TW199101B

TW199101B -

Info

Publication number: TW199101B
Application number: TW081100508A
Authority: TW
Inventors: f bishop John; A Czekai David
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1991-01-25
Filing date: 1992-01-24
Publication date: 1993-02-01
Also published as: US5318767A; GR3032059T3; IL100755A0; FI920322L; MY109075A; KR920014481A; RU2074002C1; JPH04317053A; AU1014592A; CA2059431A1; EP0498482B1; NZ241361A; IL100755A; HU9200227D0; ES2139586T3; IE920218A1; MX9200292A; EP0498482A2; ATE184202T1; DE69229925T2

Description

199101 Λ 6 It 6 五、發明説明（i) 本發明鼷於使用於》學上的X —光影像的X —光對比姐合物》在早期診睛人«各種疾病的情況上· X —光影像是眾所周知的非常有價值的工具。用對比劑Μ加強影像在醫用X 一光造影上也被廣泛使用。D. P. Swanson等曾提供非常良好的B用造影對比與介霣•見PharnaceuUcals in Medical Iaaging * 1990· MacMillan Publishing Company0 簡單地說，X —光造影就是利用傳導放射依據所有姐嫌的使其減弱的特黏毫生放射·。X —射線通逢各種姐嫌時會因反射輿折射的原因發生減弱琨象。然而身粗的某些器官•血答和解剖黏不大吸收X —射線，所Μ不易從埴些位子取得放射。要克服埴一因__放射學家們憤於將一種含有吸收X—射線的介霣引進埴類器官•血苷及解剖點。現在所有的此類X —光對比劑都缺少釋入的方向性，或區分性。因之，在造影時常霈大量的對比劑。將此對比劑 Μ濟部'Κ央桴準劝：：：：：工消费合作社印^ 努到血之胞質的肝達的鐘细介窄 , 以學分入比很池劑力兩滲對在血比動射菅的能如對質注血射只 -的介量微注影點多比劑過内造些過對次透脈的某用謂一質靜管的使所或介-血上少於射比係，學減生注對Μ之剖以發内及的因解可強脈-出。或樣增靜匯排低上這大霣交的降學。。最介管» 快物的果的比血S很生要效管對於於會的必比血在由由度定有對数約是也酒特是的多，這，漿於脾需大相。腔血限或所管内間的 199101 Λ 6 116 經濟部屮央楛準XJn工消fr合汴社印¾ 五、發明説明（2) 時間範_内執行，典型的是在靜鼯内注射X —光對比01後嫌分雄之内紈行。現在市面上尚沒有埴樣的X —光對比_ 可在延長的時間内作成功的血管造影。是以常需作多次注射才能看出血管構造。而且*現在作動Κ造影時常需作經皮或多科辱管•或作螢光鏡局限，或作多次一次爾量動脈給多才能看出預設的血管範醑的情況。基於對肝臓•腎臟，及脾的進步的覼察的需要，特別是轉移的早期探察的需要*有很多人嘗試藉了單核吞喫ffl胞系统（MPS )發展出一種積累對比介質的方法。在 Handbook of Experimental Pharmacology · Vο 1. 73 ， Radiocontrast agents · Chapter 13， * Particulate S u s p e n s i ο n a s c ο n t r a s t m e d i a 〃中，V i ο 1 a n t e 及 Fischer «有闞此種介霣的設計及配方作了說明與分析。由於已知肝臓及牌臓的MPS可轅了吞喫作用扣留顆粒•便設計了各種顆粒形式的對比劑，如加碘油的轧劑（例如罂粟油的碘化乙酯）及含有水溶性加碘對比劑的微脂粒都曾試圖用Μ覼察肝K和脾臓。然而，乳劑以靜脈内注射或皮下注射時•其毒性不能被接受•而微脂粒要達到合宜的對比增強時，其所需的量也大得不能接受。而轧劑或微脂粒所専至的MPS或Kuppfer钿胞又只佔缌肝细胞的590 ·其餘都是肝细胞。臨床上也曾使用遇次公忽無機放射活性二氧化钍微粒作肝親察，對比增強效果也還有效。只是由於此捶微粒在肝中的儲存時間太長，現巳不再使用，過長時問的儲存及钍 (請先閲讀-»而之注¾事項#璜窍本頁) 裝· 訂· 線. 本认法尺度边用中《 a家榀苹（CNS)甲Ί規怙（210X297公浞） 199101 Μ 五、發明説明（3) 本來的放射活性會等致蜃重的副作用，包括腫瘤與纖维化經濟部屮央準厂 1 Π 工 ^/:ί ΐ;’ 合作杜印 5i 美 B 専利 4,826,689 於水的有櫬化合物製埴種有機化合物只溶於有苯甲丁二_胺乙_溶於 4,826,689號所述的製致微粒的溶劑汚染。此使成為B藥上可接受的質及配方會表現出不良美 B 專利 4,540,602 於水的高分子物質水溶成為很细的撤粒•直徑揭示並未暗示可以得到用Motoyana等的方法作忽的微粒。 PCT / EP90/ 00053 可用於作為對比劑覼察微的激粒是由肝和脾的由傳统的拥械研磨或噴 4 , 8 2 6 , 6 8 9號所述的溶琨在市面上尚沒有令比劑‘。每棰所稱使用於部有缺點。號上，VioUnte等一樣大小的非结晶機溶謂。在一具》二甲亞«。然而，備此種微粒的溶繭類溶劑多是有毒的診斷造影的水平。的穩定性及/或短號上Motoyaaa等掲液中研磨，此濕研從0.5公忽到小於小於400公沙的微重複袁驗時•只能掲示不溶於水的加肝和牌。所揭示的網吠内皮糸统所攫 «乾堞技術或如美劑沉澱技術所製備人滿意的使用於肝肝及脾造影的對比掲示一不定形實施例如美國沉澱技 •幾乎此外· 有效期示固黼磨的结 0.5公粒。事生產出種用不溶撖粒•此中•雙碘専利術卻會等很雄除去不定形物〇藥可在溶果•第可忽。但此賁上是· 大於1公碘的碳酸酯據稱平均直徑1 . 0公取。這些微粒是國專利的。或脾的X —光對劑及/或姐合物 (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) 裝· 訂_ 線- 本紙张尺度边用中S S家標孕（cNs) T很岱⑵〇 X 297公及） ί9910ί Λ 6 Η 6 五、發明説明（4) 實有肝及» 脈内使 Ο 我們微顆粒於特定且，較時間内更特的有櫬劑具有必要提供改良的用於血管、解剖點、及身體器官如光對比姐合物。而且更有必要攞供靜比姐合物在長時間作血池的有效造影的造影的X — 用的X —光對 * 已發現，此微的姐嫌或液點佳的X 提供血表面修顆粒可光對管糸统定地說，本發明提供一由含 X—光對比_的X-表面的地維持吸附於的ft足Μ有效一光對比姐合物中《含有翳明«提供一X —光診的上述X—光對比姐领濟部中央^^^^::工^^合作社印^ 本發有效量 «者。本發方法包介質、具中；面修正大小小出來。改的结晶的溶於水的X-光對比«的攆供極佳的影像•並可製成配方使用，如血池，肝，腎•淋巴结及脾。而比劑•當靜Κ内給予時•可在相當長中血池的有效造影。有主要是非放射性结晶光對比姐合物•此X —光對比正_·表面修正劑吸附於表面大小平均小於400公沙；此X 學上可接受的載劑。斷造影的方法•此方法包括將合物使用於接受X—光檢査的表面修顆粒的明堪提供一製«上述X —光對比姐合物的方法，此將非放射性有機X-光對比劑、液體括的步驟有：研磨介霣、及漉研酹此對比劑的話•將表於4 0 0公沙的視情形使用的表面修正劑引入研磨工劑並在後來•假設研磨過程中沒有表面修正劑與液93介質混合以產生平均顆粒；將顆粒從研磨餓及介筲中分離 6紙张尺度边用中《SSUiiMCNS)TM規tt(210x297公放） ih 先閲 ih 背而之 >主意事項 # 寫- 本頁严 199101 Λ 6 η 6 五、發明説明（5) 經沭部屮央榀準劝A工消^--::合作杜印31 本發的時間池造影本發強釋人 •淋巴造影。本發哌内給本發有的X 本發用於已有的此本發構成· 劑的量本發物質的所述的機物質结晶而劑必須溶解不明的優點是所提供的X—光對比姐合物可Μ在很長，如2小時及2小時Μ上*作血管系统的有效的血明的另一優黏是所提供的X-光廚比姐合物可以增血池*肝，腎•贵β 對比劑而作出增強的特定的解剖黏，如血苷系统的结或髀。埴樣躭可只用少曇的明的又一優點是所提供的X— 予，在作血管X —光造影時不明的又一優貼是所提供一光對比_及/或其衍明的又一優貼是所提供定的所需量時•如由特方面的姐合物•如聚合明的X —光對比姐合.物此種類粒的表面吸附有可有效地維持頼粒的大明所用的X—光對比劑结晶態。此棰结晶態不由溶劑沉澱技術所製造可有一種或多種合逋的非放射性的X—光對比是至少對一棰液體介質良#是指此對比劑在液光對比姐需作専管光對比姐生物作配方使用的X _光對比姐含量所測

的X 定的碘體載劑由有機表面修小平均是非放同於美的無定结晶態劑。然溶解不體分散 ,為少。 X —光對正劑，而小於400 射性的· 國專利4 , 形的非结。本發明而所用的良且分敗介宵，如合物可作靜插入。合物可與已 0 合物•在使定者•較已比劑顆粒所此表面修正公沙。分散的有機 826.689 號晶態。此有可使用多棰 X —光對比的。所諝水，中的溶 ih 閲背而之注意事項填 % 本頁五、發明说明（）

解度小於10毫克/亳升，較佳是約1奄克/ 液體分散介質是水。此外，本發明所使用的不易溶解其中但分散其中的液體分散介質遢食鹽水溶液，如含有磷酸鹽媛衡劑的食鹽水的水溶液和非水溶液，如水與酒精的混合溶水溶劑|如酒精，甘油等等。 X —光對比劑可以加碘的化合物。而加碘是芳香族的或非芳香族的。K芳香族的較好物每分子可K有一個、兩個、三個或更多個者每分子至少含有兩個碘原子，更佳者最少。所選的加碘化合物可K有不影響化合物溶，如烷脲基，烷氧醯基，羥乙醯§_，丁内乙醸胺基，三氟乙醯基*羧基，羧醯基，羥基胺基，等等。較佳的對比劑類包括加碘芳香酸的各種酯較佳是烷基酯或取代烷基酯。醢胺可Μ是初，較佳是烷基或取代烷基豳胺。例如’對比的三碘笨甲酸（如醢基，胺基甲皤基及/或三碘苯甲酸）的酯或醢胺。具說明代表性的對比劑包括，但不限於，diatrizoic acid, acid, i o t h a 1 a m i c acid, trimesic acid, a c i d ( h e x a b r i x )， ί o x i t a 1 a m i e-a c i d，四。iodamide及iopyrol可用於本發明中。本發明亦可以不溶性衍生物如羥基化之非奄升。較佳的 X —光對比劑包括，例如，，血漿，混合液*合適的非的化合物可Μ °加碘的化合碘原子。較佳 t Ξ個碘原子解度的取代基醢基，丁二亞 ’烷氧基，醸和睡胺。酯類级或次趿醯胺劑可Μ是取代皤甲基取代的加碘芳香酸的 ® e t r i ζ 〇 i c ^ 0 x a g 1 ί c 碘對笨二酸等離子性X光 {請先聞颉背面之注意事項再填寫本頁) •装· •打· •線· 甲 4 (210X 297 i 沒) 199101 修正81.冰27 本年月日補充五、發明説明（對比劑之酯及醚衍生物實施。非離子性對比劑之實例包括，但不限於，metrizmide; ioglunide; iopamidol; 1〇81|13111丨<^;丨〇116乂〇1及其他美國專利4,250,113號所述諸化合物；ioversol及美國專利4,396,598號所述諸化合物 ;非離子性的三雜化合物如在Investigative Radiology * vol. 19，July - August 1984所述者；及非離子性二聚物如在 Radiology ， 142 : 115 —118 ， January 1982所述者。本發明可用溶解不良的碘甲烷磺酺胺的衍生物*加碘葡萄糖釀替笨胺，2-羰古羅耱酸醣胺，反醢胺，酞，氨基甲酸酯，酯類，配耱體及葡萄耱衍生物，苯甲醣胺衍生物*異酞醢胺，雙化合物，及雙多羥醢胺，如Handbook of Experinental Pharmacology， Vol. 73 ，在檷题為 Radiocontrast Agents者所述者（edited by M. Sovak， 1984 * Springer-Verlag ， Berlin， pages 56-73 ) ° 許多上述的加碘分子*如係單聚合元形式時，可依此技藝的技術製備成二聚物（有時也稱雙化合物），三聚物（有時也稱三化合物）·等等。須注意到*本發明可用單聚元、二聚合物、三聚合物、或多聚合物的溶解不良的加碘化合物。具代表性的有說明性的化合物見上述So vac所著 Ha n d b ο 〇 k 〇 f E X p e r i 丨e n t a 1 P h a r m a c ο 1 〇 g y ·頁 40 — 5 3 ° 較佳的對比化合物有如下的構造式。

{請先《讀背面之注意事項再溪窝本頁) .¾. •打· •緣· 甲 4 (210X297 公 Λ) 199101 Λ 6 η 6 五、發明説明（8) A. Β·

Ο II C-R

CH 〇 II C-

〇 I； C——NH-CH, [iothalamate] (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝-

C

〇 II C-R

[metrizoate' 線· 經濟部屮央榀準而3工消^合作杜印蚁

D. Ο II C-R

[iodipamide! one

本紙浓尺度边用中阈S家榀準（CNS)1丨Μ規岱（21 〇 X 297公没） 199101 Λ 6 Π 6 五、發明説明（9 ) R2 〇

II

在上述構造式中· R可以是OR

N

烯烴一C - OR R3 0 8 ，或一0 —稀經一C — 0R 其中R1是烷基，而 R2及R3各自是Η或烷基。每一烷基姐可各原子*更佳是1 碳原子 > 如甲撐自含有1 一一 4涸碳原乙烯*丙特佳的對比劑包括diatri (請先閲請背而之注意事項#填窵本頁) .¾ 濟部 'f 央準 y·) π 合 ίΚ 杜印 5 —二乙藤一2 一雙（乙醢胺） diatrizoate · -OCHzCHa (WIN 酯即（3，5 — )S§酸乙酯 > 也 A的结構式，其 R = 0CH2- C — II 0 ，4，6 -2 · 4 20碳原子，較佳是1— 8個碳子。烯烴姐較佳含有1 一 4個烯等。 zoic acid的乙基酯，即3 ，三碘苯甲酸乙酯，或稱3 ，5 6 —三碘苯甲酸乙酯或ethy 1 具有上述A的構造式*其中R = 8883) : diatrizoic acid 的控基酷酸乙雙（乙醯胺）一 2 ·4 ，6 —三碘笨甲氧叫ethyl diatrizoxyacetate ，具有上述中 0CH2CH3 本紙汝尺度边;!i中阁Η ί忭iMCNS广Μ規估（210 X 29V公处）裝- 線- 199101 Λ 6 H 6 經洧部屮央桴準/.;0工消^合11-社印^ 五、發明説明（10) (WIN 12901 );而 2 — (3 ，5 —雙（乙醢胺）一2， 4，6 —三»笨甲氧）丁酸乙酯也叫 e t h y 1 - 2 - d i a t r i ζ ο X y b u t y r a t e ( WIN 16 318 )。此外·本發明通可與PCT / EP90 / 00053所述的不溶於水的加碘碳酸_合用。 Μ上所述的X—光對比«都是已知的化合物及/或可用此項技β中已知的技術製備。例如》不溶於水的酯及酸（如上述的加碘的芳番族酸）的末端醢胺可用此項技8的傳统的烷化或醢胺化技術製備。上述的酸及其他可作為起始物霣的酸在市面上都可買到*也可用此項技藝中巳知的技術製備。後述的說明性的實例含有此項合成技術° 本發明所用的顆粒包括表面修正劑。此處所用的表面修正爾是物理地附著於X—光對比劑的表面·並不與對比謂起化學反應。届別地附著於對比劑上的分子之間並沒有交梅。合进的表面修正劑可選自已知的有機和無拥鷗藥用的賦形劑，如各種聚合物，低分子量的低聚合物*天然產物及表面活性劑。較佳的表面修正劑包括無離子的及陰離子的表面活性劑。表面修正劑的代表性的例子有膠寅•酷素，卵磷脂（磷脂類），膠合金歡膠，_固酵，黃爹膠’硬脂酸，氯化笨殺克，硬脂酸鈣.硬脂酸甘油詣，十六综硬脂酿酵.cetomacrogol emulsifying wax’ 脫水山梨糖酵酯•聚氧乙烯烷基醚，如raacrogol ethers (如 c e t 〇 ra a c r 〇 g ο 1 1 〇〇〇 )，聚氣乙烯薛麻汕衍生物，聚氧乙烯脫水山梨糖酵脂肪酸酯（如市垠上锊洱到㈡T w e e n s ) ’ (請先閲請背而之注意事項界填寫本頁) 裝· 線. 修正 81.11.2 7· 199101 補充本年月曰I A6 五、發明说明（） (請先聞讀背面之注意事項再填"本页) 聚乙烯二酵，聚乙烯硬脂酸酯，膠樣二氧化矽，磷酸鹽，十二烷硫酸納，羧甲纖維素，羧甲纖維素納，羧甲纖維素，羥乙纖維素，羥丙纖維素，羥丙甲纖維素，酞酯，非结晶纖維素，矽酸鎂鋁，三乙醇胺，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯嗣（PVP )。大多數這些表面修正劑都是已知的轚藥上的賦形劑，在 American Pharmaceutical Association 與 The Pharmaceutical Society of Great Britain 共同姐成的 Pharmaceutical Press， 1986年版的 Handbook of Pharmaceutical Excipients 裡有詳細的說明。 •訂. 特佳的表面修正劑包括聚乙烯吡咯嗣，tyl〇xap〇l ， poloxamers如pluronic F68及F108 (此為氧化乙稀和氧化丙稀的共聚合物），poloxamines jn Tetronic 908(也稱 Poloxamine 908)(此為衍生自環氧乙烷與環氧丙烷依序加成至乙烯二胺之四官能基段式共聚物，可由BASF購得），糊精，卵磷脂，磺丁二酸納的二烷基酯如Aerosol 0T (磺丁二酸納的二辛基酯，可從American Cyanamid購得）， Duponol P(為硫酸十二烷納，可從DuPont購得），Triton X200(為磺酸烷基芳基聚醚酯，可從Rohm and Haas購得） •線. ，Tween 80(為聚氧化乙烯脫水山梨糖脂肪酸酯*可從 I C I S p e c ί a 11 y C h e m i c a 1 s 購得）及 C a r b 〇 w a X 3 3 5 0 及 9 3 4 (為聚乙烯二醇，可從Union Carbide購得）。特別有用的表面修正劑有 Tetronic 908’ The—Tweens’ Pluronic F-68及聚乙烯吡咯飼。其他有用的表面修正劑有： -13 - 甲 4(210X297'/：沒) 199101 Λ 6 116 五、發明説明（1¾ 癸 m — N 一甲葡糖 Μ 胺 9 η — 癸基 β — D — 葡吡 η — 癸基 β — D — 麥吡 π — 十二垸基 β — D — η — 十二烷基 β — D — 庚链基 — Ν — 甲葡醢胺 9 η 一庚基 β 一 D — 葡吡 η — 庚基 β — D — 疏葡 η 一己基 β — D — 葡吡壬 m 基 — Ν — 甲 m 齒胺参 η — 壬基 β — D — 藺吡辛適基 — Ν — 甲葡 m 胺 • η — 辛基 β — D — 葡吡辛基 β — D — 硫葡吡喃等等〇持佳的表面烙正 m 包括溶，具有這的通式喃糖苷；喃塘苷；葡吡喃糖苷；麥穿糖苷；喃糖苷；萄糖苷；喃糖苷；喃糖苷；喃搪苷；搪苷；於水的和在水中分敗的丨匕合钧 (請先閲請背而之注意亊項再構寫本頁)

T % 經濟部屮央標準灼Π丄消疗合作杜印¾ R1 I /CONCHA(CH〇H)xCH2〇H u \ COMCH, (CHOH) ,,CH7OHI ' … R2 其中本紙張尺度边用中S a :f- ii iM c N S) ’丨，.Ί規210 X 2 9 7公龙） 199101 五、發明説明（13)

請閱讀背而之事項 m 窍一^ 本頁經濟部 t 央準 k'l (\ X 消 η: 杜 R是拒水性取代的或未取代的烷基•取代的或未取代的環烷基，或取代的或未取代的芳基组； R1及R2各自是氫或有1至4倨碳原子的烷基姐； a及b各自是0或1至3的整數，但須a及b的和不大於3 ;而 X及y各自是從3至7的整數。較佳的這一類的化合物都與上述结構式一致•其中R含有從6至36個碳原子，例如R是含有從6到18個碳原子的η —垸基姐，R1及R2各自是甲基，乙基，丙基或丁基•而a 是0 · b是0。此類的表面修正劑可Μ合適的二羧酸酯與合適的單糖胺作用製得，較佳是在沒有溶劑及作用溫度 140至200 = 製備。表面修正劑可自市面上購得•也可Μ已知的此項技藝中的技術製備。二棰或更多棰表面修正劑可以合用。本發明所使用的顆粒的製澍是將解不良的對比劑分敗於液婭分散介質中，在有研磨介S的存在下丨乍湄研屘.使 2ί1比劑的大小有效地小於平均4C ) 'V ；Φ iii:罚1¾的大小可 f 訂線本从设尺度適用中η a wutMiTiOxsyv公兑） 199101 Λ 6 η 6 五、發明説明（14) 在有表面修正劑的存在下減小。或者，此顆粒也可在研磨後與表面修正劑接觸。本發明所用的顆粒的一般製備方法如下。所選用的X — 光對比劑購自市面或Μ已知技術自製，都是傳統的粗體。較佳是，但並非必須，所遘的X-光對比劑的粗《頸粒小於100公忽（由篩分析测定）。假設所得X —光對比劑的粗體大於約100公忽·較佳是用傳统的磨法（如氣噴或片研磨）將此粗體先麽至小於100公忽。然後將所選粗造影劑加入不在内溶解的液體介質中形成預先混合。對比劑在液《介質中的濃度可自0.1 —60%· 較佳是自5 — 30% (重量/重量）。較佳，但非必須，是預先混合中有表面修正劑。表面修正劑的澹度可自約到90%，較佳是1 — 75%，更佳是20— 60% (表面修正劑重量/蕖與表面修正劑的總重S)。明顯的預先混合的枯度較佳是小於約1000百分帕斯。預先混合可直接濕磨Μ減小分敗液中顆粒的大小•使小於400公沙。如研磨用的是球磨，預先混合較佳的直接使用。或者，藥物霣及視情形所用的表面修正劑以合適的振動，如滾磨或Cowles型混合器•分散於液體介質中•直至肉眼看不出有任何凝塊•非常均勻。當用再循環介質作研磨時，預先混合較佳是先作成磨前分敗液。濕磨可在任何合適的分敗磨，如球磨•研恝，振動磨| 或介質磨如沙磨及珠磨進行3較佳适介筲磨，因其達到湏期结果（即所要求的顆粒大小的減小）的時問較短。作介 (請先閲請背而之注意事項孙填寫本頁) 本紙饺尺度边州中S a家榀iMCNS) 'f ..丨«估（210 X 297公甘） 199101 Λ 6 Η 6 五、發明説明) 質磨時，預先混合的明顯的粘度較佳是從約100到約 1000百分帕斯。球磨時，預先混合的明顯的粘度較佳是從約1到約100百分帕斯。此種粘度範圔可使介質的損耗減至最小而顆粒的破裂最有效。使顆粒減小所用的研磨介霣可選自劂體介霣•較佳是球形或顆粒形的•其大小平均小於3¾米，較佳是小於1毫米。埴樣的介霣可以較短的工時達到本發明所要求的顆粒的大小•而研棋工具的損耗也最小。研磨介質的選擇並不是很重要的。但較佳的研磨介質的密度應大於3克/ 公分3 。我們發現氧化皓，如Μ鎂作安定劑的95%的氣化輅·矽酸結，及磨玻璃的介質所磨出的顆粒所具的污染程度可以接受作製備X —光對比姐合物之用。然而，其他的介質如不绣網，氧化钛，氧化鋁，Μ銥作安定劑的95%的氧化皓也可使用。研磨時間有很大的變化，主要視所選用研磨介質而定。如選用球磨，研横時間可需5天或更久。另一方面•如所選磨機研磨效率較高•只研曆一天（停留時間自幾分鐘至幾小時）也可達到所箱结果。砮小顆粒所使用的溫度必須不會明.頓地減低造影劑的品 0 :通常加工溫度較佳是低於約30 — 40 。如有必要，加工設鲟可以傅铳的冷卻設備冷卻，此方法便於在周邊溫度及力工壓力下實行，這樣比較安1而有效：洌如，周邊加丄出力對球磨，研磨及振動蹈部坻找準的®力3每平方吋 20訪（1.4公斤/公分2 >是的介懕力5 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 線· 本紙法尺度迖用中 s a 199101 Λ 6 It 6 經濟部屮央！Isi-XJn丄>-'ί·/ι·.Μ合汴杜印51 五、發明説明（16) 假如預先混合中沒有表面修正劑，在研磨後要將表面修正劑按前述的量加到分散液裡。然後將分散液用力搖動使匀。視情形，此分散液也可以超音波振動。所用超音波能量的頻率可以是，例如，20 — 80千赫，振動1到120秒。造影劑表面修正劑的相對悬變化很大•表面修正劑的合宜的量可決定於•例如•所S擇的造影劑與表面修正劑，表面修正劑的臨界膠束濃度——假設表面修正劑形成膠束的話•穩定劑的親水親脂平衡（HLB )，穩定劑的融點· 穗定劑的水溶度|穩定劑水溶液的表面張力，等等。表面修正劑的存在量較佳是0.1 —10奄克/每平方米造影_的面積。如以重最表示，表面修正劑的存在量可Μ是總乾顆粒重量的0.1 —90%，較佳是10—60%，更佳是10— 30% Ο 申請人發展出一簡單的篩選方法> Μ此法選出能相容的表面修正劑與造影劑，提供後定的所箱顆粒的分敗液。首先將所要的造影劑的粗顆粒分敗於不在内溶解的液*3 (如水）内•所加的量為5% (重量/容S)在下述修件下在 DYNO-MILL ( MODEL EDL ，可從 Wi 1 1 y A · Bachoffen AG Maschinenfabrik購得）内研磨60分鐘：研磨櫬：圍以水的不锈綱容器預先混合流速：250奄升/分箍妍磨機容员：555奄升介質容量：472奄升介質型：0 . 5 — 〇 · 7 5奄米去铅矽玻璃珠（可從G 1 e η (請先閲請背而之注意事項#蜞寫本頁) 線. 本紙沽尺度边w中a a家標孕（CNS)，P'IWW(2i〇x297公及） 99101 Λ 6 It 6 經濟部屮央標準杓 π· .ι.ί/ί^^ίί--^^^ 五、發明説明（17)Mills ，Inc.購得）再循環時間：240分鐘停留時間：60分鐘絮輪轉速：3000轉/分鐘，正切速1952呎/分鐘（595 米/分鏟）研磨櫬冷卻劑：水冷卻劑溫度：50T (10D)將研磨物質分作整除的份數*再將表面修正劑按造影劑與表面修正劑绝重量的2，10及50%濃度加入。以聲波將分散液振動（1分鐘* 20千赫）消除凝塊•再以光學顬微鏡 (1000 X放大）分析顆粒大小。假設所見為檯定的分散液 •則上法所製造影劑與表面修正劑的结合物令人滿意。所謂穩定 > 是指最少製備好15分鐘内，較佳的兩®或更長時間內，無肉眼可見的絮凝現象或顆粒的凝集。此外，較佳的顆粒在分散於下述一捶或多種物質内時也無絮凝或顆粒的凝集：PBS •摩擬胃臈液.及血漿。此處所謂顆粒大小，意指用此技g所热知的顆粒體積測量技術所测定之顆粒平均大小，此等技術如沉澱埸流分法 ’光子相闞光譜或碟離心。所謂、、小於約4〇〇公沙的有效平均顆粒大小"意為至少有9 (TC的？ Π粒小於Μ上法測定之 4 0 0公沙。在本發明的一些較佳的貝粑贾陁例中，有效的平均顆粒大小小於約2 5 0公沙，另一些本發明的具腊筲施阴中，有效的平均顆粒大小小於約2 5 0公沙.另一些本發明的具體實_例中·有效的平均罚狖大小，丨、於約200公沙 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 訂_ 線 199101 Λ 6 η 6 级濟部屮央栉肀Χ/Π丄消./|-.“合汴社印五、發明説明（ι今。關於有效的平均顆粒大小較佳是至少有95%，更佳是至少有99%小於有效平均值，如400公沙。在一些特佳的具體實施例中，所有的頼粒都小於400公沙。另一些具體實施例中*所有的顆粒都小於250公沙。如後面的實例所示，含有结晶3，5 —二乙釀一2，4 ，6 —三碘笨甲酸乙酯的顆粒•其表面吸附丁6 1^〇11丨<:-9 08所構成的本發明乂一光對比狙合物（平均顆粒大小166及188公沙）特別遘用於血池及脾的造影。X 一光對比姐合物含有diatrizoic acid的乙二酵酯的顆粒，其表面吸附Tetronic-908 (平均顆粒大小238公沙）逋用於肝的造影。有效的淋巴结的造影曾Μ顆粒大小為170 一 315公沙的由结晶3 . 5 —二乙醢_2 · 4，6 —三碘苯甲酸乙酯的顆粒*其表面吸附Tetronic-908所構成的X 一光對比组合物逹成。現尚不完全明了為什麽本發明的溉研磨技術能夠提供如上述的细小的顆粒Μ製成檯定的不凝集的分散液。申謅人不凝就理論機轉多作討論•在靜脈給予時，設想是與造影劑结合的平均大小的顆粒，所選擇的表面修正劑·表面修正劑吸附於顆粒的程度，都影響對比劑是留在血池裡或是等向某一特定點•如被MPS播取。相信是某些較小的顆粒，如平均顆粒大小小於2 0 0公沙的*會再進入血池循環。較大的顆粒則會被肝•脾或母髓的Μ P S所攫取。本發明的X —光對比姐合物含钌上述的顆粒及載劑。例如•此類顆粒可分散於作為X —光？I比劑的戟劑的木性液 (請先閲請背而之注意事項#堝寫本頁) 裝· 線· 本紙张尺度边川中s s家桴準（CNS) T <丨規怙（21 ο X 297公货） i991〇i Λ 6 li 6 五、發明説明（19)

體中。其他合適水性溶劑（如水 ;氣體·如空氣可是重量比的從 25%，其餘是載合物所含顆粒也本發明製備X 的載劑包括液體載劑和酵）*及合进的非 ’如混合的水性及非水性溶劑，如酵；膠及粉劑。X —光對比劑所含的上述顆粒 1 — 99.9%，較佳 2 等。如姐合物是凍晶形式，姐 —45%，更佳是10 — 劑，附加劑可達100% 一光對比劑射性的X —光對比劑•液體研磨楗中；粒，視情形的方法從研可在之後將表面修正 400公沙出，過濾有表面修為水 > 可下執行。處理可在 Chemical 下執行，對比劑劑引進 :將顆或蒸發正劑，作為》此後* 有聚乙 Co.購這樣可的使用藥上可接受 X —光對比烯二酵•如得），硫酸減少滅菌時劑量可由精的方法包介質，研將對比劑埋有液體磨桷分出其與顆粒的載劑。劑較佳是 PEG400 ( 十二烷納顆粒變大於此項技括的步磨介質的顆粒介質，。假設混合。此方法再作滅可從J . *及/ 琢是·將非放 •視情形《有研磨至小於約用，例如*吸在濕研磨時沒液體介質*多要在無菌狀態菌虔理。滅菌 T. Baker 或辛酸之情形 g者選擇* K達足夠 ο 或血開 35如 /人. 一，及或劑 50S 制糖浮重劑控聚恧 fi的 M5ij-斤低劏如^1 公較加進^ 每，附加凋 ¢1 影ί'Γί>·>·ΓΓ'_ 3 造多，沾劑巴效或如，型淋有種例劑典如會一。衝的，也含質埸影用-以性 -造應斤可的劑數些公劑劑稠多有 / 比比増。。克對對的果斤奄光光類效公 2 一一之比 / i XXQ 對克 5 此強S 的奄 ο 加濟先閲讀背而之注意事項填本裝線 199101 Λ 6 __lj_6__ 五、發明説明（20) (請先閱讀背而之注意事項外填寫本頁) 胃劑，抗凝血劑，混合劑及其他藥物等。特別的附加劑堪有膠，耱如捆精，人血淸蛋白，明膠，薄朊納’瓊酯•糰精*果膠及納羧甲基纖維。這類附加劑•表面活性劑*防腐劑等都可與本發明姐合物合用。依本發明用於B學診斷造影的方法，包括將上述X—光對比姐合物的產生有效對比的量給予需接受X—光檢査的患者體内》除人患者外· «可使用於哺乳動物如兔子•狗貓，猴子*羊，豬，馬•牛等。此後，將含有此給予的對比劑的至少身體的的一部分暴露於X —光下，產生有對比劑的X —光造影。然後観察所得影像。任何観察X —光影像的技術*較佳是高對比技術如霣赈X —光檢査，都可使用。或者，也可直接用X —光敏感性磷幕一鹵化銀照像底片觀察。線_ 本發明姐合物可因檢査方式及檢査姐嫌的解剖部位而作不同的給予。合逋的給予途徑包括用導管作血管内（動脈及靜脈）給予，靜赈内注射•直腸給予，皮下給予，肌肉内给予*損害部位内給予•鞘內給予•腦池内給予，經口給予，吸氣給予，體腔内直接給予（如關節照像），等等〇除上述的使用（如用於血池，肝，脾，淋巴结的造影）外，本發明的X —光姐合物堪可用作血管造影對比介質，泌尿造影對比介質，脊飼造影對比介質，腸荷进造影介質，膽襄造影介質，膽管造影介質，龊§0堦洗介茵，子官愉卵管造影介質，口腔造影介質，氣行造數介n 199101 卜正本81f2/B1 !補充 A6 B6 五、發明说明（) 與用溶顯的優點 V i ο 1 a n t e 晶溶劑污 •且非常除使成為上不能接供顆粒是射線對比粒的大小顆粒會大此外，一光姐合有了特別 X —光姐藏時更穩下述實奮Μ 1 劑沉澱，該溶等在美染的顆難Μ除 «蕖上受的。要避免劑的問是有問小不一與微脂物有很的碘含合物較定。例對本技術所製劑沉澱技國專利4 , 粒。如所去使成為可接受的 V i 〇 1 a n t e 傅统技術鹿。此専題的（這，而且有粒及乳劑高的碘含量•只須此項技蕕備的給合物相術所製備的姐 826,689 號所注意到的，這 B蕖上可接受程度更需極大等教専說•之所生產一致的利認為用物理一點與本發明毒性。相比*本發明 Μ。要達到所用少許的物質中過去的脂肪較*本合物，銳的· 類溶劑的程度的成本所Κ發不溶於方法修不同）發明提供明如會形成非结常是有毒的。溶劑之去，也是商業展沉澱法提水的不透放正並控制顆 •所生產的的含有對比爾的X 需的對比水平*因。而且，本發明的和不定形姐合物雔 {請先W讀背面之注意事項再填寫本页) _装· •打· 發明作更進一步的銳明 «ΤΝ «8«.? ( Pi ， S — 二乙醣一2 ft —艙笼甲醴7, 飽）之会成在8.11公升乾N · N —二甲甲藤胺中加入1.01公斤（ 1.65莫耳）diatrizoic acid 。再在此激烈攪拌的懸浮液中小心加入274克（1.99荑耳）研磨«的碳酸鉀。在加入 «程中會產生明顯的氣Η °在所有的懸浮的固體都變成溶 23 甲 4(210X297·!：潘) 199101 A 6 IJ 6 經濟部屮火^";'0π·,;-"忤合[5:杜印" 五、發明説明（2汸液前，在碳酸化合物快要加完時，有第二種固體開始形成。將此混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後一滴滴加入乙基碘（ 608克*3.90萁耳）·在室溫下攪拌過夜，此時混合物已近均勻。將混合物倒入25公升水中•過濾，將所得固體用水洗，M60TC在滅壓下乾譟•得962克（產出率91% )白色固體，融點280 — 290 1C (分解）。就 C13H13I3N2〇4分析•計算 / 發現：C24.32 / 24.27 ; Η 2.05 / 1.93 ； Ν 4.36 / 4.28 〇 WIN 8883十億分之一结晶品之製備 WIN 8883十億分之一顆粒之製傅是，將12.0克WIH 8883， 2.0 克 Tet「onic 908表面活性劑（BASF)，及 1〇〇毫升1奄米大ZrO珠（Zircoa，Inc.)加人一 200奄升廣口瓶（Qorpak)中。ZrO珠已事先過這樣的處理：在去離子水中作115每分鐘轉次轉動24小時，在1萁耳H2S〇4中作同樣轉動1小時*再以同量的水沖洗並氣乾。在此混合构中加人60毫升去離子水•再在II. S. Stoneware旋轉磨 (model H784CVM )上M115每分鐘轉次轉動14天。轉動完了後•將微顆粒懸浮液從1毫米ZrO介質中用吸管吸出及/或過濾出（見後），然後a入棕色的12 〇毫升容s的玻S3瓶內。再將此懸浮液在重力下作一糸列的祖過濂（孔大1 0公忽，5公忽，3公忽）(H u c 1 e ο ρ 〇 r 〇 '' polycarbonate 〃 filters ， Microstar · [nc.)澳至滅闇塑料管（Kimble，flat topped . gr. atiu a Led )内0 W I N 8 3 8 3十愆分之一结晶品之制定 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 199101 A6 B6 五、發明说明（） MMalvern Zeta Sizer III 儀器（Malvern Instrunents ，Ltd.)測定上法製備的WIN 8883懸浮液之特點及0電勢。將少*能整除的懸浮液加入於20¾升25« 莫耳出7.0的磷酸》級街繭中作分析。然後將此稀釋了的試樣引進比較敗落的细胞中K光子相鼷光譜作分析。顆粒大小為測定的重點，结果發現平均直徑為166公沙· 0電勢為-2. 3¾伏。顆粒大小分配範_極窄。此試樣再暴露於摩擬爾液（按USP規格製備•含有霣蛋-白酶•出M H’C 1調整為2.5 )、含磷酸《{緩衝劑的食鹽水 (25¾莫耳磷酸納溶液含有0.9% ，NaCl，講自Cellgro )、鼠血漿（取自Sp「ague Datfley種白雄親）中試驗其物理穩定性。顯微嫌觀察顧示此試樣在任一液體中均無凝集及絮凝現象。 M WIH 8883十億分之一结晶品作活《内造影研究； 10%WIN 8883，3.3% Τ908，於水懸浮液所用WIN 8883懸浮液之製備如述*唯用6.0克WIN 8883 及 1.2 克 T9 08 (即 lO^WIN 88 83;重量 / 容量）。此懸浮液以上法測定其特點，结果為：平均顆粒大小166公沙，Θ «勢-2. 3毫伏。此外，此配方通遇所有液«穩定测驗*注入老鼠後無不良反應。此配方以注射針經耳靜脈注入3公斤兔子，腦局部X射埭（CT)測驗造影效果。分別在注射5分鐘、30分鐘、1小時後作腎、脾、及肝部位造影。所用劑最從0.3毫升/公斤到3.0毫升/公斤（ 30奄克/公斤到300 «克/公斤），如換自算成碘則量（ {請先5?飨背面之注愈事項再填鸾本頁) .¾. .打· •*25- 甲 4(210X297 公潘） 199101 Λ 6 Η6 五、發明説明（24> 此為X —光對比加強的重要考慮）為16毫克I /公斤到 160奄克I /公斤。影像顯示在血池，肝及脾有加強的X —光密度，尤以注射後5分鐘為然。此效果在注射後30分鐘減弱*注射後1 小時幾不能分辨。然在肝部位的對比加強效果在此時間範圔內始终不變。在》臟的效果似X 一光密度隨時間而增加。在血池中最低劑量效果最小，中等劑量（2奄升/公斤或200奄克/公斤）比較效果好·最大劑Μ ( 3奄升/公斤或300毫克/公斤）效果最好。 g俐2 以WIN 8883十億分之一结晶品作活體内造影研究； 20%WIN 8883，3.3% T908·於水懸浮液所用ΙΠΗ 8883懸浮液之製備如述，唯研磨8天。此懸浮液特性之測驗如實例1 ·得平均大小為180公沙。各液之 S定性測驗如實例1 。在PBS及鼠血漿中稞定，在戽腸液中有少許凝集。此配方Μ注射針經耳靜脈注入3公兔子·以霣腦局部X 射線（CT)測驗對兔子的造影效果。分別在注射5分鐘、 3 0分鐘、1小時後作腎、脾、肝及胸腔部位造影。劑量分先閲請背而* 之注意事項异窍一v 本裝訂線校濟邡 t 央柃準 15Π 4;«Ί./Ι·,“ 合：rfi印¾ 是別斤- 公斤 / 公升 / 奄克 5 奄斤，公斤 / 公升 / 毫克 ο 奄斤 } 公斤 /公升 / 奄克 5¾ 斤公 / 克奄 9 5 為最〇 0 斤 { 公斤八< / 克度密光 X 的強加有脾及肝池血在示顯像 0 / 注克 Μ 奄尤 ^9910- Λ 6 η 6 .¾ 濟部屮 .火 •Ι；ί >-) α ；'；· 合 ft 印 'ιί 五、發明説明（25) 射後5分鐘為然。胸腔影像顯示心室和心房的血池造影很易看出。此效果在注射後30分鏡減弱·注射後1小時嫌不能分辨。然在肝部位的對比加強效果在此時間範園内始終不變。在賢臓的效果似X —光密度皤時間而增加。各種劑量的親察效果表示效果«劑置的減小而減小。注射後7至22天脾臟所作的影像顯示X —光密度減少。實例以WIN 8883十值分之一結晶品作活體内造影研究； 20% WIN 888 3，3 . 3% T908，於磷酸嫒衝鹽水懸浮液所用WIN 8883懸浮液之製備如述，唯以PBS代替水。 PBS用以控制出並達近血液的等滲透壓。此等顆粒特性之測定如實例1 ，平均大小為159公沙，Θ電勢為-3.5奄伏。此懋浮液的出經測定為9.5 ，容潰滲壓箅耳濃度為249 奄滲透壓莫耳/公斤。在爾腸液中有輕度凝集•在PBS及鼠血漿中無凝集，也無絮凝。此配方Μ注射針經耳靜脈注入3公斤兔子1 Μ電腦局部 X射線（CT)測驗對兔子的造影效果。分別在注射5分鐘、30分鐘、1小時後作腎、脾、肝及詾腔部位造影°劑最分別是〇 . 5奄升/公斤，1 . 〇奄升/公斤，1 . 5奄升/公斤（100奄克/公斤.200奄克/公斤.300奄克/公斤 )(碘劑量為5 9奄克/公斤，1 1 8奄克/公斤，1 7 6奄克 /公斤）。毖像頭示在血池，肝及脾有加5¾的X 光密度在注射後5分嬢在脾中的效果不十分明筇.3 δ:盘贮中有明頭加 (請先閲讀背而之洼意事項再填寫本頁) 訂_ 線- Λ 6 Π6 199101 五、發明説明（2$ 強，這可由心房、室及胸腔與腹腔的大血管獲得證明。脾臟睡時間（注射後30分鐘）繼鑛加強•而血池在此時間維持不變*埴顯示此Κ方較實例1及2有改進（在血池方面 )。在此時間肝臓的強度也維持不變。注射後1小時，肝及血池閬始減退•而睥臓仍強。注射後7天及22天顯示脾臟回復至造影前的X —光密度。窗锎4 MWIN 8883十值分之一结晶品作活體內造影研究； 20%WIN 8883，3.3% T9 08，於磷酸鹽媛衝劑 WIH 8883懸浮液之製備如《例1 ，只Μ適度濃度的璘酸鹽緩衝劑（0.1奠耳•出= 7.5 )代替水作為溶液態。结果所成的懋浮有生理上可接受的pH (即ρΗ = 7.5 )與滲透壓（即344奄滲透Μ萁耳/公斤）。此外·研醱時間減為 22小時。懋浮液的特性測驗如實例1 ’平均顆粒大小為 2 5 8公沙。經濟部屮火杧ππ」;/!^:<-,'(1-'社卬公此懸浮液之造影如實例2及3所述。注射後5分鐘所作影像顯示，血池的加強很小，而肝臟的加強十分戧剌化’ 脾及腎之加強略增。這表示明顯的效果部分是由顆粒的大小所致。在注射及試驗期間無兔子死亡。注射後5分鐘池嵙加強時，注射後30分鐘沒有3肝及腎的加強在注射後 3()分籀及1小時都明顯，雖刖在1小時後減弱" M W I Ν 8 8 8 3十位分之一结晶品作话骷内造冶研究； 1 0 % y I Ν 8 8 8 3與1 %表面活件洄’〗％出切酸額2 0 本紙伕又度边+;丨]中《 s家猱準(CNS) T.UUW(2illx297公釐） *199101 Λ 6 Η 6 五、發明説明¢7 WIH 8883懸浮液之製備如實例1 ，只用6克即10%WIN 8883)，所用表面活性劑包括 (：1βΗ37-(：Η2((：0Ν((：Η3)(：Η2((：Η0Η)4(：Η20Η)2其结鏈（尾）及作為親水部分的2個無環狀结構的頭姐）•含量為0.6克/60含升，及多山梨酸 Tween 20)，含量為0.6克/ 6〇奄升。此外，等滲透壓，在最初研磨完了後加入5%甘露醇。此等顆粒特性之測定如實例1 ,平均大小為液體穩定性测驗如實例1 ，發現此懸浮液在g *及鼠血漿中都穩定。此配方之造影試驗如實例1 ，唯只用中間劑示在注射後5分鐘、30分鐘、及1小時在肝中比加強琨象。兔子在給予此處方後無不良反應 WIN 8883 ( 構有一烷基糖部分（即酯20 ( 為求與血有於懸浮液中 1 9 4公沙。腸道，PBS 量。影像顯無X —光對 (請先閲請背而之注意帘項孙璜寫本頁) 裝· 訂_ 纪濟郎'I-火桴準心 u L;/'ifr人："rf-t印1i WIN 12Q01 (·9 · 甓 C 乙晞院、一；p , 4· , fi —三碘笨甲醢氧乙)夕会成在17 5奄升乾N * N —二甲甲醢胺（j)MF )中加入 63.6克（〇.1〇〇箅耳）$。(1.<^31：「12〇3<^及14.7克（〇 .丨2 0箅耳）乙氯醋酸化物，並啓吐混合物在汽浴上加然 6小時。將反憋物趁熱過滤，再將凉過物冷卻至室溫，然後用水稀釋到500奄升。將此棍合物冷卻，過濾.將所得固？Π濟過物用水洗。然後將將岡〗’3衍於2 5 0奄升热D M F中，g兹，加入等容a之水中。咚將汜合物冷卻，過滹，水洗，矜所得固厢在1 0 0 t!下乾增亡/W，行5 3 . 〇克（產出串線. 以實例1所述方法製備 WIH 12901 (即 10% VIH Τ908)。將此懸浮液研磨法測定其特性。平均顆粒定評估如實例1 ，顯示在〇此配方之造影如實例1 血池、肝、及耷都有X-及腎有X—光對比增強，強。在肝中之密度特別強笟例7 199101 λ 6 _|{_6__ 五、發明説明（28) 76%)之白色粉狀物，融點269.5 — 270.51 。就 ClsHieI3N2〇e作分析，計算 / 發現：C25.73 / 25.80 ; Η 2.15/ 2.77 ； I 54.4 / 53.8 ° M WIN 12901十億分之一结晶品作活體内造影研究； 1 0 % !Π Η 1 2 9 0 1 ，2 % T 9 0 8，於水想浮液 VIH 1290 1懋浮液，只是用6克 12901 )及 1 . 2 克 T908 (即 2 % 4夭。所得顆粒以實例1所述方大小經測定為2 3 8公沙。液體毽 Μ睡道>PBS •及鼠血漿中穩定所述。影像顯示注射5分鐘後在光對比增強，注射後30分鐮在肝注射後1小時在肝及腎有些微增 (請先閲請背而之注意事項#蜞寫本頁) 裝· 線- M WIN 12901十億分之 20% WIN 12901 · 3.3% 依實例 1 方法製餚 WIN 濟耳 pH 二 6 . 5 的磷酸鹽媛衝部屮及滲透壓 0 顆粒 Μ 實例 1 -火 \'：：： Ά 289 公沙 ° 試樣 pH 為 6 1\ 斤 0 此配方在 η 臈道 • 丄消定 it 卬 % 一结晶品作活體内造影研究； T908 * 100毫莫耳磷酸鹽嫒衝劑 1 2 9 0 1惣浮液，只是用1 0 0奄釕劑代替水。此用Μ控钊配方之pH 方法測定其特性，額示頼粒大小 5 ·滲透壓為3 4 4 ;參透壓樊耳/ 隣酸翻緩銜鹽水•及鼠血漿中踩 ί!" 199101 Λ 6 _____Π6_ 五、發明説明（29) 此配方之造影如實例1所述，唯所給劑量為1.5毫升/ 動物公斤體重。造影研究顯示注射後5及30分鐘肝之造影加強，而血之造影未加強。脾雔留很低.注射後1小時排出。注射後30及60分鐘有腎臟造影加強。然於肝臓，注射後1小時回復至注射前原X —光密度。實锎ft MTH 1R.^IS (?. — f.q — , 5 — 零（乙醣防）一 2，4 · 6 —=艙笼田醣氡）T乙酯之合成在500奄升乾N · N —二甲甲醱胺中加入159克（ 0.250 莫耳）5<^.<^31;「丨2〇316及54.5克（0.280莫耳） 2 —溴丁乙酯。此混合物在汽浴中加熱20小時，再冷確至室溫並倒入3公升稀籯氧化銨中。將所得固體過濾，K水洗，並氣乾。此固體在以去色碳處理後用50%乙酵水溶液结晶纯化，收取二次後.在1001C 乾燥過夜，得121克（ 66%)白色粉吠物，融黏288— 290Ϊ：(分解）。就 C17HieI3N2〇e分析，計算 / 發現：C28.05 / 28.36 ; Η 2·63 / 22·55 ; I 52.3 / 52.3 = M y I Ν 1 6 3 1 8十億分之一结晶品作活體内造影研究； 10% WIN 16318 ， 2%Tween 80’ 1 0 〇奄莫耳磷酸盈级®劑十隐分之一W I N 1 (5 3 1 8顆粒懋浮液之製峁如莨例1所述，R 是用 6 克 W I Μ 1 6 3 1 8 ( 1 〇 % y IN 1 6 3 1 8 ) ，1 . 2 克不冏的S面修正劑Tween 80(2%Τν/ΰΜ SO) · 100奄殳耳 Ml呤蒲緩銜劑（pH = 7 . 5 )作成☆· Γ唠：牝+¾•挖制懋浮劑 (諳先閲讀背而之注意事項洱蜞寫本頁) 裝. 訂線， M, ii Λ Λ ίΠ t ίί] S ^ (CNS) Τ Ί ^ (¾ (2 Κί X 297 ,:· )1) 199101 Λ 6 η 6 五、發明説明（3〇) 之出與滲透壓。顆粒特性之測定如實例1 。研磨14天後顆粒平均大小垤測定為219公沙。配方之pH為7.8 ，滲透歷為348奄滲透歷萁耳/公斤。此配方之穩定性用實例1液 S3測定·顧示在磷酸鹽緩銜鹽水及鼠血漿中穩定。 g锎g M WIN 8883十億分之一结晶作淋巴造影以霣睡X —光局部攝影（CT)用實例1方法製備之懸浮液作淋巴系统'造影（用近3公斤兔子）。懸浮液劑最為 0.03毫升/動物體重，經腳墊作皮下給予，注射後9小時攝影。CT影像顧示淋巴结X —光對比加強，與此配方的注射解剖部位有直接Μ係。注射星期内χ一光對比密度增強，之後恢復正常。當俐1 fl 依實例3所製備的配方中所含顆粒大小為169公沙，用此懸浮劑以兔作造影，使用劑最為3奄升/公斤（化合物 100毫克/公斤；352毫克I /公斤）。以此劑员在注射後2小時所得造影非常良好。 (請先閲請背而之注念事項#填窍木頁) 經濟部中央 ζίίΓ'ίιίριί

Claims

~、申請專利範圊 2. 3. 4. 5. a 7. 7 7 BCD 經濟部中央揉準 Si 印装一種X光對比組合物，此姐合物主含有一種非放射性的结晶有機X光對比劑顆粒，其表面附有表面修正劑，表面修正劑的量足Μ維持有效平均顆粒大小小於400 nm，並含有醫藥上可接受的載劑，其中X光對比劑之溶解度小於10毫克/牽升，按乾燥顆粒之结！重量計算，對比劑之含量為99.9 - 10重量％，表面修正劑之含量為 0 . ：1 -90重量％。根據申請專利範圈第1項之姐合物 300 nm的有效顆粒大小。根據申·請專利範圍第1項之組合物 200 nm的有效顆粒大小。根據申請専利範圍第1項之姐合物 100 nm的有效顆粒大小。根據申請專利範圍第1至4項中任一項之姐合物，其中該X光對比劑是碘化芳香族化合物。根據申請專利範圍第1至4項中任一項之姐合物，其中該X光對比劑是選自重氮三酸（diatrizoic acid)，美崔卓酸（metrizoic acid)，艾沙米酸（iothalmic acid)及崔美西酸（trinesic acid) 之碘化芳香酸之酯或醢胺。根據申請專利範園第1至4項中任一項之姐合物，其中該X光對比劑是3，5 —二乙醢胺一2，. 4 , 6 —三碘苯甲酸乙酯，（3 ，5 —雙（乙醢胺）一2 ，4 , 6二三碘苯甲醯氧）醋酸乙酯或2 — （3，5 —雙（乙醢胺其中該顆粒有小於其中該顆粒有<1、於其中該顆粒有小於 (請先閲讀背面之注意事項再填窵本頁) •装· •訂. .線· <P4(210X297 公廣) 199101 AT B7 C7 D7 六、申請專利範® 8. a ία 1L )一 2 ，4 ，6 —三碘苯甲醢氧）丁酸乙酯。根據申請專利範圍第1至4項中任一項之組合物，其中該載劑是水性液體。根據申請專利範圍第1至4項中任一項之組合物，其中該顆粒的含量是1 0 — 2 5 %重量比。根據申請專利範圍第1至4項中任一項之組合物，其中該表面修正劑是衍生自環氧丙烷和環氧乙烷依序加成至乙烯二胺之四官能基段式共聚物。根據申請專利範圍第1至4項中任一項之組合物，其中該表面·修正劑有如下的構造式 CONCHz (CHOH)xCH20H C0NCH2 (CHOH)vCH20H (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •訂· 其中 (CH2) β~ 是 -CH (CH2) R-

經濟部中央揉準局印 R-L 谷或 R-L，·

甲 4(210X297 公廣） 199101 A7 B7 C7 D7 六 '中請專利範面 ’是一化學鍵 0 S -HH- · -C0NH- ·或-SOzNH- 12 R是疏水的纆取代或未經取代的烷基，經取代或未經取代的環烷基•或經取代或未經取代的芳基； R1及R2各自是氫或有1至4®磺原子的烷基； a及b各自是0或1至3的轚數，但須a及b的和不大於3 ;而 X及y各自是從3至7的整數。 ~ 根據申·縴專利範第1項之姐合物，其中所含頼粒主要含有3，5 —二乙醢胺一 2，4，6 —三碘苯甲酸乙酯 (請先閩讀背面之注意事項再填窩本頁) •裝* 13. 14. 结晶*其表面上吸附衍生成至乙烯二胺之四官能基根據申請專利範圃第1項含有 diatrizoic acid 的附衍生自瓌氧丙烷和環氧官能基段式共聚物。根據申謫專利範圍第1項自環氧丙烷和環氧乙烷依序加段式共聚物。之組合物*其中所含顆粒主要羥酯酸乙酯结晶，其表面上吸乙烷依序加成至乙烯二胺之四之姐合物，其中所含顆粒主要 ♦訂. 含有2 (3 5 雙（乙藤胺）一2，4·，6 —三碘 15. 苯甲醣氧）丁酸乙酯結晶烷和環氧乙烷依序加成至物0 , 一種製備X光對比姐合物之方法，此方法包括的步驟有，其表面上吸附衍生自環氧丙乙烯二胺之四官能基段式共聚 •ST· 經濟部中央搮準局印装 f 4(210X297 公廣) ATi99l〇i cB； D7 六、申請專利範圊毫進 ί 3 引合約於劑混於小正劑小均修正小平面修大、表面粒質的表顆介用與成。艘形質形粒液情介，顆、視體} 該劑及液劑出比， Μ正離對質後修 Φ. 光介然面中 X 磨，表及質機研磨加.，介有硬濕未粒與性剛.，劑時顆機射的中比磨的磨放小機對研nm研非大磨該在 ο 該將米研將若40從 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央搮準扃印製 74(210X297 公廣）正 8ΐ· α 2 7 本年« 補充第81100508號專利申請栗中文補充說明書（81年11月）簧例：：. ,'；aa=s= 對比劑對比劑％表面修正劑表面修正劑％大小 (η.) 1. 8883 10 SA90HCO/Tween20/Mannitol 0.5/0.5/1 194 2. 16318 10 Tween80 2 201 3. 8883 19 T908/PEG400 3/5 411 4. 8883 20 SA90HCO/F108 1/2 162 5. 16318 10 T908 2 25. 6. 8883 16.7 PVP/DOSS 1.7/.45 286 7. 8883 20 T908/Mannito.l 3.3/5 249 . 8. 8883 20 T908/Mannitol/PEG400 3.3/5/10 253 9. 8883 20 SA90HCO/F108 1.8/2 199 10. 8883 20 Tyloxapol 3 185 11. 67591 5 一 T908/SA90HCO .2/1 192 .12. 8883 15 eDS/Tyloxapol .1/3 204 13. 8883 15 DOSS/Tyloxapol .1/3 182 14. 8883 10 DA/T908 2/1 113 15. 8883 10 DA 2 83 16. 16318 10 Tyloxapol 3.4 289 17. 8883 15 Tyloxapol/DOSS 4/.2 * "Ή 197 18. 8883 20 Tyloxapol/Cholic 3.5/1.5 130 19. 8883 15 Tyloxapol/Cholic/DOSS 3.5/1.5/.2 265 20. 8883 20 F108/SA90HCO 2/1 163 21. 8883 15 F108/Tween20/DOSS 2/1/.2 367 22. · 8883 15 T908/DOSS 3/.2 230 23. 8883 15 T908/PEG400/DOSS 3.5/10/.4 240 24. 8883 15 T908/PEG400/DMPG 3.5/10/.4 235 25. 16923 15 Tyloxapol 4 244 26. 65312 15 Tyloxapol 4 247 27. 67721 15 Tyloxapol 4 207 28. 67722 15 Tyloxapol 4 186 HW\0177.C 199101 29. 8883 15 DMPG/Tyloxapol .2/3 188 30. 12901 15 „ T908 4 220 31. 8883 15 DMPG .4 230 32. 8883 15 DMPG/T908 .4/3 238 33. 67585 15 Tyloxapol 4 202 34. 67593 15 Tyloxapol 4 187 35. 67638 5 SA90HCO/F108 .1/2 165 36. 8883 15 T1508/DOSS 3.5/.2 256 37. 67722 15 Tyloxapol/DOSS 4/.2 15ε 一 38. 67722 15 T908/PEG400 3.5/10 145 39. 67722 15 OlinlOG/Albumin 2/.67 227 40. 67995 18 Tyloxapol 4.8 246 41. 67995 18 T908 4.8 159 42. 67995 18 Tween80 4.8 183 43. 67901 17.7 一 Tyloxapol 4.72 214 44. 67901 17.7 - 丁 908 4.72 224 45. 67901 17.7. *Tween80 4.72 179 46. 67995 18 丁 908 4.8 174 47. 67722 15 T1508/DOSS 3.5/.1 197 48. 67754 17.1 T908 4.56 175 49. 67754 17.1 Tween80 4.56 168 ^ 50. 8883 15 T908/DMPG 3.5/.08 283 51. 67975 18.45 T908 4.92 176 52. 67591 19.5 T908 5.2 173 53. 68165 18.75 T908 5 334 54. 68060 19-2 T908 5.12 228 55. 8883 20 PVA 4 170 56. 8883 15 Tween2〇 5 232 57. 8883 20 F10SZSA90HCO 2/1 163 58. 12901 15 Tyloxapol 4 228 59. 67722 15 Olin 10G 4 228 60. 8883 15 T1508/DMPG 3.5/.05 158 61. 67722 15 丁1508/DOSS 3.5/.2 233 HWX0177 . G 199101 表面修正劑 1.SA90HC0 2. Tween 20 3. Tween 80 4. T908 5. PGE 400 6. F108 7. FVP 8. DOSS 9. SDS 10. DA 11. Tyloxapol 12. Choiic 13. DMPG 14.01in 10G 15.T1508 WIN 8883=3,5- C18H37-CH2(C0N(CH3)CH2(CH0H)4CH20H)2 ' 一種聚氧乙烯山梨糖酵酐脂肪酸酿，可得自IC I —種聚氧乙烯山梨糖酵酐脂肪酸酯，可得自ICI 衍生自環氧丙烷和環氧乙烷依序加成至乙烯二胺之四官能基段式共聚物，可得自BASF之TetronicTM-908 一種聚乙二醇，可得自J. T. Baker 一種環氧乙烷及環氧丙烷之段式共聚物*可得自BASF 之 PluronicTM-F108 聚乙烯吡咯烷酮二辛基硫琥珀酸酯十二基硫酸納 diatrizoic acid 4-(1,1,3,3-四甲基丁基J酚聚合物與甲醛及環氧乙烷膽酸之納鹽，可得自Sigma 二肉豆蔻基隣脂酿基甘油對-異壬基笨氧基聚（縮水甘油）*可得自〇Πη 衍生自環氧丙烷和環氧乙烷依序加成至乙烯二胺之四官能基段式共聚物，可得自BASF之TetronicTM-1508 對比劑二乙醯醯胺基-2,4,6-三碘笨甲酸乙酯 WIN 16,318 = 2-(3,5-雙（乙醯胺基）-2,4,6-三碘笨甲醯氧基）丁酸乙酷 199101 C〇2CH(CH3)C02C2H5 .1 WIN 16,923: ，分 CH3COHN· 丫 NHCOCHa co2ch2conhc2h5 WIN 65,312： CHaCONH^^J^NHCOCHa C02CH(C02C2H5)2 WIN 67,721 CH3C〇HN

NHCOCHj 0〇2(0^12)5〇〇2〇2^5 WIN 67,722'' CH3CONH NHCOCH-, WIN 12,901 - (3，5-b is(乙釀胺基）-2,4,6-三碘苯甲醻氧基）_酸乙酿 C02CH(C6H5)C02C2H5 WIN 67,585 ： WIN 67,593; α CH3CONH . y NHCOCH3 C02CH(CH(CH3)2)C02C2H5 CHaCONH^^Y^ NHCOCH^ WIN 67,638 = d i atr i zo i c ac i d之官能基化衍生物 hw/0177.g -4 - 199101 C02(CH2)sC02CH(CH3)2 WIN 67,995 WIN 67,901 = CH3CONH' I 'NHCOCHg I C02CH2C0N(CH(CH3)2)2 ch3conh

NHCOCHa C02CH(CeH4)CN WIN 67.754 ch3conh/^V^snhcoch3 WIN 67,975 = C〇2C(CH3)(C02C2H5)2 CH3CONH

NHCOCH3 WIN 67,591 WIN 68,165 = d i a t r i z o i c a c i d之官能基化衍生物 co2ch(co2ch(ch3)2)2 丨、丄J CH,C〇NH

NHCOCH3 C02(CH2)5C02CH2CeH5 WIN 68,060 a CH3C0NH NHCOCHa HWX0177.G 5