DE3403922A1

DE3403922A1 - Mitomycin-analoge verbindungen

Info

Publication number: DE3403922A1
Application number: DE19843403922
Authority: DE
Inventors: William A. Tucson Ariz. Remers
Original assignee: University Patents Inc
Current assignee: University Patents Inc
Priority date: 1983-02-07
Filing date: 1984-02-04
Publication date: 1984-08-09
Also published as: NO161374B; YU44984B; FI840502A0; GB2134514B; GB8402233D0; FI840502A; FR2540500B1; DK52484A; SE8400628D0; ES529478A0; DK52484D0; NL8400338A; SE8400628L; IL70897A; FI80698B; GB2134514A; FI80698C; BE898856A; KR840007726A; IT8467113A0

Description

Mitomycin-analoge Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein antibiotische Mitosan-Verbindungen und deren Verwendung bei der Behandlung neoplastischer Krankheitszustände bei Tieren.

Zur Vorgeschichte der vorliegenden Erfindung wird auf das US-Patent 4 268 676, die gleichzeitig anhängige US-Patentanmeldung Serial No. 206 529, eingereicht am 13.11.1980, sowie die gleichzeitig anhängige US-Patentanmeldung Serial No. 264 187, eingereicht am 15.05.
1981, (DE-OS 32 17 769) verwiesen. In der US-PS
4 268 676 und der gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung Serial No. 206 529 finden sich Ausführungen zur derzeitigen Suche nach neuen und geeigneten, den Mitomycinen strukturverwandten Verbindungen, die antibiotische Wirksamkeit besitzen, geringe Toxizität aufweisen und in beträchtlichem Umfang Antitumor-Wirksamkeit bei Tieren entfalten. In den genannten Anmeldungen werden insbesondere neue Verbindungen der Formel I

CH₂OCNH₂

offenbart, in der

Y Wasserstoff oder niederes Alkyl bezeichnet und X einen Thiazolamino-Rest, einen Furfurylamino-Rest oder einen Rest der Formel

R²

bezeichnet, worin

1 2
R, R und R gleich oder voneinander verschieden

sind und aus der aus Wasserstoff und niederem Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind und R ausgewählt ist aus der aus niederem Alkenyl, halogeno-niederem Alkenyl, niederem Alkinyl, niederem Alkoxycarbonyl, Thienyl, Formamyl, Tetrahydrofuryl und Benzolsulfonamid bestehenden Gruppe.

In der US-PS und der genannten Anmeldung werden auch neuartige Verfahren zur Behandlung neoplastischer Krankheitszustände bei Tieren offenbart, die dadurch gekennzeichnet sind, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel Ia

verabreicht wird, in der

Y Wasserstoff oder niederes Alkyl bezeichnet und

Z einen Thiazolamino-Rest, einen Furfurylamino-Rest, einen Cyclopropylamino-Rest, einen Pyridylamino-

Rest oder einen Rest der Formel

bezeichnet, worin

4 5 6
R , R und R gleich oder voneinander verschieden

sind und aus der aus Wasserstoff und niederem Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind und R ausgewählt ist aus der aus niederem Alkenyl,

halogeno-niederem Alkenyl, niederem Alkinyl, niederem Alkoxycarbonyl, halogeno-niederem Alkyl, hydroxy-niederem Alkyl, Pyridyl,
Thienyl, Formamyl, Tetrahydrofuryl, Benzyl und Benzolsulfonamid bestehenden Gruppe.

Die gleichzeitig anhängige US-Patentanmeldung Serial No. 264 187 offenbart weitere Verbindungen mit einem beträchtlichen Grad von Antitumor-Aktivität bei Tieren, die der Formel Ha entsprechen

Ha

in der

Y Wasserstoff oder ein niederes Alkyl bezeichnet und

Z einen durch ein niederes Alkoxy substituierten Chinolinylamino-Rest, einen Cyano-substituierten Pyrazolylamino-Rest oder einen durch niederes Alkyl mono- oder disubstituierten Thiazolamino-Rest, oder

einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus 1-Pyrrolinyl, 1-Indolinyl, N-Thiazolidinyl, N-Morpholinyl, 1-Piperazinyl und N-Thioraorpholinyl-Resten bestehenden Gruppe, oder
einen durch Cyano, Phenyl, Carboxamido oder niederes Alkoxycarbonyl substituierten 1-Aziridinyl-Rest, oder

einen durch niederes Alkyl, Formyl oder Acetylphenyl substituierten 1-Piperazinyl-Rest, oder
einen durch Hydroxy oder Piperidyl substituierten 1-Piperidyl-Rest, oder

einen durch niederes Alkoxy, Amino oder Halogen substituierten Pyridylamino-Rest, oder
einen durch Carboxamido, Mercapto oder Methylendioxy substituierten Anilin-Rest, oder
einen Rest der Formel R

-N-R¹
in der

R für Wasserstoff oder niederes Alkyl und

R¹ für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen

Rest ausgewählt aus der aus Chinuclidinyl, Pyrazolyl, 1-Triazolyl, Isochinolinyl,
Indazolyl, Benzoxazolyl, Thiadiazolyl und Benzothiadiazolyl sowie deren durch niederes

Alkyl und Halogen substituierten Derivaten

bestehenden Gruppe, oder einen Butyrolactonyl-Rest, oder einen Adamantyl-Rest, oder einen durch Mono-Niederalkoxy substituierten Phenyl-Rest oder einen substituierten

niederen Alkyl-Rest ausgewählt aus der aus Mercapto-Niederalkyl, Carboxy-Niederalkyl, Mono-, Di- oder Tri-niederes Alkoxy-Niederalkyl, niederes Alkylthio-Niederalkyl und dessen durch niederes Alkoxycarbonyl substituierten Derivaten, Cyano-Niederalkyl, Mono-, Di- oder Tri-niederes Alkoxyphenyl-Niederalkyl, Phenylcyclo-Niederalkyl, 1-Pyrrolidinyl-Niederalkyl, N-niederes Alkyl-pyrrolidinyl-Niederalkyl, N-Morpholinyl-Niederalkyl und Niederdialkylamino-niederalkyl bestehenden Gruppe, stehen, bezeichnet.

Im Zusammenhang mit dem Hintergrund der vorliegenden Erfindung stehen auch die folgenden US-PSen 3 332 944, 3 410 867, 4 231 936, 3 429 894, 4 268 676, 3 450 705 und 3 514 452 sowie die Veröffentlichung von Imai et al., Gann 2if S. 560-562 (1980).

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen der Formel III

CH₂OCNH₂

III

in der

Y Wasserstoff oder ein niederes Alkyl bezeichnet und X einen hydroxy-substituierten 1-Pyrrolidinyl-Rest oder

einen durch niederes Alkyl substituierten Piperidyl-Rest oder

einen durch Acetamino, Acetyl, Carbamido, Cyano, Carboxy-niederalkyl-amino, Di-niederalkoxy, Nitro
oder Sulfamyl substituierten Anilino-Rest oder
einen Rest der Formel R

-ά-R¹

bezeichnet, in der

R für Wasserstoff oder niederes Alkyl und

R für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen

Rest ausgewählt aus der aus amino-substituiertem Triazolyl, niederalkyl-substituiertem Isothiazolyl, Benzothiazolyl sowie nitro- und halogenosubstiuierten Derivaten des Benzo-

thiazolyls bestehenden Gruppe stehen oder

R einen substituierten niederen Alkyl-Rest ausgewählt aus der aus Amino-Niederalkyl, Niederalkylamino-niederalkyl, Hydroxyniederalkylamino-niederalkyl, Hydroxyniederalkoxy-

niederalkyl, Imidazolyl-niederalkyl, nitro-

substituiertem Imidazolyl-niederalkyl, Mono— und Di-hydroxyphenyl-niederalkyl, nitrosubstituiertem Pyridylamino-niederalkyl und Piperazinyl-niederalkyl bestehenden Gruppe,

bezeichnet.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin neue Verfahren zur Behandlung eines neoplastischen Krankheitszustandes bei einem Tier, die dadurch gekennzeichnet sind, daß einem an einer solchen Erkrankung
leidenden Tier eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel IHa

IHa Ö

verabreicht wird, in der

Y Wasserstoff oder ein niederes Alkyl bezeichnet und Z einen hydroxy-substituierten 1-Pyrrolidinyl-Rest, oder

einen durch niederes Alkyl substituierten Piperidyl-Rest oder

einen 1-Piperazinyl-Rest oder einen durch Acetamino, Acetyl, Carbamido, Cyano, Carboxy-niederalkyl-amino, Di-niederalkoxy, Nitro, SuIfamyl oder Niederalkyl substituierten Anilino-Rest oder
einen Rest der Formel R

-N-R¹

bezeichnet, in der
R für Wasserstoff oder niederes Alkyl und

R für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen

Rest ausgewählt aus der aus amino-substitu-

iertem Triazolyl, niederalkyl-substituiertera

Isothiazolyl/ Benzothiazolyl sowie nitro- und halogenosubstiuierten Derivaten des Benzo-

thiazolyls bestehenden Gruppe stehen oder
R einen substituierten niederen Alkyl-Rest ausgewählt aus der aus Amino-Niederalkyl, Niederalkylamino-niederalkyl, Hydroxynieder-

alkylamino-niederalkyl, Hydroxyniederalkoxy-

niederalkyl, Imidazolyl-niederalkyl, nitro-

substituiertem Imidazolyl-niederalkyl, Mono- und Di-hydroxyphenyl-niederalkyl, nitrosubstituiertem Pyridylamino-niederalkyl, Piperazinyl-niederalkyl und Pyridylethyl bestehenden Gruppe, bezeichnet.

Sofern nicht anders angegeben bezeichnet der Begriff "nieder¹¹ wie er in Verbindung mit "Alkyl"-Resten verwendet wird, geradkettige oder kettenverzweigte Reste mit einem bis sechs Kohlenstoff-Atomen. So benennt und
umfaßt "niederes Alkyl" Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexyl-Reste sowie Isopropyl-Reste, t-Butyl-Reste und dergleichen. In ähnlicher Weise bezeichnet der Begriff "nieder" in Verbindung mit "Alkoxy" einen Rest mit einem bis sechs Kohlenstoff-Atomen.

Es wird ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel III in ihrer Gesamtheit durch die Einzelangaben zu Formel IHa erfaßt werden. Anders ausgedrückt sind sämtliche neuen antibiotisehen Mitomycin-Derivate der Formel III für die Praxis der neuen antineoplastischen thera-

peutischen Verfahren, die sich auf die Verabreichung von Verbindungen der Formel IHa stützen, von Wert.

Mitomycin-Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung werden durch Umsetzung von Mitomycin A mit passend ausgewählten Amin-Verbindungen hergestellt. Die N-Alkyl-

mitomycin- (z.B. N-Methylmitomycin-) Derivate werden in ähnlicher Weise durch Umsetzung ausgewählter Amine mit N-Alkylmitomycin A, das aus Mitomycin C hergestellt wurde, hergestellt, z.B. mit Hilfe der allgemeinen Verfahren, wie sie von Cheng et al, J.Med.Chem. 2jO, No. 6, 767-770 (1977) beschrieben wurden. Die präparativen

Reaktionen liefern das gewünschte Produkt im allgemeinen in Form eines kristallinen Feststoffs, der in Alkohol leicht löslich ist.

Die therapeutischen Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen die Verabreichung wirksamer Mengen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel IHa als Wirkstoff, zusammen mit geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln, Adjuvantien und Trägern, an ein Tier, das an einem neoplastischen Krankheitszustand leidet. Die Dosierungseinheiten der Verbindungen bei der Verabreichung gemäß den Verfahren der : Erfindung können von etwa 0,001 bis etwa 5,0 mg, vorzugsweise von etwa 0,004 bis 1,0 mg, der Verbindungen betragen. Solche Dosierungseinheiten können in der Weise verabreicht werden, daß eine Tagesdosis, bezogen auf das Körpergewicht des behandelten Tieres, von etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise von etwa 0,2 bis 51,2 mg/kg verabfolgt wird. In der Praxis der erfindungsgemäßen Verfahren ist die parenterale Verabreichung, insbesondere die intraperitoneale Verabreichung, der bevorzugte Weg.

Weitere Gesichtspunkte und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung deutlich.

Die folgenden Beispiele 1 bis 32, die die Herstellung gewisser, derzeit bevorzugter Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung beschreiben, dienen allein der Erläuterung derselben, bedeuten jedoch nicht deren Begrenzung. Wenn nicht anders angegeben, wurden sämtliehe Reaktionen ohne Wärmezufuhr bei Raumtemperatur (2O⁰C) durchgeführt. Wenn nicht anders angegeben wurde,

umfaßten sämtliche Arbeitsgänge der Dünnschichtchromatographie (TLC) zur Prüfung des Fortschreitens der Reaktion die Verwendung einer vorbeschichteten Silicagel-Platte und einer Mischung aus Methanol und Chloroform
(2:8 Volumenteile) als Entwicklungslösungsmittel.

Beispiel 1

1,1a,2,8,8a, 8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-

5-methyl-6-(-3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-azirino-

/ 2' ,3':3,4 /pyrrolo/ 1,2-a /indol-4 , 7-dioncarbamat

Eine Lösung aus Mitomycin A (50 mg) in 6 ml wasserfreiem Methanol wurde mit 3-Pyrrolidinol (13 mg) unter Stickstoff bei Raumtemperatur behandelt. Wenn die Dünnschicht-Chromatographie an Silicagel (2:8 Methanol-Chloroform als Lösungsmittel) ergab, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war, wurde die Mischung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel unter Verwendung des gleichen Lösungsmittel systems gereinigt. Die Arbeitsweise lieferte 23 mg (Ausbeute: 40 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 82-85⁰C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten:

NMR (DMSO-cL·, TS) S-Werte in ppm:

——— D

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Signale bei 1,6-2,2 (m, 2), 2,8-3,1 (breites s, 5) und 4,0-4,3 (m, 1).

Beispiel 2

1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6- (3-methylpiperidy 1) -azirino/ 2',3':3,4 7pyrrolo/ 1,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 200 mg 3-Methylpiperidin wurden 46 mg (Ausbeute: 55 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 75-88⁰C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl-, TS) <T-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 0,85 (d, 3), 1,10-2,15 (m, 5) und 2,15-3,32 (m, 4) .

Beispiel 3

1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(1-piperazinyl)-azirino/ 2',3':3,4 /pyrrolo-/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 60 mg Mitomycin A und 30 mg wasserfreiem Piperazin wurden 23 mg (Ausbeute: 34 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von mehr als 200⁰C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (DMSO-d,., TS); <£-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,9 (breites s, 1) und 2,9 (s, 8) .

Beispiel 4

1,la,2 , 8 ,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ 4-(acetylamino)anilino /-azirino-/~2',3':3,4 7ρνΓΓθ1ο/"Ί,2-3 7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und überschüssigem 4-(Acetylamino)anilin wurden 102 mg (Ausbeute: 76 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 143-145°C (Zers.) und den
nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl,, TS)? i-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,1 (s, 3), 7,4 (d, 2), 7,6 (s, 1) und 8,9-9,3 (s, 1).

Beispiel 5

1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-

5-methyl-6-/ 3-(acetylamino)anilino /-azirino-

/ 2',3':3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugegeben wurde, hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 150 mg 3-(Acetylamino)anilin wurden 67 mg (Ausbeute: 72 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 140-143⁰C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

':" 3A03922

- 2-4 -

NMR (Aceton-d,, TS); ο-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,1 (s, 3), 6,7-7,5 (ra, 4), 8,0 (breites s, 1) und 9,3 (s, 1).

Beispiel 6

1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(4-acetylanilino)-azirino/ 2',3':3,4 /pyrrol,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 510 mg 4-Acetylanilin wurden 25 mg (Ausbeute 28 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 103-104⁰C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl₃, TS); <T-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,1 (s, 3), 6,6 (d, 2), 7,3 (d, 2) und 7,0-7,3 (breites s, 1).

Beispiel 7

1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy- 5-methyl-6-/ 4-(1-urejdo)anilino 7-azirino- / 2',3';3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 50 mg Mito-

- 25 -

mycin A und 227 mg 4-(1-Ureido)anilin wurden 49 mg (Ausbeute: 67 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 93-95⁰C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl-, TS); (£-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 5,03 (s, 2), 6,9 (d, 2), 7,3 (d, 2), 8,0 (s, 1) und 8,4 (s, 1).

Beispiel 8

1 f la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethy1)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-cyanoanilino)-azirino/ 2',3':3,4 /pyrrol,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung,

daß eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 472 mg 4-Aminobenzonitril wurden 23 mg (Ausbeute: 24 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 124-126°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten er-

halten:

NMR (CDCl₃, TS); <f-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,6 (d, 2), 7,4 (d, 2) und 7,0-7,3 (breites s, 1) .

Beispiel 9

1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy" 5-methyl-6-(3-cyanoanilino)-azirino/ 2',3':3,4 7pyrro-1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 71 mg Mitomycin A und 500 mg 3-Aminobenzonitril wurden 30 mg (Ausbeute: 34 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 97-98⁰C (Zers.) ^v und den nachstehenden.Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl₃, TS); «T-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 7,2-7,8 (m, 4).

Beispiel 10

1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a~methoxy-

5-methyl-6-/ 4-(N-glycyl)anilino 7-azirino-

/ 2',3':3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dion-carbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 249 mg 4-(N-Glycyl)anilin wurden 62 mg (Ausbeute: 90 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 83-85⁰C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (DMSO-dg, TS); <£-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,1 (ε, 2), 6,3-6,6 (breites s, 2) 6,6-6,8 (breites s, 2) und 6,6-7,1
(breites s, 2) .

Beispiel 11

1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro~8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(3,4-dimethoxyanilino)-azirino/ 2',3':3,4 /-pyrrolo/~l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 229 mg 3,4-Dimethoxyanilin wurden 61 mg (Ausbeute: 91 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 114-116⁰C (Zers.) und den nachstehen-

den Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl,, TS); <f-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,8 (s, 6), 6,3-6,9 (m, 3) und 7,7 (s, 1).

Beispiel 12

1,1a, 2, 8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,5-dimethoxyanilino)~azirino/~2',3':3,4 7- pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat

ν ■* -ύ

:"O^:t403922

- -2-β -

mycin A und 229 mg 3,5-Dimethoxyanilin wurden 60 mg (Ausbeute: 88 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 98-100⁰C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl₃, TS); cT-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,8 (s, 6), 5,9-6,4 (breites s, 3) und 7,6 (s, 1) .

Beispiel 13

1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(4-nitroanilino)-azirino/ 2',3':3,4 Jpyrrolo/~l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 276 mg 4-Nitroanilin wurden 16 mg (Ausbeute: 9 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 132-134⁰C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (Aceton-dg, TS); <5*-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,9-7,3 (d, 2), 7,4-7,9 (d, 2) und 7,9-8,4 (breites s, 1).

3A03922

Beispiel 14

1,la, 2 ,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethvl)-Sa-methoxy-5-methyI-6-(4-sulfamylanilino)-azirino/ 2 ' ,3':3,4 /pyrrolo/~l,2-a 7indol-4₇7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 688 mg SuIfanilamid wurden 25 mg (Ausbeute: 26 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 113-115⁰C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl.,, TS); <i-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 7,0 (d, 2), 7,5 (s, 1) und
7,9 (d, 2).

Beispiel 15

1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethy1)-8a-methoxy-5-methy1-6-(4-methylanilino)-azirino/ 2',3':3,4 7pyrrolo/ 1,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 60 mg Mitomycin A und überschüssigem 4-Methylanilin wurden 63 mg (Ausbeute: 86 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 113-115⁰C (Zers.) und den nachstehen-

den Analysendaten erhalten:

- 343 -

NMR (CDCl-,, TS); cf-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auf treten neuer Peaks bei 2,3 (s, 3), 6,5-7,3 (brei tes s, 4) und 7,6 (breites s, 1).

Beispiel 16

1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(3-methylanilino)-azirino/ 2',3';3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 276 mg 3-Methylanilin wurden 66 mg (Ausbeute: 78 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 89-91⁰C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl₃, TS); X-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,4 (s, 3), 6,7-7,5 (m, 4) und 7,8 (s, 1) .

Beispiel 17

1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Ba-methoxy-5-methyl-6-/ (5-amino-l,2,4-triazol-3-yl)amino 7-azirino/~2',3':3,4 7pyrrolo/"l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge Kaliumcarbonat zugesetzt wurde,

- ai -

hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 30 mg 3,5-Diamino-l,2,4-triazol wurden 13 mg (Ausbeute: 5,5 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 117-120⁰C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten :

NMR (DMSO-d₆, TS); S-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten eines neuen Peaks bei 5,37 (s, 3).

Beispiel 18

1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethy1)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ (3-methylisothiazol-5-yl)amino 7-azirino-/ 2',3':3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat

daß 0,5 ml Triethylamin zugesetzt wurden, hergestellt. Aus 60 mg Mitomycin A und 30 mg 5-Amino-3-methylisothiazol-hydrochlorid wurden 4,5 mg (Ausbeute: 8,5 %) des gewünschten Produkts mit einem Schireizpunkt von 87-9O⁰C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten

erhalten:

NMR (CDCl₃, TS); d-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,3 (s, 3), 6,1 (s, 1) und 6,4 (s, 1).

- -52 - Beispiel 19

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy- 5-methyl-6-/ (2-benzothiazolyl)amino 7-azirino- / 2',3':3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 25 mg 2-Aminobenzthiazol wurden 12 mg (Ausbeute: 18 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 82-85⁰C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl₃, TS); cT-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 7,1-8,0, (m, 5).

Beispiel 20

1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ (6-nitrobenzothiazol-2-yl)amino /-azirino-/ 2',3':3,4 Zpyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 30 mg 2-Amino-6-nitrobenzothiazol wurden 20 mg (Ausbeute: 27 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 86-89⁰C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

- 33 -

NMR (DMSO-d,-, TS); ^-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,9-8,3 (m, 4).

Beispiel 21

1, la, 2,8, 8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-inethoxy~ 5-methyl-6-/ (4-chlorobenzothiazol-2-yl)amino-azirino-/ 2',3':3,4 Vpyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 150 mg Mitomycin A und 27 mg 2-Aminochlorobenzothiazol wurden 30 mg (Ausbeute: 14 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 89-91°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl , TS); <£-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 7,1-8,0 (breites s, 4).

Beispiel 22

1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ (2-aminoethyl)amino /-azirino-/~2'_y3':3,4 Vpyrrolo/"1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Lösungsmittel Dichloromethan war, hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 10 mg 1,2-Diaminoethan wurden

- 34 -

35 mg (Ausbeute: 65 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 202-205⁰C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl₃, TS); <f-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,5 (breites s, 2) und 3,5 (breites s, 4).

Beispiel 23

1, la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/ methyl(2-methylaminoethyl)amino 7-azirino- /~2',3':3,4 ypyrrolo/"!,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß eine kleine Menge festes Kaliumcarbonat zugesetzt wurde, hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 25 mg sym-Dimethylethylendiamin wurden 28 mg (Ausbeute: 50 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 99-101⁰C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl₃, TS); <i-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,3 (s, 1), 2,5 (s, 6) und 2,7 (s, 4).

- 35 Beispiel 24

1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ 2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino 7-azirino/~2',3*:3,4 7pyrrolo/"l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Lösungsmittel Dichloromethan war, hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 18 mg 2-(2-Aminoethylamino)-ethanol wurden 35 mg (Ausbeute: 58 %) des gewünschten
Produkts mit einem Schmelzpunkt von 115-118⁰C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl-, TS); £-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,7 (breites s, 7) und 3,7
(t, 3).

Beispiel 25

1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ 2- (2-hydroxyethoxy)ethylamino 7-azirino-/ 2',3';3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Lösungsmittel Dichloromethan war, hergestellt. Aus 60 mg Mitomycin A und 20 mg 2-(2-Aminoethoxy)ethanol wurden 30 mg (Ausbeute: 42 %) des gewünschten Pro-

dukts mit einem Schmelzpunkt von 99-102⁰C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

~ ir.

NMP (CDCl₃, TS); cf-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy~Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,3-3,9 (breites s, 9) und 6,4-6,8 (breites s, 1).

Beispiel 26

1,1a,2, 8, 8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethy 1) -8a-ntethoxy-5-methyl-6-/ 2-(4-imidazolyl)ethylamino /-azirino-/ 2',3':3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß 128 mg Natriummethoxid zugesetzt wurden, hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 368 mg Histamin-dihydrochlorid wurden 61 mg (Ausbeute: 71 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 72-73⁰C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (DMSO-d₆, TS); (f-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,0-3,27 (m, 4), 7,5 (s, 1), 8,0-8,7 (breites s, 2) und 8,1 (s, 1).

Beispiel 27

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ (2-nitro-l-imidazolyl)ethylamino /-azirino/ 2',3':3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 72 mg Mitomycin A und überschüssigem 1-(2-Aminoethyl)-2-nitro-

' 33-

imidazol wurden 60 mg (Ausbeute: 70 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 83-85⁰C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl-, TS); cT-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,4 (t, 2), 4,6 (t, 2), 7,3 (breites s, 2) und 7,6 (s, 1).

Beispiel 28

1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethy1)-8a-methoxy-5-methyl~6-/ 2-(4-hydroxyphenyl)ethylamino 7-azirino- /~2'_f3':3,4 7pyrrolo/~l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 130 mg Mitomycin A und 510 mg Tyramin wurden 138 mg (Ausbeute:
81 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 120-125⁰C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl-, TS); (Γ-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,6 (t, 2), 2,8 (t, 2), 6,7 (d, 2), 7,0 (d, 2) und 8,0 (s, 1).

- 39 -

Beispiel 29

1,1a,2,8,8a_f8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamino,/-azirino/~2',3';3,4 7pyrrolo/"l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß 138 mg Natriummethoxid zugesetzt wurden, hergestellt. Aus 110 mg Mitomycin A und 660 mg 3-Hydroxytyramin-hydrobromid wurden 60 mg (Ausbeute: 40 %) des gewünschten Produkts, das sich ohne zu schmelzen oberhalb von 125⁰C zersetzte und die nachstehenden Analysendaten lieferte, erhalten:

NMR (CDCl-, TS); <T-Werte in ppm:

• —-— j

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,6 (t, 2), 2,8 (t, 2), 6,4-6,8 (m, 3) und 8,3 (breites s, 2).

Beispiel 30

1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6- 2-/ (5-nitro-2-pyridyl)amino 7ethylamino -azirino/~2',3':3,4 7pyrrolo/~l,2-a 7indol-4,7-dion carbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Lösungsmittel Dichloromethan war, hergestellt. Aus 50 mg Mitomycin A und 30 mg 2-(2-Aminoethylamino)-5-nitropyridin wurden 40 mg (Ausbeute: 56 %) des ge-

wünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 76-79⁰C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl₃, TS); <T-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,3-4,0 (m, 4), 6,2-6,7 (breites s, 2), 8,1 (d, 1), 8,2 (d, 1) und 9,0

Beispiel 31

1,la,2,8,8ä,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ 2-(1-piperazinyl)ethylamino 7-azirino-
I 2',3':3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Lösungsmittel Dichloromethan war, hergestellt.
Aus 50 mg Mitomycin A und 20 mg N- (2-AminoethyDpiperazin wurden 23 mg (Ausbeute: 36 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 138-141⁰C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl₃, TS); <f-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,6 - 2,1 (breites s, 1), 2,2-2,6 (breites s, 8), 2,6-2,8 (breites s, 4) und 6,9 (t, 1).

Beispiel 32

1 ,la^^fSa^b-Hexaliydro-S- (hydroxymethyl) -Sa-methoxy-5-methyl-6-/ 2-(2-pyridyl)ethylamino 7-azirino-/~2',3':3,4 7pyrrolo/~l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 70 mg Mitomycin A und 250 mg überschüssigem 2-(2-Aminoethyl)pyridin wurden 51 mg (Ausbeute: 56 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 64-77⁰C (Zers.) und . den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR. (CDCl_, TS); -Werte in ppm:

¹ J

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,8 (m, 4), 7,0-7,8 (m, 3) und 8,5 (d, 1).

Unter besonderer Bezugnahme auf die durch die Formel IHa bezeichneten Verbindungen zeigen die vorstehenden Beispiele die folgenden Variationen hinsichtlich der Strukturen auf:

1. Verbindungen, in denen Z ein hydroxy-substituierter 1-Pyrrolidinyl-Rest ist, werden durch das Beispiel 1 repräsentiert.

2. Verbindungen, in denen Z ein durch niederes Alkyl substituierter Piperidyl-Rest ist, werden durch das Beispiel 2 repräsentiert.

3. Verbindungen, in denen Z ein 1-Piperazinyl-Rest oder ein durch Acetamino, Acetyl, Carbamido, Cyano, Carboxy-niederalkyl-amino, Di-niederalkoxy,

Nitro, SuIfamyl oder Niederalkyl substituierter Anilino-Rest ist, werden jeweils durch die Beispiele 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, und 16 wiedergegeben.

4. Verbindungen, in denen Z einen Rest der Formel

-N-R¹

bezeichnet, in der

R für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus amino-substitu-

iertem Triazolyl, niederalkyl-substituiertem Isothiazolyl, Benzothiazolyl sowie nitro- und halogenosubstiuierten Derivaten des Benzothiazolyls bestehenden Gruppe steht,

werden jeweils durch die Beispiele 17, 18, 19, 20 und 21 wiedergegeben.

5. Verbindungen, in denen Z einen Rest der Formel

-N-R¹
bezeichnet, in der

niederalkyl, Imidazolyl-niederalkyl, nitrosubstituiertem Imidazolyl-niederalkyl, Mono- und Di-hydroxyphenyl-niederalkyl, nitrosubstituiertem Pyridylamino-niederalkyl, Piperazinyl-niederalkyl und Pyridylethyl bestehenden Gruppe, bezeichnet,

werden jeweils durch die Beispiele 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 und 32 wiedergegeben.

■ - "Φ2- -

, 3g-

Wenngleich keines der vorstehenden Beispiele im einzelnen Verbindungen erläutert, in denen Y von Wasserstoff verschieden ist, fallen Verbindungen, in denen Y Niederalkyl ist, nichtsdestoweniger in den Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung, wozu auf die analog substituierten Verbindungen in der vorgenannten US-PS und den US-Patentanmeldungen Serial No. 206 529 und 264 187 verwiesen wird.

Es wird angenommen, daß die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung antibakterielle Wirksamkeit gegenüber grämpositiven und gramnegativen Mikroorganismen in einer Weise besitzen, die derjenigen ähnelt, die bei den natürlich vorkommenden Mitomycinen beobachtet wurde; die Verbindungen sind somit von potentiellem Wert als therapeutische Mittel für die Behandlung bakterieller Infektionen bei Menschen und Tieren.

Der Wert der Verbindungen der Formel IHa im Rahmen antineoplastischer therapeutischer Verfahren gemäß der Erfindung wird durch die Ergebnisse von In Vivo-Screening-Untersuchungen aufgezeigt, bei denen die Verbindungen unter Variation der Dosierung Mäusen verabreicht wurden, bei denen P388-Leukämie induziert worden war. Die Untersuchungen wurden nach dem "Lymphocytic Leukemia P388 - Protocol 1,200", veröffentlich in: Cancer Chemotherapy Reports, Teil 3, Band 3, Nr. 2, Seite 9 (September 1972). Die Screening-Untersuchungen umfaßten, kurz dargestellt, die Verabreichung der Testverbindungen an weibliche CDF -Mäuse, die zuvor mit 10 Aszites-Zellen durch intraperitoneale Implantation in-0 fiziert worden waren. Die Testverbindungen wurden nur am ersten Tag des Tests verabreicht, und die Tiere wurden während eines Zeitraums von 35 Tagen unter anderem auf ihre Vitalität überwacht.

- 3β-

Die Ergebnisse der Screening-Untersuchungen der Verbindungen der Beispiele 1 bis 32 sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt. Angegeben sind die Werte für die optimale Dosis ("O.D."), d.h. diejenige Dosis, bezogen
auf das Körpergewicht des Tieres, in mg/kg, bei der gleichbleibend die maximalen therapeutischen Wirkungen beobachtet werden. Weiterhin angegeben ist jeweils die mittlere Überlebensdauer ("MST"), ausgedrückt als die MST der Testtiere im Vergleich zur MST der Kontrolltiere multipliziert mit 100 ("% T/C"). Im Zusammenhang mit der oben zitierten In Vivo-Untersuchungsmethode P388 bedeutet ein "% T/C"-Wert von 125 oder höher eine signifikante antineoplastische therapeutische Aktivität. Die niedrigste Dosis, bezogen auf das Körpergewicht, in mg/kg, bei der der T/C-Wert von 125 % erreicht wird, ist als die wirksame Mindestdosis ("MED") bekannt. Auch deren Zahlenwerte sind in Tabelle 1 angegeben. Es ist darauf hinzuweisen, daß die bei den P388-Screening-Untersuchungen erhaltenen und in der Tabelle 1 aufge-

führten außerordentlich hohen MST-Werte auch das Fehlen einer nennenswerten Toxizität der Verbindungen bei den angewandten Dosierungen anzeigen.

	Tabelle 1	MST	MED
Beispiel	Optimale Dosis
	O.D.	% TC	mg/kg
Nr.	mg/kg	163	0,8
1	25,6	238	<0,2
2	25,6	200	0,2
3	12,8	>333	<0,2
4	25,6	231	0,2
5	25,6

_ AJL _

Tabelle 1 - Fortsetzung

Beispiel	Optimale Dosis	MST	MED
	O.D.
Nr.	mg/kg	% TC	mg/kg
6	6,4	167	0,4
7	25,6	194	1,6
8	3,2	150	0,8
9	12,8	172	<0,2
10	25,6	322	0,8
11	12,8	>333	0,2
12	6,4	161	0,4
13	3,2	172	>0,2
14	25,6	225	0,2
15	12,8	167	0,4
16	12,8	181	0,4
17	12,8	181	1,6
18	25,6	169	0,8
19	25,6	150	12,8
20	25,6	128	25,6
21	25,6	144	1,6
22	3,2	178	0,4
23	25,6	133	12,8
24	12,8	133	12,8
25	25,6	181	0,4
26	25,6	163	1,6
27	25,6	150	3,2
28	25,6	218	1,6
29	12,8	139	12,8
30	12,8	144	6,4
31	25,6	138	12,8
32	25,6	>375	0,2

- 45 -t/t-

Zu den in besonderem Maße bevorzugten Verbindungen, die als antineoplastische Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, zählen zweifellos die, die mehr als die zweifache lebensverlängernde Fähigkeit
derjenigen besitzen, die im allgemeinen als Nachweisgröße für ein signifikantes therapeutisches Potential gekennzeichnet ist, d.h. die Verbindungen, die einen MST-Wert (in % T/C) besitzen, der größer als 2 χ 125 ist. Es ist zu ersehen, daß zu dieser Gruppe von Verbindungen die Verbindungen der Beispiele 4, 10, 11 und 32 gehören.

Wie aus Tabelle 1 zu ersehen ist, zeigten so niedrige anfängliche Einzeldosen wie nur 0,2 mg/kg eine beträchtliche antineoplastische Langzeit-Wirkung. Dementsprechend können die Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung die therapeutische Verabreichung von Dosierungseinheiten der Verbindungen umfassen, die so niedrig sind, daß sie nur 0,001 mg betragen, oder die so hoch sind, daß sie 5 mg betragen, vorzugsweise von Do-

sierungseinheiten im Bereich von 0,004 bis 10 mg der Verbindungen als Wirkstoffe in Form geeigneter pharmazeutischer Präparate. Derartige Präparate können nach einer Behandlungsvorschrift verabreicht werden, die, bezogen auf das Körpergewicht des an einer neoplasti-

sehen Erkrankung leidenden Tieres, eine Tagesdosierung von etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise von etwa 0,2 bis 51,2 mg/kg festlegt. Vorzugsweise werden die Verbindungen parenteral verabreicht. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine praktische Anwendung im

Rahmen der erfindungsgemäßen Verfahren geeignet sind, können einfach aus Lösungen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel IUa in Wasser bestehen, aber sie

—Φ6 -

können auch wohlbekannte, pharmazeutisch unbedenkliche Verdünnungsmittel, Adjuvantien und/oder Träger, beispielsweise Kochsalzlösung für den medizinischen Gebrauch, enthalten.

Claims

VON KREISLER SCHONWALD EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING WERNER

University Patents, Inc. Norwalk, Conn. 6851 U.S.A.

PATENTANWÄLTE

Dr.-Ing. von Kreisler 11973 Dr.-lng.K.W. Eishold ti981

Dr.-Ing. K. Schönwald Dr. J. F. Fues Dipl.-Chem. Alek von Kreisler Dipl.-Chem. Carola Keller Dipl.-Ing. G. felting Dr. H.-K. Werner

DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF

D-5000 KÖLN Ί

03. Februar, 1984 AvK/GF 72

Patentansprüche

( 1. jVerbindungen der Formel

CH₀OCNH-

ΊΙΙ

in der

Y Wasserstoff oder ein niederes Alkyl bezeichnet und X einen hydroxy-substituierten 1-Pyrrolidinyl-Rest oder

einen durch niederes Alkyl substxtuierten Piperidyl-Rest oder

einen· durch Acetamino, Acetyl, Carbamido, Cyano, Carboxy-niederalkyl-amino, Di-niederalkoxy, Nitro oder Sulfamyl substxtuierten Anilino-Rest oder

einen Rest der Formel R

-N-R¹

bezeichnet, in der

R für Wasserstoff oder niederes Alkyl und

R für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus amino-substituiertera Triazolyl, niederalkyl-substituiertem Isothiazolyl, Benzothiazolyl sowie nitro- und halogenosubstiuierten Derivaten des Benzothiazolyls bestehenden Gruppe stehen oder

R einen substituierten niederen Alkyl-Rest ausgewählt aus der aus Amino-Niederalkyl, Niederalkylamino-niederalkyl, Hydroxyniederalkylamino-niederalkyl, Hydroxyniederalkoxyniederalkyl, Imidazolyl-niederalkyl, nitrosubstituiertem Imidazolyl-niederalkyl, Mono- und Di-hydroxyphenyl-niederalkyl, nitrosubstituiertem Pyridylamino-niederalkyl und Piperazinyl-niederalkyl bestehenden Gruppe, bezeichnet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch die folgenden Namen bezeichnet werden:

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-ea-methoxy-5-methyl-6-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-azirino-

/ 2',3':3,4_7pyrrolo/ 1,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-ea-methoxy-

5-methyl-6-(3-methylpiperidyl)-azirino/ 2',3':3,4_7-

pyrrolo/ 1,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat;

1, la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-ea-methoxy-

5-methyl-6-/ 4-(acetylamxno)anilino_7-azirino-

/~2',3':3,4_7pyrrolo/~l,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat;

1,13,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethy1)-8a-methoxy-5-methyl-6-/ 3-(acetylamino)anilino 7-azirino-/ 2 ' , 3 ' : 3,4__7pyrrolo/ 1,2-a_7indol-4, 7-dioncarbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethy1)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(4-acetylanilino)-azirino/ 2',3':3,4_7pyrrolo/ 1,2-a_/indol-4,7-dioncarbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethy1)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ 4-(1-ureido)anilino_7-azirino-/ 2',3':3,4_7pyrrolo/~l,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(4-cyanoanilino)-azirino/ 2',3':3,4_7pyrrolo/ 1,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-cyanoanilino)-azirino/ 2 ' , 3 ': 3,4_/pyrro-Io/ l,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-ea-methoxy-5-methyl-6-/ 4-(N-glycyl)anilino_7-azirino-/~2',3':3,4_7pyrrolo/~l,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat; 1 _r la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,4-dimethoxyanilino)-azirino/ 2¹,3':3,4_γ-pyrrolo/~l,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-ea-methoxy-5-methyl-6-(3,5-dimethoxyanilino)-azirino/ 2¹,3':3,4_7-pyrrolo/~l,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-ea-methoxy-5-methyl-6-(4-nitroanilino)-azirino/ 2',3':3,4_/pyrrolo/ 1,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-ea-methoxy-5-methyl-6-(4-sulfamylanilino)-azirino/ 2',3':3,4_7-pyrrolo/~l,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-ea-methoxy-5-methyl-6-/ (5-amino-l,2,4-triazol-3-yl)amino_7-azirino/ 2',3':3,4_7pyrrolo/~l,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat;

1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-ea-methoxy-5-methyl-6-/ (3-methylisothiazol-5-yl)amino_7-azirino-/~2 ', 3 ' : 3, 4_7pyrrolo/ 1, 2-a__7indol~4,7-dioncarbamat; 1, la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/ (2-benzothiazolyl)amino_7-azirino-/~2 ' ,3 ' :3,4_7pyrrolo/~l,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/ (6-nitrobenzothiazol-2-yl) amino__7-azirino-/~2·,3':3,4_7pyrrolo/~l,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat; 1, la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/ (4-chlorobenzothiazol-2-yl)amino_7-azirino/ 2 ', 3 ': 3,4_7pyrrolo/""l, 2-a_7indol-4,7-dioncarbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-ea-methoxy-5-methyl-6-/ (2-aminoethyl)amino_7-azirino-/~2 ' ,3 ' : 3, 4__7pyrrolo/~l,2-a_7indol-4, 7-dioncarbamat,· 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ methyl(2-methylaminoethyl)amino_/-azirino-/~2',3':3,4_7pyrrolo/~l,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/ 2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino_7-azirino/ 2 ', 3 ' : 3, 4__7pyrrolo/ 1,2-a /indol-4, 7-dioncarbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/ 2- (2-hydroxyethoxy) ethylamino__7-azirino-/~2',3':3,4_7pyrrolo/~l,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-ea-methoxy-5-methyl-6-/ 2-(4-imidazolyl)ethylamino_7-azirino-/ 2',3':3,4_/pyrrolo/ 1,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat; 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ (2-nitro-l-imidazolyl)ethylamino__7-azirino/~2',3':3,4_7pyrrolo/~l,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Ba-methoxy-5-methyl-6-/ 2- (4-hydroxyphenyl) ethylamino__-7-azirino-/ 2',3':3,4_7pyrrolo/~l,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-ea-methoxy-5-methyl-€>7/~*2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamino_7-azirino/ 2',3':3,4_7pyrrolo/"l,2-a_7indol-4,7-dioncatbamat; 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-ea-methoxy-5-methyl-6—)2-/"" (5-nitro-2-pyridyl)amino_7ethylaminolazirino/"2^f,3·:3,4_7pyrrolo/"l,2-a_7indol-4,7-dion-" carbamat;

1,la,2,8,8a_r 8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-ea-methoxy-5-methyl-6-/~2-(1-piperazinyl) ethylamino__7-azirino-/ 2',3·:3,4_7pyrrolo/"l,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat.

B. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung einer neoplastischen Erkrankung bei einem Tier, enr.hsltend '-in pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel , Verdünnungsmittel, Adjuvans oder Trägermaterial sowie als Wirkstoff eine Menge von etwa 0,001 bis etwa 5 mg einer Verbindung der Formel

>β -

CH₂OCNH₂
OCH₃

in der

Y Wasserstoff oder ein niederes Alkyl bezeichnet und Z einen hydroxy-substituierten 1-Pyrrolidinyl-Rest, oder

einen durch niederes Alkyl substituierten Piperidyl-Rest oder

einen 1-Piperazinyl-Rest oder einen durch Acetamino, Acetyl, Carbamido, Cyano, Carboxy-niederalkyl-amino, Di-niederalkoxy, Nitro, SuIfamyl oder Niederalkyl substituierten Anilino-Rest oder

einen Rest der Formel

-N-R¹

bezeichnet, in der

R für Wasserstoff oder niederes Alkyl und

R für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus amino-substituiertem Triazolyl, niederalkyl-substituiertem Isothiazolyl, Benzothiazolyl sowie nitro- und halogenosubstiuierten Derivaten des Benzothiazolyls bestehenden Gruppe stehen oder

R einen substituierten niederen Alkyl-Rest ausgewählt aus der aus Amino-Niederalkyl, Niederalkylamino-niederalkyl, Hydroxyniederalkylamino-niederalkyl, Hydroxyniederalkoxy-

niederalkyl, Imidazolyl-niederalkyl, nitrosubstituiertem Imidazolyl-niederalkyl, Mono- und Di-hydroxyphenyl-niederalkyl, nitrosubstituiertem Pyridylamino-niederalkyl, Piperazinyl-niederalkyl und Pyridylethyl bestehenden Gruppe, bezeichnet.