[go: up one dir, main page]

TR201802093T4 - Terapötik terapilerde kullanım için akt inhibitör bileşiği ve abirateron kombinasyonu. - Google Patents

Terapötik terapilerde kullanım için akt inhibitör bileşiği ve abirateron kombinasyonu. Download PDF

Info

Publication number
TR201802093T4
TR201802093T4 TR2018/02093T TR201802093T TR201802093T4 TR 201802093 T4 TR201802093 T4 TR 201802093T4 TR 2018/02093 T TR2018/02093 T TR 2018/02093T TR 201802093 T TR201802093 T TR 201802093T TR 201802093 T4 TR201802093 T4 TR 201802093T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
mmol
cancer
abiraterone
combination
Prior art date
Application number
TR2018/02093T
Other languages
English (en)
Inventor
Nannini Michelle
Sampath Deepak
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46931958&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201802093(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of TR201802093T4 publication Critical patent/TR201802093T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Buluş, kanser gibi bir hiperproliferatif bozukluğun profilaktik veya terapötik tedavisi için a) formül (Ia)?nın bir bileşiğini veya onun farmasötik olarak uygun bir tuzunu ve b) abirateronu veya onun farmasötik olarak uygun bir tuzunu içeren bir kombinasyonu temin eder.

Description

TARIFNAMETERAPOTIK TERAPILERDE KULLANIM ICIN AKT INHIBITOR BILESIGI VE ABIRATERON KOMBINASYONUBULUSUN ALANIBulus genel olarak kanser gibi hiperproliferatif rahatsizliklara karsi aktiviteye sahip olan ve AKT kinaz aktivitesini inhibe eden bir bilesigi içeren bir bilesigin farmasötik kombinasyonlari ile ilgilidir. Bulus ayiii zamanda meineli hücrelerinin ya da iliskili patolojik vakalarin in vitro, in situ ve in vivo tanisinda ya da tedavisindekullanim için kombinasyoiilarla ilgilidir. BULUSUN ARKA PLANIProtein kinazlari (PK), ATP,den terminal (gama) fosfat transferi yoluyla proteinlerin tirozin, serin ve treonin kalintilari üzerinde hidroksi gruplarinin fosforilasyonunu katalize eden enzimlerdir. Sinyal transdüksiyoii yollarindan, bu enzimler hücre büyümesini, farklilasmasini ve proliferasyonunu modüle eder, yani hücre yasaminin hemen hemen bütün yönleri bir ya da baska bir sekilde PK aktivitesine dayanir (Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I aiid II, Academic Press, San Diego, CA). Ayrica anormal PK aktivitesi, sedef hastaligi gibi nispeten yasami tehdit etmeyen hastaliklar ila gliyoblastoma (beyin kanseri) gibi asiri derecede virülent hastaliklara kadar degisen rahatsizliklarin bir konagiile ilgili olmustur. Protein kinazlari terapötik modülasyon için önemli bir hedef sinifidir (Cohen, P. (2002) Nature Rev. Drug Discovery 12309).Uluslar Arasi Patent Basvurusu Yayin Numarasi WO 2008/006040 formül Fin AKT inhibitörlerinin bir serisini açiklar: Carver ve arkadaslari (Cancer Cell 19, 575-586, 2011), bütüne yakin prostat kanseri gerilemesi saglamak üzere PI3K ve androjen reseptör yolaklarinin (iki çapraz-düzenlemeli onkojen yolak) eszamanli farmakolojik inhibisyonunu tartismaktadirlar: Uluslararasi Patent Basvuru Nuinarasi WO 2008/006040 ve US 2008/0051399dokümanlarinda formül l yapili bir dizi AKT inhibitörütartisilmaktadir: 1* 01 R1 N R5 i `N / RZO R1ON(i).Günüinüzde kanser gibi hiperproliferatif hastaliklari tedavi etmek için kullanilabilen iyilestirilmis yöntemlere ve bilesimlere halenihtiyaç vardir. BULUSUN OZETIKanser hücrelerinin in vitro ve in Vivo olarak büyümesinin inhibe edilmesindeki ilave ya da sinerjik etkilerin formül I°in bir bilesiginin ya da farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun belirlibaska spesifik kemoterapötik ajanlarla birlikte tatbik edilmesiyle basarilabilecegi tespit edilmistir. Kombinasyonlar ve yöntemler kansergibi hiperproliferatif rahatsizliklarin tedavisinde yararli olabilir.Bulusun bir yönü, prostat kanserinin tedavisinde abirateron ilebirlikte kullanim ainaciyla formül Ia"nin bir bilesigini tedarik eder.YNHC' ::1`N . 'N/J H5 (la)OhFormül Ia°nin bilesigi ve abirateron, bir famiasötik bilesim olarak bir kombinasyon içinde tatbik için birlikte formüle edilebilir ya da bir terapötik kombinasyon olarak degismeli (sirali) olarak ayricatatbik edilebilir.10 Ayrica, bir formül Ia bilesigini veya onun farmas'otik olarak uygun bir tuzunu, bir konteyneri ve formül Ia bilesigiiiin veya onun farmasötik olarak uygun bir tuzunun prostat kanseri tedavisi için abirateronla birlikte uygulanmasini gösteren bir prospektüsü veya etiketi içeren bir teçhizat tarif edilmistir.Bulusun bir yönü, prostat kanserinin tedavisinde ayri, eszamanli veya sirali kullanim için kombine preperat olarak formül la"ya sahipbir bilesigi ve abirateronu içeren bir ürünü tedarik eder.Verilen bir hiperproliferatif rahatsizligin iyilestirilinis tedavisinin tedarik edilmesine ek olarak, bulusun belirli kombinasyonlarinin tatbiki, farkli bir tedavi alan ayni hasta tarafindan deneyimlenen yasam kalitesine kiyasla bir hastanin yasam kalitesini arttirabilir. Örnegin formül Ia"nin bir bilesiginin ve burada tarif edildigi gibi abiretaronun bir kombinasyonunun bir hastaya tatbik edilmesi, terapi olarak sadece kemoterap'otik ajani almasi halinde ayni hastanin deneyimleyecek oldugu yasam kalitesine kiyasla iyilestirilmis bir yasam kalitesi saglayabilir. Örnegin burada tarif edilen koinbinasyonla birlestirilinis tedavi ihtiyaç duyulan kemo ajanlarinin dozunu düsürebilir böylece yüksek dozlu kemoterap'otik ajanlarla iliskili (örnegin, bulanti, kusma, saç dökülmesi, kizariklik, istah kapanmasi, kilo kaybi ve benzeri) yan etkileri azaltabilir. Kombinasyon ayni zamanda tümör yükünün ve agri, organ yetmezligi, kilo kaybi ve benzeri gibi iliskili advers etkilerin azalmasina yol açabilir. Dolayisiyla, bulusun bir yönü, prostat kanseri için tedavi edilen bir hastanin yasam kalitesini arttirmak için terapötik kullanim amaciyla abirateron ile birlikte formül Iainin bir bilesigini tedarikeder. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASISekil 1, LuCap35V birincil prostat tümörlerinde formül la bilesigi (GDC-0068) dozlu PO + abirateron için verileri gösterir.Sekil 2, DU-145.Xl birincil prostat tümörlerinde formül labilesigi (GDC-0068) dozlu PO + abirateron için verileri gösterir.ÖRNEK UYGULAMALARIN VE TANIMLARIN DETAYLI AÇIKLAMASIBu tarifnamede ve istemlerde kullanildigi zaman "içerir", "içeren", "dahil", "dahildir" ve "dahil olan" sözcükleri, belirtilen özelliklerin, tamsayilarin, bilesenlerin ya da adiinlarin varligi belirtmeyi amaçlar ancak bunlarin bir ya da daha fazla baska özelliginin, tam sayisinin, bilesenlerinin, adimlarinin ya da gruplarininvarligini ya da eklemesini hariç tutmaz.Bikalutamid, GnRH agonisti ve abirateron dahil olmak üzere anti-androjen terapilerinin aktivitesi prostat kanserli hastalarda sagkalimin süresinin uzainasiyla sonuçlanmistir. Ancak hormona- duyarli ilerlemis prostat kanserli hastalarin neredeyse tamaminda hastalik CRPC°ye ilerler ve diger terapi formlarinin uygulanmasini gerektirir. Siklikla PTEN kaybiyla tezahür eden PI3K/Akt sinyallemesi aktivasyonu CRPCnin yaygin rastlanan bir belirleyici özelligidir. Bu yolagin deregülasyonu; sagkalim, proliferasyon, hücre çevrimi ilerlemesi, çogalma, migrasyon ve anjiyojenezde rol alan asagi akis hedeflerinin (e.g., PRAS40, MTOR, GSK3b, FOKSO, etc.) aktivasyonuyla sonuçlanir. Bilhassa, fare modellerinde PTEN'in prostat-spesifik delesyonu insan prostat kanserinin özelliklerini güvenilir bir sekilde tekrarlar ve bir sartli Pten nakavt modelinde Aktl delesyonu prostat kanserlerini anlamli ölçüde azaltir (Chen et al. 2006; Guertin et al. 2009; Nardella et al. 2009). Buna ek olarak, Pten delesyonu, prostat kanseri hücre hatlarinda ve fare modellerinde androjen bagimsizligini destekler (Gao et al. 2006; Jiao et al. 2007). Prostat kanseri hastalarinda, PTEN kaybi daha yüksek Gleasonskorlariyla, reküran post-prostektomiyle, kemik inetastaziyla vekastrat direncine ilerlemeyle baglantilidir. Buna ek olarak, PTEN kaybi genel sagkalim süresindeki bir azalmayla baglantilidir. Bütün olarak bakildiginda, bu sonuçlar, PI3K/Akt yolagi aktivasyonununprostat kanseri için önemli bir itici neden oldugunu göstermektedir.Yakiii zamanli klinik-disi veriler, PTEN eksikligi olan CRPC"de AR ve PI3K/Akt yolaklari arasinda karsilikli çapraz karismanin meydana geldigini göstermektedir. Spesifik olarak, PI3K/Akt yolaginin aktivasyonu, androjen sinyallemesinin baskilanmasiyla baglantilidir ve PTEN-eksikligi olan prostat hücrelerinde PI3K/Akt yolaginin inhibisyonu AR sinyallemesini restore eder. Bu gözlemlerden sorumlu olduklari tahmin edilen mekanizmalar, HER kinazlarin yukari-regülasyonu yoluyla AR"nin geribesleine aktivasyonuyla sonuçlanan PI3K/Akt inhibisyonunu ve fosfataz PHLPP yoluyla Akt geribesleme inhibisyonunu hafifleten AR inhibisyoiiunu içerir (Carver et al. 2011). PI3K/Akt ve AR yolaklari arasindaki bu karsilikli isbirligi, sadece tek bir yolagin inhibisyonunun optimal-alti klinik etkinlige yol açacagini gösterir. Dolayisiyla, Pl3K/Akt ve AR yolaklarinin birlikte inhibisyonu tümör hücresi canliliginin daha bütün olarak sonlandirilmasiyla ve daha kalici birklinik faydayla sonuçlanabilir."Tedavi etmek" ve "tedavi" terimleri ile kastedilen hem terap'otik tedavi, hem de profilaktik veya önleyici tedbirlerdir, burada amaç örnegin kanserin büyümesi, gelismesi veya yayilmasi gibi, istenmeyen bir fizyolojik degisikligin veya bozuklugun `Önlenmesi veya yavaslatilmasidir (azaltilmasidir). Mevcut bulusun amaçlarinagöre, faydali veya istenen klinik sonuçlar arasinda, fakat sinirlayici olmadan, semptomlarin hafifletilmesi, hastalik kapsaminin daraltilmasi, hastaligin durumunun stabilize edilmesi (yani kötülesmemesi), hastaligin ilerlemesinin geciktirilmesi veya yavaslatilinasi, hastalik durumunun iyilestirilmesi veya hafifletilmesi, ve tespit edilebilir olsun veya olinasin (kismen veya tamamen) geriletilmesi sayilabilir. "Tedavi" ayni zamanda, tedavinin verilmedigi duruindaki sagkalima kiyasla sagkalimin uzatilmasi anlainina gelebilir. Tedaviye ihtiyaci olanlar, hem halen durumdan veya bozukluktan muzdarip olanlar, hem de duruma veya hastaliga yakalanmaya yatkin olanlar veya durum veya hastaligin önlenmesiistenenlerdir."Terapötik olarak etkin miktar" ifadesi ile kastedilen, mevcut bulusa uygun bir bilesigin (i) özel hastaligi, durumu veya bozuklugu tedavi eden, (ii) özel hastalik, durum veya bozuklugun bir veya birden fazla semptomunu hafifleten, iyilestiren, veya ortadan kaldiran, veya (iii) burada tarif edilen özel hastalik, durum veya bozuklugun bir veya birden fazla semptomunun ortaya çikmasini önleyen veya geciktiren miktaridir. Kanser durumunda, ilacin terapötik olarak etkin miktari kanser hücrelerinin sayisini azaltabilir; tümör boyutunu küçültebilir; kanser hücresinin çevre organlara siçramasini inhibe edebilir (yani bir ölçüde yavaslatabilir ve tercihen durdurabilir); tümör inetastazini inhibe edebilir (yani bir ölçüde yavaslatabilir ve tercihen durdurabilir); bir ölçüye kadar, tümör büyümesini inhibe edebilir; ve/veya kanser ile baglantili semptomlarin biri veya birden fazlasini bir ölçüye kadar hafifletebilir. Ilaç mevcut kanser hücrelerinin büyümesini engellemesine ve/veya öldürmesine bagli olarak, sitostatik ve/veyasitotoksik olabilir. Kanser terapisi için, örnegin, hastaligin ilerleme süresinin (TTP) degerlendirilmesi ve/veya tepki hizinin (RR)belirleninesi yoluyla etkinlik ölçülebilir."Kanser" veya "kanserli" terimleri ile kastedilen veya tarif edilen, bir memelide tipik olarak regülasyonsuz hücre büyümesi ile karakterize edilen bir fizyolojik durumdur. Bir "tümör" bir veya birden fazla kanserli hücreden olusur. Kanser örnekleri arasinda sinirlayici olmadan karsinoma, lenfoma, blastoma, sarkoma, ve lösemi veya lenfoid habislikler sayilabilir. Bu tür kanserlerin daha özel örnekleri arasinda skuamöz hücre kanseri (ör. epitelyal skuainöz hücre kanseri), akciger kanseri örnegin küçük hücreli akciger kanseri, küçük hücreli olmayan akciger kanseri ("NSCLC"), akciger adenokarsinomasi ve akciger skuamöz karsinomasi, karinzari kanseri, hepatoselüler kanser, gastrik veya mide kanseri örnegin gastrointestinal kanser, pankreas kanseri, gliyoblastom, boyun kanseri, yumurtalik kanseri, karaciger kanseri, mesane kanseri, hepatom, gögüs kanseri, kolon kanseri, rektal kanser, kolorektal kanser, endometriyal veya rahim karsinomasi, tükürük bezi karsinomasi, renal Veya böbrek kanseri, prostat kanseri, vulva kanseri, tiroid kanseri, hepatik karsinoma, anal karsinoma, penis karsinomasi, ve ayrica bas ve boyun kanseri sayilabilir. Burada kullanildigi haliyle gastrik kanser, midenin herhangi bir bölümünde gelisebilen ve mideye ve diger organlara; özellikle yemek borusuna, akcigerlere, lenfdügümlerine, ve karacigere yayilabilen mide kanserini kapsar.Bir "kemoterapötik ajan" etki mekanizmasi ne olursa olsun, kanser tedavisinde faydali bir biyolojik (büyük moleküllü) veya kimyasal (küçük moleküllü) bilesiktir. Kemoterapötik ajan siniflariarasinda, fakat sinirlayici olmadan sunlar sayilabilir: alkilleyici ajanlar, antimetabolitler, dikenli zehirli bitki alkaloidleri, sitotoksik/antitümör antibiyotikler, topoizomeraz inhibitörleri, proteinler, antikorlar, 1siga-duyarlilastiricilar, ve kinaz inhibitörleri. Kemoterapötik ajanlar arasinda "hedefe yönelik terapide" ve hedefe yönelik olmayan konvansiyonel keinoterapide kullanilan bilesiklersayilabilir."Memeli" terimi sinirlayici olmadan, insanlar, siçanlar, fareler, gine domuzlari, maymunlar, köpekler, kediler, atlar, inekler,domuzlar, koyunlar, ve kümes hayvanlarini kapsar.Burada kullanildigi haliyle "prospektüs" terimi ile kastedilen, geleneksel olarak terapötik ürünlerin ticari ambalajlarina dahil edilen, ve bu tür ürünlerin endikasyonlari, kullanimi, dozaji, administrasyonu, kontrendikasyonlari konusunda bilgiler ve/veya kullanimi ile ilgiliuyarilar ihtiva eden talimatlardir.Bir "solvat" ile kastedilen, bir veya birden fazla solvent molekülü ile bulusa uygun bir bilesigin fiziksel birlesimi veya kompleksidir. Bilesikler solvatsiz ve ayni zamanda solvatli formlarda bulunabilirler. Solvatlarin örnekleri arasinda, fakat sinirlayici olmadan, su, izopropanol, etanol, metanol, DMSO, etil asetat, asetik asit, ve etanolamin sayilabilir. "Hidrat" terimi ile ifade edilen komplekste, solvent molekülü sudur. Bu fiziksel birlesim farkli derecelerde iyonik ve kovalent baglar, örnegin hidrojen bagi ihtiva eder. Bazi durumlarda, örnegin kristal kati maddenin kristal kafesi içerisine bir veya birden fazla solvent molekülünün girdigi durumlarda, solvat ayrilmaya uygun olabilir. Solvatlarin hazirlanmasiörnegin, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601 611(2004)"den genel olarak bilinmektedir. Solvatlar, hemisolvatlar, hidratlarin benzer hazirlanislari B. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(l), article 12 (2004); aiid A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603 604 (2001)"de tarif edilmistir. Sinirlayici olmayan tipik bir proseste, bulus bilesigi ortam sicakligindan daha yüksek bir sicaklikta istenen solventiii (organik veya su veya bunlarin karisimlari) istenen miktarlari içerisinde çözündürülür, ve çözelti kristaller olusturmak için uygun bir hizda sogutulur, bunlar daha sonra standart yönteinler ile izole edilirler. Örnegin LR. spektroskopi gibi analitik teknikler, bir solvat (veya hidrat) halindeki kristalleriçerisinde solvent (veya su) mevcudiyetini gösterirler.Burada kullanildigi haliyle "sinerjik" terimi ile kastedilen, iki veya daha fazla münferit ajanin etkilerinin toplamindan daha etkin olan bir terapötik kombinasyondur. Formül Ia°ya uygun bir bilesik veya abirateron arasindaki sinerjik bir etkilesimin belirlenmesinde, burada tarif edilen deneylerden elde edilen sonuçlar esas alinabilir. Bir Koinbinasyon Indisi elde etmek amaciyla, bu deneylerin sonuçlari CalcuSyn yazilimi ile Doz-Etki Analizi ve Chou and Talalay kombinasyon yöntemi kullanilarak analiz edilebilir (Chou and Talalay, 1984, AdV. Enzyme Regul. 22:27-55). Bu bulus tarafindan temin edilen koinbinasyonlar birçok deney sisteminde degerlendirilmislerdir, ve veriler antikanser ajanlar arasinda Sinerji, toplanirlik, ve karsitlik ölçümü için standart bir program kullanilarak analiz edilebilirler. Kullanilan program Chou and Talalay, tarafindan "New Avenues in Developmental Kanser Chemotherapy," Academic Press, 1987, Chapter 2"de tarif edilen progranidir. 0.8'den düsük Koinbinasyon Indisi degerleri sinerjiyi belirtir, 1.2 "den yüksek degerler karsitligi belirtir ve 0.8 ile 1.2 arasindaki degerler toplanir etkiyi belirtir. Kombinasyon terapisi "Sinerji" temin edebilir ve "sinerjik" oldugu gösterilebilir, yani etken maddeler birlikte kullanildiklarinda elde edilen etki, bilesiklerin ayri ayri kullanilmasindan kaynaklanan etkilerin toplainindan yüksektir. Bir sinerjik etki elde edilebilmesi için, etken maddeler: (1) birlikte- formüle edilirler ve bir birlesik, birim dozaj formülasyonu içerisinde eszamanli olarak administre edilirler veya verilirler; (2) ayri forinülasyonlar halinde dönüsümlü veya paralel verilirler; veya (3) baska herhangi bir rejim ile verilirler. Bir dönüsümlü terapi uygulandiginda, bilesikler sirayla, ör. ayri siringalar içerisinde farkli enjeksiyonlar yoluyla verildiklerinde veya administre edildiklerinde bir sinerjik etki elde edilebilir. Genel olarak, dönüsümlü terapi esnasinda, her bir etken maddenin etkin bir dozu sirayla, yani ardisik biçimde administre edilir, buna karsilik kombinasyon terapisinde, iki veya daha fazla etken maddenin etkin dozlari birlikte administre edilir. Bazi örneklerde, kombinasyon etkileri hem BLISS bagimsizlik modeli hem de en yüksek tekil ajan (HSA) modeli (Lehâr et al. 2007, Molecular Systems Biology 3:80) kullanilarak degerlendirilmistir. BLISS skorlari tekil ajanlardan potansiyelizasyon derecesini ölçer, ve BLISS skorunun 0 olmasi basit bir toplanirliktan daha fazlasini isaret eder. HSA skorunun 0 olmasi ilgili konsantrasyonlarda tekil ajan cevaplarinin maksimumundan yüksek bir kombinasyon etkisiniisaret eder.Bulus bir yöne göre, abirateronla kombine olarak prostatkanserinin tedavisinde bir sinerjik etki saglayan bir formül Ia12bilesigini temin eder. Bir baska yöne göre, sinerjik etkininKoinbinasyon Indisi degeri yaklasik 0.8"den azdir.Bulusun bir yönüne göre, GDC-0068 veya onun bir tuzu abirateronla (ve opsiyonel olarak ilaveten prednisonla veya prenisolonla) kombinasyon halinde prostat kanserini tedavi etmek için uygulanir. Bir baska örnekte, kanser, metastatik prostat kanseridir. Birörnekte, kanser, prostat adenokarsinomdur. FORMUL la'nin BILESIGIFormül Ia bilesikleri, bir formül Ia bilesigini içerir:YNH0"4 (M) N`N . 'MJOhH la.FORMUL Ia9nin BILESIGININ PREPARASYONUBu bulusun bilesigi, `Özellikle burada yer alan tarifname isiginda kimyasal tekniklerde çok iyi bilinenlere benzer prosesleri içeren sentetik yollarla sentezlenebilir. Baslangiç materyalleri Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) gibi ticari kaynaklardan genel olarak tedarik edilir ya da teknikte uzman kisilerce çok iyi bilinen yöntemler kullanilarak kolayca hazirlanir (örnegin, Louis F. Fieser and MaryFieser, Reagents for Organic Synthesis, V. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)"de, ya da takviyeleri dahil Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin7de genel olarak tarif edilen yöntemlerle hazirlanir). Formül la bilesigininsentezi Ornek 29de tarif edilmistir.AYIRMA YÖNTEMLERI Formül la bilesiklerinin hazirlanmasina yöiielik sentez yöntemlerinin herhangi birinde, reaksiyon ürünlerinin birbirlerinden ve/Veya baslangiç maddelerinden ayrilmalari avantajli olabilir. Her bir adim veya adiin dizisi için istenen ürünler meslekte bilinen teknikler kullanilarak istenen homojenlik derecesinde ayrilirlar ve/veya saflastirilirlar. Tipik olarak bu tür ayirmalar çok-fazli ekstraksiyon, bir solventten veya solvent karisimindan kristalizasyon, damitma, süblimasyon, veya kroinatografiyi kapsarlar. Kromatografi birçok yönteniden herhangi birini kapsayabilir, örnegin: ters-faz ve normal faz; büyüklük dislanimi; iyon alis-verisi; yüksek, orta ve düsük basinçli sivi kromatografi yöntemleri ve cihazlari; küçük ölçekli analitik; siinüle edilmis devingen yatak (SMB) ve preparatif ince veya kalin katman kromatografisi, ve ayni zamanda küçük ölçekli incekatman ve flas kromatografi teknikleri.Bir baska ayirma yöntemleri sinifi, bir reaksiyon karisiminin, bir istenen ürünü, reaksiyona girmemis baslangiç malzemesini, reaksiyon yan-ürününü, veya benzerlerini baglayacak veya ayrilabilir hale getirecek biçimde seçilmis bir reaksiyon ajani ile isleme sokulmasini kapsar. Bu tür reaksiyon ajanlari arasinda sogurucular veya einieiler örnegin aktiflestirilmis karbon, moleküler elekler, iyonalis-veris ortami, veya benzerleri sayilabilir. Alternatif olarak reaksiyon ajanlari, bir bazik malzeme için asitler, bir asidik malzeme için bazlar, baglayici reaksiyon ajanlari örnegin antikorlar, baglayici proteinler, selektif selat ajanlari örnegin taç-eterler, sivi/sivi iyonekstraksiyonu reaksiyon ajanlari (LIX), veya benzerleri olabilirler.Uygun ayirma yöntemlerinin seçimi, ilgili malzemelerin türüne baglidir. Omegin, damitmada veya süblimlestirmede kaynama iioktasi ve moleküler agirlik, kromatografide polar fonksiyon gruplarinin mevcudiyeti veya yoklugu, çok-fazli ekstraksiyonda asitik ve bazik ortamlar içerisinde malzemelerin kararliligi, ve benzerleri. Bir meslek adaini, istenen ayrilmayi elde etmek için en uygun teknikleriuygulayabilecektir.Diastereomerik karisimlar, kromatografi ve/Veya fraksiyonel kristalizasyon gibi meslek adamlariiica iyi bilinen yöntemlerle, fiziksel, kimyasal farkliliklari bazinda münferit diastereomerlerine ayrilabilirler. Enansiyomerleri ayirmak için enaiisiyomerik karisim uygun bir optik olarak aktif bilesik (ör. kiral yardimcilar, mesela bir kira] alkol veya Mosher"s asit klorür) ile reaksiyon yoluyla bir diastereomerik karisima dönüstürülebilir, diastereomerler ayrilabilir ve münferit diastereoisomerler ilgili saf enaiisiyonierlere dönüstürülebilir (ör, hidrolize ederek). Ayrica, mevcut bulus bilesiklerinin bazilari atropizoinerler (ör, ikaineli biariller) olabilirler ve bulus kapsaminda olduklari kabul edilir. Eiiansiyomerler ayiiizamanda bir kiral HPLC kolonu kullanilarak ayrilabilirler.Bir tek stereoizoiner, ör., diger stereoizoinerden esasen arinmis bir enansiyomer, 'Örnegin optik olarak aktif çözündürücü ajanlarkullaiiilarak diastereomerler olusturulmasi gibi bir yöntemkullanilarak, rasemik karisimm ayristirilmasi yoluyla elde edilebilirler (Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., I. Chromatogr., (1975) 113(3):283-302). Kiral bulus bilesiklerinin rasemik karisimlari, uygun herhangi bir yöntem ile ayrilabilirler ve izole edilebilirler, örnegin: (1) kiral bilesikler ile iyonik, diastereomerik tuzlar olusturulmasi ve fraksiyonel kristalizasyon veya diger yöntemler ile ayirma, (2) kiral türevlestirici reaksiyon a janlari ile diastereomerik bilesikler olusturulmasi, diastereomerlerin ayrilmasi, ve saf stereoizomerlere dönüstürülmesi, ve (3) dogrudan kiral sartlar altinda esasen saf veya zenginlestirilmis stereoizoinerlerin ayrilmasi. Bkz.: " Drug Stereochemi stry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).Yöntem (1)"de diastereomerik tuzlar, enansiyomerik olarak saf kiral bazlar örnegin brüsin, kinin, efedrin, striknin, (x-metil-ß- feniletilamin (amfetamin), ve benzerleri ile, asidik fonksiyonlar tasiyan asimetrik bilesikler, `Örnegin karboksilik asit ve sülfonik asitin reaksiyonu yoluyla olusturulabilirler. Fraksiyonel kristalizasyon veya iyonik kromatografi yoluyla ayirmak amaciyla diastereoinerik tuzlar indüklenebilirler. Amino bilesiklerinin optik izomerlerinin ayrilmasi için, kiral karboksilik veya sülfonik asitler, 'Örnegin kamforsülfonik asit, tartarik asit, mandelik asit, veya laktik asit eklenmesi,diastereomerik tuzlar olusumu ile sonuçlanabilir.Alternatif olarak, yöntein (2)7de, ayristirilacak substrat bir kira] bilesigin bir enansiyomeri ile reaksiyona sokularak bir diastereomerikçift olusturulur (E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Diastereomerik bilesikler, asimetrik bilesikler ile enansiyomerik olarak saf kiral türevlestirici ajanlar, örnegin menti] türevleri reaksiyona sokularak, ardindan diastereomerlerin ayrilmasi ile olusturulabilirler ve hidroliz yoluyla saf veya zenginlestirilmis enansiyomer elde edilir. Bir optik safligin belirlenmesi yönteminde, rasemik karsimin kiral esterleri, örnegin bir mentil ester, ör., Ot-metoksi-d-(triflorometil)fenil asetat, Mosher esteri veya bir baz mevcudiyetinde (-)mentil kloroformat, (Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 4724165) hazirlanir, ve iki atropizomerik enansiyomer veya diastereomerin mevcudiyeti yönünden iH NMR spektrumu analiz edilir. Atropoizomerik bilesiklerin kararli diastereomerleri, atropizomerik naftil- isokinolinlarin ayrilmasina yönelik yöntemler takip edilerek, normal- ve ters-faz kromatografi yoluyla ayrilabilirler ve izole edilebilirler (WO 96/15111). Yöntem (3)"te, iki enansiyomerin bir rasemik karisimi bir kiral duragan faz kullanilarak kromatografi yoluyla ayrilabilir ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, NeW York; Okamoto, J. of Chromatogr., (1990) 513z375-378). Zenginlestirilmis veya saflastirilmis enansiyomerler, optik rotasyon ve dairesel iki-renklilik gibi, asimetrik karbon atoinlarina sahip diger kira] molekülleri ayirt etinekte kullanilanyöntemler ile ayirt edilebilirler. KEMOTERAPOTIK AJ ANLARBelirli kemoterapötik ajanlar hücresel proliferasyonun in vitro ve in Vivo olarak inhibe edilmesinde formül Ia"n1n bir bilesiginin ya daonun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile kombinasyonluolarak sasirtici ve beklenmedik özellikler göstermistir. Bu tipkemoterap'otik ajanlar arasinda abirateron yer alir.Abirateron (CAS Kayit No. 154229-19-3; bakiniz Birlesik Devletler Patentleri 5,604,213 ve 5,618,807), ve bunun ön ilaci abirateroii asetat, kastrasyona dirençli prostat kanserinde kullanim için günümüzde arastirilmakta olan bir ilaçtir. CYP17A1 (CYP450c17)›yi inhibe ederek ayni zamanda 170t-hidr0ksilaz/ 17,20 liyaz olarak bilinen testesteron olusumunu bloke eder. Bu enzim DHEA"nin ve androstenedionun olusumuna dahildir ve nihai olarak testosteronun içinde metaboliz edilebilir. Abirateron°a (38,8R,9S,10R,13S,14S)- ,13-dimeti1-17-(piridin-3-i1)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15- dodekahidro-lH-siklopenta[a]phenantren-3-ol adi verilir. Ayni zamanda asetat 'Ön ilaci (3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimeti1-17- (piridin-3-i1)-2,3,4,7,8,9,10,1 1,12,13,14,15-dodekahidro-1H-siklopenta[a]fenantren-3-il asetat olarak da tatbik edilebilir. FARMASOTIK BILESIMLERMevcut bulusun farmas'otik bilesimleri veya formülasyonlari Formül Ia, abirateron ve bir veya daha fazla sayida farinasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, kaydirici, seyreltken veya eksipiyankombinasyonlarini içermektedir.Mevcut bulusun formül la bilesigi ve kemoterap'otik ajanlari 'Örnek olarak su, etanol ve benzeri gibi farmasötik olarak kabul edilebilir solventlerle birlikte çözünen formlar kadar çözünmeyen formlarda da ortaya çikabilir ve burada bulusun hem çözünen, hem deçözünmeyen formlari içermesi amaçlanmaktadir.Mevcut bulusuii formül la bilesigi ve abirateronu ayni zamanda farkli totoinerik formlarda da ortaya çikabilir ve bu gibi bütün formlar bulusuii ölçegi içerisine alinmistir. "Totomer" veya "totomerik form" terimi bir düsük enerji bariyeri araciligiyla iki tarafli dönüstürülebilir olan farkli enerjilerin yapisal izomerlerine tekabül etmektedir. Örnek olarak, proton totomerleri (ayni zamanda prototropik olarak da bilinmektedir) örnek olarak bir ketoenol ve iminenamin izomerizasyoiilari gibi bir protoiiun yer degistirmesi araciligiyla iki tarafli dönüstürmeleri içermektedir. Valans totoinerleri baglayici elektronlarin bazilarinin yeniden düzenlenmesiyle iki taraflidönüstürmeleri içermektedir.Farmasötik bilesimler farmasötik olarak aktif olniayan exsipiyanlar, seyreltkenler, tasiyicilar veya kaydiricilarin yani sira burada istemlerde tarif edilen Forinül Ia bilesimi ve abirateron içeren birden fazla (örnek olarak iki) farmasötik olarak aktif ajanlardan olusan hem yigin bilesimi ve hem de tekil doz birimlerini içermektedir. Yigin bilesimi ve her bir tekil doz birimi önceden bahsi geçen farmasötik olarak aktif a jaiilariii sabit miktarlarini içermektedir. Yigin bilesimi henüz tekil doz birimlerine dönüstürülmemis materyaldir. Gösterme ainaçli bir doz biriini öriiek olarak tabletler,haplar, kapsüller ve benzerleri gibi bir oral doz birimidir.Farmasötik bilesimler ayni zamanda burada sözü geçenlerle ayni olan, ancak bir veya daha fazla sayida atomun dogada siklikla rastlanan atomik kütle veya kütle sayisindan farkli olan bir atomik kütle veya kütle sayisina sahip olan bir atoinla degistirilmesine bagli olarak, mevcut bulusun izotopik olarak etiketlenmis bilesikleriniiçermektedir. Belirtildigi üzere herhangi bir özel atoin veya elementin bütün izotoplari bulusun bilesiklerinin ve bunlarin kullanimlarinin ölçegi içerisinde düsünülinüstür. Bilesiklere dahil edilebilecek olan örnek izotoplar 2H, 3H, "C, 13C, "C, 13N, 'N, 150, "o, '80, 32P, 33P, 355, 18F, 36C1, 1231 ve '251 gibi hidrojen, karbon, nitro jen, oksijen, fosfor, sülfür, flor, klorin ve iyodin izotoplarini içermektedir. Mevcut bulusun bazi izotopik olarak etiketlenmis bilesikleri (örnek olarak 3 H ve 14C ile etiketlenmis olanlar) bilesik ve/veya substrat dokusu dagilimi testlerinde kullanislidir. Trityumlu (H) ve karbon-14 (MC) izotoplari hazirlanmalarinin ve tespit edilinelerinin kolayligi nedeniyle kullanislidir. Dahasi örnek olarak döteryum (ZH) gibi daha agir izotoplarla ikaine daha büyük metabolik stabiliteden (örnek olarak yasayan organizmada artmis yarilanma ömrü veya azaltilmis doz gereksinimleri) dolayi belirli terapötik avantajlar sunabilir ve dolayisiyla bazi durumlarda tercih edilebilir. Ornek olarak 150, "N, 11C ve 18F gibi pozitron yayan izotoplar substrat reseptör isgalini incelemek için pozitron yayilimi tomografisi (PET) çalismalarinda kullanislidir. Mevcut bulusun izotOpik olarak etiketlenmis bilesikleri genel olarak izotopik olarak etiketlenmis bir ayristiriciyi, izotopik olarak etiketlenmemis bir ayristirici ile ikame etmek suretiyle, burada asagida yer alan Semalar ve/veya Orneklerde ifsa edilmis olanlarabenzer olan prosedürleri takip ederek hazirlanabilir.Formül IA bilesikleri ve kemoterapötik ajanlar insanlari da içerecek sekilde memelilerde hiperproliferatif bozukluklarin terapötik tedavisine (koruyucu tedaviyi de içerecek sekilde) yönelik bir terapötik kombinasyonda kullanim için standart farmasötik pratigeuygun olarak formüle edilir. Uygun tasiyicilar, seyreltkenler ve eksipiyanlar teknikte uzman kisiler tarafindan iyi bilinmektedir ve karbonhidratlar, vakslar, suda çözünebilir ve/veya sisebilir poliinerler, hidrofilik veya hidrofobik materyaller, jelatin, yaglar, solventler, su ve benzerleri gibi materyalleri içermektedir. Kullanilan belirli tasiyici, seyreltken veya eksipiyanlar araçlara ve mevcut bulusun bilesiginin ugruna uygulandigi amaçlara bagli olacaktir. Solventler genel olarak teknikte uzman kisilerin bir memeliye verilmesini güvenli (GRAS) bulduklari solventlere bagli olarak seçilir. Genelde, güvenli solventler su ve suda çözünebilen veya karisabilen toksik olmayan sulu solventler gibi toksik olmayan sulu solventlerdir. Uygun sulu solventler su, etanol, propilen glikol, polietilen glikoller (örnek olarak PEG 400, PEG 300), ve digerleri ve bunlarin karisimlarini içermektedir. Formülasyonlar ayni zamanda ilacin kaliteli bir sunumunu yapmak (bir baska deyisle mevcut bulusun bir bilesigiiii veya bunun farmasötik bir bilesimini) veya farmasötik ürünün (bir baska deyisle tibbi ilacin) üretimine yardim etmek için bir veya daha fazla sayida, tampon, stabilize edici ajanlar, yüzey aktif maddeler, islatici maddeler, yaglayici maddeler, emülsiyonlastiricilar, askida tutan maddeler, koruyucular, antioksidaiilar, matlastirici ajanlar, yapisinayi önleyici akiskanligi güçlestirici maddeler, islem yardimcilari, renklendiriciler, tatlandiricilar, koku verici ajanlar, tat verici ajanlar ve biliiien digerkatki maddelerini içerebilir.Formülasyonlar bilinen çözünme ve karistirma prosedürlerini kullanarak hazirlanabilir. Ornek olarak, yigin etken madde (bir baska deyisle mevcut bulusuii bilesigi veya bilesigin stabilize edilmis formu(örnek olarak bir siklodekstrin türevine sahip tümlesik veya digerbilinen tümlesik hale getirme ajan1)) yukarida tarif edilen bir veya daha fazla sayida eksipiyanin mevcudiyetinde uygun bir solvent içinde çözünur. Mevcut bulusun bilesigi ilacin kolayca kontrol edilebilir bir dozunu saglamak ve hastanin kendisine reçete edilmis rejime uyum saglayabilinesine izin vermek için tipik olarak farmas'otik doz olarakformüle edilir.Uygulama için farmas'otik bilesim (veya formülasyon) ilaci vermek için kullanilan yönteme bagli olarak çesitli yollardan paketlenebilir. Genel olarak dagitim için bir madde burada uygun bir biçimde farmasötik formülasyonu saklayan bir konteyner içerinektedir. Uygun konteynerler teknikte uzman kisiler tarafindan iyi bilinmektedir ve sise (plastik ve cam), kese, ampül, plastik torbalar, metal silindirler ve benzerleri gibi materyalleri içerir. Konteyner ayni zamanda paketin içerigine düsüncesizce yapilan erisimi engellemek için bir kurcalama çatisi düzenegi içerebilir. Buna ek olarak konteynerin 'uzerinde, konteynerin içerigini tarif eden bir etiketmevcuttur. Etiket ayni zamanda uygun uyarilari içerebilir.Mevcut bulusun bilesiginin farmasötik formülasyonlari çesitli verme yollari ve türleri için hazirlanabilir. Örnek olarak, istenen derecede bir safliga sahip olan Formül la bilesigi liyofilize formülasyon, ögütülmüs toz veya sulu bir çözelti formunda, tercihe bagli bir sekilde farmasötik olarak kabul edilebilir seyreltkenler, tasiyicilar, eksipiyanlar veya stabilize edicilerle (Remingtoifs Pharmaceutical Sciences (1995) 18. baski, Mack Publ. Co., Easton, PA) karistirilabilir. Forinülasyon uygun pH7deki bir çevre sicakliginda ve istenen satlik derecesinde, fizyolojik olarak kabul edilebilirtasiyicilarla, bir baska deyisle, uygulanan dozaji ve yogunlugu alici için toksik olmayan tasiyicilarla karistirilarak uygulanabilir. Formülasyonun pH"si esasinda bilesigin belirli bir kullanimi ve yogunluguna dayanmaktadir, ancak yaklasik 3 ila yaklasik 8 araliginda degisebilir.Farmasötik bilesim tercihen sterildir. Ozellikle, in Vivo tatbik için yasayan organizmada kullanilacak olan formülasyonlar steril olmalidir. Bu gibi bir sterilizasyon steril filtreleme membranlari ilefiltreleme yoluyla halihazirda gerçeklestirilmistir.Farmasötikal formülasyon normal olarak kati bir bilesim, birliyofilize formülasyon veya sulu bir çözelti olarak saklanabilir.Farmasötik formülasyonlar iyi bir tibbi pratige uygun bir sekilde, bir baska deyisle uygun miktarlarda, konsantrasyonda, takvimde, planda, araçlarda ve yolda dozajlanir ve verilir. Bu baglamda göz önüne alinmasi gereken faktörler tedavi edilen belirli rahatsizligi, tedavi edilen belirli inemeliyi, tek tek hastalarin klinik durumunu, rahatsizligin sebebini, ajanin verilme bölgesini, verme yöntemini, verme takviinini ve tibbi uzmanlarin bildigi diger faktörleri içermektedir. Verilecek bilesigin "terapötik olarak etkili miktarini" bu gibi düsünceler belirleyecektir ve bu koagülasyon faktörünün aracilik ettigi hastaligi önlemek, düzeltmek veya tedavi etmek için gerekli olan en az miktardir. Bu gibi bir miktar konuk veya isleyici için toksik olan miktarin tercihen altindadir, konugun kanamaya yatkin olmasiönemlidir.Genel bir öneri olarak, oral veya parenteral bir sekilde verilen Formül Ia"nin ilk bastaki farmasötik olarak etkili miktari 0.3 ila 15mg/kg/gün olarak kullanilan bilesigin ilk bastaki genel araligiyla birlikte yaklasik 0.0] - 1000 ing/kg araliginda, bir baska deyisle gün basina hastanin Vücut agirliginin 0.1 ila 20 mg/kg"si arasinda olacaktir. Verilecek formül Ia7n1n dozu ve abirateronun dozu birim doz formu basina yaklasik 1 mg ila yaklasik 1000 mg arasinda veya birim doz formu basina yaklasik 10 mg ila yaklasik 100 mg arasinda her birisi için degisebilir. Formül Iasnin ve abirateronun dozlari agirlik olarak yaklasik 1:50 ila yaklasik 5021 oraninda veya agirlik olarak yaklasik 1:10 ila yaklasik 1021 oraninda verilebilir.Kabul edilebilir seyreltkenler, tasiyicilar, eksipiyanlar ve stabilize ediciler uygulanan dozlar ve yogunluklarda alici için toksik degildir ve fosfat, sitrat ve diger organik asitler gibi tamponlari; askorbik asit ve metionin içeren antioksidanlari; koruyuculari (örnek olarak oktadesilldimetilbenzil amonyum klor'ûr; heksametonyum klorîir; benzalkonyum klorûr, benzetonyum klorür; fenol, butil veya benzil alkol; alkil parabenler örnek olarak metil veya propil paraben; katekol; resorsinol; sikloheksanol; 3-pentanol; ve m-kres01); düsük moleküler agirliktaki (yaklasik 10 kalinti agirligindan daha az) polipeptitleri; 'Örnek olarak serum albumin, jelatin veya immunoglobülinler gibi proteinleri; örnek olarak polivinilpirolidon gibi hidrofilik polimerleri; örnek olarak glisin, glutamin, asparajin, histidin, arjinin veya lisin gibi amiiio asitleri, glükoz, mannoz veya dekstrin içeren monosakkaritleri, disakkaritleri ve diger karbonhidratlari; EDTA gibi selatlama ajanlarini; sukroz, mannitol, trehaloz veya sorbitol gibi sekerleri; sodyum gibi tuz olusturan karsi iyonlari; metal tümlesiklerini (örnek olarak Zn- protein tümlesikleri); ve/Veya TWEENTM, PLURONICSTM veya polietilen glikol (PEG) gibiiyonik olmaya yüzey etken maddeleri içermektedir. Etken farmasötikiçerikleri ayni zamanda kolloidal ilaç dagitim sistemlerinde (örnek olarak lipozomlar, albumin mikrosferler, nano-parçaciklar ve nanokapsüller) veya makroemülsiyonlarda sirasiyla 'örnek olarak hidroksimetilselülöz veya jelatin-mikrokapsüller ve poli(ineti1metaki1at) mikrokapsüller gibi örnegin koaservasyon teknikleri veya interfasiyal polimerlesme tarafindan hazirlanan mikrokaps'ûllerde sikistirilabilir. Bu gibi teknikler Remington"s Pharmaceutical Sciences 18. Baski, (1995) Mack Publ. Co., Easton, PA"da ifsa edilmektedir.Formül la bilesiginin sürdürülen-salma hazirliklari hazirlanabilir. Sürdürülen-salma hazirliklarinin uygun 'Örnekleri Formül 1a°nin bir bilesigini içeren kati hidrofobik polimerlerin yari geçirgen matrislerini içerebilir, bu matrisler 'Örnek olarak film veya mikrokapsüller gibi bir biçim verilmis madde formunda olabilir. Sürdürülen-salma matrislerinin örnekleri poliesterleri, hidrojelleri (Örnek olarak poli(2-hidroksietil-metakrilat), veya poli(Vinil alkol)), polilaktitleri (US 3773919), L-glutamik asit ve gamma-etil-L-glutamat kopolimerlerini, parçalanamayan etilen-Vinil asetati, 'örnek olarak LUPRON DEPOTTM gibi parçalanabilir laktik asit-glikolik asit kopolimerlerini (enjekte edilebilir mikrosferler laktik asit-glikoik asit kopolimer ve löprolid asetattan olusmaktadir) ve poli-D (-) 3-hidroksibütrik asit içermektedir.Farmasötik formülasyonlar burada detayli bir sekilde anlatilan verme yollari için bu gibi uygun olanlari içermektedir. Formülasyonlar uygun bir sekilde birim doz formunda sunulabilir ve farmasi tekniginde iyi bilinen herhangi bir yöntemle hazirlanabilir.Teknikler ve formülasyonlar genelde Remington°s PharmaceuticalSciences 518. baski (1995) Mack Publishing C0., Easton, PA7da bulunmaktadir. Bu gibi yöntemler etken maddeyi bir veya daha fazla sayida aksesori maddeyi olusturuan tasiyicilarla iliskiye sokmak adimini içermektedir. Genelde formülasyonlar etken maddeyi bütün ve yogun bir biçimde sivi tasiyicilarla veya ince bir sekilde ayristirilinis kati tasiyicilarla veya her ikisiyle de iliskiye geçirerek vesonrasina gerekli oldugu takdirde ürüne sekil vererek hazirlanir.Formül Ia3nin bilesiginin ve/veya abirateronun oral yoldan uygulamaya yönelik formülasyonlari, Formül Ia bilesiginin ve/veya abirateronun önceden belirlenmis bir iniktarini içeren, örnek olarak haplar, kati veya yumusak örnegin jelatin kapsüller, kapsüller, yuvarlak yassi haplar, pastiller, sulu veya yagli süspansiyonlar, dagilabilir tozlar veya granüller, emülsiyonlar, suruplar veya eliksirler gibi ayri birimler olarak hazirlanabilir. Formül Ia"nin bilesiginin miktari ve abirateronun miktari bir araya getirilmis bir forinülasyon olarak bir hap, kapsül, solüsyon veya süspansiyon içerisinde formüle edilebilir. Alternatif olarak, Forinül Ia bilesigi ve abirateron, dönüsümlü olarak vermek için bir hap, kapsül, solüsyon veyasüspansiyon içerisinde ayri olarak formüle edilebilir.Formülasyonlar farmasötik bilesimlerin üretiini için teknikte bilinen herhangi bir yönteine göre hazirlanabilir ve bu gibi bilesimler içilebilir bir preparasyon saglamak için tatlandirma ajanlari, tat verici ajanlar, renk verici ajanlar ve koruyucu ajanlar içeren bir veya daha fazla sayida ajan içerebilir. Sikistirilmis tabletler uygun bir makinede tercihe bagli olarak bir baglama maddesi, yaglandirina maddesi, etkisiz seyreltken, koruyucu, yüzey etken veya dagitici ajan ilekarismis bir sekilde toz veya granüller olarak kendiliginden akan bir formda etken maddeyi sikistirarak hazirlanabilir. Döküm tabletler uygun bir makinede etkisiz bir sivi seyreltkenle neinlendirilmis toz haldeki etken maddenin bir karisimini dökerek elde edilebilir. Tabletler buranin etken inaddesinin yavas veya kontrol altindaki bir saliniinini gerçeklestirmek için tercihe bagli olarak kaplanabilir veyaçentiklenebilir ve tercihe bagli olarak formüle edilebilir.Farmasötik bir formülasyonun tablet eksipiyanlari asagidakiler içerebilir: tableti meydana getiren toz hale getirilmis ilacin yigin hacmini arttirmak için dolgu maddesi (veya seyreltken); yutuldugu zaman tabletin küçük parçaciklara, ideal olarak ayri ayri ilaç parçaciklarina kirilmasini saglamak ve ilacin hizli bir sekilde çözülmesini ve einilmesini güçlendirmek için dagiticilar, granüllerin ve tabletlerin gerekli bir mekanik kuvvetle olusturulmasini ve paketleme, kargolaina ve rutin olarak bununla ugrasma isleri esnasinda kendi bilesen tozlarina ayrilmasini önleyecek sekilde, Sikistirildiktan sonra tableti bir arada tutmayi garanti altina almak için baglayicilar; üretim esnasinda tableti meydana getiren tozun akiskanligini gelistirmek için yapismayi önleyici akiskanligi güçlendirici madde; tablet seklindeki tozun üretim esnasinda tableti sikistirmak için kullanilan donaniina yapisinainasini saglamak için yaglandirici madde. Bunlar sikistirma yoluyla toz karisimlarinin akiskanligini gelistirirler ve bitirilinis tabletler donanimdan çikarildigi zaman friksiyon ve kirilinayi en alt düzeye indirirler; tableti meydana getiren toz ile üretim esnasinda tabletin seklini yapmak için kullanilan makine arasindaki yapiskanligi azaltan yapismayi önleyici akiskanligi güçlendirici maddeninkine benzer bir fonksiyona sahip olan yapismaönleyici madde; tabletlere daha hos bir tat vermek veya hos olmayan tadi önlemek için dahil edilen tatlandirici madde ve tanimaya yardim etmek ve hastanin uyum saglamasini kolaylastirmak için renklendiricimadde.Tabletlerin üretilmesi için uygun olan toksik olmayan farmas'Ötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar ile birlikte karisimda etken madde içeren tabletler kabul edilebilir. Bu eksipiyanlar örnek olarak kalsiyum veya sodyum karbonat, laktoz, kalsiyum veya sodyum fosfat gibi etkisiz seyreltkenleri; misir nisastasi veya al jinik asit gibi 'Ögütücü ve ayristirici ajanlari, nisasta, jelatin veya arap zamki gibi baglama ajanlarini ve magnezyum stearat, stearik asit veya talk gibi yaglandirma ajanlarini içerebilir. Tabletler sindirim siteminde ayrismayi ve yüzeye tutunmayi geciktirmek için mikroenkapsülasyon içeren bilindik tekniklerle kaplanmamis veya kaplanmis olabilir ve böylelikle uzun bir dönem boyunca sürdürülen bir faaliyet saglarlar. Ornek olarak, tek basina veya bir parafinle birlikte gliseril monostearat veya gliseril distearat gibi bir zaman geciktirme maddesikullanilabilir.Göz veya örnek olarak agiz ve deri gibi diger dis dokularin tedavisi için, formülasyonlar tercihe bagli bir sekilde örnek olarak % 0.075 ila 20 agirlik/agirlik miktarina etken madde(ler) içeren bir topikal merhem veya krem olarak uygulanir. Bir merhemde formüle edildigi zaman, etken maddeler ya bir parafin veya bir suda karisabilir merhem bazi ile birlikte uygulanabilir. Alternatif olarak, etkenmaddeler bir suda yagli krem bazli bir kremde formüle edilebilir.Istendigi takdirde, krem bazin sulu bir asamasi bir polihidrikalkol, bir baska deyisle 'Örnek olarak propilen glikol, bütan 1,3-diy01, mannitol, sorbitol, gliserol ve polietilen glikol (PEG 400 içerecek sekilde) ve bunlarin karisimlari gibi iki veya daha fazla sayida hidroksil grubuna sahip olan bir alkol içerebilir. Topikal forinülasyonlar istenir bir sekilde deri veya diger etkilenen alanlar boyunca etken maddenin emilmesini veya nüfuz etmesini kolaylastiran bir bilesik içerebilir. Bu gibi dermal penetrasyon gelistiriciler örnekleri dimetil sülfoksit ve ilgili analoglariiçermektedir.Bu bulusun emülsiyonlarinin yagli asamasi bir yagli madde veya bir yag veya hem bir yagli madde ve hem de bir yag ile birlikte en az bir emülsifiye edicinin bir karisimini içerecek sekilde bilinen bir yoldan, bilinen maddelerden yapilabilir. Tercihen bir hidrofilik emülsifiye edici bir stabilize edici olarak davranan bir lifofilik einülsifiye edici ile birlikte içerilmektedir. Birlikte, stabiliz edici(ler)le birlikte veya bunlar olmadan emülsifiye edici(ler) emülsifiye edici bir parafin olustururlar veya yagli madde ile birlikte parafin krem formülasyonlarimn yagli dagilmis asamasini olusturan bir emülsifiye edici merhem bazini içermektedir. Formülasyonda kullanim için uygun olan emülsifiye ediciler ve einülsiyon stabilize ediciler Tween® 60, Span® 80, setostearil alkol, benzil alkol, miristil alkol,gliseril inonostearat ve sodyum lauril sülfat içermektedir.Farmasötik formülasyonlarin sulu süspansiyonlari sulu süspansiyonlarin üretilmesi için uygun olan eksipiyanlar ile birlikte karisimda etkiii materyali içermektedir. Bu gibi eksipiyanlar sodyum karboksimetilselülöz, kroskarmelloz, povidon, metilselül'oz, hidroksipropil metilselül'oz, sodyum aljinat, polivinilpirolidon, agaçsakizi ve arap sakizi gibi bir asiltida birakma ajani ve örnek olarak dogal bir sekilde ortaya çikan bir fosfatit (örnek olarak lesitin), bir yagli asitle birlikte bir alkilen oksitin bir kondenzasyon ürünü (Örnek olarak bir polioksietilen stearat), bir uzun zincir alifatik alkol ile birlikte etilen oksitin bir kondenzasyon ürünü (örnek olarak heptadekaetilenoksisetanol), yagli bir asit ve bir heksitol anhidridden türetilmis bir kismi ester ile birlikte etilen oksitin bir kondenzasyon ürünü (örnek olarak polioksietileii sorbitan moiiooleat) gibi dagitma veya islatma ajanlari içermektedir. Sulu süSpansiyon ayni zainanda örnek olarak etil veya n-propil p-hidroksibenzoat gibi bir veya daha fazla sayida koruyucu, bir veya daha fazla sayida renklendirme ajani, bir veya daha fazla sayida tat verme ajani ve örnek olarak sükroz veyasakkarin gibi bir veya daha fazla sayida tatlandirma ajani içerebilir.Farmasötik bilesimler örnek olarak bir steril enjekte edilebilir sulu veya oleajinöz süspansiyoii gibi steril bir enjekte edilebilir preparasyon biçiminde olabilir. Bu süspansiyon yukarida bahsedilinis olan uygun dagitma veya islatina ajanlarini ve asiltiya alma a janlarini kullanarak teknikte bilinen bir sekilde formüle edilebilir. Steril enjekte edilebilir preparasyon 1,3 - bütandiyolda bulunan veya bir liyofilize edilmis tozdan hazirlanmis olan bir solüsyon gibi toksik olmayan parenteral olarak kabul edilebilir seyreltken veya solvent içerisindeki bir solüsyon veya süspansiyon olabilir. Uygulanabilen kabul edilebilir araçlarin ve solventlerin arasinda Ringer"in solüsyonu ve izotonik sodyum klorür solüsyon vardir. Buna ek olarak, steril sabit yaglar konvansiyonel olarak bir solvent veya asiltiya alma araci olarak kullanilabilir. Bu amaç dogrultusunda, herhangi bir tahris etmeyensabit yag sentetik mono- veya digliseridleri içerecek sekilde kullanilabilir. Buna ek olarak, oleik asit gibi yagli asitler benzersekilde enjekte edilebilirlerin preparasyonunda kullanilabilirler.Tek bir doz formunu üretmek için tasiyici materyalle bir araya getirilebilen etken inaddenin miktari tedavi edilen konuga ve belirli bir verine moduna göre degisecektir. Örnek olarak, iiisanlara oral yoldan vermek için bir zaman-salma fomiülasyonu toplam bilesimin yaklasik % 5 ila yaklasik % 95"i (agirlik: agirlik) arasinda degisen tasiyici materyalin uygun ve müsait bir miktari ile karisan etken materyalin yaklasik 1 ila 1000 mgsini içerebilir. Farmasötik bilesim vermek için kolayca ölçülebilir miktarlari saglamak için hazirlanabilir. Örnek olarak, intravenöz infuzyon için olan bir sulu solüsyon yaklasik inL/saatteki bir hizda infî'izyonun uygun bir hacminin ortaya çikmasi için solüsyonun mililitresi basina etken maddenin yaklasik 3ila 500 ug'ini içerebilir.Parenteral vermek için uygun olan formülasyonlar formülasyonu istenen alicinin kaniyla izotonik hale getiren antioksidanlari, tamponlari, bakteriostatlari ve çözünen maddeleri içerebilen sulu ve sulu olmayan steril enjeksiyon solüsyonlarini ve asiltiya alina ajanlarini ve kalinlastirnia ajanlarini içerebilen sulu vesulu olinayan steril süspansiyonlari içermektedir.Göze topikal vermek için uygun olan formülasyonlar ayni zamanda göz damlalarini içermektedir, burada etken madde uygun bir tasiyicida, `Özellikle etken madde için sulu bir solventte çözünür veya asiltiya alinir. Etken madde tercihen bu gibi formülasyonlardayaklasik % 0.5 ila 20 agirlik/agirlik, 'Örnek olarak yaklasik % 0.5 ila10 agirlik/agirlik, örnek olarak yaklasik % 1.5 agirlik/agirlikyogunlugunda mevcuttur.Agizda topikal vermek içiii uygun olan formülasyonlar genellikle sükroz ve arap sakizi veya agaç sakizi biçiminde, tatlaiidiricili bir teinelde etken madde içeren pastilleri, 'Örnek olarak jelatin ve gliserin veya sükroz ve arap sakizi gibi etkisiz bir temelde etken madde içeren pastilleri ve uygun bir sivi tasiyicida etken maddeiçeren gargaralari içermektedir.Rektal yoldan vermek için olan formülasyonlar 'Örnek olarak kakao yagi veya bir salisilat içeren uygun bir bazla birlikte fitil olaraksunulabilir.Intrapulmoner veya nazal yoldan vermek için uygun olan formülasyonlar örnek olarak keseciklere ulasmak için nazal yoldan hizla soluiiiiiasi veya agiz yolundan soluninasi ile verileii 0.1 ila 500 mikron (örnek olarak 0.5, 1, 30 mikron, 35 mikron, ve digerleri gibi inkrement inikronlarda 0.1 ve 500 mikron araliginda parçacik boyutlarini içerecek sekilde) araliginda bir parçacik boyutuna sahip olabilir. Uygun formülasyonlar etken maddenin sulu veya yagli solüsyonlarini içermektedir. Aerosol veya kuru toz olarak vermek için uygun forini'ilasyonlar bilinen yöntemlere göre hazirlanabilir ve tedavide veya asagida tarif edilen profilaksi bozukluklarda buradakullanilan bilesikler gibi diger terapötik a janlarla birlikte verilebilir.Vajinal yoldan vermek için uygun olan forniülasyonlar etken maddeye ek olarak teknikte uygun olarak bilinen bu gibi tasiyicilari içeren pesariler, tamponlar, kremler, jeller, köpükler veya spreyformülasyonlari olarak sunulabilir. Formülasyonlar örnek olarak mühürlü ampüller ve küçük siseler içerisinde birim doz veya çok dozlu konteynerlerde paketlenebilir ve kullanimdan hemen önce enjeksiyon için 'Örnek olarak su gibi sadece steril sivi tasiyici gerektiren dondurma-kurutma (liyofilize) kosullarda saklanabilir. Ekstamporane enjeksiyon solüsyonlari ve süspansiyonlari steril tozlardan, granüllerden ve 'öncesinde tarif edilmis türde tabletlerden hazirlanir. Tercih edilen birim doz formülasyonlari burada yukarida bahsi geçen bir günlük doz veya günlük birim doz alti olanlar veya etken maddenin uygun birfraksiyonudur. KOMBINASYON TEDAVISIFormül Ia'nin bilesigi bulus kapsaminda prostat kanserinin tedavisi için abirateronla kombinasyon halinde uygulanir. Belirli uygulamalarda, Forinül Ia°nin bir bilesigi bir dozlama rejimi içinde kombinasyon tedavisi olarak abirateronla kombine edilir. Bu gibi bilesikler istenen amaci saglamak konusunda etkin olan miktarlarda verilebilir. Bir uygulamada, terapötik kombinasyon bir doz rejimi yoluyla uygulaninak içindir, burada formül Ia"nin bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktari günde iki defa ila her üç haftada bir (q3wk) araliginda verilir ve abirateronun terap'otik olarak etkili miktari gündeiki defa ila her üç haftada bir araliginda verilir.Koinbinasyon terapisi bir es zainanli veya sirali rejim olarak verilebilir. Sirali verildigi zaman, kombinasyon iki veya daha fazla seansta verilebilir. Bir araya getirilmis verilme islemi her iki düzende de, farkli bir formülasyon kullanarak karsilikli verme ve art ardavermeyi içermektedir, burada tercihen belirli bir zaman dilimi varken,her iki (veya bütün) aktif ajanlar ayni zamanda kendi biyolojikaktivitelerini uygularlar.Bulusun spesifik bir yönünden, formül la"nin bilesigi, abirateronun verilmesi basladiktan sonra yaklasik 1 ila yaklasik 10 günlük bir zainan diliminde verilebilir. Bulusun spesifik bir diger yönünden, formül Ia°nin bilesigi konibinasyonun verilmesi baslamadan önce yaklasik 1 ila yaklasik 10 günlük bir zaman diliminde verilebilir. Bulusuii Spesifik bir diger yönünden, formülIa"iiin bilesigi ve abirateronun verilmesine ayni günde baslanir.Yukaridaki karsilikli verilen ajanlarin herhangi birisi için uygun dozlar mevcut olarak kullanilanlardir ve bunlar örnek olarak terapötik endeksi arttirmak veya toksikligi veya diger yan etkileri veya nedenleri azaltmak için yeni tanimlanmis ajanin ve diger keinoterapötik ajan veya tedavilerin bir araya getirilmis etkinligine(sinerjisine) bagli olarak düsürülebilir.Anti-kanser tedavisinin belirli bir uygulamasinda, formül Ia"nin bilesigi abirateronla kombine edilmenin yaninda, cerrahi tedaviyle ve radyoterapiyle de kombine edilebilir. Formül Ia7nin bilesiginin ve diger farmasötik olarak etken ajanin (ajanlarin) miktari ve verilinenin göreli zamanlamasi istenen bir araya getirilmis terapötik etkiyeulasmak için seçilecektir. FARMASOTIKAL BILESIMLERIN TATBIKIBilesikler tedavi edilecek duruma uygun olan herhaiigi bir yoldan verilebilir. Uygun yollar oral, parenteral (subkütan,intramüsk'i'iler, intravenöz, intraarteriyel, soluma, intradermal, intratekal, epidural, ve infuzyon tekniklerini içerecek sekilde), transdermal, rektal, nazal, topikal (bukal ve dil altini içerecek sekilde) vajinal, intrapertinoeal, intrapulmoner ve intranazal yollari içermektedir. Topikal verilis ayni zamanda 'Örnek olarak transdermal flaster veya iyontoforez cihazlar gibi transderinal verilisin kullaniminiiçerebilir.Ilaçlarin formülasyonu Remington°s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (1995) Mack Publishing C0., Easton, PA."da tartisilmaktadir. Ilaç formülasyonlarinin diger örnekleri Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol 3, 2nd Ed., New York, NY"de bulunabilir. Lokal immünsüpresif tedavi için, bilesikler transplantasyondan önce grafti inhibitor üzerine serpmeyi veya bununla baska sekillerde temasa geçirmeyi içerecek sekilde iiitralezyonel verilis ile verilebilir. Tercih edilen yolun örnek olarak alicinin durumuna göre degisebilecegi takdir edilecektir. Bilesigin oral olarak verildigi örneklerde, farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici madde, yapiskanligi önleyici akiskanligi güçlendirici madde, veya eksipiyanla birlikte bir hap, kapsül, tablet ve benzerleri olarak formüle edilebilir. Bilesigin parenteral olarak verildigi yerde, farmas'otik olarak kabul edilebilir parenteral bir cihaz veya seyreltkenle birlikte ve asagida detayli bir sekilde tarif edilecegi üzere bir birim doz enjekte edilebilir formdaformüle edilebilir.Insan hastalari tedavi etmek için bir doz formül Ia°n1n bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun gün basina yaklasik 20 mg ila yaklasik 1600 mg'si arasinda degisebilir. Tipik bir doz bilesigin yaklasik 50 mg ila 800 mg"si arasinda olabilir. Bir doz belirli bir bilesigin emiliiiii, dagiliini, metabolizmasi ve atiliinini içerecek sekilde farmakokinetik (PK) ve farniakodinamik (PD) 'özelliklerine bagli olarak günde bir kere (QD), günde iki kere (BID) veya daha sik olarak verilebilir. Buna ek olarak, toksiklik faktörleri doz ve verilis doz rejimini etkileyebilir. Oral yoldan verildigi zaman, hap, kapsül veya tablet belirli bir zaman dilimi içiii günde iki kez, günlük olarak, veya 'Örnek olarak haftalik veya her iki ya da üç haftada bir kez gibi daha az bir siklikta yutulabilir. Rejim belirli bir tedavidöngüsü boyunca tekrar edilebilir. TEDAVI YONTEM LERI(l) Formül Ia"nin bilesigi ve (2) abirateronun terapötik kombinasyonlari prostat kanserinin (kastrasyona dirençli prostatkanseri "CRPC" dahil) tedavisi için yararlidir. ÜRETIM MADDELERIBurada ayni zainanda, istein 1°de tanimlanan kullanim için forinül Ia"nin bilesigini veya bunun farmas'otik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren bir üretim basligi veya "teçhizati" saglanmaktadir. Bir durumda, teçhizat bir konteyneri ve formül Ia'nin bilesigini veyabunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içerir.Teçhizat ayrica konteynerin üzerinde veya buraya ilistirilmis bir etiket veya paket eki içerebilir. "Paket eki" terimi bu gibi terap'otik ürünlerin kullaniiniyla ilgili indikasyonlar, kullanim, doz, verilis, kontraindikasyonlar ve/Veya uyarilar hakkinda bilgi içeren terapötik ürünlerin ticari paketlerine genellikle dahil edilen yönergeleregöndermede bulunmak için kullanilmaktadir. Uygun konteynerlerörnek olarak siseleri, küçük siseleri, siringalari, kili ambalaji ve digerlerini içermektedir. Konteyner 'Örnek olarak cain veya plastik gibi çesitli materyallerden olusturulabilir. Konteyner formül Ia7nin bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu veya duruinu tedavi etinek için etkili olan bunun bir formülasyonunu içiiie alabilir ve steril bir giris kismina sahip olabilir (örnek olarak, konteyner hipoderinik enjeksiyon ignesi tarafindan parçalanabilir bir durdurucuya sahip olan bir intravenöz solüsyon çantasi veya sisesi olabilir). Bilesiinde bulunaii en az bir etken inadde formül Ia°nin bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur. Etiket veya paket eki bilesimin Örnek olarak kanser gibi seçilen bir durumu tedavi etmek için kullanildigina isaret eder. Bir uygulamada, etiket veya paket eki formül Ia"nm bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu içeren bilesimin normal olinayan hücre büyümesinden kaynaklanan bir rahatsizligi tedavi etmek için kullanilabildigine isaret etmektedir. Etiket veya paket eki ayiii zamanda bilesimin diger rahatsizliklari tedavi etmek için de kullanilabildigini gösterir. Alternatif olarak veya ek olarak, üretim basligi ayrica 'Örnek olarak enjeksiyon için bakteriyostatik su (BWFI), fosfat tamponlanmis salin, Ringer°in solüsyonu ve dekstroz solüsyonu gibi farmas'otik olarak kabul edilebilir bir tampon içeren bir ikinci konteynere sahip olabilir. Ayrica diger tamponlari, seyreltkenleri, filtreleri, igneleri ve siringalari içerecek sekilde ticari ve kullanicibakis açisindan istenir olan diger materyalleri de içerebilir.Teçhizat ayrica formül Ia7nin bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun ve abirateron bilesiminin verilmesi içinyönergeler içerir. Örnek olarak, eger teçhizat formül Iasnin bilesigiveya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu ve abirateronu içeren bir birinci bilesime sahipse, teçhizat ayrica ihtiyaci olan bir hastaya formül Ia"nin bilesiginin ve abirateronun ayni anda, sirali birsekilde veya ayri ayri verilmesi hususunda direktifler içerebilir.Baska bir durumda, teçhizat 'Örnek olarak tabletler veya kapsüller gibi formül Ia°nin bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun kati oral formlarinin verilmesi açisindan uygundur. Bu gibi bir teçhizat tercihen bir çok birim dozu içermektedir. Bu gibi teçhizatlar istenilen kullanim seklinde yönlendirilmis dozlari içeren bir kart içerebilir. Bu gibi bir teçhizatin bir örnegi bir "kilif ambalajdir". Kilif ambalajlar paketleme endüstrisinde iyi bilinmektedir ve farmasötik birim dozu formlarini paketlemek için yaygin bir sekilde kullanilmaktadir. Istendigi takdirde, içerisinde dozun verildigi tedavi takviminde geçen günleri hesaplayarak numaralar, rakamlar veya diger isaretlerler veya birtakvim ekiyle birlikte bir hafiza yardimi saglanabilir.Bir teçhizat (a) burada içerilen formül Ia"nin bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzuna sahip bir birinci konteyner; ve tercihe bagli olarak (b) burada içerilen abirateron ile birlikte bir ikinci konteyner içerebilir. Alternatif olarak veya ek olarak, teçhizat ayrica örnek olarak enjeksiyon için bakteriyostatik su (BWFI), fosfat tamponlanmis salin, Ringer"in solüsyonu ve dekstroz solüsyonu gibi farmasötik olarak kabul edilebilir bir tampon içeren bir üçüncü konteynere sahip olabilir. Ayrica diger tamponlari, seyreltkenleri, filtreleri, igneleri ve siringalari içerecek sekilde ticari ve kullanici bakis açisindan istenir olan diger materyalleri deiçerebilir.Teçhizatin formül 1a°nin bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu ve abirateronu, bir baska deyisle kemoterapötik ajani içerdigi yerde, teçhizat ayri bilesimleri içermek için örnek olarak ayristirilmis bir sise veya ayristirilmis bir folyo paket gibi bir konteyner içerebilir, bununla birlikte, farkli bilesimler tek, ayrismamis bir konteyner içerisinde de bulunabilirler. Tipik olarak, teçhizat ayri bilesenlerin verilisi için direktifler içermektedir. Teçhizat formu farkli bilesenlerin tercihen farkli doz formlarinda (örnek olarak oral ve parenteral) verildigi zaman, farkli doz araliklarinda verildigi zaman veya koinbinasyonun tekil bilesenlerinin titraji reçeteyi yazan tipinsani tarafindan istendigi zaman özellikle avantajli bir hale gelir. BULUSUN SPESIFIK YONLERIBir spesifik yönde formül Ia"mn bilesigi abirateronla eszamanliuygulama içindir.Bir spesifik yönde formül Ia"nin bilesigi abirateronla ardisikuygulama içindir.Bir spesifik yönde formül Ia'nin bilesigi ve abirateron ayri ayriuygulama içindir.Bir spesifik yönde, prostat kanseri PTEN mutasyonu ile iliskilidir. Bir spesifik yönde, prostat kanseri AKT mutasyonu, asiriekspresyonu ya da amplifikasyonu ile iliskilidir.Bir spesifik yönde, prostat kanseri, PI3K mutasyonu ile iliskilidir.Bir spesifik yönde, prostat kanseri HerZ/ErbBZ inutasyonu ileiliskilidir.Bir spesifik yönde, kombinasyon, prostat kanserinin tedavisinde sinerjik etki saglar ve opsiyonel olarak bu durumda sinerjik etkinin Koinbinasyon Indeks degeri yaklasik 0,8"inaltindadir.Bulusun bir spesifik yönü, prostat kanseri için tedavi edilen bir hastanin yasain kalitesini iyilestirmede abirateronla birliktekullanim için formül Ia bilesigi ile ilgilidir.Bir spesifik yönde, prostat kanseri, kastrasyona dirençli prostatkanseridir. ORN EKLERBulusu göstermek için asagidaki örnekler dahil edilmistir. Bununla birlikte, bu örneklerin bulusu sinirlamadigi ve sadece bulusu hayata geçirmek için bir yöntem önerme ainacinda oldugu anlasilmalidir. Teknikte uzman kisiler tarif edilen kimyasal reaksiyonlarin bulusun diger AKT inhibitörlerinin bir kismini hazirlamak için halihazirda düzenlenmis oldugunu ve bu bulusun bilesiklerini hazirlamak içiii mevcut olan alternatif yöntemlerin bu bulusun ölçegi içerisinde görüldügünü fark edeceklerdir. Örnek olarak, bulusa göre burada örneklenmemis bilesiklerin sentezi teknikte uzman olan kisilerin bildigi modifikasyonlarla, örnek olarak etkilesen gruplari uygun bir sekilde koruyarak, teknikte bilinen tarif edilenlerden farkli diger uygun ayristiricilari kullanarak ve/veya reaksiyon kosullarinin rutinmodifikasyonlarini yerine getirerek basarili bir sekilde uygulanabilir. Alternatif olarak, burada açiklanan veya meslekte bilinen diger reaksiyonlar bulusun diger bilesiklerini hazirlamak içinuygulanabilirlige sahip reaksiyonlar olarak taninacaktir.Ornek 1 (Karsilastirmali Ornek)NH20.0**[:3 2HCI`N : IN,J HO(S)-3-amin0-2-(4-k10r0fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidr0ksi-S-meti1-6,7- dihidro-SH-siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)pr0pan-1-0n dihidroklor'ûrAdim 1: 1 L yuvarlak tabanli bir siseye (R)-(+)-Pulegone (76,12 g, 0,5 mmol), anhidröz NaHCO3 (12,5 g) ve anhidröz eter (500 mL) eklendi. Reaksiyon karisimi nitrojen altinda buz-banyosuyla sogutuldu. 30 dakika boyunca damla damla bromür (25,62 mL, 0,5 mmol) eklendi. Karisim filtrelenmis ve buz-sogutmali bir banyo içinde dikkatlice NaOEt°ye (% 21, 412 mL, 1,11 mmol) eklendi. Karisim gece boyuiica oda sicakliginda karistirildi ve sonra lL % 5 HCl ve 300 mL eter eklendi. Aköz faz eterle (2 X 300 mL) ekstrakte edildi. Birlestirilen organik faz suyla yikandi, kurutuldu ve konsantre edildi. Bakiye kisim su içinde seniikarbazid hidroklorür'ün (37,5 g) ve NaOAc,nin (37,5 g) su (300 mL) içerisinde isitilmis bir çözeltisine eklendi ve sonra kaynar etanol (300 mL) eklenerek berrak bir çözelti elde edildi. Karisim 2,5 saat süreyle geri akista döndürüldü ve soiira gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Karisim 1 L suyla ve 300 mL eterle muamele edildi. Aköz faz eterle ekstrakte edildi (2 X 300 mL). Birlestirilen organik faz suyla yikandi, kurutuldu ve konsantre edildi. Bakiye kisim vakum distilasyonuyla (0,8 nim Hg"de 73-760C) saflastirilarak (2R)-eti1 2-metil-5-(pr0pan-2- iliden)sik10pentankarboksilat (63 g, % 64) elde edildi. lH NMR (CDC13, 400 MHz) 8 4.13 (m, 2H), 3.38 (d, J : 16 Hz, 0.5H_), 2.93 (m, 0.5H), 250-217 (m, 2H), 1.98 (m, lH), 1.76 (m, lH), 1.23 (m, 6H), 1.05 (m, 6H).Adim 2: Etil asetat (100 mL) içinde (2R)-Eti12-meti1-5-(propan-2- i1iden)siklopentankarboksilat (24 g, 0,122 mol) kuru buz/izopropanol ile -68°C°ye kadar sogutuldu. Çözelti içinde 3,5 saat süreyle ozoiilu oksijen (5-7 ft3h`l of 02) kabarciklandirildi. Reaksiyon karisimindan rengi kaybolana kadar oda sicakliginda nitrojen akitildi. Etil asetat vakum altinda uzaklastirildi ve bakiye kisim 150 mL asetik asit içinde çözündürüldü ve buzlu suyla sogutulduktan sonra çözeltiye çinko tozu (45 g) eklendi. Çözelti 30 dakika boyunca karistirildi ve filtrelendi. Filtrat 2N NaOH (1.3 L) ve NaHCO3 ile nötrlestirildi. Aköz faz eterle ekstrakte edildi (3 x 200 mL). Organik faz birlestirildi, suyla yikandi, kurutuldu ve konsantre edildikten sonra (2R)-eti1 2-metil-5- oksosiklopentankarboksilat ürünü (20 g, % 96) elde edildi. lH NMR (CDC13, 400 MHz) 8 4.21 (m, 2H), 2.77 ((1, J = 1 1.2 Hz, lH), 2.60 (m, 1H),2.50-2.10 (ni, 3H), 1.42 (ni, lH), 1.33 (m, 3H), 1.23 (m, 3H). Adim 3: Etanol (100 mL) içinde (2R)-etil 2-metil-5- oksosiklopentankarboksilat (20 g, 117,5 mmol) ve tiyo'ûre (9,2 g, 120,9 mmol) içeren bir karisima, su içinde (60 mL) KOH (8,3 g, 147,9 mmol) ilave edildi. Karisim 10 saat boyunca geri akista döndürüldü. Sogutma isleminden sonra, solvent uzaklastirildi ve bakiye kisim 0°C"de konsantre HCl (12 mL) ile nötrlestirildi ve DCM ile (3 x 150 mL) ekstrakte edildi. Solvent uzaklastirildi ve bakiye kisim silika jel kromatografisiyle saflastirildi, heksan/etil asetatla (2:1) elüe edilerek (R)-2-merkapto-5-metil-6,7-dihidr0-5H-siklopenta[d]pirimidin-4-ol (12 g, % 56) ürünü elde edildi. MS (APCl+) [M+H] +183.Adim 4: Distile su (100 mL) içinde (R)-2-merkapto-5-metil-6,7- dihidro-5H-siklopenta[d]pirimidin-4-ol"ün bir süspansiyonuna (12 g, 65,8 mmol) Raney nikel (15 g) ve NH4OH (20 mL) eklendi. Karisim 3 saat boyunca geri akista döndürüldûkten sonra filtrelendi ve filtrat konsantre edilerek (R)-5-metil-6,7-dihidr0-5H-siklopenta[d]pirimidin- 4-01 `ürünü elde edildi (9,89 g, % 99). MS (APCl+) [M+H] +151.Adim 5: POC13 içinde (20 mL) (R)-5-metil-6,7-dihidro-5H- siklopenta[d]pirimidiii-4-ol"ün (5,8 g, 38,62 mmol) bir karisimi 5 dakika süreyle geri akista döndürüldü. Fazlalik POC13 vakum altinda uzaklastirildi ve bakiye kisim DCM (50 mL) içinde çözündürüldü. Daha sonra karisim doymus NaHCO3°e (200 mL) eklendi. Aköz faz DCM ile ekstrakte edildi (3 x 100 mL) ve birlestirilen organik fazlar kurutuldu ve konsantre edildi. Bakiye kisim silika jel kromatografisiyle saflastirildi, etil asetatla elüe edilerek (R)-4-klor0-5-metil-6,7-dihidr0-5H-siklopenta[d]pirimidin `ürünü elde edildi (3,18 g,% 49). 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 8 8.81 (3, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 1.47 (m, 3H).Adiin 6: CHC13 (60 mL) içinde bir (R)-4-kloro-5-metil-6,7-dihidr0- 5H-siklopenta[d]pirimidin çözeltisine (2,5 g, 14,8 mmol) üç porsiyon halinde MCPBA (8,30 g, 37,0 mmol) eklendi. Karisim oda sicakliginda 2 gün boyunca karistirildi. Karisim 0°C"ye kadar sogutuldu ve buna su (60 mL) içinde Na25203 (10 g) ve ardindan su (20 mL) içinde Na2C03 (6 g) damla damla eklendi. Reaksiyon karisimi 20 dakika süreyle karistirildi. Aköz faz Cl-IC13 (2 X 200 mL) ile ekstrakte edildi ve birlestirilmis organik fazlar düsük sicaklikta (<25°C) konsantre edildi. Bakiye kisim silika jel kromatografisiyle saflastirildi ve etil asetat-DCM/MeOH (20:1) ile elüe edilerek (R)-4- kloro-5-meti1-6,7-dihidro-5H-siklopenta[d]piriinidin-oksit ürünü elde edildi (1,45 g, % 53). 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 11 8.66 (5, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.37 ((1, J = 7.2 Hz, 3H).Adim 7: Asetik anhidrit (20 mL) içinde (R)-4-klor0-5-metil-6,7- dihidro-5H-sik10penta[d]pirimidin-oksitin bir çözeltisi (1,45 g, 7,85 mmol) 2 saat süreyle 110°C°ye kadar isitildi. Sogutma isleminden sonra, fazlalik solvent vakuin altina uzaklastirildi. Bakiye kisim silika jel kromatografisiyle saflastirildi, heksan/etil asetatla (321) elüe edilerek (5R)-4-k10ro-5-meti1-6,7-dihidro-5H-siklopenta[d]pirimidin- 7-i1 asetat ürünü elde edildi (1,25 g, % 70). 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 11 8.92 (m, 1H), 630-603 (m, 1H), 360-330 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 240-220 (m, 1H), 2.15 ((1, J : 6 Hz, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47 ((1, J : 6.8, 2H), 1.38 ((1, J : 7.2, 1H). MS (APCI+) [M+H] +227. Adim 8: NMP (10 mL) içinde (5R)-4-k10r0-5-meti1-6,7-dihidro-5H- siklopenta[d]pirimidin-7-i1 asetatin bir çözeltisine (0,5 g, 2,2 mmol) 1- Boc-piperazin (0,9 g, 4,8 mmol) eklendi. Reaksiyon karisimi 12 saat süreyle 110°C"ye kadar isitildi. Sogutma isleminden sonra reaksiyon karisimi etil asetatla (200 mL) seyreltildi ve suyla yikandi (6 x 100 mL). Organik faz kurutuldu ve konsantre edildi. Bakiye kisim silika jel kromatografisiyle saflastirildi, etil asetatla elüe edilerek tert-bütil 4-((5R)-7-aset0ksi-5-1neti1-6,7-dihidr0-5H-sik10penta[d]piriniidin-4- il)piperazin-1-karboksilat ürünü elde edildi (0,6 g, % 72). IH NMR (CDC13, 400 MHz) 8 8.60 ((1, IH), 605-590 (m, lH), 380-330 (m, 9H), 2.84 (m, lH), 2.20- (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.29-1.20 (in, 3H). MS (APCI+) [M+H] +377. Neticede olusan diastereomerler karisimi kira] separasyon HPLC (Chiralcel ODH kolonu, 250 x 20 mm, heksan/EtOH 60:40, 21 niL/dak.) yoluyla saflastirildi. Birinci pik (RT = 3,73 dak) tert-bütil 4-((5R,7R)-7-aset0ksi-5-metil-6,7-dihidr0-5H- siklopenta[d]pirimidin-4-i1)piperazin-1-karboksilat ürününü verdi (0,144 g, % 24). Ikinci pik (RT = 5,66 dak) tert-bütil 4-((5R,7S)-7- asetoksi-S-meti1-6,7-dihidro-5H-sik10penta[d]pirimidin-4-i1)piperazin- l-karboksilat ürününü verdi (0,172 g, % 29). MS (APCI+) [M+H] +377.Adim 9: THF (4 mL) içinde tert-bütil 4-((5R,7R)-7-asetoksi-5-metil- 6,7-dihidr0-5H-siklopenta[d]piri1nidin-4-i1)piperazin- l -karboksilatin bir çözeltisine (0,144 g, 0,383 mmol) LiOH (3M, 2 mL) eklendi. Karisim oda sicakliginda 6 saat süreyle karistirildi ve sonra 2N HC] (3 mL) ile söndürüldü. Solvent uzaklastirildiktan sonra bakiye kisim silika jel kromatografisiyle saflastirildi, etil asetatla elüe edilerek tert- bütil 4-((5R,7R)-7-hidr0ksi-5-ineti1-6,7-dihidr0-5H-siklopenta[d]piriinidin-4-i1)piperazin-1-karboksilat ürünü elde edildi (89 mg, % 70). 'H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 8.52 (5, 1H), 5.48 (br, lH), 5.14 (m, lH), 382-340 (m, 9H), 2.20 (m, 2H), 1.49 (8, 9H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] +335.Adim 10: Tert-bütil 4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H- siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-l-karboksilat ürünü, DCM (5 mL) içinde HCl (dioksan içinde 4M, 2 mL) ile 6 saat süreyle muamele edildi ve neticede (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-l-il)-6,7-dihidr0-5H- siklopenta[d]pirimidin-7-ol dihidroklorür ürünü elde edildi. MS (APCI+) [M+H] +235.Adim 1 l: Tert-bütil 2,4-dimetoksibenzilkarbamat (3,96 g, 14,8 mmol) THF (74 mL) içinde çözündürüldü ve -78°C"ye kadar sogutuldu. Çözelti bes dakika periyodu boyunca bütil lityumla (7,44 mL, 16,3 mmol) damla damla muamele edilerek soluk-sari bir çözelti elde edildi. Çözelti, damla damla kloro(metoksi)metan (1,35 mL, 17,8 mmol) ilavesinden (susuz) önce 15 dakika süreyle çalkalandi. Reaksiyon -78°C"de 10 dakika süreyle karistirildiktan sonra gece boyunca yavasça ortam sicakligina kadar isinmaya birakildi. Reaksiyon vakum içinde konsantre edilerek, yari-doymus NH4Cl ve eter kisimlarina ayrilmis bir sari jel elde edildi. Aköz tabaka bir defa ekstrakte edildi ve organik fazlar birlestirildi. Organik tabaka suyla ve sonra tuzlu suyla yikandi, ayrildi, NaZSO4 üzerinde kurutuldu, filtrelendi ve vakum içinde konsantre edildi. lH NMR, soluk-sari bir yag formunda arzu edilen safa yakin ( % 90) tert-bütil 2,4- dimetoksibenzil(metoksimetil)karbamat (4,81 g, % 104 verim) ürününü destekler ve ürün ilave saflastirma yapilmaksizinkullanilmistir. Adim 12: (R)-4-benzi1-3-(2-(4-klorofeni1)aseti1)oksazolidin-2-on (3,00 g, 9,10 mmol) DCM (91 1nL) içinde çözünd'ûr'ûldü ve -780C'ye kadar sogutuldu. Çözeltiye TiCl4"ün lM toluen çözeltisi (11,4 mL, 11,4 mmol) ve ardindan koyu mor bir reaksiyon vermek için DIEA (1,66 mL, 9,55 mmol) eklendi. Bu karisim 15 dak. karistirildiktan sonra, DCM (10 mL) içinde çözelti haliiide tert-bütil 2,4- dimetoksibeiizil(metoksimetil)karbamat (3,40 g, 10,9 mmol) damla damla eklendi. Reaksiyon -78°C°de 15 dakika karistirildiktan sonra, bir tuzlu su-buz banyosu içinde bir saat süreyle -18°C°ye kadar isitildi. Bu reaksiyon 2,5 saat sürelik periyot boyunca yavasça 0°C°ye kadar isinmaya birakildi. Daha sonra reaksiyon doymus NH4C1 çözeltisi (100 mL) eklenerek söndürüldü. Tabakalar ayrildi ve organik tabakalar DCM ile bir defa ekstrakte edildi. Birlestirilmis organik tabakalar MgSO4 üzerinde kurutuldu, filtrelendi ve sari renkli bir yag vermek için vakuin içinde konsantre edildi. Bakiye kisiin, renksiz yag tert-bi'itil 2,4-dimetoksibenzil((S)-3-((R)-4-benzi1-2-oksooksazolidin- 3-i1)-2-(4-klorofenil)-3-okSOprOpkaarbamat formunda saf malzeme elde etmek için kromatografi (4:1 heksantetil asetatla elüe edilen silika jel) yoluyla saflastirildi (4,07 g, % 73,5 ürün). Bu tert-bütil 2,4- dimetoksibenzil((S)-3-((R)-4-benzi1-2-oksooksazolidin-3-il)-2-(4-klorofeni1)-3-oksopropil)karbamat (680 mg, 1,12 minol) ortam sicakliginda DCM (10,6 mL) ve su (560 uL; l9:l DCM:su) içinde çözündürüldü. Çözelti DDQ (380 mg, 1,67 mmol) ile muamele edildi ve reaksiyon bir gün boyunca karismaya birakilarak TLC ve LCMS analizi yoluyla reaksiyonun tamamlanmasi tespit edildi. Reaksiyon DCM ile seyreltildi ve yari-doyurulmus NaHCO3 çözeltisiyle iki defa yikandi. Organik tabaka MgSO4 üzerinde kurutuldu, filtrelendi vesari-turuncu bir yag vermek için vakuin içinde konsantre edildi.Bakiye kisim, soluk-sari yag formunda bir aldehit yan-ürünü ve tert- b'ûtil (8)-3-((R)-4-benzil-2-0ksooksazolidin-3-i1)-2-(4-k10r0feni1)-3- oksopropilkarbamat (ayrilamaz) karisimi (729 mg birlestirilmis kütle) elde etmek için kromatografi (921 heksanretil asetatla elüe edilen silika jel) yoluyla saflastirildi. LC/MS (APCI+) m/z 359.1 [M-BOC+H]+.Adim 13: 2:1 THF2H20 (33 mL) içinde bir LiOH_H20 çözeltisine (0,0978 g, 2,33 mmol) % 35 H202 (0,240 mL, 2,91 minol) eklendi. Reaksiyon karisiini 35 dakika süreyle oda sicakliginda karistirildi ve 0°C°ye kadar sogutuldu. THF (7 mL) içinde tert-bütil (8)-3 -((R)-4- benzi1-2-0ks00ksazolidin-3-i1)-2-(4-k10r0feni1)-3-oksopropilkarbamat (0,535 g, 1,17 mmol) ve 2,4-dimetoksibenzaldehitin (0,194 g, 1,17 mmol) bir karisiini içeren bir çözelti bir ekleme hunisiyle damla damla eklendi. Buz banyosu yavasça isinmaya birakildi ve reaksiyon karisimi gece boyunca karistirildi. Daha sonra reaksiyon karisimi 0°C7ye kadar sogutuldu ve lM NaZSO3 (7 mL) eklendi. Karisim 5 dakika boyunca karistirildi ve sonra oda sicakligina kadar sogutuldu ve 20 dakika daha ilaveten karistirildi. Daha sonra reaksiyon karisimi bir ayirma hunisine aktarildi ve eterle yikandi (3 X). Aköz tabaka KHSO4(S) ile asitlestirildi ve karisim DCM ile ekstrakte edildi (2 X). Birlestirilmis ekstraktlar kurutuldu (Na2804), filtrelendi ve beyaz bakiye olarak (S)-3-(tert-bi'itoksikarbonilamino)-2-(4- klorofenil)pr0panoik asit (0,329 g, % 94,2 verim) ürünü vermek için konsantre edildi. LC/MS (APCI+) m/z 200 [M-BOC+H]+.Adim 14: 2:1 dioksan:DCM (10 mL) içinde (S)-3-(tert- bütoksikarbonilamino)-2-(4-k10r0fenil)propanoik asit (0,329 g, 1,10 mmol) çözeltisine 4M HCl/dioksan (5,49 ml, 22,0 mmol) eklendi.Reaksiyon karisimi oda sicakliginda gece boyunca (16 saat) karistirildi ve sonrasinda 1/3 hacmine kadar konsantre edildi. Neticede elde edilen bulanik karisim eterle seyreltildi ve karisim tekrar 1/3 hacmine kadar konsantre edildi. Karisim tekrar eterle (20 mL) seyreltildi ve nitrojen basinçli araci cain huni içinden filtrasyon yoluyla katilar izole edildi, eterle (5 X lOmL) durulandi (5 X lOmL), nitro jen basinci altinda kurutuldu ve beyaz toz formunda (S)-3-amin0- 2-(4-klorofenil)pr0panoik asit hidroklori'ir (0,199 g, % 76,8 verim) vermek için vakuin içinde kurutuldu. HPLC % 99 alan saf. LC/MS (APCI+) m/z 200.Adim 15: 10:] MeCNzHZO (7,7 mL) içinde (S)-3-amino-2-(4- klorofenil)pr0pan0ik asit hidroklor'ûr (0,199 g, 0,843 mmol) ve tetrametilainonyum hidroksit pentahidratin (0,382 g, 2,11 mmol) bir çözeltisine B0c20 (0,368 g, 1,69 mmol) eklendi. Reaksiyon karisimi gece boyunca (12 saat) oda sicakliginda karistirildi, sonrasinda bir döner buharlastirici üzerinde MeCN uzaklastirildi. Karisim suyla seyreltildi ve eterle yikandi (2 X). Aköz tabaka KHSO4(s) ile asitlestirildi, karisim DCM ile ekstrakte edildi ve birlestirilmis ekstraktlar kurutuldu (NaZSO4), filtrelendi ve köpük formuiida (8)-3- (tert-b'ûtoksikarbonilamino)-2-(4-klor0fenil)propanoik asit (0,229 g, % 90,6 verim) vermek için koiisantre edildi. HPLC % 99 alan saf. LC/MS (APCI+) [11/2 200 [M-BOC+H]+.Adim 16: DCM (10 mL) ve diizopropiletilamin (0,22 mL, 1,3 mmol) içinde (5R,7R)-5-meti1-4-(piperazin-1-il)-6,7-dihidr0-5H- siklopenta[d]pirimidin-7-01 dihidroklorür (88 mg, 0,29 mmol) ve (S)- 3-(tert-bütoksikarbonilamino)-2-(4-klor0fenil)propanoik asitin (86 mg, 0,29 mmol) bir çözeltisine HBTU (110 mg, 0,29 mmol) eklendi. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 1 saat karistirildi. Solvent uzaklastirildi ve bakiye kisim etil asetat (100 mL) içinde çözünd'ûrûldü, suyla yikandi (6x50ml). Organik faz kurutuldu ve tert- bütil (S)-2-(4-klor0fenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-S-metil-6,7- dihidro-5H-siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3- oksopropilkarbamat (116 mg, % 78) vermek için konsantre edildi. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.51 (s, lH), 734-720 (m, 4H), 5.15- .09 (m, 2H), 415-405 (m, lH), 387-385 (m, 2H), 3.78-3.38 (m, 7H), 3.22-3.19 (m, l H), 220-210 (m, 2H), 1.48 (8, 9H), 1.4] (S, 9H), 1.14-1.12 (d, J=7.2Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] +516.Adiin 17: Tert-bi'itil (8)-2-(4-klor0fenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidr0ksi-5- metil-6,7-dihidr0-5 H-siklopenta[d]pirimidin-4-i1)piperazin- l -il)-3- oksopropilkarbamat 6 saat boyunca DCM (5 mL) içinde HC] (dioksan içinde 4M, 2 mL) ile muamele edilerek (S)-3-amino-2-(4-k10r0fenil)- 1-(4-((5R,7R)-7-hidr0ksi-5-metil-6,7-dihidr0-5H- siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-l -il)pr0pan-l -on dihidroklor'ûr elde edildi. lH NMR (D20, 400 MHz) 5 8.38 (3, '1H), 7.37-7.35 (d, J=8.4Hz, 2H), 723-721 ((1, J=8.4Hz, 2H), 529-525 (m, lH), 4.64 (s, 9H), 431-428 (m, lH), 4.11 (m, IH), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.70-320 (m, lOH), 223-217 (m, lH), 207-199 (m, lH), 122-120 (m, 2H), 098-096 ((1, J : 6.8 Hz, 2H). MS (APCI+) [M+H] +4l6.Ornek 2YNHC' E:)`N . lN/JHÖ(S)-2-(4-klor0feni1)-l -(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin- l -il)-3-(izopr0pilamino)propan-l-onAdiin l: EtOAc (900 mL) içerisinde yer alan etil pulejenat (130 g, 662 mmol) bir kuru buz-izopropanal banyo kullanarak - 78°C"ye sogutuldu. Bu karisim rekasiyonun rengi mora dönene kadar ozonolize tabi tutuldu. Bu noktada, ozon üretimi durdu ve reaksiyon kuru-buz banyodan kaldirildi, Oksijen bunun rengi sariya dönene kadar reaksiyon karisimi boyunca köpürtüldü. Reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi ve sonuçta ortaya çikan kalinti glasiyal asetik asitte (400 mL) çözündürüldü. Solüsyon 0°C"ye kadar sogutuldu ve Zn toz (65 g, 993 ininol) 30 dakika boyunca kisim yöntemiyle eklendi. Sonrasinda reaksiyonun 2 saat boyunca karistirilmasi saglandi, bu noktada reaksiyon karisimi çinko tozunu kaldirinak için bir ped selit boyunca filterelendi. Asetik asit sulu NaOH ve NaHCO3 ile birlikte pH 7°ye nötralize edildi ve eter (3 X 800 mL) ileçikartildi. Bir araya getirilmis organikler tuzlu su MgSO4 ilekurutuldu ve bir kahverengi sivi (107g, 95%) olarak (2R)-etil 2- metil-5- oksosiklopentaii-karboksilat vermek için konsantreedildi.Adim 2: Amonyum asetat (240.03 g, 31139 mmol) MeOH (1.2L) içerisinde yer alan (R)-eti1 2-metil-5-0ksosiklopen- tanekarboksilat (106.0 g, 622.78 mmol) solüsyonuiia eklendi. Reaksiyon karisimi 20 saat boyunca nitro jen altinda oda sicakliginda karistirildi, bundan sonra TLC ve HPLC"nin karar verdigi üzere tamamlandi. Reaksiyon karisimi MeOH°yi kaldirmak için konsantre edildi. Sonuçta ortaya çikan kalinti DCM içerisinde çözündi'ir'ûldü, HZO ile iki kez, tuzlu su ile bir kez yikandi, kurutuldu (NaZSO4), filtrelendi ve bir portakal yagi olarak (R)-eti1 2-amino-5-metilsiklopent-l-enekarboksilat (102 g, % 97 verim) saglamak üzere konsantre edildi. LC/MS (APCI+) m/z 170 [M+H]+.m: Formamid (303.456 m1, 7640.19 rninol) içerisinde (R)- etil 2-amin0-5-metilsik10pent-1-enekarboksilat (161.61 g, 955.024 mmol) ve amonyum format (90.3298 g, 1432.54 mmol) içeren bir solüsyon '150°C'lik bir iç sicakliga isitildi ve 17 saat boyunca karistirildi. Reaksiyon karisimi sogutuldu ve 2L tek boyunlu bir siseye aktarildi. Sonrasinda asiri formamidin yüksek vakum distilasyonu ile kaldirildi. Formamidiiiiri akmasi bittikten sonra, sisenin içerisinde halen geride kalan yag DCM°de çözündürûldü ve tuzlu su (3 X 200 mL) ile yikandi. Bir araya getirilmis sulu sivamalar DCM ile çikartildi. Bir araya gelmis organik özler kurutuldu (NaZSO4), filtrelendi ve konsantre edildi.Sonuçta ortaya çikan kahverengi yag minimal DCMsdeçözündürûldü ve bu solüsyon bir tam kahverengi çökeltilerin olusmasina yol açacak sekilde bir ayirma hunisi kullanarak eterin (takriben DCM solüsyonu karsisinda 5 hacim eter) karistirilmis bir solüsyonuna eklendi. Bu kahverengi çökelti eterle çalkalanmis ve atilmis bir araci cain huni boyunca filtreleme suretiyle kaldirildi. Filtrat konsantre edildi, eterden ögütme iki defa daha tekrar edildi ve bir kahverengi-sari macun kivaminda kati olarak (R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-siklopenta[d]pirimidin-4- 01 (93.225 g, % 65.00 verim)saglamak için yüksek bir vakuin hattinda kurutuldu. LC/MS (APCI-) m/z 149.2.Adim 4: Temiz POC13 (463.9 ml, 5067 mmol) DCE (1.2 L) içerisinde bulunan (R)-5-metil- 6,7-dihidro-5H- siklopenta[d]pirimidin-4-01 (152.2 g, 1013 mmol) 0°C solüsyonuna ekleme huni araciligiyla yavasça eklendi. Eklemeiiin tamamlanmasindan sonra, reaksiyon karisimi oda sicakligina kadar isitildi, sonrasinda geri akisa kadar isitildi ve 70 dakika boyunca karistirildi. Reaksiyon HPLC"nin belirledigi üzere tamamlandi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina degin sogutuldu ve asiri POC13 asagidaki gibi 4 kisim halinde söndüri'ild'u: Reaksiyon karisimi bir ayirma hunisine aktarildi ve buz ve bir buz banyosunda sogutulmus doymus NaHCO3 solüsyonu içeren büyük bir bardaga damlatildi. Reaksiyon karisiminin her bir kisminin eklenmesi tamamlandiktan sonra, söndürülmüs karisim ayirma hunisine transferinden Önce POCIfün yok edilmesini garanti altina almak adina 30 dakika boyunca karistirildi. Karisim ayirma hunisine aktarildi ve DCMile iki kere çikartildi. Bir araya getirilmis özler kurutuldu(NaZSO4), filterelendi ve konsantre edildi. Islenmemis asagidaki gibi silis jeli üzerinde temizlendi: silis jel (1 kg) 9:l heksanzetil asetatta bir 3L cam hunide bulamaç haline getirildi, silis jel vakum altina yerlestirildi ve kumla kaplandi. Islenmemis bir DCM/heksan karisimiyla yüklendi ve bilesik vakum altinda bir lL yan kol küçük sise kullanarak ayristirildi. Ilk basta yüksek Rf ara ürünler, sonrasinda ise bir kahverengi yag olarak R)-4-klor-5- meti1-6,7-dihidro-SH-sik10peiita[d]pirimidin (104.4 g, % 61.09 verim ayristirildi). Trietilamin (93.0 m1, 534 mmol) ve tert-butil piperazin- l-karboksilat (348 g, 187 mmol) n-BuOH (250 mL) içerisinde bulunan (R)-4-k10r-5-metil-6,7-dihidr0-5H- siklopenta[d]pirimidin (300 g, `178 mmol) çözeltisine eklendi. Reaksiyon karisimi nitro jen altinda bir geri akisa kadar isitildi ve gece boyunca (17 saat) karistirildi, bundan sonra bir döner buharlastirici üzerinde konsantre edildi. Sonuçta ortaya çikan yag DCM"de çözündür'üld'û, H20 ile yikandi, kurutuldu (NaZSO4), filtrelendi ve konsantre edildi. Sonuçta ortaya çikan kahverengi yag ürün temiz bir sekilde ayristirilana kadar ilk olarak 2:1 heksanzetil asetat ile, sonrasinda gradyan 1:] ila 1:5 DCMzetil asetat ile bir bej toz olarak (R)-tertbutil 4-(5-1netil-6,7-dihidro- 5H-siklopenta[d]pirimidin-4-Il)piperazin-l-karboksilat (42.0 g, % 74.1 verim) saglamak için temizlendi. LC/MS (APCI+) m/z 319.1 [M+H]+.Adim 5: Kati %77 maksimum CHC13 (310 mL)°de bulunan bir 0°C solüsyona (R)-tert-butil 4-(5- meti1-6,7-dihidr0-5H- siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-l-karboksilat (20.0 g, 62.8 mmol) MCPBA (23.9 g, 107 mmol) kismi yöntemle eklendi. Reaksiyon karisimi 5 dakika boyunca karistirildi ve sonrasinda oda sicakligina kadar isitildi ve 90 dakika boyunca karistirildi. HPLC 7.5 saat sonra benzer görünüyordu. Reaksiyon karisimi 0°C,ye sogutuldu, sonrasinda NaHCO3 (13.2 g, 157 mmol) ve m- CPBA,nin bir diger 0.5 eslenigi eklendi. Reaksiyon karisimi gece boyunca (14 saat) karistirildi. Reaksiyon karisimi 0°C"ye kadar sogutuldu ve HZO (50 mL) içerisinde bulunan NaZSZO3 (29.8 g, 188 mmol) solüsyonu ekleme hunisi ile damlama yöntemi kullanarak eklendi. Bunu ekleme hunisi tarafindan (karisim homojen olarak ortaya çikti) HZO (70 mL) içerisindeki bir NazCO3 (24.6 g, 232 mmol) solüsyon takip etti. Reaksiyon karisimi 30 dakika boyunca karistirildi ve sonrasinda karisim CHC13 (3 X 150 niL) ile çikartildi. Bir araya getirilmis 'Özler kurutuldu (NaZSO4), filtrelendi ve N-oksit vermek için konsantre edildi. LC/MS (APCI+) m/z 335.1 [M+H]+.Adim 6: A020 (77.0 ml, 816 mmol) Adim 5"den N-oksite (21.0 g, 62.8 mmol) eklendi. Reaksiyon karisimi bir 90°C kum banyosunda nitrojen altinda isitildi ve 100 dakika boyunca karistirildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutuldu ve asiri asetik anhidrid döner buharlasma ile kaldirildi. Sonuçta ortaya çikan yag DCM"de çözündürüldü, bu sonrasinda boz doymus NaZCO3 içerisine dikkatlice döküldü. Karisim DCM ile çikartildi ve bir araya getirilmis özler kurutuldu (Na2504), filtrelendi ve bir kahverengi köpük olarak (5R)-tert-butil 4-(7-asetoksi-5-metil- 6,7-dihidr0-5 H-siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin- l - karboksilat (23.6g, %100) saglamak için konsantre edildi. LC/Ms (AP- CI+) m/Z 377.1 [M+H]+. Adim 7: LiOH-HZO (6.577 g, 156.7 mmol) 2:] THFzHZO (320 mL) içerisinde bulunan bir (5R)-tert-butil 4-(7-asetoksi-5-metil- 6,7- dihidro-5H-siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-l - karboksilat (23.6 g, 62.69 mmol) 0°C solüsyonuna eklendi. Reaksiyon karisimi 10 dakika boyunca karistirildi ve ardindan oda sicakligina ilitildi. LC/MS 3 saat ve 4.5 saatte ayni gözüküyordu. Reaksiyon karisiini 0°C°ye sogutuldu ve sonrasiiida doyinus NH4C1 karisima eklendi. Karisim 5 dakika boyunca karistirildi ve THF°nin çogu döner buharlasma ile kaldirildi. Karisim EtOAc (3 X 250 mL) ile çikartildi ve bir araya getirilmis özler kurutuldu (NaZSO4), filtrelendi ve konsantre edildi. Islenmemis ürüne Biotage 65M: 4:1 DCMzetil asetat üzerinde, soiirasinda ise gradyan ila 121 ila 124 DCM: etil asetatta isik tutuldu. Urün ayristirilirken, sonrasinda etil asetat sütun boyunca yikandi. Sonrasinda 30:] DCMzMeOH ürünün geride kalanini (8.83 g) ayristirdi. Karisik fraksiyonlar bir kahverengi köpük olarak bir araya getirilmis (5R)-tert-butil 4-(7-hidr0ksi-5- metil-6,7-dihidr0-5H-siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1- karboksilat (11.82 g, % 56.38 verim) verimi saglayan bir diger 2.99 g vermek için ayni kosullari kullanarak Biotage 40M ile isiga tabi tutuldu. LC/MS (APCl+) m/Z 335.1 [M+H]+.Adiin 8: DCM (50 mL) içerisinde yer alan bir DMSO (5.45 ml, 76.8 mmol) solüsyonu DCM (150 mL) içerisinde yer alan bir oksalil klorür (3.35 m1, 38.4 mmol) -78°C solüsyonuna ekleme hunisiyle damlama yöntemiyle eklendi. Karisiin 35 dakika boyunca karistirildi ve sonrasinda DCM (80 mL) içerisinde yer alan bir (5R)-tert-butil 4-(7-hidr0ksi-5-metil-6,7-dihidr0-5H- Siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin- l-karboksilat (9.17 g, 27.4 mmol) ekleme hunisiyle yavas bir sekilde eklendi. Reaksiyon karisimi -78°C"de 1 saat daha karistirildi ve bundan sonra temiz trietilamin (18.0 ml, 129 mmol) karisima eklendi. Sonrasinda reaksiyon karisiminin oda sicakligina degin isinmasi saglandi ve sonrasinda 30 dakika boyunca karistirildi. HZO eklendi. Karisim DCM (3 X 200 mL) ile çikartildi, ve bir araya getirilmis özler kurutuldu (NaZSO4), filtrelendi ve vakum içerisinde konsantre edildi. Isleninemis silis jel (Biotage: 65M) üzerinde teinizlendi: sütun takriben 800 mL 4:] DCMzEtOAc, sonrasinda ürün ayrisana kadar 1:] DCMzetil asetat ile, sonrasinda kahverengi bir köpük olarak (R)-tert-butil 4-(5-metil-7-okso-6,7-dihidro-5H- siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-l-karboksilat (7.5 g, % 82.3 verim) saglamasi için 114 DCMzEtOAc ayristirilmis ürün ile yikandi. Köpük DCM/heksanlardan konsantre (3 X) edildi, bu hayli hafif bir kahverengi köpük sagladi. HPLC %95 alan. LC/MS (APCI+) m/z 333 [M+H]+.Adim 9: Trietilamin (4.33 m1, 31.1 mmol; kullanmadan önce 30 dakika boyunca nitrojen ile gazi giderildi) ve formik asit (1.36 ml, 36.] mmol; kullanmadan önce 30 dakika boyunca nitro jen ile gazi giderildi) DCM (210 mL; kullanmadan önce 30 dakika boyunca nitrojen ile gazi giderildi) (R)-tert-butil 4-(5-metil- 7- 0kso-6,7-dihidr0-5H-siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin- l -karboksilat (9.75 g, 29.3 mmol) solüsyonuna eklendi. Karisim 5 dakika boyunca karistirildi ve sonrasinda bir Ru kataliz'orü (0.0933 g, 0.147 mmol) eklendi. Reaksiyon gece boyunca (18saat) pozitif nitrojen basinci altinda karistirildi. Reaksiyon karisimi kuruluga kadar konsantre edildi ve yüksek vakumda kurutuldu. Saf olmayan materyal yikanmis 1:1 DCM: etil asetat 500 mL yüklenmis Bioatage 65M, sonrasinda ürüne (2. nokta) 124 DCM: etil asetat, sonrasinda gradyan ila temiz etil asetat, sonrasinda ürünün geri kalaninin ayristirildigi 25:l DCM: MeOH"de isiga tabi tutuldu. Fraksiyonlar bir döner buharlastirici üzerine bir araya getirildi ve konsantre edildi. Kalinti tekrar DCM/heksanlardan bir bej köpük olarak tert-butil 4-((5R,7R)-7- hidroksi-5-metil-6,7-dihidr0-5H-siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-l-karboksilat (majör) ve tert-butil 4-((5R,7S)-7- hidroksi-S-metil-6,7-dihidro-5H-siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-l-karboksilat (minör) (935 g, % 95.3 verim) karisimi saglamak üzere konsantre edildi. LC/MS (APCI+) m/Z 335 [M+H]+. 1H NMR (CDC13) karbinol metin ile entegrasyonhalinde % 88 göstermektedir.Adim 10: 4-Nitr0benzoil klorür (4.27 g, 23.0 inmol) DCM (110 mL) içerisinde yer alan bir tert-butil 4-((5R,7R)-7-hidroksi- 5- metil-6,7-dihidr0-5H-siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-karboksilat (7.0 g, 20.9 mmol) ve trietilamin (4.38 ml, 31.4 mmol) 0°C solüsyonuna eklendi. Reaksiyon karisimi gece boyunca oda sicakliginda karistirildi, bundan sonra doymus NaHCO3 eklendi. Karisim 10 dakika boyunca karistirildi ve sonrasinda DCM ile çikartildi. Bir araya getirilmis özler kurutuldu (NaZSO4), filtrelendi ve konsantre edildi. Islenmemis madde Biotage 65M (3zl hcksanlar: etil asetat yüklü islenmemis, sonrasinda 2:1 heksanlarzetil asetat ayristirilmis tert-butil 4-((5R,7R)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloksi)- 6,7-dihidr0-5H-siklopenta[d]pirimidin-4-i1)piperazin-l-karboksilat ve az sayida karismis fraksiyon) üzerinde isiga tabi tutuldu. Sonrasinda tert- butil 4-((5R,7S)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloksi)-6,7-dihidro-5H- siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-l -karboksilat 122 heksanlar: etil asetat kullanarak ayristirildi. Ürün ile fraksiyonlar bir sari köpük olarak tert-butil 4-((5R,7R)-5-metil-7-(4- nitrobenzoiloksi)-6,7-dihidro-5H-siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1- karboksilat (8.55 g, % 84.5 verim) saglamak için döner buharlastirma tarafindan konsantre edildi. LC/MS (APCI+) m/z 484 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) tekli diastereomeri gösterir). Diger diastereomer ile fraksiyonlar bir kahverengi köpük olarak tert-butil 4-((5R,7S)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloksi)-6,7-dihidro- 5H-siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-l-karboksilat (0.356 g, % 3.52 verim) saglamak için döner buharlastirma tarafindankonsantre edildi. LC/MS (APCI+) m/z 484 [M+H]+.Adim ll: LiOH-HZO (0.499 g, 11.9 mmol) 2:l THFIHZO (40 mL) içerisinde yer alan bir tert-butil 4-((5R,7R)-5-metil-7-(4-ni- trobenzoiloksi)-6,7-dihidro-5H-siklopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-l-karboksilat (2.30 g, 4.76 mmol) 0°C solüsyonuna eklendi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina degin isitildi ve 1 saat boyunca karistirildi. THF döner buharlastirma tarafindan kaldirildi, doymus NaHCO3 eklendi ve karisim etil asetat ile çikartildi. Bir araya getirilmis özler doymus NaHC03 ile yikandi (1 X), kurutuldu (NaZSO4), filtrelendi ve sari bir köpük olarak tert-butil 4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7- dihidro-5H-siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin- 1 -karboksilat (1.59 g, % 100.0 verim) saglamasi için konsantre edildi.Tetkikten sonra HPLC yalnizca ürün 98 alan % saflik seklindeydi. LC/MS (APCI+) m/z 335 [M+H]+. Tert-butil 4- ((5R,7S)-7-hidr0ksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1- karboksilat benzer biryöntem kullanarak hazirlandi.Adim 12: 4M HCl/dioksan (11.2 m1, 44.9 mmol) dioksan (15 mL) içerisinde yer alan tert-butil 4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil- 6,7-dihidro-5H-siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin- l - karboksilat (0.600 g, 1.79 mmol) solüsyonuna eklendi. Reaksiyon karisimi gece boyunca (20 saat) nitrojen altinda oda sicakliginda karistirildi. Karisim kuruluga degin konsantre edildi ve yüksek vakum hatti üzerinde kurutuldu. islenmemis madde eter üzerinde asiltiya alindi, selenlendi ve 5 dakika boyunca karistirildi. Katilar nitrojen basinci ile birlikte araci cain huni boyunca filtrasyon yoluyla izole edildi, eterle çalkalandi, nitro jen basinci altinda kurutuldu ve bir sari toz olarak (5R,7R)-5-metil- 4-(piperazin-1-i1)-6,7-dihidro-5H-sik10penta[d]pirimidin-7-01 dihidroklorûr (0.440 g, % 79.8 verim) saglamak için yüksek bir vakum hatti üzerinde daha da kurutuldu. LC/MS (APCI+) m/z 235. (5R,7S)-5-meti1-4-(piperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H- siklopenta[d]pirimidin-7-ol dihidroklorür benzer bir yöntemkullanarak hazirlandi.Adim 13: Metil 2-(4-klorfeni1)asetat (36.7 g, 199 ininol) ve paraformaldehit (6.27 g, 209 mmol) DMSO (400 mL) içerisinde çözündürüldü/asiltiya alindi ve NaOMe (537 mg, 9.94 mmol) ile islendi. Karisimin islenmemisin TLC analizi tarafindantamamlanmasi için 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilinasi saglandi. Reaksiyon buz-soguk suya (700 mL; beyaz emülsiyon) döküldü ve lM HCI solüsyonuiiun eklenmesiyle birlikte nötralize edildi. Sulu katman etil asetat (3 X) ile çikartildi ve organikler bir araya getirildi. Organik katman suyla (2 X), tuzlu suyla (1 X) yikandi, ayrildi, MgSO4 üzeriiide kurutuldu, filtrelendi, islenmemis ürünü sari bir yag olarak vermek için vakumda konsantre edildi. Kalinti silis jeli ile filtrelenmis büyük bir cama yüklendi ve baslangiç inateryali/olefin t0planana kadar 9:l heksanlar: etil asetat ile ayristirildi. Sonrasinda tampon istenen saf ürün tamamen ayristirilana kadar 1:] heksanlar: etil asetat ile ayristirildi. Konsantre edilmis saf fraksiyonlar renksiz bir yag (39.4g, %92) olarak inetil 2-(4-klorofenil)-3-hidroksipropanoatürettiler.Adim 14: Metil 2-(4-klor0feni1)-3-hidroksipropanoat (39.4 g, 184 minol) DCM (500 mL) içerisinde çözündürüldü ve TEA (64.0 mL, 459 mmol) ile islendi. Solüsyon OOC"ye kadar sogutuldu ve MsCl (15.6 mL, 202 minol) ile yavasça islendi, sonrasinda TLC analizi tarafindan tamamlanmasi içiii 30 dakika boyunca karistirilinasi saglandi. Solüsyon 'lN HC] solüsyonu ile bölündü ve sulu katman DCM ile bir kez çikartildi. Bir araya gelmis organik katman IN HC] solüsyonu ile bir kez daha yikandi, ayrildi, seyreltilmis NaHCO; solüsyonu ile yikandi ve ayrildi. Organik katman MgSO4 üzerinde kurutuldu, filtrelendi ve bir turuncu yag vermesi için vakumda konsantre edildi. Kalinti bir silis jel tampon ile birlikte büyük bir cam huni filtre üzerine yüklendi ve TLC analizinin istenen saf ürününü saglayan 9:lheksanlar: etil asetat ile ayristirildi. Konsantre edilmis saf fraksiyonlar bir renksiz yag olarak (30.8 g, %85) metil 2-(4- klorfeni1)akri1at ürettiler. Bu metil 2-(4-k10rfenil)akri1at (500 mg, 2.54 mmol) THF (1.35 mL) içerisindeki bir solüsyon olarak 0°Csde THF (5.0 mL) içerisindeki i-PrNH2 (217 uL, 2.54 mmol) karisan solüsyona eklendi. Reaksiyonun LCMS analizi tarafindan tamamlanmasi için gece boyunca oda sicakliginda karismasi saglandi. BoczO (584uL, 2.54 mmol) pipet araciligiyla karisan amine eklendi. Karisimin LCMS ve TLC analizleri tarafindan tamamlanmasi için gece boyunca karistirilmasina izin verildi. Solüsyon renksiz bir yag olarak (854 mg, %94) metil 3-(tert- butoksikarboni1(izopropi1)amin0)-2-(4-klorofeni1)pr0pan0at vermesi için vakumda konsantre edildi. LC/MS (APCI+) m/z 256.1 [M-Boc]+.Adim 15: Metil 3-(tert-butoksikarbonil(izopropi1)amino)-2-(4- klorofenil)pr0pan0at (133 g, 374 mmol) THF (1.0 L) içerisinde çözünd'ûr'ûldü ve oda sicakliginda KOTMS (56.0 g, 392 mmol) ile isleiidi. Karisimin islenmemisin LCMS analizi tarafindan tamamlanmasi için gece boyunca karistirilmasi saglandi. Karisim bir islak köpük verinek için vakumda konsantre edildi, bunun beyaz bir kati (148.7 g, %105) olarak potasyum 3-(tert- butoksikarbonil(izopropi1)amino)-2-(4-klorofenil)pr0pan0atvermesi için gece boyunca vakum altinda kurumasi saglandi.LC/Ms (APCI+) m/z 242.1 [M-Boc-K]+.Adim 16: Potasyum 3-(tert-büt0ksikarbonil(izopropil)amin0)-2- (4-klorofeni1)propanoat (77.2 g, 203 mmol) THF (515 mL),de çözündür'uldü ve oda sicakliginda pivaloil klorür (26.3 mL, 213mmol) ile islendi. Karisiinin karismis anhidrid olusturmasi için 3saat boyunca karistirilmasi saglandi. (S)-4-benziloksazolidin-Z- on (46.1 g, 260 mmol) THF (600 mL) içerisinde çözündür'ûldi'i ve ayri bir sise içerisinde -78°C"ye kadar sogutuldu. Solüsyon bir n- BuLi (2.50M solüsyonun 102 mL°si heksanlar içerisinde, 254 mmol) ve bir saat boyunca karistirilmasina izin verildi. Hazirlanmis anhidrid solüsyonu kanül araciligiyla karismakta olan Li-oksazolidinona eklendi ve karisimin gece boyunca oda sicakligina degin isinmasi saglandi. Karisim doymus amonyum klorür solüsyon eklenerek söndür'ûldü, sonrasiiida daha fazla su ve etil asetat arasinda ayristirildi. Sulu katman çesitli defalar çikartildi ve organikler bir araya getirildi. Organik katman su ve sonrasinda tuzlu su ile yikandi, ayrildi, MgSO4 üzerinde kurutuldu ve vakumda konsantre edildi. Kalinti Viskoz yaglar olarak tamamen ayrismis diastereomerleri saglamak için kromotografi (4:1 heksanlar: etil asetat ile ayristirilmis silis jel) araciligiyla temizlendi/ayrildi (diastereomerler): tert-butil (R)-3- ((S)-4-benzi1-2-oksooksazolidin-3-il)-2-(4-klorofenil)-3- Oksopropil(izopr0pil)karbamat (12.16 g, % 24 asit rasemik karisimin l/2°sine dayanarak) ve tert-butil (S)-3-((S)-4-benzi1-2- oksooksazolidin-3-il)-2-(4-klorofenil)-3- oksoopropil(izopropil)karbamat (39.14 g, % 77 asit rasemik karisimin l/2°sine dayanarak). LC/MS (APCI+) In/z 401.2 [M-Boc]+.Adim 17: LiOH-HZO (168 mg, 4.00 minol) çözünene kadar THF (30 mL) karismakta olan solüsyona ve suya (15 mL) odasicakliginda eklendi. Karisini hidrojen peroksit (suda agirlik %35"in 658 uL"si, 8.00 ininol) ile islendi ve 10 dakika boyunca oda sicakliginda karismasi saglandi. Reaksiyon bir buz banyosu içerisinde 0°C"ye kadar sogutuldu ve tert-butil (S)-3-((S)-4- benzil-Z-oksooksazolidin-3-il)-2-(4-klor0fenil)-3-oksopropil(izopropil)karbamat (1.00 g, 2.00 mmol) bir 10 dakika boyunca THF (15 mL) içerisinde yer alan bir solüsyon olarak ekleme hunisi araciligiyla damlama yöntemi kullanilarak eklendi. Karisimin islenmemisin LCMS analizi tarafindan tamamlanmasi için oda sicakliginda gece boyunca karistirilmasi saglandi. Reaksiyon 0°C7ye kadar sogutuldu ve sonrasinda bir on dakikalik süre boyunca ekleme hunisi araciligiyla lM Na2803 (9.00 mL) solüsyonu ile islendi. Ekleme tamamlandiktan sonra, karisimim dakika boyunca oda sicakligina degin isitilmasi saglandi. Karisim TFH"yi kaldirmak için konsantre edildi ve sonrasinda suyla seyreltildi. Sulu katman etil asetat (atilmis) ile iki kez yikandi. Sulu katman etil asetat ile bölündü, sonrasinda pH 2-3 elde edilene kadar lM HC] ile karistirilirken damlama yöntemiyle islendi. Sulu katman iki defa etil asetat ile çikartildi Ve organikler bir araya getirildi. Organik tuzlu su ile yikandi, ayrildi, MgSO4 ile kurutuldu, filtrelendi ve vakuinda konsantre edildi. Renksiz yag ürünü bir Viskoz yag/köpük (685 mg, %100) olarak (S)-3-(tert-butoksikarbonil(izopropil)amino)-2-(4- klorofeni1)propan0ik asiti saglamak için bir saat boyunca yüksekvakum altinda kurutuldu. LC/MS (APCI+) m/z 242.1 [M-Boc]+.Adim 18: DCM (40 mL) ve DIEA (5.0 mL, 28.7 mmol) içerisinde yer alan bir (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-l-il)-6,7- dihidro-5H-siklopenta[d]pirimidin-7-ol dihidroklorür (2.92 g, 9.51 mmol) ve (8)-3-(tert-butoksikarboni1(izopropil)amin0)-2-(4- klorofenil)propanoik asit (3.25 g, 9.51 mmol) 10 dakika boyunca oda sicakliginda karistirildi. HBTU (3.61 g, 9.51 rnmol) karisima eklendi. Karisim 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Solvent kaldirildi ve kalinti etil asetat (500 mL) içerisinde çözündürüldü ve suyla (6 X 100 mL) yikandi. Organik asama kurutuldu ve konsantre edildi. Kalinti kolon kromotografisine tabi tutuldu, tert-butil (S)-2-(4-klor0fenil)-3-(4-((5R,7R)-7- hidroksi-S-metil-6,7-dihidro-5H-sik10penta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1-il)-3-0ksoopr0pil(iz0pr0pil)karbamat (3 .68 g, 69%.) saglamak için EtOAc- DCM/MeOH (20:11) tarafindan ayristirildi. LC/MS (APCI+) m/z 558.2 [M+H]+.Adim 19: Tert-butil (S)-2-(4-klorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7- hidroksi-S-metil-6,7-dihidro-SH-siklopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-l-il)-3-0ksopropi1(izopropi1) karbamat (2.50 g, 4.48 mmol) dioksan (22.4 mL) içerisinde çözündürüldü ve oda sicakliginda dioksaii (22.4 mL, 89.6 mmol) içerisinde 4M HCI ile islendi. Sonuçta ortaya çikan solüsyonun islenineinis maddenin LCMS analizi tarafindan tamamlanmasi için gece boyunca karistirilmasi saglandi. Solüsyon en düsük miktarda metanolde (10 mL) çözülen bir jel vermesi için vakuinda konsantre edildi. Solüsyon istenen ürün beyaz bir çökeltisini vermesi için karismis etere (300 mL) pipet araciligiyla aktarildi. Ekleme beyaz çökelti sari bir jele eridigi zaman yaklasik olarak yarimdi. Materyal bir açik sari toz (2.14 g, %90) olarak (8)-2-(4- klorofenil)-l -(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-meti1-6,7-dihidro-5 H- siklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)-3 -(izopropilamino)propan-l-on dihidroklorür vermesi için gece 65boyunca azaltilinis basinç altinda durmasi saglanan bir sari jelsaglamasi adina vakumda konsantre edildi.'H NMR (D20, 400 MHZ h h 5 8.39 (3, lH), 7.37-7.35 ((1, J =8.4 Hz, 2H), 7.23-7.20 (Cl, J : 8.4 Hz, 2H), 529-525 (in, lH), 4.33-5 4.29 (m, lH), 414-410 (m, lH), 3.89-3.l9 (m, llH), 2.23-2.l7 (in,lH), 208-199 (m, lH), 1.20-l.18 (ni, 6H), 098-096 ((1, J = 6.8 Hz, 3H). Ms (APCI+) [M+H] +458.Tablo l,de gösterilen 3-9 'Örnekleri yukarida tarif edilen yöntemlere göre de yapilabilir. Ornek 3-9'un tamaini karsilastirina amaçli10 örneklerdir.Tablo 1 Karsilastirma Yapi Adi LCMS veya [H Örnegi NMR 3 rk (S)-2-(4-klorofenil)-3-(dimetilamin0)- 444.1 /û/EFO l-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7- C* E:) dihidro-5H-sik10penta[d]pirimidin-4- I :3: il)piperazin-l-il)pr0pan-l-on : N HO 4 D( (8)-2-(3 -floro-4-(trifloroinetil)feni1)-1- 5 10.3 FD)\fO (4-((5R,7S)-7-hidroksi-5-metil-6,7- Fac EN] dihidro-5H-siklopenta[d]pirimidin-4- %:E'gN il)piperazin-l-il)-3- HO N/J (izopropilamino)propan-l-on 66NH (S)-2-(4-k10r0feni1)-1-(4-((5R,7S)-7- 458.3 /û/Lfo hidroksi-5-metil-6,7-dihidr0-5H- ci EN) siklopenta[d]pirimidin-4-i1)piperazin- N . . . . \ 1-1l)-3 -(izopropilamino)propan- 1 -011 1 4" N HO IÇ' (R)-2-(4-k10r0feni1)-1-(4-((5R,7R)-7- 458 @0 hidroksi-S-metil-6,7-dihidro-5H- C' [Mj siklopenta[d]pirimidin-4-i1)piperazin- N .` ?En 1-il)-3 -(izopropilamino)pr0pan- 1 -on N OH ki (S)-2-(4-k10r0-3-Üorofenil)-3- LCMS (APCI+) HN (siklopropilmetilamin0)-1-(4- m/z 488, 490 F 0 (sinif ((5R,7R)-7-hidr0ksi-5-metil-6,7- [M+H]+dihidr0-5H-sik10penta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)pr0pan- 1 -011 (S)-2-(4-k10r0-3-HorofeniD-1-(4-LCMS (APCI+) RO) ((5R,7R)-7-hidr0ksi-5-metil-6,7- [11/2 518, 520 HN dihidro-SH-siklopenta[d]pirimidin-4- [M+H]+ Fýo il)piperazin-1-i1)-3-(tetrahidro-2H- N C' E pyran-4-i1amin0)pr0pan-l -0n N : N HO 9/ (S)-2-(4-k10r0-3-florofeniD-1-(4- LCMS (APCI+) ((5R,7R)-7-hidr0ksi-5-metil-6,7- m/z 546 dihidro-SH-siklopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1-il)-3-((1r,4S)-4-metoksisiklohekzi1amin0)pr0pan-1 -on Örnek 10 (Karsilastirma Örnegi)(S)-2-(4-siklopr0pilfenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-S-metiI-6,7- dihidro-SH-siklopenta [d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-pirrolidin-Z-il)etan0nAdim 1: THF içinde siklopropilmagnezyum bromür (64,0 mL, 32,00 mmol), THF içinde çinko (II) klorürün (64,00 mL, 32,00 mmol) bir çözeltisiyle muamele edildi. Karisim ortam sicakliginda 20 dakika süreyle karistirildi. THF (2 mL) içinde çözelti olarak 2-(4- bromofenil)asetonitri1 (5,228 g, 26,67 mmol) ve bis[tri-t-büti1 fosfin]paladyum (0,6814 g, 1,333 minol) eklendi. Reaksiyon ortam sicakliginda nitrojen altinda 12 saat süreyle karistirildi. Reaksiyon doymus NH4C1 ile söndürüldi'i, metilen klor'ûrle seyreltildi ve ayrildi. Aköz tabaka metilen klor'i'irle yikandi (2 X) ve sonra, birlestirilmis organik tabakalar suyla yikandi (3 X), NaZSO4 üzerinde kurutuldu ve vakum içinde kurutuldu. Ham ürün SiOz üzerinde kromatografiye tabi tutuldu, 2-(4-siklopropilfenil)asetonitril ürünü (2,76 g, % 66) vermek için 25:1 heksan/etil asetat ile elüe edildilH NMR (CDC13, 400 MHz) h 7.20 (d, J : 8.2, 2H), 7.07 (d, J : 8.2, 2H), 3.70 (s, 2H), 194-185 (m, lH), '101-095 (m, 2H), 071-066 (m, 2H).Adim 2: Metanol (65 mL) O°C"ye kadar sogutuldu ve HC] (g) ile doyuruldu. Bu çözelti inetanol (6 mL) içinde 2-(4- siklopropi1fenil)asetonitri1 çözeltisiyle (2,76 g, 17,56 mmol) muamele edildi. Reaksiyon karisimi, CaSO4 içeren bir kurutma tüpünün altinda gece boyunca geri akista döndürülmek için isitildi. Reaksiyon sogutuldu ve vakum içinde konsantre edildi. Ham karisim etil-asetat ve su içinde yeniden süspanse edildi ve sonra ayrildi. Organik tabaka doymus NaHCO3 ile yikandi, NaCl ile doyuruldu, NaZSO4 üzerinde kurutuldu ve yag olarak metil 2-(4-siklopropilfenil)asetat (3,10 g, % 93) tedariki için vakuin içinde konsantre edildi. IH NMR (CDCl3, 400 MHz) 6 7.16 ((1, J : 8.3, 2H), 7.02 ((1, 2H), 3.68 (5, 3H), 3.58 (s, 2H), 192-183 (m, '1 H), 097-091 (m, 2H), 070-064 (m, 2H).Adim 3: THF/MeOH/su (2:2:1, 80 mL) karisimi içinde metil 2-(4- siklopropilfenil)asetat (3,10 g, 16,30 inmol) çözündürüldü ve çözelti lityuin hidroksit hidratla (0,8548 g, 20,37 inmol) muamele edildi. Daha sonra karisim ortam sicakliginda 4 saat süreyle karistirildi. Reaksiyon karisimi 3N HCl ile pH 4 seviyesine kadar nötrlestirildi ve vakum içinde konsantre edildi. Katilar, etil asetat ve su içinde yeniden çözündürûldü. 3N HCl ile pH yaklasik 3 ile yaklasik 4 arasinda bir pH degerine yeniden ayarlandi. Aköz tabaka eti] asetatla yikandi (2 X). Daha sonra birlestirilmis organik tabakalar doymus NaCl ile yikandi, Na2SO4 üzerinde kurutuldu ve 2-(4-siklopropilfenil)asetik asit (2,82 g, % 98) ürünü vermek için konsantre edildi. lH NMR (CDCl3, 400 MHz) 11 7.16 (d, 1 : 8.2, 2H), 7.03 (d, 2H), 3.60 (8, 2H), 192-183 (m, lH), 098-091 (m, 2H), 070-064 (m, 2H).Adim 4: 2-(4-sik10propilfenil)asetik asit (2,82 g, 16,003 mmol) toluen (14 mL) içinde (R)-4-benziloksazolidin-2-on (3,4030 g, 19,204 ininol) ile birlestirildi. Süspansiyon trietilaininle (6,6917 mL, 48,010 inmol) muamele edildi ve sonra 80°C°ye kadar isitildi. Çözelti, toluen (3.5 mL) içinde pivaloil klorür'ûn bir çözeltisi (1,9893 mL, 16,003 mmol) damlatilarak muamele edildi. Reaksiyon gece boyunca 80°C"de isitildi. Reaksiyon sogutuldu ve 2N HC] ile yikandiktan sonra ayrildi. Aköz tabaka toluenle yikandi ve sonrasinda birlestirilmis organik fazlar 2N HCl, su, doymus NaHCO3 (2 X), doymus NaCl ile yikandi, Na2$O4 'uzerinde kurutuldu ve vakum içinde konsantre edildi. Ham ürün Si02 üzerinde kromatografiye tabi tutuldu, (R)-4-benzi1-3-(2-(4- siklopropilfenil)asetil)0ksazolidin-2-on (3,43 g, % 64) vermek için 9:1 heksan/etil asetat ile eli'ie edildi.lH NMR (CDCig, 400 MHZ) :i 7.33- 7.20 (m, 5H), 716-711 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.2, 2H), 470-463 (m, lH), 432-414 (m, 4H), 3.26 (dd, 11 = 3.2, 12 = 13.3, lH), 2.75 (dd, Jl : 9.5, J2 : 13.3, lH), 193-185 (m, lH), 098-092 (m, 2H), 072-066 (m, 2H).Adim 5: Örnek 1 için tarif edilen prosedüre göre (R)-4-benzil-3-(2-(4- sik10pr0pilfenil)asetil)oksazolidin-2-on kullanilarak (S)-2-((S)-l-(tert- bütoksikarbonil)pirrolidin-2-i1)-2-(4-siklopropilfeniDasetik asit ürünü (0,287 g, % 26) elde edildi. MS (BSH) [M+H] 345.7.Adim 6: Ornek 3 için tarif edilen prosedüre göre (S)-2-((S)-l-(tert- bütoksikarbonil)pirrolidin-2-i1)-2-(4-siklopropilfenil)asetik asit kullanilarak (S)-tert-bi`itil 2-((S)-1-(4-siklopropilfenil)-2-(4-((5R,7R)- 7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-siklopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-l-il)-2-oksoetil)pirrolidin-1-karboksilat ürünü (0,199 g, % 94) elde edildi. MS (ESI+) [M+H] 562.1.Adim 7: Ornek 3 için tarif edilen prosedüre göre (S)-tert-bütil 2-((S)- l -(4-siklopropi1fenil)-2-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro- 705H-siklopenta[d]pirimidin-4-i1)piperazin-1 -i1)-2-oksoeti1)pirr01idin-1- karboksilat kullanilarak (8)-2-(4-Sik10pr0pilfenil)-l-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidr0-5H-siklopenta[d]pirimidin-4-i1)piperazin-1-il)-2-((S)-pirr01idin-2-il)etan0n ürünü (0,145 g, % 77) elde edildi. MS (ESI+) [M+H] 462.2. lH NMR (CD3OD, 400 MHZ) 11 8.56 (3,lH), 7.26 ((1, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.29 (dd, lH), 5.32-5.26 (dd, lH),4.32 ((1, lH), 429-418 (m, lH), 412-395 (m, 2H), 388-361 (m,6H), 351-338 (m, lH), 335-330 (m, lH), 232-224 (m, lH), 2.22-2.03 (m, 2H), 195-185 (m, 2H), 182-173 (m, 2H), 140-134 (m, lH), 1.16 (d, 3H), `1.01-0.95(m, 2H), 069-064 (m, 2H).Tablo 2'de gösterilen örnekler yukarida tarif edilen yöntemlere görede yapilabilir. Örnek 1 1-13 "ün tamami karsilastirma örnekleridir. 15 Tablo 2 Karsilastirma Yapi Adi LC MS veya lH NMR Ornegi 4-((S)-2-(4-((5 R,7R)-7-hidroksi-5- metil-6,7-dihidr0-5H- siklopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1-il)-1-((S)-l- metilpirrolidin-Z-il)-2-0ksoetil)benzonitrilin/z 461.3; 'H NMR (500 MHz, DMSO'Dß) d ppm 8.65 (5, lH), 7.85 ((1, 2H), 7.65 ((1, 2H), 5.10 (t, lH), 4.80 (d, lH), 4.10385 (ni, SH), 3.68 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.90 (5, 3H), 2.20202 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.68 (m, lH), 1.50 (m, lH), 135-125 (m, llH), 1.10 ((1, 31-1) Fsc (S)-1-(4-((5R,7R)-7-hidr0ksi-5- metil-6,7-dihidr0-5H- sik]0penta[d]pirimidin-4- i1)piperazin- I -i1)-2-((S)-pyrr01idin-2-il)-2-(4-(trif1orometil)fenil)etanon m/z 490.3; iH NMR (500 MHz, DMSO-Dö) d ppm 9.18 (m, lH), 8.85 (m, lH), 8.57 (5, lH), 7.78 ((1, 2H), 7.62 ((1, 2H), 5.04 (t, lH), 4.48 ((1, lH), 4.02 (m, 2H), 3.95 (111,211), 375-350 (m, 6H)` 3.42 (m, 2H), 330-310 (m, 4H), 2.10- 1.90 (m SH), 1.75 (m, lH), 1.70-1.50 (in, 2H), 1.04 (d, 3H) (8)-2-(4-k10r0-3-I10r0feni1)-2-((S)- ,5-diinetilpirrolidin-Z-i1)-1-(4- ((5 R,7R)-7-hidr0ksi-5-meti1-6,7- dihidro-SH-siklopenta[d]pirimidiii-4-i1)pipei'azin- 1 -i1)etaiioii LCMS (apci+) 502 [M+H]+; 2.68 min; HPLC r.t.= 1.98min, % 97 saflik; 'H NMR (400MHz, D20) d ppm 8.37 (5, iH), 7.43 (t, 1:8.2Hz, lH), 7.16 (d, J:9.8Hz, lH), 7.06 (d, J=8.2Hz, lH), 5.24 (t, J=7.8Hz, 111). 4.27 (d, J=9.4Hz, IH), 422-402 (m, 111), 3.88-3.75 (m, 211), 372-360 (ni, lH), 3.59341 (ni, 4H0, 3.37- 3.22 (m, 1H), 2.2421 1 (m, 0.5H), 210-194 (m, 0.514), 1.89- 1.71 (m, 4H), 1.36 (5, 3H), 1.30 (5, 3H), 0.96 (d, J=7.0Hz, 3H)Ornek 14 In Vitro Hücre çogaltma Testleri (Referans Ornek) Bazi spesifik kemoterap'otik ajanlarla birlikte Ornek 2°nin bilesiginin kombinasyonlarinin in vitro potansi ticari olarak Promega Corp., Madison, Wl°dan bulunabilen CellTiter-Glo® Isildayan Hücre Canlilik Testi kullanarak gerçeklestirildi. Bu homojen test yöntemi Coleoptera lusiferazin rekombinant kasa dayanmaktadir (US 5583024; US 5674713; US 5700670) ve mevcut ATP7nin miktar tayinine ve metabolik olarak aktif hücrelerin indikatörüne dayanan kültürdeki canli hücrelerin sayisini belirler (Crouch ve digerleri (1993) J. Immunol. Meth. 160z81-88; US 6602677). CellTiter-Glo® Testi bunu otomatik yüksek çikti taramasi (HTS) için uyumlu bir hale getirerek 96 veya 384 çukur formatta yerine getirildi (Cree et al (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404). Homojen test prosedürü serum eklenmis araci içerisinde kültürlenmis hücrelere dogrudan tekliayristiriciyi (CellTiter-G10® Reagent) eklemeyi içerinektedir. Hücre yikamasi, aracinin kaldirilmasi ve Çoklu pipetleine asamalari gerekli degildir. Sistem ayristiricilarin eklenmesinden ve karistirilmasindan sonra 10 dakika içerisinde bir 384 çukur formatinda az sayida 15hücre/çukur tespit etmistir.Homojen "ekle-karistir-ölç" formati hücre lizisi ve mevcut ATP miktariyla orantili olan lsildayan sinyalin ortaya çikmasi ile sonuçlanir. ATP iniktari dogrudan kültür içerisinde mevcut olan hücrelerin miktari ile orantilidir. CellTiter-Glo® Testi kullanilan hücre türü ve araciya bagli olarak genelde bes saatten daha fazla bir yarilanma ömrüne sahip olan bir lusiferaz reaksiyon tarafindan üretilen bir "kizariklik türü" isildama sinyali üretir. Canli hücreler göreli isildama birimlerinde (RLU) yansitilir. Substrat, Böcek Lüsiferin, ATP"nin karsilikli AMP'ye dönüsümüyle ve fotonlarin yaratilmasiyla birlikte rekombinant ates böcegi lüsiferazi tarafinda oksidatif olarak dekarboksillestirilir. Uzatilmis yarilanma ömrü ayristirici enjektörleri kullanma gereksinimini ortadan kaldirir ve çoklu levhalarin sürekli veya yigin modundaki islemi için esneklik saglar. Bu hücre çogalmasi testi örnek olarak 96 veya 384 çukur formati gibi farkli çoklu çukur forinatlariyla birlikte kullanilabilir. Veriler lüminometre veya CCD kamera görüntüleme aygiti tarafiiidan kaydedilebilir. lsildayan çikti zaman içerisinde ölçülmüs göreli isikbirimleri (RLU) olarak sunulur.Ornek Zinin ve bazi kemoterapötik ajanlarin bilesiginin kombinasyonlarinin anti-proliferatif etkileri CellTiter-Glo® Testi kullanarak ölçüldü. EC50 degerleri test edilen bilesikler ve kombinasyonlar için konuldu. In vitro hücre potansiyeli etkinliklerininaraligi yaklasik olarak 100 nM ila yaklasik olarak 10 HM arasindaydi. Ornek 15 In vitro Tümör Ksenogreft EtkililigiBulusun temsili kombinasyonlarinin etkililigi kemirgenlerde kanser hücrelerinin alogreft veya ksenogreftlerini implantasyon yoluyla yerlestirerek ve tümör tasiyan hayvanlari koinbinasyonlar ile tedavi ederek in vivo ölçülebilir. Çesitli sonuçlar hücre dizisine, tüinör hücrelerinde bazi mutasyonlarin gerçeklesip gerçeklesmemesine, Ornek 2"nin bilesiginin ve kemoterapötik a janin verilme dizisine, doz rejimine ve diger faktörlere bagli olarak beklenecektir. Deney fareleri ilaç(1ar) veya kontrol (Aygiti) ile tedavi edilmis ve tümörün çiftlesmesi, log hücre ölümü ve tümör inhibisyonu için geçen zamani ölçmek adina bir kaç hafta veya daha uzun bir süre boyuncagözlemlenmistir.Bu modelde test edilen temsili kombinasyonlarin sonuçlariSekil 1-2 "de gösterilmektedir.Sekillerdeki veriler temsili kombinasyonlarin tekil olarak gösterilen ilgili ajanlarin verilisiyle karsilastirildigi zaman daha iyisonuçlar sagladigini göstermistir.Bulusun bazi kombinasyonlarinin bazi kanser fenotipleri karsisinda daha geliskin etkiler gösterdigi belirlenmistir. Ornek olarak, bulusun bazi uygulamalari PTEN mutasyonu, AKT mutasyonu (örnek olarak, asiri okunma veya amplifikasyon), P13K mutasyonu veya Herz/ErbBz amplifikasyonu veya mutasyonu ile ilgili kanserlere karsi daha geliskin etkiler saglar. Dolayisiyla burada tarif edilen bazi kombinasyonlar bu türden kanserlere karsi özellikle etkili olabilir. Ornek olarak, gastrik kanserde, PTEN-kaybi bulusun bazikombinasyonlari (öniek olarak 5-Fu/sisplatin ile birlikte formül I°inbir bilesigi) daha iyi bir etkinligi tahmin eder ve prostat kanserinde formül Iaynin ve PTEN-geçersiz çizgideki dosetakselin bilesiginin birkombinasyonu için daha güçlü bir etkiye rastlanmistir.PTEN statüsü teknikte bilinen herhangi uygun bir alet tarafindan ölçülebilir. Bir örnekte IHC kullanilir. Alternatif olarak, Batili leke analizi kullanilabilir. PTEN°in antikorlari ticari olarak bulunabilir (Cell Signaling Technology, Beverly, MA, Cascade Biosciences, Winchester, MA). IHC için örnek prosedürler ve PTEN statüsü için Batili leke analizi Neshat, M. S. ve digerleri, Enhanced sensitivity of PTEN-deficient tuinors to inhibition of FRAP/mTOR, Proc. Natl Acad. Sci. USA 98, 10314-10319 (2001) ve Perren, A., et. al. lmmunohistochemical Evidence of Loss of PTEN Expression in Priinary Ductal Adenocarcinomas of the Breast, American Journal of Pathology, Vol. 155, No. 4, October 1999,da tarif edilmektedir. Ek olarak, AKT mutasyonu, PI3K mutasyonu ve Her2/ErbB2 amplifikasyonu veya mutasyonu ile ilgili kanserler teknikte bilinen yollar kullanilarak belirlenebilir. Bir örnekte, bir hastanin veya doku örneginin PTEN statüsü IHC kullaiiarak belirlenir ve bir histo puani veya HPuani ömekleme veya hastaya verilir. Asagidaki formüle olarak HPuani"ni hesaplamak kullanilan yollara dair örneklerden birisidir: HPuani = (%l+hücre x l)+(%2+hücre x 2)+(%3+hücre x 3) (Bakiniz Shoman, N, et al, Mod Path (2005) 18, 250-259). Ayni hastadan veya bir hastalar toplamindan kanserli olmayan dokunun ortalama bir PTEN HPuani hastanin veya örnek HPuanlarinin düsük veya bos olup olmadigini belirlemek için kullanilabilir. Bir 'örnekte, yaklasik 200°den az HPuanlari düsük olarak görülür ve PTEN düsükleörtüsür ve yaklasik 0 civarindaki HPuanlari bos olarak düsünülür. Biryönü, bir PTEN mutasyonu, AKT mutasyonu (örnek olarak, asiri ekspresyon veya amplifikasyon), PI3K mutasyonu veya Herz/ErbBz amplifikasyonu veya mutasyonu içeren bir kanserden muzdarip bir hastada tümör büyümesi inhibisyonunda (TGI) kullanim için istem l°de taniinlanan koinbinasyonlu bir bilesigi içermektedir. Belirli uygulamalarda, kombinasyon sinerjiktir. Belirli uygulamalarda, kombinasyoiiun TGI"si ya GDC-0068"nin veya tek basina abirateronun TGFSindari daha büyüktür. Bazi uygulamalarda, kombinasyonun TGI°si ya GDC-0068 veya tek basina abirateronun TGl"sindan yaklasik yüzde 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, veya 75 daha büyüktür.TGI ölçmenin yöntemleri teknikte bilinmektedir. Ornek bir yöntemde, ortalama tümör hacimleri belirlenir ve tedaviden önce ve sonra hastayla karsilastirilir. Tümör hacimleri örnek olarak UltraCal IV kalinlik ölçerler (Fred V. Fowler Company) veya PET (positron emisyon tomografisi) veya baska diger bir yöntem gibi teknikteki herhangi bir yöntemi kullanarak iki boyutlu (uzunluk ve genislik) bir sekilde ölçülebilir. Tümör hacminin formülü (mm3) : (uzunluk x genislikz) X 0.5 kullanilabilir. Bir çok zaman dilimi boyunca tümör hacmini ölçmek bir karisik-modelleme Lineer Karisik Etki (LME) yaklasimi (Pinheiro ve digerleri 2009) kullanarak yerine getirilebilir. Bu yaklasim her iki tekrar eden ölçüme de (ve çoklu hastalara) isaret edebilir. Kübik regresyon dilleri her bir doz seviyesinde lineer olmayan bir profili tümör hacminin zaman dilimine sabitlemek için kullanilabilir. Bu lineer olmayan profiller sonrasinda karisik model içerisinde doza baglanabilir. Aracin bir yüzdesi olarak tümör büyümeinhibisyonu asagidaki formülü kullanarak araçla ilgili bir biçimde günbasina uydurulmus egri (AUC) altinda bir yüzde alani olarakhesaplanabilir:AUC tedavi / günAUC vehild'il / gün% TG] = 100 1-Bu formülü kullanarak, % 100°lük bir TGI degeri bir tümör yavaslamasina isaret eder, yaklasik % l°den büyük olanlar, ancak yaklasik % 100°den az olanlar tümör büyümesi inhibisyonuna isaret eder ve yaklasik % lOOiden büyük olanlar tümör regresyonuna isareteder.Bazi uygulamalarda kanser AKT, Pl3k, PTEN ve HERZ mutasyonlarinin bir veya daha fazlasini veya AKT, Pl3k, PTEN veya HERZ anormal sinyalinin içermektedir. Bir spesifik yön, PTEN mutasyonu veya ekspresyon kaybi, AKT mutasyonu veya amplifikasyonu, PI3K mutasyonu veya amplifikasyonu veya Herz/ErbBz amplifikasyonu ile baglantili bir kanserden muzdarip bir hastanin tedavisinde kullanim için istein 1°de tarif edilen gibi kombinasyonlu bir bilesigi içerir. Bir baska Ömekte, tedavi edilecek olan kanser, HERZ pozitif veya negatif statüsüyle kombinasyonhalinde PTEN pozitif, düsük veya sifir statüsüyle baglantilidir.77TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLARBasvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste,yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin birkismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarin derlenmesine büyükönem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engellenememektedirve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir.Tarifname içerisinde atifta bulunulan patent dökümanlari:. wo 2008006040 A [00031 . US 20080051399 A [0003] - wo 9615111 A [0033]. US 5604213 A [0035]. us 5618807 A [0035]. us 3773919 A i0051i . US 5583024 A [0145] . us 5674713 A [0145] . US 5700670 A i0145] . us 6602677 B i0145iTarifnamede belirtilen patentlestirilmemis literatür:. HARDIE, G. ; HANKS, S. The Protein Kinase Facts Book. Academic Press, 1995, vol. land II [0002]° COHEN, P. Nature Rev. Drug Discovery, 2002, v01.1, 309 [0002]o CARVER et al. Cancer Cell, 2011, vol. 19, 575-586 [0003]0 M. CAIRA et al. J. Pharmaceutical Sci., 2004, vol. 93 (3), 601-611 [0021] 0 E. C. VAN TONDER et al. AAPS PharmSciTech., 2004, vol. 5 (l [0021] 9 A. L. BINGHAM et al. Chem. Commun., 2001,603-604 [0021]° CHOU ; TALALAY. Adv. Enzyme Regul., 1984, vol.22, 27-55 [0022]° CHOU ; TALALAY. New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy. Academic Press, 1987 id="p-22" [0022]° LEHÄR et al. Molecular Systems Biology, 2007, V013, 80 [0022]° LOUIS F. FIESER ; MARY FIESER. Reagents for Organic Synthesis. Wiley, 1967, vol. 1-190 E.; WILEN, S. Stereochemistry of Organic Compounds. John Wiley & Sons, Inc, 1994, 322 [0033]° JACOB III. J. Org. Chem., 1982, vol. 47, 4165 [0033]o Chiral Liquid Chromatography. Chapman and Hall,1989 [0033]° OKAMOTO. J. of Chroinatogr., 1990, vol. 513,375-378 [0033]- CHEMICAL ABSTRACTS, 154229- 19-3 [0035]o Remington& Pharmaceutical Sciences. Mack Pub1.C0, 1995 [0045] id="p-50" [0050]° Remington"s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co, 1995 id="p-52" [0052] [0076]o Pharmaceutical Dosage Forins. Marcel Decker, v01.3 [0076]° CROUCH et al. .1. lmmunol. Meth., 1993, vol. 160,81-88 [0145]° CREE et al. AntiCancer Drugs, 1995, vol. 6, 398-404 [0145]- NESHAT, M. S. et al. Enhanced id="p-26" [0026]o Beilsteins Handbuch der organischen ChemieSpringer-Verlag [0026]° ELIEL, E. ; WILEN, S. Stereochemistry of Organic Compounds. John Wiley & Sons, Inc, 1994 [0031]' LOCHMULLER, C. H. J. Chromatogr., 1975, vol. 113(3), 283-302 [0031]° Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharinacology.Marcel Dekker, Inc, `1993 [0031]78sensitivity of PTEN-deficient tumors to inhibition of FRAP/mTOR.Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2001, vol. 98, 10314-10319 [0152]° PERREN, A. Immunohistochemical Evidence of Loss of PTEN Expression in Primary Ductal Adenocarcinomas of the Breast. American Journal of Pathology, October 1999, vol. 155 (4 id="p-152" [0152]° SHOMAN, N. Mod Path, 2005, vol. 18, 250-259 [0152]SEKILLERDEKI YAZILARIN ANLAMLARI SEKIL 1A = LME uydurmali tümör hacmi B = Zaman (gün)C = AbirateronSEKIL 2D = VehikülE : Tümör hacmi (mm3) F : Gün 1/2 -I- MCT + 5% DMSO. 0.' "fa "Nem, 1% CMC PO QDXZW _B- GOC-JÜ'GE 40 ngkg PO 00x21 -0- c 200 mgikg PO 00x21 TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

ISTEMLER
1. Bir hiperproliferatif rahatsizligin terapötik tedavisinde abirateronla kombinasyon halinde kullanim için formül Ia7nin bir bilesigi olup: 5 l N/J burada hiperproliferatif bozukluk prostat kanseridir. . Istem l”e göre kullanim için kombinasyonlu bilesik olup, burada formül Ia”nin bilesigi abirateronla ayni anda tatbik etmek içindir. . Istem l°e göre kullaniin için kombinasyonlu bilesik olup, burada formül Ia°nin bilesigi abirateronla sirali olarak tatbik etmek Istem 1”e göre kullanim için kombinasyonlu bilesik olup, burada formül Ia”nin bilesigi abirateronla ayri olarak tatbik etmek içindir. 1-4 arasindaki istemlerden herhangi birine göre kullanim için koinbinasyonlu bilesik olup, buradaki kanser PTEN inutasyonuyla baglantilidir. 1-4 arasindaki istemlerden herhangi birine göre kullanim için koinbine edilmis bilesik olup, buradaki kanser AKT mutasyonuyla, asiri-ekspresyonuyla veya amplifikasyonuyla baglantilidir. 1-4 arasindaki istemlerden herhangi birine göre kullanim için kombinasyonlu bilesik olup, buradaki kanser PI3K mutasyonuyla baglantilidir. 1-4 arasindaki istemlerden herhangi birine göre kullaniin için kombinasyonlu bilesik olup, buradaki kanser Herz/ERbBz mutasyonuyla baglantilidir. 1-8 arasindaki istemlerden herhangi birine göre kullanim için kombinasyonlu bilesik olup, bu kombinasyon hiperproliferatif rahatsizligin tedavi edilinesinde bir sinerjik etki saglar ve opsiyonel olarak burada sinerjik etkinin Kombinasyon Indeks degeri yaklasik 0,8”den daha azdir. Formül Ia°nin bir bilesigi: prostat kanseri için tedavi edilen bir hastanin yasam kalitesini iyilestirmede abirateronla birlikte terapötik kullanim içindir. kombinasyonlu bilesik olup, burada bahsedilen prostat kanseri kastrasyona dirençli prostat kanseridir.
TR2018/02093T 2011-04-01 2012-03-30 Terapötik terapilerde kullanım için akt inhibitör bileşiği ve abirateron kombinasyonu. TR201802093T4 (tr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161470803P 2011-04-01 2011-04-01
US201161470624P 2011-04-01 2011-04-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201802093T4 true TR201802093T4 (tr) 2018-03-21

Family

ID=46931958

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/02093T TR201802093T4 (tr) 2011-04-01 2012-03-30 Terapötik terapilerde kullanım için akt inhibitör bileşiği ve abirateron kombinasyonu.

Country Status (29)

Country Link
US (7) US9346789B2 (tr)
EP (4) EP2694071B1 (tr)
JP (4) JP6143739B2 (tr)
KR (4) KR101950044B1 (tr)
CN (8) CN103841975A (tr)
AU (4) AU2012236135A1 (tr)
BR (4) BR112013025355B1 (tr)
CA (4) CA2831922C (tr)
DK (1) DK2694072T4 (tr)
ES (3) ES2660263T5 (tr)
FI (1) FI2694072T4 (tr)
HK (1) HK1204575A1 (tr)
HR (1) HRP20180223T4 (tr)
HU (1) HUE036513T2 (tr)
IL (4) IL228637B (tr)
LT (1) LT2694072T (tr)
ME (1) ME02998B (tr)
MX (4) MX2013011327A (tr)
MY (1) MY179607A (tr)
PL (2) PL2694072T5 (tr)
PT (1) PT2694072T (tr)
RS (1) RS56759B2 (tr)
RU (4) RU2631240C2 (tr)
SG (5) SG194051A1 (tr)
SI (1) SI2694072T2 (tr)
SM (1) SMT201800250T1 (tr)
TR (1) TR201802093T4 (tr)
WO (4) WO2012135781A1 (tr)
ZA (4) ZA201308064B (tr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
BRPI0906474A2 (pt) 2008-01-04 2015-07-14 Intellikine Inc Certas entidades químicas, composições e métodos
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
EP3289876B1 (en) 2008-06-16 2022-07-20 University of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
US11084811B2 (en) 2010-03-01 2021-08-10 Oncternal Therapeutics, Inc. Compounds for treatment of cancer
CN103648499B (zh) 2011-01-10 2017-02-15 无限药品股份有限公司 用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式
ES2689760T3 (es) 2011-01-11 2018-11-15 Novartis Ag Combinación de bortezomib con afuresertib y uso de la misma en el tratamiento de cáncer
RS56759B2 (sr) 2011-04-01 2024-10-31 Genentech Inc Kombinacija akt inhibitor jedinjenja i abiraterona za upotrebu pri terapeutskim tretiranjima
US9216170B2 (en) 2012-03-19 2015-12-22 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
EP2827903A4 (en) * 2012-03-23 2016-02-10 Sloan Kettering Inst Cancer POTENTIATION OF ANTIBODY-INDUCED COMPLEMENT-MEDIATED CYTOTOXICITY BY PI3K INHIBITION
MX375059B (es) 2013-03-05 2025-03-06 Univ Tennessee Res Found Compuestos para el tratamiento de cancer.
CN103304404B (zh) * 2013-05-30 2015-07-29 万华化学集团股份有限公司 一种2,2-二羟甲基丁酸的制备方法
US20160228456A1 (en) * 2013-10-01 2016-08-11 Novartis Ag Combination
PL3656764T3 (pl) * 2013-11-15 2024-01-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby przygotowania związków pirymidynylocyklopentanu
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US20150320754A1 (en) * 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2016001830A1 (en) * 2014-07-01 2016-01-07 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Combination of a brafv600e inhibitor and mertk inhibitor to treat melanoma
KR101689542B1 (ko) 2015-01-15 2016-12-26 숭실대학교산학협력단 폐암치료 향상을 위한 제피티닙 또는 에를로티닙 나노복합체
EP3072528B1 (en) * 2015-03-26 2017-07-05 ratiopharm GmbH Composition comprising vemurafenib and cationic copolymer based on methacrylates
EP3824908A1 (en) 2015-04-10 2021-05-26 Capsugel Belgium NV Abiraterone acetate lipid formulations
WO2017095826A1 (en) * 2015-11-30 2017-06-08 The Regents Of The University Of California Combination therapy for treatment of melanoma
WO2017120218A1 (en) * 2016-01-04 2017-07-13 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Treatment of prostate cancer cells with fat oxidation inhibitors and enzalutamide
WO2017176423A1 (en) * 2016-04-08 2017-10-12 Biodesix, Inc. Classifier generation methods and predictive test for ovarian cancer patient prognosis under platinum chemotherapy
RU2754507C2 (ru) 2016-06-24 2021-09-02 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Комбинированная терапия
CN110291089B (zh) 2017-01-17 2022-05-27 海帕瑞吉尼克斯股份有限公司 用于促进肝再生或者减少或预防肝细胞死亡的蛋白激酶抑制剂
US12172991B2 (en) 2018-05-29 2024-12-24 Council Of Scientific & Industrial Research Bicycle topoisomerase i inhibiting compounds, process for preparation and use thereof
US11701356B2 (en) 2018-12-19 2023-07-18 Genentech, Inc. Treatment of breast cancer using combination therapies comprising an AKT inhibitor, a taxane, and a PD-L1 inhibitor
EP4013419A1 (en) * 2019-08-12 2022-06-22 F. Hoffmann-La Roche AG Treatment of breast cancer using combination therapies comprising an atp competitive akt inhibitor, a cdk4/6 inhibitor, and fulvestrant
KR102655542B1 (ko) 2019-09-13 2024-04-09 프랙스에어 에스.티. 테크놀로지, 인코포레이티드 증가된 결정질의 조밀한 개선된 코팅의 생성 방법
EP4153174A4 (en) * 2020-05-19 2024-10-09 Board of Regents, The University of Texas System METHODS FOR THE TREATMENT OF PANCREATITIS AND PREVENTION OF PANCREAS CANCER
CN117677614A (zh) * 2021-12-17 2024-03-08 中国医药研究开发中心有限公司 具有akt激酶抑制活性的杂环化合物及其制备方法和医药用途

Family Cites Families (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2802005A (en) 1957-08-06 S-eluorourace
US729332A (en) * 1902-07-21 1903-05-26 Frank C Guss Animal catching and holding device.
US2885396A (en) 1957-03-21 1959-05-05 Heidelberger Charles N-glycosides of 5-fluorouracil
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3885035A (en) 1972-04-05 1975-05-20 Sandoz Ag Method for treating arrhythmia by using 1,4-bis(4 quinazolinyl) piperazines
CH588505A5 (tr) 1972-06-08 1977-06-15 Research Corp
US3956495A (en) 1973-10-30 1976-05-11 Eli Lilly And Company 2,4-Diaminoquinazolines as antithrombotic agents
US3966936A (en) 1974-02-21 1976-06-29 Pfizer Inc. Piperazino quinazoline bronchodilators
US4060615A (en) 1976-02-18 1977-11-29 Mead Johnson & Company 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
JPS6041077B2 (ja) 1976-09-06 1985-09-13 喜徳 喜谷 １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体
JPS562968A (en) 1979-06-21 1981-01-13 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk Novel pyrimidine derivative
US5260291A (en) 1981-08-24 1993-11-09 Cancer Research Campaign Technology Limited Tetrazine derivatives
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
CA1264738A (en) 1984-12-04 1990-01-23 Eli Lilly And Company Treatment of tumors in mammals
US4749704A (en) 1985-03-07 1988-06-07 Sankyo Company Limited Cyclopenta[d]pyrimidine derivatives and use as antidepressants
US5583024A (en) 1985-12-02 1996-12-10 The Regents Of The University Of California Recombinant expression of Coleoptera luciferase
EP0257102B1 (en) 1986-02-24 1997-11-19 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents for treating neurophathy
FR2601675B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4889856A (en) 1987-08-31 1989-12-26 Merck & Co., Inc. 7,8-dihydro-4-(1-pierazinyl)-6H-thiopyrano-[3,2-d] pyrimidines as β-blockers
US4871739A (en) 1987-01-21 1989-10-03 Merck & Co., Inc. Substituted 6H-7,8-dihydrothiapyrano(3,2-D)-pyrimidines as hyopglycemic agents
US4994464A (en) 1987-08-31 1991-02-19 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyrimidines as β-adrenergic receptor blockers
MX19185A (es) 1989-01-20 1993-12-01 Pfizer Procedimiento para preparar 3-(1,2,5,6-tretrahidropiridil)-pirrolopiridinas.
US6582959B2 (en) 1991-03-29 2003-06-24 Genentech, Inc. Antibodies to vascular endothelial cell growth factor
US20030206899A1 (en) 1991-03-29 2003-11-06 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists
LU91067I2 (fr) 1991-06-14 2004-04-02 Genentech Inc Trastuzumab et ses variantes et dérivés immuno chimiques y compris les immotoxines
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US5698582A (en) 1991-07-08 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Compositions containing taxane derivatives
US5714512A (en) 1991-07-08 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Compositions containing taxane derivatives
US5750561A (en) 1991-07-08 1998-05-12 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Compositions containing taxane derivatives
US5604213A (en) 1992-03-31 1997-02-18 British Technology Group Limited 17-substituted steroids useful in cancer treatment
ES2149213T3 (es) 1992-10-05 2000-11-01 Ube Industries Compuesto de pirimidina.
BR9207175A (pt) 1992-10-28 1995-12-12 Genentech Inc Composição contendo antagonista de fator de crescimento de célula endotelial vascular sequência aminoácida de anticorpo monoclonal polipeptídeo e método de tratamento de tumor em mamífero
FR2698543B1 (fr) 1992-12-02 1994-12-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions à base de taxoides.
WO1995003286A1 (fr) 1993-07-23 1995-02-02 The Green Cross Corporation Derive de triazole et son utilisation pharmaceutique
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
GB9416189D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1996005177A1 (en) 1994-08-13 1996-02-22 Yuhan Corporation Novel pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
US5525625A (en) 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
IL117645A (en) 1995-03-30 2005-08-31 Genentech Inc Vascular endothelial cell growth factor antagonists for use as medicaments in the treatment of age-related macular degeneration
JPH08336393A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Mitsubishi Chem Corp 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US7067664B1 (en) 1995-06-06 2006-06-27 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US7294332B2 (en) 1995-10-04 2007-11-13 Schering Corporation Combination therapy (temozolomide and α-IFN) for advanced cancer
ZA979961B (en) 1996-11-15 1999-05-05 Lilly Co Eli 5-HT1F agonists
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6884879B1 (en) 1997-04-07 2005-04-26 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
US20020032315A1 (en) 1997-08-06 2002-03-14 Manuel Baca Anti-vegf antibodies
DE69836729T2 (de) 1997-04-07 2007-12-13 Genentech, Inc., South San Francisco Anti-vefg antibodies
PT1695985E (pt) 1997-04-07 2011-06-06 Genentech Inc Métodos para formar anticorpos humanizados por mutagénese aleatória
US6506798B1 (en) 1997-07-01 2003-01-14 Warner-Lambert Company 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
PT993439E (pt) 1997-07-01 2004-12-31 Warner Lambert Co Derivados de acido 4-bromo ou 4-iodofenilaminobenzidroxamico e sua utilizacao como inibidores de mek
US6821963B2 (en) 1997-07-01 2004-11-23 Warner-Lambert Company 4-Bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
US6310060B1 (en) 1998-06-24 2001-10-30 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
WO1999001421A1 (en) 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors
US6602677B1 (en) 1997-09-19 2003-08-05 Promega Corporation Thermostable luciferases and methods of production
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
CA2326324C (en) 1998-03-31 2010-05-11 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound
DE19853278A1 (de) 1998-11-19 2000-05-25 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-cyclopenta[d]pyrimidine, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
WO2000040237A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Warner-Lambert Company Antiviral method using mek inhibitors
AU2483000A (en) 1999-01-07 2000-07-24 Warner-Lambert Company Treatment of asthma with mek inhibitors
EP1150950A2 (en) 1999-01-13 2001-11-07 Warner-Lambert Company Anthranilic acid derivatives
ATE302193T1 (de) 1999-01-13 2005-09-15 Warner Lambert Co Benzoheterozyklen und ihre verwendung als mek inhibitoren
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
KR20010108093A (ko) 1999-01-13 2001-12-07 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 1-헤테로고리 치환된 디아릴아민
BR9916885A (pt) 1999-01-13 2001-11-20 Warner Lambert Co Derivados de benzeno-sulfonamida e seu uso comoinibidores da mek
CA2349467A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Sulphohydroxamic acids and sulphohydroxamates and their use as mek inhibitors
US9534254B1 (en) 1999-02-02 2017-01-03 Abbott Molecular Inc. Patient stratification for cancer therapy based on genomic DNA microarray analysis
US6703020B1 (en) 1999-04-28 2004-03-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
EP1192151B1 (en) 1999-07-09 2007-11-07 Glaxo Group Limited Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
TR200200205T2 (tr) 1999-07-16 2002-06-21 Warner-Lambert Company MEK inhibitörleri kullanılarak kronik ağrının tedavi edilmesi
PL352835A1 (en) 1999-07-16 2003-09-08 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
PL352705A1 (en) 1999-07-16 2003-09-08 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
AU5786000A (en) 1999-07-16 2001-02-05 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
BR0109188A (pt) 2000-03-15 2003-03-18 Warner Lambert Co Diarilaminas 5-amida substituìdas como inibidores de mex
DK1294715T3 (da) 2000-06-30 2007-06-04 Glaxo Group Ltd Quinazolinditosylatsaltforbindelser
YU2503A (sh) 2000-07-19 2006-05-25 Warner-Lambert Company Oksigenovani estri 4-jodo fenilamino benzhidroksamskih kiselina
CN1458921A (zh) 2000-08-25 2003-11-26 沃尼尔·朗伯有限责任公司 N－芳基邻氨基苯甲酸和它们的衍生物的制备方法
JP4105947B2 (ja) 2000-09-15 2008-06-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとして有用なトリアゾール化合物
JP2004514718A (ja) 2000-11-02 2004-05-20 アストラゼネカ　アクチボラグ 抗癌剤としての置換キノリン類
WO2002056912A2 (en) 2001-01-16 2002-07-25 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination for the treatment of cancer containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent
WO2002083139A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
ES2301633T3 (es) 2001-04-30 2008-07-01 Glaxo Group Limited Pirimidinas condensadas como antagonistas del factor de liberacion de corticotropina (crf).
NZ518726A (en) 2001-05-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
WO2003022214A2 (en) 2001-09-06 2003-03-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Piperazine and homopiperazine compounds
US20050107404A1 (en) 2001-12-06 2005-05-19 Fraley Mark E. Mitotic kinesin inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
CA2473510A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ATE449605T1 (de) 2002-03-13 2009-12-15 Array Biopharma Inc N3-alkylierte benzimidazol-derivate als mek- hemmer
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
WO2003077855A2 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Array Biopharma, Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
WO2003086403A1 (en) 2002-04-08 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
CA2481229C (en) 2002-04-08 2010-09-21 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazine inhibitors of akt
US7223738B2 (en) 2002-04-08 2007-05-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity
WO2003086404A1 (en) 2002-04-08 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Fused quinoxaline derivatives as inhibitors of akt activity
CA2484968A1 (en) 2002-05-10 2003-11-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted piperazine as melanocortin receptors ligands
US20040102360A1 (en) 2002-10-30 2004-05-27 Barnett Stanley F. Combination therapy
JP2006507299A (ja) 2002-10-30 2006-03-02 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ａｋｔ活性の阻害薬
AU2003274576A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Warner-Lambert Company Llc Combination chemotherapy comprising a mek inhibitor and capecitabine for treating cancer
HRP20050601A2 (en) 2002-11-28 2005-10-31 Schering Ag Chk-, pdk-, and akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmarmaceutical agents
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2006524254A (ja) 2003-04-24 2006-10-26 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ａｋｔ活性の阻害剤
EP2311875A1 (en) 2003-05-30 2011-04-20 Genentech, Inc. Treatment with anti-VEGF antibodies
EP1646615B1 (en) 2003-06-06 2009-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
TW200523262A (en) 2003-07-29 2005-07-16 Smithkline Beecham Corp Inhibitors of AKT activity
US20050106667A1 (en) 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
WO2005044853A2 (en) 2003-11-01 2005-05-19 Genentech, Inc. Anti-vegf antibodies
KR20060118398A (ko) 2003-08-05 2006-11-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 전압 개폐 이온 채널 억제제로서의 축합 피라미딘 화합물
ES2293317T3 (es) 2003-08-12 2008-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de tetrahidroquinazolina com antagonistas de cfr.
KR20060072142A (ko) 2003-09-09 2006-06-27 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Ｃｒｆ 길항제 및 이환식 복소환 화합물
WO2005039564A1 (en) 2003-10-02 2005-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors
RU2352558C2 (ru) 2003-10-21 2009-04-20 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Полиморфная форма n-[(r)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4 йодфениламино)бензамида
NZ590160A (en) 2003-11-21 2012-07-27 Array Biopharma Inc AKT protein kinase inhibitors
ES2527118T3 (es) 2003-12-19 2015-01-20 Plexxikon Inc. Compuestos y procedimientos de desarrollo de moduladores de Ret
AU2005228410A1 (en) 2004-03-29 2005-10-13 University Of South Florida Effective treatment of tumors and cancer with triciribine and related compounds
CA2563699C (en) 2004-04-23 2014-03-25 Exelixis, Inc. Kinase modulators and method of use
ATE464303T1 (de) 2004-04-28 2010-04-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von rock und anderen proteinkinasen geeignete zusammensetzungen
US20060009360A1 (en) 2004-06-25 2006-01-12 Robert Pifer New adjuvant composition
AU2005256659A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Nycomed Gmbh 4,6-disubstituted pyrimidines and their use as protein kinase inhibitors
US20060025074A1 (en) 2004-07-30 2006-02-02 Chih-Ming Liang Bluetooth-based headset
TWM266655U (en) 2004-09-23 2005-06-01 Blueexpert Technology Corp Bluetooth earphone device capable of wirelessly receiving and transmitting stereo sound signal and digital information signal
TW200621257A (en) 2004-10-20 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
EP1848719B1 (en) 2004-12-28 2012-02-01 Exelixis, Inc. [1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-threonine kinase modulators (p70s6k, atk1 and atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases
WO2006090261A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Pfizer Products Inc. Bicyclic heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
JP2008538102A (ja) 2005-03-03 2008-10-09 ザ バーナム インスティテュート フォー メディカル リサーチ バーチャルドッキングアプローチを適用したプロテインキナーゼｂ阻害剤のスクリーニング方法並びにそれにより見出された化合物及び組成物
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
WO2006127587A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
UY29610A1 (es) 2005-06-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Aril-alquilaminas y heteroaril-alquilaminas como inhibidores de la quinasa proteínica
KR101125919B1 (ko) 2005-06-22 2012-06-12 플렉시콘, 인코퍼레이티드 단백질 키나제 억제제로서의 피롤로［2,3-ｂ］피리딘 유도체
WO2007044515A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. Azetidines as mek inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2007042298A1 (en) 2005-10-13 2007-04-19 Glaxo Group Limited Pyrrolopyrimidine derivatives as syk inhibitors
US7960545B2 (en) 2005-11-23 2011-06-14 Natco Pharma Limited Process for the prepartion of erlotinib
US20090253687A1 (en) 2005-12-28 2009-10-08 Shoji Fukumoto Fused Heterocyclic Compounds and Their Use as Mineralocorticoid Receptor Ligands
EP1990253B1 (en) † 2006-03-02 2019-06-12 NSK Ltd. Torque sensor
JP2009534454A (ja) 2006-04-25 2009-09-24 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
RU2008152171A (ru) 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
CN101516891B (zh) 2006-07-06 2013-06-05 阵列生物制药公司 作为akt蛋白激酶抑制剂的二氢噻吩并嘧啶
UA95641C2 (xx) 2006-07-06 2011-08-25 Эррей Биофарма Инк. Гідроксильовані піримідильні циклопентани як інгібітори акт протеїнкінази$гидроксилированные пиримидильные циклопентаны как ингибиторы акт протеинкиназы
GB0613518D0 (en) 2006-07-06 2006-08-16 Phytopharm Plc Chemical compounds
PL2049478T3 (pl) 2006-07-06 2012-09-28 Glaxo Group Ltd Podstawione N-fenylometylo 5-okso-prolino-2-amidy jako antagoniści receptora P2X7 oraz sposoby ich zastosowania
KR20150041164A (ko) 2006-07-06 2015-04-15 어레이 바이오파마 인크. Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제로서의 시클로펜타〔ｄ〕피리미딘
TW200808325A (en) 2006-07-06 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US8063050B2 (en) * 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
WO2008012635A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
PE20080538A1 (es) * 2006-08-04 2008-06-18 Takeda Pharmaceutical Derivado heterociclico fusionado y su uso
EP3804730A1 (en) 2006-08-25 2021-04-14 Janssen Oncology, Inc. Compositions for treating cancer
WO2008094321A2 (en) 2006-10-04 2008-08-07 Universtiy Of South Florida Akt sensitization of cancer cells
CN101332301A (zh) * 2007-06-26 2008-12-31 南京医科大学 一种抗肿瘤组合物及其应用
EP2170062A4 (en) 2007-07-12 2010-12-29 Tragara Pharmaceuticals Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER DISORDERS, TUMORS AND TUMOR-DISORDED DISEASES
MX2010000474A (es) 2007-07-12 2010-06-23 Univ South Florida Inhibidores de proteina serina/treonina quinasa a/proteina quinasa b con actividad antitumoral.
US8137919B2 (en) * 2008-04-10 2012-03-20 Montefiore Medical Center Method of determining the sensitivity of cancer cells to EGFR inhibitors including cetuximab, panitumumab and erlotinib
JP5579715B2 (ja) * 2008-07-29 2014-08-27 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ ｃｄｋ阻害剤および抗悪性腫瘍剤を含む治療用組合せ
ES2432821T3 (es) 2008-07-31 2013-12-05 Genentech, Inc. Compuestos de pirimidina, composiciones y métodos de utilización
RS56759B2 (sr) 2011-04-01 2024-10-31 Genentech Inc Kombinacija akt inhibitor jedinjenja i abiraterona za upotrebu pri terapeutskim tretiranjima
KR102016182B1 (ko) * 2011-04-01 2019-08-29 제넨테크, 인크. 암 치료에 대한 감수성을 예측하기 위한 바이오마커

Also Published As

Publication number Publication date
CN104586861A (zh) 2015-05-06
US20140256691A1 (en) 2014-09-11
DK2694072T3 (en) 2018-01-22
EP2694072A4 (en) 2014-12-31
JP2014509657A (ja) 2014-04-21
US9150548B2 (en) 2015-10-06
PT2694072T (pt) 2018-02-26
SG194051A1 (en) 2013-11-29
US20150064171A1 (en) 2015-03-05
CN111643504A (zh) 2020-09-11
AU2012236144B2 (en) 2017-04-27
CA2844699A1 (en) 2012-10-04
MX354509B (es) 2018-03-07
SG10201504303SA (en) 2015-07-30
JP2014512354A (ja) 2014-05-22
JP6239497B2 (ja) 2017-11-29
AU2012236144A1 (en) 2013-11-21
ES2657750T3 (es) 2018-03-06
CA2831937A1 (en) 2012-10-04
BR112013025355B1 (pt) 2021-11-30
ZA201308062B (en) 2017-08-30
WO2012135759A1 (en) 2012-10-04
ES2660263T3 (es) 2018-03-21
IL228641A0 (en) 2013-12-31
CN103635192B (zh) 2017-07-04
ZA201308064B (en) 2017-08-30
LT2694072T (lt) 2018-02-12
AU2012236166A8 (en) 2013-12-05
US9717730B2 (en) 2017-08-01
RS56759B1 (sr) 2018-04-30
MY179607A (en) 2020-11-11
US20170157124A1 (en) 2017-06-08
EP2694070A1 (en) 2014-02-12
CN103874689B (zh) 2016-04-27
RS56759B2 (sr) 2024-10-31
SMT201800250T1 (it) 2018-07-17
ZA201308065B (en) 2017-06-28
AU2012236166A1 (en) 2013-11-14
NZ617246A (en) 2016-02-26
DK2694072T4 (da) 2024-09-02
SI2694072T2 (sl) 2024-10-30
EP2694071B1 (en) 2017-01-04
HK1199244A1 (zh) 2015-06-26
EP2694485B1 (en) 2017-11-15
CN107233343A (zh) 2017-10-10
AU2012236135A1 (en) 2013-11-14
PL2694072T5 (pl) 2025-01-07
CA2831922C (en) 2019-12-31
US9346789B2 (en) 2016-05-24
SG194052A1 (en) 2013-11-29
MX2013011327A (es) 2014-03-05
WO2012135750A1 (en) 2012-10-04
EP2694072B2 (en) 2024-08-07
JP6143739B2 (ja) 2017-06-07
NZ617245A (en) 2016-02-26
CA2831922A1 (en) 2012-10-04
AU2012236138A1 (en) 2013-11-14
RU2013148728A (ru) 2015-05-10
ME02998B (me) 2018-10-20
US20160228440A1 (en) 2016-08-11
BR112013025354A2 (pt) 2016-12-13
EP2694072B1 (en) 2017-11-29
HRP20180223T4 (hr) 2024-10-11
SG194045A1 (en) 2013-11-29
IL228642A0 (en) 2013-12-31
BR112013025353A2 (pt) 2016-12-13
JP2014512356A (ja) 2014-05-22
JP2014509659A (ja) 2014-04-21
KR20140082593A (ko) 2014-07-02
KR101950044B1 (ko) 2019-02-19
FI2694072T4 (fi) 2024-09-30
BR112013025386A2 (pt) 2017-07-25
IL228637A0 (en) 2013-12-31
US9150549B2 (en) 2015-10-06
EP2694485A1 (en) 2014-02-12
US9610289B2 (en) 2017-04-04
NZ617249A (en) 2016-02-26
IL228637B (en) 2018-10-31
MX2013011332A (es) 2014-04-16
SG194048A1 (en) 2013-11-29
MX351892B (es) 2017-11-01
WO2012135781A1 (en) 2012-10-04
IL228638A0 (en) 2013-12-31
KR102021157B1 (ko) 2019-09-11
US20140221386A1 (en) 2014-08-07
HUE036513T2 (hu) 2018-07-30
ES2660263T5 (en) 2025-02-10
US10092567B2 (en) 2018-10-09
EP2694071A1 (en) 2014-02-12
KR20140021646A (ko) 2014-02-20
RU2013148732A (ru) 2015-05-10
HK1204575A1 (en) 2015-11-27
US20140275106A1 (en) 2014-09-18
CN112915092A (zh) 2021-06-08
EP2694070A4 (en) 2014-09-03
CA2844699C (en) 2019-05-07
RU2013148721A (ru) 2015-05-10
KR20140025434A (ko) 2014-03-04
RU2631240C2 (ru) 2017-09-20
CA2831935A1 (en) 2012-10-04
SI2694072T1 (en) 2018-03-30
NZ617238A (en) 2016-02-26
KR20140025433A (ko) 2014-03-04
CN103635192A (zh) 2014-03-12
WO2012135753A1 (en) 2012-10-04
PL2694485T3 (pl) 2018-04-30
RU2013148815A (ru) 2015-05-10
EP2694072A1 (en) 2014-02-12
MX2013011330A (es) 2014-05-28
MX2013011329A (es) 2014-03-12
CN103841975A (zh) 2014-06-04
BR112013025355A2 (pt) 2016-12-13
EP2694071A4 (en) 2014-09-10
CN103874689A (zh) 2014-06-18
CN103857395A (zh) 2014-06-11
BR112013025386B1 (pt) 2023-03-07
EP2694485A4 (en) 2014-09-10
ES2620644T3 (es) 2017-06-29
PL2694072T3 (pl) 2018-05-30
ZA201308198B (en) 2017-08-30
HRP20180223T1 (hr) 2018-03-09
BR112013025353A8 (pt) 2018-01-02
US20160051550A1 (en) 2016-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201802093T4 (tr) Terapötik terapilerde kullanım için akt inhibitör bileşiği ve abirateron kombinasyonu.
EP2694073B1 (en) Combinations of akt and mek inhibitors for treating cancer
CN119031911A (zh) 癌的治疗或预防用药物
US9566334B2 (en) Combinations of a PI3K/AKT inhibitor compound with an HER3/EGFR inhibitor compound and use thereof in the treatment of a hyperproliferative disorder
HK40028536A (en) Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
HK1195737B (en) Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
HK1199244B (en) Combinations of akt inhibitor compounds and vemurafenib, and methods of use
HK1193754A (en) Combinations of akt and mek inhibitor compounds, and methods of use
HK1195737A (zh) Akt抑制劑化合物和化療劑的組合以及使用方法