PT101919B - Um processo para a purificacao de tohexol - Google Patents
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Description
UM PROCESSO PARA A PURIFICAÇÃO DE IOHEXOL
E conhecido que os meios de contraste não iónicos para raios-X, tais como o iohexol, têm vantagens relativamente aos compostos iónicos anteriormente conhecidos. Todos estes produtos dependem da presença de grandes quantidades de iodo na molécula de modo a fornecer um fundo opaco para facilitar a visualização de orgãos internos. No entanto, as quantidades necessárias para este fim são extremamente elevadas, sendo muitas vezes superiores às quantidades necessárias para compostos usados como medicamentos. É habitual injectar-se entre 100 g e 200 g de meio de contraste num doente. Por esta razão, as substâncias acima mencionadas têm de possuir um grau de toxicidade extremamente baixo e uma interferência mínima nas funções normais do organismo. Além disso, o regime de altas dosagens requer que o teor em solventes residuais seja tão baixo quanto possível. Deste modo, existe uma necessidade crescente de desenvolver técnicas de fabrico para a produção de meios de contraste da mais elevada pureza.
Existem várias técnicas que podem ser utilizadas para fabricar produtos químicos a granel, de elevada pureza, para uso clínico. Talvez o método mais eficaz em termos da obtenção de produto de elevada pureza envolva a utilização de técnicas de cromatografia. Contudo, no presente contexto, estas técnicas são de difícil aplicação devido aos volumes extremamente elevados de produto que é necessário produzir. As técnicas de cromatografia são normalmente associadas a baixos volumes e produtos de elevado valor.
As técnicas químicas, tais como a cristalização ou a suspensão, são as mais adequadas mas nem sempre são bem sucedidas na eliminação de algumas impurezas com estruturas moleculares muito semelhantes à do produto principal. No caso do iohexol, as impurezas mais problemáticas são os derivados acilados nos átomos de oxigénio (0alquilos). Em termos da configuração molecular do cristal, as propriedades destas substâncias são muito semelhantes às do iohexol, sendo de fácil introdução na estrutura do cristal e, consequentemente, de difícil eliminação.
Uma outra consideração de carácter geral é o facto de as moléculas designadas para uso como meio de contraste de raios-X terem solubilidades extremamente elevadas, especialmente em meio aquoso e, desta forma, cristalizarem com dificuldade. Pensa-se que a razão de ser deste facto é o alto grau de liberdade associado às cadeias laterais hidrófilas que contêm funções álcool.
A literatura faz referência a vários sistemas de solventes considerados como adequados para a cristalização do iohexol. O primeiro destes sistemas envolve a utilização de butanol, tal como indicado na Patente Americana N° 4.250.113. Neste caso, o produto obtido tem de voltar a ser dissolvido em água, seguido por evaporação sob vácuo até à secura, de modo a eliminar o butanol residual do produto cristalizado.
A Patente Americana N° 5.191.119 descreve a purificação do iohexol por meio de um processo cromatográfico. Obtém-se o produto de uma mistura eluente composta por metanol/água a 10% utilizando uma técnica não divulgada.
A Patente Espanhola N° 532.390 descreve a cristalização do iohexol utilizando uma mistura de metanol aquoso e isopropanol.
A Patente Americana N° 5.204.086 indica que o método de purificação do iohexol mais eficaz consiste na cristalização de isopropanol levado à ebulição, no qual se verifica que apenas 25-30% dos O-alquilos são eliminados numa só cristalização. De acordo com o indicado, cristalizações adicionais provocam um aumento significativo no custo do processo.
Para além da fraca eliminação de O-alquilos, os inventores da presente invenção descobriram que o produto resultante deste último processo contém aproximadamente 1000 ppm de isopropanol. A secagem ainda que prolongada não permite reduzir O teor de isopropanol abaixo de algumas centenas de partes por milhão. É de salientar que a monografia do iohexol publicada na 3a Edição da Farmacopeia Europeia limita a presença de isopropanol a 100 ppm. A mesma monografia limita os teores em metanol e metoxietanol a 50 e 100 ppm, respectivamente. A Farmacopeia Americana limita o conteúdo de O-alquilos a 0,6%.
De modo a ultrapassar o problemas dos elevados teores em solventes residuais, a técnica considerada actualmente mais adequada é dissolver o iohexol em água, seguido de liofilização ou secagem num spray-drier, sendo o produto obtido sob a forma de um sólido amorfo. Uma desvantagem óbvia desta técnica é a necessidade de processos de purificação prévia para redução de impurezas, tais como os O-alquilos, seguida de utilização de equipamento extremamente dispendioso.
Verifica-se, portanto, a necessidade de utilizar uma técnica química simples que apresente as seguintes vantagens: funcione como técnica de purificação para redução do conteúdo em O-alquilos e forneça simultaneamente um produto que não contenha qualquer solvente residual acima de 100 ppm.
A presente invenção satisfaz ambos os objectivos com a vantagem adicional de o produto final obtido ser cristalino.
Foi descoberto, surpreendentemente, que suspendendo iohexol, contendo solventes residuais com teores superiores ao limite requerido, à temperatura adequada, num meio contendo outro solvente, existe um intercâmbio dos referidos solventes. Para o fim em causa, o solvente de substituição óbvio é a água.
O agente de fluidização pode eventualmente ser um gás, preferencialmente ar ou um gás inerte, mas nesse caso apesar de se reduzirem os solventes residuais não haverá redução de outras impurezas. A utilização dum solvente ou mistura de solventes, como agente fluidizante, permite o alcançar do objectivo mais geral. Eventualmente, o agente de intercâmbio e o de fluidização poderão ser o mesmo.
A escolha do agente fluidizante e das suas proporções com o agente de intercâmbio e com o iohexol deverá ser adequadamente escolhida, de modo a que a solubilização do iohexol seja mímima e que haja a adequada solubilização das impurezas a eliminar.
Um agente de fluidização conveniente é o etanol devido à sua baixa toxicidade em relação a outros solventes orgânicos. O agente de intercâmbio preferido é a água, cuja quantidade deverá ser inferior à necessária para provocar uma dissolução completa do iohexol.
O processo preferido é a suspensão em etanol absoluto e água, de iohexol cristalino, que pode ter sido obtido por um dos processos conhecidos e conter um teor de solventes residuais acima de 100 ppm. Em seguida, a suspensão é aquecida, de preferência até ao refluxo, após o que é arrefecida e o sólido filtrado. O sólido obtido é, em seguida, seco num secador convencional.
O iohexol assim obtido contém menos de 100 ppm de qualquer solvente orgânico. O teor em O-alquilos diminui pelo menos 25%, caracteristicamente cerca de 40%. Além disso, o iohexol é cristalino, com as vantagens inerentes a este facto e que o distinguem do produto actualmente disponível com solventes residuais inferiores a 100 ppm, que é amorfo.
Aplicando o conceito geral da invenção, qualquer entendido na arte poderá com um número reduzido de experiências optimizar as condições indicadas ou encontrar outros solventes aptos para o fim desejado.
Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a presente invenção e não devem, de forma alguma, ser dela considerados uma limitação.
EXEMPLO 1
Refluxou-se 200 g de iohexol, contendo 0,9% de O-alquilos e 891 ppm de isopropanol, em etanol absoluto (1,6 1) e água (20 ml). Após arrefecimento, filtrou-se e secou-se o produto a 80°C e à pressão atmosférica numa estufa de leito estático. Obtiveram-se 157 g de iohexol cristalino, contendo 0,5% de O-alquilos, 71 ppm de isopropanol e 14 ppm de etanol.
EXEMPLO 2
Refluxou-se 20 g de iohexol, contendo 1.12% de O-alquilos e 2776 ppm de isopropanol, em etanol absoluto (120 ml) e água (2 ml). Após arrefecimento, filtrou-se e secou-se o produto a 70°C numa estufa de leito estático. Obtiveram-se 17.2 g de iohexol cristalino, contendo 0.56% de O-alquilos, 60 ppm de isopropanol e 67 ppm de etanol.
Claims (11)
1. Um processo industrial de purificação e eliminação dos solventes residuais do iohexol, caracterizado pelo facto de iohexol cristalino, eventualmente contendo solventes residuais acima de 100 ppm, ser suspendido num fluido onde tem uma baixa solubilidade, seguido por aquecimento, filtração e secagem, que permite a formação do iohexol cristalino que não apresenta qualquer solvente orgânico residual acima de 100 ppm e com grau de pureza incrementada.
2. Um processo industrial, de acordo com a reivindicação 1, de purificação e eliminação dos solventes residuais do iohexol, caracterizado pelo facto de iohexol cristalino, eventualmente contendo solventes residuais acima de 100 ppm, ser suspendido num solvente orgânico onde tem uma baixa solubilidade, seguido por aquecimento, filtração e secagem, que permite a formação do iohexol cristalino que não apresenta qualquer solvente orgânico residual acima de 100 ppm e com grau de pureza incrementada.
3. Um processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de uma quantidade de água insuficiente para a solubilização total do iohexol ser adicionada ao fluido de suspensão.
4. Um processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de uma quantidade de água insuficiente para a solubilização total do iohexol ser adicionada ao solvente orgânico de suspensão.
5. Um processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o fluido ser um álcool inferior.
6. Um processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o solvente orgânico ser um álcool inferior.
7. Um processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o solvente orgânico ser etanol.
8. Um processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o solvente orgânico ser etanol.
9. Um processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o iohexol cristalino de partida ter sido obtido por cristalização em álcool isopropílico e o fluido de suspensão ser etanol.
10. Um processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o iohexol cristalino de partida ter sido obtido por cristalização em álcool isopropílico e o solvente orgânico de suspensão ser etanol.
11. Iohexol cristalino, caracterizado pelo facto de não apresentar qualquer solvente orgânico residual acima de 100 ppm.
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