼酸(2.06g)溶于甲苯(45mL)中，将搅拌的溶液除气，然后加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.363g)和乙醇(33mL)，并将混合物再次除气。加入2N的Na₂CO₃水溶液(24mL)，并将混合物加热至80℃，并在氮气氛下在此温度下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物用乙醚萃取，将有机相用盐水洗，经Na₂SO₄干燥，并减压除去溶剂。将粗产物通过快速色谱法(使用cy/EA由100/0至95/5洗脱)纯化，得到无色油状的标题化合物(2.65g)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.55-7.69(m，4H)，7.40-7.47(m，3H)，7.34-7.40(m，4H)，7.32(d，1H)，7.11(dd，1H)，5.25(dd，2H)，3.75(t，2H)，2.28-3.12(m，2H)，0.62-1.26(m，9H)。

制备例14：2-(3，4-二氯苯基)-2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)硅烷基]氧基}乙基)-1，1-环丙烷二羧酸二甲基酯(P14)

将{[3-(3，4-二氯苯基)-3-丁烯-1-基]氧基}(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷(P13，2.25g)、重氮丙二酸二甲酯(1.2g)(按照类似于Synthetic Communications，17(4)，1709-16，1987中所述的方法制备)和乙酸铑(II)二聚物(0.060g)混合到一起，并在100℃下加热40分钟。冷却后，将残余物用DCM处理，并将混合物过滤。将滤液减压蒸发，并将粗产物通过快速色谱法(Cy/EA由1/0至95/5)纯化，得到无色油状的标题化合物(2.38g)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.51-7.61(m，4H)，7.25-7.47(m，8H)，7.05(dd，1H)3.83(s，3H)，3.45(s，3H)，3.30-3.62(m，2H)，2.00-2.29(m，2H)，1.83(d，1H)，1.57(s，1H)，0.94-1.13(m，9H)。

制备例15：1-(氨基羰基)-2-(3，4-二氯苯基)-2-(2-羟基乙基)环丙烷羧酸甲酯(P15)

在0℃下，将四丁基氟化铵(TBAF)(5.6mL，1.1M/TFH)滴加到搅拌下的2-(3，4-二氯苯基)-2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)硅烷基]氧基}乙基)-1，1-环丙烷二羧酸二甲酯(P14，2.38g)的THF(27mL)溶液中。4小时后，除去冰浴，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂，将残余物用乙醚和水处理，将有机相用盐水洗，经Na₂SO₄干燥并真空蒸发溶剂，得到粗的内酯中间体(2.08g)。将该产物溶于THF(15mL)和甲醇(10mL)的混合物中，在室温下滴加NH₄OH水溶液(28％，16mL)，并将反应混合物搅拌4小时。将混合物减压浓缩，将残余物用DCM和水溶解，将有机相用盐水洗，经Na₂SO₄干燥并真空蒸发溶剂。将粗产物通过FC(使用DCM/甲醇由1/0至9/1洗脱)纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(0.89g)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ8.14(br.s.，1H)，7.60(dd，1H)，7.41-7.50(m，2H)，5.79(br.s.，1H)，3.47-3.59(m，2H)，3.13-3.15(m，3H)，2.29-2.33(m，1H)，2.23-2.26(m，1H)，2.04-2.22(m，2H)。

制备例16：(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸甲酯(P16)

在0℃下，向搅拌下的1-(氨基羰基)-2-(3，4-二氯苯基)-2-(2-羟基乙基)环丙烷羧酸甲酯(P15，0.46g)的DCM(6mL)溶液中加入三乙胺(0.25mL)，随后加入甲磺酰氯(0.16mL)。除去冰浴，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用另外的DCM萃取，将有机相用饱和的NH₄Cl、盐水洗，经Na₂SO₄干燥，并减压蒸发溶剂，得到0.54g的白色泡沫状的中间体甲磺酸酯。在室温下，向搅拌下的该产物在DMF(6mL)中的溶液中加入NaI(0.22g)，随后分批加入NaH(60％在油中，63mg)，并将反应混合物搅拌0.5小时。将反应混合物用乙醚和NH₄Cl溶液萃取，有机相用水、盐水洗，经Na₂SO₄干燥并真空蒸发溶剂。将粗产物通过FC(使用cy/EA由9/1至1/9洗脱)纯化，得到标题产物(0.19g)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.45(d，1H)7.39(d，1H)7.19(dd，1H)5.79(br.s.，1H)3.52(s，3H)3.29-3.38(m，1H)3.20-3.28(m，1H)2.37(td，1H)2.29(d，1H)2.12-2.17(m，1H)1.97(d，1H)。MS(m/z)：314[MH]⁺.

制备例18：3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙基]氨基}丁酸乙酯(P18)

在室温下，将3-氨基丁酸乙酯(4.2g)和2-丙烯酸乙酯(3.83mL)的EtOH(20mL)溶液搅拌8小时。减压蒸发溶剂，并将残余物通过在NH柱上的色谱法纯化，使用由100％环己烷至90％乙酸乙酯/环己烷的梯度进行洗脱。分离得到无色油状的标题化合物，3.9g(MS(m/z)：232[MH]⁺.

制备例19：3-{{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}[3-(乙氧基)-3-氧代丙基]氨基}丁酸乙酯(P19)

将含有3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙基]氨基}丁酸乙酯(P18，3.5g)、1，4-二噁烷(8.1mL)、水(16.2mL)和5％碳酸钾溶液(8.4mL)的混合物使用冰浴冷却。在搅拌下，缓慢地加入焦碳酸二叔丁酯(3.51mL)。搅拌15分钟，并然后在室温下继续搅拌3小时。将混合物置于室温下48小时。减压浓缩后，将残余物用乙醚(2x200mL)萃取。将乙醚相首先用1N HCl洗涤，然后用水(20mL)洗涤，并最后干燥。蒸发溶剂，得到粗物质(4.6g)，然后将其不需进一步纯化即使用。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ4.08-4.20(m，4H)，3.64-3.72(m，1H)，3.32-3.53(m，2H)，2.39-2.74(m，4H)，1.43-1.52(m，9H)，1.19-1.33(m，9H)

制备例20：1-(1，1-二甲基乙基)3-乙基4-羟基-6-甲基-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯和1-(1，1-二甲基乙基)3-乙基4-羟基-2-甲基-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(P20)

将3-{{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}[3-(乙氧基)-3-氧代丙基]氨基}丁酸乙酯(P19，2，5g)溶于甲苯(15mL)中，并在0℃下加入到乙醇钠溶液中，该乙醇钠溶液是通过将分散在矿物油中的60％氢化钠(0.453g)缓慢并分批地加入到乙醇(0.7mL)的甲苯(5mL)溶液中形成的。将该混合物在室温下搅拌过夜。然后减压蒸发溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯(20mL)中，用1N HCl(20mL)洗，干燥并真空浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法纯化，使用5-50％乙酸乙酯/环己烷的梯度进行洗脱，得到淡黄色油状的标题化合物(0.7g)，其为区域异构体的混合物。

MS(m/z)：230[M-56]⁺，186[MH-100]⁺.

制备例21：1-(1，1-二甲基乙基)3-乙基4-(3，4-二氯苯基)-6-甲基-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯和1-(1，1-二甲基乙基)3-乙基4-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(P21)

在0℃下，在氮气氛下，向搅拌下的区域异构体1-(1，1-二甲基乙基)3-乙基6-甲基-4-氧代-1，3-哌啶二羧酸酯和1-(1，1-二甲基乙基)3-乙基4-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(P20，0.7g)的混合物于干燥的DMF(6mL)中的溶液中分批加入分散在矿物油中的60％氢化钠(0.118g)，并将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。然后滴加1，1，1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺(0.88g)于干燥的DMF(1mL)中的溶液，并继续搅拌1小时。将饱和的NH₄Cl(10mL)和乙醚(30mL)倒入到反应混合物中。分离有机相，干燥并真空浓缩。然后将残余物通过硅胶上的色谱法纯化，使用5-50％乙酸乙酯/环己烷梯度进行洗脱。

将分离的物质(MS(m/z)：440[M+Na]⁺，362[MH-56]⁺)(0.65g)溶于甲苯(15mL)和乙醇(11mL)的混合物中；加入(3，4-二氯苯基)硼酸(0.357g)和2.0M的碳酸钠溶液(4.7mL)，并将悬浮液用氮气流除气几分钟。然后加入Pd(Ph₃P)₄(0.045g)，并将反应混合物于80℃加热1小时。然后将其冷却至室温，减压蒸发溶剂，并将残余物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。将有机层用盐水(20mL)洗，干燥并浓缩。通过硅胶上的色谱法纯化，使用5-25％乙酸乙酯\环己烷梯度进行洗脱，得到标题化合物，其为区域异构体的混合物，为淡黄色油状物(0.45g)。

MS(m/z)：437[M+Na]⁺.

制备例22：4-(3，4-二氯苯基)-5-(羟基甲基)-2-甲基-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(P22)

将区域异构体1-(1，1-二甲基乙基)3-乙基4-(3，4-二氯苯基)-6-甲基-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯和1-(1，1-二甲基乙基)3-乙基4-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(P21，0.45g)的混合物溶于甲苯(15mL)中，并冷却至-20℃。在-20℃下，滴加1.0M氢化铝锂的THF溶液(0.869mL)，并将混合物在此温度下搅拌2小时。然后将该反应用饱和的NH₄Cl溶液(10mL)终止，并用乙酸乙酯(20mL)稀释；分离有机层，用水(20mL)洗，干燥并真空浓缩。通过硅胶上的色谱法纯化，使用100％环己烷-50％环己烷/乙酸乙酯梯度进行洗脱，得到240mg的无色油状的标题化合物。主要的区域异构体的结构通过nOe NMR实验来确认。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.42(d，1H)，7.28(d，1H)，7.03(dd，1H)，4.52-4.63(m，1H)，4.44-4.45(m，1H)，3.97-4.09(m，2H)，3.69-3.79(m，1H)，2.69-2.81(m，1H)，2.00-2.08(m，1H)，1.47-1.54(m，9H)，1.38-1.43(m，1H)，1.19(d，3H)。

制备例23：({3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-丁烯-1-基}氧基)(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷(P23)

由[(3-溴-3-丁烯-1-基)氧基](1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷(P12，1.0g)开始，根据类似于前述的制备例13中的方法，得到标题化合物(1.85g)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.17-7.22(m，1H)，7.08-7.15(m，4H)，6.83-6.98(m，7H)，6.77-6.80(m，1H)，4.87-4.91(m，1H)，4.69-4.74(m，1H)，3.22-3.30(m，2H)，2.22-2.29(m，2H)，0.50-0.56(m，9H)。

制备例24：2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)硅烷基]氧基}乙基)-1，1-环丙烷二羧酸二甲酯(P24)

由({3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-丁烯-1-基}氧基)(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷(P23，1.85g)开始，根据类似于前述的制备例14中的方法，得到无色油状的标题化合物(1.92g)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.50-7.62(m，5H)，7.29-7.46(m，8H)，3.82-3.85(m，3H)，3.50-3.59(m，1H)，3.36-3.44(m，4H)，2.17-2.26(m，2H)，1.85-1.89(m，1H)，1.59-1.72(m，1H)，1.01-1.08(m，9H)

制备例25：1-(氨基羰基)-2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-(2-羟基乙基)环丙烷羧酸甲酯(P25)

根据类似于前述的制备例15中的方法，使2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)硅烷基]氧基}乙基)-1，1-环丙烷二羧酸二甲酯(P24，1.92g)与1.1M TBAF的THF溶液(4.7mL)在20mL的THF中反应，并然后用28％的NH₄OH(14mL)在THF(10mL)/MeOH(7mL)混合物中处理该粗的中间体，由DCM/5％己烷结晶后，得到白色固体的标题化合物(0.64g)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ8.18(br.s.，1H)，7.59-7.61(m，1H)，7.46-7.48(m，1H)，7.44-7.46(m，1H)，5.79(br.s.，1H)，3.48-3.58(m，2H)，3.14-3.15(m，3H)，2.30-2.33(m，1H)，2.23-2.26(m，1H)，2.05-2.22(m，2H)

制备例26：(1R，6S/1S，6R)-6-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸甲酯(P26)

根据类似于前述的制备例16，方法A的方法，使1-(氨基羰基)-2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-(2-羟基乙基)环丙烷羧酸甲酯(P25，0.64g)与Et₃N(0.37mL)和三氟甲磺酰氯(0.19mL)在DCM(10mL)中反应，并然后用分散在矿物油中的60％氢化钠(84mg)在DMF(5mL)中处理该中间体，得到标题化合物(0.35g)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.64-7.73(m，1H)，7.45-7.48(m，2H)，6.83(br.s.，1H)，3.47-3.50(m，3H)，3.32-3.41(m，1H)，3.19-3.28(m，1H)，2.26-2.42(m，2H)，2.11-2.19(m，1H)，2.00-2.04(m，1H)。

制备例27：(1R，6S/1S，6R)-6-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P27)

在0℃下并在氮气氛下，向搅拌下的(1R，6S/1S，6R)-6-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸甲酯(P26，0.35g)的THF(8mL)溶液中滴加BH₃THF络合物(1M/THF，4.03mL)，然后使反应混合物达到室温，并在回流下搅拌4小时。将反应混合物冷却至0℃，并用20％HCl水溶液调节pH至2-3，然后除去冰浴，并将混合物在室温下搅拌15分钟。加入DCM，并用2N NaOH使pH达到8-9。分离有机相，经Na₂SO₄干燥，并减压蒸发溶剂。在0℃下，将由此获得的粗产物(310mg)用焦碳酸二叔丁酯(220mg)在DCM(10mL)中处理，并在这些条件下搅拌1小时。然后加入NH₄Cl，分离有机相，并用NaHCO₃、盐水洗，干燥并减压蒸发，得到粗产物。将其通过快速色谱法纯化，使用AcOEt/Cy 1∶9至1∶1洗脱，得到标题化合物(300mg)。

MS(m/z)：406[MH]⁺，350[MH-56]⁺.

制备例28：1-(1，1-二甲基乙基)3-甲基4-氧代-1，3-哌啶二羧酸酯(P28)

向冰冷却的4-氧代-3-哌啶羧酸甲酯盐酸盐(15.01g)的二氯甲烷(250mL)悬浮液中加入焦碳酸双(1，1-二甲基乙基)酯(17.76g)，然后滴加三乙胺(27mL)。使生成的混合物达到室温，并搅拌4小时。将饱和的NH₄C1倒入反应混合物中，并分离各相，将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压蒸发。将二乙醚加入到残余物中，并经赛力特硅藻土填料(celite pad)过滤。减压除去溶剂，得到标题化合物(16.96g)。

MS(m/z)：258[MH]⁺，202[MH-56]⁺.

制备例29：1-(1，1-二甲基乙基)3-甲基4-(4-氯苯基)-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(P29)

向冰冷却的1-(1，1-二甲基乙基)3-甲基4-氧代-1，3-哌啶二羧酸酯(P28，8.5g)的N，N-二甲基甲酰胺(85mL)溶液中加入在矿物油中的60％氢化钠(1.46g)，并将生成的混合物在0℃下搅拌10分钟。向该混合物中加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺(12.39g)的N，N-二甲基甲酰胺(62mL)溶液，并使生成的混合物达到室温，并搅拌1小时。加入二乙醚和饱和的NH₄Cl。将水层用二乙醚洗，并然后将收集的有机层用水洗。将有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并减压蒸发。将粗产物通过快速色谱法(使用环己烷/乙酸乙酯由1/0至9/1洗脱)纯化，得到1-(1，1-二甲基乙基)3-甲基4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(7.73g)。向该化合物(3g)和(4-氯苯基)硼酸(1.38g)的甲苯(41mL)溶液中加入Pd(PPh₃)₄(0.32g)的乙醇(30mL)溶液，随后加入Na₂CO₃(2M，22.5mL)，并将生成的混合物于80℃加热2小时。使反应混合物达到室温，然后加入二乙醚，并分离各相。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压蒸发。将生成的粗产物通过快速色谱法(使用环己烷/乙酸乙酯由1/0至8/2洗脱)纯化，得到标题化合物(2.35g)。

MS(m/z)：352[MH]⁺，296[MH-56]⁺.

制备例30：4-(4-氯苯基)-5-(羟基甲基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(P30)

在-20℃下，向搅拌下的1-(1，1-二甲基乙基)3-甲基4-(4-氯苯基)-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(P29，1.85g)的二乙醚(37.04mL)溶液中滴加1MLiAlH₄的二乙醚溶液(3.68mL)，并将生成的混合物在-20℃下搅拌20分钟。加入2％HCl的水溶液(4.44mL)、二乙醚和水，并分离有机相，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物(1.487g)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.33(d，2H)7.12(d，2H)4.13(s，2H)4.03(s，2H)3.61(t，2H)2.40(s，2H)1.46-1.52(m，9H)

制备例31：(1R，6S/1S，6R)-6-(4-氯苯基)-1-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P31)。

向冰冷却的二乙基锌(1M的己烷溶液，24.07mL)的无水二氯甲烷(19.6mL)悬浮液中加入二碘甲烷(3.88mL)，并将生成的混合物搅拌15分钟。向冷却的混合物中迅速加入4-(4-氯苯基)-5-(羟基甲基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(P30，1.04g)的无水二氯甲烷(11.3mL)溶液，使其达到室温，并然后加入2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基吡啶(9.88g)，并然后将混合物搅拌2小时。加入HCl水溶液(1M，30mL)，并搅拌30分钟。分离有机相，并用HCl萃取，将酸性相使用3M NaOH碱化为pH～12，并然后用二乙醚萃取。分离有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压蒸发。将生成的粗产物通过快速色谱法(使用二氯甲烷/甲醇/氨水，90/7.5/2.5洗脱)纯化，得到[6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基]甲醇和[4-(4-氯苯基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]甲醇的混合物(190mg)，将其(188mg)溶解在无水二氯甲烷(8mL)中。向该溶液中加入焦碳酸双(1，1-二甲基乙基)酯(181.15mg)，并将生成的混合物搅拌2小时。然后滴加三乙胺(0.055mL)，并将混合物搅拌2小时。加入二氯甲烷(5mL)和饱和的NH₄Cl(10mL)，并将混合物剧烈搅拌10分钟。分离有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压蒸发，得到仍然不纯的标题化合物，其含有4-(4-氯苯基)-5-(羟基甲基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(270mg)。

MS(m/z)：338[MH]⁺，282[MH-56]⁺；324[MH]⁺，270[MH-56]⁺.

制备例32：(1R，6S/1S，6R)-6-(4-氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P32)

将不纯的(1R，6S/1S，6R)-6-(4-氯苯基)-1-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P31，270mg)和NaH(60％在矿物油中，28.8mg)用氮气流除气，然后在0℃下加入N，N-二甲基甲酰胺(7.5mL)。使生成的混合物达到室温，并搅拌30分钟。滴加碘甲烷(0.099mL)，并搅拌2小时。在0℃下进行另外三次加料NaH(60％在矿物油中，分别9.6mg，9.6mg和19.2mg)和碘甲烷(分别0.049mL，0.049ml和0.074mL)，并将全部混合物搅拌18小时。在此段时间后，将乙酸乙酯、水和冰倒入该混合物中，并分离各相。将有机层用盐水洗，经Na₂SO₄干燥并减压蒸发，得到不纯的标题化合物，其含有4-(4-氯苯基)-5-[(甲氧基)甲基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(280mg)。

MS(m/z)：352[MH]⁺，296[MH-56]⁺；338[MH]⁺.

制备例33：1-(1，1-二甲基乙基)3-甲基4-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(P33)

在氮气氛下，向1-(1，1-二甲基乙基)3-甲基4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(2.5g，P2)、{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}硼酸(1.52g)和Pd(PPh₃)₄(265mg)的混合物中依次加入甲苯(34mL)、乙醇(25mL)和Na₂CO₃(2M，，19mL)。将混合物在80℃下搅拌2小时，然后使反应混合物达到室温。将水相用Et₂O萃取(2次)，将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，并蒸发溶剂得到粗产物，将其通过快速色谱法(使用乙酸乙酯/环己烷由1∶9至3∶7洗脱)纯化，得到标题化合物(2.5g)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.10-7.27(m，4H)4.13-4.35(m，2H)3.57-3.68(m，2H)3.53(s，3H)2.30-2.58(m，2H)1.53(s，9H)；MS(m/z)：402[MH]⁺.

制备例34：5-(羟基甲基)-4-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(P34)

在N₂气氛下，在-20℃下，向搅拌下的1-(1，1-二甲基乙基)3-甲基4-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(P33，2g)于干燥的乙醚(40mL)中的溶液中滴加LiAlH₄(1M的乙醚溶液，3.6mL)。将反应混合物在-20°下搅拌20分钟，然后将饱和的NH₄Cl和乙醚倒入到该溶液中，并将混合物在室温下剧烈搅拌30分钟。分离两相，并将水层用乙醚萃取。将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，并减压除去溶剂，得到标题化合物(1.69g)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.12-7.26(m，4H)4.15(s，2H)3.95-4.09(m，2H)3.63(t，2H)2.31-2.52(m，2H)1.53(s，9H)；MS(m/z)：374[MH]⁺.

制备例35：(1S，6R/1R，6S)-6-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基)甲醇(P35)

在N₂气氛下，在0℃下，向搅拌下的CH₂I₂(36g)和2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基吡啶(28g)于干燥的DCM(150mL)中的溶液中滴加ZnEt₂(1M的己烷溶液，68mL)；将混合物在0℃下搅拌30分钟，并然后冷却至-20℃。滴加5-(羟基甲基)-4-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(P34，1.69g)于干燥的DCM(50mL)中的溶液，并将反应混合物在-20℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将1M HCl加入到反应烧瓶中，并将混合物剧烈搅拌30分钟；分离两相，并将水层用3N NaOH碱化。将碱性溶液用乙醚萃取(2次)。将合并的有机层真空浓缩，并将残余物用乙醚溶解。将此溶液用饱和的NH₄Cl水溶液洗，并将水相用3N NaOH碱化。将该碱性溶液用乙醚萃取(2次)。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，并减压除去溶剂，得到标题化合物(170mg)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.36(d，2H)7.16(d，2H)3.39(d，1H)3.05-3.29(m，3H)2.64-2.86(m，2H)1.85-2.07(m，2H)1.05-1.13(m，1H)0.96-1.05(m，1H)；MS(m/z)：288[MH]⁺.

制备例36：(1S，6R/1R，6S)-1-(羟基甲基)-6-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P36)

在N₂气氛下，在0℃下，向搅拌下的(1S，6R/1R，6S)-6-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基)甲醇(170mg)(P35)在干燥的DCM(6mL)中的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(129mg)，并将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。将饱和的NH₄Cl水溶液和DCM加入到该溶液中，并然后分离有机相，干燥并减压除去溶剂。将粗产物通过快速色谱法(使用环己烷/乙酸乙酯由8∶2至7∶3洗脱)纯化，得到标题化合物(173mg)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.35(d，2H)7.17(d，2H)3.73-3.90(m，2H)3.09-3.51(m，4H)2.06-2.20(m，1H)1.89-2.06(m，1H)1.51(s，9H)1.03-1.10(m，1H)0.93-1.02(m，1H)。

制备例37：3-甲基1-(苯基甲基)4-氧代-1，3-哌啶二羧酸酯(P37)

在N₂气氛下，在室温下，向搅拌下的4-氧代-3-哌啶羧酸酯(5g)于干燥的DCM(50ml)中的溶液中加入TEA(9mL)，然后在0℃下，缓慢地加入氯甲酸苄酯(4.2mL)，并继续在0℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌1小时。在0℃下将混合物用2N HCl终止。将水相用DCM萃取(2次)，并将合并的有机层用饱和的NaCl水溶液洗，干燥并真空浓缩，得到标题化合物(7.5g)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 12.00(s，1H)7.31-7.50(m，5H)5.19(s，2H)4.16(s，2H)3.80(s，3H)3.67(t，2H)2.42(s，2H)

制备例38：3-甲基1-(苯基甲基)4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1，3-哌啶二羧酸酯(P38)

在N₂气氛下，在0℃下，向搅拌下的3-甲基1-(苯基甲基)4-氧代-1，3-哌啶二羧酸酯(7.5g)(P37)于干燥的DMF(80m1)中的溶液中加入在矿物油中的60％NaH(1.13g)。在0℃下搅拌10分钟后，加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺(9.64g)，并将混合物搅拌1小时。然后将混合物用饱和的NH₄Cl水溶液终止，并将该相用Et₂O萃取(2次)。将合并的有机层用饱和的NaCl水溶液洗，干燥并真空浓缩得到标题化合物(10g)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.34-7.46(m，5H)5.19(s，2H)4.38(s，2H)3.85(s，3H)3.72(t，J＝5.31Hz，2H)2.55(s，2H)；MS(m/z)：424[MH]⁺

制备例39：3-甲基1-(苯基甲基)4-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(P39)

在N₂气氛下，在0℃下，向搅拌下的3-甲基1-(苯基甲基)4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1，3-哌啶二羧酸酯(3g)(P38)和[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(1.826g)于干燥的甲苯(37mL)中的溶液中加入溶于无水EtOH(26ml)中的Pd(PPh₃)₄(292mg)，随后加入2M Na₂CO₃(21mL)。将反应混合物于80℃加热2小时。然后将Et₂O加入到该溶液中，并分离有机相。将水层用Et₂O萃取，并将合并的有机相用饱和的NaCl水溶液洗，干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(使用环己烷/乙酸乙酯由9∶1至8∶2洗脱)纯化，得到标题化合物(3.03g)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.43-7.52(m，2H)7.31-7.43(m，5H)7.24(d，1H)5.21(s，2H)4.21-4.44(m，2H)3.64-3.77(m，2H)3.55(s，3H)2.51(s，2H)；MS(m/z)：454[MH]+

制备例40：4-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-(羟基甲基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸苯基甲基酯(P40)

在N₂气氛下，在-20℃下，向搅拌下的3-甲基1-(苯基甲基)4-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(P39，3.03g)于干燥的乙醚(60mL)中的溶液中滴加LiAlH₄(1M的乙醚溶液，6.25mL)。将反应混合物在-20°下搅拌20分钟，然后将饱和的NH₄Cl水溶液和乙醚加入到反应混合物中。分离两相，并将水层用乙醚萃取。将合并的有机相用盐水洗，经无水Na₂SO₄干燥，然后减压除去溶剂，得到粗产物，将其通过快速色谱法(使用环己烷/乙酸乙酯由9∶1至7∶3洗脱)纯化，得到标题化合物(700mg)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.30-7.56(m，8H)5.21(s，2H)4.25(s，2H)3.94-4.08(m，2H)3.72(t，2H)2.44(s，2H)；MS(m/z)：426[MH]⁺

制备例41：(1S，6R/1R，6S)-6-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苯基甲基酯(P41)

在N₂气氛下，在0℃下，向搅拌下的CH₂I₂(13.25g)于干燥的DCM中的溶液中加入1M ZnEt₂的己烷溶液(24mL)，30分钟后，将反应混合物冷却至-20℃。加入4-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-(羟基甲基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸苯基甲基酯(700mg)(P40)于干燥的DCM中的溶液(DCM的总量为60ml)；在-20℃下搅溶液拌30分钟，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物使用0.1M HCl终止，并搅拌30分钟。分离有机层，用饱和的NaCl水溶液洗，干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法(使用环己烷/乙酸乙酯由9∶1至7∶3洗脱)纯化，得到430mg不纯的标题化合物，其为含有4-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-(羟基甲基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸苯基甲基酯的混合物(由NMR分析得到比例＝2∶1)。

MS(m/z)：440[MH]⁺，426[MH]⁺

制备例42：3-甲基1-(苯基甲基)4-(2-萘基)-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(P42)

根据类似于前述的制备例33中所述的方法，由3-甲基1-(苯基甲基)4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1，3-哌啶二羧酸酯(3g，P38)开始，制备得到产量为2.28g的标题化合物。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.08-7.90(m，12H)5.23(s，2H)4.28-4.48(m，2H)3.64-3.84(m，2H)3.49(s，3H)2.53-2.72(bs，2H)

制备例43：5-(羟基甲基)-4-(2-萘基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸苯基甲基酯(P43)

根据类似于前述的制备例34中所述的方法，由3-甲基1-(苯基甲基)4-(2-萘基)-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(2.28g，P42)开始，制备得到产量为1.275g的标题化合物。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.21-7.91(m，12H)5.23(s，2H)4.20-4.37(m，2H)4.00-4.18(m，2H)3.64-3.83(m，2H)2.43-2.63(m，2H)

制备例44：(1S，6R/1R，6S)-1-[(甲氧基)甲基]-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苯甲基酯(P44)

步骤a)

根据类似于前述的制备例41中所述的方法，由5-(羟基甲基)-4-(2-萘基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸苯基甲基酯(1.275g)(P43)开始，制备得到一批不纯的(1R，6S)-1-(羟基甲基)-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苯基甲基酯(850mg)。

步骤b)

根据类似于E14，步骤A中所述的方法，由(1R，6S)-1-(羟基甲基)-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苯基甲基酯(850mg)开始，制备得到产量为600mg的标题化合物。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.04-7.90(m，12H)5.20(t，2H)4.01(m，1H)3.78-3.92(d，1H)3.44-3.56(m，2H)3.16-3.24(m，1H)3.10(s，3H)2.98-3.03(m，1H)2.16-2.30(m，1H)1.95-2.12(m，1H)1.16-1.25(m，1H)1.01-1.12(m，1H)；MS(m/z)：402[MH]⁺

制备例45：{[3-(3-氯-4-氟苯基)-3-丁烯-1-基]氧基}(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷(P45)

根据类似于前述的制备例13中所述的方法，由[(3-溴-3-丁烯-1-基)氧基](1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷(3.890g，P12)开始，制备得到产量为3.624g的标题化合物。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.00-7.65(m，13H)5.29(m，1H)5.11(m，1H)3.74(t，2H)2.70(t，2H)1.02(s，9H)

制备例46：2-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)硅烷基]氧基}乙基)-1，1-环丙烷二羧酸二甲基酯(P46)

根据类似于制备例14中所述的方法，由{[3-(3-氯-4-氟苯基)-3-丁烯-1-基]氧基}(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷(P45，3.624g)和由二氮烯基丙二酸二甲酯(1.98g)开始，制备得到产量为2.61g的标题化合物。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.25-7.62(m，11H)7.04-7.11(m，1H)6.99(t，1H)3.82(s，3H)3.49-3.59(m，1H)3.33-3.46(m，4H)2.10-2.26(m，2H)1.76-1.87(m，1H)1.59-1.66(m，1H)0.99-1.10(m，9H)；MS(m/z)：569[MH]⁺

制备例47：1-(氨基羰基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-羟基乙基)环丙烷羧酸甲酯(P47)

根据类似于前述的制备例15中所述的方法，由2-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)硅烷基]氧基}乙基)-1，1-环丙烷二羧酸二甲酯(2.61g，P46)开始，制备得到产量为1.05g的标题化合物。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 8.19(s，1H)7.34(d，1H)7.14-7.22(m，1H)7.10(t，1H)5.76(s，1H)3.42-3.66(m，2H)3.06-3.26(m，3H)1.89-2.35(m，4H)；MS(m/z)：316[MH]⁺

制备例48：(1S，6R/1R，6S)-6-(3-氯-4-氟苯基)-2-氧代-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸甲酯(48)

根据类似于制备例16中所述的方法，由1-(氨基羰基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-羟基乙基)环丙烷羧酸甲酯(1.05g，P47)开始，制备得到产量为360mg的标题化合物。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.42(dd，1H)7.21-7.27(m，1H)7.10(t，1H)5.83(s，1H)3.53(s，3H)2.85-3.42(m，2H)2.33-2.48(m，1H)2.24-2.32(m，1H)2.09-2.22(m，1H)1.99(d，1H)；MS(m/z)：298[MH]⁺

制备例49：(1S，6R/1R，6S)-6-(3-氯-4-氟苯基)-1-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P49)

根据类似于制备例5(方法C)中所述的方法，由(1S，6R/1R，6S)-6-(3-氯-4-氟苯基)-2-氧代-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸甲酯(360mg，P48)开始，制备得到产量为184mg的标题化合物。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.37(dd，1H)7.16-7.24(m，1H)7.09(t，1H)3.72-3.89(m，2H)3.26-3.46(m，3H)3.11-3.26(m，1H)1.90-2.16(m，2H)1.51(s，9H)1.01(dd，2H)

制备例50：(1S，6R/1R，6S)-6-(3-氯-4-氟苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P50)

根据类似于实施例14，步骤A中所述的方法，由(1S，6R/1R，6S)-6-(3-氯-4-氟苯基)-1-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(184mg，P49)开始，制备得到产量为164mg的标题化合物。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.38(d，1H)7.14-7.23(m，1H)7.07(t，1H)3.86(s，1H)3.70(d，1H)3.27-3.42(m，2H)3.15(s，3H)3.00-3.11(m，1H)2.86(d，1H)1.92-2.13(m，2H)1.44-1.54(m，9H)0.90-1.03(m，2H)

制备例51：(1R，6S/1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(乙氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P51)

在氮气氛下，向搅拌下的(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P5，0.1g)于干燥的DMF(2mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中，13mg)，并继续搅拌5分钟。在此段时间后，加入碘乙烷(28μL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入另外量的氢化钠(3mg)和碘乙烷(28μL)，并将混合物再搅拌4小时。加入饱和的NaHCO₃水溶液，并将混合物用DCM萃取。将有机相真空浓缩，并将粗产物通过快速色谱法(使用cy/EA由1/0至8/2洗脱)纯化，得到标题化合物(79mg)。

NMR(¹H，MeOH-d₄)：δ7.48(s，1H)7.35(d，1H)7.15(d，1H)3.7-3.4(m，2H)3.3(m，3H)3.15(m，2H)2.85(d，1H)2.0(m，2H)1.5(s，9H)1.1(t，3H)0.95(m，2H)；

MS(m/z)：422[M+Na]⁺

制备例52：4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(P52)

在-78℃下并在氮气氛下，向搅拌下的二异丙基胺(0.77ml)于干燥的THF(12mL)中的溶液中加入丁基锂(2.5M的己烷溶液，2.2ml)，并将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。加入DMPU(1.8ml)和4-氧代-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(1g)的THF(5ml)溶液，并将反应混合物在-78℃下搅拌2小时。然后加入N-苯基-双(三氟甲磺酰胺)(1.97g)的THF(6ml)溶液，并在0℃下继续搅拌9小时，并在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂，并将粗产物通过快速色谱法(使用乙酸乙酯/环己烷2∶8洗脱)纯化，得到1.375g的标题化合物。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ5.79(br.s.，2H)4.07(m，2H)3.65(m，，2H)2.47(m，2H)1.50(s，9H)。

制备例53：4-(3，4-二氯苯基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(P53)

在氮气氛下，向4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(P52，500mg)、3，4-二氯苯基硼酸(330mg)和Pd(PPh₃)₄(50mg)的混合物中依次加入甲苯(6.5mL)、乙醇(5mL)和Na₂CO₃(2M，，5mL)。将混合物在80℃下搅拌2小时，然后使反应混合物达到室温。将饱和的NH₄Cl(30mL)倒入到该溶液中，并将混合物转移到分液漏斗中。将混合物用乙酸乙酯(3x40mL)萃取，将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，并蒸发溶剂得到粗产物，将其通过快速色谱法(使用乙酸乙酯/环己烷1∶9洗脱)纯化，得到标题化合物(400mg)。

MS(m/z)：328[MH]⁺

制备例54：3-(1，1-二甲基乙基)7-乙基(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3，7-二羧酸酯和4-(3，4-二氯苯基)-6-[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(P54)

向4-(3，4-二氯苯基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(P53，825mg)的DCE(10ml)溶液中加入醋酸铑二聚体(110mg)。将混合物在40℃下加热，并在加入过程中保持内部温度为50℃下，用注射器泵在4小时内加入重氮乙酸乙酯(0.31ml)的DCE(2.5ml)溶液。减压除去溶剂，并将粗产物通过快速色谱法(使用乙酸乙酯/环己烷2∶8洗脱)纯化，得到170mg的标题化合物的混合物。

MS(m/z)：414[MH]⁺

制备例55：(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-7-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯和4-(3，4-二氯苯基)-6-(2-羟基乙基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(P55)

在N₂气氛下，在-20℃下，向搅拌下的(1，1-二甲基乙基)7-乙基(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3，7-二羧酸酯和4-(3，4-二氯苯基)-6-[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(P54，按照类似于前述的P54的方法获得，38mg)的干燥甲苯(1mL)中的溶液中滴加LiAlH₄(1M的乙醚溶液，0.37mL)。将反应混合物在-20℃下搅拌1小时，然后加入饱和的NH₄Cl，并将产物用乙酸乙酯萃取。分离各相，将有机相经Na₂SO₄干燥，并减压除去溶剂，得到为粗产物的标题化合物的混合物(30mg)。

MS(m/z)：372[MH]⁺

制备例56：(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-7-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯和4-(3，4-二氯苯基)-6-[2-(甲氧基)乙基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(P56)

在氮气气氛下，在0℃下，向搅拌下的(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-7-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯和4-(3，4-二氯苯基)-6-(2-羟基乙基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(P55，30mg)于干燥的DMF(1mL)中的溶液中加入NaH(60％在矿物油中，5mg)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。加入碘甲烷(10μL)，并使该反应混合物达到室温，并搅拌2小时。加入冷水，并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗，经Na₂SO₄干燥，并减压蒸发溶剂，得到为粗产物的标题化合物的混合物(35mg)。

MS(m/z)：386[MH]⁺

制备例57：3-(1，1-二甲基乙基)1-乙基(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-1，3-二羧酸酯(P57)

步骤a)

向50-L夹套实验室反应器中装入叔丁醇锂(1.85Kg，23.1mol，3eq)和1-甲基-2-吡咯烷酮(19.1Kg)。将混合物搅拌～30分钟，并将生成的溶液装填到压力容器中为以后使用。

通过0.45μm Meissner^TM管线内过滤器(in-line filter)向干净的、50-L夹套实验室反应器中装入1-(1，1-二甲基乙基)3-乙基4-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯的甲苯溶液(按照类似于P72中所述的方法制备，含有理论量为3.09Kg的P72)。将管线和滤器用少量的甲苯洗。通过减压蒸馏将甲苯由反应混合物中完全去除。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(16.0Kg)，并将生成的溶液冷却至20℃，由于时间限制保持过夜。将氯代碘甲烷(4.15Kg，3.05eq)装填到反应器中，并将生成的浆料冷却至-4℃。用28分钟的时间，加入一份先前制备的叔丁醇锂的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(16.9Kg，～2.4eq的碱)，并将生成的溶液温热至19℃，并搅拌80分钟。同时加入乙酸(0.69Kg，1.5eq)，随后用～10分钟的时间缓慢加入水(8.5Kg)。将混合物搅拌～5分钟，并用18分钟的时间加入水(13.1Kg)。将生成的浆料冷却至11℃并保持100分钟。通过过滤收集固体。将水(3.9Kg)和甲醇(9.21Kg)装入到反应器中以清洗该固体，并将得到的甲醇水溶液用于洗涤该产物块。将生成的黄色固体在55℃真空烘箱中干燥至恒重，得到2.57Kg产率为81％的标题化合物。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.32(2H，m)，7.08(1H，m)，6.62(1H，br m)，5.13(1H，br m)，4.24(1H，br m)，3.76(3H，br m)，2.29(1H，m)，1.56(1H，m)，1.49(9H，s)，0.91(3H，br m)

步骤B)(重结晶)

向50-L夹套实验室反应器中装入(±)-3-(1，1-二甲基乙基)1-乙基(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-1，3-二羧酸酯(P57，4.40Kg，11.0moles，1eq)和庚烷(15.1Kg，22.1L，5vol)。将生成的浆料加热至大约80℃，并过滤至干净的50-L夹套实验室反应器中。将滤器和管线用庚烷(3.0Kg，4.4L，1vol)洗涤，并将洗涤液与滤液合并在一起。将溶液加热至80℃，并然后用107分钟的时间冷却至22℃。没有形成结晶，所以取出一小部分。在该部分中自发地形成了晶体，并将其返回至反应器中，引起快速结晶。将浆料加热回80℃，并用105分钟冷却至22℃。在冷却过程中，在52℃将小部分吸出。刮擦装有该部分的瓶壁以开始结晶，当其温度达到47℃时，将生成的浆料与本体溶液(bulk solution)合并。通过过滤收集固体，将该反应器用庚烷(3.0Kg，4.4L，1vol)洗涤，并将该洗涤液用于洗涤该滤饼。在50-60℃的真空烘箱中将固体干燥至恒重，得到2.954Kg，产率为67％的标题化合物，其为灰白色固体。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.35(2H，m)，7.27(CDCl₃)，7.11(1H，m)，6.65(1H，br m)，5.16(1H，br m)，4.27(1H，br m)，3.79(3H，br m)，2.32(1H，m)，1.59(1H，m)，1.52(9H，s)，0.94(3H，br m)

制备例58：(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P58)

将3-(1，1-二甲基乙基)1-乙基(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-1，3-二羧酸酯(P57，39.97g，0.9694mol，1eq)溶于THF(80mL，2vol)中。加入2M LiBH₄的THF溶液(120mL，0.242mol，2.5eq)，并将生成的溶液用室温水浴冷却。用65分钟的时间加入乙醇(28.5mL，0.485mol，5eq)。将该反应混合物搅拌40分钟，并加入庚烷(200mL，5vol)。用～10分钟的时间，加入水(10mL，550mole，5.7eq)，并将生成的浆料搅拌15-20分钟。加入更多的水(200mL，5vol)，将混合物搅拌15分钟，并沉降为两层，并分离。将有机层用水(200mL，5vol)洗，并然后通过Whatman商标#2滤纸过滤，并真空浓缩。将生成的油状物在60℃真空烘箱中干燥～72小时，得到29.48g，产率为82％的标题化合物，其为玻璃状固体。

NMR(¹H，CDCl₃)：7.38(2H，br m)，7.15(1H，br m)，6.60(1H，br m)，5.12(1H，br m)，4.24(1H，br m)，3.38(2H，br m)，3.29(1H，br m)，1.51(10H，brm)，1.30(1H br m)。

制备例59：(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P59)

将(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P58，28.4g，76.7mmol)溶于DMSO(225mL)中。然后将溶液用氢氧化钾(粉末，17.2g，0.3mol)处理，并搅拌15分钟。用15分钟的时间滴加碘甲烷(9.5ml，0.15mol)，并将该反应混合物在室温下搅拌90分钟。然后将其用水(115ml)和MTBE(250ml)终止，并搅拌1小时。然后分离各相，并将上层(有机)相用水(115ml)洗，并真空浓缩，得到油状的标题化合物(32g粗产物重量)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.40(1H，d，J＝4Hz)，7.37(1H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，dd，J＝8，4Hz)，6.55(1H，br m)，5.08(1H，br m)，4.19(1H，br m)，3.27(1H，br m)，3.10(3H，br s)，3.04(1H，br m)，2.96(1H，br m)，1.49(9H，br s)，1.42(1H，d，J＝4Hz)，1.28(1H，br m)。

MS(m/z)：328[M-t-Bu+2H]+

制备例60：(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P60)

将(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P59，36克，9.4mmol)溶于370mL(5％IPA的庚烷溶液)中，并将两个对映异构体通过手性HPLC分离。

Rt＝5.7分钟[该处理中所用的柱：ChiralpakAD，20um，20x250mm，(环境温度)处理参数：流速：15mL/min；检测：225&280nm；进料：100mg/mL]

蒸发溶剂后，分离得到油状的产物(16.2g，光学纯度，99.2％)。

制备例61：3-(3，4-二氯苯基)-3-丁烯-1-醇(P61)

在氩气氛下，在装有机械搅拌器的圆底烧瓶中，将3，4-二氯苯基硼酸(128g，672mmol)和3-溴-3-丁烯-1-醇(78g，517mmol)溶于甲苯(1230ml)和乙醇(492mL)中。向此溶液中加入四(三苯基膦)合钯(0)(29.8g，25.8mmol)，随后加入2M碳酸钠水溶液(517ml，1033mmol)。将生成的混合物在75℃的内部温度下加热。30分钟后，形成浓稠的沉淀。1小时后，加入水(50ml)使固体再次溶解，反应混合物变为微黄乳白色。3小时后，将该反应混合物进行后处理。

将烧瓶冷却至室温(形成沉淀)，并将混合物用饱和的NaHCO₃水溶液(468mL)、水(468mL)和AcOEt(468mL)处理。加入水时固体溶解；分离各相并将水相用AcOEt(2x936mL)反萃取。干燥合并的有机相(Na₂SO₄)，真空浓缩，得到粗产物(200g)，为黑色的浓稠油状物。将该油状物通过硅胶快速色谱法纯化，使用环己烷/AcOEt由8/2至7/3洗脱。蒸发溶剂，得到深色浓稠油状的标题化合物(73g)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.51(d，1H)，7.41(d，1H)，7.26(dd，1H)，5.34-5.53(m，1H)，5.02-5.29(m，1H)，3.60-3.95(m，2H)，2.57-2.94(m，2H)，1.50(t，1H)

制备例62：甲磺酸3-(3，4-二氯苯基)-3-丁烯-1-基酯(P62)

在圆底烧瓶中，将3-(3，4-二氯苯基)-3-丁烯-1-醇(P61，73g，336mmol)溶于DCM(900ml)中，得到黄色的溶液。然后在使用冰浴保持内部温度低于+5℃下，加入三乙胺(69.9ml，504mmol)。

然后在使用冰浴保持内部温度低于+5℃下，在30分钟内滴加甲磺酰氯(36.7ml，471mmol)。在搅拌下使混合物达到室温。3小时后，在使用冰浴保持内部温度低于+10℃下，通过小心加入饱和的氯化铵水溶液(400ml)来终止反应混合物(悬浮液)。在加入结束时，水相的pH接近1。分离两层。将水层用DCM(3x300mL)反萃取。将合并的有机层用水(2x200mL)洗，干燥(Na₂SO₄)，并蒸发，得到粗产物(101g)，将其通过硅胶填料(pad)(1000g)纯化，使用环己烷/EtOAc由9/1至1/1洗脱，得到深黄色油状的标题化合物(90.8g)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.49(d，1H)，7.44(d，1H)，7.24(dd，1H)，5.46(d，1H)，5.25(d，1H)，4.32(t，2H)，2.98(s，3H)，2.93(t，2H)

HPLC(walk-up)：Rt＝5.37分钟

制备例63：2-(3，4-二氯苯基)-2-{2-[(甲磺酰基)氧基]乙基}-1，1-环丙烷二羧酸二甲基酯(P63)

在圆底烧瓶中，将甲磺酸3-(3，4-二氯苯基)-3-丁烯-1-基酯(P62，90.8g，308mmol)溶于氯代苯(200ml)中，得到绿色溶液。

加入醋酸铑二聚体(6.80g，15.38mmol)。将该悬浮液温热至+65℃的内部温度，并滴加溶于氯代苯(150ml)中的重氮丙二酸二甲酯(78g，492mmol，对于制备方法的文献参见Synthetic Communication 1987，17(14)，1709-1713)(在2.5小时期间)，同时保持内部温度低于65-67℃。在加入结束时，将混合物冷却至室温。将其用DCM(300ml)稀释，并经赛力特硅藻土填料过滤以分离催化剂。

将溶液真空蒸发至1/3的体积，将粗品(277g)通过二氧化硅填料(硅胶1.3Kg)纯化，使用环己烷/乙酸乙酯由7/3至1/1洗脱，得到标题化合物(128.25g)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.41(d，1H)，7.39(d，1H)，7.15(dd，1H)，4.08-4.22(m，1H)，3.94-4.06(m，1H)，3.85(s，3H)，3.48(s，3H)，2.95(s，3H)，2.42(dt，1H)，2.21(d，1H)，1.89-2.03(m，1H)，1.82(d，1H)

HPLC(walk-up)：Rt＝5.15分钟

制备例64：(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸甲酯(P64)

在5L Parr反应器中，将2-(3，4-二氯苯基)-2-{2-[(甲磺酰基)氧基]乙基}-1，1-环丙烷二羧酸二甲酯(P63，158g，372mmol)溶于2M氨的甲醇溶液(3000ml)中，得到黄色的溶液。

将溶液温热至+75℃，并在此温度下，将生成的混合物搅拌过夜(内压力＝2atm)。24小时后，该反应完成。

将溶液浓缩，得到残余物，将其与用另一批2-(3，4-二氯苯基)-2-{2-[(甲磺酰基)氧基]乙基}-1，1-环丙烷二羧酸酯进行的类似制备得到的残余物(89.3g)混合。蒸发溶剂，得到粗的油状物(280g)。向此油状物中加入AcOEt(5L)和1M HCl水溶液(2.5L)，并在10L反应器中将混合物剧烈搅拌30分钟。

得到稀释的悬浮液(有机相、水相和固体的混合物)。

过滤该固体，用乙酸乙酯洗，并干燥，得到第一批标题化合物(54.9g)。

分离有机层和水层。然后将有机相用1M HCl水溶液(2L)洗，干燥(Na₂SO₄)并浓缩至1/10的体积。沉淀出固体。将其过滤，用乙醚(150ml)洗，并真空干燥，得到第二批的标题化合物(34.4g)。

将过滤的母液真空浓缩，得到棕色油状物。将该残余物用乙醚(1x50mL)研磨。过滤生成的固体，用冷的乙醚洗并干燥，得到第三批的标题化合物(7.27g)，为灰白色的固体。

浓缩母液部分，并在Biotage 75M(硅胶)上进行色谱法纯化，使用AcOEt洗脱，得到固体，将其用乙醚(35ml)研磨，得到第四批的标题化合物(6.2g)。

由此获得总量为102.7g的产物。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.47(d，1H)，7.41(d，1H)，7.20(dd，1H)，5.73(br.s.，1H)，3.54(s，3H)，3.07-3.41(m，2H)，2.32-2.45(m，1H)，2.28(d，1H)，2.17(d，1H)，1.93(d，1H)

制备例65：(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P65)

步骤a)

在圆底烧瓶中，将(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸甲酯(P64，90g，286mmol)溶于THF(1450ml)中，得到灰色悬浮液。在保持内部温度低于+5℃下，滴加1M硼烷四氢呋喃络合物(1633ml，1633mmol)。将生成的混合物慢慢地回流7小时。将混合物冷却至+3℃，并通过小心加入甲醇(200ml)来终止；然后在保持内部温度低于+6℃下，加入6M HCl水溶液(450ml)。将混合物在室温下搅拌5小时。将酸性溶液真空浓缩以除去THF，然后加入水(900ml)。最终的溶液的pH接近1。将此溶液用乙醚(2x200mL)洗。将水溶液通过分批加入碳酸钾进行碱化直到pH 8-9，然后加入THF(1200ml)，并在下一步骤中直接使用生成的混合物。

步骤b)

向圆底烧瓶中装填得自步骤a)的混合物(大约2700ml，pH＝8-9)。在室温下分批加入焦碳酸二叔丁酯(80ml，343mmol)，并将混合物搅拌过夜。分离有机层和水层。将水层用乙酸乙酯反萃取(3x600mL)。干燥合并的有机层(Na₂SO₄)并浓缩，得到粗的油状物(165g)，将其经二氧化硅填料(硅胶1500g)纯化，使用环己烷/乙酸乙酯8/2洗脱，得到标题化合物(110g)，为泡沫状无色油状物。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.39-7.42(m，1H)，7.37(d，1H)，7.17(d，1H)，3.73-3.90(m，2H)，2.99-3.49(m，4H)，1.91-2.13(m，2H)，1.48(s，9H)，0.92-1.07(m，2H)。

HPLC(walk-up)：Rt＝6.12分钟

制备例66：(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P66)

在1L圆底烧瓶中，将(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P65，47.56g，128mmol)溶于THF(800ml)中，得到无色的溶液。在保持内部温度在0℃下，加入氢化钠(10.22g，256mmol)。30分钟后，在相同的温度下滴加MeI(15.98ml，256mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。

在保持内部温度低于+15℃下，将混合物通过滴加饱和的NaHCO₃水溶液(500ml)来终止。过滤生成的悬浮液，将固体溶于水(200ml)中。分离两相，并将水相用乙酸乙酯(3x200ml)萃取。合并有机层，干燥(Na₂SO₄)，蒸发，得到粗物质(54g)，将其通过硅胶色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯由95/5至75/25洗脱，得到无色油状的标题化合物(42.33g)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.40-7.43(m，1H)，7.36(d，1H)，7.16(d，1H)，3.85(d，1H)，3.67(d，1H)，3.26-3.40(m，2H)，3.14(s，3H)，2.97-3.10(m，1H)，2.81-2.91(m，1H)，1.90-2.07(m，2H)，1.49(s，9H)，0.91-1.02(m，2H)

HPLC(walk-up)：Rt＝7.15分钟

制备例67：(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-2-{2-[(甲磺酰基)氧基]乙基}-1，1-环丙烷二羧酸二甲基酯和(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-2-{2-[(甲磺酰基)氧基]乙基}-1，1-环丙烷二羧酸二甲基酯(P67)

在25℃下，将甲磺酸3-(3，4-二氯苯基)-3-丁烯-1-基酯(2.0g，6.78mmol)和Rh₂[(S)-4-Cl-nttl]₄(按照Helv.Chem.Act.，vol.88(2005)，p.216 and ss.中所述的催化剂的制备)(0.105g，0.066mmol)溶于氯代苯(10ml)中。在2小时内，滴加重氮丙二酸二甲酯(1.7g，10.75mmol)的氯代苯(10ml)溶液。

蒸发氯代苯，并将残余物经二氧化硅(230-400筛目)色谱法纯化，使用环己烷/AcOEt 8/2，7/3洗脱，得到标题化合物(2.65g)。

手性HPLC(柱：Chiralpak AD-H(25x0.46cm)；流动相：正己烷/乙醇70/30％v/v；流速：1.0ml/min；DAD：210-340：对映异构体1(Rt＝9.6分钟)/对映异构体2(Rt＝11.7分钟)＝60/40面积％

制备例68：(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-(羟基甲基)-4-甲基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P68)

将4-(3，4-二氯苯基)-5-(羟基甲基)-2-甲基-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(P22，按照类似于前述P22中所述的方法制备得到的两批，260mg)溶于DCM(5mL)中。在-20℃下，将其加入到通过将1.0M二乙基锌的己烷溶液(4.19mL)加入到二碘甲烷(0.676mL)的DCM(10mL)溶液中获得的悬浮液中。将悬浮液在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用20mL饱和的NH₄Cl溶液终止，并将两相搅拌30分钟。将有机层用盐水(20mL)洗，干燥并浓缩。通过硅胶上的色谱法纯化，使用5-40％乙酸乙酯/环己烷梯度洗脱，得到75mg的无色油状物。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.40-7.42(m，1H)，7.38(d，1H)，7.17(dd，1H)，3.39-3.48(m，2H)，3.20-3.27(m，1H)，2.44(m，1H)，2.06-2.16(m，1H)，1.81-1.91(m，1H)，1.61-1.69(m，1H)，1.47-1.50(s，9H)，1.24-1.28(d，3H)，0.84-0.94(m，2H)。

制备例69：(1R，6S/1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P69)

将(1R，6S/1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P5，132mg)和三乙胺(74μL)溶于DCM(5mL)中。在室温下加入甲磺酰氯(38μL)。搅拌过夜后，加入DCM和饱和的NH₄Cl水溶液。蒸发有机溶剂得到标题化合物(140mg)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.4(m，2H)7.1(d，1H)3.9(d，2H)3.75(m，1H)3.7(s，2H)3.4(m，2H)2.9(m，3H)1.7(m，1H)1.5(s，9H)1.1-1.2(dd，2H)；MS(m/z)：450[MH]+

制备例70：1-(1，1-二甲基乙基)3-乙基4-氧代-1，3-哌啶二羧酸酯(P70)

在室温下，向3-乙基羧酸酯-4-哌啶酮盐酸盐(5kg，24.08moles，AlfaAesar)在庚烷(12.7，kg)中的悬浮液中加入三乙胺(7.25kg，AlfaAesar)，并然后将悬浮液搅拌15分钟。然后在室温下，用20分钟的时间将焦碳酸二叔丁酯(6.3kg，28.89moles，1.2eq.，AlfaAesar)加入到反应物(4.1Kg)的庚烷溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌大约40分钟。然后在室温下将水(25L)加入到该反应混合物中并搅拌15分钟。然后分离各层，并除去水层。然后将有机层用1N HCl(25L)和水(22L)洗。然后将生成的有机层在夹套温度为20℃下通过真空蒸馏浓缩为油状物。一旦浓缩为油状物，然后将乙醇(13.7kg)/水(17.5kg)加入到该反应混合物中，并温热至50℃。一旦反应温度稳定下来，然后将该反应混合物以0.25℃/分钟的速度冷却至-10℃。将该反应混合物在-10℃下维持多于6小时。然后过滤生成的固体，并使用滤液洗涤该反应器，并洗涤滤饼。然后在抽N₂下的完全真空下在室温下干燥该回收的固体。分离得到6354克的标题化合物(产率97％)。

NMR(¹H，DMSO-d6)：δppm 1.13-1.30(m，3H)1.40(s，9H)2.32(t，J＝5.98Hz，2H)3.48(t，J＝5.98Hz，2H)3.95(s，2H)4.21(q，J＝7.08Hz，2H)

制备例71：1-(1，1-二甲基乙基)3-乙基4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(P71)

将1-(1，1-二甲基乙基)3-乙基4-氧代-1，3-哌啶二羧酸酯(P70，380.48g，1.40moles)溶于甲苯(2.97Kg)中。将溶液搅拌10分钟并然后冷却至-7℃，并然后用N，N-二异丙基乙基胺(271.56g，2.10mol)处理，同时保持反应在低于-7℃下。将反应混合物搅拌大约10分钟后，加入三氟甲磺酸酐(436.29g，1.55mol)，同时保持温度低于5℃。将反应混合物在1℃下搅拌31分钟。

HPLC：Rt＝2.69分钟(在Agilent Zorbax SB C 18(50x3.0mm，1.8um)上进行HPLC仪器Agilent 1100Series分析，流动相：水：乙腈：TFA(0.05％)，在2.5分钟内梯度由0-95％，维持0.2分钟，然后再平衡；T＝60℃；流速＝1.5mL/分钟)

制备例72：1-(1，1-二甲基乙基)3-乙基4-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(P72)

将1-(1，1-二甲基乙基)3-乙基4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯的甲苯溶液(得自P71中所述的制备方法)冷却至大约-5℃。然后加入N，N-二异丙基乙基胺(288.10g，2.23mol)、水(376.20g)、三苯基膦(27.52g，0.105mol)和乙酸钯(II)三聚体(7.88g，0.0117mol)。将反应混合物温热至21℃，并搅拌1小时。在加入3，4-二氯苯基硼酸(268.80g，1.41mol)后，将反应混合物加热至70℃，并搅拌48分钟(在加热下温度暂时达到87.4℃)。将该反应混合物冷却至-6.4℃，随后加入氢氧化钠(1N，3286g)，同时保持反应温度低于5℃。然后，将反应混合物温热至20℃，并搅拌1小时。分离各层，并将碳

(活性炭)(57.57g)加入到该有机相中。2小时后，将反应混合物通过赛力特硅藻土545过滤。在此时，除去任何剩余的水层，并将反应混合物冷却至21℃。然后，加入亚硫酸氢钠(20％w/w的水溶液，4330g)，同时保持反应温度低于28℃。将反应混合物搅拌17小时30分钟，随后进行层分离。将有机层用水(3792g)洗。在进行另外的层分离后，将含标题化合物的有机层用于下一阶段。

HPLC：Rt＝2.94分钟(在Agilent Zorbax SB C 18(50x3.0mm，1.8um)上进行HPLC仪器Agilent 1100Series分析，流动相：水：乙腈：TFA(0.05％)，在2.5分钟内梯度由0至95％，维持0.2分钟，然后再平衡；T＝60℃；流速＝1.5mL/分钟)

实施例1：(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环-[4.1.0]庚烷盐酸盐(E1)

步骤A

在氩气氛下，在0℃下，向搅拌下的(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(80mg，P6)于干燥的DCM(5mL)中的溶液中滴加CF₃COOH(1.5mL)于干燥的DCM(5mL)中的溶液，并将混合物在0℃下搅拌1.5小时。减压蒸发溶剂，将残余物在真空下保持2小时，并然后通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(40mg)[系统MDAP FractionLynx-Mass Directed Autopurification System^TM(质谱检测自动纯化系统)；目标产物：m/z 286[M+H]+(柱：Luna C18，250x21mm，10mm；流动相：A：H₂O+0.1％TFA；B：CH₃CN+0.1％TFA；梯度：在30分钟内由20％(B)至35％(B)，在3分钟内-＞100％(B)，然后在100％(B)下持续2分钟；流速17ml/min；UV 波长范围210-350nm；质量范围100-900amu(ES+)；离子化ES+)]

步骤B

在氩气下，在0℃下，向搅拌下的该物质(18mg)于干燥的乙醚(10mL)中的溶液中滴加NaOH水溶液(1M，10mL)，并在室温下将混合物剧烈搅拌10分钟。分离各相，并将水相用乙醚(2x10mL)萃取，将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，并减压除去溶剂得到标题化合物的游离碱(13mg)。在氩气下，在0℃下，向搅拌下的该化合物(13mg)于干燥的乙醚(1.5mL)中的溶液中滴加HCl(1M的乙醚溶液，100μL)，将混合物在0℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌30分钟。通过倾析除去溶剂，并将沉淀物在高真空下干燥30分钟，并然后再干燥两小时，得到白色固体的标题化合物(15mg)。

NMR(¹H，DMSO-d6)：δ8.71(br.s.，2H)7.73(d，1H)7.59(d，1H)7.41(dd，1H)3.45(d，1H)3.09-3.16(m，2H)3.04(s，3H)2.92(d，1H)2.73-2.82(m，1H)2.66(d，1H)2.01-2.17(m，2H)1.22-1.29(m，2H)；MS(m/z)：286[MH]+

实施例2a和3a：(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E2a)和((1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E3a)

将18mg(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环-[4.1.0]庚烷盐酸盐(E1)的游离碱进行半制备HPLC(手性柱Chiralpak AS-H，250x 21mm，洗脱液A：正己烷；B：异丙醇+0.1％异丙胺，等度的梯度5％B，流速14ml/min，在230nm处检测UV。使用分析性HPLC，使用手性柱Chiralpak AS-H，250x 4.6mm，洗脱液A：正己烷；B：异丙醇+0.1％异丙胺，等度的梯度5％B，流速1ml/min，在210-340nm处检测UV获得给出的保留时间)，得到：

实施例2a(对映异构体1，Rt.＝7.99分钟)和实施例3a(对映异构体2，Rt.＝14.92分钟)。

2a和3a的绝对构型的确定：

将另一批的E2a和E3a应用于最初的VCD(振动圆二色性)分析以确定这些旋光异构体的绝对构型。

实施例2a(对映异构体1)相当于(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷

NMR(¹H，CDCl₃)δppm 7.43(d，1H)，7.36(d，1H)，7.18(d，1H)，3.31(d，1H)，3.12-3.15(m，3H)，3.08(d，1H)，2.95(d，1H)，2.83(d，1H)，2.73-2.80(m，1H)，2.63-2.70(m，1H)，1.91-2.00(m，1H)，1.79-1.87(m，1H)，0.99-1.04(m，2H)

实施例3a(对映异构体2)相当于(1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷

NMR(¹H，CDCl₃)δppm 7.43(d，1H)，7.35(d，1H)，7.17(dd，1H)，3.31(d，1H)，3.13(s，3H)，3.08(d，1H)，2.95(d，1H)，2.83(d，1H)，2.72-2.80(m，1H)，2.62-2.70(m，1H)，1.89-2.00(m，1H)，1.77-1.87(m，1H)，0.94-1.07(m，2H)

实施例2a：(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E2a)

方法B：

将(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P60，10克，25.8mmol)溶于甲苯(100mL)中。将该溶液用三乙基甲硅烷(3.6克，4.96mL，31.1mmol，1.2eq)，随后用三氟乙酸(20克，13.46mL，181.2mmol，7eq)处理。将该反应混合物在室温下搅拌48小时，然后用1N氢氧化钠(100mL)终止，并搅拌10分钟。混合物的pH大约为13。分离各相，并将甲苯相用1N氢氧化钠(100mL)和水(10mL)洗，然后真空浓缩，得到油状的产物(8.5克)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 0.98-1.04(m，2H)1.75-1.87(m，2H)1.89-1.99(m，1H)2.59-2.70(m，1H)2.71-2.80(m，1H)2.82(d，J＝9.80Hz，1H)2.94(d，J＝9.89Hz，1H)3.07(d，J＝12.91Hz，1H)3.12(d，J＝1.01Hz，3H)3.31(d，J＝12.82Hz，1H)7.11-7.21(m，1H)7.35(dd，J＝8.29，0.96Hz，1H)7.43(d，J＝2.11Hz，1H)

方法C：

将(2R，3R)-2，3-双[(苯基羰基)氧基]丁二酸-(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(1∶1)(E34，37.8g，58.7mmol)用DCM(500ml)稀释，并用10％w/w K₂CO₃水溶液(500ml)处理。分离各相，并将水层用DCM(1x400mL)反萃取。将收集的有机相干燥(Na₂SO₄)并蒸发，得到标题化合物(17.4g)。

NMR(¹H，CDCl₃)：

ppm 7.45(s，1H)，7.36(d，1H)，7.19(d，1H)，3.32(d，1H)，3.14(s，3H)，3.09(d，1H)，2.96(d，1H)，2.84(d，1H)，2.73-2.81(m，1H)，2.64-2.71(m，1H)，1.92-2.00(m，1H)，1.79-1.88(m，1H)，0.97-1.07(m，2H)。

手性HPLC：(柱：AS-H(25x0.46cm)；洗脱液：正己烷/(2-丙醇+0.1％异丙胺)95/5v/v；流速：1ml/min；DAD：210-340nm；CD：230nm；对映异构体1(Rt＝7.828分钟)/对映异构体2(Rt＝14，430分钟)＝＝98.88/1.12面积

对另一批E2a进行旋光分析；使用Rudolph Research AnalyticalAUTOPOL V旋光仪，在589nm(钠‘D’线)处测定旋光度。试验条件：测试池：0.5dm(50mm)恒温的微量测试池，保持在25℃下；溶剂：CCl₄；浓度：38mg/450μl＝8.4gm/1200ml。观察到的旋光度：α＝-0.23°；比旋光[α]_D＝-5.47.

实施例2b：(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐(E2b)

方法A：

向(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E2a，由上述手性的半制备HPLC获得的量)的DCM(0.2ml)溶液中加入1当量的HCl(1M的Et₂O溶液)，真空蒸发溶剂，并将由此获得的物质用Et₂O研磨，得到5mg的标题化合物，其为白色的轻微吸湿性的固体。

方法B：

将(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E2a，4.6g，16.07mmol)溶于Et₂O(60ml)中，并将溶液冷却至0℃(冰浴)。在0℃下，在搅拌下滴加1M盐酸的乙醚溶液(17.68ml，1.1eq.)。形成白色的悬浮液，并将混合物在25℃下搅拌2小时。过滤该固体，用乙醚(46ml)洗，并在40℃下真空干燥12小时，得到白色固体的标题化合物(5.0g)。产率96％。

NMR(¹H，DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)：9.05(bs，2H)，7.77(d，1H)，7.59(d，1H)，7.45(dd，1H)，3.46(d，1H)，3.14(m，1H)，3.13(d，1H)，3.06(s，3H)，2.99(d，1H)，2.79(m，1H)，2.63(d，1H)，2.17(m，1H)，2.07(m，1H)，1.30(d，1H)，1.27(d，1H)

实施例3b：(1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐(E3b)

向((1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E3a，由上述手性的半制备HPLC获得的量)的DCM(0.2ml)溶液中加入1当量的HCl(1M的Et₂O溶液)，真空蒸发溶剂，并将由此获得的物质用Et₂O研磨，得到5mg的标题化合物，其为白色的轻微吸湿性的固体。

实施例4：[(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基]甲醇(E4)

方法A：

在氩气氛下，将2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基吡啶(35.836g)加入到CH₂I₂(46.9g)于干燥的DCM(260mL)中的溶液中，然后在0℃下，用5分钟的时间滴加ZnEt₂(1M的己烷溶液，87.5mL)。在0℃下搅拌30分钟后，将反应混合物在-20℃下冷却，滴加4-(3，4-二氯苯基)-5-(羟基甲基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(2g，P4)于干燥的DCM(20mL)中的溶液，并将反应混合物在-20℃下再搅拌30分钟，并然后在室温下搅拌过夜。加入HCl水溶液(1M，300mL)，并将反应混合物剧烈搅拌20分钟，分离各相，并使用3M NaOH将水层碱化为pH＝12。

将水溶液用乙醚(3x150mL)萃取，将有机相蒸发，并将残余物使用饱和的NH₄Cl(100mL)和乙醚(100mL)处理，并将混合物剧烈搅拌10分钟，然后分离各相。将水相用乙醚(3x50mL)洗，然后使用3M NaOH碱化为pH＝12，并用乙醚(3x150ml)萃取。

将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，并减压除去溶剂，得到840mg的不纯的物质。

MS(m/z)：272[MH]⁺.

方法B：

在0℃下并在氮气氛下，向搅拌下的6-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸甲酯(P16，0.5g)的THF(2.5mL)溶液中滴加BH₃THF络合物(1M/THF，12.8mL)，然后使反应混合物达到室温并在回流下搅拌5小时。将1mL的MeOH和5mL的1.0M HCl的Et₂O溶液加入到反应混合物中，并将溶液在室温下搅拌2小时。将混合物减压浓缩，并将粗产物通过FC(使用DCM/甲醇/28％NH₄OH水溶液9/1/0.1洗脱)纯化，得到82mg的标题化合物，为黄色油状物。

方法C：

将(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P5，50mg，根据P5，方法A中所述的方法获得的不纯的化合物)通过制备性HPLC(柱：Luna C18，250x21mm，10mm；流动相：A：H₂O+0.1％TFA；B：CH₃CN+0.1％TFA；梯度：在30分钟内由15％(B)至35％(B)，在3分钟内-＞100％(B)，然后在100％(B)下持续2分钟；流速：17ml/min；UV波长范围：210-350nm)纯化，得到其三氟乙酸盐(23mg)。在氩气下，在0℃下，向搅拌下的该产物(23mg)于干燥的乙醚(10mL)中的溶液中滴加NaOH(1M，10mL)，并将混合物在室温下剧烈搅拌10分钟，然后分离各相，并将水相用乙醚(2x10mL)萃取。将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，并减压除去溶剂，得到标题化合物的游离碱(16mg)。

实施例5a和6a：[(1S，6R或1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基]甲醇(E5a)和[(1R，6S或1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基]甲醇(E6a)

将[(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基]甲醇(E4，82mg)进行半制备HPLC(手性柱Chiralpak AD-H，25x4.6cm，洗脱液A：正己烷；B：异丙醇+0.1％异丙胺70/30v/v，流速0.8ml/min.，在230nm处检测UV)，获得：

[(1S，6R或1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基]甲醇(E5a，对映异构体1，Rt.＝6.263分钟)和[(1R，6S或1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基]甲醇(E6a，对映异构体2，Rt.＝15.699分钟)。

实施例5b：[(1S，6R或1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基]甲醇盐酸盐(E5b)

向[(1S，6R或1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基]甲醇(E5a，由上述制备例获得的量)的DCM溶液中加入1当量的HCl(1M的Et₂O溶液)，真空蒸发溶剂，并将由此获得的物质用Et₂O研磨，得到30mg的相应的盐酸盐，其为白色的轻微吸湿性的固体。

实施例6b：[(1R，6S或1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基]甲醇(E6b)

向[(1R，6S或1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基]甲醇(E6a，由上述制备例获得的量)的DCM溶液中加入1当量的HCl(1M的Et₂O溶液)，真空蒸发溶剂，并将由此获得的物质用Et₂O研磨，得到30mg的相应的盐酸盐，其为白色的轻微吸湿性的固体。

NMR(¹H，DMSO-d6)：d ppm 8.78(d，2H)7.76(d，1H)7.58(dd，1H)7.37-7.46(m，1H)4.75(t，1H)3.49-3.60(m，1H)3.06-3.23(m，2H)2.95-3.05(m，1H)2.72-2.88(m，2H)1.99-2.21(m，2H)1.15-1.26(m，2H)

实施例7：(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基]甲醇盐酸盐(E7)

在氩气下，在0℃下，向搅拌下的[(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基]甲醇(E4，16mg)于干燥的乙醚(1.5mL)中的溶液中滴加HCl(1M的乙醚溶液，0.12ml)，将混合物在0℃下搅拌10分钟，并在室温下搅拌30分钟。通过倾析除去溶剂，并将沉淀物在高真空下干燥30分钟，得到白色固体的标题化合物(18mg)。

NMR(¹H，DMSO-d6)：δ8.66(b r.s.，2H)7.73(d，1H)7.57(d，1H)7.40(dd，1H)4.75(t，1H)3.52(d，1H)3.06-3.18(m，2H)2.93-3.03(m，1H)2.70-2.83(m，2H)1.99-2.17(m，2H)1.15-1.24(m，2H)；MS(m/z)：272[MH]⁺

实施例8：(1R，6S/1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E8)

在N₂下，向(1R，6R/1S，6S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-酮和(1R，6S/1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-酮(640mg，P11)于干燥的四氢呋喃(16ml)中的溶液中加入硼烷THF(1M的THF溶液，7.53ml)，并将混合物回流加热3小时，并在室温下过夜，并然后回流加热2小时。然后将混合物冷却至0℃，并小心地加入甲醇(8mL)，随后加入盐酸(1M/乙醚，25mL)同时监测放出气体，并将溶液在室温下搅拌过夜。然后将溶剂真空除去，并将碳酸钾(10％溶液)加入到残余物中。将水层用二氯甲烷萃取，然后将有机相用饱和的NaCl溶液洗，干燥并减压浓缩。将标题化合物通过氨基柱(aminic cartridge)(使用环己烷/乙酸乙酯由9/1至7/3洗脱)分离，得到150mg产量的标题化合物。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.37(m，2H)，7.15(d，1H)，3.35(m，1H)，3.12(d，1H)，2.78(m，2H)，2.05(m，2H)，1.35(m，1H)，1.04(m，1H)，0.94(m，1H)；MS(m/z)：242[MH]⁺.

实施例9a和10a：(1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E9a)和(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E10a)

将(1R，6S/1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E8，150mg)进行半制备HPLC(手性柱Chiralpak AD-H，25x 4.6cm，洗脱液A：正己烷；B：异丙醇+0.1％异丙胺99/1v/v，流速1ml/min.，在230nm处检测UV)，获得：

实施例9a(E9a，对映异构体1，Rt.＝15.22分钟)和实施例10a(E10a，对映异构体2，Rt.＝15.33分钟)。

9a和10a的绝对构型的确定：

将新的一批E9a(7mg)和E10a(9mg)(按照类似于下述9B和10B的方法制备得到，并然后用NaOH处理相应的盐酸盐，得到游离碱)进行最初的VCD(振动圆二色性)和对比VCD分析来确定这些旋光异构体的绝对构型。

实施例9a(对映异构体1)相当于(1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.32-7.37(m，2H)，7.10(dd，1H)，3.34(dd，1H)，3.07(d，1H)，2.51-2.79(m，2H)，1.97-2.08(m，1H)，1.85-1.97(m，1H)，1.21-1.36(m，1H)，0.92-1.01(m，1H)，0.81-0.91(m，1H)

实施例10a(对映异构体2)相当于(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷：

实施例9b：(1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐(E9b)

向(1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E9a，40mg)的DCM溶液中加入1当量的HCl(1M的Et₂O溶液)，真空蒸发溶剂，并将由此获得的物质用Et₂O研磨，得到45mg的标题化合物，其为白色的轻微吸湿性的固体。

NMR(¹H，MeOH-d₄)：δppm 7.52(d，1H)7.45(d，1H)7.28(dd，1.52Hz，1H)3.46-3.65(m，7.07Hz，1H)3.10(d，1H)2.88-3.04(m，1H)2.49-2.82(m，1H)1.97-2.28(m，2H)1.37-1.56(m，1H)1.07-1.19(m，1H)0.92-1.06(m，1H)

实施例10b：(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐(E10b)

向(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E10a，40mg)的DCM溶液中加入1当量的HCl(1M的Et₂O溶液)，真空蒸发溶剂，并将由此获得的物质用Et₂O研磨，得到45mg的标题化合物，其为白色的轻微吸湿性的固体。

实施例11：(1S，4R，6R/1R，4S，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E11)

将(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-(羟基甲基)-4-甲基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P68，70mg)溶于DMF(30mL)中，并冷却至0℃；然后分批加入分散在矿物油中的60％氢化钠(10.9mg)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并然后加入碘甲烷(0.017mL)。将混合物慢慢温热至室温，并搅拌1.5小时。加入另外7.2mg的分散在矿物油中的60％氢化钠和0.017mL碘甲烷，并将混合物再搅拌1小时。然后将反应混合物用饱和的NH₄Cl溶液(30mL)终止，并加入Et₂O(30mL)。将水相用Et₂O(3X 30mL)洗，合并有机相，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶上的色谱法纯化，使用10％-30％乙酸乙酯/环己烷梯度进行洗脱，得到化合物(50mg)，将其溶于DCM(1.2mL)中，冷却至0℃，并与三氟乙酸(0.22mL)反应。将混合物缓慢地温热至室温，并在此温度下搅拌2小时。在真空下蒸发该挥发物，并将残余物通过SCX柱纯化，首先使用MeOH，并然后使用2.0M NH₃的MeOH溶液洗脱。通过制备性HPLC进一步纯化，得到20mg的标题化合物。

XBridge PREP C18，100x19mm，5μm

流动相：A：H₂O+0.1％TFA；B：CH₃CN

梯度：20(B)持续1分钟，在12分钟内由20％至35％(B)，在0.5分钟内由35％至100％(B)，100％(B)持续1.5分钟

流速：17mL/min

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.46(d，1H)，7.33(d，1H)，7.20(dd，1H)，3.54(d，1H)，3.06-3.17(m，3H)，2.89-3.01(m，2H)，2.72(d，1H)，2.27-2.53(m，1H)，1.91-2.07(m，1H)，1.27-1.46(m，1H)，1.04(d，3H)，0.87-0.98(m，2H)。MS(m/z)：300[M+H]⁺.

实施例12：(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E12)

将(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E2a，25mg)溶于甲醇(1mL)中；加入乙酸(0.015mL)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(27.8mg)和37％甲醛的水溶液(0.06mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后蒸发该挥发物，并将残余物在DCM(20mL)和饱和的NaHCO₃水溶液(20mL)之间分配，干燥并浓缩。通过色谱法(NH柱)纯化，使用0-100％乙酸乙酯-环己烷梯度进行洗脱，得到标题化合物(16mg)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.44(d，1H)，7.35(d，1H)，7.18(dd，1H)，3.15(s，3H)，2.90(dd，2H)，2.78(d，1H)，2.70(d，1H)，2.23-2.30(m，5H)，1.96-2.13(m，2H)，1.05(d，1H)，1.01(d，1H)；MS(m/z)：300[M+H]⁺.

实施例13：(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐(E13)

将(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E12，16mg)用1.0M盐酸的乙醚溶液(0.064mL)处理。加入0.5mL乙醚，并形成无色固体。倾析该固体后除去有机相。由于氮原子上的质子化作用得到为5∶1的异构体混合物的无色固体(16mg)。

NMR(¹H，DMSO-d6)：δ.10.49(br.s.，1H)，7.84(d，1H)，7.57-7.65(m，1H)，7.51-7.55(m，1H)，3.68-3.66(m，1H)，3.22-3.35(m，1H)，3.00-3.17(m，5H)，2.76-2.93(m，2H)，2.68-2.75(m，3H)，2.29-2.43(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，1.32(d，1H)，1.27(d，1H)(涉及主要类型的峰)；MS(m/z)：300[MH]⁺.

实施例14：(1R，6S/1S，6R)-6-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E14)

步骤A

将(1R，6S/1S，6R)-6-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P27，0.3g)溶于DMF(5mL)中，并冷却至0℃；加入在矿物油中的60％NaH(39mg)，并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入碘甲烷(92μl)，并将混合物缓慢地温热至室温。另外加入NaH(20mg)和MeI(50μl)两次，并将混合物总共搅拌1.5小时。然后在0℃下将反应混合物用饱和的NH₄Cl溶液(5mL)终止，并用乙醚(20mL)稀释；分离有机相，用盐水(20mL)洗，干燥并真空浓缩。然后将粗混合物通过硅胶上的色谱法纯化，使用10-50％乙酸乙酯/环己烷梯度进行洗脱，得到无色油状的(1R，6S)-6-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(107mg)。

MS(m/z)：420[MH]⁺，363[M-56]⁺.

步骤B

将来自步骤A的(1R，6S)-6-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯溶于DCM(4mL)中，并将TFA(0.2mL)加入到该溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并然后真空蒸发挥发物。将残余物溶于DCM(10mL)中，用饱和的NaHCO₃溶液(10mL)、盐水(10mL)洗，干燥并真空浓缩。将残余物首先在SCX柱上纯化，先使用MeOH随后使用2.0N NH₃的MeOH溶液洗脱，并然后通过硅胶上的色谱法纯化，使用3％MeOH/DCM至8％MeOH/DCM+2％2.0N NH₃的MeOH溶液梯度进行洗脱，得到55mg的标题化合物。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.72(d，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.42-7.46(m，1H)，3.42(d，1H)，3.08-3.14(m，4H)，3.04(d，1H)，2.81-2.90(m，1H)，2.66-2.76(m，2H)，1.97-2.06(m，1H)，1.85-1.93(m，2H)，1.11(d，1H)，1.04(d，1H)；)；MS(m/z)：320[MH]⁺.

实施例15：(1R，6S/1S，6R)-6-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐(E15)

向(1R，6S/1S，6R)-6-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E14，55mg)的DCM溶液中加入1当量的HCl (1M的Et₂O溶液)，真空蒸发溶剂，并将由此获得的物质用Et₂O研磨，得到61mg的标题化合物，为白色固体。

NMR(¹H，DMSO-d6)：δ8.48-8.86(m，2H)，7.95(s，1H)，7.63-7.77(m，2H)，3.51(d，1H)，3.13-3.22(m，2H)，3.03(s，3H)，2.73-2.88(m，2H)，2.72-2.88(m，2H)，2.05-2.16(m，1H)，1.26-1.36(m，2H))；MS(m/z)：320[MH]⁺.

实施例16：(1R，6S/1S，6R)-6-(4-氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E16)。

在氮气氛下，向冰冷却的(1R，6S/1S/6R)-6-(4-氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P32，使用类似于前述的P32的方法获得的不纯的化合物，280mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加三氟乙酸(1mL)。使反应混合物达到室温，并然后搅拌1小时。减压蒸发溶剂。将粗物质通过SCX(5g)柱纯化，然后进行制备性HPLC(柱：LunaAXIA C18，100x 21mm，5um；流动相：A：H2O+0.1％TFA；B：CH₃CN；梯度：在15分钟内15％(B)→35％(B)(曲线7^*)，在2分钟内35％(B)→100％(B)，100％(B)持续0.1分钟；流速17ml/min；UV范围：210-350nm；质量范围：100-900amu(ES+)；离子化：ES+)。将获得的化合物通过SCX柱，得到标题化合物(70mg)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.25(s，4H)3.30(d，1H)3.08-3.14(m，4H)2.85-2.91(m，2H)2.63-2.80(m，2H)1.81-1.99(m，2H)0.99-1.05(m，2H)。

实施例17：(1R，6S/1S，6R)-6-(4-氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐(E17)

向(1R，6S/1S，6R)-6-(4-氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E16，70mg)的无水二氯甲烷(2mL)溶液中加入1.0M HCl的无水二乙醚溶液(0.278mL)。减压蒸发溶剂并将生成的固体用无水二乙醚研磨，得到标题化合物(76mg)。

NMR(¹H，DMSO-d₆)：δppm 8.33-9.07(m，2H)7.44(d，2H)7.38(d，2H)3.47(d，1H)3.15(d，1H)3.07-3.19(m，1H)3.00-3.07(m，3H)2.94(d，1H)2.74-2.84(m，1H)2.58(d，1H)2.09-2.23(m，1H)1.96-2.09(m，1H)1.27(d，1H)1.21(d，1H)

实施例18：(1R，6S/1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(乙氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐(E18)

步骤A

在氮气氛下，向搅拌下的(1R，6S/1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(乙氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P51，78mg)于干燥的DCM(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1.5mL)，并继续搅拌2小时。在此之后，加入甲苯，并蒸发溶剂得到粗产物，将其溶于DCM中，将有机相用浓NaHCO₃水溶液洗，蒸发有机溶剂。将粗产物首先通过快速色谱法(使用DCM/(甲醇+1％2N NH₃的MeOH溶液)由0至20％洗脱)纯化，并然后通过LC-MS纯化，得到27mg的(1R，6S/1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(乙氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷，为标题化合物的游离碱。

步骤B

将10mg该化合物溶于DCM(1ml)中，并加入1当量的1N HCl的Et₂O溶液。真空除去溶剂，得到标题化合物(12mg)。

NMR(¹H，MeOH-d₄)：δ7.58(d，1H)7.38(d，1H)7.25(dd，1H)3.64(d，1H)3.15(m，5H)2.79(m，1H)2.57(d，1H)2.11(m，2H)1.19(d，1H)1.12(d，1H)0.98(t，3H)；

MS(m/z)：300[MH]+

实施例19a和20a：(1R，6S或1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(乙氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E19a)和(1S，6R或1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(乙氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E20a)

将(1R，6S/1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(乙氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐(E18，28mg)进行半制备SFC，得到分离的对映异构体，通过使用手性柱ChiralpakAD-H(25x4.6cm)，洗脱液：2-丙醇+0.1％异丙胺13％，T35℃，P 100bar，流速2.0mL/min，检测DAD 210-340nm，CD 225nm。得到：

实施例19a(对映异构体1，Rt.＝14.36分钟，11mg，无色油状物，MS(m/z)：300[MH]+)和实施例20a(对映异构体2，Rt.＝15.70分钟，7mg，无色油状物，MS(m/z)：300[MH]+)。

实施例19b：(1R，6S或1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(乙氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐(E19b)

向(1R，6S或1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1[(乙氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E19a，11mg)的DCM(0.2ml)溶液中加入1当量的HCl(1M的Et₂O溶液)，真空蒸发溶剂，并将由此获得的物质用Et₂O研磨，得到8.9mg的标题化合物，其为白色的轻微吸湿性的固体。

MS(m/z)：300[MH]⁺

实施例20b：(1S，6R或1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(乙氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐(E20b)

向(1S，6R或1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(乙氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E20a，7mg)的DCM(0.2ml)溶液中加入1当量的HCl(1M的Et₂O溶液)，真空蒸发溶剂，并将由此获得的物质用Et₂O研磨，得到5.8mg的标题化合物，其为白色的轻微吸湿性的固体。

NMR(¹H，MeOH-d₄)：δ7.70(d，1H)7.49(d，1H)7.36(dd，1H)3.75(d，1H)3.37(m，1H)3.26(m，3H)3.15(m，1H)2.89(m，1H)2.69(d，1H)2.23(q，2H)1.29(d，1H)1.23(d，1H)1.13(t，3H)；MS(m/z)：300[MH]⁺

实施例21：(1S，6R/1R，6S)-1-[(甲氧基)甲基]-6-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E21)

在N₂气氛下，在0℃下，向搅拌下的(1S，6R/1R，6S)-1-(羟基甲基)-6-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P36，173mg)于干燥的THF(3mL)中的溶液中加入NaH(60％在矿物油中，24mg)，并继续搅拌30分钟。滴加CH₃I(52μL)，并将该反应混合物缓慢地温热至室温，并搅拌3小时。加入饱和的NH₄Cl水溶液，并然后将混合物真空浓缩。将水相用乙醚萃取(2次)，并然后将合并的有机层用饱和的NaCl水溶液洗，经无水Na₂SO₄干燥，并蒸发得到粗的产物。将粗产物溶于干燥的DCM(4mL)中，并在N₂气氛下在0℃下加入TFA(3.5mL)。将该反应混合物缓慢地温热至室温，并搅拌1小时。将混合物真空浓缩，并将残余物通过SCX柱纯化。将由此获得的粗物质通过HPLC色谱法纯化，得到标题化合物(35mg)。

LC条件：柱Luna AXIA C18，100x21mm，5μm

流动相A：H₂O+0.1％TFA；B：CH₃CN

梯度：在18分钟内由20％(B)至35％(B)，在7分钟内由35％(B)至80％(B)，在1分钟内由75％(B)至100％(B)，100％(B)持续3分钟。

流速17ml/min

UV范围：210-350nm

质量范围：100-900amu(ES+)

离子化：ES+

R_t＝3.37分钟

MS(m/z)：302[M+H]⁺

实施例22：(1S，6R/1R，6S)-1-[(甲氧基)甲基]-6-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐(E22)

向搅拌下的(1S，6R/1R，6S)-1-[(甲氧基)甲基]-6-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E21，35mg)于干燥的乙醚中的溶液中滴加HCl(1M的乙醚溶液，0.12ml)。通过倾析除去溶剂，并将沉淀真空干燥，得到白色固体的标题化合物(30mg)。

NMR(¹H，MeOH-d₄)：δppm 7.52(d，2H)7.24(d，2H)3.72(d，1H)3.27(d，1H)3.25-3.21(m，1H)3.16-3.12(m，3H)3.07(d，1H)2.97-2.84(m，1H)2.74(d，1H)2.32-2.12(m，2H)1.31(d，1H)1.22(d，1H)

实施例23：(1S，6R/1R，6S)-6-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E23)

步骤A

在N₂气氛下，在0℃下，向搅拌下的(1S，6R/1R，6S)-6-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苯基甲基酯(430mg)(P41，由上述制备例获得的不纯的化合物)于干燥的THF(6mL)中的溶液中加入NaH(60％在矿物油中，59mg)，并继续搅拌30分钟。滴加CH₃I(113μL)，并使该反应混合物达到室温，并搅拌过夜。加入饱和的NH₄Cl水溶液，并然后将混合物真空浓缩。将水相用乙醚萃取(2次)，并然后将合并的有机层用饱和的NaCl水溶液洗，经无水Na₂SO₄干燥，并蒸发得到粗的产物。将粗产物通过快速色谱法(使用环己烷/乙酸乙酯由9∶1至8∶2洗脱)纯化，得到300mg的不纯的(1R，6S)-6-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苯基甲基酯。

步骤B

将由此获得的不纯的产物溶于干燥的1，4-二噁烷(6mL)中，并向该溶液中加入6N HCl(1mL)。将反应混合物回流4小时，并然后将另外的6N HCl(2mL)加入到该溶液中。将其在室温下搅拌过夜，并然后回流5小时。将该反应用3N NaOH水溶液(pH＝12)终止，并用Et₂O萃取(3次)。将合并的有机层用饱和的NaCl水溶液洗，干燥并真空浓缩。将残余物通过SCX柱纯化。将由此获得的粗物质通过HPLC色谱法纯化，得到标题化合物的游离碱(20mg)。

LC色谱法条件：柱：Gemini C18AXIA，50x21mm，5μm

流动相A：NH₄HCO₃10mM水溶液，pH＝10；B：CH3CN

梯度：在1分钟内由30％(B)至35％(B)，在7分钟内由35％(B)至75％(B)，在1分钟内由75％(B)至100％(B)，100％(B)持续1分钟。

流速17ml/min

UV范围：210-350nm

质量范围：100-900amu(ES+)

离子化：ES+

R_t＝3.38分钟

MS(m/z)：320[M+H]+

实施例24：(1S，6R/1R，6S)-6-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐(E24)

向搅拌下的(1S，6R/1R，6S)-6-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E23，20mg)于干燥的乙醚中的溶液中滴加HCl(1M的乙醚溶液)。通过倾析除去溶剂，并在真空下干燥该沉淀，得到白色固体的标题化合物(21mg)。

NMR(游离碱，¹H，CDCl₃)：δppm 7.71(s，1H)7.46(dd，2H)3.40(d，1H)3.12(s，3H)2.99-3.10(m，2H)2.76-2.91(m，1H)2.65-2.76(m，2H)1.91-2.07(m，2H)1.79-1.91(m，1H)1.10(d，1H)1.02(d，1H)；MS(m/z)：320[MH]⁺

实施例25：(1R，6S/1S，6R)-1-[(甲氧基)甲基]-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E25)

将(1R，6S/1S，6R)-1-[(甲氧基)甲基]-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苯基甲基酯(P44，600mg)溶于1，4-二噁烷(7mL)中，并加入6.0N HCl水溶液(7mL)。将反应混合物回流4小时，并然后于85℃加热18小时。冷却至室温后，将水相用乙醚(30mL)洗，用3.0M NaOH碱化，并用DCM(3X50mL)萃取。合并有机物，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗反应混合物通过硅胶上的色谱法纯化，首先使用5％MeOH/DCM，并然后使用5％MeOH/DCM+2％2.0M NH₃的MeOH溶液洗脱。得到无色油状的标题化合物(145mg)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.77-7.86(m，3H)，7.72-7.76(m，1H)，7.42-7.52(m，3H)，3.37(d，1H)，3.18(d，1H)，3.10(s，3H)，3.02(d，1H)，2.80-2.89(m，2H)，2.70-2.79(m，1H)，1.96-2.08(m，2H)，1.25(d，1H)，1.11(d，1H)；)；MS(m/z)：268[MH]⁺.

实施例26a和27a：(1R，6S或1S，6R)-1-[(甲氧基)甲基]-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E26a)和(1S，6R或1R，6S)-1-[(甲氧基)甲基]-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E27a)

将(1R，6S/1S，6R)-1-[(甲氧基)甲基]-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E25，140mg)进行半制备HPLC，使用手性柱Chiralcel OJ，25x4.6cm，洗脱液A：正己烷；B：乙醇0.1％异丙胺85/15，流速0.9mL/min，在228nm处检测UV，获得：

实施例26a(对映异构体1，Rt.＝5.77分钟，52mg，无色油状物)和实施例27a(对映异构体2，Rt.＝7.40分钟，40mg，无色油状物)。

实施例28：(1R，6S/1S，6R)-1-[(甲氧基)甲基]-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐(E28)

向(1R，6S/1S，6R)-1-[(甲氧基)甲基]-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E25，5mg)的DCM溶液中加入1当量的HCl(1M的Et₂O溶液)，真空蒸发溶剂，并将由此获得的物质用Et₂O研磨，得到5mg白色固体的相应的盐酸盐。

MS(m/z)：268[MH]⁺.

实施例26b：(1R，6S或1S，6R)-1-[(甲氧基)甲基]-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐(E26b)

向(1R，6S或1S，6R)-1-[(甲氧基)甲基]-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E26a，52mg)的DCM溶液中加入1当量的HCl(1M的Et₂O溶液)，真空蒸发溶剂，并将由此获得的物质用Et₂O研磨，得到53mg的白色固体的标题化合物。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.24-7.32(m，4H)，7.09-7.14(m，1H)，6.90-6.98(m，2H)，3.32(d，1H)，2.76-2.88(m，2H)，2.60-2.65(m，1H)，2.54-2.58(m，3H)，2.40-2.49(m，1H)，2.24-2.29(m，1H)，1.99-2.10(m，1H)，1.76-1.84(m，1H)，0.92-0.95(m，1H)，0.80-0.84(m，1H)；MS(m/z)：268[MH]⁺.

实施例27b：(1S，6R或1R，6S)-1-[(甲氧基)甲基]-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐(E27b)

向(1S，6R或1R，6S)-1-[(甲氧基)甲基]-6-(2-萘基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E27a，40mg)的DCM溶液中加入1当量的HCl(1M的Et₂O溶液)，真空蒸发溶剂，并将由此获得的物质用Et₂O研磨，得到40mg的白色固体的标题化合物。

NMR(¹H，DMSO-d6)：δ.7.83-7.90(m，3H)，7.80-7.83(m，1H)，7.60(dd，1H)，7.44-7.52(m，2H)，3.20-3.40(m，1H)，3.13(d，1H)，2.93-3.05(m，5H)，2.74-2.83(m，1H)，2.63(d，1H)，1.99-2.17(m，2H)，1.25-1.32(m，2H))；MS(m/z)：268[MH]⁺.

实施例29：(1S，6R/1R，6S)-6-(3-氯-4-氟苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐(E29)

根据类似于实施例18中所述的方法，由(1S，6R/1R，6S)-6-(3-氯-4-氟苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(164mg，P50)开始，制备得到115mg产量的标题化合物。

NMR(¹H，DMSO-d₆)：δppm 8.28(s，1H)7.66(d，1H)7.25-7.47(m，2H)3.41(d，1H)3.01-3.14(m，5H)2.92(d，1H)2.75(d，1H)2.68(d，1H)1.98-2.10(m，2H)1.17-1.26(m，2H)；MS(m/z)：270[MH]⁺

实施例30：(1R，6S/1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-{[(2，2，2-三氟乙基)氧基]甲基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E30)

步骤a)

向搅拌下的2，2，2-三氟代乙醇(12μl)的DMF(1mL)溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中，5.7mg)，在10分钟后，加入(1R，6S/1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1-二甲基乙基酯(P69，60mg)的DMF(2mL)溶液。4小时后，加入另外的2，2，2-三氟代乙醇(12μL)的DMF(1mL)溶液，并加入氢化钠(60％在矿物油中，5.7mg)。2天后，加入另外的2，2，2-三氟代乙醇(12μL)的DMF(1mL)溶液和氢化钠(5.7mg)，并将该反应混合物于60℃加热5小时。加入DCM和饱和的NaHCO₃溶液，并减压除去溶剂，得到粗产物的(1R，6S/1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-{[(2，2，2-三氟乙基)氧基]甲基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(6mg)。

步骤b)

将粗产物(1R，6S/1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-{[(2，2，2-三氟乙基)氧基]甲基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(6mg，E30，步骤a)溶于干燥的DCM(1mL)中，并加入TFA(0.5mL)。将反应混合物搅拌2小时，然后蒸发溶剂，得到粗物质，将其再溶于DCM中。将有机相用饱和的NaHCO₃溶液洗，干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(使用DCM/甲醇/NH₃/MeOH2N 49/1/1洗脱)纯化，得到标题化合物(3.9mg)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.5(s，1H)7.45(d，1H)7.35(m，1H)，3.9(d，2H)3.7(d，1H)3.6(m，2H)3.25(d，1H)3.15(m，2H)2.3(m，1H)2.2(m，1H)1.25(m，2H)。

实施例31：(1S，6R，7R/1R，6S，7S)-6-(3，4-二氯苯基)-7-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E31)

向搅拌下的(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-7-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯和4-(3，4-二氯苯基)-6-[2-(甲氧基)乙基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(P56，35mg)于干燥的DCM(4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.75ml)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后减压除去溶剂，并将粗产物通过快速色谱法(使用DCM∶MeOH∶NH₃水＝95∶5∶0.5洗脱)纯化，得到10mg含标题化合物的混合物。MS(m/z)：286[MH]⁺

将(1S，6R，7R/1R，6S，7S)-6-(3，4-二氯苯基)-7-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(3.5mg)纯化，并与4-(3，4-二氯苯基)-6-[2-(甲氧基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶分离，通过半制备HPLC，使用手性柱Chiralpak AS-H，洗脱液A：正己烷；B：乙醇，等度的梯度30％B，流速0.8ml/min，在225nm处检测UV。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.37(d，1H)7.33(d，1H)7.13(dd，1H)4.01(dd，1H)3.78(dd，1H)3.44(s，3H)3.28-3.36(m，1H)3.12-3.23(m，1H)2.79-2.89(m，1H)2.52-2.65(m，1H)1.96-2.12(m，1H)1.80-1.96(m，1H)1.28-1.47(m，2H)；MS(m/z)：286[MH]+

实施例32：(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E32)

方法A：

根据类似于制备上述化合物E2a的方法B中的方法，由(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P59)开始，可获得标题化合物。

方法B：

在圆底烧瓶中，将(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P66，42.33g，110mmol)溶于DCM(450ml)中，得到无色的溶液。在使用冰浴以保持内部温度低于+5℃下滴加三氟乙酸(103ml，1343mmol)。在加入完成后，撤去冰浴，并将混合物在室温下搅拌2小时。

在使用冰浴以保持内部温度低于+10℃下，将该反应通过滴加饱和的碳酸钾水溶液(250ml)来终止。然后将混合物使用水(200ml)和DCM(200ml)稀释。分离两相。将水相用乙酸乙酯(2x150ml)萃取，并将有机相(乳白色溶液)真空蒸发，并使用乙酸乙酯(400ml)溶解。

将合并的有机相用盐水(300ml)洗，干燥(Na₂SO₄)并真空蒸发，得到黄色的油状物(34g)。将其溶于乙醚(600ml)中，并用1M碳酸钾水溶液(3x200ml)洗。将有机相干燥(Na₂SO₄)并真空蒸发，得到无色油状的标题化合物(28.9g)。

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 7.45(s，1H)，7.36(d，1H)，7.19(d，1H)，3.32(d，1H)，3.14(s，3H)，3.09(d，1H)，2.96(d，1H)，2.84(d，1H)，2.73-2.81(m，1H)，2.64-2.71(m，1H)，1.92-2.00(m，1H)，1.79-1.88(m，1H)，0.97-1.07(m，2H)。

HPLC(walk-up)：Rt＝3.97分钟

实施例33：(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(2R，3R)-2，3-二羟基丁二酸盐(L-酒石酸盐)(E33)

方法a)

通过类似于实施例38的步骤A的方法，省略掉共沸干燥的步骤制备得到3.7克的物质，将其溶于异丙醇(60ml，16.7vols)中，并向该溶液中加入L-酒石酸[(2R，3R)-(+)-酒石酸](2.7克，18.1mmol，1.4eq)，并然后将溶液加热至80℃。然后一旦到此温度，加入水(12ml，3.2vols)，并将溶液搅拌10分钟。然后将生成的溶液以0.2℃/min速度冷却至0℃，并然后在0℃下保持7小时。然后将生成的浆料过滤，并用异丙醇(10ml，2.7vol)洗两次。然后将获得的固体在高真空下在50℃下干燥5小时，得到灰白色固体的标题化合物(3.7克，8.5mmol，回收率65％)。

NMR(¹H，DMSO-d6)：δppm 1.22(s，2H)，2.03(t，J＝5.26Hz，2H)，2.67-2.79(m，2H)，2.83-2.90(m，1H)，3.04(s，4H)，3.11(d，J＝13.19Hz，1H)，3.43(d，J＝13.55Hz，1H)，3.85(s，2H)，7.33-7.39(m，1H)，7.56-7.60(m，1H)，7.68(d，J＝2.01Hz，1H)。

MS(m/z)：286[MH]+

方法b)

在搅拌下，向300.1mg的(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E2a)和157.3mg的L-酒石酸中加入0.5mL异丙醇(IPA)。加入另外的0.5mL异丙醇，并使用气枪加热生成的溶液。除去加热，并加入另外的2.5mL IPA，由此得到浆料，向其中加入另外的1mL的IPA，使其具有流动性(得到总的溶剂体积为加入的4.5mL IPA的体积)。将生成的浆料在0和40℃之间进行温度循环＞24小时。然后将样品过滤，并将获得的固体在70℃下真空干燥24小时。

标题化合物E33的1型的衍射图[使用方法b)生成的批料]如图3中所示。

实施例33的标题化合物的1型的XRPD峰*(具有5％或更大的相对强度)示于下表3中(记录了XRPD角和d-间距)：

表3

[X-射线粉末衍射(XRPD)分析在PANalytical X’Pert Pro粉末衍射仪(型号PW3040/60，序号DY2599)上进行，使用X′Celerator探测器。检测条件：辐射：Cu K_α，发生器电压：40kV，发生器电流：40mA，起始角度：2.0°2θ，终止角度：45.0°2θ，步长：0.017°2θ，每步时间：32.3024秒。样品使用无背景(front fill)技术进行制备]

熔点/分解的开始[E33，1型，使用方法b)制备的批料]：198℃(TA仪器Q1000序号Q1000-0577。在具有针孔盖的起褶皱的(crimped)铝盘中以10℃min^-1加热样品)。

实施例33标题化合物的1型的DSC热分析图[使用方法b)制备的批料]示于图4中。

方法c)

向溶于甲醇(5mL)中的根据实施例38的步骤A制备的500mg的物质中加入L-酒石酸的甲醇溶液(1.21mL，1mmol/mL)。将其搅拌15分钟，并形成白色沉淀。将其通过真空过滤收集，并用甲醇(2mL)洗，得到246mg的标题化合物。

NMR(¹H，DMSO-d6)：δppm 1.24(s，2H)1.99-2.14(m，2H)2.47-2.53(m，1H)2.67(d，J＝9.99Hz，1H)2.72-2.83(m，1H)2.92(d，J＝9.99Hz，1H)3.05(s，3H)3.12(d，J＝13.20Hz，1H)3.47(d，J＝13.38Hz，1H)3.92(s，2H)7.39(dd，J＝8.34，2.10Hz，1H)7.59(d，J＝8.29Hz，1H)7.70(d，J＝2.05Hz，1H)标题化合物E33的1型的衍射图如图5所示。

标题化合物E33的1型的XRPD峰*[使用方法c)制备的批料]如下表4中所示(记录了XRPD角和d-间距)：

表4

*此处所示的值四舍五入为1个小数位。取决于样品的移位(displacement)该衍射图可偏移至稍高于或低于2θ值。

[X-射线粉末衍射(XRPD)分析在具有Johansson Ka1单色器的PANalytical X′Pert-Pro MPD上进行，使用X′Celerator探测器。检测条件如下：辐射：Cu(Ka1)，1.540598埃(单色的)；探测器：X′Celerator；电压：45kV；电流：40mA；起始角度：2.0°2θ；终止角度：50.0°2θ；步长：0.02°；时间/步：40.0秒；扫描速度：0.05°/秒；入射束：2°固定的防散射狭缝，和程序可控的发散狭缝；衍射束：0.02弧度(rad)soller狭缝，和程序可控的防散射狭缝；在硅无背景样品容器中制备样品)]。

在一个实施方案中，确定了标题化合物E33的1型的独特且鉴别性的峰*，并示于下表5中(记录了XRPD角和d间距)：

表5

熔点/分解的开始[E33，1型，使用方法c)制备的批料]：191.17℃(TA仪器型号Q1000DSC；盘：封闭的铝盘；清洗气：N₂，50mL/min；温度范围：30-300℃，15℃/分钟)。

标题化合物E33的1型的DSC热分析图[使用方法c)制备的批料]示于图6中。

标题化合物E33的1型熔解后发生分解，因此不同样品的峰的积分可产生略微不同的起始、峰最大值(Peak Max)和焓值。

实施例34和35：(2R，3R)-2，3-双[(苯基羰基)氧基]丁二酸-(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E34)和(2S，3S)-2，3-双[(苯基羰基)氧基]丁二酸-(1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E35)

步骤a)

在1小时内，向(1S，6R/1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E32，61.5g，215mmol)的丙酮(300ml)溶液中滴加溶于丙酮(622ml)中的二苯甲酰基-L-酒石酸(115g，322mmol)。沉淀出固体，并将混合物在室温下搅拌2小时。过滤该固体，用丙酮(2x100ml)洗，并真空干燥，得到化合物E34(35.8g)。

手性HPLC(柱：AS-H(25x0.46cm)，5微米；洗脱液：正己烷/(2-丙醇+0.1异丙胺)95/5v/v；流速：1ml/min；波长：225nm；保留时间指的是盐分析)：对映异构体1(Rt＝12.14分钟)/对映异构体2(Rt＝17.29分钟)＝86/13面积％

将母液真空浓缩，并将残余物悬浮于DCM(700ml)中。将其用饱和的碳酸钾水溶液/水1∶1(700ml)洗。将水相用DCM(2x500ml)反萃取。将收集的有机相干燥(Na₂SO₄)，蒸发，得到残余物6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(45g)。

手性HPLC：(柱：AS-H(25x0.46cm)，5微米；洗脱液：正己烷/(2-丙醇+0.1异丙胺)95/5v/v；流速：1ml/min；波长：225nm；保留时间指的是游离碱)：对映异构体1/对映异构体2＝34/62面积％

步骤b)

在45分钟内，向溶于丙酮(220m1)的得自步骤a)的残余的6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(45g，157mmol)中滴加溶于丙酮(450ml)的二苯甲酰基-D-酒石酸(85g，236mmol)。沉淀出固体，并将生成的混合物在室温下搅拌2小时。过滤该固体，用丙酮(2x100ml)洗，并真空干燥，得到化合物E35(43.8g)。

手性HPLC：对映异构体1/对映异构体2＝7.5/90.9面积％

将母液真空浓缩，并将残余物悬浮于DCM(700ml)中。

将其用饱和的碳酸钾水溶液/水1∶1(700ml)洗。将水相用DCM(2x500ml)反萃取。将收集的有机相干燥(Na₂SO₄)，蒸发，得到残余的6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(25.6g)。

手性HPLC：对映异构体1/对映异构体2＝54/35面积％

步骤c)

在1小时内，向溶于丙酮(125ml)的得自步骤b)的残余的6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(25.6g，89mmol)中滴加溶于丙酮(250ml)的二苯甲酰基-L-酒石酸(48.1g，134mmol)。沉淀出固体，并将生成的混合物在室温下搅拌2小时。过滤该固体，用丙酮(2x100ml)洗，并真空干燥，得到化合物E34(15g)。

手性HPLC：对映异构体1/对映异构体2＝92.5/5.5面积％

将母液真空浓缩，并将残余物悬浮于DCM(350ml)中。将其用饱和的碳酸钾水溶液/水1∶1(350ml)洗。将水相用DCM(2x300ml)反萃取。将收集的有机相干燥(Na₂SO₄)，蒸发，得到残余的6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(18g)。

手性HPLC：对映异构体1/对映异构体2＝37.7/49.7面积％

步骤d)

在45分钟内，向溶于丙酮(90ml)的得自步骤c)的残余的6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(18g，62.89mmol)中滴加溶于丙酮(180ml)的二苯甲酰基-D-酒石酸(33.8g，94.33mmol)。沉淀出固体，并将生成的混合物在室温下搅拌2小时。过滤该固体，用丙酮(2x80ml)洗，并真空干燥，得到化合物E35(11g)。

手性HPLC：对映异构体1/对映异构体2＝14.5/84.5面积％

将母液真空浓缩，并将残余物悬浮于DCM(500m1)中。

将其用饱和的碳酸钾水溶液/水1∶1(500ml)洗。将水相用DCM(2x300ml)反萃取。将收集的有机相干燥(Na₂SO₄)，蒸发，得到残余的6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(12.6g)。

手性HPLC：对映异构体1/对映异构体2＝49.2/31.2面积％

步骤e)

在1小时内，向溶于丙酮(65ml)中的得自步骤d)的残余的6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(12.6g，44mmol)中滴加溶于丙酮(125ml)的二苯甲酰基-L-酒石酸(23.66g，66mmol)。沉淀出固体，并将生成的混合物在室温下搅拌2小时。过滤该固体，用丙酮(2x100ml)洗，并真空干燥，得到化合物E34(3.1g)。产率10.57％。

手性HPLC：对映异构体1/对映异构体2＝94.1/5.0面积％

步骤f)

将得自步骤a)(35.8g，55.54mmol)，步骤c)(15g，23.27mmol)，步骤e)(3.1g 4.8mmol)的(2R，3R)-2，3-双[(苯基羰基)氧基]丁二酸-(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E34)和另一批相同品质的物质(3.1g，4.8mmol)悬浮于丙酮(570ml)中，并逐渐加热至回流30分钟。将混合物在室温下搅拌2小时。过滤该固体，得到47.25g的白色固体。将该固体悬浮于丙酮(470ml)中，并加热回流30分钟。将该混合物在室温下搅拌2小时。过滤该固体，得到41.80g的白色固体。将该固体悬浮于丙酮(420ml)中，并加热回流30分钟。将混合物在室温下搅拌2小时，过滤该固体，得到纯的化合物E34(38g)，为白色固体。

NMR(¹H，MeOH-d₄)：δppm 8.14(d，4H)，7.57-7.67(m，3H)，7.41-7.54(m，5H)，7.29-7.38(m，1H)，5.93(s，2H)，3.61-3.76(m，1H)，3.16-3.29(m，2H)，3.13(s，3H)，2.98-3.07(m，1H)，2.79-2.92(m，1H)，2.66-2.78(m，1H)，2.08-2.29(m，2H)，1.12-1.31(m，2H)

手性HPLC：对映异构体1/对映异构体2＝99/1面积％

实施例36：(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷丁二酸盐(单琥珀酸盐)(E36)

在搅拌下，向300.7mg的(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E2a)和123.4mg的琥珀酸中加入0.5mL的异丙醇(IPA)。加入另外的0.5mL异丙醇，并使用气枪加热以帮助溶解。加入另外的异丙醇2x0.5mL，1mL，0.5mL和1mL以得到流动的浆料(得到总的溶剂体积为4.5mL加入的IPA)。将生成的浆料在0至40℃之间进行温度循环三天。然后将样品过滤，并将获得的固体标题化合物在70℃下真空干燥24小时。

NMR(¹H，DMSO-d6)：7.67(d，1H)，7.59(d，1H)，7.36(dd，1H)，3.40(d，1H)，3.09(d，1H)，3.05(s，3H)，3.01(m，1H)，2.87(d，1H)，2.77-2.70(m，2H)，2.34(s，4H)，2.01(m，2H)，1.21(m，2H)[对使用类似于上述的方法获得的批料进行NMR分析]

实施例37：(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷磷酸盐(单磷酸盐)(E37)

使用301.5mg(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E2a，油状物)和0.2mL 5％w/w异丙醇水溶液(IPA水溶液)制备溶液。在搅拌下，向该溶液中加入209.6微升的磷酸(5M的水溶液)。加入另外0.1mL的溶剂，同时搅拌得到浆料。加入0.3mL并然后加入0.1mL的溶剂，得到流动的浆料(加入的IPA水溶液的总量为0.7mL)。将生成的浆料在0至40℃之间进行温度循环24小时。然后过滤该样品，并将获得的固体标题化合物在70℃下真空干燥24小时。

如下所记录的E37的分析数据是使用另一批化合物获得的。

NMR(¹H，DMSO-d6)：7.63(d，1H)，7.56(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.27(d，1H)，3.03(s，3H)，3.01(d，1H)，2.90(d，1H)，2.85(m，1H)，2.69(d，1H)，2.64(m，1H)，1.95(m，2H)，1.17(m，2H)

标题化合物E37的1型的衍射图如图7中所示。

实施例37的标题化合物的1型的XRPD峰*(具有5％或更大的相对强度)示于下表6中(记录了XRPD角和d间距)：

标题化合物E37的1型的DSC热分析图示于图8中。

熔解的开始(E37，1型)：199℃(TA仪器Q1000序号Q1000-0577。在具有针孔盖的起褶皱的铝盘中以10℃min^-1加热样品)。

标题化合物E37的1型熔解后发生分解，因此不同样品的峰的积分可产生略微不同的起始、峰最大值和焓值。

实施例38：(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷三氟乙酸盐(离子：抗衡离子比不确定)(E38)

步骤A：

将(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-3-羧酸1，1-二甲基乙基酯(P60，11g)溶于甲苯(110mL)中。将溶液用三乙基甲硅烷(5.46ml，34.17mmol)，随后用三氟乙酸(14.81ml，199.3mmol)处理。将该反应混合物在室温下搅拌24小时，然后用氢氧化钠终止，并搅拌10分钟。混合物的pH大约为13。分离各相，并将甲苯相真空浓缩，得到油状的产物中间体，将其进一步通过进行三次共沸来干燥。

步骤B，方法A：

将步骤A中制备的3g物质溶于乙酸乙酯中，并加入庚烷，直到溶液变成浑浊。将溶液加热直至溶解，并然后使其冷却。观察到形成结晶。然后过滤该固体，并回收得到1g的标题化合物。

步骤B，方法B：

将步骤A中制备的6g物质溶于12mL乙酸乙酯中。将庚烷(60mL)加入到该溶液中，并然后将两相混合物加热至～70℃，得到单相溶液。向该溶液中加入另外部分庚烷(60mL)，并将溶液加热至回流(90℃)。然后在搅拌下将溶液冷却至67℃，在此温度下，使用按照步骤B，方法A中所述的方法之前获得的标题化合物的晶体进行引晶(seeded)。然后将溶液冷却至室温过夜。

然后将生成的沉淀通过真空过滤来过滤，并用庚烷(5mL)洗。获得标题化合物(1.5g)，其为结晶固体(收率25％)

NMR(¹H，CDCl₃)：δppm 1.23(dd，2H)2.16-2.25(m，1H)2.31-2.43(m，1H)2.84(d，J＝9.99Hz，1H)2.92-2.97(m，1H)3.15(s，3H)3.18-3.28(m，2H)3.76(d，J＝13.20Hz，1H)7.34-7.39(m，1H)7.40-7.43(m，1H)7.51(d，J＝1.96Hz，1H)9.65(s，1H)

标题化合物E38的1型的衍射图示于图1中。

实施例38的标题化合物的1型的峰*示于下表1中(记录了XRPD角和d间距)：

表1

*此处所示的值四舍五入为1个小数位。取决于样品的移位，该衍射图可偏移至稍高于或低于2θ值。

[X-射线粉末衍射(XRPD)分析在具有Johansson Ka1单色器的PANalytical X′Pert-Pro MPD上进行，使用X′Celerator探测器。检测条件如下：辐射：Cu(Ka1)，1.540598埃(单色的)；探测器：X′Celerator；电压：45kV；电流：40mA；起始角度：2.0°2θ；终止角度：50.0°2θ；步长：0.02°；时间/步：40.0秒；扫描速度：0.05°/秒；入射束：2°固定的防散射狭缝，和程序可控的发散狭缝；衍射束：0.02弧度soller狭缝，和程序可控的防散射狭缝；在硅无背景样品容器中制备样品)]。

在一个实施方案中，确定了实施例38的标题化合物的1型的独特且鉴别性的峰*，并示于下表2中(记录了XRPD角和d间距)：

表2

熔解的开始(E38，1型)：123.91℃(TA仪器型号Q1000DSC；盘：封闭的铝盘；清洗气：N₂，50mL/min；温度范围：30-300℃，15℃/分钟)。

实施例38的标题化合物1型的DSC热分析图示于图2中。

应当理解本发明包括上文所述具体种类的所有组合。

包括说明书和权利要求书的本申请可以作为任何后续申请的优先权基础。所述后续申请的权利要求书可以涉及本发明中描述的任何特征或特征的组合。它们可以是产品、组合物、方法或用途权利要求形式，并可以包括下述权利要求书作为举例，而不仅限于此。

Claims

1.药物组合物，其包含式(A)’化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药以及可药用载体，

其中

R₁为氢或C_1-4烷基；

R₂为基团A、K或W；

其中

A为

和

W为

和，其中

G为5-或6-元单环杂芳基或8-至11-元杂芳基二环基团；该G可被(R₁₅)_p所取代，R₁₅可相同或不同；

p为0-5的整数；

R₃选自：氢、氟和C_1-4烷基；或相当于基团X或X₁；

R₄选自：氢、氟和C_1-4烷基；或相当于基团X或X₁；

R₅为氢或C_1-4烷基；

R₇为氢或C_1-4烷基；或为基团X、X₁、X₂或X₃；

其中

X为

X₁为

X₂为

和

X₃为

R₆为氢或C_1-4烷基；或为基团X或X₁；

R₉为C_1-4烷基；

R₁₆为氢、C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_3-6环烷基C_1-3烷基；

R₁₇为氢或C_1-4烷基；

R₁₈选自：卤素、氰基、C_1-4烷基；

R₁₉为卤代C_1-2烷基；

n为1或2。

2.式(I)’化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，

其中

R₁为氢或C_1-4烷基；

R₂为基团A、K或W；

其中

A为

和

W为

和，其中

p为0-5的整数；

R₃选自：氢、氟和C_1-4烷基；或相当于基团X或X₁；

R₄选自：氢、氟和C_1-4烷基；或相当于基团X或X₁；

R₅为氢或C_1-4烷基；

R₇为氢或C_1-4烷基；或为基团X、X₁、X₂或X₃；

其中

X为

X₁为

X₂为

和

X₃为

R₆为氢或C_1-4烷基；或为基团X或X₁；

R₉为C_1-4烷基；

R₁₆为氢、C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_3-6环烷基C_1-3烷基；

R₁₇为氢或C_1-4烷基；

R₁₈选自：卤素、氰基、C_1-4烷基；

R₁₉为卤代C_1-2烷基；

n为1或2；

条件是：

3.根据权利要求2的化合物，或其可药用盐、溶剂化物或前药，所述化合物为式(IC)化合物，

其中R₁、R₂、R₇和R₁₇如式(I)’化合物中所定义。

4.根据权利要求2或3的化合物，或其可药用盐、溶剂化物或前药，所述化合物为式(ID)化合物，

其中R₂、R₁₆和n如式(I)’化合物中所定义。

5.根据权利要求4的式(ID)化合物，其中n为1。

6.根据权利要求2的式(I)”化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，所述化合物为在1和6位的立体中心处具有单个绝对构型的立体化学异构体，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₁₇如上式(I)’化合物所定义。

7.根据权利要求2-6中任一项的式(I)’化合物，及其可药用盐、溶剂化物或前药，所述化合物选自：

(1R，6S/1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1R，6S)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1R，4S，6S/1S，4R，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；

(1S，6R，7R/1R，6S，7S)-6-(3，4-二氯苯基)-7-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷。

8.根据权利要求2-7中任一项的式(I)’化合物，及其可药用盐、溶剂化物或前药，所述化合物选自：

(1S，6R)-6-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲氧基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷。

9.治疗其中抑制5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)是有益的病症的方法，所述方法包括向有该需要的哺乳动物(例如人)给药有效量的权利要求2-8中任一项的化合物。

10.根据权利要求9所述的方法，其中要治疗的病症是抑郁症。

11.根据权利要求2-8中任一项所述的化合物在制备用于治疗哺乳动物中抑制5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)是有益的病症的药物中的用途。

12.根据权利要求11所述的用途，其中所述病症是抑郁症。

13.根据权利要求2-8中任一项所述的化合物，其用于治疗。

14.根据权利要求2-8中任一项所述的化合物，其用于治疗哺乳动物中抑制5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)是有益的病症。

15.根据权利要求2-8中任一项所述的化合物，其用于治疗抑郁症。

16.治疗其中抑制5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)是有益的病症的方法，所述方法包括向有该需要的哺乳动物(例如人)给药有效量的权利要求1的式(A)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药。

17.根据权利要求16所述的方法，其中要治疗的病症是抑郁症。

18.根据权利要求1所述的式(A)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗哺乳动物中抑制5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)是有益的病症的药物中的用途。

19.根据权利要求18所述的用途，其中所述病症是抑郁症。

20.根据权利要求1所述的式(A)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其用于治疗哺乳动物中抑制5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)是有益的病症。

21.根据权利要求1所述的式(A)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其用于治疗抑郁症。

22.药物组合物，其包括权利要求2-8中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药以及可药用载体。