SU1272993A3 - Способ получени митомициновых производных - Google Patents
Способ получени митомициновых производных Download PDFInfo
- Publication number
- SU1272993A3 SU1272993A3 SU843727569A SU3727569A SU1272993A3 SU 1272993 A3 SU1272993 A3 SU 1272993A3 SU 843727569 A SU843727569 A SU 843727569A SU 3727569 A SU3727569 A SU 3727569A SU 1272993 A3 SU1272993 A3 SU 1272993A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- methoxy
- mitomycin
- oxymethyl
- substituted
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical class C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 5
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 claims abstract description 32
- -1 cytomethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 15
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001448 anilines Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 8
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 abstract 4
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 abstract 2
- MVAOEXBRERPGIT-UHFFFAOYSA-N octamine Chemical compound N.N.N.N.N.N.N.N MVAOEXBRERPGIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005704 oxymethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])O[*:1] 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 44
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 30
- RCADAQCLGCHYTA-UHFFFAOYSA-N OC(NC1=CC(C(C=CC2=O)=O)=C2N1)=O Chemical compound OC(NC1=CC(C(C=CC2=O)=O)=C2N1)=O RCADAQCLGCHYTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 3
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- OIYWKBOYJXEVBU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid 1H-indole-4,7-dione Chemical compound C(N)(O)=O.N1C=CC=2C(C=CC(C12)=O)=O OIYWKBOYJXEVBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- GPRYKVSEZCQIHD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 GPRYKVSEZCQIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1 WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1 NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQNGAKBXUHZNNM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)benzene-1,3-diol;hydrobromide Chemical compound Br.NCCC1=CC=C(O)C=C1O CQNGAKBXUHZNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEQQFQXMCPMEIH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1Cl OEQQFQXMCPMEIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPNAVOJCQIEKQF-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2SC(N)=NC2=C1 GPNAVOJCQIEKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N aminoethylethanolamine Chemical compound NCCNCCO LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- PKWIYNIDEDLDCJ-UHFFFAOYSA-N guanazole Chemical compound NC1=NNC(N)=N1 PKWIYNIDEDLDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- ODHSPTHLPCXPTL-UHFFFAOYSA-N n'-(5-nitropyridin-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 ODHSPTHLPCXPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEMGGJDINLGTON-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N)=C1 PEMGGJDINLGTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHMBIJAOCISYEW-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(N)C=C1 CHMBIJAOCISYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИТОМИЦИНОВЬК ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы где X - оксизамещенна 1-пирролиди- нилова группа, замещенна низшим алкипом Пиперидилова группа, анилинова группа, эамеценна ацетамино, ацетилом, карбамидом, циано, карбоксинизшим алккламино, динизшим алкок-i си, нитро или сульфамилом или группа общей формулы -1-. 1 где R, - аминовамещенный триазолил, замещенный алкилом изотиазолип, бензотиазолил , замещенный нитро или галогеном бензотиазолил или Rj - представл ет собой аминонизший алкил низший апкиламинонизший алкип, окси- низший алкиламинонизший алкил, оксинизший алкоксинизший алкил, имидазолилнизший алкил, нитрозамещенный им дазрлилнизший алкил, моно- нпи диоксифенилнизший алкил, нитрозамещенный. пиридиламинонизший алкил или пиперазинилнизший алкил, отличающийс тем, что, митомицин А подвергают взаимодействию с соответствующим амином или его производнУм.
Description
Изобретение относитс к получению новых митомициновых производных общей формулы где X - оксизамещенна 1-пирролидинилова группа, замещенна низшим алкилом , пиперидилова группа, анилинова группа, замещенна ацетамино, ацетилом, карбамидом, циано, карбоксинизшим алкиламино, динизшим алкоксн , нитро или сульфамилом или группа формулы - N - R,, тде R. - аминозамещенный триазолип, замещенный алкклом изотиазолил, бензотиазолил , замещенный нитро или галогеном бензотиазолил или R предста вл ет собой аминонизший алкил, низши алкиламинонизший алкил, оксинивший алкиламинонизший алкил, оксинизший алкоксинизший алкил, имидазолилнизши нитрозамещенный имидазолилниз алкил ший алкил, моно- или диоксиЛенилнизший алкил, нитрозамещеиньй пиридиламинонизший алкил или пиперазинилнИзший алкил, обладакщих антибактери альмой активностью в отношении грам положительных и грамотрицательных микроорганизмов„ Цель изобретени - разработка, на основе известного метода, способа получени новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами с повышенным действием. Пример 1. 1,1а, 2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8- (оксиметил)-8а-метокси -5-метнл-6-(3-окси-1-пирролидинил)-азиринр (2,3:3,4)пирроло(1, 2с()индол-4 ,7-дионкарбамат. Раствор митомицина А (50 мг) в 6 мл безводного метанола обрабатываю 3 пирролидинолом (13 мг) в атмосфере азота при комнатной температуре. Пос ле того, как анализ методом тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве раствори тел смеси метанола-хлороформа (всоо ноше ии 2:8) показывает, что исходно го продукта больше нет, смесь фильтоуют и выпаривают в вакууме. Остато 1 3 чный продукт выпаривани очищают методом препаративной тонкослойной хроматографии с использованием той же системы растворител . Получают 23 мг (выход 40%) желаемого продукта, т.пл. 82-85 С (с разложением). ЯМР(ВМ50 - dg, TS) oi , ч./млн: отсутствие пика 6-метокси при 4,02j по вление новых пиков при 1,6-2,2 (т,2); 2,8-3,1 (широкий S, 5); 4,04 ,3 (т, 1). П р и м е р 2. 1,1о,2,8,80, 8Ь-Гексагидро-8- (оксиметил)-8о-метокси-5-метил-6- (3-мети.апиперидил)-азирино (2 3,3,4)пирроло(1,2а)индол-4,7-дионкарбамат . Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 70 мг митоми цина А и 200 мг 3-метилпиперидина получаетс 46 мг (выход 55%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 75-88 С (с разложением). ЯМР (CDCl,, TS)S , ч./млнг отсутствие пика 6-метокси при А,02 по вление новых пиков при 0,85 (d, 3); 1,10-2,15 (гп, 5); 2,15-3,32 (т, 4). . Примерз. 1,1a,2,8,8a,8b-Гeкcaгидpo-8- (oкcимeтил)-8a-мeтoкcи-5-мeтил-6- (1-пиперазинил)-азирино(2, з: 3, 4)пирроло(1,2а)индол-4, 7-дионкарбамат . Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 60 мг митомицина А и 30 мг безводного пиперазина получаетс 23 мг (выход 45%) желаемого продукта, имеющего т, пл. выше ( с разложением). ЯМР (DMSO - de, TS)S , /млн: отсутствие пика 6-метокси 4,02; по1 ,9 (широкий вление новых пиков при S, 1); 2,9 (S, 8). П р и м е р 4. 1,1с1,2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8- (оксиметил)-8а-метокси-5метил-6- 4- (ацетипамино)анилино -азирино (2,3:3,4)-пирроло(1,2а)индол-4 ,7 дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 100 мг митомицина А и избыточного количества 4-(ацетиламино)-анилина получаетс 10 мг (76%-ный выход) желаемого продукта , имеющего т. пл. 143-145 С (с разложением), ЯМР CCDClj, Т): S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02J по вление новых пиков при 2,1 (S, 3), 7,4 (d,2); 7,6 (S, 1); 8,9-9,3 (S, 1).
П р и м е р 5. 1,1ч,2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8- (оксиметил)-8д-метокси-5метил-6- 3- (ацетилaMHHo)aHHnHHoJ-a3Hрино (2,3: 3,4) -пирроло (1, 2а ) индол-4, 7-диолкарбамат.
Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводитс небольшое количество твердого карбоната кали . Из 70 мг митомицина Аи 150 мг 3-(ацетиламино )-анилина получаетс 67 мг (выход 72%) желаемого продукта, имек цего т. Ш1. 140-143 С (с разложением).
ЯМР (ацетон - dg, TS)К , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02 по вление новых пиков при 2,1 (S, 3); 6,7-7,5 (т, 4); 8,0 (широкий S, 1);
9.3(S, 1).
П р и м е р 6. 1,1a,2,8a,8b-Гeкcaгидpo-8- (oкcимeтил)-8(-мeтoкcи-5-метип-6- (4-ацетиланипино)-азирино(2,3: 3,4)пирроло(1,2о|)индол-4 7-дионкарбамат .
Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что ввод т небольшое количество твердого карбоната кали . Из 70 мг митомицина А и 510 мг 4-ацетиланилина получаетс 25 мг (выход 28%) желаемого продукта, т. пл. 103-104 С (с разложением ).
ЯМР (CDClj, TS) 6 , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02} по вление новых пиков при 2,1 (S, 3); 6,6 (d, 2); 7,3 (d, 2); 7,0-7,3 (широкий S, 1).
П р и м е р 7. 1,1a,2,8,8a,8Ь-Гeкcaгидpo-8- (oкcимeтил)-8a-мeтoкcи-5мeтил- 6- 4-(1-уреидо)анилино}-азирино (2,3:3,4 ) пирроло (1,2 а) индол -4,7-дионкарбамат ,
Данное карбамидозамещенное соединение получают, как описано в примере 1, Из 50 мг митомицина А и 227 мг 4-(1-уреидо)анилина получаетс 49 мг (выход 67%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 93-95°С (с разложением).
ЯМР (CDC1,, TS) 5 , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02; по вление новых пиков при 5,03 (S, 2); 6,9 (d, 2); 7,3 (d, 2); 8,0 (S, 1);
8.4(S, 1).
П р и м е р 8. 1,1а,2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8- (оксиметил)-8а-метокси-5- -метил-6-(4-цианоанилино)-азирино(2, 3:3,4)пирроло(1,2а)индол-5,7-дионкарЪамат .
Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводитс небольшое количество твердого карбоната кали . Из 70 мг митомицина А и 472 мг 4-аминобензо-. нитрила получаетс 23 мг (выход 24%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 124-126°С (с разложением).
.ЯМР (CDC1,, TS)S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02 по вление новых пиков при 6,6 (d, 2); 7,4 (d, 2); 7,0-7,3 (широкий S, 1).
П р и м е р 9. 1,1а,2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8- (оксиметил)-8С1-метокси-5-метил-6- (3-цианоанилино)азирино(2, 3:3,4)пирроло(1,2а)индол-4,7-дионкарбамат .
Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что ввод т небольшое количество твердого карбоната ка и . Из 71 мг митомицина А и 500 мг 3-аминобензонитрила получаетс 30 мг (выход 34%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 97-98 С (с разложением).
ЯМР (CDC1,, TS) , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02j по вление новых пиков при 7,2-7,8 (т, 4).
Пример 10. 1,1a,2,8,8a,8b-Гeкcaгидpo-8- (oкcимeтшт)-8a-мeтoкcи-5-мeтил-6- 4-(N-глицил)ани ино -азиРИНО (2,3:3,4)пирроло(1,2 а)индол-4,7-дионкарбамат .
Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 50 мг митомицина А и 249 мг 4-(N-глицил)анилина получаетс 62 мг (выход 90%) желаемого продукта, имеющего т.пл.83-85°С (с разложением).
ЯМР (DMSO - dg, TS)8 , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02J по вление новых пиков при 3,1 (S, 2); 6,3-6,6 (широкий S, 2); 6,6-6,8 (широкий 5,2); 6,6-7,1 (широкий S, 2).
П р и м е р It. 1,1a,2,8,8oi,8l Гексагидро-8- (оксиметил)-8а-метокси-5-метнп-6- (3,4-диметоксианилино)-азирино (2 3f: 3,4) пирроло (1, 2а)индол-4 ,7-дионкарбамат.
Данное соединение получают, как описано в примере 1. Иэ 50 мг митомицина А и 229 мг 3,4-диметоксианилина получаетс 61 мг (выход 91%) желаемого продукта, имеющего т.пл. 114-116 0 (с разложением).
ЯНР (CDC1,, TS)S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02J по вление новых пиков при 3,8 (S, 6); 6,3-6,9 (т, 3); 7,7 (S, 1), Пример 12. 1, 1c|,2,8,8a,8Ь-Гeкcaгидpo-8- (oкcимeтшJ)-8a-мeтoкcи -5-мeтил-6-(3,5-димeтoкcиaнилинo)-азирино (2, З: 3,4) пирроло (1 , 2а) индол-4 ,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 50 мг митоми цина А и 229 мг 3,5-диметоксианилина получаетс 60 мг (выход 88%) желаемо го продукта, имеющего т. пл, 98-100 (с разложением). ЯМР (CDC1,, TS) S , ч./млн: отсут ствие 6-метокси пика при 4,02, по вление новых пиков при 3,8 (S, 6); 5,9-6,4 (широкий S, 3); 7,6 (S, 1). Пример 13. 1, 1c,2,8,8a,8Ь-Гeкcaгидpo-8- (oкcимeтил)-80-мeтoкcи -5-мeтил-6-(4-нитpoaнилинo)-aзиpинo (,4)пирроло(1,2а)индол-4,7-дион карбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что ввод т небольшое количество твер дого карбоната кали . Из 70 мг митомицина А и 276 мг 4-нитроанилина получаетс 16 мг (вьпсод 9%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 132-134 С (с разложением). ЯМР (ацетон -d. Т)О , ч./млн: от сутствие 6-метокси пика при 4,021 по вление новых пиков при 6,9-7,3 (d, 2); 7,4-7,9 (d, 2); 7,9-8,4 (широкий S, 1). Пример 14. 1,1а,2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8- (оксиметил)-8а-метокcи -5-мeтил-6-(4-cyльфaмипaнилинo)-aзирино (2,3:3,4)пирроло(1,2а)индол-4,7-дионкарбамат . Данное соединение по-гтучают, как описано в примере 1, с той разницей, что ввод т небольшое количество твердого карбоната кали . Из 70 мг митомицина А и 688 мг сульфаниламида получаетс 25 мг (выход 26%) желаемого продукта, имеющего т. пл, 113115 С (с разложением). ЯМР (CDCl , TS) (У , ч./млн: отсут ствие 6-метокси пика при 4,02 по вление новых пиков при 7,0 (d, 2); 7,5 (S, 1); 7,8 (d, 2). . Пример 15. 1,1a,2,B,8Qs8b-Гексагидро-8- (оксиметил)-8 -метокси -5-метил-6-(4-метиланилино)-азирино (2 з: 3,4)пирроло (1,2 а) индол-4, 7-дион карбамат .у 1 36 Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 60 мг митомицина Л и избыточного количества 4-метиланилина получаетс 63 мг (выход 86%) желаемого продукта, имеющего т. шт..113-115 С (с разложением). ЯМР (CDC1.,, TS) S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02; по вление новых пиков при 2,3 (S, 3); 6,5-7,3 (широкий S, 4); 7,6 (широкий S, 1). Пример 16. I,1a,2,8,8a,8b-Гeкcaгидpo-8- (oкcимeтил)-8a-мeтoкcи-5-мeтил-6- (3-мeтилaнилинo)-aзиpинo (2, з: 3,4)пирроло (1, 2а)индол-4, 7-дионкарбамат . Данное соединение получают, как описано в примере 1„ Из 70 мг митомицина А и 276 мг 3-мктипанилина получаетс 66 мг (выход 78%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 89-91 С (с разложением), ЯМР (СВСЦ, TS)S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02 по вление новых пиков при 2,4 (S, 3); 6,7-7,5 (т, 4); 7,8 (S, 1). Пример 17. 1,1a,2,8,8a,8b-Гeкcaгидpo-8- (oкcимeтил)-8a-мeтoкcи-5-мeтил-6- (5-амино-1,2,4-триазол-3-ил )aминoJ -азирино(2, 3:3, 4)пирроло (1,2а)индол-4,7-дионкарбамат, Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что ввод т небольшое количество твердого карбоната калик. Из 50 мг митомицина А и 30 мг 3,5-диамино-1,2,4-триазола получаетс 13 мг (выход 5,5%) желаемого продукта, имекщего т.пл. 117-120°С (с разложением). ЯМР (DMSO -dj, TS)( , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02; по вление новьк пиков при 5,37(3, 3). П р и м е р 18. 1, 10,2,8,8а,.8Ь-Гексагидро-8- (оксиметил)-8а -метокси-5-метил-6- (З-метилизотиазол-З-шт)амино -азирино (2,3 :3, 4)пирроло(1,2а)индол-4 ,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что ввод т 0,5 мл тризтиламина. Из 60 мг митомицина А и 30 мг 5-амино-З-метипизотиазолхлоргидрата получаетс 4,5 мг (выход 8,5%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 87-90 С (с разложением). ЯМР (CDC1,, TS)5 , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02 по в- ление новых пиков при 2,3 (S, 3); 6,1 (S, 1); 6,4 (S, 1). Пример 19. 1, 1a,2,8,8a,8b-Гeкcaгидpo-8- (oкcимeтил)-8a-мeтoкcи -5-метил-6-(2-бензотиазолнп)амино -азирино (2,3 :3,4)пирроле (1,2а )индол-4 ,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводитс небольшое количество твердого карбоната кали . Из 50 мг митомицина А и 25 мг 2-аминобензотиа зола получаетс 12 мг (выход 18%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 8285 С (с разложением). ЯМР (CDClj, TS) , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, по вление новых пиков при 7,1-8,0 (т, 5) П р и м е р 20. 1,1а,2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8- (оксиметш1)-8а-метокси-5-метил-6- (6-нитробензотиазол-2-ил )амино -азирино(2 3:3,4)пирроло (1,2а)индол-4,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вывод т небольшое количество твердого карбоната кали . Из 50 мг митомицина А и 30 мг 2-амино-6-нитробензотиазола получаетс 20 мг (выход 27%) желаемого продукта, имеющего т.пл. 86-89 С (с разложением). ЯМР (DMSO - dj, TS)S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02J по вление новых пиков при 6,9-8,3 (т, 4). П р и м е р 21. 1,1а,2,8,8о,8Ь-Гексагидро-8- (оксиметил)-8а-метокси-5-метил-6- Г(4-хлорбензотиазол-2-ил)амино -азирино (2 ,,4)пирроло (1,2 а)индол-4 ,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что ввод т небольшое количество твердого карбоната кали . Из 150 мг митомицина А и 27 мг 2-аминохлорбензотиазола получаетс 30 мг (выход 14%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 89-91 с (с разложением). ЯМР (CDC1,, TS) F , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, по вление новых пиков при 7,1-8,Р (широкий S, 4). При не р 22. 1,1а,2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8- (оксиметнп)-8а-метокси-5-метип-6-l (2-aминoэтил)aминo f-aзиpинo (2,3:3,4)пирроло(1,2а)индол-4,7-дио нк ар б ама т. 12 93 Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что в качестве растворител используют дихлорметан. Из 50 мг митомицина А и 10 мг 1,2-диаминоэтана получаетс 35 мг (выход 65%) желаемого продукта, имеющего т. пл, 202-205С (с разложением ) . ЯМР (CDCl, TS)S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02; по вление новых пиков при 1,5 (широкий S, 2); 3,5 (широкий S, 4). Пример 23. 1,1a,2,8,8a,8b-Гeкcaгидpo-8- (оксиметил)-8а-метокси-5-метил-6- метил (2-мeтилaминoэтшI)aнинo -азирино(2, 3 :3,4)пирроло(1,2о)индол-4 ,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей. Q ввод т небольшое количество твердого карбоната кали . Из 50 мг митомицина А и 25 мг симметричного диметилэтилендиамина получаетс 28 мг (выход 50%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 99-101 С (с разложением). ЯМР (CDC1,, TS) S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, по вление новых-пиков при 1,3 (S, 1);2,5 (S, 6); 2,7 (S, 4). П р и м е р 24. 1,1q,2,8,8o,8b-Гeкcaгидpo-8- (oкcимeтил)-8c(-мeтoкcи- -5-мeтил-6- 2-(2-оксиэтиламино)этиламино -азирино(,4)пирроло(1,2а)индол-4 ,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что растворителем вл етс дихлорме- тан. Из 50 мг митомицина А и 13 мг 2-(2-аминоэтиламино)-этанола получаетс 35 мг (выход 58%) желаемого продукта , имеющего т. пл. 115-118 С. (с разложением). ЯМР (CDC1,, TS)S , ч./млн: отсутствие 5-метокси пика при 4,02; по вление новых пиков при 2,7 (широкий s, 7); 3,7 (t, 3). Пример 25. 1,1a,2,8,80,8Ь-Гeкcaгидpo-3- (oкcимeтил)-8cf-мeтoкcн-5-мeтил-6- 2- (2-oкcиэтoкcи)этилaмино -азирино (2,з:3,4)пирроло(1,2а)индол-4 ,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что в качестве растворител используетс дихлорметан. Из 60 мг митомицина А и 20 мг 2-(2-аминозтокси)-этанола получаетс 30 мг (выход 42%) желаемоГО продукта, имеющего т. пл. 99-102 ( с разложением). ЯМР (CDC1, , TS)S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02; по вление новых пиков при 3,3-3,9 (широкий S, 9); 6,4-6,8 (широкий S, 1). П р и м е р 26. 1,1d,2,8,8a,8b-Гексагидро-8- (оксиметил)-8а-метокси -5-метип-6- 2-(4-имидазолил)этиламино -азирино (2,3:3,4)пирроло(1,2а)индол-4 ,7-дионкарбамат, Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что ввод т 128 мг метилата натри . Из 70 мг митомицина А и 368 мг дихлоргидрата гистамина получаетс 61 мг (выход 71%) желаемого продукта имеющего т. пл. 72-73 С (с разложением ) . ЯМР (DMSO - dg, TS)S , ч./млн: от сутствие 6-метокси пика при 4,02 по вление новых пиков при 3,0-3,27 (то, 4); 7,5 (S, 1); 8,0-8,7 (широкий S, 2); 8,1 (S, 1). П р и м е р 27. 1,1а,2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8- (оксиметил)-8а-метокси -5-метил-6- (2-нитро-1-имидазолил)этнламино -азирино (2,3:3,4)пиppoлo ( 1 , 2 а)индол-4 , 7-дионкарбамат . Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 72 мг митоми цина А и избыточного количества 1- (2-аминоэтип)-2-нитроимидазола полу чаетс 60 мг (выход 70%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 83-85 С (с разложением), ЯМР (CDC1,, TS)8 , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02{ по вление новых пиков при 3,4 (t, 2); 4,0-4,5 (t, 2); и 7,6 (S, 1). П р и м е р 28. 1,1a,2,8,8oi,8b-Гексагидро-8- (оксиметил)-8С|-метокс -5-метил-6- 2-(4-оксифенил)этиламиHol -азирино (2, З: 3,4) пиррол о (1,, 2а) ин дол-4,7-дионкарбамат. Данное соединение получают,, как описано в примере 1. Из 130 мг мито мицина А и 510 мг тирамина получает 138 мг (выход 81%) желаемого продук . та, имеющего т. тЫ. 120-125 С (с ра ложением). ЯМР (CDCl, TS)& , ч./млн: отсут ствие 6-метокси пика при 4,02,1 по в ление новых пиков при 2,6 (t, 2); 2,8 (t, 2); 6,7 (d, 2); 7,0 (d, 2); 8,0 (S, 1): П p и M e p 29. 1,lQ,2,8,8«,8b-Гексагидро-8- (OKсиметил)-8а-метокС -5-метокси-5-метил-6- 2-(3,4-диоксифенил )этиламино -азирино(2,3:3,4)пирроло (1,2а)индол-4,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что ввод т 138 мг метилата натри . Из 110 г митомицина А и 660 мг бромгидрата 2-окситирамина получаетс 60 мг (выход 40%) желаемого продукта, разлагающегос не плав сь при температуре выше 125°С. ЯМР (CDC1,, TS) , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02{ по вление новых пиков при 2,6 (t, 2); 2,8 (t, 2); 6,4-6,8 (m, 3); 8,3 (широкий S, 2). ri р и м е р 30. 1,1а,2,8,80,8Ь-Гексагидро-8- (оксиметил)-8а-метокси-5-метил-6- 2- (5-нитpo-2-пиpиднл)aминo этиламино -азирино(2,3:3,4)пирроло (1,2 Q)индол-4,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что в качестве растворител используетс дихлорметан. Из 50 мг митомицина А и 30 мг 2-(2-аминоэтиламино)-5-нитропиридина получаетс 40 мг (выход 56%) желаемого продукта, имеющего т. пл.76-79 С (с разложением). ЯМР (CDC1,, TS)I) , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02 по вление новых пиков при 3,3-4,0 (т, 4); 6,2-6,7 (широкий S, 2); 8,1 (d, 1); 8,2 (d, 1); 9,0 (S, 1). П р и м е р 31. 1,1a,2,8,80,8Ь-Гeкcaгидpo-8- (oкcимeтил)-80-мeтoкcи-5-мeтил-6- 2- (1-пипepaзинил)этилaмиHoJ -азирино ( 2, з: 3,4) пирроло (1, 2а ) индол-4 , 7-дионкарбамат. Дайное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что в качестве растворител используетс дихлорметан. Из 50 мг митомицина А и 20 мг Н-(2-аминоэтил)пиперазиНа получаетс 23 мг (выход 36%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 138 141 С (с разложением). ЯМР (CDClj, TS)J , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, по вление новьпс пиков при 1,6-2,1 (широкий S, 1); 2,2-2,6 (широкий S, 8); 2,6-2,8 (широкий S, 4); 6,9 (t, 1). П р и м е р 32. 1,1а,2,8,8с1,8Ь-Гексагидро-8- (оксиметш1)-8а-метокси-5-метип-6- 2- (2-пиридил)этиламино -азирино (2,3:3,4) пирроло (1,2( ) индол-4 ,7-дионкарбамат.
Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 70 мг мито- мицина А и 250 мг избытка 2-(2-аминоэтил )-пиридина получаетс 51 мг (выход 56%) желаемого продукта, имеющего 5 т. пл, 64-677с (с разложением).
ЯМР (CDClj, TS)8 , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02 по вление новых пиков при 2,8 (tn, 4); 7,0-7,8 (m, 3); 8,5 (d, 1). О
Соединени , соответствующие изобрению , обладают антибактериальной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов . Их антибактериальное дей- 5 ствие аналогично действию митомицинов природного происхождени и, таким образом, они могут использоватьс как терапевтические средства дл лечени бактериальных инфекций.20
Полезность соединений указанной общей формулы в противоопухолевой терапии показана на результатах отборочного испытани в услови х in vivo согласно которым данные соединени 25 ввод тс в различных дозированных количествах в организм мьшей, у кото-рых была индуцирована лейкеми Р388. Отборочные испытани заключаютс во вводе испытуемого соединени в орга- 30 низм самок мьппей CDF , предварительно зараженных асцитовыми клетками 10 путем внутрибрюшинной имплантации. Соединени ввод т в первый день испытани и нар ду с другими показате- 35 л ми осуществл етс контроль квотных на жизнеспособность в течение 35дней.
Результаты отборочного испытани соединений приведены в таблице.
Приведенные данные включают сити- 40 мальную дозу, при которой наблюдаютс одновременные макошальные терапевтические эффекты. Кроме того, определ етс среднее врем выживани (MST), выраженное как MST испытуемых живот- 45
ных в сравнении с MST контрольных животных X 100. При осуществлении испытани Р388 в услови х in vivo, описанных вьше, величина (% Т/с), составл юща 125 и более чем 125, показывает высокую противоопухолевую активность . Сама низка доза, при которой получаетс величина 125% Т/с известна как минимальна эффективна доза (ME DI). Высокие значени MST, получаемые в отборочных испытани х Р388 приведенные в таблице, вл ютс также показателем отсутстви значительны токсичности данных соединений при указанных дозах.
Предпочтительными соединени ми, используеьйлчи в качестве противоопухолевых средств, согласно изобрете-: нию вл ютс такие соединени , которые имеют больший чем в два раза период жизнеспособности, характеризующийс как про вление значительного терапевтического потенциала, т.. те соединени , которые имеют величину MST более чем 2 х 215. Класс таких соединений охватывает соединени , описанные в примерах 4, 10, 11 и 32,
Как видно из таблицы, предпочтительные единичные дозы препарата, составл ющие 0,2 мг/кг, показывают значительную длительность противоопухолевой активности. В св зи с зтим способы, соответствующие изобретению, могут включать ввод препарата в виде единичной дозы, составл ющей минимум 0,001 мг и максимум 5 мг, предпочпгтельно 0,004-1,0 мг данных соед нек й в качестве активного ингредиент в виде соответствующего фармацевтического препарата. Такие препараты могут быть введены в форме дневной дозы, составл ющей 0,2-51,2 мг на 1 кг веса животного, имеющего опухолевое заболевание .
25,6 25,6 12,8 25,6 25,6
163
0,8 238 0,2 200
0,2 333 0,2
0,2 231
Claims (1)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИТОМИЦИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы где X - оксизамещенная 1-пирролидиниловая группа, замещенная низшим алкилом Пиперидиловая группа, анилино вая группа, замещенная ацетамино, ацетилом, карбамидом, циано, карбоксинизшим алкиламино, динизшим алкокси, нитро или сульфамилом или группа общей формулыН- N - R, где R( - аминозамещенный триазолил, замещенный алкилом изотиазолил, бензотиазолил, замещенный нитро или галогеном бензотиазолил или Rf - представляет собой аминонизший алкил, низший алкиламинонизший алкил, оксинизший алкиламинонизший алкил, оксинизший алкоксинизший алкил, имидазолил низший алкил, нитрозамещенный имидазолилнизвгий алкил, моно- или диоксифенилнизший алкил, нитрозамещенный. пиридиламинониэший алкил или пиперазинилнизший алкил, отличающийся тем, что, митомицин А подвергают взаимодействию с соответствующим амином или его производном.-SU ,.1272993 АЗ1 1
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU843727569A SU1272993A3 (ru) | 1984-04-05 | 1984-04-05 | Способ получени митомициновых производных |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU843727569A SU1272993A3 (ru) | 1984-04-05 | 1984-04-05 | Способ получени митомициновых производных |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1272993A3 true SU1272993A3 (ru) | 1986-11-23 |
Family
ID=21113950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU843727569A SU1272993A3 (ru) | 1984-04-05 | 1984-04-05 | Способ получени митомициновых производных |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SU (1) | SU1272993A3 (ru) |
-
1984
- 1984-04-05 SU SU843727569A patent/SU1272993A3/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J. Med. Chera, 1977, 20, N 6, p. 767-770. Патент US № 4268676, кл. 548-181, 1981. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69712745T2 (de) | Pyrrolopyrimidinen und verfahren zu deren herstellung | |
| DE69619114T2 (de) | Pyrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE69609602T2 (de) | Pyrazolderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| DE69603240T2 (de) | Neue deazapurinderivate; eine neue klasse von crf1-spezifischen liganden | |
| DE69329574T2 (de) | Pharmazeutisch wirksame bicyclisch heterocyclische amine | |
| DE69920732T2 (de) | Bicyclische stickstoffheteroaryl verbindungen | |
| DE60118704T2 (de) | Pyrimidin-derivate als selective inhibitoren von cox-2 | |
| DE3781195T2 (de) | Substituierte benzamidderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende medikamente. | |
| FI76333C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 5-substituerade 2,4-diaminopyrimidinderivat. | |
| DE60025848T2 (de) | Pyrimidin-derivate als selective inhibitoren von cox-2 | |
| US5472976A (en) | Poly 4-aminopyrrole-2-carboxyamide derivatives, and pharmaceutical compositions which contain them | |
| EP0063381A1 (de) | Neue Pyrazolo(3,4-d)pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| EP1296986A1 (de) | 5-aminoalkyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine mit phosphodiesterase v inhibierender wirkung | |
| EP0215354A2 (de) | Substituierte 2-Phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung | |
| HUT70853A (en) | Pyrrolo [1,2-c] imidazolyl and imidazo[1,5-a]pyridinyl substituted 1h-benzimidazole derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| SU1272993A3 (ru) | Способ получени митомициновых производных | |
| DE69119323T2 (de) | Fluoräthylcamptothecinderivate | |
| CH655116A5 (de) | Mitomycin-analoge verbindungen und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. | |
| DE3107628A1 (de) | Heterocyclische derivate | |
| EP0180115A2 (de) | 1,2,4-Triazolo-carbamate und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE3403922A1 (de) | Mitomycin-analoge verbindungen | |
| US4746746A (en) | Mitomycin analogs | |
| DE602004004550T2 (de) | Substituierte heterocyclische verbindungen und anwendungsverfahren | |
| DE69314041T2 (de) | Cyanoguanidine als kaliumkanalblocker | |
| AU616916B2 (en) | 4h-quinolizin-4-one compounds exhibiting therapeutic activities |