KR20080007580A - 사이클로스포린을 함유하는 나노입자형 조절 방출 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 생체이용율이 개선된 나노입자형 사이클로스포린을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물의 나노입자형 사이클로스포린 입자는 직경이 약 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖고 있고 기관 이식 거부 및 자가면역 질환, 예컨대 건선, 류마티스성 관절염, 및 여타 관련 질환의 예방 및 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 기관 이식 거부 및 자가면역 질환, 예컨대 건선, 류마티스성 관절염, 및 여타 관련 질환의 예방 및 치료를 위해, 투약 시, 박동식 또는 이정점식으로 약물을 전달하는 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린을 함유하는 조절 방출 조성물에 관한 것이다.

사이클로스포린, 나노입자형 사이클로스포린, 기관 이식 거부, 자가면역 질환, 조절 방출 조성물

Description

사이클로스포린을 함유하는 나노입자형 조절 방출 조성물{NANOPARTICULATE AND CONTROLLED RELEASE COMPOSITIONS COMPRISING CYCLOSPORINE}

본 발명은 기관 이식 거부 및 자가면역 질환, 예컨대 건선, 류마티스성 관절염 및 여타 관련 질환의 예방 및 치료에 유용한 신규 조성물, 및 이 조성물의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다. 이 조성물은 사이클로스포린을 함유한다. 이러한 사이클로스포린은 나노입자 형태, 즉 유효 평균 입자 크기가 직경 2000nm 미만인 입자로 존재할 수 있다. 이 조성물은 사이클로스포린을 조절 방출할 수 있도록 조제될 수 있다.

A. 사이클로스포린에 관한 배경

본 발명의 조성물은 사이클로스포린을 함유한다. 사이클로스포린은 약학적 유용성, 예를 들어 면역억제성, 항염증성 및/또는 항기생충성 활성 및/또는 항종양 또는 세포정지 약물 요법에 대한 종양 내성을 저지하는 활성을 보유한 펩타이드 화합물의 대 부류(large class)이다. 사이클로스포린은 11개의 아미노산으로 이루어진 무리보좀성(non-ribosomal) 환형 폴리펩타이드 면역억제제이다. 자낭균 진균인 뷰베리아 니베아(Beauveria nivea)에 의해 대사산물로서 생산된다. 사이클로스포린은 예컨대 자연발생의 진균 대사산물, 예컨대 사이클로스포린 A, B, C, D 및 G 뿐 만 아니라 다양한 합성 및 반합성 사이클로스포린, 예컨대 디하이드로사이클로스포린 및 이소사이클로스포린을 포함한다.

사이클로스포린은 예컨대 미국 특허 5,756,450, "Water Soluble Monoesters as Solubisers for Pharmacologically Active Compounds and Pharmaceutical Excipients and Novel Cyclosporine Galenic Forms"; 5,759,997, "Cyclosporin Galenic Forms"; 5,977,066, "Cyclosporin Galenic Forms"; 6,239,124, "Pharmaceutical Compositions for the Treatment of Transplant Rejection or Autoimmune or Inflammatory Conditions Comprising Cyclosporin A and 40-0-(2-hydroxyethyl)-rapamycin"; 6,262,022, "Pharmaceutical Compositions Containing Cyclosporin as the Active Agent"; 6,306,825, "Cyclosporin Galenic Forms"; 6,432,445, "Pharmaceutical Capsules Comprising a Cyclosporin"; 6,455,518, "Pharmaceutical Compositions for the Treatment of Transplant Rejection or Autoimmune or Inflammatory Conditions Comprising Cyclosporin A and 40-0-(2-hydroxyethyl)-rapamycin"; 6,468,968, "Cyclosporin Galenic Forms"; 6,475,519, "Oil-free Pharmaceutical Compositions Containing Cyclosporin A"; 6,486,124, "Cyclosporin Compositions and Processes Therefor"; 6,582,718, "Cyclosporin Compositions"; 6,620,325 for "Purification Process for Cyclosporin"; 및 6,723,339, "Oil-free Pharmaceutical Compositions Containing Cyclosporin A"에 기술되어 있다.

사이클로스포린은 일부 체액 면역과 대부분의 세포 매개 반응, 예컨대 동종 이식 거부, 지연 과민, 실험적 알러지성 뇌척수염, 프로인트 면역보강제 관절염, 및 많은 동물 종에서 다양한 기관에 대한 이식편대숙주 질환을 억제하는 것으로 증명되었다. 피부, 심장, 신장, 폐, 췌장, 골수 및 소장의 이식 시에, 기관 거부의 위험을 저하시키기 위해 환자의 면역계 활성을 감소시키는 후-동종 기관 이식(post-allogenic organ transplant)이 사용되었다. 이식 의학 외에, 사이클로스포린은 중증 증례인 경우이지만 건선 및 류마티스성 관절염과 관련 질환의 치료에도 사용되고, 여타 많은 자가면역 장애를 치료하는 용도에 대해서도 연구되었다. 종종 코르티코스테로이드와 함께 사용되었다. 더 최근에는 사이클로스포린이 궤양성 대장염 환자를 치료하는데 성공적으로 사용되고 있다.

실험적 증거가 암시하는 바에 따르면, 사이클로스포린의 효과는 세포 주기의 G₀ 또는 G₁기의 면역적격성 림프구의 특이적이며 가역적인 억제에 의한 것이다. T 림프구가 우선적으로 억제된다. T-조력인자 세포는 주요 타겟이지만, T-억제인자 세포도 역시 억제될 수 있다. 또한, 사이클로스포린은 인터루킨-2 또는 T-세포 성장인자(TCGF)를 비롯한 림포카인(lymphokine) 생산 및 방출을 억제한다. 사이클로스포린은 면역적격 림프구, 특히 T-림프구의 세포질 단백질 사이클로필린(임뮤노필린)에 결합하는 것으로 생각되고 있다. 이와 같은 사이클로스포린과 사이클로필린의 복합체는, 정상적인 환경 하에서 인터루킨-2의 전사를 활성화시키는 원인인 칼시뉴린을 억제한다. 또한, 림포카인 생산 및 인터루킨 방출을 억제하고, 이에 따라 작동 T-세포의 기능 감소를 유도한다. 식세포성 세포에 미치는 기능적 효과(미개조 효소 분비, 과립구 화학주성 이동, 대식세포 이동, 생체내 탄소 제거능의 변화) 또는 종양 세포에 미치는 기능적 효과(성장 속도, 전이)는 동물에서 검출할 수 없었다. 또한, 사이클로스포린은 동물 모델이나 사람에서 골수 억제를 일으키지 않는다.

화학적으로, 사이클로스포린은 [R-[R ^*,R ^*-(E)]]-사이클릭(L-알라닐-D-알라닐-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-발릴-3-하이드록시-N,4-디메틸-L-2-아미노-6-옥테노일-L-(알파)-아미노-부티릴-N-메틸글리실-N-메틸-L-류실-L-발릴-N-메틸-L-류실)로 표시된다. 사이클로스포린의 분자식은 C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂ 이고, 분자량은 1202.63이다. 사이클로스포린(사이클로스포린 A로도 알려져 있음)의 화학식은 다음과 같다:

이 약물은 노바티스(Novartis) 사에서 상표명 SANDIMMUNE^® 및 NEORAL^® 로 시판되고 있다. NEORAL^® 및 SANDIMMUNE^®은 NEORAL^® 이 SANDIMMUNE^®에 비해 생체이용율이 높다는 점에서 다르다. 부신 코르티코스테로이드를 이용한 보조약 요법이 권장된다. 일반적인 사이클로스포린 약물은 생스탯(Sangstat), 애보트 레보러토리즈(Abbott Laboratories) 및 젠그라프(Gengraf) 등의 회사들에서 생산되고 있다. 건성각막결막염 치료용의 사이클로스포린 국소 에멀젼은 상표명 RESTASIS^®로 시판되고 있다.

위장관에서 사이클로스포린의 흡수는 불완전하고 가변적이다. 혈액과 혈장 중의 최고 농도(C_max)는 약 3.5시간째 달성된다. C_max와 AUC(혈장 또는 혈액 농도에 따른 면적/시간 곡선)는 투여된 용량에 따라 증가하고; 혈액에서는 그 관계가 0 내지 1400mg 사이에서 곡선(포물선) 모양이다. C_max는 혈장에서는 1mg 용량당 약 1.0ng/ml이고 혈액에서는 1mg 용량당 2.7 내지 1.4ng/ml(저용량 내지 고용량에서)이다. 정맥내 주입에 비해, 경구 용액의 절대 생체이용율은 환자 2명의 결과를 기초로 할 때 약 30%이다.

사이클로스포린은 혈액량 외부에 주로 분포되어 있다. 혈액에서의 분포는 농도 의존적이다. 약 33% 내지 47%가 혈장에, 4% 내지 9%가 림프구에, 5% 내지 12%가 과립구에, 41% 내지 58%가 적혈구에 존재한다. 고농도에서 백혈구와 적혈구에 의한 흡수는 포화되기 시작한다. 혈장에서, 약 90%가 단백질, 주로 지단백질에 결합되어 있다.

사이클로스포린은 기관 이식 거부의 예방, 및 자가면역 질환, 예컨대 건선 및 류마티스성 관절염의 치료에 높은 치료적 가치가 있다. 하지만, 사이클로스포린은 투여와 관련하여 상당한 특정 어려움, 구체적으로 안정성, 약물 생체이용율 및 환자간 및 환자내 용량 반응의 변이성 등의 문제점을 갖고 있다. 또한, 사이클로스포린은 물에 사실상 불용성이기 때문에, 종래 사이클로스포린 정제는 프로필렌 글리콜과 같은 잠재적 독성 공용매에 용해한다. 사이클로스포린의 1일 용량은 2회 분할 용량으로 투약되어야 하고, 투약 시간 및 식사와 관련하여 일정한 스케줄에 따라 투여되어야 한다.

따라서, 사이클로스포린 조성물 기술분야에서는 이러한 문제점 및 이의 사용과 관련된 여타 문제점을 극복하는 방안이 필요한 실정이다. 이에, 본 발명은 사이클로스포린의 조절 방출 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 생체이용율이 개선된 사이클로스포린의 나노입자형 포뮬레이션에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 나노입자형 사이클로스포린의 조절 방출 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 투약 시에 사이클로스포린을 박동식 또는 일정한 0차 방식으로 전달하는 조절 방출 조성물 또는 생체이용율이 개선된 즉시 방출 나노입자 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이와 같은 조절 방출 또는 즉시 방출 조성물을 함유하는 고체 경구 투약 형태에 관한 것이다.

B. 나노입자 조성물에 관한 배경

미국 특허 5,145,684(이하 '684 특허)에 처음으로 기술되어 있는 나노입자 조성물은 표면에 무가교 표면 안정제를 흡착시킨 난용성 치료 또는 진단 약물로 이루어진 입자이다. '684 특허에는 사이클로스포린의 나노입자 조성물에 대해서는 기술되어 있지 않다.

나노입자 조성물을 제조하는 방법은 예컨대 미국 특허 5,518,187 및 5,862,999(둘 모두 "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"); 미국 특허 5,718,388("Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances") 및 미국 특허 5,510,118("Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles")에 기술되어 있다.

또한, 나노입자 조성물은 예컨대, 미국 특허 5,298,262("Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"); 5,302,401("Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"); 5,318,767("X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"); 5,326,552("Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"); 5,328,404("Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates"); 5,336,507("Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"); 5,340,564("Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability"); 5,346,702("Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"); 5,349,957("Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles"); 5,352,459("Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"); 5,399,363 및 5,494,683(둘 모두 "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"); 5,401,492("Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"); 5,429,824("Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"); 5,447,710("Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"); 5,451,393("X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"); 5,466,440("Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"); 5,470,583("Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"); 5,472,683("Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"); 5,500,204("Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"); 5,518,738("Nanoparticulate NSAID Formulations"); 5,521,218("Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"); 5,525,328("Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"); 5,543,133("Process of Preparing X- Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"); 5,552,160("Surface Modified NSAID Nanoparticles"); 5,560,931("Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"); 5,565,188("Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"); 5,569,448("Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"); 5,571,536("Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"); 5,573,749("Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X- Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"); 5,573,750("Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"); 5,573,783("Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"); 5,580,579("Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers"); 5,585,108 for "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"); 5,587,143("Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"); 5,591,456("Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer"); 5,593,657("Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers"); 5,622,938("Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"); 5,628,981("Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"); 5,643,552("Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"); 5,718,388("Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"); 5,718,919("Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen"); 5,747,001("Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"); 5,834,025("Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"); 6,045,829( "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"); 6,068,858("Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"); 6,153,225("Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"); 6,165,506("New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"); 6,221,400("Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"); 6,264,922("Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"); 6,267,989("Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions"); 6,270,806("Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions"); 6,316,029("Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form"); 6,375,986("Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"); 6,428,814("Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers"); 6,431,478("Small Scale Mill") 및 6,432,381("Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract")에도 기술되어 있고, 이 문헌들은 모두 참고인용되었다. 또한, 2002년 1월 31일 공개된 미국 특허출원 20020012675 A1("Controlled Release Nanoparticulate Compositions")은 나노입자 조성물에 대해 기술하고 이 역시 참고인용되었다.

무정형의 작은 입자 조성물은 예컨대 미국 특허 4,783,484("Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent"; 4,826,689("Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds"); 4,997,454("Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds"); 5,741,522("Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods") 및 5,776,496("Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter")에 기술되어 있다.

사이클로스포린은 물에 사실상 불용성이기 때문에 유의적인 생체이용율이 문제가 될 수 있다. 이러한 문제점과 기관 이식 거부 및 자가면역 질환, 예컨대 건선, 류마티스성 관절염 및 여타 관련 질환의 예방 및 치료에 여타 사이클로스포린의 사용에 관한 문제점을 해결하는 나노입자 사이클로스포린 포뮬레이션이 당해 기술분야에서 필요로 되고 있다. 본 발명은 이러한 필요를 충족시키기 위한 것이다.

따라서, 본 발명은 기관 이식 거부 및 자가면역 질환, 예컨대 건선, 류마티스성 관절염, 및 여타 관련 질환의 예방 및 치료를 위한 나노입자 사이클로스포린 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 발명은 또한 이러한 나노입자 사이클로스포린을 함유하는 조절 방출 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 사이클로스포린을 함유하는 나노입자 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 나노입자형 사이클로스포린 입자와 이 사이클로스포린 입자의 표면에 흡착된 1종 이상의 표면 안정제를 함유한다. 상기 나노입자형 사이클로스포린 입자는 직경이 약 2,000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖고 있다.

본 발명의 투약 형태는 임의의 약학적 허용성 투약 형태가 이용될 수 있지만 고체 투약 형태가 바람직하다.

본 발명의 다른 관점은 나노입자형 사이클로스포린 입자와 1종 이상의 표면 안정제, 약학적 허용성 담체 뿐만 아니라 임의의 바람직한 부형제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 관점은 종래 사이클로스포린 포뮬레이션에 비해 개선된 약동학적 프로필을 보유하는 나노입자형 사이클로스포린 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는 기관 이식 거부 및 자가면역 질환, 예컨대 건선, 류마티스성 관절염 및 여타 관련 질환의 예방 및 치료에 유용한 1종 이상의 추가 화합물을 함유하는 나노입자형 사이클로스포린 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 본 발명의 나노입자형 사이클로스포린 조성물의 제조방법을 개시한다. 이러한 방법은 나노입자형 사이클로스포린을 안정화된 나노입자형 사이클로스포린 조성물로 만들기에 충분한 시간 및 조건 하에 1종 이상의 표면 안정제와 접촉시키는 것을 포함한다.

또한, 본 발명은 본 명세서에 개시된 신규 나노입자형 사이클로스포린 조성물을 이용한 기관 이식 거부 및 자가면역 질환, 예컨대 건선, 류마티스성 관절염 및 여타 관련 질환의 예방 및 치료를 비롯한, 이에 국한되지 않는 치료 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 치료적 유효량의 나노입자형 사이클로스포린을 검체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 나노입자형 조성물을 이용한 다른 치료 방법은 당업자에게 공지되어 있다.

또한, 본 발명은 투약 시 2회 이상의 즉시 방출형(IR) 투약 형태를 연속 투여할 때 나타나는 혈장 프로필과 실질적으로 유사한 혈장 프로필을 나타내는 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린을 함유하는 조절 방출 조성물에 관한 것이다.

IR 투약 형태가 주기적인 간격으로 투여되는 종래 빈번한 투약 섭생은 보통 박동성 혈장 프로필을 발생시킨다. 이러한 경우에, 혈장 약물 농도의 최고치는 각 IR 용량의 투여 후에 관찰되고, 최저치(낮은 약물 농도의 영역)는 연속 투여 시점 사이에서 나타난다. 이러한 투약 섭생( 및 이로부터 수득되는 박동식 혈장 프로필)은 이와 관련된 특별한 약리적 및 치료적 효과를 나타낸다. 예를 들어, 최고치 사이에 활성제의 혈장 농도가 감소하는 유실(wash out) 기간은 다양한 종류의 약물에 대한 환자의 내성을 저하시키거나 방지하는 데 기여하는 요인인 것으로 생각되고 있다.

또한, 본 발명은 다음과 같은 프로필이 유익한 경우에, 연속 제공되는 2회 이상의 IR 투약 형태의 투여에 의해 나타나는 "최고치" 및 "최저치"를 없애는 혈장 프로필을 투약 시 나타내는, 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린을 함유하는 조절 방출 조성물에 관한 것이다. 이러한 프로필형은 "0차" 전달을 허용하는 조절 방출 기작을 이용하여 수득할 수 있다.

본 명세서에서 개시된 것과 유사한 다중입자형 변성 조절 방출 조성물은 미국 특허 6,228,398 및 6,730,325(Devane et al.)에 개시 및 권리주장되고 있고, 이 두 문헌은 모두 본원에 참고인용되었다. 이 분야의 관련 종래 기술도 모두 여기서 찾아볼 수 있다.

본 발명의 다른 목적은 투약 시, 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린을 박동식 또는 0차식으로 전달하는 조절 방출 조성물을 제공하는 것이다.

또 다른 본 발명의 목적은 연속 투여되는 2회 이상의 IR 투약 형태에 의해 나타나는 약리학적 및 치료적 효과를 실질적으로 모방하는 조절 방출 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 조성물에 존재하는 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린에 대한 환자의 내성 발생을 실질적으로 감소시키거나 제거하는 조절 방출 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 조성물의 제1 분량, 즉 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린은 투여 즉시 방출되고 활성 성분의 제2 분량은 초기 지연 기간 후 빠르게 방출되는, 이정점 방식으로 방출되는 조절 방출 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 투약량을 침식성(erodable) 포뮬레이션, 확산 조절 포뮬레이션 또는 삼투 조절 포뮬레이션 형태로 조제하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 활성 성분의 제1 분량이 즉시 또는 지연 시간 후 방출되어 약물 방출의 펄스를 제공하고 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린의 1회 이상의 추가 분량이 각각의 지체 시간 후 방출되어 최고 24시간의 기간 동안 약물 방출의 추가 펄스를 제공하는, 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린을 이정점 또는 다정점 방식으로 방출할 수 있는 조절 방출 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린을 함유하는 조절 방출 조성물을 함유하는 고체 경구 투약 형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 연속 제공되는 2회의 즉시 방출 투약 형태의 투여에 의해 나타나는 혈장 프로필과 실질적으로 유사한 혈장 프로필을 투약 시 나타내는 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린의 1일 1회 투약 형태, 및 이러한 투약 형태의 투여를 기본으로 하는 기관 이식 거부 및 자가면역 질환, 예컨대 건선, 류마티스성 관절염, 및 여타 관련 질환의 예방 및 치료 방법을 제공하는 것이다.

이상의 목적들은 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린의 제1 집단을 함유하는 제1 부재, 및 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린의 후속 집단을 함유하는 하나 이상의 후속 부재 또는 포뮬레이션을 보유한 조절 방출 조성물에 의해 실현된다. 후속 부재의 성분 함유 입자는 추가로 방출 코팅 또는 방출 매트릭스 물질, 또는 이의 혼합물을 함유하는 변성 방출 성분을 함유한다. 경구 전달 후, 투약 조성물은 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린을 박동식 또는 0차식으로 전달한다.

본 발명은 환자의 편의와 순응도를 증가시키기 위해, 전보다 덜 빈번하게, 바람직하게는 1일 1회 투여를 허용하는 고체 경구 투약 포뮬레이션으로부터 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린의 조절 방출 전달을 이용한다. 조절 방출 기작은 침식성 포뮬레이션, 확산 조절 포뮬레이션 및 삼투 조절 포뮬레이션을 이용하는 것이 바람직하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 총 용량의 분량은 효과의 신속한 개시를 위해 즉시 방출될 수 있다. 본 발명은 순응도 개선 및 이에 따라 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린을 필요로 하는 모든 치료, 예컨대 기관 이식 거부 및 자가면역 질환, 예컨대 건선, 류마티스성 관절염 및 여타 관련 질환의 예방 및 치료 등(이에 국한되지 않는다)에 치료적 결과를 향상시키는 데 유용할 것이다. 이러한 시도는 종래 기관 이식 거부 및 자가면역 질환, 예컨대 건선, 류마티스성 관절염, 및 여타 관련 질환의 예방 및 치료에 보조약 요법으로서 1일 2회 투여된 사이클로스포린 정제 및 용액제를 대체할 수 있다.

또한, 본 발명은 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린의 조절 방출을 위한 조절 변조 방출 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 투약 시 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린이 박동식 또는 0차식으로, 바람직하게는 24시간 이하의 기간 동안 방출되는 조절 방출 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 조절 방출 조성물을 함유하는 고체 경구 투약 형태에 관한 것이다.

바람직한 조절 방출 포뮬레이션은 침식성 포뮬레이션, 확산 조절 포뮬레이션 및 삼투 조절 포뮬레이션이다. 본 발명에 따르면, 총 용량의 분량은 효과의 신속한 개시를 위해 즉시 방출될 수 있고, 총 용량의 나머지 분량은 장시간 동안에 걸쳐 방출된다. 본 발명은 순응도 개선 및 이에 따른 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린을 필요로 하는 모든 치료, 예컨대 기관 이식 거부 및 자가면역 질환, 예컨대 건선, 류마티스성 관절염 및 여타 관련 질환의 예방 및 치료(이에 국한되지 않는다) 등의 치료적 결과 개선에 유용할 것이다.

이상과 같은 전반적인 설명과 이하의 상세한 설명은 모두 예시적인 설명으로서, 권리 주장되는 본 발명의 다른 설명을 제공하기 위한 것이다. 다른 목적, 장점 및 신규 특징은 이하 발명의 상세한 설명으로부터 당업자라면 쉽게 파악할 수 있을 것이다.

발명의 상세한 설명

I. 나노입자형 사이클로스포린 조성물

본 발명은 사이클로스포린을 함유하는 나노입자형 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 사이클로스포린과 바람직하게는 약물 표면에 흡착된 1종 이상의 표면 안정제를 함유한다. 사이클로스포린 입자는 직경이 약 2000nm 미만인 유효 평균 입자 크기를 갖고 있다. 특정 양 미만의 "유효 평균 입자 크기"란, 입자의 50% 이상이 대략 그 양보다 적은 입자 크기를 갖고 있다는 것을 의미한다.

'684 특허에 교시되고, 이하 실시예에 예증된 바와 같이, 표면 안정제와 활성제의 모든 조합이 안정한 나노입자형 조성물을 생성하는 것은 아니다. 안정한 나노입자형 사이클로스포린 포뮬레이션이 제조될 수 있음은 놀라운 발견이었다.

본 발명의 나노입자형 사이클로스포린 포뮬레이션의 장점에는 (1) 정제 또는 여타 고체 투약 형태의 더 작은 크기; (2) 사이클로스포린의 종래 미세결정 형태에 비해 동일한 약리 효과를 수득하는데 필요한 약물의 더 적은 용량; (3) 종래 미세결정형 사이클로스포린에 비해 증가된 생체이용율; (4) 개선된 약동학적 프로필; (5) 동일한 사이클로스포린의 통상적인 미세결정형에 비해 사이클로스포린 조성물의 용해 증가율; 및 (6) 기관 이식 거부 및 자가면역 질환, 예컨대 건선, 류마티스성 관절염 및 여타 관련 질환의 예방 및 치료에 유용한 여타 활성제와 함께 사이클로스포린 조성물을 사용할 수 있는 점등이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명은 총괄적으로 담체라 불리는 1종 이상의 비독성 생리적 허용성 담체, 보조약 또는 매개제를 함유하는 나노입자형 사이클로스포린 조성물을 포함한다. 이 조성물은 비경구 주사용(예, 정맥내, 근육내 또는 피하), 고체, 액체 또는 에어로졸 형태의 경구 투여용, 질 투여, 비측 투여용, 직장 투여용, 안내 투여용, 국부 투여용(분말, 연고 또는 점적제), 협측 투여용, 수조내 투여용, 복강내 투여용 또는 국소 투여용 등으로 조제될 수 있다.

본 발명의 투약 형태는 임의의 약학적 허용성 투약 형태가 이용될 수 있지만, 고체 투약 형태가 바람직하다. 고체 투약 형태의 예에는 정제, 캡슐, 향낭, 로젠지, 분말, 환제 또는 과립제 등이 있으나, 이에 국한되지 않고, 고체 투약 형태는 예컨대 고속 용융 투약 형태, 조절 방출 투약 형태, 동결건조 투약 형태, 지연 방출 투약 형태, 연속 방출 투약 형태, 박동성 방출 투약 형태, 즉시 방출과 조절 방출의 복합 투약 형태, 또는 이의 조합 등일 수 있다. 고체 투약 정제 포뮬레이션이 바람직하다.

A. 본 발명의 나노입자형 사이클로스포린 조성물의 바람직한 특징

1. 생체이용율 증가

본 발명의 나노입자형 사이클로스포린 포뮬레이션은 증가된 생체이용율을 나타내며 종래 통상적인 사이클로스포린 포뮬레이션에 비해 필요한 용량이 더 적은 것으로 제안되었다.

2. 본 발명의 사이클로스포린 조성물의 용해 프로필

본 발명의 나노입자형 사이클로스포린 조성물은 뜻밖의 급격한 용해 프로필을 나타내는 것으로 제안되었다. 투여된 활성제의 급속 용해는 더 신속한 용해가 일반적으로 더 신속한 작용 개시와 생체이용율 증가를 유도하기 때문에 바람직하다. 사이클로스포린의 용해 프로필과 생체이용율의 개선을 위해서는 약물이 100%에 가까운 수준에 도달할 수 있도록 약물의 용해를 증가시키는 것이 유용할 수 있다.

본 발명의 사이클로스포린 조성물은 약 5분 내에 조성물의 적어도 약 20%가 용해되는 용해 프로필을 나타내는 것이 바람직하다. 본 발명의 다른 양태에 따르면, 사이클로스포린 조성물의 적어도 약 30% 또는 약 40%가 약 5분 내에 용해된다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사이클로스포린 조성물의 적어도 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70% 또는 약 80%가 약 10분 내에 용해되는 것이 바람직하다. 마지막으로, 본 발명의 다른 양태에 따르면, 사이클로스포린 조성물의 적어도 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 100%가 20분 내에 용해된다.

용해는 식별성인 매질에서 측정하는 것이 바람직하다. 이러한 용해 매질은 위액에서의 용해 프로필이 매우 다른 2가지 산물에 대하여 매우 다른 2가지 용해 곡선을 산출할 것이다. 즉, 용해 매질에 의해 조성물의 생체내 용해가 예측된다. 용해 매질의 일 예는 계면활성제인 소듐 라우릴 설페이트를 0.025M로 함유하는 수성 매질이다. 용해된 양의 측정은 분광법으로 수행할 수 있다. 용해를 측정하기 위해 회전 블레이드법(유럽 약전)을 이용할 수 있다.

3. 본 발명의 사이클로스포린 조성물의 재분산성

본 발명의 사이클로스포린 조성물의 또 다른 특징은, 조성물을 재분산하여 재분산된 사이클로스포린 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 2미크론 미만의 직경이도록 한다는 점이다. 이것은, 투여 시 본 발명의 사이클로스포린 조성물이 실질적으로 나노입자형 크기로 재분산되지 않았다면, 이 투약 형태가 사이클로스포린을 나노입자 크기로 조제함으로써 제공되는 이점을 상실할 수 있는 바, 중요한 의미가 있다.

이것은 나노입자형 활성제 조성물이 활성제의 작은 입자 크기로부터 이점을 얻기 때문이며; 활성제가 투여 시 작은 입자 크기로 분산되지 않으면, 나노입자 시스템의 매우 높은 표면 자유 에너지와 자유 에너지의 총체적인 감소를 위한 열역학적 구동력으로 인해 "덩어리" 또는 집적된 활성제 입자가 형성된다. 이와 같이 집적된 입자의 포뮬레이션에 의하면, 그 투약 형태의 생체이용율은 나노입자형 활성제의 액체 분산액 형태에서 관찰되는 것보다 상당히 저하될 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명의 재분산된 사이클로스포린 입자는 광산란법, 검경법 또는 다른 적당한 방법으로 측정했을 때, 유효 평균 입자 크기가 약 1900nm 미만의 직경, 약 1800nm 미만, 약 1700nm 미만, 약 1600nm 미만, 약 1500nm 미만, 약 1400nm 미만, 약 1300nm 미만, 약 1200nm 미만, 약 1100nm 미만, 약 1000nm 미만, 약 900nm 미만, 약 800nm 미만, 약 700nm 미만, 약 600nm 미만, 약 500nm 미만, 약 400nm 미만, 약 300nm 미만, 약 250nm 미만, 약 200nm 미만, 약 150nm 미만, 약 100nm 미만, 약 75nm 미만 또는 약 50nm 미만이다.

4. 다른 활성제와 함께 사용된 사이클로스포린

본 발명의 사이클로스포린 조성물은 추가로 기관 이식 거부 및 자가면역 질환, 예컨대 건선, 류마티스성 관절염 및 여타 관련 질환의 예방 및 치료에 유용한 1종 이상의 화합물을 함유할 수 있고, 또는 사이클로스포린 조성물은 그러한 화합물과 함께 투여될 수 있다. 이러한 화합물의 예에는 코르티코스테로이드, 안트랄린, 칼시포트리엔, 콜타르, 시알산, 스테로이드, 타자로텐, 메토트렉세이트, 경구용 레티노이드, 비스테로이드성 항염증 약물, 아줄피딘, 코르티코스테로이드, 금 및 하이드록시코로퀸 등이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.

B. 나노입자형 사이클로스포린 조성물

본 발명은 사이클로스포린 입자와 1종 이상의 표면 안정제를 함유하는 조성물을 제공한다. 표면 안정제는 사이클로스포린 입자의 표면에 흡착하거나 또는 표면에 회합한 것이 바람직하다. 본 발명에 특히 유용한 표면 안정제는 나노입자형 사이클로스포린 입자의 표면에 물리적으로 부착하거나 또는 회합하지만, 사이클로스포린 입자 또는 자신과 화학적으로 반응하지 않는 것이 바람직하다. 표면 안정제의 각각 흡착된 분자는 본질적으로 분자간 가교를 일으키지 않는다.

또한, 본 발명은 총괄적으로 담체라고 불리는 1종 이상의 비독성 생리적 허용성 담체, 보조약 또는 매개제와 함께 사이클로스포린 조성물을 포함한다. 이 조성물은 비경구 주사용(예, 정맥내, 근육내 또는 피하), 고체, 액체 또는 에어로졸 형태의 경구 투여용, 질 투여, 비측 투여용, 직장 투여용, 안내 투여용, 국부 투여용(분말, 연고 또는 점적제), 협측 투여용, 수조내 투여용, 복강내 투여용 또는 국소 투여용 등으로 조제될 수 있다.

1. 표면 안정제

사이클로스포린용 표면 안정제의 선택은 사소한 일이 아니며, 바람직한 포뮬레이션을 얻기 위해 충분한 실험이 필요했다. 따라서, 본 발명은 나노입자형 사이클로스포린 조성물이 제조될 수 있다는 놀라운 발견에 관한 것이다.

1종보다 많은 표면 안정제의 조합이 본 발명에 사용될 수 있다. 본 발명에 이용될 수 있는 유용한 표면 안정제에는 공지된 유기 및 무기 약학적 부형제가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 부형제에는 각종 중합체, 저분자량 올리고머, 천연 산물 및 계면활성제가 있다. 표면 안정제에는 비이온성, 음이온성, 양이온성, 이온성 및 양쪽이온성 계면활성제가 포함된다.

표면 안정제의 대표적인 예에는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(현재 하이프로멜로스(hypromellose)로 알려져 있다), 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 라우릴 설페이트, 디옥틸설포석시네이트, 젤라틴, 카세인, 레시틴(포스파티드), 덱스트란, 아카시아검, 콜레스테롤, 트라가칸트, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 이멀싱파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(예를 들면, 세토마크로골 1000과 같은 마크로골 에테르), 폴리옥시에틸렌 피마자유(castor oil) 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, 트윈 20(Tween 20^®)(ICI Speciality Chemicals) 및 트윈 80(Tween 80^®)(ICI Speciality Chemicals)과 같은 상업적으로 입수가능한 트윈(Tween^®)); 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 카르보왁스 3550(Carbowax 3550^®)(Union Carbide) 및 카르보왁스 934(Carbowax 934^®)(Union Carbide)), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 실리콘 다이옥사이드, 포스페이트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐알코올 (PVA), 에틸렌 옥사이드와 포름알데히드를 포함하는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머(또한 타일록사폴(tyloxapol), 슈페리온(superione), 및 트리톤(triton)으로 알려짐), 폴록사머(예를 들면, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머인 플루로닉 F68(Pluronic F68^®) 및 플루로닉 F108(Pluronic F108^®)); 폴록사민(예를 들면, 에틸렌디아민에 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 연속적인 첨가로부터 유래되는 4 작용기성(tetrafunctional) 블록 공중합체이며, 폴록사민 908(Poloxamine 908^®)로 알려져 있는 테트로닉 908(Tetronic 908^®)(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ.)); 테트로닉 1508(Tetronic 1508^®)(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation), 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트인 트리톤스 X-200(Tritons X-200^®)(Rohm and Haas); 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물인 크로데스타스 F-110(Crodestas F-110^®)(Croda Inc.); 올린-1OG(Olin-1OG^®) 또는 술팩턴트 10-G(Surfactant 10-G^®)(Olin Chemicals, Stamford, CT)로 알려져 있는 p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌); 크로데스타스 SL-40(Crodestas SL-40^®)(Croda, Inc.); 및 C₁₈H₃₇CH₂(CON(CH₃)-CH₂(CHOH)₄(CH₂0H)₂인 SA9OHCO(Eastman Kodak Co.); 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 β-D-글루코피라노사이드; n-데실 β-D-말토피라노사이드; n-도데실 β-D-글루코피라노사이드; n-도데실 β-D-말토사이드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-β-D-글루코피라노사이드; n-헵틸 β-D-티오글루코사이드; n-헥실 β-D-글루코피라노사이드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 β-D-글루코피라노사이드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-β-D-글루코피라노사이드; 옥틸 β-D-티오글루코피라노사이드; PEG-포스포리피드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 리소자임, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 랜덤 공중합체(random copolymer), 및 그 등가물을 포함한다.

유용한 양이온성 표면 안정제의 예로는 폴리머, 바이오폴리머, 폴리사카라이드, 셀룰로스 화합물(cellulosic), 알기네이트, 포스포리피드, 및 양쪽 이온성 안정제(zwitterionic stabilizer), 폴리-n-메틸피리디늄, 안쓰리울 피리디늄 클로라이드(anthryul pyridinium chloride), 양이온성 포스포리피드, 키토산, 폴리라이신, 폴리비닐이미다졸, 폴리브렌(polybrene), 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄 브로마이드(PMMTMABr), 헥실데실트리메틸암모늄 브로마이드(HDMAB) 및 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트와 같은 비폴리머성 화합물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

다른 유용한 양이온성 안정제는 양이온성 리피드, 술포늄, 포스포늄, 및 스테아릴트리메틸암모늄클로라이드, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 메틸 디하이드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 하이드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, C_12-15 디메틸 하이드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 디메틸 하이드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)₄ 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, N-알킬 (C_12-18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C_14-18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노하이드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C_12-14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염 및 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡시화된 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염 및/또는 에톡시화된 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노하이드레이트, N-알킬(C_12-14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드 및 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C₁₂, C₁₅, C₁₇ 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드(DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드(알리쿼트 336(ALIQUAT 336™)), 폴리쿼트 10(POLYQUAT 10™), 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르(지방산의 콜린 에스테르와 같은 콜린 에스테르), 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄 클로라이드 화합물(스테아릴트리모늄(stearyltrimonium) 클로라이드 및 디-스테아릴디모늄 클로라이드와 같은 스테아르알코늄 클로라이드 화합물), 세틸 피리디늄 브로마이드 또는 클로라이드, 4차화된(quaternized) 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, 미라폴(MIRAPOL™) 및 알카쿼트(ALKAQUAT™)(Alkaril Chemical Company), 알킬 피리디늄 염과 같은 4차 암모늄 화합물; 알킬아민, 디알킬아민, 알카놀아민, 폴리에틸렌폴리아민, N,N-디알킬아미노알킬 아크릴레이트, 및 비닐 피리딘과 같은 아민, 라우릴 아민 아세테이트, 스테아릴 아민 아세테이트, 알킬피리디늄 염 및 알킬이미다졸리윰 염과 같은 아민 염, 및 아민 옥사이드; 이미드 아졸리늄 염; 양자화된 4차 아크릴아미드; 폴리[디알릴 디메틸암모늄 클로라이드] 및 폴리-[N-메틸 비닐 피리디늄 클로라이드]와 같은 메틸화된 4차 폴리머; 및 양이온성 구아(cationic guar)를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

그와 같은 대표적인 양이온성 표면 안정제와 다른 유용한 양이온성 표면 안정제는 J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation(Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh(저자), Cationic Surfactants: Physical Chemistry(Marcel Dekker, 1991); 및 J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry,(Marcel Dekker, 1990)에 개시되어 있다.

비폴리머성 표면 안정제는 벤즈알코늄 클로라이드, 카르보늄 화합물, 포스포늄 화합물, 옥소늄 화합물, 할로늄 화합물, 양이온성 유기금속 화합물, 4차 포스포러스 화합물, 피리디늄 화합물, 아닐리늄 화합물, 암모늄 화합물, 하이드록시암모늄 화합물, 1차 암모늄 화합물, 2차 암모늄 화합물, 3차 암모늄 화합물, 및 식 NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾의 4차 암모늄 화합물과 같은 임의의 비폴리머성 화합물이다. 식 NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾의 화합물의 경우:

(i) R₁-R₄ 중 어떤 것도 CH₃이 아니고;

(ii) R₁-R₄ 중 한 개는 CH₃이고;

(iii) R₁-R₄ 중 세 개는 CH₃이고;

(iv) R₁-R₄ 모두는 CH₃이고;

(v) R₁-R₄ 중 두 개는 CH₃이고, R₁-R₄ 중 한 개는 C₆H₅CH₂이고, 및 R₁-R₄ 중 한 개는 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;

(vi) R₁-R₄ 중 두 개는 CH₃이고, R₁-R₄ 중 한 개는 C₆H₅CH₂이고, 및 R₁-R₄ 중 한 개는 19개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;

(vii) R₁-R₄ 중 두 개는 CH₃이고 및 R₁-R₄ 중 한 개는 n＞1인 C₆H₅(CH₂)_n이고;

(viii) R₁-R₄ 중 두 개는 CH₃이고, R₁-R₄ 중 한 개는 C₆H₅CH₂이고, 및 R₁-R₄ 중 한 개는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고;

(ix) R₁-R₄ 중 두 개는 CH₃이고, R₁-R₄ 중 한 개는 C₆H₅CH₂이고, 및 R₁-R₄ 중 한 개는 하나 이상의 할로겐을 포함하고;

(x) R₁-R₄ 중 두 개는 CH₃이고, R₁-R₄ 중 한 개는 C₆H₅CH₂이고, 및 R₁-R₄ 중 한 개는 하나 이상의 환형 단편(cyclic fragment)을 포함하고;

(xi) R₁-R₄ 중 두 개는 CH₃이고 R₁-R₄ 중 한 개는 페닐 고리이고; 또는

(xii) R₁-R₄ 중 두 개는 CH₃이고 R₁-R₄ 중 두 개는 순수 지방족 단편이다.

그와 같은 화합물은 베헨알코늄(behenalkonium) 클로라이드, 벤제토늄(benzethonium) 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 베헨트리모늄(behentrimonium) 클로라이드, 라우르알코늄(lauralkonium) 클로라이드, 세트알코늄(cetalkonium) 클로라이드, 세트리모늄(cetrimonium) 브로마이드, 세트리모늄 클로라이드, 세틸아민(cethylamine) 하이드로플루오라이드, 클로르알릴메테나민(chlorallylmethenamine) 클로라이드(Quaternium-15), 디스테아릴디모늄(distearyldimonium) 클로라이드(Quaternium-5), 도데실 디메틸 에틸벤질 암모늄 클로라이드(Quaternium-14), 쿼테르니윰-22(Quaternium-22), 쿼테르니윰-26(Quaternium-26), 쿼테르니윰-18(Quaternium-18) 헥토라이트(hectorite), 디메틸아미노에틸클로라이드 하이드로클로라이드, 시스테인 하이드로클로라이드, 디에탄올암모늄 POE (10) 올레틸(oletyl) 에테르 포스페이트, 디에탄올암모늄 POE (3)올레일 에테르 포스페이트, 수지성(tallow) 알코늄 클로라이드, 디메틸 디옥타데실암모늄벤토나이트(dioctadecylammoniumbentonite), 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드, 도미펜(domiphen) 브로마이드,데나토늄(denatonium) 벤조에이트, 미리스트알코늄(myristalkonium) 클로라이드, 라우르트리모늄(laurtrimonium) 클로라이드, 에틸렌디아민 디하이드로클로라이드, 구아니딘 하이드로클로라이드, 피리독신HCl, 이포페타민(iofetamine) 하이드로클로라이드, 메글루민(meglumine)하이드로클로라이드, 메틸벤제토늄(methylbenzethonium) 클로라이드, 미르트리모늄(myrtrimonium)브로마이드, 올레일트리모늄(oleyltrimonium) 클로라이드, 폴리쿼테르니윰-1(polyquaternium-1), 프로카인하이드로클로라이드 (procaine hydrochloride), 코코베타인(cocobetaine), 스테아르알코늄 벤토나이트, 스테아르알코늄헥토나이트(stearalkoniumhectonite), 스테아릴 트리하이드록시에틸 프로필렌디아민 디하이드로플루오라이드, 수지성 트리모늄(tallow trimonium) 클로라이드, 및 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

표면 안정제는 상업적으로 입수 가능하고 및/또는 당해 분야에서 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 이와 같은 표면 안정제 대부분은 약학적 부형제로 알려져 있고, 미국 약제학 협회(American PharmaceuticalAssociation)와 대영제국의 약제학회(Pharmaceutical Society)에 의해 공동으로 간행된 Handbook of Pharmaceutical Excipients(The Pharmaceutical Press, 2000)에서 상세하게 기술되어 있고, 이것은 참조 문헌으로서 본원 명세서에 통합되어 있다.

2. 다른 약학적 부형제

본원 발명에 따른 약학적 조성물은 또한 하나 이상의 결합제, 충진제, 윤활제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방부제, 완충액, 습윤제, 붕해제, 발포제 및 다른 부형제를 포함할 수 있다. 그와 같은 부형제는 당해 분야에 알려져 있다.

충진제의 예로는 락토오즈 모노하이드레이트, 무수 락토오즈(lactose anhydrous), 및 다양한 스타치가 있고; 결합제의 예로는 다양한 셀룰로스 및 가교된 폴리비닐피롤리돈, 아비셀 PH101(Avicel^®PH101) 및 아비셀 PH102(Avicel^®PH102)와 같은 미세결정형 셀룰로스, 미세결정형 셀룰로스 및 규화된(silicified) 미세결정형 셀룰로스(ProSolv SMCC™)가 있다.

압착될 분말의 유동성에 작용하는 제제를 포함하여 적절한 윤활제로는 에로실 200(Aerosil^® 200)과 같은 콜로이드형 실리콘 디옥사이드(colloidal silicon dioxide), 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 실리카 겔이 있다.

감미제의 예로는 수크로스, 자일리톨, 소듐 사카린, 시클라메이트, 아스파탐 및 아술페임(acsulfame)과 같은 임의의 천연 또는 인공 감미료가 있다. 향미제의 예로는 마그나스위트(Magnasweet^®, MAFCO의 상표명), 풍선껌 향미료, 및 과일 향미료, 및 그 등가물이 있다.

방부제의 예로는 포타슘 소르베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그의 염, 부틸파라벤과 같은 파라하이드록시벤조산의 다른 에스테르, 에틸 알코올 또는 벤질 알코올과 같은 알코올, 페놀과 같은 페놀성 화합물, 또는 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 4차 화합물이 있다.

적절한 희석제로는 미세결정형 셀룰로스, 락토오즈, 2가 염기성(dibasic) 칼슘 포스페이트, 사카라이드, 및/또는 전술한 희석제의 혼합물과 같은 약학적으로 허용가능한 비활성 충진제(filler)를 포함한다. 희석제의 예로는 아비셀 PH101(Avicel^®PH101) 및 아비셀 PH102(Avicel^®PH102)와 같은 미세결정형 셀룰로스; 락토오즈 모노하이드레이트, 무수 락토오즈, 및 파르마토즈 DCL21(Pharmatose^®DCL21)과 같은 락토오즈; 엠콤프레스(Emcompress^®)와 같은 2가 염기성 칼슘 포스페이트; 만니톨; 스타치; 소르비톨; 수크로스; 및 글루코스를 포함한다.

적절한 붕해제는 약간 가교된 폴리비닐피롤리돈, 콘 스타치, 포테이토 스타치, 메이즈 스타치(maize starch), 및 변성 스타치, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 이들의 혼합물을 포함한다.

발포제의 예로는 유기산 및 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은 발포성 커플(effervescent couple)이 있다. 적절한 유기산은 예를 들면, 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산 및 알긴산 및 무수물 및 산 염(acid salt)을 포함한다. 적절한 카보네이트 및 바이카보네이트는 예를 들면, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 소듐 글리신 카보네이트, L-라이신 카보네이트, 및 아르기닌 카보네이트를 포함한다. 택일적으로는 발포성 커플 중 소듐 바이카보네이트 성분만 존재해도 좋다.

3. 나노입자형 사이클로스포린 입자 크기

본 발명의 조성물은 광-산란 방법, 검경법, 또는 다른 적절한 방법에 의해 측정했을 때, 유효 평균 입자 크기가 약 2000 nm(즉, 2 미크론) 미만의 직경, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 또는 약 50 nm 미만인, 나노입자형 사이클로스포린 입자를 포함한다.

특정 양 "미만의 유효 평균 입자 크기"라는 것은 상기 지적한 방법으로 측정했을 때, 사이클로스포린 입자의 50％ 이상이 직경 약 2000 nm 미만, 1900nm 미만, 1800 nm 미만 등의 입자 크기를 가짐을 의미한다. 바람직하게는 사이클로스포린 입자 중 적어도 약 70%, 약 90％, 또는 약 95%가 유효 평균 미만의 입자 크기, 즉 직경 약 2000nm 미만, 1900nm 미만, 1800nm 미만, 1700nm 미만 등의 입자 크기를 갖는다.

본 발명에서, 나노입자형 사이클로스포린 조성물의 D50 값은 사이클로스포린 입자들 중 50중량%가 해당되는 입자 크기이다. 이와 마찬가지로, D90은 사이클로스포린 입자의 90중량％가 해당되는 입자 크기이다.

4. 사이클로스포린과 표면 안정제의 농도

사이클로스포린 및 1종 이상의 표면 안정제의 상대적 양은 다양하게 변화할 수 있다. 각 구성 부재들의 최적 량은 예를 들면, 선택된 특정 사이클로스포린, 친수성 친유성 평형가(hydrophilic lipophilic balance, HLB), 융점, 및 안정제의 수용액에서의 표면 장력 등에 따라 달라진다.

사이클로스포린의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는 사이클로스포린과 1종 이상의 표면 안정제의 전체 혼합 중량(total combined weight)에 대해, 약 99.5 중량％ 내지 약 0.001 중량％, 약 95 중량％ 내지 약 0.1 중량％, 또는 약 90 중량％ 내지 약 0.5 중량％로 다양할 수 있다.

1종 이상의 표면 안정제의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는 사이클로스포린 및 1종 이상의 표면 안정제의 전체 혼합 건조 중량(total combined dry weight)에 대해, 약 0.5 중량％ 내지 약 99.999 중량％, 약 5.0 중량％ 내지 약 99.9 중량％, 또는 약 10 중량％ 내지 약 99.5 중량％로 다양할 수 있다.

5. 나노입자형 사이클로스포린 정제 포뮬레이션의 예

사이클로스포린 정제 포뮬레이션의 여러 가지 예는 다음에 제시한다. 이 예들은 어떠한 관점에서든지 권리범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 아니 되고, 본 발명의 방법에 이용될 수 있는 사이클로스포린의 정제 포뮬레이션의 예를 제공한 것뿐이다.

나노입자형 사이클로스포린 정제 포뮬레이션의 예 #1
성분	g/kg
사이클로스포린	약 50 내지 약 500
하이프로멜로스, USP	약 10 내지 약 70
도큐세이트 소듐, USP	약 1 내지 약 10
수크로스, NF	약 100 내지 약 500
소듐 라우릴 설페이트, NF	약 1 내지 약 40
락토스 일수화물, NF	약 50 내지 약 400
규화된 미세결정형 셀룰로스	약 50 내지 약 300
크로스포비돈, NF	약 20 내지 약 300
마그네슘 스테아레이트, NF	약 0.5 내지 약 5

나노입자형 사이클로스포린 정제 포뮬레이션의 예 #2
성분	g/kg
사이클로스포린	약 100 내지 약 300
하이프로멜로스, USP	약 30 내지 약 50
도큐세이트 소듐, USP	약 0.5 내지 약 10
수크로스, NF	약 100 내지 약 300
소듐 라우릴 설페이트, NF	약 1 내지 약 30
락토스 일수화물, NF	약 100 내지 약 300
규화된 미세결정형 셀룰로스	약 50 내지 약 200
크로스포비돈, NF	약 50 내지 약 200
마그네슘 스테아레이트, NF	약 0.5 내지 약 5

나노입자형 사이클로스포린 정제 포뮬레이션의 예 #3
성분	g/kg
사이클로스포린	약 200 내지 약 225
하이프로멜로스, USP	약 42 내지 약 46
도큐세이트 소듐, USP	약 2 내지 약 6
수크로스, NF	약 200 내지 약 225
소듐 라우릴 설페이트, NF	약 12 내지 약 18
락토스 일수화물, NF	약 200 내지 약 205
규화된 미세결정형 셀룰로스	약 130 내지 약 135
크로스포비돈, NF	약 112 내지 약 118
마그네슘 스테아레이트, NF	약 0.5 내지 약 3

나노입자형 사이클로스포린 정제 포뮬레이션의 예 #4
성분	g/kg
사이클로스포린	약 119 내지 약 224
하이프로멜로스, USP	약 42 내지 약 46
도큐세이트 소듐, USP	약 2 내지 약 6
수크로스, NF	약 119 내지 약 224
소듐 라우릴 설페이트, NF	약 12 내지 약 18
락토스 일수화물, NF	약 119 내지 약 224
규화된 미세결정형 셀룰로스	약 129 내지 약 134
크로스포비돈, NF	약 112 내지 약 118
마그네슘 스테아레이트, NF	약 0.5 내지 약 3

C. 나노입자형 사이클로스포린 조성물의 제조방법

나노입자형 사이클로스포린 조성물은 예를 들어 밀링, 균질화, 침전, 동결 또는 주형 에멀젼 기술로 제조할 수 있다. 나노입자형 조성물을 제조하는 방법의 예는 '684 특허에 기술되어 있다. 또한, 나노입자형 조성물을 제조하는 방법은 "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국 특허 제5,518,187호; "약제학적 물질을 분쇄하는 연속적인 방법"에 관한 미국 특허 제5,718,388호; "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국 특허 제5,862,999호; "결정 성장 변경자에 의한 나노입자형 약제학적 약물의 공-미세침전(co-microprecipitation)"에 관한 미국 특허 제5,665,331호; "결정 성장 변경자에 의한 나노입자형 약제학적 약물의 공-미세침전"에 관한 미국 특허 제5,662,883호; "나노입자형 약제학적 약물의 미세침전"에 관한 미국 특허 제5,560,932호; "나노입자를 포함하는 X-레이 조영제 조성물의 제조방법"에 관한 미국 특허 제5,543,133호; "안정한 약물 나노입자를 제조하는 방법"에 관한 미국 특허 제5,534,270호; "나노입자를 포함하는 치료용 조성물의 제조방법"에 관한 미국 특허 제5,510,118호; 및 "집적을 줄이기 위한, 하전된 포스포리피드를 함유하는 나노입자형 조성물을 제조하는 방법"에 관한 미국 특허 제5,470,583호에서 개시되어 있으며, 이들 특허 문헌은 모두 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다.

수득되는 나노입자형 사이클로스포린 조성물 또는 분산액은 고체 또는 액체 투약 포뮬레이션으로, 예컨대 액체 분산액, 젤, 에어로졸, 연고, 크림, 조절 방출 포뮬레이션, 고속 용융 포뮬레이션, 동결건조 포뮬레이션, 정제, 캡슐, 지연 방출 포뮬레이션, 연속 방출 포뮬레이션, 박동성 방출 포뮬레이션, 즉시 방출과 조절 방출의 복합 포뮬레이션 등으로 이용될 수 있다.

1. 나노입자형 사이클로스포린 분산액을 수득하기 위한 밀링법

나노입자형 분산액을 수득하기 위한 사이클로스포린의 밀링은 사이클로스포린이 난용성인 액체 분산 매질에 사이클로스포린 입자를 분산시킨 다음, 사이클로스포린의 입자 크기를 원하는 유효 평균 입자 크기로 감소시키기 위해 연마 매질의 존재 하에 기계적 수단을 적용하는 것을 포함한다. 분산 매질은, 예컨대 물, 홍화유, 에탄올, t-부탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 헥산 또는 글리콜일 수 있다. 바람직한 분산 매질은 물이다.

사이클로스포린 입자는 1종 이상의 표면 안정제의 존재 하에 크기를 감소시킬 수 있다. 또는, 사이클로스포린 입자는 크기 감소 후 1종 이상의 표면 안정제와 접촉시킬 수도 있다. 크기 감소 과정 동안에 희석제와 같은 다른 화합물을 사이클로스포린/표면 안정제 조성물에 첨가할 수도 있다. 분산액은 연속식 또는 회분식으로 제조할 수 있다.

2. 나노입자형 사이클로스포린 조성물을 수득하기 위한 침전법

원하는 나노입자형 사이클로스포린 조성물을 제조하는 또 다른 방법은 미세침전법(microprecipitation)이다. 이 방법은 임의의 미량의 독성 용매 또는 용해된 중금속 불순물이 없는 1종 이상의 콜로이드 안정성 증강 표면 활성제와 1종 이상의 표면 안정제의 존재 하에 난용성 활성제의 안정한 분산액을 제조하는 방법이다. 이 방법은, 예컨대 (1) 사이클로스포린을 적당한 용매에 용해하는 단계; (2) 단계 (1)의 포뮬레이션을 1종 이상의 표면 안정제 함유 용액에 첨가하는 단계; 및 (3) 단계 (2)의 포뮬레이션을 적당한 비용매를 이용하여 침전시키는 단계를 포함한다. 이 방법 다음에는 형성된 임의의 염이 존재하는 경우, 투석 또는 정용여과로 제거하고 분산액을 통상적인 방법으로 농축하는 단계를 수행할 수 있다.

3. 나노입자형 사이클로스포린 조성물을 수득하기 위한 균질화법

나노입자형 활성제 조성물을 제조하는 균질화법의 예는 "나노입자를 함유하는 치료 조성물의 제조방법"에 관한 미국 특허 5,510,118에 기술되어 있다. 이 방법은 사이클로스포린의 입자를 액체 분산 매질에 분산시키는 단계, 그 다음 분산액을 균질화 처리하여 사이클로스포린의 입자 크기를 원하는 유효 평균 입자 크기로 감소시키는 단계를 포함한다. 사이클로스포린 입자는 1종 이상의 표면 안정제의 존재 하에 크기가 감소될 수 있다. 또는, 사이클로스포린 입자는 크기 감소 전이나 후에 1종 이상의 표면 안정제와 접촉시킬 수도 있다. 크기 감소 과정 전, 과정 동안 또는 과정 후에 사이클로스포린/표면 안정제 조성물에 희석제와 같은 다른 화합물을 첨가할 수 있다. 분산액은 연속식 또는 회분식으로 제조할 수 있다.

4. 나노입자형 사이클로스포린 조성물을 수득하기 위한 극저온법

원하는 나노입자형 사이클로스포린 조성물을 제조하는 또 다른 방법은 액체 중으로의 분무 동결(SFL)에 의한 방법이다. 이 기술은 안정제와 함께 사이클로스포린의 유기 용액 또는 유기 수용액을 극저온 액체, 예컨대 액체 질소에 주입하는 것을 포함한다. 사이클로스포린 용액의 소적은 결정화 및 입자 성장을 최소화하기에 충분한 속도로 동결하고, 나노구조의 사이클로스포린 입자를 조제한다. 용매계와 공정 조건의 선택에 따라, 나노입자형 사이클로스포린 입자는 다양한 입자 형태를 가질 수 있다. 분리 단계에서, 질소와 용매는 사이클로스포린 입자의 집적 또는 성숙이 일어나지 않는 조건 하에서 분리한다.

SFL의 보완 기술로서, 초고속 동결(URF)을 사용하여 표면적이 크게 증가된 등가의 나노구조형 사이클로스포린 입자를 제조할 수 있다. URF는 안정제와 PG 유도체의 수혼화성 무수 유기 용액 또는 유기 수용액을 제조하는 단계 및 이를 극저온 기재 위에 적용하는 단계를 포함한다. 그 다음, 용매는 동결건조 또는 상압 동결건조와 같은 방법으로 제거하고, 결과적으로 나노구조형 PG 유도체를 수득한다.

5. 나노입자형 사이클로스포린 조성물을 수득하기 위한 에멀젼 방법

원하는 나노입자형 사이클로스포린 조성물의 또 다른 제조방법은 주형 에멀젼에 의한 방법이다. 주형 에멀젼은 제어된 입자 크기 분포와 고속 용해 성능을 보유하는 나노구조형 사이클로스포린 입자를 생산한다. 이 방법은 제조된 뒤, 사이클로스포린과 안정제를 함유하는 비수성 용액에 의해 팽윤되는 수중유 에멀젼을 포함한다. 사이클로스포린 입자의 입자 크기 분포는, 이 방법에서 제어 및 최적화될 수 있는 성질인 사이클로스포린의 적재 전의 에멀젼 소적의 크기의 직접적인 결과이다. 더욱이, 용매와 안정제의 선택 사용을 통해 오스왈드 성숙 부재 또는 억제 하에 에멀젼 안정성이 달성된다. 이후, 용매와 물은 제거하고, 안정화된 나노구조형 사이클로스포린 입자는 회수한다. 다양한 사이클로스포린 입자 형태는 적당한 공정 조건의 제어로 수득할 수 있다.

D. 본 발명의 나노입자형 사이클로스포린 조성물의 사용 방법

본 발명은 사이클로스포린의 검체내 생체이용율을 증가시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 사이클로스포린을 함유하는 조성물의 유효량을 검체에게 경구 투여하는 것을 포함한다. 표준 약동학적 실험에 따르면, 상기 사이클로스포린 조성물의 생체이용율은 통상적인 투약 형태보다 약 50% 초과, 약 40% 초과, 약 30% 초과, 약 20% 초과 또는 약 10% 초과이다.

본 발명의 조성물은 기관 이식 거부 및 자가면역 질환, 예컨대 건선, 류마티스성 관절염 및 여타 관련 질환의 예방 및 치료에 유용하다.

본 발명의 사이클로스포린 화합물은 임의의 통상적인 수단에 의해 검체에게 투여될 수 있으며, 그 예로는 경구, 직장, 안내, 비경구(예, 정맥내, 근육내 또는 피하), 수조내, 폐, 질내, 복강내, 국부(예, 분말, 연고 또는 점적제), 또는 협측 또는 비내 분무제 등이 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "검체"란 용어는 동물, 바람직하게는 포유동물, 예컨대 사람 또는 사람외 포유동물을 의미하는 것이다. 환자 및 검체란 용어는 교환해서 사용할 수 있다.

비경구 주사에 적합한 조성물은 생리적 허용성 멸균 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사용 용액이나 분산액으로 복원되는 멸균 분말을 함유할 수 있다. 적당한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 매개제의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 이의 적당한 혼합물, 식물유(예컨대, 올리브유) 및 주사성 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 등이 있다. 적당한 유동성은 예컨대 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지할 수 있다.

또한, 나노입자형 사이클로스포린 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조약을 함유할 수 있다. 미생물 증식은 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등과 같은 각종 항균제 및 항진균제로 방지할 수 있다. 또한, 등장제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 주사성 약제 형태의 장기 흡수는 흡수 지연제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴 등의 사용을 통해 이루어질 수 있다.

경구 투여용 고체 투약 형태에는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성제는 다음 중 하나 이상과 혼합된다: (a) 1종 이상의 불활성 부형제(또는 담체), 예컨대 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트; (b) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; (c) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; (d) 보습제, 예컨대 글리세롤; (e) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 규산염, 및 탄산나트륨; (f) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (g) 흡수 가속제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (h) 습윤제, 예컨대 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (i) 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트; 및 (j) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘스테아레이트, 마그네슘스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 또는 이의 혼합물. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투약 형태는 완충제를 추가로 함유할 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약학적 허용성 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 함유한다. 사이클로스포린 외에, 액체 투약 형태는 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 용해제 및 유화제를 함유할 수 있다. 유화제의 예에는 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 예컨대 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이 물질들의 혼합물 등이 있다.

이러한 불활성 희석제 외에, 조성물은 또한 보조약, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제를 함유할 수 있다.

사이클로스포린에 관해 본 명세서에 사용된 '치료적 유효량'이란, 사이클로스포린의 치료를 요하는 검체의 유의적인 수에서 사이클로스포린 투여에 대해 특이적인 약리학적 반응을 제공하는 투약량을 의미한다. 특히, 특정 경우에 특정 검체에게 투여되는 '치료적 유효량'은 이러한 투약량이 당업자에게 '치료적 유효량'으로 생각될 지라도 본 명세서에 기술된 질환의 치료에 항상 효과적일 수는 없다. 또한, 사이클로스포린 투약량은 특정 경우에는 경구 투약량으로 측정되거나, 또는 혈액에서 측정된 약물 수준을 참고로 하여 결정되어야 한다.

당업자라면, 사이클로스포린의 유효량은 실험적으로 결정될 수 있고, 순수한 형태로 이용되거나 또는 다음과 같은 형태가 존재하는 경우, 약학적 허용성 염, 에스테르 또는 프로드럭 형태로서 이용될 수 있다. 본 발명의 나노입자 조성물에 함유되는 사이클로스포린의 실제 투약 수준은 특정 조성물과 투여 방법에 바람직한 치료 반응을 수득하기에 효과적인 사이클로스포린의 양을 수득하기 위해 변동될 수 있다. 따라서, 선택된 투약 수준은 원하는 치료 효과, 투여 경로, 투여된 사이클로스포린의 효능, 원하는 치료 기간 및 기타 요인에 따라 달라진다.

투약 단위 조성물은 1일 용량을 조제하는데 사용될 수 있는 만큼의 분할 용량의 함량을 함유할 수 있다. 하지만, 임의의 특정 환자에 특이적인 용량 수준은 다양한 요인, 즉 성취되어야 하는 세포 또는 생리적 반응의 종류 및 정도; 이용된 특정 약물 또는 조성물의 활성; 이용된 특정 약물 또는 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 약물의 투여 시잔, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 특정 약물과 함께 또는 동시에 사용된 약물; 및 기타 의약 분야에 공지된 요인들에 따라 달라질 것이다.

II. 조절 방출 사이클로스포린 조성물

사이클로스포린을 함유하는 조절 방출 조성물에 대해 설명한다. 나노입자형 사이클로스포린을 함유하는 조절 방출 조성물에 대해서도 설명한다.

A. 다중입자형 조절 방출 사이클로스포린 조성물

상기 목적들은 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린의 제1 집단을 함유하는 제1 부재, 및 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린의 후속 집단을 함유하는 후속 부재를 보유하는 조절 방출 조성물에 의해 실현된다. 후속 부재의 성분 함유 입자는 변성 방출 코팅으로 코팅된다. 대안적으로 또는 부가적으로, 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린 함유 입자의 후속 집단은 추가로 변성 방출 매트릭스 물질을 함유한다. 경구 전달 후, 투약 조성물은 사이클로스포린을 박동식 또는 0차식으로 전달한다.

바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 조절 방출 조성물은 즉시 방출 부재인 제1 부재를 포함한다.

사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린의 후속 집단에 적용된 변성 방출 코팅은 활성 사이클로스포린 함유 입자의 제1 집단으로부터의 활성제의 방출과 활성 사이클로스포린 함유 입자의 후속 집단으로부터의 활성제의 방출 사이에 지체 시간을 유발한다. 이와 마찬가지로, 활성 사이클로스포린 함유 입자의 후속 집단에 함유된 변성 방출 매트릭스 물질의 존재도 사이클로스포린 함유 입자의 제1 집단과 활성 성분 함유 입자의 후속 집단으로부터의 활성 성분의 방출 사이에 지체 시간을 유발한다. 지체 시간의 기간은 변성 방출 코팅의 조성 및/또는 양의 개조 및/또는 이용된 변성 방출 매트릭스 물질의 조성 및/또는 양의 개조에 의해 변경시킬 수 있다. 따라서, 지체 시간의 기간은 바람직한 혈장 프로필과 유사하도록 설계할 수 있다.

투여 시 조절 방출 조성물에 의해 생성되는 혈장 프로필은 연속 투여되는 2종 이상의 IR 투약 형태의 투여에 의해 생성되는 혈장 프로필과 실질적으로 유사하기 때문에, 본 발명의 조절 방출 조성물은 환자의 내성이 문제가 될 수 있는 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린을 투여하는데 특히 유용하다. 따라서, 이러한 조절 방출 조성물은 조성물의 활성 성분에 대한 환자 내성 발생의 감소 또는 최소화에 유리하다.

본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린 및 조성물은 투약 시 사이클로스포린을 이정점식 또는 박동식 또는 0차식으로 전달한다. 이러한 투약 조성물은 예컨대 통상적인 치료 섭생에서와 같이 2회의 IR 용량을 순차 투여할 때 수득되는 것과 실질적으로 유사한 혈장 프로필을 생산한다.

또한, 본 발명은 다음과 같은 프로필이 유익한 경우에 연속 제공되는 2회 이상의 IR 투약 형태의 투여에 의해 나타나는 "최고치" 및 "최저치"를 없애는 혈장 프로필을 투약 시 나타내는, 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린을 함유하는 조절 방출 조성물에 관한 것이다. 이러한 프로필형은 "0차" 전달을 허용하는 조절 방출 기작을 이용하여 수득할 수 있다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 함유하는 고체 경구 투약 형태를 제공한다.

본 명세서에 사용된 "입자형"이란 용어는 크기, 모양 또는 형태에 관계없이 분리된 입자, 펠릿, 비드 또는 과립의 존재를 특징으로 하는 물체의 상태를 의미한다. 본 명세서에 사용된 "다중입자형"이란 용어는 크기, 모양 또는 형태에 관계없이 복수의 분리 또는 응집된 입자, 펠릿, 비드, 과립 또는 이의 혼합물을 의미한다.

코팅 또는 코팅물과 관련하여 본 명세서에 사용되거나, 또는 다른 임의의 상황에서 사용된 "변성 방출"이란 용어는 즉시 방출이 아닌 방출을 의미하며, 조절 방출, 지속 방출 및 지연 방출을 포함하는 것으로 간주되어야 한다.

본 명세서에 사용된 "시간 지연"이란 용어는 조성물의 투여와 특정 부재로부터 사이클로스포린의 방출 사이에 경과되는 시간의 기간을 의미한다.

본 명세서에 사용된 "지체 시간"이란 용어는 한 부재로부터의 사이클로스포린의 전달과 다른 부재로부터의 사이클로스포린의 후속 전달 사이에 경과되는 시간을 의미한다.

본 명세서에 사용된 "침식성"이란 용어는 체내에서 물질의 작용에 의해 마모, 축소 또는 저하될 수 있는 포뮬레이션을 의미한다.

본 명세서에 사용된 "확산 조절"이란 용어는 자발적 이동의 결과로서, 예컨대 고농도 부위에서 저농도 부위로의 이동의 결과로서 분산될 수 있는 포뮬레이션을 의미한다.

본 명세서에 사용된 "삼투 조절"이란 용어는 반투과성 막을 통해 이 막 양면의 포뮬레이션의 농도를 동일하게 하기 위해 고농도 용액으로 이동한 결과로서 분산될 수 있는 포뮬레이션을 의미한다.

각 부재의 활성 성분은 동일하거나 다를 수 있다. 예를 들어, 조성물은 사이클로스포린을 함유하는 제1 부재를 함유할 수 있고, 후속 부재는 복합 치료에 바람직할 수 있는 제2 활성 성분을 함유할 수 있다. 실제, 2종 이상의 활성 성분은 이 활성 성분들이 서로 상용성인 경우 동일한 부재 내에 포함될 수 있다. 조성물의 한 부재에 존재하는 의약 화합물은 예컨대 조성물의 다른 부재에 존재하는 증강제 화합물 또는 증감제 화합물을 수반하여, 상기 의약 화합물의 생체이용율 또는 치료 효과를 변성시킬 수 있다.

본 명세서에 사용된 "증강제"란 용어는 사람과 같은 동물의 GIT를 통한 순수송(net transport)를 촉진하여 활성 성분의 흡수 및/또는 생체이용율을 증강시킬 수 있는 화합물을 의미한다. 증강제에는 중쇄 지방산, 이의 염, 에스테르, 에테르 및 유도체, 예컨대 글리세라이드 및 트리글리세라이드; 지방산, 지방산알콜, 알킬페놀 또는 소르비탄 또는 글리세롤 지방산에스테르와 에틸렌 옥사이드를 반응시켜 제조할 수 있는 것과 같은 비이온성 계면활성제; 사이토크롬 P450 억제제, P-당단백질 억제제 등; 및 이러한 제제들의 2종 이상의 혼합물이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.

조성물 및 이로부터 제조된 투약 형태에 함유된 활성 성분의 함량은 조성물 및 이로부터 제조된 투약 형태에 함유된 부재들을 함유하는 여러 입자 집단을 따라 균일하게 또는 불균일하게 배분될 수 있다. 일 양태에 따르면, 제1 부재의 입자에 함유된 활성 성분은 조성물이나 투약 형태에 존재하는 활성 성분의 총 함량 중 소량을 함유하고, 다른 부재에 함유된 활성 성분의 함량은 조성물 또는 투약 형태에 존재하는 활성 성분의 총 함량 중 다량을 함유한다. 이와 같이 2개의 부재를 함유하는 일 양태에서, 활성 성분의 총 함량 중 약 20%는 제1 부재의 입자에 함유되고, 활성 성분의 총 함량 중 약 80%는 제2 부재의 입자에 함유된다.

각 부재에 함유된 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린의 비율은 바람직한 용량 섭생에 따라 동일하거나 다를 수 있다. 사이클로스포린은 제1 부재와 제2 부재에 치료 반응을 유도하기에 충분한 임의의 함량으로 존재한다. 사이클로스포린은 이용가능한 경우, 하나의 실질적으로 광학적 순수한 거울상이성질체 형태로, 또는 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 기타 형태로 존재할 수 있다. 사이클로스포린은 조성물에 0.1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg의 함량으로 존재하는 것이 바람직하다. 사이클로스포린은 제1 부재에 0.5 내지 60mg의 함량으로 존재하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 제1 부재에 2.5 내지 30mg의 함량으로 존재하는 것이다. 사이클로스포린은 후속 부재에 제1 부재에서와 유사한 범위 내의 함량으로 존재한다.

각 부재로부터 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린을 전달하는 시간 방출 특징은 각 부재의 조성물을 변성시켜, 예컨대 존재할 수 있는 임의의 부형제 또는 코팅을 변성시켜 변경시킬 수 있다. 특히, 사이클로스포린의 방출은 입자에 코팅이 존재하는 경우, 입자 상의 변성 방출 코팅의 조성 및/또는 함량을 변화시켜 조절할 수 있다. 변성 방출 부재가 하나보다 많이 존재한다면, 각 부재의 변성 방출 코팅은 동일하거나 다를 수 있다. 이와 마찬가지로, 변성 방출이 변성 방출 매트릭스 물질의 혼입에 의해 용이하다면, 활성 성분의 방출은 이용된 변성 방출 매트릭스 물질의 선택 및 함량에 의해 조절할 수 있다. 변성 방출 코팅은 각 부재에 각 특정 부재에 바람직한 지연 시간을 산출하기에 충분한 임의의 함량으로 존재할 수 있다. 변성 방출 코팅은 각 부재에 부재 사이에 바람직한 시간 지체를 산출하기에 충분한 임의의 함량으로 존재할 수 있다.

각 부재로부터 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린을 방출하기 위한 지체 시간 또는 지연 시간은 또한 각 부재의 조성, 예컨대 존재할 수 있는 부형제 및 코팅의 변성을 통해 변경시킬 수 있다. 예를 들어, 제1 부재는 사이클로스포린이 투여 즉시 방출되는 즉시 방출 부재일 수 있다. 대안적으로, 제1 부재는 예컨대 사이클로스포린이 시간 지연 후 즉시 전량이 실질적으로 방출되는 시간 지연형 즉시 방출 부재일 수 있다. 후속 부재는 예컨대 방금 전술한 시간 지연형 즉시 방출 부재이거나 또는 사이클로스포린이 장기간에 걸쳐 조절된 방식으로 방출되는 시간 지연형 지속 방출 또는 연속 방출 부재일 수 있다.

당업자라면 잘 알고 있듯이, 혈장 농도 곡선의 정확한 특성은 방금 전술한 모든 요인의 조합에 의해 영향을 받을 것이다. 특히, 각 부재마다 사이클로스포린의 전달( 및 이에 따른 작용 개시) 사이의 지체 시간은 각 부재의 조성 및 코팅(존재하는 경우)의 변경을 통해 조절될 수 있다. 즉, 각 부재의 조성(예컨대 활성 성분(들)의 함량 및 특성) 및 지체 시간의 변경을 통해 수많은 방출 및 혈장 프로필을 수득할 수 있다. 각 부재로부터의 사이클로스포린의 방출 사이의 지체 시간의 기간 및 각 부재로부터 사이클로스포린의 방출 특성(즉, 즉시 방출, 지속 방출 등)에 따라 혈장 프로필의 펄스는 잘 분리되고 명확한 피크이거나(예컨대 지체 시간이 긴 경우) 또는 펄스가 어느 정도 중첩될 수도 있다(예컨대 지체 시간이 짧은 경우).

바람직한 양태에 따르면, 본 발명에 따른 조절 방출 조성물은 즉시 방출 부재 및 적어도 하나의 변성 방출 부재를 보유하는 것으로서, 상기 즉시 방출 부재는 활성 성분 함유 입자의 제1 집단을 함유하고, 상기 변성 방출 부재는 활성 성분 함유 입자의 후속 집단을 함유한다. 이러한 후속 변성 방출 부재는 조절 방출 코팅을 포함할 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 후속 변성 방출 부재는 변성 방출 매트릭스 물질을 함유할 수 있다. 처치 시, 예컨대 단일 변성 방출 부재를 보유하는 다중입자형 변성 방출 조성물의 투여는 조성물의 즉시 방출 부재가 혈장 프로필의 제1 피크를 발생시키고 변성 방출 부재가 혈장 프로필의 제2 피크를 발생시키는 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린의 특징적인 박동식 혈장 농도 수준을 산출한다. 하나보다 많은 변성 방출 부재를 함유하는 본 발명의 양태들은 혈장 프로필에 추가 피크를 발생시킨다.

이와 같이 단일 투약량 단위의 투여로부터 생성된 혈장 프로필은 2종(또는 그 이상) 투약 단위를 투여할 필요 없이 활성 성분의 2회(또는 그 이상) 펄스를 전달하는 것이 바람직할 때 유리하다. 또한, 기관 이식 거부 및 자가면역 질환을 치료하는 경우에는 이와 같은 이정점식 혈장 프로필인 것이 특히 유용하다. 예를 들어, 전형적인 사이클로스포린 치료 섭생은 즉시 방출 투약 포뮬레이션의 2회 용량을 4시간 간격으로 투여하는 것으로 이루어진다. 이러한 섭생 형식은 치료적으로 효과적인 것으로 확인되었고 널리 사용되고 있다. 앞에서 언급한 바와 같이, 환자 내성의 발생은 때로 사이클로스포린 치료와 관련된 부작용이다. 두 최고 혈장 농도 사이에 존재하는 혈장 프로필의 최저치는 사이클로스포린의 유실 기간을 제공하여 환자 내성의 발생을 감소시키는데 유리한 것으로 생각된다.

또한, "최고치" 대 "최저치"의 비를 없애거나 최소화하는 0차식 또는 가성 0차식 전달인 전달 시스템도 개시한다.

사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린의 방출을 원하는 방식으로 변성시키는 임의의 코팅 물질이 사용될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 실시에 사용하기에 적합한 코팅 물질에는 중합체 코팅 물질, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리말레테이트, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 예컨대 상표명 Eudragit^® RS 및 RL로 시판되는 것, 폴리아크릴산 및 폴리 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 공중합체, 예컨대 상표명 Eudragit^®S 및 L로 시판되는 것, 폴리비닐 아세탈디에틸아미노 아세테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀락; 하이드로겔 및 겔 형성 물질, 예컨대 카르복시비닐 중합체, 알긴산나트륨, 소듐 카르멜로스, 칼슘 카르멜로스, 소듐 카르복시메틸 전분, 폴리비닐 알콜, 하이드록시에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 전분 및 물의 흡수 및 중합체 매트릭스의 팽창이 용이하도록 가교 정도가 낮은 셀룰로스계 가교 중합체, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 가교 전분, 미세결정형 셀룰로스, 키틴, 아미노아크릴-메타크릴레이트 공중합체(Eudragit^® RS-PM, Rohm & Haas), 풀룰란, 콜라겐, 카세인, 아가, 아라비아검, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, (팽창성 친수성 중합체) 폴리(하이드록시알킬 메타크릴레이트(분자량 약 5k 내지 5,000k), 폴리비닐피롤리돈(분자량 약 10k 내지 360k), 음이온 및 양이온성 하이드로겔, 적은 아세테이트 잔기를 보유한 폴리비닐 알콜, 아가와 카르복시메틸 셀룰로스의 팽창성 혼합물, 말레산 무수물과 스티렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 이소부틸렌의 공중합체, 펙틴(분자량 약 30k 내지 300k), 아가, 아카시아, 카라야, 트라가칸트, 알긴 및 구아와 같은 다당류, 폴리아크릴아미드, Polyox® 폴리에틸렌 옥사이드(분자량 약 100k 내지 5,000k), AquaKeep™ 아크릴레이트 중합체, 폴리글루칸의 디에스테르, 가교된 폴리비닐 알콜 및 폴리 N-비닐-2-피롤리돈, 소듐 스타치 글루콜레이트(예, Explotab^®; Edward Mandell C.Ltd.); 친수성 중합체, 예컨대 다당류, 메틸 셀룰로스, 소듐 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 니트로셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드(예, Polyox^®, Union Carbide), 메틸 에틸 셀룰로스, 에틸하이드록시 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 젤라틴, 콜라겐, 전분, 말토덱스트린, 풀룰란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 메타크릴산의 공중합체 또는 메타크릴산(예, Eudragit^®, Rohm and Haas), 다른 아크릴산 유도체, 소르비탄 에스테르, 천연 검, 레시틴, 펙틴, 알기네이트, 암모니아 알기네이트, 소듐, 칼슘, 포타슘 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 아가 및 검, 예컨대 아라비아, 카라야, 로커스트빈, 트라가칸트, 카라긴, 구아, 잔탄, 스클레로글루칸(scleroglucan) 및 이의 혼합물 및 블렌드가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 당업자라면 잘 알고 있듯이, 가소제, 윤활제, 용매 등의 부형제가 코팅에 첨가될 수 있다. 적당한 가소제에는 예컨대 아세틸화된 모노글리세라이드; 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트; 디부틸 타르트레이트; 디에틸 프탈레이트; 디메틸 프탈레이트; 에틸 프탈릴 에틸 글리콜레이트; 글리세린; 프로필렌 글리콜; 트리아세틴; 시트레이트; 트리프로피오인; 디아세틴; 디부틸 프탈레이트; 아세틸 모노글리세라이드; 폴리에틸렌 글리콜; 피마자유; 트리에틸 시트레이트; 다가 알콜, 글리세롤, 아세테이트 에스테르, 글리세롤 트리아세테이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디이소노닐 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디옥틸 아젤레이트, 에폭시화된 탈레이트, 트리이소옥틸 트리멜리테이트, 디에틸헥실 프탈레이트, 디-n-옥틸 프탈레이트, 디-i-옥틸 프탈레이트, 디-i-데실 프탈레이트, 디-n-운데실 프탈레이트, 디-n-트리데실 프탈레이트, 트리-2-에틸헥실 트리멜리테이트, 디-2-에틸헥실 아디페이트, 디-2-에틸헥실 세바케이트, 디-2-에틸헥실 아젤레이트, 디부틸 세바케이트가 있다.

변성 방출 부재가 변성 방출 매트릭스 물질을 함유할 때, 임의의 적당한 변성 방출 매트릭스 물질 또는 변성 방출 매트릭스 물질의 적당한 조합을 사용할 수 있다. 이러한 물질은 당업자에게 공지되어 있다. 본 명세서에 사용된 "변성 방출 매트릭스 물질"이란 용어에는 여기에 분산된 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린의 방출을 시험관내 및 생체내에서 변경시킬 수 있는 친수성 중합체, 소수성 중합체 및 이의 혼합물이 포함된다. 본 발명의 실시에 적합한 변성 방출 매트릭스 물질에는 미세결정형 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 예컨대 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 알킬셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리알킬메타크릴레이트, 폴리비닐아세테이트 및 이의 혼합물이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 조절 방출 조성물은 박동식 또는 0차식으로 활성 성분의 방출을 촉진하는 임의의 적당한 투약 형태에 첨가될 수 있다. 전형적으로, 투약 형태는 즉시 방출 부재와 변성 방출 부재를 구성하는 사이클로스포린 함유 입자의 여러 집단의 블렌드일 수 있고, 이 블렌드는 적당한 캡슐, 예컨대 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 충진된다. 대안적으로, 활성 성분 함유 입자의 여러 각 집단은 미니정제로 압착(경우에 따라, 부가 부형제와 함께)될 수 있고, 이는 다시 적당한 비율로 캡슐에 충진될 수 있다. 또 다른 적당한 투약 형태는 다층 정제이다. 이 경우에, 조절 방출 조성물의 제1 부재는 1층으로 압착되고, 그 다음 제2 부재가 다층 정제의 제2 층으로서 첨가될 수 있다. 본 발명의 조성물을 구성하는 사이클로스포린 함유 입자의 집단은 또한 기포성 투약 형태 또는 고속 용융 투약 형태와 같은 고속 용해성 투약 형태에 포함될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 시험관내 용해 프로필이 다른 사이클로스포린 함유 입자의 2 이상의 집단을 함유한다.

투약 시, 본 발명의 조성물 및 이 조성물을 함유하는 고체 경구 투약 형태는 제2 부재로부터 사이클로스포린이 방출되기 전에 제1 부재에 함유된 거의 모든 사이클로스포린이 방출되도록 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린을 방출한다. 제1 부재가 IR 부재를 함유할 때, 예컨대 제2 부재로부터의 사이클로스포린의 방출은 IR 부재 내의 거의 모든 사이클로스포린이 방출되었을 때까지 지연되는 것이 바람직하다. 제2 부재로부터 사이클로스포린의 방출은 변성 방출 코팅 및/또는 변성 방출 매트릭스 물질을 이용하여 전술한 바와 같이 지연될 수 있다.

더욱 바람직하게는, 환자계로부터 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린의 제1 용량의 유실을 용이하게 하는 투약 섭생을 제공하여 환자 내성을 최소화하는 것이 필요할 때, 제2 부재로부터의 사이클로스포린의 방출은 제1 부재에 함유된 거의 모든 사이클로스포린이 방출되었을 때까지 지연되고, 제1 부재로부터 방출된 사이클로스포린의 적어도 일부가 환자계로부터 제거되었을 때까지 더욱 지연되는 것이 바람직하다. 바람직한 양태에 따르면, 투약 시 조성물의 제2 부재로부터 사이클로스포린의 방출은 조성물의 투여 후 적어도 약 2시간의 기간 동안 완전하지는 않지만 실질적으로 지연된다.

투약 시, 조성물의 제2 부재로부터 약물의 사이클로스포린 방출은 조성물의 투여 후 약 4시간 이상 동안, 바람직하게는 약 4시간의 기간 동안 완전하지는 않지만 실질적으로 지연된다.

B. 조절 방출 사이클로스포린 조성물의 다른 전달 기작

본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 발명은 활성 약물이 박동식 또는 0차식으로 전달될 수 있는 다양한 형식의 조절 방출 시스템을 포함한다. 이 시스템은 중합체 매트릭스에 약물을 보유하는 필름(모놀리식 장치); 약물 함유 중합체(저장기 장치); 저장기 및 매트릭스 장치 형태의 중합체 콜로이드성 입자 또는 마이크로캡슐화물(마이크로입자, 마이크로구 또는 나노입자); 친수성 및/또는 용출성 첨가제, 예컨대 제2 중합체, 계면활성제 또는 가소제 등을 함유하여 다공성 장치, 또는 약물 방출이 삼투 '조절'될 수 있는 장치(저장기 및 매트릭스 장치 모두)를 제공하는 약물 함유 중합체; 장용 코팅(적당한 pH에서 이온화 및 용해한다); (공유) 부착된 '분지형' 약물 분자를 보유하는 (용해성) 중합체; 방출 속도가 동역학적으로 조절되는 장치, 예컨대 삼투 펌프 등을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

본 발명의 전달 기구는 약물의 방출 속도를 조절할 것이다. 일부 기구는 일정한 속도(0차식)로 약물을 방출하지만, 다른 기구는 시간의 함수로서 농도 구배 변화 또는 다공성을 유도하는 첨가제 용출 등과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다.

지속 방출 코팅에 사용되는 중합체는 반드시 생체적합성, 이상적으로는 생체분해성이어야 한다. Aquacoat^®(FMC Corporation, Food & Pharmaceutical Products Division, Philadelphia, USA)(서브미크론 크기의 수성계 가성 라텍스 분산액으로 기계적 구형화된 에틸셀룰로스)와 같은 자연 발생의 중합체, 및 Eudragit^® (Rohm Pharma, Weiterstadt.) 계통의 폴리(아크릴레이트, 메타크릴레이트) 공중합체와 같은 합성 중합체의 예는 모두 당업계에 공지되어 있다.

1. 저장기 장치

조절 방출을 위한 전형적인 시도는 약물 전체(예컨대 코어로서)를 중합체 필름 또는 코팅 내에 캡슐화 또는 함유시키는 것이다(즉, 마이크로캡슐 또는 분무/팬 코팅된 코어).

확산 과정에 영향을 미칠 수 있는 다양한 요인은 저장기 장치에 쉽게 적용될 수 있고(예, 첨가제, 중합체 작용기 { 및 이에 따른 침투 용액 pH} 다공성, 필름 주조 조건 등), 이에 따라 중합체의 선택은 저장기 장치의 개발에 중요한 사항이어야 한다. 약물의 수송이 용액-확산 기작에 의해 이루어지는 저장기 장치( 및 모놀리식 장치)의 방출 특징에 대한 모델링은 관련 경계 조건에 대한 픽의 제2 법칙(불안정 상태 조건; 농도 의존적 흐름)에 대한 해답을 필요로 한다. 이 장치가 용해된 활성제를 함유할 때, 방출 속도는 장치 내 활성제의 농도(활성)(즉, 방출 구동력)가 감소하는 바(즉, 1차 방출), 시간이 경과함에 따라 지수적으로 감소한다. 하지만, 활성제가 포화 현탁액에 있으면, 방출 구동력은 장치가 더 이상 포화 상태가 아닐 때까지 일정(0차)하게 유지된다. 대안적으로, 방출 속도 동역학은 탈착 조절되고, 시간의 제곱근의 함수일 수 있다.

코팅된 정제의 수송 성질은, 이후 정제로부터 투과물을 배출되게 하는 내부 삼투압을 증강시킬 수 있는 정제 코어(투과물)의 밀봉성으로 인해 자유 중합체 필름에 비해 증강될 수 있다.

폴리(에틸렌 글리콜)(PEG) 함유 실리콘 탄성중합체에 코팅된 염 함유 정제에 미치는 탈이온수의 효과, 및 자유 필름에 미치는 물의 효과도 연구했다. 정제로부터 염의 방출은 코팅의 수화에 의해 형성된 수 충전 소공들을 통한 확산 및 삼투 펌핑의 혼합 작용인 것으로 관찰되었다. 겨우 10% PEG를 함유하는 필름을 통한 KCl 수송은 유사한 자유 필름에서 관찰되는 상당한 팽창에도 불구하고 미미한 정도였는데, 이것은 이후 '트랜스포어 확산'에 의해 일어나는 KCl의 방출에는 다공성이 반드시 필요하다는 것을 시사한다. 원반(disk)형의 코팅된 염 정제는 탈이온수 중에서 팽창하여 내부 정수압의 증강의 결과로서 편타원체로 형태가 변화하는 것으로 관찰되었고, 이러한 형태 변화는 발생된 '힘'을 측정하는 수단을 제공한다. 예측할 수 있듯이, 삼투력은 PEG 함량의 수준이 증가할수록 감소했다. 낮은 PEG 수준은 수화된 중합체를 통해 물이 흡수되게 했고; 이에 반해 더 높은 수준의 PEG 함량(20 내지 40%)이 용해되어 있는 코팅 유래의 다공성은 그 압력이 KCl 흐름에 의해 경감되게 했다.

2종의 다른 염(예, KCl 및 NaCl)의 방출에 대한 모니터링(각각)에 의해, 정제로부터 염의 방출에 기여하는 삼투 펌핑과 트랜스포어 확산의 상대적 크기를 계산할 수 있게 한 방법과 방정식이 개발되었다. 낮은 PEG 수준에서, 삼투 흐름은 오로지 적은 소공 수 밀도의 발생으로 인한 트랜스포어 확산보다 삼투 흐름이 훨씬 더 크게 증가했다: 20% 적재 시, 두 기구가 방출에 기여하는 수준은 대략 동일했다. 하지만, 정수압의 증강은 삼투 유입물 및 삼투 펌핑을 감소시켰다. 더 높은 PEG 적재 시, 수화된 필름은 다공도가 커져 염의 유출에 대한 저항이 떨어졌다. 따라서, 삼투 펌핑이 증가(적은 적재량에 비해)할지라도, 트랜스포어 확산이 지배적인 방출 기작이었다. 삼투 방출 기작은 수용성 코어를 함유하는 마이크로캡슐에서도 보고되어 있다.

2. 모놀리식 장치(매트릭스 장치)

모놀리식(매트릭스) 장치는 아마도 약물의 방출을 조절하는 가장 일반적인 장치이다. 그 이유는 저장기 장치에 비해 제조하기가 비교적 쉽고, 저장기 장치의 막 파열로 초래될 수 있는 우연한 고 투약량의 위험이 없기 때문일 것이다. 이러한 장치에서, 활성제는 중합체 매트릭스 내에 분산액으로서 존재하고, 보통 중합체/약물 혼합물의 압착 또는 용해 또는 용융에 의해 제조된다. 모놀리식 장치의 투약량 방출성은 중합체 매트릭스 내에 약물의 용해도에 따라 달라질 수 있고, 또는 다공성 매트릭스인 경우에는 약물이 중합체에 분산되어 있는지 또는 중합체에 용해되어 있는지의 여부에 따라, 입자의 소공 망구조 내에서의 침지 용액 중의 용해도 및 망구조의 왜곡성(필름의 투과성을 능가하는 정도)에 따라 달라질 수 있다. 약물이 적은 적재량인 경우, 이 약물(0 내지 5W/V%)은 용액-확산 기구(소공의 부재 하에)에 의해 방출될 것이다. 많은 적재량(5 내지 10W/V%)에서는 방출 기구는 약물이 소실됨에 따라 장치의 표면 부근에 형성되는 공동의 존재로 인해 복잡해질 것이며; 이러한 공동은 주위의 유체로 채워져 약물의 방출 속도를 증가시킨다.

투과성을 증강시키기 위한 수단으로서, 매트릭스 장치( 및 저장기 장치)에 가소제(예, 폴리(에틸렌 글리콜)), 또는 계면활성제, 또는 보조약(즉, 효과를 증가시키는 성분)을 첨가하는 것이 일반적이다(비록 이와 반대로 가소제가 일시적일 수 있고 단순히 필름 형성을 돕는 작용을 하고 중합체 도료 코팅에 일반적으로 더 필요한 성질인 투과성을 감소시킬지라도). 특히, PEG의 용출은 다공도를 증가시켜 PEG 적재량의 함수로서 필름(에틸 셀룰로스)의 투과성을 증가시키는 작용을 하지만, 필름은 전해질의 수송을 허용하지 않는 차단성을 유지했다. 따라서, 이들의 투과성 증강은 PEG 용출에 의한 효과적인 두께 감소의 결과 때문인 것으로 추론되었다. 이것은 50W/W% PEG 적재량에서 필름 두께 역수와 시간의 함수로서 단위 면적당 투과물 누적량의 플롯으로부터 증명되었다: 플롯은 균일한 막에서 (픽의) 용액-확산형 수송 기구에 의해 예상되듯이, 투과율과 필름 두께 역수 사이에 직선 관계를 보여준다. 시간 축에 대한 그래프의 직선 영역의 외삽은 시간 축에 양의 절편을 제공했고, 그 크기는 필름 두께가 감소함에 따라 0쪽으로 감소했다. 이와 같이 변화하는 지체 시간은 실험 초기 단계 중에 두 확산 흐름('약물'의 흐름과 PEG의 흐름)의 발생, 및 필름에 투과물의 농도가 증가되는 동안의 더 일반적인 지체 시간 때문인 것으로 생각되었다. 투과물로서 사용된 카페인은 음의 지체 시간을 나타냈다. 이에 대한 설명은 준비되지 않았지만, 카페인이 이 시스템에서 낮은 분배 계수를 나타내기 때문인 것으로 생각되며, 이는 유사한 음의 지체 시간을 나타내는 폴리에틸렌 필름을 통한 아닐린 침투의 특징이기도 하다.

매트릭스(소수성) 장치에 첨가된 계면활성제의 효과에 대해서도 연구했다. 계면활성제는 다음과 같은 3가지 가능한 기작에 의해 약물 방출 속도를 증가시킬 수 있는 것으로 생각되었다: (i) 가용화 증가, (ii) 용해 매질에 대한 "습윤성" 개선, 및 (iii) 계면활성제 용출의 결과로서 소공 형성. 연구된 시스템(소르비톨에 의해 가소화된 Eudragit^® RL 100 및 RS 100, 약물로서 플루비프로펜, 계면활성제의 일 종류)에서는 Eudragit^® RL보다 Eudragit^® RS가 나타내는 효과가 더 크기는 하지만 정제의 습윤성 개선이 약물 방출을 부분적으로만 향상시킨 반면(이는 방출이 용해보다는 확산 조절성임을 암시한다), 방출에 가장 큰 영향을 미치는 것은 매트릭스 안으로 용해 매질을 접근시키는 매트릭스의 '붕괴' 형성으로 인해 더욱 용해성인 계면활성제라는 결론을 얻었다. 이것은 중합체 라텍스가 계면활성제 무첨가 시에 반해 계면활성제 첨가 시 제조될 수 있는 용이성으로 인해 약학적 코팅에 적합할지도 모르는 라텍스 필름의 연구와 분명한 관련이 있다. 두 중합체 사이에 차이가 관찰되었고, Eudragit^® RS만이 음이온/양이온 계면활성제와 약물 사이에 상호작용을 나타냈다. 이것은 중합체에 존재하는 4차 암모늄 이온의 수준이 다르기 때문이었다.

약물을 함유하지 않는 중합체에 코팅된 중합체/약물 매트릭스로 이루어진 복합 장치도 존재한다. 이러한 장치는 수성 Eudragit^® 라텍스로 제조했고, 코어로부터 외피를 통해 약물이 확산되어 0차식 방출을 제공하는 것으로 관찰되었다. 이와 마찬가지로, 약물을 함유하는 중합체 코어도 제조했지만, 이 코어는 위액에 의해 침식되는 외피로 코팅했다. 이 약물의 방출 속도는 비교적 직선성(외피를 통한 속도 제한 확산 과정의 함수)이며 외피 두께에 반비례하는 것으로 관찰된 반면, 코어만으로부터의 방출은 시간이 경과함에 따라 감소하는 것으로 관찰되었다.

3. 마이크로구

약물이 구의 외피에 분산되어 있는 중공의 마이크로구('마이크로벌룬')의 제조 방법 및 고다공성 매트릭스형 마이크로구('마이크로스폰지')에 대해서도 개시된 바 있다. 마이크로스폰지는 약물과 중합체를 에탄올에 용해하여 제조했다. 물에 첨가 시, 에탄올은 에멀젼 소적으로부터 확산되어 고다공성 입자만을 남긴다.

중공 미소구는 약물과 중합체를 함유하는 에탄올/디클로로메탄 용액을 제조하여 수득했다. 물에 투입 시, 코아세르베이션식 과정에 의해 중합체/약물/용매 입자가 분산된 에멀젼이 형성되었고, 이로부터 에탄올(상기 중합체에 양호한 용매)은 소적의 표면에 침전성 중합체를 빠르게 확산시켜, 디클로로메탄에 용해된 약물을 밀봉한 경질 외피를 가진 입자를 제공했다. 이 시점에서, 입자 내에서는 디클로로메탄의 기상이 발생했고, 외피로부터 확산한 후, 수성상의 표면에 기포를 발생시키는 것으로 관찰되었다. 그 다음, 중공 구에 건조 기간 동안 제거될 수 있는 물을 감압 하에 충전시켰다(물에서는 어떠한 약물도 관찰되지 않았다). 미소구의 제안된 용도에는 위에 사용되는 부유형 약물 전달 장치가 있다.

4. 분지형 장치

진통제 및 항우울제 등과 같은 약물 계통을, 수성 에멀젼 중합법으로 제조한 폴리(아크릴레이트) 에스테르 라텍스 입자에 에스테를 결합을 통해 부착시키는 수단은 개발되어 있다. 이러한 라텍스는 중합체 말단 기를 강산 형태로 변환시키기 위해 이온 교환 수지를 통해 통과시킬 때 에스테르 결합의 가수분해에 의한 약물의 방출을 '자가 촉진(self-catalyse)'할 수 있다.

약물은 중합체에 부착된 바 있고, 또한 분지형 약물을 부착시킨 단량체도 합성된 바 있다. 또한, 연구진은 약물을 불안정한 화학적 결합에 의해 생체적합성 중합체에 결합시킨 고유의 투약 형태도 제조했다. 예컨대 치환된 무수물로부터 제조된 폴리안하이드라이드(약물과 산 염화물을 반응시켜 제조한 화합물 자체: 메타크릴로일 클로라이드 및 메톡시 벤조산의 나트륨염)는 위액에서 가수분해 시 약물을 방출하는 제2 중합체(Eudragit^® RL)와 매트릭스를 형성하는데 사용되었다. 또한, 약학적 아민의 담체로서 사용하기에 적합한 중합체 쉬프 염기의 사용에 대해서도 기술되어 있다.

5. 장용 필름

장용 코팅은 pH 민감성 중합체로 이루어진다. 통상, 이러한 중합체는 카르복시화되어 있고, 낮은 pH에서는 물과 거의 상호작용(팽창)하지 않지만, 높은 pH에서는 이온화하여 중합체의 팽창 또는 용해를 일으킨다. 따라서, 코팅은 위의 산성 환경에서는 본래 상태를 유지하도록 설계될 수 있지만(이 환경으로부터 약물을 보호하거나 또는 약물로부터 위를 보호한다), 더 알칼리성인 장의 환경에서는 용해된다.

6. 삼투 조절 장치

삼투 펌프는 저장기 장치와 유사하지만, 반투과성 막을 통해 주위 매질로부터 물을 흡수하는 작용을 하는 삼투제(예, 염 형태의 활성제)를 함유한다. 이러한 장치는 기술된 바 있고, '기본적인 삼투 펌프'라 불린다. 이 장치에서는 압력이 발생하여 활성제를 오리피스(정수압 헤드의 증강을 방지하면서 용질 확산을 최소화하도록 설계된 크기를 가진 것; 삼투압 감소 효과 및 장치의 치수{부피}를 변화시키는 효과가 있다)를 통해 장치로부터 밀어낸다. 장치의 내부 부피는 일정하게 유지되지만, 장치에 과량의 고체(포화 용액)가 존재하고, 용매 유입 부피와 동일한 부피를 전달하여 방출 속도는 일정하게 유지된다.

7. 전기 자극식 방출 장치

모놀리식 장치는 다전해질 겔을 이용하여 제조된 바 있고, 이는 예컨대 외부 전기 자극이 적용되었을 때 팽창하여 pH의 변화를 일으킨다. 방출은 전류에 의해 변조되어 박동식 방출 프로필을 제공할 수 있다.

8. 하이드로겔

하이드로겔은 약물 매트릭스로서의 용도외에도 많은 생물의학 용도에 사용되고 있다(예, 소프트 콘택트렌즈, 및 각종 '소프트' 임플란트 등).

C. 조절 방출 사이클로스포린 조성물의 사용 방법

본 발명은 또한 사이클로스포린의 박동식 또는 이정점식 또는 0차식 전달을 위해 고체 경구 투약 형태의 사이클로스포린의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린을 이용한 기관 이식 거부 또는 자가면역 질환, 예컨대 건선, 류마티스성 관절염, 및 여타 관련 질환을 앓고 있는 환자의 치료방법을 제공한다. 본 발명의 장점은 "최고치" 대 "최저치" 비를 없애거나 또는 최소화하면서 또는 박동식 혈장 프로필 유래의 장점을 그대로 유지하면서, 통상적인 다중 IR 투약 섭생에 필요한 용량투여 빈도를 감소시키는 것을 포함한다. 이와 같은 용량투여 빈도의 감소는 적은 빈도로 투여될 수 있는 포뮬레이션을 투여받는 환자의 순응도 측면에서 유리하다. 본 발명의 이용에 의해 가능해진 이러한 투약 빈도의 감소는 보건 종사자들이 약물 투여에 소비하는 시간의 양을 줄여 보건비 감소에 기여할 것이다.

이하 실시예에서, 모든 백분율은 다른 언급이 없는 한 중량/중량을 기준으로 한다. 실시예 전반에 사용된 "정제수"란 용어는 정수 시스템을 통해 정제한 물을 의미한다. 이러한 실시예들은 단지 예증을 위한 것뿐이며, 이하 청구의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 취지와 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.

실시예 1

사이클로스포린을 함유하는 다중입자형 변성 방출 조성물

사이클로스포린을 함유하는 변성 방출 부재와 즉시 방출 부재를 함유하는 본 발명에 따른 다중입자형 변성 방출 조성물은 다음과 같이 제조했다.

(a) 즉시 방출 부재

사이클로스포린(50:50 라세미체 혼합물) 용액은 표 1에 제시된 임의의 포뮬레이션에 따라 제조했다. 그 다음, 즉시 방출 부재의 IR 입자를 제조하기 위해, Glatt GPCG3(Glatt, Protech Ltd., Leicester, UK) 유체 베드 코팅 장치 등을 이용하여 메틸페니데이트 용액을 최고의 시드(seed) 위에 약 16.9% 고형물 중량 증가 수준이 되도록 코팅했다.

즉시 방출 부재 용액

	함량 (w/w)%
성분	(i)	(ii)
사이클로스포린	13.0	13.0
폴리에틸렌 글리콜 6000	0.5	0.5
폴리비닐피롤리돈	3.5
정제수	83.5	86.5

(b) 변성 방출 부재

사이클로스포린 함유 지연 방출 입자는 상기 실시예 1(a)에 따라 제조한 즉시 방출 입자를 표 2에 상세히 나타낸 변성 방출 코팅 용액으로 코팅하여 제조했다. 즉시 방출 입자는 유체 베드 장치 등을 이용하여 약 30% 중량 증가 이하의 다양한 수준으로 코팅했다.

(c) 즉시 및 지연 방출 입자의 캡슐화

상기 실시예 1(a) 및 (b)에 따라 제조한 즉시 및 지연 방출 입자는 Bosch GKF 4000S 캡슐화 장치 등을 이용하여 총 20mg 투약 강도가 되도록 크기 2 경질 젤라틴 캡슐에 캡슐화했다. 총 투약 강도 20mg의 사이클로스포린은 즉시 방출 부재에 10mg 및 변성 방출 부재에 10mg으로 분할되었다.

실시예 2

사이클로스포린을 함유하는 다중입자형 변성 방출 조성물

변성 방출 매트릭스 물질을 보유한 변성 방출 부재와 즉시 방출 부재를 보유하는 본 발명에 따른 다중입자형 변성 방출 사이클로스포린 조성물은 이하 표 3(a) 및 3(b)에 제시된 포뮬레이션에 따라 제조했다.

[표 3(a)]

100mg의 IR 부재는 100mg의 변성 방출(MR) 부재로 캡슐화하여 20mg 투약 강도 산물을 제공함

IR 부재	(w/w)%
사이클로스포린	10
미세결정형 셀룰로스	40
락토스	45
포비돈	5
MR 부재
사이클로스포린	10
미세결정형 셀룰로스	40
Eudragit® RS	45
포비돈	5

[표 3(b)]

50mg의 IR 부재는 50mg의 변성 방출(MR) 부재로 캡슐화하여 20mg 투약 강도의 산물을 제공함

IR 부재	(w/w)%
사이클로스포린	20
미세결정형 셀룰로스	50
락토스	28
포비돈	2
MR 부재
사이클로스포린	20
미세결정형 셀룰로스	50
Eudragit® S	28
포비돈	2

당업자라면, 본 발명의 방법과 조성물에 대하여 본 발명의 취지 또는 범주를 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변성과 변경이 이루어질 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 따라서, 이러한 변성과 변경은 첨부되는 청구의 범위 및 이의 등가물에 속하는 것이라면, 본 발명은 이러한 본 발명의 변성과 변경을 포함하는 것으로 간주되어야 한다.

또한, 당업자라면 나노입자형의 사이클로스포린이 상기 실시예들에서 사이클로스포린 대신에 사용될 수 있음을 잘 알 것이다. 또한, 변성 방출 입자는 이러한 변성 방출부의 표면에 코팅된 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린의 추가 층을 포함할 수 있고, 이러한 추가 층은 사이클로스포린 또는 나노입자형 사이클로스포린의 즉시 방출을 허용한다.

Claims (26)

1. (a) 사이클로스포린 입자; 및

   (b) 상기 입자의 표면에 회합되어 있는 1종 이상의 표면 안정제를 함유하고, 상기 사이클로스포린 입자의 유효 평균 입자 크기는 직경 약 2000nm 미만인 것인 안정한 나노입자형 사이클로스포린 조성물.
2. 제1항에 있어서, 나노입자형 사이클로스포린 입자가 결정상, 무정형상, 반결정상, 반무정형상 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인 조성물.
3. 제1항에 있어서, 조성물이 경구 정제, 캡슐, 향낭, 용액, 분산액 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 형태로 투여하기 위해 조제된 것인 조성물.
4. 제1항에 있어서, 조성물이 추가로 1종 이상의 약학적 허용성 부형제, 담체 또는 이의 조합을 포함하는 것인, 조성물.
5. 제1항에 있어서, 사이클로스포린이 다른 부형제를 제외한 1종 이상의 표면 안정제와 사이클로스포린의 혼합 총 중량을 기준으로 약 99.5중량% 내지 약 0.001중량%로 이루어진 함량으로 존재하는 조성물.
6. 제1항에 있어서, 1종 이상의 표면 안정제가 다른 부형제를 제외한 1종 이상의 표면 안정제와 사이클로스포린의 혼합 총 중량을 기준으로 약 0.5중량% 내지 약 99.999중량%의 함량으로 존재하는 조성물.
7. 제1항에 있어서, 표면 안정제가 음이온성 표면 안정제, 양이온성 표면 안정제, 양쪽이온성 표면 안정제 및 이온성 표면 안정제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
8. 제1항에 있어서,

   (a) 약 50 내지 약 500g/kg 사이클로스포린;

   (b) 약 10 내지 약 70g/kg 하이프로멜로스;

   (c) 약 1 내지 약 10g/kg 도큐세이트 소듐;

   (d) 약 100 내지 약 500g/kg 수크로스;

   (e) 약 1 내지 약 40g/kg 소듐 라우릴 설페이트;

   (f) 약 50 내지 약 400g/kg 락토스 일수화물;

   (g) 약 50 내지 약 300g/kg 규화된 미세결정형 셀룰로스;

   (h) 약 20 내지 약 300g/kg 크로스포비돈; 및

   (i) 약 0.5 내지 약 5g/kg 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 조성물.
9. 제8항에 있어서, 추가로 코팅제를 함유하는 조성물.
10. 제1항에 있어서, 다음과 같은 성분:

    (a) 약 100 내지 약 300g/kg 사이클로스포린;

    (b) 약 30 내지 약 50g/kg 하이프로멜로스;

    (c) 약 0.5 내지 약 10g/kg 도큐세이트 소듐;

    (d) 약 100 내지 약 300g/kg 수크로스;

    (e) 약 1 내지 약 30g/kg 소듐 라우릴 설페이트;

    (f) 약 100 내지 약 300g/kg 락토스 일수화물;

    (g) 약 50 내지 약 200g/kg 규화된 미세결정형 셀룰로스;

    (h) 약 50 내지 약 200g/kg 크로스포비돈; 및

    (i) 약 0.5 내지 약 5g/kg 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 조성물.
11. 제10항에 있어서, 추가로 코팅제를 함유하는 조성물.
12. 제1항에 있어서, 액체 분산액, 겔, 에어로졸, 연고, 크림, 조절 방출 포뮬레이션, 고속 용융 포뮬레이션, 동결건조 포뮬레이션, 정제, 캡슐, 지연 방출 포뮬레이션, 연속 방출 포뮬레이션, 박동성 방출 포뮬레이션, 및 즉시 방출과 조절 방출의 복합 포뮬레이션으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 투약 형태로 조제된 조성 물.
13. 제1항에 있어서, 추가로 기관 이식 거부 및 자가면역 질환, 예컨대 건선, 류마티스성 관절염 및 여타 관련 질환의 예방 및 치료에 유용한 1종 이상의 활성제를 함유하는 조성물.
14. 제13항에 있어서, 1종 이상의 활성제가 코르티코스테로이드, 안트랄린, 칼시포트리엔, 콜타르, 시알산, 스테로이드, 타자로텐, 메토트렉세이트, 경구용 레티노이드, 비스테로이드성 항염증 약물, 아줄피딘, 코르티코스테로이드, 금 및 하이드록시코로퀸으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인 조성물.
15. 유효 평균 입자 크기가 직경 약 2000nm 미만인 나노입자형 사이클로스포린 조성물을 제공하기에 충분한 조건과 시간 동안 1종 이상의 표면 안정제와 사이클로스포린 입자를 접촉시키는 것을 포함하는 나노입자형 사이클로스포린의 제조방법.
16. 제15항에 있어서, 접촉이

    (a) 사이클로스포린 입자를 용매에 용해하는 단계;

    (b) 여기에 1종 이상의 표면 안정제를 첨가하는 단계;

    (c) 1종 이상의 표면 안정제가 표면에 흡착되어 있는 용해된 사이클로스포린을 비용매의 첨가로 침전시키는 단계를 포함하는 것인 제조방법.
17. 사이클로스포린 입자 및 이의 표면에 회합되어 있는 1종 이상의 표면 안정제를 함유하고, 상기 입자가 직경이 약 2000nm 미만인 유효 입자 크기를 갖는 것인 안정한 나노입자형 사이클로스포린 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 기관 이식 거부 및 자가면역 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
18. (A) 사이클로스포린의 즉시 또는 지연 즉시 방출을 허용하는 사이클로스포린 함유 입자의 제1 집단; 및 (B) 사이클로스포린의 변성 방출을 허용하는 사이클로스포린 함유 입자의 1 이상의 후속 집단을 함유하고, 경구 전달 후 사이클로스포린을 박동식으로 전달하는 조절 방출 조성물.
19. 제18항에 있어서, 변성 방출이 변성 방출 코팅, 변성 방출 매트릭스 물질 또는 이의 혼합물을 이용하여 성취되는 조절 방출 조성물.
20. 제18항에 있어서, 함유된 활성 성분의 함량이 약 0.1mg 내지 약 1g 범위인 조절 방출 조성물.
21. 제18항에 있어서, 조성물이 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐에 함유되어 있는 조절 방출 조성물.
22. 제18항에 기재된 조절 방출 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 기관 이식 거부 및 자가면역 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
23. (A) 사이클로스포린의 변성 방출을 허용하는 사이클로스포린 함유 입자; 및 (B) 상기 입자의 표면에 코팅된 사이클로스포린의 즉시 방출을 허용하는 사이클로스포린 층을 함유하는 조성물.
24. 제1항에 있어서, 사이클로스포린의 변성 방출을 허용하는 조성물.
25. 제24항에 있어서, 변성 방출이 변성 방출 코팅, 변성 방출 매트릭스 물질 또는 이의 혼합물에 의해 성취되는 조성물.
26. 제1항에 있어서, 조성물이 즉시 방출 입자를 함유하는 것인 조성물.