SU1212325A3

SU1212325A3 - Способ получени производных бензопирана

Info

Publication number: SU1212325A3
Application number: SU813300799A
Authority: SU
Inventors: Сиратсути Масами; Симизу Нобору; Сигие Хиромити; Киотани Есинори; Куниеда Хисаси; Кавамура Киеси; Сато Сейити; Акаси Тосихиро; Нагакура Масахико; Савада Наотоси; Утида Ясуми
Original assignee: Коува Компани,Лтд (Фирма)
Priority date: 1980-06-17
Filing date: 1981-06-16
Publication date: 1986-02-15
Also published as: AU7165281A; FI79307B; DK154557B; FI79307C; DD160453A5; NO154495C; DK264181A; NO812042L; US4394382A; AU543347B2; PL130537B1; KR830006268A; KR850000193B1; ES503091A0; ES8300104A1; DK154557C; PL231734A1; NO154495B; IE811312L; CA1178598A

Description

I

Изобретение относитс к способу получени новых производных бензо- пирана формулы

.С-СН-Н2С

ш

(JJ

где R, - С -Си гшк л и В - пр ма св зь или (.-алкилен, которые обладают различными фармакологичеекк ми активност ми, I aKHMH как релакси рутощее действие на гладкие мышцы, богатые сосудами, адренэргетическое Ы- и блокируюо;ее действие, привод щее в результате к уменьшению сер дачных сокращений, уменьшающее действие на миокардическое потребление кислорода, усиливающее ток: крови действие и понижающее крог ноа дав- ленив действие.

Целью изобретени вл етс получение новых производных бензопира на формулы (I), обладающие ; более сильным и-блокирующим действием.

Пример 1 3,4 ДигидрО -8 Г(2 окси 3- изопропиламкно) -проп- окси -3- Нитратом8тил - 2П 1 -бензопи- ран (б).

Раствор ют 23з95 г З А -дигидро -8 оксИ 3-оксиметил 2Н- 1-бензопира- на в 270 мл тетраг.идрофурана и прИ - бавл ют 14,8 г тризткла1-шна„ Охлаждают на льду при перемешивании и прибавл ют по капл м раствор . 9,5 г этилхлорформата в 135 тетрагидрофурана в течение 1,5 ч. После реакции отфильтровывают не- растворИ1-1ые вещества и разгон ют маточную жидкость при по1жженном давлении, К остатку прибавл ют 50 м зтиладетата дл образовани вора. Раствор последовательно про- мьшают 2н. сол ной кислотой и насыщенным водным раствором :;атористого натри и сушат. Отгон ют растворитель , получают 33э6 г (выход 100%) 3,4 дигидро-8 -этаксикар6онилокси 3 ЮКСИметил- 2Н - 1- бензопиранао

Этот продукт раствор ют в 320 мл ацетонитрила и прибавл ют по капл м при перемешивании с охлаждением раствор, состо щий кз г ды- м щейс азотной кислоты, г уксусного ангидрида и 75 мл ацетонитрила , трем порци ми с 10 -1чинут- ными интервалами. Смесь перемеЕИв а-

101 е;ще 10 мин. После реакции прибав- водный раствор бикарбоната натри дл установлени рН реакционной смеси 7,0, а затем смесь зкстрагиру-ют 50 мл этилацетата. Экстракт про- мьшают насыщенным воднь м раствором гспористого натри и отгон ют раст- , получают 39,7 г (выход 100%) 3 5 4 -дигидро-8-этоксикарбонилокси-3-питратометил-2Н -1-бензопи- рана, ЯМР: S (CDCl): 3,9О-4,у (6Н,, м, CHjO Ю2/-СООСН2 СНз),

н

6, (ЗН, м, ароматический Н). ИК: ) жидкой пленки, см : 1770

( ), 1630 (-NO).

Раствор ют 39,7 г полученного 3 5 4 дигидро- 8 этоксикарбонилокси- 3-китратометил 2Н- 1-бензопирана в

280 г-ш метанола и прибавл ют 160 мл 1 н. раствора гидроокиси натри . Смесь 20 мин перемешивают при ком- наткой температуре. После реакции прибавл ют 2 н. сол ную кислоту дл установлени рН реакционной смеси jjO, Отгон ют растворитель при понксженном давлении. Остаток экстрагируют 500 мл этилацетата. Экстракт пpo rывaют насыщенным водным раство- ром хлористого натри и , затем отгон ют растворитель при пониженном давлении5 получают 27,6 г черно-коричневого в зкого масла. Масло очищают на хроматографической колонке с силикагелем, получают 18, г (выход 60,3%) 3,4--дигидро- - 8 - окси-3 нитратоме ГИЛ-2Н -1-бензо- пирана.

Соединение раствор ют в 240 мл диоксапа и прибавл ют 80,15 мл.1 н. раствора гидроокиси натри и 32,2 мл зпкхлорх идрина. Провод т реакции смеси при 50 С в течение 2 ч. После реакции прибавл ют 500 мл хлороформа и промывают смесь насьш5еннын

водным раствором хлористого натри и сутаат. Отгон ют растворитель при пониженном давлении, получают 22,5 г }::оричневого в зкого масла. Масло очиЕ.ают на хроматографической ко-

лонке с силикагелем, получают 16,35 г (вьжод 72,5%) 3,4 Дигидро-8(2,5- эпокси) --nponoKcnl -3 нитратометшт-

i

2Н-1-бензопирана. ЯМР: (CDCl):

/-°N 2,28-3,10 (5Н; м, -CHj-CH-CH

3,25-3,57 (IH, м, CHi-CH-CHz

3,92-4,38 (4Н, 4,52 (2Н, д, J

мf СН 2

6 Гц, 6,63-6,95 (ЗН, м, аром

Раствор ют 11,35 г полученного

3,4-дигидро-8- ( 2,3-эпокси)-пропок- си -З-нитратометил-2Н-1-бензопирана в 570 мл этанола и прибавл ют 144 м изопропиламина. Провод т реакцию смеси при кип чении с обратным холодильником в течение 30 мин при перемешивании . После реакции отгон ют растворитель при пониженном давлени получают 15,0 г светло-коричневого в зкого масла. Масло очищают на хро матографической колонке с окисью ал мини , получают 8,55 г (выход 62,3% 3,4-дигидро-8-f(2-окси-3-изопропил- амино) -пропоксиТ-3-нитратометил-2Н- -1-бензопирана в виде бесцветных игл, имеющих т.пл. 64-68 С.

Вычислено, %: С 56,46; Н 7,11;

N 8,23,

(

Найдено, %: С 56,76; Н

N 8,17.

HMP:g(CDCl,): 1,08 (6Н, д

-сн,

-сн

N

СН,

4,50 (2Н, д, J 6 Гц, -CH2nN02) 6,,93 (ЗН, м, ароматический Н), ИК:-5КВг (): 1620, 1270 (N0). Малеатна соль: бесцветные иглы, т.пл. П4-116°С.

Пример 2. 3,4-Дигидро-8- (2-окси-3-изопропиламино) -пропок- си -3-нитрато-2Н-I-бензопиран (1а).

Раствор ют 23,05 г 3,4-дигйд- ро-3,8-диокси-2Н-I-бензопирана в 320 мл тетрагидрофурана и прибавл ют 16,7 г триэтиламина. При перемешивании и охлаждении прибавл ют по капл м раствор 17,9 г этилхлорформата в 100 мл тетрагидрофурана. Смесь об- рабатьшают по методике примера I, получают 33,1 г (выход 100%) 3,4-ди- гидро-8-этоксикарбонилокси-З-окси- -2Н-1-бензофурана.

Раствор ют 34,0 г полученного соединени в 600 мл ацетонитрила и охлаждают раствор. Прибавл ют при перемешивании раствор, состо -

/-°N H-CH

H-CHz

Ч

2 9

15

CHjONO) ический Н).

10

Y

SOH

н н

о./и н

20

25

30

щий из 24,1 г дым щейс азотной кислоты, 38,3 г уксусного ангидрида и 66 мл ацететрила, услови реакции и очистка такие же, как в примере 1, получают 10,95 г (выход 27,1%) 3,4- -дигидро-8-этоксикарбонилокси-3-нит- рато-2Н-1-бензопирана. Это соединение гидролизуют обычным образом и получают 7,65 г (выход 96,3%) 3,4- дигидро-8-окси-3-нитрато-2Н-I-бен- зопирана в виде светло-желтых призм.

Раствор ют 7,30 г полученного соединени в 41,5 мл I н. раствора гидроокиси натри и прибавл ют 6,72 г эпихлпргидрина. Смесь перемешивают при комнатной температуре П ч и затем обрабатывают по методике примера 1, получают 4,80 г (выход 52,0%) 3,4-ДИГИДРО-8-(2,3- -эпокси)-пропокси -3-нитрато-2Н- -1-бензопирана в виде бесцветных кристаллов. ЯМР: B(CDCl): 2, . О. 3,63 (5Н, м, -OCHj

35

40

3,97-4,27 (2Н, м.

5,27-5,63 (1Н,

6,57-7,00 (ЗН, м,

Y -СН-СН-у 1 I

Н Н

-оси2-СИ-СИ )

О / 2

ONO-z

ароматический Н).

Раствор ют 3,5 г полученного эпоксисоединени в 280 мл зтанола и прибавл ют 35 мл изопропиламина. Смесь перемепшвают при кип чении с обратным холодильником в течение 30 мин. После реакции отгон ют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хрома- тографической колонке с силикагелем, получают 3,42 г (выход 80,0%) 3,4-дигидро-8-(2-окси-З-изопропил- амино)Пропокси -3-нитрато-2Н-1-бен- зопирана в виде бесцветных игл, име ющих т.пл. 107-116°С.

Вычислено, %: С 55,21; Н 6,79; N 8,38.

Найдено, %: С 55,10; Н 6,80;

N 8,47,

ЯМР: S (СВС1з): i,08 (6Н, д,

6 Гц, сн

.СНз

аь.

о

5,30-5,63 (Н,м, I

Н

6,63-7,00 (ЗН, м, ароматический Н). (СМ- ): 1618, 1280 (N0,,)

/

Соединени (I) обла,цают различными фармакологическими актив- кост миэ включа релаксирующее действие на богатую сосуда№;1 гладкую мускулатуру, адренэргетическоес - и блокирующее действие, привод щее в результате к снижению скорости ударов сердца, уменьшение миакардическо- го расхода кислорода, увеличение по- тока крови и снижение кров ного дав- лени . Из-за наличи этих фармакологических активностей эти соединени могут быть полезными в качестве прв паратов дл лечени сердечно-сосу - дистых заболеваний, таких как анти- ангинальные лекарства, гипотензивные агенты, лекарства дл улучшени дв тельности сердечно-сосудистой сие- темы и противоаритмические лекарст - на.

Агент дл лечени сердечно-сосудистых заболеваний, обладающий перечисленными фармакологическими активност ми , до насто щего времени не известен . Кроме того, уникальные фармакологические активности соединени формулы (I) вл ютс долгодействую- щими и абсорбци этого соединени ин- виво при оральном применении вл етс отличной. Соединени имеют кую токсичность. Следовательно} така фармацевтическа композици вл етс полезной дл профилактики и лечени заболеваний сердечно-со- судистой системы.

Соединение может быть в форме его сол присоединени кислоты. Соль присоединени кислоты может быть легко получена при контактировании соединени формулы (l) с подход щей неорганической или органической кис-НОТОЙо Предпочтительными вл ютс фармапевтически приемлемые соли присоединени кислот. Примерами со- лей присоединени кислот вл ютс сол нокислые соли, нитраты, сульфаты, фосфаты, оксалаты, малеаты, метан- сульфонаты, этансульфонаты, t -толуол сульфопаты, фумараты, лактаты, малонаты и ацетаты.

Жидкие или твердые носители или разбавители могут быть использованы при составлении предлагаемой фарма девтической композиции. Они могут

включать экципиенты, св зующие,

смазки, эмульгаторы и т.д. Примерами таких носителей или разбавителей вл ютс крахмал, такой как карто- фе льный крахмап, пшеничный крахмал,

кукурузный крахмал и рисовый крах- м;ал; сахара, такие как лактоза, сахароза , глюкоза, маннит и сорбит; целлюлозы, такие как криста,штическа целлюлоза, кальций карбоксиметил 1 ,еллюлоза и оксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещени ; неорганические вещества, такие как фосфат кали , сульфат кальци , карбонат капьци и тальк; св зующие соедине-

ни 5 такие как желатин, гуммиарабик, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметил- целлюлоза поливинилпирролидон, окси- прспилцеллюлоза; сложные эфиры многоатомных спиртов типа неионных по-

верхностно-активных веществ, такие как моногли1,ериды гшрных кислот, сложные эфиры жирной кислоты и сорбита , сложные эфиры сахарозы и полиглицериновой жирной кислоты и наионные вещества полиоксиэтиленового типа.

Фармацевтические композиции могут быть в любой форме дозы, такой как свечи,, порошки, гранулы, таблетки,

подъ зычные таблетки, жидкие препараты , препараты дл инъекций и суспензии.

Фармацевтические композиции могут быть введены любым путем перораль-

но или парентерально, например внутривенно , сублингвально или интра- ректаЛьно, Дл долговременного введени оральный путь вл етс пред- почтительньгм.

Дозировка может быть изменена по желанию. Например, соединение формулы (т) может быть введено в дозе от примерно 1 - 100 мг/кг тела/

/день, предпочтительно около 5- 50 мг/кг тела/день. Предлагаемые соединени имеют очень низкую токсичность , что показьшает их остра токсичность (LDy,) , равна 500- 1000 мг/кг (мыши, орально) и 65- 100 мг/кг (мыши, внутривенно).

Ниже привод тс примеры испытани фармакологической эффективности соединений формулы (I).

Следующие экспериментальные примеры показывают действие соединений формулы (т) на кров ное давление и на скорость биени сердца.

Используют следующие испытуемые лекарства:

Соединение 1а: З.А-дигидро-8L ( 2-окси-З-изопропиламино)-пропок- си) -3-нитрато-2Н-бензопиран;

Соединение 16: 3,4-дигидро-8- - L( 2-окси-3-изопропиламино)-проп- окси1-3-нитратометил-2Н-бензопиран. Сравнительное лекарство Г: сол нокислый пропанолол. Сравнительное лекарство Г1: три- хлорметиазид.

Пример 3. 1. Действие испытуемого соединени на кров ное давление и на скорость сердечных сокращений было исследовано при использовании спонтанно гипертензив- ных крыс (СГК), ренально гипертен- зивных крыс и ДОСА-гипертензивных крыс. Измер ют артериальное кров ное давление с помощью датчика давлени в феморальной артерии. Измер ют скорость сокращени сердца та- хометрическим приспособлением по пульсации давлени . Ка едое из ис- (пытуёмых соединений суспендируют в 0,5%-ном растворе карбоксиметил- цёллюлозы и ввод т орально. Результаты показьшают действие испытуемых лекарств на кров ное давление и скорость сокращени сердца у спонтанно гипертензивных крыс, ренальных ги- пертенэивных крыс и ДОСА-гипертен- зивных крыс, соответственно: вво-.,; д т соединение 1а в дозе 3 мг/кг; соединение 1а ввод т в дозе 10 мг/к соединение Гб ввод т в дозе 3 мг/кг соединение 16 ввод т в дозе 10 мг/ /кг; ввод т сравнительное лекарство

I в дозе 10 мг/кг; и ввод т сравнительное лекарство Т в дозе 30 мг/кг.

Результаты показывают, что соединени Та и 1б быстро про вл ют свое действие при оральном введении и их активность остаетс на длительный период времени. Следовательно, в отличие от известных противогипер- тонических лекарств соединени 1 а и 16 не вызывают рефлекторного увеличени скорости сокращени сердца в случае падени кров ного давлени и поэтому вл ютс крайне безопасными . Следовательно, свойства этих соединений отличаютс от традиционных -блокируюсщх лекарств в том, что соединени 1а и 16 уменьшают как систолическое, так и диастоли- ческое кров ное давление в одинаковой степени.

2. Соединение 1а ввод т орально в дозе 3 или 10 мг/кг спонтанно ги- пертензивным крысам в течение 4 недель и измер ют кров ное давление и вес крыс.

Соединение la вводили в дозе 3 мг/кг, а затем в дозе 10 мг/кг.

Результаты показьшают, что даже когда предлагаемое соединение ввод т в течение широкого периода времени , его противогипертоническое действие сохран етс , ингибиру про- грессирование гипертонии. Его безопасность при длительном приеме удостоверена тем фактом, что соединение 1а и 16 не вызывает увеличени веса тела.

Пример 2. Экспериментальный .

Используют крыс по п ть на группу , измер ют количество мочи и количество выделенных электролитов /натрий, калий), за 5 ч после орального введени лекарств по методу орального нагружени водой. Каждое из испытуемых лекарств суспендируют в 0,5%-ном растворе карбоксиметил- целлюлозы и ввод т орально. Результаты показаны в табл. 1. Кажда из цифровых величин, приведенных в таблице, вл етс средним значением t стандартное отклонение.

ь

30

10

30

22,511,4 27,8t3,7

24,25:2,2

3i,±3,2

19,4i4,0

30

34,8±I,7

32,6i4,5

100 34,Q±3,7

Результаты показывают, что Соединени обладают заметными диуретическими и вывод щими электролиты активност ми.

Пример 3. Экспериментальный . Взрослые собаки были анестези рованы 30 мг/кг пентобарбитала, введенного внутривенно, и находились на искусственном дыхании. Изу чалось действие соединений 1а и 16 на гемодинамические параметры. Лекарства использовали растворенными в 0,1 н. сол ной кислоте и вводили в интервале доз от 1 до 300 мкг/кг.

1.Среднее кров ное давление (СКД) измерено в канюлированной фемйрапьной артерии датчиком дав- . лени .

2.Скорость сокращени сердца (ССС ) измерена кардиотахометром, пускаемым в ходе ECG.

3.Сердечна емкость (СЕ) измерена электромагнетным потокометром, помещенным в восход щей аорте.

3,0810,27 0,53±0,i5 0,18J:0,04

3,42tO,28 0,7010,11 0,,04

3,251-0,18 0,6110,20 0,19±0,07

4,1810,56 0,91iO,23 0,,05 2,76iO,83 0,55tO,l4 0,,08

5,36iO,42 1,1210,18 0,21+0,04

3,87tO,.64 0,8310,36 0,,08

3,69+0,33 0,14±0,45 0,3010,10

4. Диастолическое давление в конце левого желудочка (ДДЮГО) измерено катетерным датчиком с микро- наконечником, введенным в левый желудочек.

5. Коронарный поток крови, измерен электромагнитным потокометром,: помещенным в левое огибающее от ветвление.

6.Обшлй поток крови каротидной артерии. Измерен электромагнитным .

потокометром,помещенным в общую ка- ротидную артерию.

7.Ренальный поток крови измерен электромагнитным потокометром,

помещенным в левую ренальнуто артерию .

8.Феморальньй поток крови измерен электромагнитным потокометром, пом€ щенным в Леморальную артерию.

Соединен-и 1а и 16 показывают длительное гипотензивное последействие при низких дозах (3-30 мк/кг) и четкое переход щее гипотензивное

л

действие, а затем длительное гипотензивное последействие при высоких дозах. При дозах 1-3 мкг/кг предлагаемые соединени начинают показывать длительное последействие при высоких дозах. При дозах 1-3 мкг/кг соединени начинают показывать длительное последействие на снижение скорости сердечных сокращений. При низких дозах они показывают деист- .вие на уменьшение сердечной емкости а при высоких дозах переход щее дей ствие на увеличение и затем на ее уменьшение. Они также показывают переход щее уменьшающее действие на общее периферическое сопротивление при дозах 10-30 мкг/кг. При высоких дозах они оказывают действие по з М ньшению диастолического давлени на выходе из левого желудоч- ка, а при низких дозах они про вл ют действие по снижению максимальной скорости контракции левого желудочка .

Результаты испытаний 5-8 показаны в табл. 2(+ : перемежающеес увеличение на 5-20%; ++ : перемежающеес увеличение на 20-50%; - : не- прерьшное уменьшение на ).

Т а б л и ц, а 2

5 .Коронарный поток крови

6.Общий поток каро- тидной артерии

7.Ренальный поток крови

8. Феморальныи по-

ч- ток крови

Увеличение примерно на 10% при низких дозах и снижение примерно на 20% при высоких дозах.

После введени коронарный поток крови показьшает перемежающеес увеличение , а затем непрерывное снижение . Это перемежающеес увеличивающее действие имеетс благодар ва- зодилатагщонному действию соединений

0

Г

5

325

la и 16, а последующее снижение воз- нихает благодар уменьшению кардиаль- ной работы в случае уменьшени скорости сердечных сокращений. Это так- 5 же очевидно из того факта, что сопротивление коронарных сосудов непрерывно уменьшаетс . Следовательно , соединени Га и 16 обладают различными фармакологическими активност ми по сравнению с традиционными З-блокаторами, в частности они обладают активностью снижать сопротивление коронарных сосудов.

Поток крови в общей каротидной

5 артерии, задней артерии и ренальной артерии также показывает те же самые изменени , как и коронарный поток крови, Переход сцне увеличиваюшзне активности на них также имеютс благо-

0 дар вазодилатирующей активности. Последующее уменьшение возникает за счет уменьшени емкости сердца, причем сопротивление сосудов остаетс нeиз ieнным или снижаетс . Отличие заключаетс в том, что традиционные р-блокаторы увеличивают сопротивление кровеносных сосудов после введени .

Пример 4. Были исследованы активности соединений Га и 16 на различных изолированных гладких nлшдax по методу Магнуса. Каждое из испытуемых лекарстл использовали в концентрации от 10 до 4 4 моль/1000 мл /М/.

5 . Изолированные образцы предсерди .

Используют левое предсердие и правое предсердие морской свинки, регистрируют сокращаемую силу и ритм и исследуют антагонистическое действие испытуемых лекарств на изопротеренол,

2.Мзолированный образец бронха. Используют бронхи морской свинки

исследуют антагонистическое действие испытуемых лекарств на изо- протеренол.

3.Изолированна коронарна артери .

Используют левую огибающую ветвь собаки, исследуют действие испытуемых лекарств на калиевую контракту- РУ.

4.Изолированна воротна вена. 5 Используют изолированную ворот-кую вену собаки, исследуют действие испытуемых лекарств на калиевую контрактуру.

0

5

0

13

5,Изолированна скрыта вена. Используют изолированную скрытую

вену собакиi исследуют действие испытуемых лекарств на калиевую конт рактуру.

6.Изолированна брыжеечна артери .

Используют изолированную брьше- ечную артерию собаки, исследуют антагонистическое действие испытуе - мых лекарс в на (а) калиевую контрактуру и (б) норепинефирин.

23251

Результаты представлены в табл.3. Числа в таблице вл ютс соответствующими логарифмами мол рных концентраций , рА показьшает мол рную кон- 5 центрацию испытуемого лекарства, котора требуетс дл сдвига кривой доза-реакци изопротеренола и т.п. параллельно к более высокой дозе за два раза; и рД показьшает мол рную 10 концентрацию испытуемого лекарства, котора требуетс дл ингибнрова- ни максимума реакции кали на 50%. Таблица 3

Результаты показывают, что соединение Га изобретени обладает сильными р- и oi-блокируюпщми акти ност ми.

Пример 5. Лекарственна рецептура Таблетки , ч:

Соединение

формулы I 6

Кристаллическа целлюлоза 50

Лактоза 34

Кальци карбоксиметилцеллюлоза9

Стеарат магни 1

Тщательно смешивают приведенны выше ингредиенты и таблетируют в таблетки, имеющие диаметр 5 мм и вес 50 мг, методом пр мого таблет ровани . Эти таблетки имеют твердость 6 кг и врем дезинтеграции 1 мин.

Пример 6. Лекарственна рецептура.

35

40

45

Гранулы, ч: Соединение формулы Л Кристаллическа целлюлоза

Лактоза Кукурузный крахмал Оксипропил- целлюлоза Этанол

Равномерно смешивают ингредиенты А, затем замешивают раствором В. Смесь гранулируют экструзионно- гранулировочным методом, затем шат в вакууме при и просеивают ,

Пример 7. Лекарственна рецептура.

Тонкие частицы, ч: Соединение формулы I2 Кристаллическа целлюлоза 20

Лактоза 50

Белый сахар 26

Оксипропилцеллюлоза 2

Равномерно смешивают приведенные вьше ингредиенты и замешивают 25 ч этанола. Смесь гранулируют пульве- ризационно-гранулировочным методом, сушат в токе воздуха при 50°С и просеивают.

Пример рецептура.

Капсулы, ч:

Соединение

формулы i

Лактоза

Кристаллическа целлюлоза 30

Тальк10

Равномерно смешивают ингредиен ты и 90 мг смеси запаковывают в кажую закрьшающуюс капсулу № 5,

Сравнение фармакологической ак- тивности контрольного лекарства (это соединение ближе по своим свойствам к соединени м 1а и 1б, ем контрольное лекарство Г1) и оединений 1а и 16 приведено в ни- еследующей табл 4.

8, Лекарственна

10

40

Таблица 4

5

0

5

|3-блокирующее действие по отношению к вьщелению адреналиноподоб- ных веществ

Снижение кров ного давлени

Снижение частоты сердечных сокращений Действие на диастолическое давление в левом желудочке Действие на циркул цию крови через сонную артерию

Сказы-Оказываютвает

Снижа-Не сни-

ютет

Снижают

Снижает

Снижа- Увели- ют чивает Повыша- Не окают цир- зывает кул цию действи

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОПИРАНА общей формулы

SnH₂C-CH-H2C-Q * он где R| - СС_f-алкил; В — прямая связь алкилен, отличающийс соединение формулы н₂с—он-Н₂С . о в-оио_2> или С*—С₄* я тем, что, ono₂где В имеет указанные значения, * подвергают взаимодействию с аминем формулы

NH₂R_f, где R* имеет указанные значения, в среде спирта при температуре кипения реакционной среды.

12’2325